JPH06263737A - 成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体 - Google Patents

成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体

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JPH06263737A JP5341522A JP34152293A JPH06263737A JP H06263737 A JPH06263737 A JP H06263737A JP 5341522 A JP5341522 A JP 5341522A JP 34152293 A JP34152293 A JP 34152293A JP H06263737 A JPH06263737 A JP H06263737A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ヒト及び動物における成長ホルモンの放出を
促進するスピロピペリジン及び同族体として同定される
所定の新規化合物。具体的一例を示すと、Ｎ−［１
（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル
スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミドになる。 【効果】 食用動物の成長を促進し、食肉製品の生産効
率を高めると共に、ヒトにおいては成長ホルモン欠乏幼
児の短躯のような成長ホルモン分泌の欠乏により特徴付
けられる生理的又は医学的状態を治療し、成長ホルモン
の同化作用により改善される医学的状態を治療すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は成長ホルモンの放出を促
進するスピロピペリジン及び同族体に係る。
【０００２】
【従来の技術】下垂体から分泌される成長ホルモンは、
成長することが可能な身体の全組織の成長を刺激する。
更に成長ホルモンは、１．身体の全細胞における蛋白質
合成速度の増加、２．身体の細胞における炭水化物利用
速度の低下、３．遊離脂肪酸の流動及びエネルギーのた
めの脂肪酸利用の増大といった基本的作用を身体の代謝
過程に及ぼすことが知られている。
【０００３】成長ホルモン分泌が欠乏すると、矮小発育
症のような種々の医学的疾患を誘発し得る。
【０００４】成長ホルモンを放出させるための種々の方
法が知られている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グル
カゴン、バソプレッシン及びインシュリンのような化学
物質により誘導される低血糖症や、睡眠及び運動のよう
な活動は、恐らくソマトスタチン分泌を減少させるか又
は既知の分泌促進成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もし
くは未知の内因性成長ホルモン放出ホルモンもしくはこ
れら全ての分泌を増大させるように何らかの方法で視床
下部に作用することにより、間接的に下垂体から成長ホ
ルモンを放出させる。
【０００５】成長ホルモンのレベルの増加が望まれる場
合には、外因性成長ホルモンを供給することにより、又
は成長ホルモン産生及び／又は放出を刺激するＧＲＦも
しくはペプチド化合物を投与することにより一般に問題
を解決していた。いずれの場合も化合物はペプチジル種
であるため、注射により投与する必要があった。最初は
成長ホルモン源は死体の下垂体の抽出物であった。従っ
て、非常に高価な製品であり、下垂体源に関連する疾患
が成長ホルモンの受容者に伝達する危険があった。最近
では組換え成長ホルモンを利用できるようになったが、
疾患伝達の危険はないとしても依然として非常に高価な
製品であり、注射又は経鼻噴霧により投与しなければな
らない。
【０００６】ＧＲＦに関連する同様のペプチジル化合物
又は米国特許第４，４１１，８９０号のペプチド類のよ
うに、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物
も開発されている。これらのペプチドは成長ホルモンよ
りはかなり低いとしても、依然として種々のプロテアー
ゼに対して感受性である。殆どのペプチドと同様に、経
口生体利用性の力価は低い。本発明の化合物は、成長ホ
ルモンの放出を促進するための非ペプチド類似体であ
り、種々の生理的環境中で安定であり且つ非経口、経鼻
又は経口経路により投与することができる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、天然又は内
因性成長ホルモンの放出を刺激することが可能な特定の
スピロ化合物に係る。従って、本発明の化合物は成長ホ
ルモン産生又は分泌の刺激を必要とする状態を治療する
ために使用することができ、例えば天然の成長ホルモン
が欠乏しているヒトや、成長ホルモンの刺激により大型
で多産の動物が期待される食品生産用動物で使用するこ
とができる。従って、本発明の一つの目的はこのような
スピロ化合物を提案することである。本発明の別の目的
はこのような化合物の製造方法を提案することである。
本発明の更に別の目的は、ヒト及び動物における成長ホ
ルモンの分泌を増大させるための、このような化合物の
使用を提案することである。本発明の更に別の目的は、
成長ホルモン分泌レベルを増大させるようにヒト及び動
物を治療するために使用される、スピロ化合物を含有す
る組成物を提案することである。その他の目的は以下の
説明により明示される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の構造式
Ｉ及びＩＩ：
【０００９】
【化１５】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール、アリール
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1
−Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｋ−Ｃ1−Ｃ5ア
ルキル、アリール（Ｃ0−Ｃ5アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−
Ｃ5アルキル）又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ5
アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）であり、ここで
Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ2＝ＣＲ2−
又は−Ｃ＝Ｃ−であり、アリール基は下記に定義する意
味を有しており、Ｒ2及びアルキル基は更に１〜９個の
ハロゲン、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１〜３個のＯＲ2a又はＣ
（Ｏ）ＯＲ2aにより置換され得、アリール基は更にフェ
ニル、フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ1−Ｃ6
アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個のＯＲ2、メ
チレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、１〜２個のＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ニトロ、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）
（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2アリール又は
Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2により置換され得；Ｒ2は水素、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、一つ
の原子上に２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が存在する場合に
は任意に結合し、酸素、イオウ又はＮＲ2aを任意に含む
Ｃ3−Ｃ8環式環を形成してもよく；Ｒ2aは水素又はＣ1
−Ｃ6アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、
ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲ2、シアノ、ＯＣ
Ｆ3、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＲ、ＣＦ3
又はＣ（Ｏ）ＯＲ2であり、Ｒ3a及びＲ3bがオルト配置
である場合には結合し、酸素、イオウ又は窒素から選択
される１又は２つのヘテロ原子を任意に含むＣ5−Ｃ8脂
肪族又は芳香族環を形成してもよく；Ｒ4及びＲ5は独立
して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルで
あり、後者の場合、置換基は１〜５個のハロゲン、１〜
３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ1−Ｃ10アルカノイル
オキシ、１〜３個のＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェニル、フ
ェノキシ、２−フリル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルカルボニ
ル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり得；あるい
は、Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）rＬa（Ｃ
Ｈ2）s−（式中、ＬaはＣ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又は
Ｎ（Ｒ2）であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、
Ｒ2は上記と同義である）を形成してもよく；Ｒ6は水素
又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａは、
【００１０】
【化１６】 （式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり；ＺはＮ−Ｒ
2又はＯであり、Ｒ7及びＲ7aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、ＯＲ2、トリフルオロメチル、フェニル、置
換Ｃ1−Ｃ6であり、後者の場合、置換基はイミダゾリ
ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、
ＯＲ2、１〜３個のフルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ2、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり；あるいは、Ｒ7及び
Ｒ7aは独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方と結合し、
１〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を末端窒素と
Ｒ7又はＲ7a基のアルキル部分との間に形成してもよ
い）であり；Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦの
１個又は２個が任意に失われ、５、６、又は７員環を形
成できるように、独立してＣ（Ｒ8）（Ｒ10）、Ｏ、Ｃ
＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9であり；但しＢ、Ｄ、Ｅ及び
ＦがＣ（Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏとなるのは、残りの
Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦ基の１個が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m又は
ＮＲ9である場合に限り；Ｂ及びＥのうちＤと一緒にな
らない方又はＦのいずれか一方が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m
又はＮＲ9であるという条件で、ＢとＤもしくはＤとＥ
は一緒になってＮ＝ＣＲ10−もしくはＣＲ10＝Ｎを形成
するか、又はＢとＤもしくはＤとＥは一緒になってＣＲ
8＝ＣＲ10を形成してもよく；Ｒ8及びＲ10は独立して水
素、Ｒ2、ＯＲ2、（ＣＨ2）qアリール、（ＣＨ2）qＣ
（Ｏ）ＯＲ2、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリー
ル又は（ＣＨ2）q（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）で
あり、アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２個のＣ1
−Ｃ8アルキル、１〜３個のＯＲ2又は１〜２個のＣ
（Ｏ）ＯＲ2により任意に置換され得；Ｒ9はＲ2、（Ｃ
Ｈ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qア
リール、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2（ＣＨ2）qアリール、Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）
qアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、１Ｈ−テトラゾール−５−
イル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）
アリール、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり、（Ｃ
Ｈ2）qは１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキルにより任意に置換
され得、Ｒ2及びアリール基は更に１〜３個のＯＲ2a、
Ｏ（ＣＨ2）qアリール、１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2a、１
〜２個のＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリール、１〜２個のＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、１〜２個のＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
2a）（ＣＨ2）qアリール、１〜５個のハロゲン、１〜３
個のＣ1−Ｃ4アルキル、１，２，４−トリアゾリル、１
−Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ
2a、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）qアリ
ール、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2aＳＯ2
ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）ｑアリール、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）Ｃ
Ｈ2）ｑアリール、Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ
（Ｏ）Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）
ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11（ｗは２〜６であり、Ｒ11はビ
オチン、アリール又は１もしくは２個のＯＲ2、１〜２
個のハロゲン、アジドもしくはニトロにより置換された
アリールである）により任意に置換され得；ｍは０、１
又は２であり；ｎは１又は２であり；ｑは任意に０、
１、２、３又は４であり得；Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは、Ｇ、
Ｈ、Ｉ又はＪの少なくとも１個がヘテロ原子であり且つ
Ｇ、Ｈ、Ｉ又はＪの１個が任意に失われ、５又は６員環
芳香族複素環を形成するように、炭素、窒素、硫黄又は
酸素原子である］により最適に表される新規スピロ化合
物、並びに医薬的に許容可能なその塩及び夫々のジアス
テレオマーに係る。
【００１１】上記構造式中及び本明細書全体において以
下の用語は指定の意味を有する。
【００１２】上記アルキル基は、２重又は３重結合を任
意に含み得る直鎖又は枝分かれ鎖配置のいずれかの指定
長のアルキル基を含む。このようなアルキル基の例は、
メチル、エチル、プロピル、エチニル、イソプロピル、
ブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、プロペニル、
ブテニル、ブタジエニル等である。
【００１３】上記アルコキシ基は、２重又は３重結合を
任意に含み得る直鎖又は枝分かれ鎖配置のいずれかの指
定長のアルコキシ基を含む。このようなアルコキシ基の
例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ア
リルオキシ、プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、
２−ヘキセニルオキシ等である。
【００１４】「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン原子で
あるフッ素、塩素、臭素及びヨードを含む。
【００１５】「アリール」なる用語は、フェニル及びナ
フチル、並びに１〜３個のヘテロ原子を含む５員環もし
くは６員環、又は１〜３個の窒素、イオウもしくは酸素
のヘテロ原子を含む融合５員環もしくは６員環二環式環
の芳香族性残基を含む。これらの芳香族複素環の例は、
ピリジン、チオフェン、ベンゾチフェン、テトラゾー
ル、インドール、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロイン
ドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベン
ズイミダゾール、チアゾール、フラン、ピリミジン及び
チアジアゾールである。
【００１６】上記に定義した用語の特定のものは、上記
式中で２回以上使用してもよく、その場合、各用語は相
互に独立して定義されるべきである。
【００１７】本発明の好ましい化合物は式：
【００１８】
【化１７】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、アリール（Ｃ0−Ｃ5アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）（Ｃ0−Ｃ5ア
ルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここでＫ
はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＣＲ2＝ＣＲ2−、−Ｃ＝Ｃ−又は
Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ2及びアルキル基は更に１
〜７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ
2a又はＣ（Ｏ）ＯＲ2aにより任意に置換され得、アリー
ル基は更に１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜２個のハ
ロゲン、１〜２個のＯＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチレン
ジオキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ
（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2又はＣ（Ｏ）ＯＲ2により置換され得；
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ルであり、１つの原子上に２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が
存在する場合には任意に結合し、酸素、イオウ又はＮＲ
2aから選択される１〜２個のヘテロ原子を任意に含むＣ
4−Ｃ6環式環を形成してもよく；Ｒ2aは水素又はＣ1−
Ｃ6アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、ハ
ロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ2、メチレンジオキ
シ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3又はＣ
（Ｏ）ＯＲ2であり；Ｒ4及びＲ5は独立して水素、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、後者の場
合、置換基は１〜５個のハロゲン、１〜２個のヒドロキ
シ、１〜２個のＣ1−Ｃ6アルカノイルオキシ、１〜２個
のＣ1−Ｃ6アルキルオキシ又はＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）であり；Ａは、
【００１９】
【化１８】 （式中、ｘ及びｙは独立して０、１又は２であり；Ｒ7
及びＲ7aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1
−Ｃ4であり、後者の場合、置換基は１〜３個のフルオ
ロ、イミダゾリル、フェニル、インドリル、Ｓ（Ｏ）m
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2であり、あるいは、
Ｒ7及びＲ7aは独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方と
結合し、１〜３個の炭素原子を含むアルキレン架橋を末
端窒素とＲ7又はＲ7a基のアルキル部分との間に形成し
てもよい）であり；Ｂ、Ｄ及びＦは、Ｂ、Ｄ又はＦの１
つが任意に失われ、５員環又は６員環を形成できるよう
に、独立してＣ（Ｒ8）（Ｒ10）、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ
（Ｏ）m又はＮＲ9であり、但しＢ、Ｄ及びＦの１つがＣ
（Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏとなるのは、残りのＢ、Ｄ
及びＦの１個が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9である場
合に限り；Ｒ8及びＲ10は独立して水素、Ｒ2、ＯＲ2、
（ＣＨ2）qアリール、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ2、（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリール、（ＣＨ2）q（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）であり、アリールは１〜
３個のハロゲン、１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜３
個のＯＲ2又は１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2により任意に置
換され得；Ｒ9はＲ2、（ＣＨ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ
2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2（Ｃ
Ｈ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）qアリール、１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）アリ
ール、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり、（ＣＨ2）q
は１〜２個のＣ1−Ｃ2アルキルにより任意に置換され
得、Ｒ2は１〜２個のＯＲ 2a、Ｏ（ＣＨ2）qアリール、
１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）
（Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ2a、１−Ｈ−テトラゾール−５
−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ
2（ＣＨ2）qアリール、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）
（Ｒ2a）又はＮ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（ＣＨ2）q
アリールにより任意に置換され得、アリールは１〜２個
のＯＲ2a、１〜２個のハロゲン、１〜２個のＣ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、１−Ｈ−テトラゾール−５−
イル又はＳＯ2（ＣＨ2）wＣＯＮＨ−（ＣＨ2）wＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ11（式中、ｗ＝２〜６であり、Ｒ11はビオチ
ン、アリール又は、１もしくは２個のＯＲ2、１〜２個
のハロゲン、アジドもしくはニトロにより置換されたア
リールである）により任意に置換され得；ｍは０、１又
は２であり；ｑは任意に０、１、２又は３であり得；ア
リール基はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、
インドリル、チアゾリル又はピリミジニルである］の化
合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及び夫々のジア
ステレオマーである。
【００２０】更に別の好ましい化合物は、Ｆが式ＩＩＩ
中に存在しない場合に実現される。
【００２１】従って、本発明の別の好ましい化合物は構
造式ＩＶ：
【００２２】
【化１９】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｋ−Ｃ1−Ｃ2アルキル
−、アリール（Ｃ0−Ｃ2アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ2ア
ルキル）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2アルキ
ル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）であり、ここでＫは
Ｏ、又はＳ（Ｏ）mであり、アリール基は更に１〜２個
のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜２個のハロゲン、ＯＲ2、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ2、ＣＦ3又はＳ（Ｏ）mＲ2により置換され
得；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロＣ3−Ｃ6ア
ルキルであり、１つの原子上に２つのＣ1−Ｃ4アルキル
が存在する場合には任意に結合し、ヘテロ原子酸素又は
ＮＲ2aを任意に含むＣ5−Ｃ6環式環を形成してもよく；
Ｒ2aは水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3b
は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｓ
（Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル又はＣＦ3であり；Ｒ4及びＲ5
は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アル
キルであり、後者の場合、置換基は１〜２個のヒドロキ
シ又はＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；Ａは、
【００２３】
【化２０】 （式中、ｘは０又は１であり；Ｒ7及びＲ7aは独立して
水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；あるいはＲ7及びＲ7a
は独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方に結合し、末端
窒素とＲ7又はＲ7a基のアルキル部分との間にアルキレ
ン架橋を形成し、末端窒素を含む５員環又は６員環を形
成してもよい）であり；Ｂ及び及びＤは独立してＣ（Ｒ
8）（Ｒ10）、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＲ9であり、
但しＢ及びＤの一方がＣ（Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏと
なるのは、Ｂ及びＤの他方がＯ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9で
ある場合に限り；Ｒ8及びＲ10は独立して水素、Ｒ2、
（ＣＨ2）qアリールであり、アリールは１〜２個のハロ
ゲン、１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ2又は１〜２
個のＣ（Ｏ）ＯＲ2により任意に置換され得；Ｒ9はＣ
（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2Ｒ2、
ＳＯ2（ＣＨ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）
（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）qアリールであ
り、（ＣＨ2）qは１〜２個のＣ1−Ｃ2アルキルにより任
意に置換され得、Ｒ 2は１〜２個のＯＲ2a、Ｏ（ＣＨ2）
qアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ
2a）、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１−Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a又はＮ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ2a）（Ｒ2a）により任意に置換され得、アリールは
１〜２個のＯＲ2a、１〜２個のハロゲン、１〜２個のＣ
1−Ｃ2アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、１−Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル、Ｓ（Ｏ）mＲ2a又はＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11（式中、ｗ＝２〜６
であり、Ｒ11はビオチン、アリール又は、１〜２個のＯ
Ｒ2、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロによ
り置換されたアリールである）により任意に置換され
得；ｍは０、１又は２であり；ｑは任意に０、１、２又
は３であり得；アリールはフェニル、ナフチル、ピリジ
ル、インドリル、チエニル又テトラゾリルである］の化
合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及び夫々のジア
ステレオマーである。
【００２４】本発明の最適な化合物は構造式Ｖ：
【００２５】
【化２１】 ［式中、Ｒ1は
【００２６】
【化２２】 であり；Ｒ3aはＨ、フルオロであり；ＤはＯ、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｃ
Ｈ2）tアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｃ
Ｈ2）qＯＨ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯＯＲ2、Ｎ−ＳＯ2
（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ−ＳＯ
2（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）wＯＨ、
【００２７】
【化２３】 であり；アリールはフェニル又はピリジルであり、フェ
ニルは１〜２個のハロゲンにより置換され得；Ｒ2は、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；ｍ＝１、２であり；ｔは
０、１、２であり；ｑは１、２、３であり；ｗは２〜６
である］の化合物、並びに医薬的に許容可能なその塩及
び夫々のジアステレオマーである。
【００２８】本発明の最適な成長ホルモン放出化合物の
代表例は、 １．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド、 ２．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンカルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド、 ３．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベン
ゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ
−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド、 ４．Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド、 ５．Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド、 ６．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ
ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド、 ７．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ
ルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミドメシル酸塩、 ８．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（２′，
６′−ジヒドロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド、 ９．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタ
ンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド、 １０．Ｎ−［１（Ｓ又はＲ）−［（１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メ
チルプロパンアミド、 １１．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ
タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−フェニ
ルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド、 １２．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ
タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−３−シクロ
ヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド、 １３．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ
タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニ
ルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １４．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ
タンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 １５．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メ
タンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インドー
ル−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド、 １６．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ−
［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド、 １７．Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１
−ジオキシスピロ−［３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド、及び医薬的に許容可能なその塩
である。
【００２９】使用される名称の代表的な例は、
【００３０】
【化２４】 Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキソス
ピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、
【００３１】
【化２５】 Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−メタンスルホ
ニルスピロ「３Ｈ−インデン−３，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチ
オ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
【００３２】
【化２６】 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス
ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミドである。
【００３３】本明細書全体を通して使用する略称は以下
の意味を有する。
【００３４】ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／
ジメチルアミノ）−ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ：塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析法 ＧＨＲＰ：成長ホルモン放出ペプチド ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンズトリアゾール ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー ＭＨｚ：メガヘルツ ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ：核磁気共鳴 ＯＸＯＮＥ：ペルオキシ一硫酸カリウム ＰＬＣ：分取層クロマトグラフィー ＰＣＣ：塩化クロム酸ピリジニウム Ｓｅｒ：セリン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ：テトラメチルシラン。
【００３５】本発明の化合物は全て上記構造式Ｉ及びＩ
Ｉ中に＊により示すように少なくとも一つの不斉中心を
有する。分子上の種々の置換基の種類に依存して、分子
上に付加的な不斉中心が存在する場合もある。このよう
な不斉中心の各々は２つの光学異性体をもたらし、分離
された純粋な光学異性体、部分的に精製された光学異性
体、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物のような
全光学異性体は本発明の範囲に含まれる。式Ｉ及びＩＩ
中に＊により示される不斉中心の場合、より活性で、従
ってより好ましい異性体の絶対立体化学構造は式Ｉａに
示すような構造であることが知見された。水素のような
Ｒ2置換基の場合、不斉中心の特異配置はＤ−アミノ酸
における配置に対応する。殆どの場合、これはＲ−配置
とも示されるが、Ｒ−又はＳ−立体化学的帰属において
使用するＲ1及びＲ2の価に従って変化する。
【００３６】
【化２７】 本発明の化合物は、一般に無機及び有機酸を使用して誘
導される塩のような医薬的に許容可能な酸付加塩の形態
で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝酸、硫
酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホ
ン酸等である。更に、カルボキシのような酸性官能基を
含む特定の化合物は、対イオンがナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から選択さ
れ得る無機塩の形態で単離することができ、更に有機塩
基から単離することもできる。
【００３７】本発明の化合物Ｉ及びＩＩの製造は、連続
的又は集中的な合成経路で実施することができる。式Ｉ
及びＩＩの化合物を連続的に製造する合成法を以下の反
応図式に示す。
【００３８】保護アミノ酸誘導体１は、多くの場合は市
販されており、その場合、保護基Ｌは例えばＢＯＣ又は
ＣＢＺ基である。他の保護アミノ酸誘導体１は、文献か
ら公知の方法により調製することができる。式２及び２
ａのスピロピペリジン及びスピロアゼピン（ｎ＝２）の
多くは文献から公知であり、ハロゲン化、ニトロ化、ス
ルホニル化等のような標準手段により、フェニル又はヘ
テロアリール上で誘導化することができる。あるいは、
誘導化フェニル又はヘテロアリール中間体を使用して文
献記載の方法に従って種々のフェニル又はヘテロアリー
ル置換スピロピペリジン及びスピロアゼピン（ｎ＝２）
を調製することもできる。図式２以下ではスピロピペリ
ジンのみで合成方法を示すが、図式に示す変換をより高
次の同族列で実施すれば、ｎ＝２の式Ｉ及びＩＩの化合
物が得られることは当業者に理解されよう。
【００３９】式３及び３ａの中間体は、図式１に示すよ
うに合成することができる。式２及び２ａのスピロピペ
リジンを式１の保護アミノ酸（式中、Ｌは適切な保護基
である）にカップリングするには、ジクロロメタンのよ
うな不活性溶媒中でＨＯＢＴの存在下にＤＣＣ又はＥＤ
Ｃのようなカップリング試薬を用いると好都合である。
あるいは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でＢＯ
Ｐのようなカップリング試薬を用いてカップリングを行
うこともできる。不要な副産物の分離及び中間体の精製
は、フラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌ
ｌ， Ｍ．Ｋａｈｎ及びＡ．Ｍｉｔｒａ Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）、ＭＰＬＣ又は
分取ＴＬＣを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
により行われる。
【００４０】
【化２８】 ３及び３ａから中間体４及び４ａへの変換は、図式２に
示すように実施することができる。ベンジルオキシカル
ボニル基は、当業者に公知の多数の方法により除去する
ことができ、例えばメタノールのようなプロトン性溶媒
中でパラジウム又はプラチナ触媒の存在下で水素による
接触水添により実施される。他の潜在的に反応性の官能
基の存在により接触水添を実施できない場合には、臭化
水素の酢酸溶液で処理することによりベンジルオキシカ
ルボニル基を除去することもできる。ＢＯＣ保護基の除
去は、塩化メチレン又はメタノールのような溶媒中で塩
酸又はトリフルオロ酢酸のような強酸を使用して行われ
る。他の保護基が存在する場合にこのような保護基を除
去するために必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ；Ｗｕ
ｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、ＮＹ １９９１に記載されている。
【００４１】
【化２９】 Ａがメチレン又は置換メチレン基である式５及び５ａの
中間体は図式３に示すように、同様にＨＯＢＴの存在下
でＥＤＣ又はＤＣＣのようなカップリング試薬によりジ
クロロメタンのような不活性溶媒中で式４及び４ａの中
間体を式６のアミノ酸にカップリングすることにより、
調製することができる。これらのアミノ酸６は、公知ア
ミノ酸、又は当業者に公知の方法により容易に合成され
るアミノ酸である。あるいは、ジクロロメタンのような
不活性溶媒中でＢＯＰのようなカップリング試薬を用い
てカップリングを行うこともできる。同様にＲ4又はＲ5
が水素である場合には、式７（式中、Ｌは上記に定義し
たような保護基である）のアミノ酸をカップリング反応
で使用し、５ａ及び５ｃを得る。５ａ及び５ｃ（Ｌ＝保
護基）の脱保護は、当業者に公知の条件下で実施するこ
とができる。
【００４２】
【化３０】 Ｒ4及び／又はＲ5が水素である式Ｉ及びＩＩの化合物は
図式４に示すように、アミノ基上に置換された新規化合
物Ｉ及びＩＩ（好適側鎖Ｒ7＝ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
Ｈ2Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ又はＯＨである））に更に変換す
ることができる。Ｉ及びＩＩをアルデヒドで還元アミノ
化するには、当業者に公知の条件下で例えばプラチナ、
パラジウム又はニッケル触媒の存在下で水素による接触
水添や、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒
中でシアノホウ水素化ナトリウムのような化学的還元剤
を用いて実施する。あるいは、エポキシド開環反応を介
して同様の変換を行うことができる。
【００４３】
【化３１】 ＡがＮ（Ｒ2）−（ＣＨ2）z−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ7a）−（Ｃ
Ｈ2）yである式Ｉ及びＩＩの化合物は図式５に示すよう
に、４又は４ａを試薬８（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
イミダゾールのような良好な離脱基である）と反応させ
ることにより製造することができる。あるいは、４及び
４ａを１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中で
式９のイソシアネートと反応させてもよい。Ｒ4又はＲ5
が最終産物中で水素である場合には、試薬８及び９はＲ
4又はＲ5の代わりに除去可能な保護基Ｌを担持する。
【００４４】
【化３２】 反応図式６、７、及び、８に示すように集中的に本発明
の化合物Ｉ及びＩＩを製造することもできる。
【００４５】保護アミノ酸誘導体１０は、多くの場合は
Ｍ＝メチル、エチル又はベンジルエステルである市販品
である。他のエステル保護アミノ酸は、当業者に公知の
従来方法により調製することができる。これらの方法に
は、保護アミノ酸をジアゾアルカンと反応させ、保護基
Ｌを除去する方法や、アミノ酸を塩酸又はｐ−トルエン
スルホン酸のような強酸の存在下で適切なアルコールと
反応させる方法がある。新規アミノ酸を製造する合成経
路は図式１４、１５及び１６に示す。
【００４６】式１１及び１１ａの中間体は図式６に示す
ように、アミン１０をアミノ酸６及び／又は７（式中、
Ｌは図式３に示したように保護基である）にカップリン
グすることにより調製することができる。尿素架橋が１
１又は１１ａに存在する場合には、図式５に示すように
導入することができる。
【００４７】
【化３３】 エステル１１又は１１ａを中間体酸１２又は１２ａに変
換するには、図式７に示すように当業者に公知の多数の
方法を使用することができ、例えばメチル及びエチルエ
ステルをメタノール水溶液のようなプロトン性溶媒中で
水酸化リチウムを用いて加水分解することができる。更
に、ベンジル基を除去するには、メタノールのようなプ
ロトン性溶媒中でプラチナ又はパラジウム触媒の存在下
で水素添加を行うなど、多数の還元法を使用することが
できる。アリルエステルは、酢酸エチル及びジクロロメ
タンを始めとする種々の溶媒中で２−エチルヘキサン酸
の存在下でテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジ
ウム触媒を使用して開裂することができる（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４２、５８７参照）。
【００４８】
【化３４】 その後、図式８に示すように酸１２又は１２ａを５＆５
ａ及び５ｂ＆５ｃに変換することができる。式２及び２
ａのスピロピペリジンを式１２又は１２ａ（式中、Ｌは
適切な保護基である）の酸にカップリングするには、１
−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下
でジクロロメタンのような不活性溶媒中でジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＥＤＣのようなカッ
プリング試薬を用いると好都合である。あるいは、ジク
ロロメタンのような不活性溶媒中でベンゾトリアゾール
−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ヘキサフル
オロリン酸ホスホニウム（「ＢＯＰ」）のようなカップ
リング試薬を使用してカップリングを行うこともでき
る。５ａ＆５ｃをＩ及びＩＩに変換するには、保護基Ｌ
を除去する。Ｒ4及び／又はＲ5がＨである場合には、図
式４に示すように置換アルキル基を任意に窒素原子に付
加することができる。
【００４９】
【化３５】 図式９（式中、Ｒ3a及びＲ3bはいずれも水素である）
は、酸素添加スピロインダニルピペリジン中間体の調製
を示す。保護スピロインデン１３をヒドロホウ素化した
後、塩化クロム酸ピリジニウムで酸化処理し、スピロイ
ンダノン１４を得る。
【００５０】
【化３６】 図式１０は、スピロインダンからベンゾラクタム中間体
への変換を示す。クロロホルムのような不活性溶媒中で
スピロインダノンをヒドラゾ酸で処理する方法（シュミ
ット反応）は、この変換に適切な文献記載の多数の方法
の１つである。この例では２種のベンゾラクタムの混合
物が形成される。異性体はシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにより容易に分離される。次にこれらの中間体を
脱保護し、一般的な中間体２を使用する図式１及び８に
示すように成長ホルモン分泌促進剤に組み込む。
【００５１】
【化３７】 ＮａＨの存在下でＤＭＦのような溶媒中で１５及び１６
をアルキルハライドでアルキル化すると、１７及び１８
（Ｒ2＝Ｃ1−Ｃ4アルキル）が得られる。
【００５２】
【化３８】 Ｌがベンジル基のような適切な保護基である場合には、
アミドを水素化アルミニウムリチウムで還元すると、ア
ミン１９及び２０が得られる。次に当業者に公知の条件
を使用して、Ｒ2＝Ｈであるこれらのアミンをアルキル
化、アリール化、アシル化、又は置換スルホニルハライ
ドもしくはイソシアネートと反応させ、化合物２０及び
２２を得る。パラジウム触媒を使用する水添分解により
保護基（Ｌ）を除去すると、一般的中間体２を使用する
上記図式１及び８に示す化学反応を使用して本発明の分
泌促進剤に組み込むことが可能な中間体が得られる。
【００５３】
【化３９】 あるいは、図式１２に要約するように１，２，３，４−
テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリ
ジン］環系を調製することもできる。保護スピロインデ
ンをオゾン分解後、硫化ジメチル処理し、ヘミアセター
ル中間体２４を得、還元アミノ化及びアシル化条件下で
アミン２５を得る。アミノ保護基（Ｌ）は上記に定義し
た通りである。
【００５４】
【化４０】 式２６（式中、Ｘ，ＹはＨ，Ｈ；ＯＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＨ；
及び＝Ｏである）の環類似体は、文献に記載された当業
者に公知の方法により調製することができる。例えば図
式１３に示すように、Ｋａｂｂｅ，Ｈ．Ｊ． Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ １９７８， ８８６−８８７及びその引用
文献に記載されているように置換又は非置換２−ヒドロ
キシアセトフェノン及び適正に保護された４−ピペリド
ンからスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピ
ペリジン］類似体を調製することができる。２−ヒドロ
キシアセトフェノンは市販品でもよいし、当業者に公知
の文献記載の経路により調製することもできる。このよ
うな方法はＣｈａｎｇ，Ｃ．Ｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．， １９６１， １３１４−３４１７及び
Ｅｌｌｉｏｔｔ， Ｊ．Ｍ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ． １９９２， ３５， ３９７３−３９７６に記載
されている。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅ
ｎｅ， Ｔ．Ｗ．， Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．， Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１及びＯｌｏｆｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ら， Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４， ４９， ２０８１−２０
８２に記載されているように保護基を除去すると、一般
的な中間体２を使用する図式１及び８に示す化学反応を
介して成長ホルモン分泌促進剤に組込むことが可能なア
ミンが得られる。
【００５５】
【化４１】
【００５６】
【化４２】 一般構造２７の化合物中のケトン官能基はホウ水素化ナ
トリウムを使用してアルコールに還元してもよいし、同
様に当業者に公知の条件を使用してメチレンに完全に還
元してもよい。例えば、ホウ水素化ナトリウムでケトン
を還元した後、濃塩酸で処理し、水素添加すると一般構
造２９の化合物が得られる。その後、一般式２を使用し
て図式１及び８に示す化学反応を介して構造２７，２８
又は２９のアミンを成長ホルモン分泌促進剤に組込む。
あるいは、多くの場合は式Ｉの化合物に組込んだ後にケ
トンを還元することもできる。
【００５７】キラルヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２，４’−ピペリジン］類似体は光学的に活
性な還元剤及びジアステレオマー塩の結晶化を使用して
調製することができる。
【００５８】本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物は、式３
０、６及び７（式中、Ａは−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｒ7）
（Ｒ7a）−（ＣＨ2）y−である）のような種々の置換天
然及び非天然アミノ酸から製造される。これらの酸の多
くの製造については米国特許第５２０６２３７号に記載
されている。
【００５９】
【化４３】 これらの中間体をラセミ形で調製するには、当業者に公
知の従来方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ． “Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖ
ｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ” Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ， １９８９； Ｖｏｌ．
７）を使用できる。（ＤＬ）−アミノ酸を分割する方法
は数種類存在する。一般的な方法の１つは、光学的に活
性な酸又はアミンから誘導される塩の結晶化によりアミ
ノ又はカルボキシル保護中間体を分割する方法である。
あるいは、上述の化学反応を使用してカルボキシル保護
中間体のアミノ基を光学的に活性な酸に結合することも
できる。クロマトグラフィー法又は結晶化により夫々の
ジアステレオマーを分離した後、キラルアミドを加水分
解すると、分割アミノ酸が得られる。同様に、アミノ保
護中間体をキラルジアステレオマーエステル及びアミド
の混合物に変換することもできる。上記方法及び夫々の
ジアステレオマーの加水分解により混合物を分離する
と、（Ｄ）及び（Ｌ）アミノ酸が得られる。最後に、
（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘導体を分割する酵
素法はＷｈｉｔｅｓｉｄｅｓら， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ． １９８９， １１１，６３５４−６３６
４に報告されている。
【００６０】光学的に純粋な形態でこれらの中間体を合
成することが望ましい場合には、（１）キラルエノレー
トの不斉求電子アミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９８６， １０８， ６３９４−６３９５， ６
３９５−６３９７及び６３９７−６３９９）、（２）光
学的に活性なカルボニル誘導体の不斉求核アミノ化
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９９２， １１
４， １９０６； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．１９８７， ２８，３２）、（３）キラルグリシン
エノレートシントンのジアステレオ選択性アルキル化
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９９１，．１１
３，９２７６； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５
４， ３９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシ
ントンへのジアステレオ選択性求核付加（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９８６， １０８，１１０３）、
（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化
（“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃ
ｈｉｒａｌ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，
Ｊ．Ｄ．， 編； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：
Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ． １９８５； Ｖｏｌ ５”）
及び（６）酵素合成（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．
Ｅｄ．Ｅｎｇｌ． １９７８， １７， １７６）など
の確立方法を使用できる。
【００６１】例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの存在下でジフェニルオキサジノン３１のエ
ノレートを臭化シンナミルでアルキル化する（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９９１， １１３， ９２
７６）と、３２が容易に得られ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基をトリフルオロ酢酸で除去し、ＰｄＣｌ2
触媒上で水素添加することにより所望の（Ｄ）−２−ア
ミノ−５−フェニルペンタン酸３３に変換する（図式１
４）。
【００６２】
【化４４】 Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−セリン誘導体３４である式３０
の中間体は、適切に置換されたベンジルハライド及びＮ
−保護−（Ｄ）−セリン３４から適切に調製される。保
護基ＬはＢＯＣ又はＣＢＺ基が適切である。３４のベン
ジル化は図式１５に示すように、ＤＭＦのような不活性
溶媒中で水素化ナトリウム２当量で脱プロトン化した
後、種々のベンジルハライド１当量で処理する（Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ １９８９， ３６）といった、文献から
公知の多数の方法により実施することができる。
【００６３】
【化４５】 図式１５に示すようなアルキル化プロトコルを用いてＯ
−アルキル−（Ｄ）−セリン誘導体を調製してもよい。
式３５の（Ｄ）のセリン誘導体を調製するために使用可
能な他の方法としては、３４から誘導されたカルボキシ
ル保護中間体を式ＡｒＣＨ2ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ3の試
薬で酸触媒ベンジル化する方法（Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓ
ｕら， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． １９８
８， ３６， ４２４４）がある。あるいは、キラルグ
リシンエノレートをＡｒＣＨ2ＯＣＨ2Ｘ（式中、Ｘは離
脱基である）でアルキル化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ． １９９１， １１３， ９２７６； Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ． １９８９，５４， ３９１６）しても
３５が得られる。更に、上記方法によりＤ，Ｌ−Ｏ−ア
リール（アルキル）セリンを調製及び分割することがで
きる。
【００６４】Ｎ−保護−（Ｄ）−システイン３６のアル
キル化は（Ｄ）−セリン誘導体合成に関して記載した手
順により図式１６に示すようにＲ1a−Ｘ（式中、Ｘはハ
ロゲン化物及びメシルオキシ基である）を用いて実施さ
れる。
【００６５】
【化４６】 システイン誘導体３７をスルホキシド３８（ｎ＝１）及
びスルホン３８（ｎ＝２）に酸化するには、多数の酸化
剤を使用することができる。（スルフィドの酸化につい
てはＯｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ． １９
８２， １４，４５を参照されたい。）スルホキシドの
合成には過ヨウ素酸ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９６７， ３２， ３１９１）を使用することが
多く、スルホンの合成には過硫酸水素カリウム（ＯＸＯ
ＮＥ）（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ． １９８
１， ２２， １２８７）を使用することが多い。
【００６６】こうして図式１及び８に詳示する化学反応
を介して種々の置換アミノ酸を成長ホルモン分泌促進剤
に組み込むことができる。スルホキシド又はスルホン官
能基を含む分泌促進剤は、過ヨウ素酸ナトリウム又はＯ
ＸＯＮＥ（登録商標）を使用することによりシステイン
分泌促進剤から製造することもできる。あるいは、図式
１７に示すように合成の最終段階で過酸化水素を酸化試
薬として使用してもよい。分取薄膜クロマトグラフィー
により スルホキシド４０（ｎ＝１）及びスルホン４０
（ｎ＝２）類似体を分離することができる。
【００６７】
【化４７】 アミノ保護基は、上述の方法やＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈ Ｗｉｌｅｙ ａ
ｎｄ Ｓｏｎｓ， ＮＹ． １９８１に記載されている
多数の方法により除去することができる。
【００６８】Ｒ4及びＲ5が各々水素である式Ｉの化合物
を更に上記手順によりアルデヒドで還元アルキル化して
もよいし、あるいは種々のエポキシドとの反応によりア
ルキル化してもよい。塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩と
して得られた生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）又は再結晶化により適宜精製する。
【００６９】式４１のスピロピペリジンは下記合成法を
含む多数の方法によりすることができる。
【００７０】
【化４８】
【００７１】
【化４９】 式４２（式中、Ｌは上記に定義したような保護基であ
る）のスピロピペリジンは文献（例えばＨ．Ｏｎｇら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８３， ２３，９８１
−９８６）から公知の方法により合成することができ
る。４２（式中、Ｌはメチル又はベンジルのような保護
基であり得る）のインドリン窒素を種々の求電子種と反
応させると、式４３（式中、Ｒ9は種々の官能基であ
る）のスピロピペリジンが得られる。化合物４２をジク
ロロメタンのような不活性溶媒中で例えばイソシアネー
トと反応させると尿素誘導体が得られ、ジクロロメタン
のような不活性溶媒中でクロロホルメートと反応させる
とカルバメート、酸塩化物、無水物が得られ、アシルイ
ミダゾールと反応させるとアミドが得られ、塩化スルホ
ニルと反応させるスルホンアミドが得られ、塩化スルフ
ァミルと反応させるとスルファミドが得られる。更に、
４２のインドリン窒素を当業者に公知の条件下でアルデ
ヒドで還元アルキル化することもできる。還元アミノ化
反応で使用されるアルデヒドが構造ＨＣＯＣＯＯＭ（式
中、Ｍは上記に定義したような保護基である）の保護グ
リオキシル酸である場合には、Ｍを生成物から除去し、
更に誘導体化することができる。あるいは、４２をエポ
キシドと反応させると４３（式中、Ｒ9はβ−ヒドロキ
シ置換アルキル又はアリールアルキル基である）が得ら
れる。４２を更にフルオロフェニル又はフルオロヘテロ
アリール試薬と反応させることにより、インドリン４２
を式４３（式中、Ｒ9＝フェニル又は置換フェニル、ヘ
テロアリール又は置換ヘテロアリール）の化合物に変換
することもできる。この化学反応はＨ．Ｏｎｇら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９８３， ２３，９８１−
９８６に詳細に記載されている。
【００７２】
【化５０】 Ｒ9が水素又は上記誘導体の大部分であるようなスピロ
ピペリジン４３（Ｌ＝Ｍｅ又はＢｎ）を脱メチル化又は
脱ベンジル化すると、図式１９に示すようにＲ9が水素
又は上記誘導体の大部分である化合物４４が得られる。
Ｌ＝Ｍｅである式４３の化合物の場合には、当業者に公
知の多数の方法により脱メチル化を実施することができ
る。例えば、４３の脱メチル化はジクロロメタンのよう
な不活性溶媒中で臭化シアノゲン及び炭酸カリウムと反
応させることにより行われ、得られたシアナミドを還流
テトラヒドロフラン、還流強酸（例えば塩酸水溶液）中
の水素化アルミニウムリチウム又は臭化マグネシウムメ
チルのようなグリニャール試薬で処理することにより還
元すると、４４が得られる。あるいは、４３の脱メチル
化はＲ．Ｏｌｏｆｓｏｎら， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９８４， ４９，２７９５及びその引用文献に記載さ
れているようなＡＣＥ−Ｃｌ法を使用して実施すること
もできる。Ｌ＝Ｂｎである式４３の中間体の場合には、
メタノールのようなプロトン性溶媒中でプラチナ又はパ
ラジウム触媒の存在下で水素添加するなどの還元法によ
りベンジル基を除去することができる。あるいは、Ｌ＝
Ｂｎである４３の脱ベンジル化は、Ｒ．Ｏｌｏｆｓｏｎ
ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４に記載されている
ようなＡＣＥ−Ｃｌ法を用いて実施することもできる。
【００７３】
【化５１】 スピロ複素環化合物４５は図式２０に示すような合成法
を含む多数の方法により調製することができる。保護ピ
ペリジン４７のアリル酸化は当業者に公知の従来方法
（Ｒａｂｊｏｈｎ，Ｎ． Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ． １９
７６， ２４，２６１）により実施される。形成された
アリルアルコールをベンゼンのような不活性溶媒中で塩
化チオニルで処理すると、対応する塩化物４８が得られ
る。Ｄ＝Ｏ又はＳの場合、アルキル化は溶媒としてのＤ
ＭＦ又はアセトン中で塩基としての炭酸カリウムを用い
て実施され、Ｄ＝ＮＲ9（Ｒ9＝Ｈ、アルキル、アリー
ル、アシル、スルホニル、カルバメート）である場合に
は反応はＴＨＦのような不活性溶媒中で塩基としての水
素化ナトリウムを使用して実施され、環化前駆物質４９
を得る。Ｌが上記に定義したような保護基である場合に
は、化合物４９を当業者に公知の多数の方法により環化
することができる。例えば、ベンゼンのような不活性溶
媒中で水素化トリブチル錫と反応させる（Ｃｕｒｒａ
ｎ，Ｄ．Ｐ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８， ４１
７及び４１８）ことにより４９を環化し、４６を得るこ
とができる。あるいは、図式１８及び１９に示す方法に
より化合物（Ｄ＝ＮＲ9）を調製することもできる。Ｄ
＝Ｓの場合には、多数の酸化剤により化合物４６をスル
ホキシド４７（ｎ＝１）及びスルホン４７（ｎ＝２）に
酸化することができる（図式２１）。例えばスルホキシ
ドの合成には過ヨウ素酸ナトリウムを使用することが多
く、スルホンの合成にはＯＸＯＮＥを使用することが多
い。保護基を除去してアミン４５を得た後、一般的な中
間体２を使用する上記図式１及び８に示す化学反応を介
して成長ホルモン分泌促進剤に組み込むことができる。
【００７４】
【化５２】 式５０及び式５１のスピロピペリジンは図式２２に示す
合成法により調製することができる。
【００７５】Ｒ11がアルキル、アリール、（ＣＨ2）q−
アリール又は保護基として定義される式５３のフタルイ
ミドは市販品でもよいし、文献（例えばＢｅｗｓｔｅｒ
ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９６３， ２８，
５１０； Ｍｃａｌｅｅｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．， １９７７， ２０３８）公知の方法により対応
するフタルイミドから合成してもよい。フタルイミド５
３を水素化カリウム、リチウム又はカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドのような塩基の存在下で保護ビス
２−ハロエチルアミン（Ｌはメチル、ベンジル、ｔ−Ｂ
ＯＣ又はＣＢＺ等のような上記に定義した保護基であ
り、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり得る）でアルキル化する
と、スピロピペリジン５４が得られる。保護基を上記手
順により除去し、式５０の化合物を得る。式５０中のラ
クタムを水素化アルミニウムリチウムのような水素化物
により還元すると、式５１の化合物が得られる。
【００７６】
【化５３】 上記反応図式を実施する順序は重要ではなく、反応を助
長するため又は不要な反応産物を回避するように順序を
変更できることは当業者に自明である。
【００７７】式Ｉ及びＩＩの成長ホルモン放出化合物
は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでどのように調節
されるかを解明するためのユニークなツールとしてｉｎ
ｖｉｔｒｏで有用である。これは、年齢、性別、栄養
因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸並びに絶食及び非
絶食状態のような成長ホルモン分泌に影響すると考えら
れるか又は影響することが知られているの多くの因子の
評価における使用を含む。更に、本発明の化合物は、他
のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように改変す
るのかを評価するために使用することもできる。例え
ば、ソマトスタチンが成長ホルモン放出を阻害すること
は既に立証されている。成長ホルモン放出に及ぼす効果
を研究することが必要な他の重要なホルモンには、例え
ばテストステロン、エストラジオール及びプロゲステロ
ンのような生殖腺ホルモン；例えばコルチゾール及び他
のコルチコイド、エピネフリン及びノルエピネフリンの
ような副腎ホルモン；例えばインシュリン、グルカゴ
ン、ガストリン、セクレチンのような膵臓及び胃腸ホル
モン；例えばボンベシンのような血管作用性ペプチド；
ニューロキニン；並びに例えばチロキシン及びトリヨー
ドチロニンのような甲状腺ホルモンがある。更に、例え
ば成長ホルモンやエンドルフィンペプチドのようなある
種の下垂体ホルモンが成長ホルモン放出を改変するため
に下垂体に及ぼすと考えられる負又は正のフィードバッ
ク効果を調査するために、式Ｉ及びＩＩの化合物を利用
することもできる。科学的に特に重要なものは、成長ホ
ルモンの放出を媒介する細胞下の機序を解明するための
これらの化合物の使用である。
【００７８】式Ｉ及びＩＩの化合物は、成長ホルモンを
ｉｎ ｖｉｖｏで放出させるためにヒトを含む動物に投
与することができる。例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ等の
ような商業的に重要な動物に該化合物を投与し、その成
長速度及び成長度を促進及び増加させ、飼料効率を改善
し、乳生産を増加させることができる。更に、これらの
化合物を診断ツールとしてヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与
し、下垂体が成長ホルモンを放出することが可能かどう
かを直接決定することができる。例えば、式Ｉ及びＩＩ
の化合物を幼児にｉｎ ｖｉｖｏ投与することができ
る。このような投与の前後に採取した血清試料から成長
ホルモンをアッセイすることができる。これらの試料の
各々に含まれる成長ホルモンの量を比較することによ
り、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接
決定することができる。
【００７９】従って、本発明は、医薬キャリヤー又は希
釈剤と共に式Ｉ及びＩＩの化合物の少なくとも１種を有
効成分として含有する医薬組成物を包含する。場合によ
り、医薬組成物の有効成分は式Ｉ及びＩＩの化合物の少
なくとも１種以外に、同化剤又は別の活性を示す別の組
成物（例えば抗生物質成長誘導剤又は骨粗鬆症治療剤）
を含有してもよく、あるいは異化副作用を最低限にする
ためにコルチコステロイドと併用したり、他の医薬的に
活性な材料と併用し、効能を増進すると共に副作用を最
小限にすることができる。
【００８０】成長促進剤及び同化剤の非限定的な例とし
ては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、エストロ
ゲン、β作動薬、テオフィリン、同化性ステロイド、エ
ンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、米国特許第
３，２３９，３４５号に開示されている化合物（例えば
ゼラノール）及び米国特許第４，０３６，９７９号に開
示されている化合物（例えばスルベノックス）又は米国
特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチド
が挙げられる。
【００８１】本発明の成長ホルモン分泌促進剤の更に別
の用途は、他の成長ホルモン分泌促進剤（例えば米国特
許第４，４１１，８９０号及び公開公報ＷＯ８９／０７
１１９、ＷＯ８９／０７１１１に記載されているような
成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−
１；Ｂ−ＨＴ９２０；ヘキサレリン；及びＷＯ９３／０
４０８１に記載されている新規に発見されたＧＨＲＰ−
２）；成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦと
も呼称する）及びその類似体；成長ホルモン及びその類
似体；ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジン；
クロニジンのようなアドレナリンα作動薬；スミトリプ
タンのようなセロトニン５ＨＴＩＤ作動薬；又はフィソ
スチグミン及びピリドスチグミンのようにソマトスタチ
ンもしくはその放出を阻害する物質との併用である。
【００８２】当業者には周知のように、成長ホルモンの
公知及び潜在的用途は種々多様である。例えば、内因性
成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明の化合物を
投与すると、成長ホルモン自体と同一の効果又は効能が
得られる。成長ホルモンのこれらの様々な用途を要約す
ると、高齢者における成長ホルモン放出の刺激；成長ホ
ルモン欠損症の成人の治療；グルココルチコイドの異化
副作用の予防、骨粗鬆症の治療、免疫系の刺激、創傷治
癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、急性又は
慢性腎不全の治療、成長ホルモン欠乏幼児を始めとする
生理学的短躯の治療、慢性疾患に関連する短躯の治療、
肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療、プレーダ
ー−ウィリィ症候群及びターナー症候群に関連する成長
遅延の治療；火傷患者又は胃腸手術のような主要外科手
術後の回復の促進及び入院日数の低減；子宮内成長遅
延、骨格異形性、コルチソン過多症及びクッシング症候
群の治療；ストレス患者における成長ホルモンの代用；
骨軟骨異形性症、ヌーナン症候群、睡眠障害、アルツハ
イマー病、遅延創傷治癒及び社会的心理喪失の治療；肺
機能不全及び換気装置依存状態の治療；主要外科手術後
の蛋白質異化応答の緩和；吸収不良症候群の治療、癌又
はＡＩＤＳのような慢性疾患に起因するカヘキシー及び
蛋白質損失の低減；ＴＰＮ（総合非経口栄養）施療患者
の体重増加及び蛋白質蓄積の促進；膵島細胞症を始めと
するインシュリン分泌過剰症の治療；排卵誘発並びに胃
及び十二指腸潰瘍の予防及び治療用補助治療；甲状腺発
育の刺激及び加齢に伴う甲状腺機能低下の予防；慢性血
液透析施療患者の補助療法；免疫抑制状態患者の治療及
びワクチン接種後の抗体反応の増進；虚弱高齢者におけ
る筋力、可動性の改善、皮膚の厚さ、代謝恒常性及び腎
臓恒常性の保持；骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺
激；末梢神経障害及び薬物誘導神経障害、ギラン−バレ
ー症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血管
発作及び脱髄疾患のような神経系疾患の治療；随伴動物
の免疫系の刺激及び随伴動物における加齢性疾患の治
療；家畜類の成長促進；並びに羊毛成長の刺激などがあ
る。
【００８３】上記疾患及び適応症を治療するために多数
の化合物が現在使用されていることは当業者に公知であ
る。既に記載したものも含むこれらの治療剤を本発明の
成長ホルモン分泌促進剤と併用することにより、付加
的、相補的及び多くの場合は相乗的な特性が得られ、こ
れらの種々の治療剤の望ましい成長促進同化特性を増進
することができる。このように併用する場合、治療剤及
び本発明の成長ホルモン分泌促進剤は、これらの化合物
及び分泌促進剤を単独で使用した場合に有効な用量レベ
ルの百分の一から１倍の用量範囲で独立して存在し得
る。
【００８４】骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を予防し、骨折
の治癒を増進するためには例えば、ビスホスホネートと
本発明の成長ホルモン分泌促進剤とを併用することがで
きる。これらの効用のためのビスホスホネートの使用
は、例えばＨａｍｄｙ、Ｎ．Ａ．Ｔ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ
Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｔｒｅｎｄ
ｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９
９３、４、１９−２５により記載されている。これらの
効用を有するビスホスホネートには、アレンドロネー
ト、チルドロネート、ジメチル−ＡＤＰ、リセドロネー
ト、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロドロネート、
パミドロネート及びＢＭ−２１０９９５がある。力価に
従って、ビスホスホネート０．１ｍｇ〜５ｇ／日と本発
明の成長ホルモン分泌促進剤０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ
体重／日を患者に経口投与すると、骨粗鬆症を有効に治
療することができる。
【００８５】本発明の化合物は、経口、非経口（例え
ば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、又は移
植）、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路により投
与することができ、各投与経路に適切な配量形態で製剤
化することができる。
【００８６】経口投与用固体配量形態には、カプセル、
錠剤、ピル、粉末及び顆粒がある。このような固体配量
形態においては、活性化合物をショ糖、乳糖又は澱粉の
ような少なくとも１種の医薬的に許容可能な不活性キャ
リヤーと混合する。このような配量形態は更に、通常の
実地法と同様に不活性希釈剤以外の付加物質（例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤）を含有し得
る。カプセル、錠剤及びピルの場合は、配量製剤は更に
緩衝剤を含有し得る。錠剤及びピルは更に、腸溶性被膜
を用いて製剤化してもよい。
【００８７】経口投与用液体配量形態には、医薬的に許
容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップがあ
り、エリキシル剤は水のように当該分野において一般に
使用されている不活性希釈剤を含む。このような希釈剤
の他に、組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香
味剤及び香料のような補助剤を含有し得る。
【００８８】本発明の非経口投与用製剤には、滅菌水性
又は非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンがある。非水
性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油及び
トウモロコシ油）、ゼラチン及び注射用有機エステル
（例えばオレイン酸エチル）である。このような配量製
剤は更に、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような
補助剤を含有し得る。このような製剤は、例えば細菌保
持性フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤配合、
組成物の放射線照射又は組成物の加熱により滅菌するこ
とができる。このような製剤は、滅菌固体組成物の形態
で製造し、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射
用媒質に溶解してもよい。
【００８９】直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは活
性物質以外にココアバター座薬用ろうのような賦形剤を
含有し得る座薬である。
【００９０】経鼻又は舌下投与用組成物も同様に当業者
に公知の標準賦形剤を用いて製剤化することができる。
【００９１】本発明の組成物中の有効成分の用量は可変
であるが、適切な配量形態が得られるように有効成分の
量を決定することが必要である。選択される用量は、所
望の治療効果、投与経路及び治療の期間に依存する。一
般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量
レベルを患者及び動物（例えば哺乳類）に投与すると、
成長ホルモンを有効に放出させることができる。
【００９２】以下の実施例は、更に詳細な例示の目的に
過ぎず、本発明を制限する意図はない。
【００９３】実施例１ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，３′−ジヒドロ−２−
オキソ，スピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−キノ
リン］−１′イル）カルボニル］−２−（インドール−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド工程Ａ ： １′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）３，
４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン］ ＴＨＦ５．０ｍｌに溶解した１′−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン］［Ｃｈａｍｂｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２０３６の方法によ
り調製］６６１ｍｇの溶液に９−ＢＢＮ５．８ｍｌ
（１．０Ｍ ＴＨＦ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を０
℃に冷却し、ＰＣＣ４．１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を１
５分間に亘って徐々に加えた。反応混合物を室温に暖
め、次いで３０分間還流した。次に溶液をエーテルで希
釈して、セリットとフロリシルの混合物のパッドを通し
て濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製で表題化
合物３２６ｍｇ（４７％）を得た。
【００９４】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−
７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｄｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２
Ｈ），１．９８（ｄｔ，２Ｈ），１．５３−１．４０
（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【００９５】工程Ｂ： スピロ［１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オントリフルオロア
セトアミド トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びアニソールの
１：１：０．５混合物に溶解した工程Ａからの中間生成
物質の溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮してトルエンか
ら共沸させて、表題化合物を得た。
【００９６】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．８１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１
Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９−
３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４
７（ｄｔ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】工程Ｃ： トリフルオロアセトアミド−
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピペリ
ジン］ ジクロロメタン３．０ｍｌに溶解した工程Ｂで得られた
中間生成物質１．０ｇの溶液に、トリエチルアミン０．
９４５ｍｌ（６．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ５０ｍｇ
を、そして最後に無水トリフルオロ酢酸０．５０１ｍｌ
（３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪
拌し、次いでジクロロメタン２０ｍｌで希釈した。溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル２：１）による精製で５６８ｍｇ
（１．９１ｍｍｏｌ）を得た。
【００９８】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２−
７．４１（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１
Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ
ｔ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，
２Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ），１．７１−１．６２
（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】工程Ｄ： トリフルオロアセトアミド−
３′，４′−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリジン
−４，４′（１Ｈ）−キノリン］ ０℃で水０．２８５ｍｌ及びクロロホルム１．５ｍｌに
溶解したアジ化ナトリウム２１８ｍｇ（３．３６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、硫酸０．１０５ｍｌを加えた。反応混合
物を２．５時間攪拌し、次いで層を分離させて、クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウム上で脱水した。次にアジ化
水素酸溶液を、工程Ａから得られる中間生成物質４００
ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液に
硫酸０．４００ｍｌを５分間に亘って加えた。反応混合
物を２０分間攪拌し、次いで４５℃で４５分間、最後に
室温で１６時間攪拌した。硫酸層を氷に加え、次いで５
０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性層を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上
で脱水し、濃縮した。閃光クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル１：１その後１：
２）による粗製物質の１００ｍｇ部分を精製して、高Ｒ
Ｆ物質５０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）及び低ＲＦ物質
１６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１００】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，高ＲＦ）：８．９−８．７（ｂｓ，１Ｈ），７．
４０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３
（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ），３．２２（ｄ
ｔ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．６
６（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，低ＲＦ）：８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２
Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３
（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．
６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５
（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２０−
１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０２】工程Ｅ： ３′，４′−ジヒドロ−２−オ
キソスピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−キノリ
ン］ メタノール／水４：１に溶解した工程Ｂから得られる高
ＲＦ物質４９ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に余分
量の水酸化カリウムを加えた溶液を一夜攪拌した。溶液
を濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えた。層を分離
させて、水性層を酢酸エチルで抽出した。併合有機層を
硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、表題化合物３１
ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０３】工程Ｆ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，
３′−ジヒドロ−２−オキソ，スピロ［ピペリジン−
４，４′（１Ｈ）−キノリン］−１′イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタンに溶解した工程Ｃで得られた中間生成物
質２９ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−
［１（Ｒ）−［２′，３′−ジヒドロ−２−オキソスピ
ロ［ピペリジン−４，４′（１′Ｈ）−キノリン］−１
−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル−２−メチルプロパンアミド６５ｍｇ
（０．１６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１
７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ３３ｍｇ（０．１７４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌して熟成
し、実施例１（工程Ａ）に記載されているのと同様にし
て精製したが、但しクロマトグラフィー用にはジクロロ
メタン／アセトンを用いた。表題化合物３４．８ｍｇ
（０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０４】工程Ｇ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−２−オキソ，スピロ［ピペ
リジン−４，４′（１Ｈ）−キノリン］−１′イル）カ
ルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１（工程Ｃ）のために記載した手順に従って（但
し例外もある）、工程Ｄから得られる中間生成物質（１
４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（７．
２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を得た。塩酸塩は、この
場合はジオキサンに溶解した４Ｎ ＨＣｌの付加により
精製遊離アミンから生成した。
【０１０５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロトマーの２：１混合物）：８．３４（ｄ，２／３
Ｈ），８．２７（ｄ，１／３Ｈ），７．５９（ｄ，２／
３Ｈ），７．５５（ｄ，１／３Ｈ），７．３８（ｄ，１
／３Ｈ），７．３３（ｄ，２／３Ｈ），７．２５（ｄ，
１／３Ｈ），７．１８−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８
５（ｄ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ，２／３Ｈ），６．
６８（ｄ，２／３Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１
Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，２／３Ｈ），４．０９
−３．９５（ｍ，１／３Ｈ），３．６２−３．５９
（ｍ，１／３Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，２ ２／
３Ｈ），３．０８（ｄｔ，１／３Ｈ），２．７５（ｄ
ｔ，１／３Ｈ），２．６９（ｄｔ，２／３Ｈ），２．４
８（ｄｄ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２／３
Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），
１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１
Ｈ），１．１０（ｍ，１／３Ｈ），１．０２（ｍ，２／
３Ｈ），０．９０（ｄｔ，２／３Ｈ），０．２２（ｄ
ｔ，２／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（ｍ＋
１）。
【０１０６】実施例２ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，３′−ジヒドロ−１−
オキソスピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−イソキ
ノリン］−１′イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： ［３′，４′−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］ 実施例１３（工程Ｄ）のために記載した手順に従って、
実施例１（工程Ｄ）から得られる低ＲＦ中間生成物質
（１６．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）から、表題化合
物（１１．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を調製した。
【０１０７】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．５２
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．
９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，１
Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４−
３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１
Ｈ），３．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２０−１．８０
（ｍ，４Ｈ）。
【０１０８】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，
３′−ジヒドロ−１−オキソ，スピロ［ピペリジン−
４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］−１′イル）カルボ
ニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例１３（工程Ｄ）のために記載した手順に従って、
工程Ａからの中間生成物質（１０．０ｍｇ，０．０３２
ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリ
ジン−４，４′（１′Ｈ）−キノリン］−１−イル）カ
ルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−２−メチルプロパンアミド（２１．６ｍｇ，０．
０５５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１３．６ｍｇ，
０．０２３ｍｍｏｌ）を調製した。
【０１０９】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ピペリ
ジン−４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］−１′イル）
カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 酢酸エチルに溶解した１．５ＮＨＣｌに溶解した工程Ｂ
から得られる中間生成物質１０．１ｍｇ（０．０１７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を一夜攪拌し、次いで濃縮してメタノー
ルから共沸させて、表題化合物８．３ｍｇ（０．０１５
ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロトマーの２：１混合物）：７．９４（ｄ，１／３
Ｈ），７．８７（ｄ，２／３Ｈ），７．６２−７．５３
（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２ １／３
Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７５
（ｄ，２／３Ｈ），５．２２−５．１８（ｍ，２／３
Ｈ），５．１５（ｔ，１／３Ｈ），４．２７−４．２３
（ｍ，２／３Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１／３
Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５−
３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｔ，２／３Ｈ），
２．８７（ｄｔ，１／３Ｈ），２．７０（ｄｔ，１／３
Ｈ），２．６５（ｄｔ，２／３Ｈ），１．８８（ｄｔ，
１／３Ｈ），１．７５（ｄｔ，１／３Ｈ），１．６２＋
１．６１＋１．５９＋１．５１（ｓ，総計６Ｈ），１．
５７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３５
（ｍ，１／３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，１／３
Ｈ），０．９２９（ｄｔ，２／３Ｈ），０．１９（ｄ
ｔ，２／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（ｍ＋
１）。
【０１１１】実施例３ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１−オキソスピロ［３
Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′
イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エ
チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： スピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′
−ピペリジン］−１（４Ｈ）−オン エタノール（５ｍＬ）中の１０％パラジウムオンカーボ
ン（５ｍｇ）の懸濁液に、１′−ベンジルスピロ［３Ｈ
−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１（４
Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた
（Ｈａｓｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２ ｐｇ３５６１−３５６８（１
９８４））。室温で１気圧で水素添加を実施した。ＴＬ
Ｃ分析が反応が完了したことを示すまで、反応液を水素
雰囲気下で２時間攪拌した。セリット５４５を通して真
空濾過することにより触媒を除去し、濾液を濃縮して所
望の物質（１２．４ｍｇ，９８．５％）を得た。
【０１１２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ13Ｈ15ＮＯ2 に関する計
算値２１７；実測値２１８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１１３】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１
−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−［［１，１−ジメチル
エチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロ
パンアミド ジクロロメタンに溶解した工程Ａからの中間生成物質
（１２ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、及びα（Ｒ）
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（２７ｍ
ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次い
でＨＯＢＴ（２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ル−モルホリン（８．８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及
びＥＤＣ（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ
ＬＣ分析により反応が完了したと判定されるまで、反応
混合物を室温で１時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し
た。次いで溶液を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍ
ｇ，４７％）を得た。
【０１１４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値５８８；実測値５８９（Ｍ＋Ｈ，３９％）［４８
９ （Ｍ＋Ｈ−１００，４２％）ｔ−Ｂｏｃ基の損
失］。
【０１１５】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１
−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド メタノール（３ｍＬ）に溶解した工程Ｂからの中間生成
物質（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷
却した。次に攪拌しながら混合物中に濃塩酸を徐々に加
えた。ＴＬＣ分析により反応が完了したことを示すま
で、反応混合物を３０分間攪拌した。次に溶液をトルエ
ンから数回濃縮した。塩酸塩を精製せずに用いた（１
０．１５ｍｇ，９６％）。
【０１１６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．９７７，７．９０５：（２
ｄ，２／３Ｈ），７．６０４−６．９９４（ｍ，８
Ｈ），５．１３４−５．０９３（ｍ，１２／３Ｈ），不
明瞭５．０２５−４．７１５（ｍ，２Ｈ），４．１９１
−４．１１４（ｍ，１／３Ｈ），３．６３７−３．５８
７（ｍ，１Ｈ），３．３４４−３．２９９（ｍ，１
Ｈ），３．１８８−３．１２４（ｍ，１Ｈ），３．０３
０（ｓ，２／３Ｈ），（ｄｔ，２．８１Ｈｚ，９．４Ｈ
ｚ，１／３Ｈ），２．５３６（ｑ，１Ｈ），２．３０１
（ｔ，１／３Ｈ），１．５９０，１．５７１（２ｓ，６
Ｈ），１．５３９−１．４８３（ｍ，２／３Ｈ），１．
２７５（ｓ，６Ｈ），１．２５９−１．２０６（ｍ，２
／３Ｈ），０．６３３−０．５４５（ｍ，１／３Ｈ），
−０．２７７−０．３６１（ｍ，１／３Ｈ）。
【０１１７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４８８；実測値４８９（Ｍ＋Ｈ，６５％）実施例４ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（４′，５′−ジヒドロ−４′
−オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−［６Ｈ］チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−１−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４′，５′−ジヒドロ
−４′−オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−［６
Ｈ］チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−１−イル）カ
ルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−
２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−プロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸スピロ
［ピペリジン−４，６′−［６Ｈ］チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン（１０ｍｇ，
０．０４４ｍｍｏｌ）（欧州特許公告第９０３１３２６
２．９号）、α（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル
−１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３
−プロパン酸（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯ
ＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１ｍ
Ｌ，０．０９３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０ｍｇ，０．
１０ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間。収量：２２ｍｇ
（９８％）。
【０１１８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．２４０（ｓ，２／３Ｈ），
８．０６３（ｓ，１／３Ｈ），７．６８０（ｄ，２／３
Ｈ），７．６２８（ｄ，１／３Ｈ），７．４１６−６．
９６２（ｍ，５Ｈ），５．２７９−５．１６２（ｍ，１
Ｈ），４．８７８−４．７６３（ｍ，１Ｈ），４．２８
５（ｄ，２／３Ｈ），３．３７６（ｄ，２／３Ｈ），
３．３４２−３．１９６（ｍ，１Ｈ），３．１２９−
２．９７３（ｍ，１ ２／３Ｈ），２．７１５−２．６
６２（ｍ，１Ｈ），２．２８５（ｄ，２／３Ｈ），２．
１３９（ｄ，２／３Ｈ），１．６８３−１．５６７
（ｍ，８ １／３Ｈ），１．５０３，１．４５４，１．
４２７，１．４０９（４ｓ，１２Ｈ），１．２７８−
１．２１７（ｍ，２Ｈ），０．７０８−０．６２８
（ｍ，２／３Ｈ）。
【０１１９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ31Ｈ38Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 に関
する計算値６１０；実測値６１１（Ｍ＋Ｈ，３２％）。
【０１２０】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（４′，５′−ジヒドロ−４′−オキソスピロ［ピペ
リジン−４，６′−［６Ｈ］チエノ［２，３−ｂ］チオ
ピラン］−１−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−プロパンアミ
ド 実施例１５の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程か
らの中間生成物質（２００ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）
及びメタノール（３ｍＬ）。反応時間：１．５時間。収
量：１２．２ｍｇ（６９％）。
【０１２１】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．５６２−７．０２２（ｍ，
６Ｈ），５．５１３−５．４４６（ｍ，６ ２／３
Ｈ），５．０９９−５．００３（ｍ，１Ｈ），不明瞭
４．９１４−４．７２６（ｍ，２／３Ｈ），４．１７８
（ｄ，１Ｈ），３．６２４（ｄ，１Ｈ），３．３３７−
３．０４３（ｍ，２ ２／３Ｈ），２．７６０−２．６
６０（ｍ，１Ｈ），２．３２４（ｄ，１Ｈ），２．２３
４（ｄ，１Ｈ），１．５９７，１．５８７，１．５７
４，１．５１０（４ｓ，４Ｈ），１．３６４−１．２２
５（ｍ，３Ｈ），０．５６２−０．４８２（ｍ，２／３
Ｈ），−０．３１１−０．３９１（ｍ，２／３Ｈ）。
【０１２２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ26Ｈ30Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 に関
する計算値５１０；実測値５１１（Ｍ＋Ｈ，５１％）。
【０１２３】実施例５ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−ヒドロスピロ［１Ｈ−イ
ソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−ヒドロスピロ［１
Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）
カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸３−ヒ
ドロスピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピペ
リジン］（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）（Ｂａｕｅ
ｒ等，米国特許第３９８５８８９号）、α（Ｒ）−
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（２０ｍ
ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−
メチルモルホリン（０．０１ｍＬ，０．０９３ｍｍｏ
ｌ）及びＥＤＣ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）。反応
時間：５時間。収量：２１ｍｇ（８１％）。
【０１２４】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．０９６（ｓ，１Ｈ），７．
６８９（ｔ，１Ｈ），７．３４１（ｄ，１Ｈ），７．２
４４−６．６１１（ｍ，６Ｈ），５．２８８−５．２０
２（ｍ，１／２Ｈ），４．９４５（ｂｒ．ｓ，１／２
Ｈ），４．１６１（ｄ，１／２Ｈ），４．００３（ｄ，
１／２Ｈ），３．３３８（ｄ，１／２Ｈ），３．２８０
−３．１１５（ｍ，２Ｈ），３．００５−２．８６１
（ｍ，１Ｈ），２．７５１（ｄ，１／２Ｈ），２．４１
６（ｄ，１／２Ｈ），１．７８７−１．５４９（ｍ，３
１／２Ｈ），１．４９１，１．４６１，１．４２１，
１．４１０（４ｓ，１２Ｈ），１．２８１−１．２１２
（ｍ，３Ｈ），０．８５７（ｔ，６Ｈ）。
【０１２５】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 に関する
計算値５６０；実測値５６１（Ｍ＋Ｈ，３３％）。
【０１２６】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−
ヒドロスピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 実施例３の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程から
の中間生成物質（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びメ
タノール（３ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：１８．
２ｍｇ（９３．５％）。
【０１２７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．６２１−６．５６８（ｍ，
８Ｈ），５．１９８−５．１３６（ｍ，１Ｈ），不明瞭
４．８５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０９８−４．０４
５（ｍ，１Ｈ），３．６１１−３．４９９（ｍ，１
Ｈ），３．３４８−３．１１０（ｍ，５ １／２Ｈ），
２．９８７−２．９０３（ｍ，２１／２Ｈ），２．６１
８（ｄ，１／２Ｈ），２．５０８（ｄ，１／２Ｈ），
１．６９１−１．４７３（ｍ，８Ｈ），１．２７１（ｂ
ｒ．ｓ，２ １／２Ｈ），０．０８１−０．００６
（ｍ，１／２Ｈ）。
【０１２８】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ32Ｎ4 Ｏ3 に関する
計算値４６０；実測値４６１（Ｍ＋Ｈ，９６％）。
【０１２９】実施例６ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸３，４
−ジヒドロ−６−メチルスピロ［２Ｈ−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オン（２０ｍｇ，０．０
５８ｍｍｏｌ）、（Ｈａｓｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２ ｐｇ３
５６１−３５６８（１９８４））α（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］
−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（３２ｍｇ，０．
０８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．０３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤ
Ｃ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）。反応時間：８時
間。収量：３４ｍｇ（８６％）。
【０１３０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．１５４（ｓ，２／３Ｈ），
８．０８８（ｓ，１／３Ｈ），７．６２６（ｄ，２／３
Ｈ），７．５９１−．０６０（ｍ，６Ｈ），６．７２５
−６．６８８（ｍ，２／３Ｈ），５．２６５−５．１６
８（ｍ，２／３Ｈ），４．９８５−４．９００（ｍ，２
／３Ｈ），４．２８９−４．１７８（ｍ，２／３Ｈ），
３．４６９（ｓ，２／３Ｈ），３．２２９−３．０６４
（ｍ，２ ２／３Ｈ），２．７３０（ｔ，２／３Ｈ），
２．５６２（ｓ，３１／３Ｈ），２．２５１（ｄ，２
１／３Ｈ），２．１５８（ｄ，２／３Ｈ），２．０６８
（ｄ，２／３Ｈ），１．６８０−１．５４１（ｍ，３
Ｈ），１．５０２，１．４７５，１．４５４，１．４２
７，１．４０２（５ｓ，１５Ｈ），１．２９２−１．２
２６（ｍ，３Ｈ），０．６１６−０．５３２（ｍ，１／
３Ｈ），−０．４９５，−０．５９０（ｍ，１／３
Ｈ）。
【０１３１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ42Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値６０２；実測値６０３（Ｍ＋Ｈ，３７％）。
【０１３２】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソスピロ［２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程から
の中間生成物質（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及び
メタノール（３ｍＬ）。反応時間：３時間。収量：１
７．５ｍｇ（９６．５％）。
【０１３３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．５５０−６．７６８（ｍ，
７ １／３Ｈ），５．０８９−５．０１６（ｍ，２
Ｈ），不明瞭４．８７２−４．６７９（ｍ，１Ｈ），
４．１４４−４．０９３（ｍ，１Ｈ），３．５６９−
３．４８５（ｍ，１Ｈ），３．３２１−３．０８１
（ｍ，２ １／３Ｈ），２．７１６−２．６００（ｍ，
１ １／３Ｈ），２．２５３，２．２３６，２．２２
２，２．１９６，２．１９０，２．１５５（６ｓ，４
Ｈ），１．５６９，１．５４１，１．４７５，（３ｓ，
７Ｈ），１．３８８−１．２３７（ｍ，３ ２／３
Ｈ），０．８８１−０．８０８（ｍ，２Ｈ），０．４３
４−０．４２０（ｍ，２／３Ｈ），０．４２７−０．４
３６（ｍ，２／３Ｈ）。
【０１３４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値５０２；実測値５０３（Ｍ＋Ｈ，９７％）。
【０１３５】実施例７ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチ
ル−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： α（Ｒ）−２−［［（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−
１−オキソエチル］アミノ］−４−フェニルブタン酸，
フェニルメチルエステル ２（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−ブタン酸，フェニル
メチルエステル，トルエンスルホン酸塩（６．０ｇ，１
３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を希釈水酸化ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 上で脱水し、
残渣を得た。ジクロロメタンに溶解した残渣、Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−α−メチルアラニン（３．２
１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７ｇ，１３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５．１ｇ，２６ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。次に混合物
をブラインと３ＮＨＣｌの混合物に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を脱水し、蒸発させて、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンに
溶解した４０％酢酸エチルで溶離して、所望の物質
（５．４７ｇ，９１％）を得た。
【０１３６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．３７−７．０７（ｍ，１０Ｈ），５．１
５（ｄ，ＪAB＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，ＪAB
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３
（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．
０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），
１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】工程Ｂ： α（Ｒ）−［［２−［［（１，
１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−
２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−４−
フェニルブタン酸 前工程からの中間生成物質（５．３７ｇ，１１．８ｍｍ
ｏｌ）を室温で１気圧の水素下で触媒として１０％パラ
ジウムオンカーボン（０．５ｇ）を用いて２時間水素添
加した。セリットを通して触媒を濾し取り、蒸発させて
表題化合物（４．２２ｇ，１００％）を得た。
【０１３８】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．８０４−７．１４３（ｍ，５Ｈ），４．４
０２−４．３５９（ｍ，１Ｈ），２．６７２（ｄｔ，２
Ｈｚ，２Ｈ），２．１２６−２．００４（ｍ，２Ｈ），
１．４８３，１．４４４（２ｓ，５Ｈ），１．４２３
（ｓ，９Ｈ），１．４１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−４−フェニルブチル−２−［［（１，１−ジメチルエ
チルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパ
ンアミド ジクロロメタンに溶解したスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（２
０ｍｇ，０．０７７６）及び前工程からの中間生成物質
（３１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却
し、次いでＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により反
応が完了したと判定されるまで、反応混合物を室温で３
時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。次に溶液を濾
過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物（４１．６ｍｇ，９５．５％）を得
た。
【０１４０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．８５３−６．９２５（ｍ，
９Ｈ），４．９３６−４．８６８（ｍ，２Ｈ），４．３
５５−４．２６５（ｍｔ，１Ｈ），３．６０５−３．５
６５（ｍ，１／２Ｈ），３．３８８−３．３１８（ｍ，
１Ｈ），３．０２２−２．９６５（ｍ，１Ｈ），２．６
８６−２．６０８（ｍ，３Ｈ），２．０６７−１．９４
８（ｍ，２ １／２Ｈ），１．８７１−１．８１０
（ｍ，１Ｈ），１．５８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．５
０３，１．４８８，１．４５５，１．４１１，１．４０
３（５ｓ，１５Ｈ），１．２９２−１．２２７（ｍ，２
Ｈ）。
【０１４１】工程Ｄ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−４−フェニルブチル−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 酢酸エチルに溶解した前記工程からの中間生成物質（４
０ｍｇ，０．０７１）の溶液を０℃に冷却した。塩化水
素ガスを溶液中で２分間発泡させた。ＴＬＣが反応が完
了したことを示すまで、反応混合物を１５分間攪拌し
た。溶液を濃縮し、塩酸塩（３３．８ｍｇ，９５．５
％）を生成せずに用いた。
【０１４２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．２７１−８．２２９（ｍ，
１Ｈ），７．７９９（ｄｄ，１ ３／４Ｈｚ，７．８４
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４５（ｑ，１Ｈ），７．２８９−
７．００６（ｍ，７Ｈ），４．７３７−４．７０３
（ｍ，１Ｈ），４．２７７（ｄ，１／２Ｈ），４．１８
６（ｄ，１／２Ｈ），３．５５５−３．２９２（ｍ，１
１／２Ｈ），３．１８７−３．０６８（ｍ，１Ｈ），
２．８０９−２．７２４（２ｍ，２Ｈ），２．６３３−
２．５６３（ｍ，１Ｈ），２．０８５−１．９２７
（ｍ，３ １／２Ｈ），１．６４５，１．６３９，１．
６１６（３ｓ，６Ｈ），１．６７７−１．６０３（ｍ，
３Ｈ），１．３１６−１．２７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ33Ｎ3 Ｏ4 に関する
計算値４６３；実測値４６４（Ｍ＋Ｈ，５４％）。
【０１４４】実施例８ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４
−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェ
ニルメチルオキシ）エチル］−２−［［（１，１−ジメ
チルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル
プロパンアミド ジクロロメタンに溶解したスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（２
０ｍｇ，０．０７７６）及びα（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミ
ノ］−３−（フェニルメチルオキシ）−３−プロパン酸
（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却
し、次いでＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍ
ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により
反応が完了したと判定されるまで、反応混合物を室温で
４時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。次に溶液を濾
過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物（４０．８ｍｇ，９１％）を得た。
【０１４５】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ41Ｎ3 Ｏ7 に関する
計算値５７９；実測値５８０（Ｍ＋Ｈ，２３％）［実測
値 ４８０（Ｍ＋Ｈ−１００，５７％）ｔ−Ｂｏｃ保護
基の損失］．工程Ｂ ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ
−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（３５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）及
び酢酸エチル（１０ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：
３０．２ｍｇ（９７％）。
【０１４６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．８００−７．７９２（ｍ，
１Ｈ），７．５３３−７．５７８（ｍ，１Ｈ），７．３
９５−７．２８５（ｍ，５Ｈ），７．０８８−７．０１
５（ｍ，２Ｈ），５．５５１−５．１０７（ｍ，１
Ｈ），不明瞭４．９２１−４．８１６（ｍ，１Ｈ），
４．５３５−４．５１８（２ｓ，１１／２Ｈ），４．２
９５（ｄ，１Ｈ），３．９１１−３．８０３（ｍ，１
Ｈ），３．７１７−３．７０３（２ｓ，１１／２Ｈ），
３．４９９−３．４００（ｍ，１Ｈ），３．３０９−
３．２９１（４ｓ，３ １／２Ｈ），３．２１１−３．
０５１（ｍ，１Ｈ），２．７８９（ｑ，１／２Ｈ），
２．６３３−２．５１３（ＡＢｑ，１Ｈ），２．０６０
（ｔ，１Ｈ），１．８９７（ｄ，１／２Ｈ），１．８２
１−１．７２５（ｍ，１／２Ｈ），１．６２６−１．５
６７（６ｓ，６Ｈ），１．５６４−１．４１０（ｍ，１
／２Ｈ），１．３０１（ｂｒ．ｓ，１ １／２Ｈ）。
【０１４７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ33Ｎ3 Ｏ5 に関する
計算値４７９；実測値４８０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１４８】実施例９ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−クロロ−３Ｈ−４−オキ
ソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−２，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−
イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−クロロ−３Ｈ−４
−オキソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエ
チルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパ
ンアミド 塩酸６−クロロスピロ（ピペリジン−４，２（１′Ｈ）
キナゾリン）−４（３Ｈ）オン（５０ｍｇ，０．１７ｍ
ｍｏｌ）、α（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−
１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドーレ−３−
プロパン酸（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）及びＥＤ
Ｃ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）。反応時間：３時
間。収量６４．５ｍｇ（６０％）。
【０１４９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ39Ｎ6 Ｏ5 Ｃｌに関
する計算値６２３；実測値６２４（Ｍ＋Ｈ，２９％）。
【０１５０】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−
クロロ−３Ｈ−４−オキソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−
２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 実施例７の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）。反
応時間：１時間。収量：４０ｍｇ（８９．５％）。
【０１５１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ31Ｎ6 Ｏ3 Ｃｌに関
する計算値５２３；実測値５２３（Ｍ＋Ｈ，７１％）。
【０１５２】実施例１０ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，４−ジヒドロ−４−フェ
ニル−１−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−
３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： １，４−ジヒドロ−４−フェニルスピロ［３
Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１−
オン 実施例３の工程Ａに記載の手順により、塩酸１′−ベン
ジル−１，４−ジヒドロ−４−フェニルスピロ（３Ｈ−
２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン）−１−オン
（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍ
Ｌ）から調製。反応時間：４５分。収量５．５ｍｇ（９
８．５％）。
【０１５３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ19Ｈ19ＮＯ2 Ｃｌに関す
る計算値２９３；実測値２９４（Ｍ＋Ｈ，９３％）。
【０１５４】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，４−
ジヒドロ−４−フェニル−１−オキソスピロ［３Ｈ−２
−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、α
（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエ
チル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（１２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当
量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）及びＥＤＣ（１
２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間。収
量：９．２ｍｇ（８６％）。
【０１５５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．１８５−８．０７２（ｍ，
１ １／２Ｈ），７．８８５（ｓ，１／２Ｈ），７．７
１０−６．８１３（ｍ，１２Ｈ），５．３３１−５．３
０９（ｍ，１／２Ｈ），５．１９８−５．１１１（ｍ，
１／２Ｈ），４．７１０−４．６０５（ｍ，１／２
Ｈ），４．３００−４．２３５（ｍ，１／２Ｈ），３．
８７６（ｄ，１／２Ｈ），３．７１９−３．６１７
（ｍ，１Ｈ），３．３５５−３．０４６（ｍ，１ １／
２Ｈ），２．７４６（ｑ，１／２Ｈ），２．００６−
１．９６０（ｍ，１Ｈ），１．６７８−１．５７４
（ｍ，２Ｈ），１．４３８−１．３６８（ｍ，６Ｈ），
１．２５７，１．２４０，１．２２７，１．２０８，
１．１８６（５ｓ，５Ｈ）。
【０１５６】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，
４−ジヒドロ−４−フェニル−１−オキソスピロ［３Ｈ
−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エ
チル］−２−アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例７の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び
酢酸エチル（１０ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：８
ｍｇ（９７％）。
【０１５７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．３４７−８．３３３（ｍ，
１Ｈ），８．０４３（ｔ，１／２Ｈ），７．６６２−
６．８６９（ｍ，１２ １／２Ｈ），５．３５５−５．
３１５（ｍ，１／２Ｈ），５．１０８−５．０６１
（ｍ，１／２Ｈ），ｈｉｄｄｅｎ４．８９７−４．７６
８（ｍ，１／２Ｈ），４．１７４−４．１０３（ｍ，１
／２Ｈ），３．７１７−３．５２６（ｍ，１Ｈ），３．
３８７−３．２３７（ｍ，２Ｈ），３．１７９−３．０
６７（ｍ，１Ｈ），２．６６０（ｑ，１／２Ｈ），２．
０４４−１．９８１（ｍ，１Ｈ），１．６５５−１．２
１２（ｍ，１１Ｈ），０．９６４−０．８２０（ｍ，２
１／２Ｈ），０．５７５−０．４２３（ｍ，１／２
Ｈ），０．２７１−０．４４８（ｍ，１／２Ｈ）。
【０１５８】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値５６４；実測値５６５（Ｍ＋Ｈ，２５％）。
【０１５９】実施例１１ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４
−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジメ
チルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル
プロパンアミド 実施例２５の工程Ａに記載の手順により、α（Ｒ）−
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（９０３
ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）及び塩酸スピロ［２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オ
ン（５３５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）から中間生成物質
（１．２５ｇ，１００％）を調製した（Ｅｌｌｉｏｔ
ｔ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９
２，３５，３９７３−３９７６）。
【０１６０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物
（２：１）として存在する：δ８．４２，８．３１（２
ｓ，１Ｈ），７．７９，７．７５（２ｄｄ，１．６Ｈ
ｚ，７．８Ｈｚ，１），７．６６，７．５６（２ｄ，
８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−６．７８
（ｍ，８Ｈ），５．３７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．
９８，４．９４（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２４，４．
１８（２ｂｒ，ｄ，１Ｈ），３．４０，３．３２（２ｂ
ｒ．ｄ，２Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，３Ｈ），
２．７３（ｄｔ，３Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７
（ｄ，２Ｈｚ，１／３Ｈ），２．１７（ｄ，１６．６Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），２．０８（ｄ，１６．７Ｈｚ，２／３
Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７０−１．６
０（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ），１．３−１．２（ｂｒ．ｄ
ｄ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，４．６，１３．８Ｈｚ，
２／３Ｈ），０．５５（ｄｔ，４．６，１３．８Ｈｚ，
２／３Ｈ）。
【０１６１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値５８８；実測値５９５（Ｍ＋Ｌｉ，１００％）。
【０１６２】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−ア
ミノ］−２−メチルプロパンアミド メタノール（５ｍＬ）に溶解した工程Ａで調製した中間
生成物質（１．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に濃
塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪
拌し、トルエン２０ｍＬを加えて混合物を真空蒸発させ
た。この手順を２回繰り返して、表題化合物（０．８７
ｇ，９８％）を得た。
【０１６３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．７６−６．９０（ｍ，１０
Ｈ），５．１１（ｄｄ，５．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１
６，４．１１（２ｔｄ，２．０Ｈｚ，１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．６０，３．３３（２ｍｄ，１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２−
２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ＡＢ，ｃ
ｅｎｔｅｒｅｄ ａｔ ｗ．２３，１６．７Ｈｚ，２
Ｈ），２．８５−２．８０（ｂｒ．ｄ，１／３Ｈ），
１．６０，１．５９（２ｓ，６Ｈ），１．７０−１．５
０（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４０−１．３０（ｍｄ，
１Ｈ），０．４７（ｄｔ，５．５，１３．５Ｈｚ，２／
３Ｈ），０．３８（ｄｔ，５．５，１３．５Ｈｚ，２／
３Ｈｚ）。
【０１６４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４８８；実測値４８９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１６５】実施例１１Ａ Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４（ＲＳ）−
ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド メタノール（５ｍＬ）に溶解した実施例１１の表題化合
物（５５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ
水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を数回
に分けて加えた。０℃で３０分間攪拌後、混合物を蒸
発、脱水して、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュカ
ラムで精製し、ジクロロメタンに溶解した１０％メタノ
ールで溶離して、表題化合物（３５ｍｇ，７８％）を得
た。
【０１６６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのジアステレオマーの混合物
（１：１）として存在し、各異性体は２つのコンフォー
マー（２：１）として存在する：δ７．８９−６．６６
（ｍ，９Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．
５２−４．４５（２ｄｄ，１Ｈ），４．２２−４．１０
（２ｍｄ，１Ｈ），３．５８−３．４４（２ｍｄ，１
Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０−
２．５９（４ｄｔ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，６．２，
１４．７Ｈｚ，１／３Ｈ），１．７９−１．７４（ｄ
ｄ，１／３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），
１．３７，１．３１，１．２８，１．２８，１．２６
（４ｓ，６Ｈ），１．３−１．０５（ｍ，ｈｉｄｄｅ
ｎ），０．７１，０．４９（２ｄｔ，５．６，１３．５
Ｈｚ，２／３Ｈ），０．２０，０．４７（２ｄｔ，４．
６，１３．５Ｈｚ，２／３Ｈ）。
【０１６７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４９０；実測値４９１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１６８】実施例１２ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： ３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン］ ０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶解した塩酸スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
（３Ｈ）−オン（５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液にホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
を数回に分けて加えた。３０分後、混合物を蒸発させ
て、次に濃塩酸（２ｍＬ）で３０分間処理攪拌した。蒸
発させて残渣を生成し、これをパラジウムオンカーボン
（１０％，１０ｍｇ）を用いてＨ2 下（１気圧）でエタ
ノール中で２時間水素添加した。濾過して触媒を除去
し、粗製中間物質（８９ｍｇ）を生成し、これをさらに
精製せずに用いた。
【０１６９】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：７．０７（ａｐｐｅａｒｓ ａｓｄ，５Ｈｚ，２
Ｈ），６．８４（ａｐｐｅａｒｓ ａｓ ｔ，７Ｈｚ，
２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．８２
（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｄ，１４．５
Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】ＥＩ−ＭＳ Ｃ13Ｈ17ＮＯに関する計算値
２０３；実測値２０３（Ｍ+ ，４５％）。
【０１７１】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−
ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジ
メチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチ
ルプロパンアミド 標準ペプチドカップリング法に従って、工程Ａの生成物
質及びα（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−
オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロ
パン酸から、この中間生成物質を調製した。
【０１７２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．０４，８．０２（２ｓ，１
Ｈ），７．７０，７．６１（２ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），
７．４９−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４
−３．１（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．４５（ｍ，３
Ｈ），１．６８（ｔ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９，
１．４５，１．４４，１．４３，１．４１（５ｓ，１２
Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１−
１．０７（ｄｄ，２．５，１４Ｈｚ，１／３Ｈ），０．
６８（ｄｔ，４．５Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３Ｈ），０．
３３−０．４３（ｄｔ，１／３Ｈ）。
【０１７３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 に関する
計算値５７４；実測値５７５（Ｍ＋Ｈ，３５％）。
【０１７４】工程Ｃ：塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４
−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例１１の工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ｂの中
間生成物質から表題化合物を調製した（９０％）。
【０１７５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマー（２：１）とし
て存在する：δ８．３１，８．２１（２ｄ，６．６Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），７．５８，７．５２（２ｄ，７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１５−６．６０（ｍ，６ １／３Ｈ），５．１７−５．
１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｄ，１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９
０−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｔ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．４
０（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４０−１．２０（ｍ，２
Ｈ），１．１１（ｂｒ．ｄ，１２．７Ｈｚ，２／３
Ｈ），０．５７（ｄｔ，４．３，１３Ｈｚ，２／３
Ｈ），０．３１（ｄｔ，４．３，１３，２／３Ｈ）。
【０１７６】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 に関する
計算値４７４；実測値４７５（Ｍ＋Ｈ，６０％）。
【０１７７】実施例１３ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）
カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１０の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って、α
（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエ
チル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸及
び３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホニルアミノ−４
−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］から、表題化合物を調製した。
【０１７８】Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−
６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：本化合物は２
つのコンフォーマー（２：１）として存在する：δ８．
６０，８．３６（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３−６．
８１（ｍ，８Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．
１０−５．０２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３
０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｂｒ．
ｍ，２Ｈ），２．９７，２．９５（２ｓ，３Ｈ），２．
７５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｖ．ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），２．１８（ｄ，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．０５（ｄ，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．
４５（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．５１，１．４６，１．
４４，１．４３，１．４２，１．３９（６ｓ，１２
Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．５５−
０．４５（ｍ，２／３Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，
２／３Ｈ）。
【０１７９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ43Ｎ5 Ｏ8 Ｓに関す
る計算値６８１；実測値６８８（Ｍ＋Ｌｉ，４０％）。
【０１８０】塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒド
ロ−６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−アミノ−２−メチルプロパンアミド1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：本化合物
は２つのコンフォーマーの混合物（２：１）として存在
する：７．６３−６．９２（ｍ，８Ｈ），５．１４−
５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（２ｍｄ，
１Ｈ），３．６２−３．５１（２ｍｄ，１Ｈ），３．２
５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１，２．８９（２
ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６７（２ｄｄ，２Ｊｚ，１
５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１６．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．１９（ｄ，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６
−１．８０（ｍ，１／３Ｈ），１．８０−１．５０
（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．６０，１．５９，１．４８
（３ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），
０．４７（ｄｔ，４．８Ｈｚ，１３Ｈｚ，２／３Ｈ），
０．３９（ｄｔ，４．８Ｈｚ，１３Ｈｚ，２／３Ｈ）。
【０１８１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35Ｎ5 Ｏ6 Ｓに関す
る計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ，７５％）。
【０１８２】実施例１４ Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４（ＲＳ）−
ヒドロキシ−６−メタンスルホニルアミノ−スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド実施
例１１Ａに記載の手順に従って実施例１３の表題化合物
から、本表題化合物を調製した。
【０１８３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのジアステレオマーの混合物
（１：１）として存在し、各異性体は２つのコンフォー
マーとして存在する：δ７．６２−７．５０（ｍ，１
Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７−
６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７５−
４．６５（ｍ，１／３Ｈ），４．５７（ｄｄ，７Ｈｚ，
９Ｈｚ，１／３Ｈ），４．４４（ｄｄ，６．５Ｈｚ，
９．０Ｈｚ，１／３Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１
Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８−
３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２／
３Ｈ），２．８９，２．８６（２ｓ，３Ｈ），１２．８
２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，６．０Ｈ
ｚ，１３．８Ｈｚ，１／２Ｈ），１．８６（ｄｄ，６．
０，１３．７，１／２Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，
３Ｈ），１．３３，１．３２，１．３１，１．２８，
１．２４（５ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，ｈ
ｉｄｄｅｎ），１．０６（ｂｒ．ｄ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．７１（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ）０．４９（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．２１（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．４９（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ）。
【０１８４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ37Ｎ5 Ｏ6 Ｓに関す
る計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ，７５％）。
【０１８５】実施例１５ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド工程Ａ ： １，３−ジヒドロ−１，３−ジヒドロキシス
ピロ［４Ｈ−２−ベンゾフラン−４，４′−ピペリジ
ン］−１′−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエス
テル −７８℃でメタノール（５０ｍＬ）に溶解したスピロ
［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−カ
ルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（８００ｍ
ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、オゾンを溶液が青
色に変わるまで発泡させた。混合物をその温度で２０分
間放置し、次いで窒素でパージした。ジメチルスルフィ
ド（３ｍＬ）を加えて、混合物を室温に暖め、２時間攪
拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物質（９４０ｍｇ）を
生成し、これを精製せずに用いた。
【０１８６】工程Ｂ： １，２，３，４−テトラヒドロ
スピロ［イソキノリン−４，４′−ピペリジン］−１′
−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル 工程Ａの中間生成物質（１００ｍｇ）をアンモニアを飽
和させたメタノール（２ｍＬ）中で１日攪拌し、アンモ
ニアを蒸発除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に再
溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ，余分
量）を加えた。混合物を一夜攪拌した。蒸発、精製し
て、アミンを得た。
【０１８７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．３５−６．９６（ｍ，４Ｈ），４００
（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），２．０５（ｂｔ．ｓ，２Ｈ），１．９
５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），０．６９（ｄ，２Ｈ），１．４
９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】工程Ｃ： ２−アセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペ
リジン］−１′−カルボン酸，１，１−ジメチルエチル
エステル 工程Ａからの中間生成物質（１６ｍｇ）をピリジン（２
ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）で２時間処理し、反応混
合物を真空蒸発して、所望の化合物（１２ｍｇ）を得
た。
【０１８９】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物はロタマーの混合物（３：１）として
存在する：δ７．３６−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．７
２（ｓ，２／４Ｈ），４．６５（ｓ，６／４Ｈ），４．
１０−４．００（ｂｒ．ｄ，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．８５（ｂｒ．ｓ，３／４Ｈ），３．６５（ｓ，１／
４Ｈ），３．１１（ｔ，１３．１Ｈｚ，３／４Ｈ），
３．００８ｔ，１３．１Ｈｚ，１／４Ｈ），２．１９
（ｓ，３／４Ｈ），２．１８（ｓ，９／４Ｈ），２．０
０−１．８０（，２Ｈ），１／６５−１．４７（ｍ，２
Ｈ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４７（ｓ，９／４Ｈ），１．
４５（ｓ，２７／４Ｈ）。
【０１９０】工程Ｄ： ２−アセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペ
リジン］ ０℃で酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した工程Ｃからの中
間生成物質（１２ｍｇ）の溶液に、飽和するまでＨＣｌ
（気体）を発泡させた。３０分後、反応混合物を真空蒸
発して、所望の中間生成物質を得た。
【０１９１】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．４７−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７９
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｂ
ｒ．ｄ，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４
（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，
２１３Ｈｚ）。
【０１９２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏに関する計
算値２４４；実測値２４５（Ｍ＋１，１００％）。
【０１９３】工程Ｅ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノ
リン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−［［２
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド 前記の手順に従って工程Ｄからの中間生成物質から、表
題化合物を調製した。
【０１９４】実施例１６ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メチル
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（２′，
６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： メチルα（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメ
チル−１−オキソエチル］アミノ］−３［（２′，６′
−ジフルオロフェニル）−メトキシ］プロパン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の油無含有水
素化ナトリウム（ヘキサン（３Ｘ），１．２ｇ，３０ｍ
ｍｏｌで洗浄することにより水素化ナトリウムの６０％
油分散液から調製）懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍＬ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
（Ｄ）−セリン（３．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）に加
えた。それ以上気体が発生しなくなってから、臭化２，
６−ジフルオロベンジル（２．６８ｇ，１２．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で攪拌しながら１８時間後、インド
メタシン（１．０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を反応混合
物に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで水中
に注ぎ入れて、エチルエーテルで抽出した。有機層を水
（５Ｘ）、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
脱水して、濾過し、濃縮した。残渣をクロロホルム及び
ＢＯＣ−α−メチルアラニン２０ｍｌに溶解して、ＥＤ
Ｃ、ＨＯＢＴ及びＥｔ3 Ｎを室温で加えた。３時間後、
反応混合物を水中に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水して、濃縮した。
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）
による精製後、表題化合物を得た（２．３７ｇ，３５
％）。
【０１９５】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
ロタマーの混合物）：δ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０
２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
４．７２（ｄｔ，８，３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９
Ｈ）。
【０１９６】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（２′，６′−ジフルオロフェニルメチル
オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド メタノール３０ｍＬに溶解した。本実施例の工程Ａから
得られた中間生成物質（２．３７ｇ，５．２９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、水３ｍＬ中の水酸化リチウム（３４０ｍ
ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に加えた。室温で攪拌しながら２
時間後、反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈して、エ
チルエーテルで抽出した。有機層を捨てた。水性層を１
Ｎ塩酸でｐＨ＝１．５の酸性にし、エチルエーテル（３
Ｘ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、
濾過して、濃縮し、酸２．１８ｇ（９５％）を得た。実
施例２０の工程Ｂに記載の手順（トリフルオロ酢酸の代
わりにエチルエーテルに溶解した塩酸塩を使用）によ
り、酸（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び塩酸１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］（５０ｍｇ，０．１６
５ｍｍｏｌ）から表題化合物４８ｍｇ（４４％）を調製
した。
【０１９７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ
ロタマーの混合物）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
２（ｍ，１ １／２Ｈ），７．０３（ｍ，３ １／２
Ｈ），５．１４（ｄｄ，１３，７Ｈｚ，１Ｈ），４．６
６（ｄ，１６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），
４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９
７（ｓ，３／２Ｈ），２．９６（ｓ，３／２Ｈ），２．
８７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６
（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．５７
（ｓ，３ ３／２Ｈ）。
【０１９８】ＦＡＢ−ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０１９９】実施例１７ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メチル
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−３−シクロヘキ
シルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド工程Ａ ： ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ヘキ
サヒドロホモフェニルアラニン 酢酸 １ｍＬに溶解し
たｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ホモフェニル
アラニン（１００ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液を
１大気圧で１６時間、ＰｔＯ2 情で水素添加した。混合
物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、トルエ
ンで共沸させた。
【０２００】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：５．０３（ｄ，８Ｈｚ），４．２２（ｍ，１
Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），
１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８
４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】工程Ｂ： ベンジルα（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］
−４−シクロヘキシルブタン酸 酢酸に溶解したＢＯＣ−Ｄ−ホモフェニルアラニンの溶
液を１大気圧で１６時間、ＰｔＯ2 上で水素添加した。
混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。１５モル
のＤＭＦに溶解したこの残渣（４４ｍｇ）に、臭化ベン
ジル（１９８ｍｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （９７０ｍｇ）を室
温で加えた。一夜攪拌後、混合物をエーテル２００ｍｌ
に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上で脱
水し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の７．５％酢酸エ
チル）により精製して、本中間生成物質５３４ｍｇ（９
５％）を得た。１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ｍｌに
溶解した本物質５３４ｍｇの溶液を１時間攪拌し、次い
でストリッピングして、トルエンで共沸させた。残渣を
ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。ＢＯ
Ｃ−α−メチルアラニン（３６２ｍｇ）、ＥＤＣ、ＨＯ
ＢＴ及びＮＭＭを加え、一夜攪拌した。溶液を酢酸エチ
ル２５０ｍｌ中に注ぎ入れ、１Ｎ ＮａＨＳＯ4 （水溶
液）、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ3 で順次洗浄した。有
機相を脱水し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、表題化合物６３８ｍｇを得た。
【０２０２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：．８−．９５（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．３
（ｍ，７Ｈ），１．４−１．９（ｍ，１９Ｈ），２．１
５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７
（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２０３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ26Ｈ40Ｎ2 Ｏ5 に関する
計算値４６０；実測値４６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 工程Ｂで得られた中間生成物質６３８ｍｇ及び１０％Ｐ
ｄオンカーボン１００ｍｇの混合物をＨ2 を含入するバ
ルーン中で４時間攪拌した。混合物をセライトを通して
濾過し、濾液を濃縮した。この残渣の一部（８７ｍｇ）
をＣＨ2 Ｃｌ2２ｍｌに溶解し、塩酸１，２−ジヒドロ
−１−メチル−スルホニルスピロ［３Ｈ−インドーレ−
３，４′ピペリジン］、ＥＤＣ及びＨＯＢＴを加えて、
１６時間攪拌した。溶液を酢酸エチル２００ｍｌ中に注
ぎ入れ、１Ｎ ＮａＨＳＯ4 （水溶液）、水及び飽和水
性ＮａＨＣＯ3 で順次洗浄した。有機相を脱水し、濾過
して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、この
中間生成物質５５ｍｇ（４７％）を得た。この物質をす
べて１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ２ｍｌに溶解し、１／
２時間攪拌した。溶液をストリッピングし、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール、
ＮＨ4 ＯＨ（水溶液）、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で精製した。次
に本化合物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、エーテル中のＨＣ
ｌで処理して、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２０５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：．．９３（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３（ｍ，
６Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ
ｔ，１５，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），
２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８
−４．１（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．８
３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｑ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０６】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ42Ｎ4 Ｏ4 Ｓに関す
る計算値５１８；実測値５１９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】実施例１８（方法１） 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタン
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド工程Ａ ： 塩酸１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ
ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］ ０℃でドライジクロロメタン２０ｍＬに溶解した１′−
メチル−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］（Ｈ．Ｏｎｇ ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２３，９８１−９８
６）１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチル
アミン（０．９０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及び塩化メタ
ンスルホニル（０．４９ｍＬ；６．３５ｍＬ）を加え
て、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナ
トリウム溶液１５ｍＬ中に注ぎ入れて、ジクロロメタン
（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合有機物をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄して、無水炭酸カリウム上で脱水
し、減圧下で濾過して、溶媒を除去し、メタンスルホン
アミド誘導体を淡黄色油として生成し、これを精製せず
に用いた。
【０２０８】０℃でドライ１，２−ジクロロメタン２０
ｍＬに溶解した上記の粗製物質の溶液に、１−クロロエ
チルクロロホルメート１．０ｍＬ（９．３０ｍｍｏｌ）
を加え、次いで室温で３０分間、最後に還流で１時間攪
拌した。反応混合物を濃縮して、約３分の１の容積にし
て、ドライメタノール２０ｍＬで希釈し、１．５時間還
流した。反応混合物を室温に冷却し、約２分の１の容積
に濃縮した。沈殿物を濾過し、少容量の冷メタノールで
洗浄した。これによりピペリジンＨＣｌ塩１．０ｇが白
色固体として生じた。濾液を濃縮し、少容量のメタノー
ルを、その後エーテルを加えた。沈殿物質を再び濾過
し、冷メタノールで洗浄して、脱水した。これによりさ
らに所望の物質０．４９ｇが生じた。総収量１．４９ｇ
（７０％）。
【０２０９】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．４３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０
（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．５５−
３．４０（ｂｄ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｂｄ，
２Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９
（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，
２Ｈ）。
【０２１０】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジ
ヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー
ル−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン１３ｍＬに溶解した（２Ｒ）−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−
３−［２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−１−プ
ロパン酸０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）に、塩酸１，
２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］（０．３２５ｇ；
１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．１８ｍ
Ｌ（１．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（ＨＯＢＴ）０．１５９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）
を加えて、１５分間攪拌した。ＥＤＣ（０．３１ｇ；
１．６２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌し続けた。さ
らにＮ−メチルモルホリン６０μＬを加えて４５分間攪
拌した。反応混合物を水５ｍＬ中に注ぎ入れ、有機層を
分離させた。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液５ｍＬ及び飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。併合有機
層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、黄色
発泡体として０．６２７ｇの物質を生じ、これを精製せ
ずに用いた。
【０２１１】ジクロロメタン５ｍＬに溶解した上記の物
質０．６２７ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ
酢酸１．０ｍＬを加えて、室温で７５分間攪拌した。さ
らにトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加えて１０分間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン５．０ｍＬ
で希釈して、注意しながら１０％炭酸ナトリウム水溶液
１０ｍＬ中に注ぎ入れて塩基性にした。有機層を分離
し、水性層をさらにジクロロメタン２×１５ｍＬで抽出
した。併合有機層を水５ｍＬで洗浄し、炭酸カリウム上
で脱水して、濾過し、濃縮して、アミン０．４８６ｇを
明黄色発泡体として生成し、これを精製せずに用いた。
【０２１２】アミン０．４８６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）
及びジクロロメタン１０ｍＬに、２−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプ
ロパン酸０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．１７３ｇ
（１．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２４５ｇ；１．
２８ｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物
を水５ｍＬ中に注ぎ入れ、有機層を分離させた。水性層
をジクロロメタン５ｍＬで逆抽出した。併合有機層を
０．５Ｎ塩酸水溶液５．０ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濃縮して、黄色発泡体として０．７５１ｇの物質
を生じた。ジクロロメタンに溶解したこの粗製物質の溶
液をシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、
先ずヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（７０／２５
／５）で、次いでヘキサン／アセトン／ジクロロメタン
（６５／３０／５）で溶離した。これにより、表題化合
物０．６３ｇを白色固体として得た。
【０２１３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物はロタマーの混合物（３：２）として
存在する：δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０
６（ｄ，１／３Ｈ），７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．
９０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３Ｈ），
５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．
６３（ｂｄ，１／３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２
２／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ），４．００
（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８
−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１
Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），
２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１
Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．
５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），
１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１４】工程Ｃ：塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−
ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インド
ール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン５ｍＬに溶解した工程Ｂで得られた中間
生成物質０．６３７ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）にトリフ
ルオロ酢酸２．５ｍＬを加えて、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物を濃縮して油とし、酢酸エチル１０ｍＬ
中に取って、１０％炭酸ナトリウム水溶液８ｍＬで洗浄
した。水性層をさらに酢酸エチル５ｍＬで抽出した。併
合有機層を水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水して、濾過し、濃縮して、遊離延期０．５１２ｇを
白色発泡体として得た。
【０２１５】０℃で酢酸エチル５ｍＬに溶解した遊離延
期０．５１２ｇに、酢酸エチルに溶解した飽和塩酸０．
２ｍＬを加えた。白色沈殿を窒素下で濾過し、エーテル
で洗浄して、脱水し、表題化合物０．５０ｇを白色固体
として得た。
【０２１６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）本化合物はロタマーの３：２混合物として存在す
る：δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−
７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１／３Ｈ），
７．００（ｔ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ，１／３
Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４２
（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３
０−３．１５（ｍ，１ＨＯ，２．９７（ｓ，１Ｈ），
２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１
Ｈ），１．９６（ｔ，１／３Ｈ），１．８５−１．６５
（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，
４Ｈ）。
【０２１７】実施例１９（方法２） 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタン
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド工程Ａ ： （２Ｒ）−［［［２−（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１
−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメトキシ）エ
チル］−１−プロパン酸アリルエステル ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下でＣＨ2 Ｃｌ2 におけるカ
ップリング反応を実施することにより、（２Ｒ）−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−
３−（フェニルメチルオキシ）エチル−プロパン酸及び
アリルアルコールから調製。
【０２１８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．２５（ｓ，５Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），
５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．７
（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２
Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），
１．４５（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１９】工程Ｂ： （２Ｒ）−［［［２−（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−
ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−１−プロパン酸 工程Ａで得られた粗製中間生成物質（６．７ｇ，１５．
９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（１．８ｇ，０．１当量）及びトリフェニ
ルホスフィン（１．２５ｇ，０．３当量）の攪拌溶液
に、カリウム−２−エチルヘキサノエートの溶液（３５
ｍＬ，ＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌し、次いでエー
テル（１００ｍＬ）で希釈して、氷水中に注ぎ入れた。
有機層を分離し、水性分画をクエン酸（２０％）で酸性
にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブ
ラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過
して蒸発させ、表題化合物を固体として得た。
【０２２０】1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ７．３（ｓ，５Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．５
（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１
Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２１】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジ
ヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー
ル−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した塩酸１−メタンスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］
１．０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−［［２−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ］−
２，２−ジメチル−１−オキソエチル］−アミノ−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸
１．４４ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（０．５８ｍＬ；５．２０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．５８ｇ；
３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．０３ｇ；
５．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物をさらにジクロロメタン５０ｍＬで希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、濃縮した。
粗製油状残渣の閃光クロマトグラフィー（シリカゲル５
０ｇ）により、所望の物質２．１４８ｇ（９０％）を無
色発泡体として得た。
【０２２２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ
ｚ）：本化合物はロタマーの混合物（３：２）として存
在する：δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６
（ｄ，１／３Ｈ），７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９
０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３Ｈ），５．
１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３
（ｂｄ，１／３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２
／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ），４．００（ｂ
ｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８−
３．６２（ｍ２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１
Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），
２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１
Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．
５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），
１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】工程Ｄ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した工程Ｃからの中間生
成物質２．１４８ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リフルオロ酢酸５ｍＬを加えて、１時間攪拌し実施例１ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，３′−ジヒドロ−２−
オキソ，スピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−キノ
リン］−１′イル）カルボニル］−２−（インドール−
３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド工程Ａ ： １′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）３，
４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−
１，４′−ピペリジン］ ＴＨＦ５．０ｍｌに溶解した１′−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペ
リジン］［Ｃｈａｍｂｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２０３６の方法によ
り調製］６６１ｍｇの溶液に９−ＢＢＮ５．８ｍｌ
（１．０Ｍ ＴＨＦ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を０
℃に冷却し、ＰＣＣ４．１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を１
５分間に亘って徐々に加えた。反応混合物を室温に暖
め、次いで３０分間還流した。次に溶液をエーテルで希
釈して、セリットとフロリシルの混合物のパッドを通し
て濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製で表題化
合物３２６ｍｇ（４７％）を得た。
【０２２４】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−
７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１５（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｄｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２
Ｈ），１．９８（ｄｔ，２Ｈ），１．５３−１．４０
（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】工程Ｂ： スピロ［１Ｈ−インデン−１，
４′−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オントリフルオロア
セトアミド トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びアニソールの
１：１：０．５混合物に溶解した工程Ａからの中間生成
物質の溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮してトルエンか
ら共沸させて、表題化合物を得た。
【０２２６】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．８１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１
Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９−
３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４
７（ｄｔ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】工程Ｃ： トリフルオロアセトアミド−
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４′−ピペリ
ジン］ ジクロロメタン３．０ｍｌに溶解した工程Ｂで得られた
中間生成物質１．０ｇの溶液に、トリエチルアミン０．
９４５ｍｌ（６．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ５０ｍｇ
を、そして最後に無水トリフルオロ酢酸０．５０１ｍｌ
（３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪
拌し、次いでジクロロメタン２０ｍｌで希釈した。溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル２：１）による精製で５６８ｍｇ
（１．９１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２８】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：７．７９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２−
７．４１（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１
Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ
ｔ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｓ，
２Ｈ），２．０８（ｄｔ，２Ｈ），１．７１−１．６２
（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】工程Ｄ： トリフルオロアセトアミド−
３′，４′−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリジン
−４，４′（１Ｈ）−キノリン］ ０℃で水０．２８５ｍｌ及びクロロホルム１．５ｍｌに
溶解したアジ化ナトリウム２１８ｍｇ（３．３６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、硫酸０．１０５ｍｌを加えた。反応混合
物を２．５時間攪拌し、次いで層を分離させて、クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウム上で脱水した。次にアジ化
水素酸溶液を、工程Ａから得られる中間生成物質４００
ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液に
硫酸０．４００ｍｌを５分間に亘って加えた。反応混合
物を２０分間攪拌し、次いで４５℃で４５分間、最後に
室温で１６時間攪拌した。硫酸層を氷に加え、次いで５
０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。水性層を酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上
で脱水し、濃縮した。閃光クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル１：１その後１：
２）による粗製物質の１００ｍｇ部分を精製して、高Ｒ
Ｆ物質５０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）及び低ＲＦ物質
１６ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３０】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，高ＲＦ）：８．９−８．７（ｂｓ，１Ｈ），７．
４０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．
５２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３
（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ），３．２２（ｄ
ｔ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１２−１．６
６（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，低ＲＦ）：８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２
Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３
（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．
６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５
（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２０−
１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２３２】工程Ｅ： ３′，４′−ジヒドロ−２−オ
キソスピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−キノリ
ン］ メタノール／水４：１に溶解した工程Ｂから得られる高
ＲＦ物質４９ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に余分
量の水酸化カリウムを加えた溶液を一夜攪拌した。溶液
を濃縮し、水及び酢酸エチルを残渣に加えた。層を分離
させて、水性層を酢酸エチルで抽出した。併合有機層を
硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、表題化合物３１
ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３３】工程Ｆ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，
３′−ジヒドロ−２−オキソ，スピロ［ピペリジン−
４，４′（１Ｈ）−キノリン］−１′イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタンに溶解した工程Ｃで得られた中間生成物
質２９ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−
［１（Ｒ）−［２′，３′−ジヒドロ−２−オキソスピ
ロ［ピペリジン−４，４′（１′Ｈ）−キノリン］−１
−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）エチル−２−メチルプロパンアミド６５ｍｇ
（０．１６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ２４ｍｇ（０．１
７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ３３ｍｇ（０．１７４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌して熟成
し、実施例１（工程Ａ）に記載されているのと同様にし
て精製したが、但しクロマトグラフィー用にはジクロロ
メタン／アセトンを用いた。表題化合物３４．８ｍｇ
（０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２３４】工程Ｇ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−２−オキソ，スピロ［ピペ
リジン−４，４′（１Ｈ）−キノリン］−１′イル）カ
ルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１（工程Ｃ）のために記載した手順に従って（但
し例外もある）、工程Ｄから得られる中間生成物質（１
４ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（７．
２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を得た。塩酸塩は、この
場合はジオキサンに溶解した４Ｎ ＨＣｌの付加により
精製遊離アミンから生成した。
【０２３５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロトマーの２：１混合物）：８．３４（ｄ，２／３
Ｈ），８．２７（ｄ，１／３Ｈ），７．５９（ｄ，２／
３Ｈ），７．５５（ｄ，１／３Ｈ），７．３８（ｄ，１
／３Ｈ），７．３３（ｄ，２／３Ｈ），７．２５（ｄ，
１／３Ｈ），７．１８−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８
５（ｄ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ，２／３Ｈ），６．
６８（ｄ，２／３Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１
Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，２／３Ｈ），４．０９
−３．９５（ｍ，１／３Ｈ），３．６２−３．５９
（ｍ，１／３Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，２ ２／
３Ｈ），３．０８（ｄｔ，１／３Ｈ），２．７５（ｄ
ｔ，１／３Ｈ），２．６９（ｄｔ，２／３Ｈ），２．４
８（ｄｄ，２Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２／３
Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），
１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１
Ｈ），１．１０（ｍ，１／３Ｈ），１．０２（ｍ，２／
３Ｈ），０．９０（ｄｔ，２／３Ｈ），０．２２（ｄ
ｔ，２／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（ｍ＋
１）。
【０２３６】実施例２ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，３′−ジヒドロ−１−
オキソスピロ［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−イソキ
ノリン］−１′イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： ［３′，４′−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［ピペリジン−４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］ 実施例１３（工程Ｄ）のために記載した手順に従って、
実施例１（工程Ｄ）から得られる低ＲＦ中間生成物質
（１６．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）から、表題化合
物（１１．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を調製した。
【０２３７】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．５２
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．
９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６−４．４３（ｍ，１
Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４−
３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１
Ｈ），３．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２０−１．８０
（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２′，
３′−ジヒドロ−１−オキソ，スピロ［ピペリジン−
４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］−１′イル）カルボ
ニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例１３（工程Ｄ）のために記載した手順に従って、
工程Ａからの中間生成物質（１０．０ｍｇ，０．０３２
ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−２−オキソスピロ［ピペリ
ジン−４，４′（１′Ｈ）−キノリン］−１−イル）カ
ルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］−２−メチルプロパンアミド（２１．６ｍｇ，０．
０５５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１３．６ｍｇ，
０．０２３ｍｍｏｌ）を調製した。
【０２３９】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（２′，３′−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ピペリ
ジン−４，４′（１Ｈ）−イソキノリン］−１′イル）
カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 酢酸エチルに溶解した１．５ＮＨＣｌに溶解した工程Ｂ
から得られる中間生成物質１０．１ｍｇ（０．０１７ｍ
ｍｏｌ）の溶液を一夜攪拌し、次いで濃縮してメタノー
ルから共沸させて、表題化合物８．３ｍｇ（０．０１５
ｍｍｏｌ）を得た。
【０２４０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロトマーの２：１混合物）：７．９４（ｄ，１／３
Ｈ），７．８７（ｄ，２／３Ｈ），７．６２−７．５３
（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２ １／３
Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７５
（ｄ，２／３Ｈ），５．２２−５．１８（ｍ，２／３
Ｈ），５．１５（ｔ，１／３Ｈ），４．２７−４．２３
（ｍ，２／３Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１／３
Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５−
３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄｔ，２／３Ｈ），
２．８７（ｄｔ，１／３Ｈ），２．７０（ｄｔ，１／３
Ｈ），２．６５（ｄｔ，２／３Ｈ），１．８８（ｄｔ，
１／３Ｈ），１．７５（ｄｔ，１／３Ｈ），１．６２＋
１．６１＋１．５９＋１．５１（ｓ，総計６Ｈ），１．
５７−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３５
（ｍ，１／３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，１／３
Ｈ），０．９２９（ｄｔ，２／３Ｈ），０．１９（ｄ
ｔ，２／３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（ｍ＋
１）。
【０２４１】実施例３ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１−オキソスピロ［３
Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′
イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エ
チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： スピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′
−ピペリジン］−１（４Ｈ）−オン エタノール（５ｍＬ）中の１０％パラジウムオンカーボ
ン（５ｍｇ）の懸濁液に、１′−ベンジルスピロ［３Ｈ
−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１（４
Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた
（Ｈａｓｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２ ｐｇ３５６１−３５６８（１
９８４））。室温で１気圧で水素添加を実施した。ＴＬ
Ｃ分析が反応が完了したことを示すまで、反応液を水素
雰囲気下で２時間攪拌した。セリット５４５を通して真
空濾過することにより触媒を除去し、濾液を濃縮して所
望の物質（１２．４ｍｇ，９８．５％）を得た。
【０２４２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ13Ｈ15ＮＯ2 に関する計
算値２１７；実測値２１８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２４３】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１
−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−［［１，１−ジメチル
エチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロ
パンアミド ジクロロメタンに溶解した工程Ａからの中間生成物質
（１２ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、及びα（Ｒ）
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（２７ｍ
ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次い
でＨＯＢＴ（２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチ
ル−モルホリン（８．８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及
びＥＤＣ（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ
ＬＣ分析により反応が完了したと判定されるまで、反応
混合物を室温で１時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し
た。次いで溶液を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍ
ｇ，４７％）を得た。
【０２４４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値５８８；実測値５８９（Ｍ＋Ｈ，３９％）［４８
９ （Ｍ＋Ｈ−１００，４２％）ｔ−Ｂｏｃ基の損
失］。
【０２４５】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４Ｈ−１
−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド メタノール（３ｍＬ）に溶解した工程Ｂからの中間生成
物質（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷
却した。次に攪拌しながら混合物中に濃塩酸を徐々に加
えた。ＴＬＣ分析により反応が完了したことを示すま
で、反応混合物を３０分間攪拌した。次に溶液をトルエ
ンから数回濃縮した。塩酸塩を精製せずに用いた（１
０．１５ｍｇ，９６％）。
【０２４６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．９７７，７．９０５：（２
ｄ，２／３Ｈ），７．６０４−６．９９４（ｍ，８
Ｈ），５．１３４−５．０９３（ｍ，１２／３Ｈ），不
明瞭５．０２５−４．７１５（ｍ，２Ｈ），４．１９１
−４．１１４（ｍ，１／３Ｈ），３．６３７−３．５８
７（ｍ，１Ｈ），３．３４４−３．２９９（ｍ，１
Ｈ），３．１８８−３．１２４（ｍ，１Ｈ），３．０３
０（ｓ，２／３Ｈ），（ｄｔ，２．８１Ｈｚ，９．４Ｈ
ｚ，１／３Ｈ），２．５３６（ｑ，１Ｈ），２．３０１
（ｔ，１／３Ｈ），１．５９０，１．５７１（２ｓ，６
Ｈ），１．５３９−１．４８３（ｍ，２／３Ｈ），１．
２７５（ｓ，６Ｈ），１．２５９−１．２０６（ｍ，２
／３Ｈ），０．６３３−０．５４５（ｍ，１／３Ｈ），
−０．２７７−０．３６１（ｍ，１／３Ｈ）。
【０２４７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４８８；実測値４８９（Ｍ＋Ｈ，６５％）実施例４ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（４′，５′−ジヒドロ−４′
−オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−［６Ｈ］チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−１−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（４′，５′−ジヒドロ
−４′−オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−［６
Ｈ］チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−１−イル）カ
ルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−
２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−プロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸スピロ
［ピペリジン−４，６′−［６Ｈ］チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン（１０ｍｇ，
０．０４４ｍｍｏｌ）（欧州特許公告第９０３１３２６
２．９号）、α（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル
−１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３
−プロパン酸（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯ
ＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１ｍ
Ｌ，０．０９３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０ｍｇ，０．
１０ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間。収量：２２ｍｇ
（９８％）。
【０２４８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．２４０（ｓ，２／３Ｈ），
８．０６３（ｓ，１／３Ｈ），７．６８０（ｄ，２／３
Ｈ），７．６２８（ｄ，１／３Ｈ），７．４１６−６．
９６２（ｍ，５Ｈ），５．２７９−５．１６２（ｍ，１
Ｈ），４．８７８−４．７６３（ｍ，１Ｈ），４．２８
５（ｄ，２／３Ｈ），３．３７６（ｄ，２／３Ｈ），
３．３４２−３．１９６（ｍ，１Ｈ），３．１２９−
２．９７３（ｍ，１ ２／３Ｈ），２．７１５−２．６
６２（ｍ，１Ｈ），２．２８５（ｄ，２／３Ｈ），２．
１３９（ｄ，２／３Ｈ），１．６８３−１．５６７
（ｍ，８ １／３Ｈ），１．５０３，１．４５４，１．
４２７，１．４０９（４ｓ，１２Ｈ），１．２７８−
１．２１７（ｍ，２Ｈ），０．７０８−０．６２８
（ｍ，２／３Ｈ）。
【０２４９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ31Ｈ38Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 に関
する計算値６１０；実測値６１１（Ｍ＋Ｈ，３２％）。
【０２５０】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−
［（４′，５′−ジヒドロ−４′−オキソスピロ［ピペ
リジン−４，６′−［６Ｈ］チエノ［２，３−ｂ］チオ
ピラン］−１−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−プロパンアミ
ド 実施例１５の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程か
らの中間生成物質（２００ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）
及びメタノール（３ｍＬ）。反応時間：１．５時間。収
量：１２．２ｍｇ（６９％）。
【０２５１】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．５６２−７．０２２（ｍ，
６Ｈ），５．５１３−５．４４６（ｍ，６ ２／３
Ｈ），５．０９９−５．００３（ｍ，１Ｈ），不明瞭
４．９１４−４．７２６（ｍ，２／３Ｈ），４．１７８
（ｄ，１Ｈ），３．６２４（ｄ，１Ｈ），３．３３７−
３．０４３（ｍ，２ ２／３Ｈ），２．７６０−２．６
６０（ｍ，１Ｈ），２．３２４（ｄ，１Ｈ），２．２３
４（ｄ，１Ｈ），１．５９７，１．５８７，１．５７
４，１．５１０（４ｓ，４Ｈ），１．３６４−１．２２
５（ｍ，３Ｈ），０．５６２−０．４８２（ｍ，２／３
Ｈ），−０．３１１−０．３９１（ｍ，２／３Ｈ）。
【０２５２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ26Ｈ30Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 に関
する計算値５１０；実測値５１１（Ｍ＋Ｈ，５１％）。
【０２５３】実施例５ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−ヒドロスピロ［１Ｈ−イ
ソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−ヒドロスピロ［１
Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）
カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸３−ヒ
ドロスピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピペ
リジン］（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）（Ｂａｕｅ
ｒ等，米国特許第３９８５８８９号）、α（Ｒ）−
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（２０ｍ
ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−
メチルモルホリン（０．０１ｍＬ，０．０９３ｍｍｏ
ｌ）及びＥＤＣ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）。反応
時間：５時間。収量：２１ｍｇ（８１％）。
【０２５４】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．０９６（ｓ，１Ｈ），７．
６８９（ｔ，１Ｈ），７．３４１（ｄ，１Ｈ），７．２
４４−６．６１１（ｍ，６Ｈ），５．２８８−５．２０
２（ｍ，１／２Ｈ），４．９４５（ｂｒ．ｓ，１／２
Ｈ），４．１６１（ｄ，１／２Ｈ），４．００３（ｄ，
１／２Ｈ），３．３３８（ｄ，１／２Ｈ），３．２８０
−３．１１５（ｍ，２Ｈ），３．００５−２．８６１
（ｍ，１Ｈ），２．７５１（ｄ，１／２Ｈ），２．４１
６（ｄ，１／２Ｈ），１．７８７−１．５４９（ｍ，３
１／２Ｈ），１．４９１，１．４６１，１．４２１，
１．４１０（４ｓ，１２Ｈ），１．２８１−１．２１２
（ｍ，３Ｈ），０．８５７（ｔ，６Ｈ）。
【０２５５】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 に関する
計算値５６０；実測値５６１（Ｍ＋Ｈ，３３％）。
【０２５６】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３−
ヒドロスピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−１，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 実施例３の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程から
の中間生成物質（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びメ
タノール（３ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：１８．
２ｍｇ（９３．５％）。
【０２５７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．６２１−６．５６８（ｍ，
８Ｈ），５．１９８−５．１３６（ｍ，１Ｈ），不明瞭
４．８５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０９８−４．０４
５（ｍ，１Ｈ），３．６１１−３．４９９（ｍ，１
Ｈ），３．３４８−３．１１０（ｍ，５ １／２Ｈ），
２．９８７−２．９０３（ｍ，２１／２Ｈ），２．６１
８（ｄ，１／２Ｈ），２．５０８（ｄ，１／２Ｈ），
１．６９１−１．４７３（ｍ，８Ｈ），１．２７１（ｂ
ｒ．ｓ，２ １／２Ｈ），０．０８１−０．００６
（ｍ，１／２Ｈ）。
【０２５８】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ32Ｎ4 Ｏ3 に関する
計算値４６０；実測値４６１（Ｍ＋Ｈ，９６％）。
【０２５９】実施例６ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６−メチ
ル−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６
−メチル−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。塩酸３，４
−ジヒドロ−６−メチルスピロ［２Ｈ−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オン（２０ｍｇ，０．０
５８ｍｍｏｌ）、（Ｈａｓｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２ ｐｇ３
５６１−３５６８（１９８４））α（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］
−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（３２ｍｇ，０．
０８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．０３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤ
Ｃ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）。反応時間：８時
間。収量：３４ｍｇ（８６％）。
【０２６０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．１５４（ｓ，２／３Ｈ），
８．０８８（ｓ，１／３Ｈ），７．６２６（ｄ，２／３
Ｈ），７．５９１−．０６０（ｍ，６Ｈ），６．７２５
−６．６８８（ｍ，２／３Ｈ），５．２６５−５．１６
８（ｍ，２／３Ｈ），４．９８５−４．９００（ｍ，２
／３Ｈ），４．２８９−４．１７８（ｍ，２／３Ｈ），
３．４６９（ｓ，２／３Ｈ），３．２２９−３．０６４
（ｍ，２ ２／３Ｈ），２．７３０（ｔ，２／３Ｈ），
２．５６２（ｓ，３１／３Ｈ），２．２５１（ｄ，２
１／３Ｈ），２．１５８（ｄ，２／３Ｈ），２．０６８
（ｄ，２／３Ｈ），１．６８０−１．５４１（ｍ，３
Ｈ），１．５０２，１．４７５，１．４５４，１．４２
７，１．４０２（５ｓ，１５Ｈ），１．２９２−１．２
２６（ｍ，３Ｈ），０．６１６−０．５３２（ｍ，１／
３Ｈ），−０．４９５，−０．５９０（ｍ，１／３
Ｈ）。
【０２６１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ42Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値６０２；実測値６０３（Ｍ＋Ｈ，３７％）。
【０２６２】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソスピロ［２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｃに記載の手順により調製。前工程から
の中間生成物質（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及び
メタノール（３ｍＬ）。反応時間：３時間。収量：１
７．５ｍｇ（９６．５％）。
【０２６３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．５５０−６．７６８（ｍ，
７ １／３Ｈ），５．０８９−５．０１６（ｍ，２
Ｈ），不明瞭４．８７２−４．６７９（ｍ，１Ｈ），
４．１４４−４．０９３（ｍ，１Ｈ），３．５６９−
３．４８５（ｍ，１Ｈ），３．３２１−３．０８１
（ｍ，２ １／３Ｈ），２．７１６−２．６００（ｍ，
１ １／３Ｈ），２．２５３，２．２３６，２．２２
２，２．１９６，２．１９０，２．１５５（６ｓ，４
Ｈ），１．５６９，１．５４１，１．４７５，（３ｓ，
７Ｈ），１．３８８−１．２３７（ｍ，３ ２／３
Ｈ），０．８８１−０．８０８（ｍ，２Ｈ），０．４３
４−０．４２０（ｍ，２／３Ｈ），０．４２７−０．４
３６（ｍ，２／３Ｈ）。
【０２６４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値５０２；実測値５０３（Ｍ＋Ｈ，９７％）。
【０２６５】実施例７ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチ
ル−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： α（Ｒ）−２−［［（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−
１−オキソエチル］アミノ］−４−フェニルブタン酸，
フェニルメチルエステル ２（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−ブタン酸，フェニル
メチルエステル，トルエンスルホン酸塩（６．０ｇ，１
３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を希釈水酸化ナトリ
ウム溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 上で脱水し、
残渣を得た。ジクロロメタンに溶解した残渣、Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−α−メチルアラニン（３．２
１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７ｇ，１３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５．１ｇ，２６ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。次に混合物
をブラインと３ＮＨＣｌの混合物に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物を脱水し、蒸発させて、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサンに
溶解した４０％酢酸エチルで溶離して、所望の物質
（５．４７ｇ，９１％）を得た。
【０２６６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．３７−７．０７（ｍ，１０Ｈ），５．１
５（ｄ，ＪAB＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，ＪAB
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
４．６７−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３
（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．
０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），
１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】工程Ｂ： α（Ｒ）−［［２−［［（１，
１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−
２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−４−
フェニルブタン酸 前工程からの中間生成物質（５．３７ｇ，１１．８ｍｍ
ｏｌ）を室温で１気圧の水素下で触媒として１０％パラ
ジウムオンカーボン（０．５ｇ）を用いて２時間水素添
加した。セリットを通して触媒を濾し取り、蒸発させて
表題化合物（４．２２ｇ，１００％）を得た。
【０２６８】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．８０４−７．１４３（ｍ，５Ｈ），４．４
０２−４．３５９（ｍ，１Ｈ），２．６７２（ｄｔ，２
Ｈｚ，２Ｈ），２．１２６−２．００４（ｍ，２Ｈ），
１．４８３，１．４４４（２ｓ，５Ｈ），１．４２３
（ｓ，９Ｈ），１．４１２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−４−フェニルブチル−２−［［（１，１−ジメチルエ
チルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパ
ンアミド ジクロロメタンに溶解したスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（２
０ｍｇ，０．０７７６）及び前工程からの中間生成物質
（３１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却
し、次いでＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により反
応が完了したと判定されるまで、反応混合物を室温で３
時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。次に溶液を濾
過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物（４１．６ｍｇ，９５．５％）を得
た。
【０２７０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．８５３−６．９２５（ｍ，
９Ｈ），４．９３６−４．８６８（ｍ，２Ｈ），４．３
５５−４．２６５（ｍｔ，１Ｈ），３．６０５−３．５
６５（ｍ，１／２Ｈ），３．３８８−３．３１８（ｍ，
１Ｈ），３．０２２−２．９６５（ｍ，１Ｈ），２．６
８６−２．６０８（ｍ，３Ｈ），２．０６７−１．９４
８（ｍ，２ １／２Ｈ），１．８７１−１．８１０
（ｍ，１Ｈ），１．５８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．５
０３，１．４８８，１．４５５，１．４１１，１．４０
３（５ｓ，１５Ｈ），１．２９２−１．２２７（ｍ，２
Ｈ）。
【０２７１】工程Ｄ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−４−フェニルブチル−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド 酢酸エチルに溶解した前記工程からの中間生成物質（４
０ｍｇ，０．０７１）の溶液を０℃に冷却した。塩化水
素ガスを溶液中で２分間発泡させた。ＴＬＣが反応が完
了したことを示すまで、反応混合物を１５分間攪拌し
た。溶液を濃縮し、塩酸塩（３３．８ｍｇ，９５．５
％）を生成せずに用いた。
【０２７２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．２７１−８．２２９（ｍ，
１Ｈ），７．７９９（ｄｄ，１ ３／４Ｈｚ，７．８４
Ｈｚ，１Ｈ），７．５４５（ｑ，１Ｈ），７．２８９−
７．００６（ｍ，７Ｈ），４．７３７−４．７０３
（ｍ，１Ｈ），４．２７７（ｄ，１／２Ｈ），４．１８
６（ｄ，１／２Ｈ），３．５５５−３．２９２（ｍ，１
１／２Ｈ），３．１８７−３．０６８（ｍ，１Ｈ），
２．８０９−２．７２４（２ｍ，２Ｈ），２．６３３−
２．５６３（ｍ，１Ｈ），２．０８５−１．９２７
（ｍ，３ １／２Ｈ），１．６４５，１．６３９，１．
６１６（３ｓ，６Ｈ），１．６７７−１．６０３（ｍ，
３Ｈ），１．３１６−１．２７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ33Ｎ3 Ｏ4 に関する
計算値４６３；実測値４６４（Ｍ＋Ｈ，５４％）。
【０２７４】実施例８ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４
−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェ
ニルメチルオキシ）エチル］−２−［［（１，１−ジメ
チルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル
プロパンアミド ジクロロメタンに溶解したスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（２
０ｍｇ，０．０７７６）及びα（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミ
ノ］−３−（フェニルメチルオキシ）−３−プロパン酸
（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却
し、次いでＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍ
ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により
反応が完了したと判定されるまで、反応混合物を室温で
４時間攪拌した。次に溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。次に溶液を濾
過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物（４０．８ｍｇ，９１％）を得た。
【０２７５】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ41Ｎ3 Ｏ7 に関する
計算値５７９；実測値５８０（Ｍ＋Ｈ，２３％）［実測
値 ４８０（Ｍ＋Ｈ−１００，５７％）ｔ−Ｂｏｃ保護
基の損失］．工程Ｂ ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ
−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（３５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）及
び酢酸エチル（１０ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：
３０．２ｍｇ（９７％）。
【０２７６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ７．８００−７．７９２（ｍ，
１Ｈ），７．５３３−７．５７８（ｍ，１Ｈ），７．３
９５−７．２８５（ｍ，５Ｈ），７．０８８−７．０１
５（ｍ，２Ｈ），５．５５１−５．１０７（ｍ，１
Ｈ），不明瞭４．９２１−４．８１６（ｍ，１Ｈ），
４．５３５−４．５１８（２ｓ，１１／２Ｈ），４．２
９５（ｄ，１Ｈ），３．９１１−３．８０３（ｍ，１
Ｈ），３．７１７−３．７０３（２ｓ，１１／２Ｈ），
３．４９９−３．４００（ｍ，１Ｈ），３．３０９−
３．２９１（４ｓ，３ １／２Ｈ），３．２１１−３．
０５１（ｍ，１Ｈ），２．７８９（ｑ，１／２Ｈ），
２．６３３−２．５１３（ＡＢｑ，１Ｈ），２．０６０
（ｔ，１Ｈ），１．８９７（ｄ，１／２Ｈ），１．８２
１−１．７２５（ｍ，１／２Ｈ），１．６２６−１．５
６７（６ｓ，６Ｈ），１．５６４−１．４１０（ｍ，１
／２Ｈ），１．３０１（ｂｒ．ｓ，１ １／２Ｈ）。
【０２７７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ33Ｎ3 Ｏ5 に関する
計算値４７９；実測値４８０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２７８】実施例９ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−クロロ−３Ｈ−４−オキ
ソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−２，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−
イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−クロロ−３Ｈ−４
−オキソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエ
チルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパ
ンアミド 塩酸６−クロロスピロ（ピペリジン−４，２（１′Ｈ）
キナゾリン）−４（３Ｈ）オン（５０ｍｇ，０．１７ｍ
ｍｏｌ）、α（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−
１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドーレ−３−
プロパン酸（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）及びＥＤ
Ｃ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）。反応時間：３時
間。収量６４．５ｍｇ（６０％）。
【０２７９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ32Ｈ39Ｎ6 Ｏ5 Ｃｌに関
する計算値６２３；実測値６２４（Ｍ＋Ｈ，２９％）。
【０２８０】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（６−
クロロ−３Ｈ−４−オキソスピロ［１Ｈ−キナゾリン−
２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 実施例７の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）。反
応時間：１時間。収量：４０ｍｇ（８９．５％）。
【０２８１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ31Ｎ6 Ｏ3 Ｃｌに関
する計算値５２３；実測値５２３（Ｍ＋Ｈ，７１％）。
【０２８２】実施例１０ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，４−ジヒドロ−４−フェ
ニル−１−オキソスピロ［３Ｈ−２−ベンゾピラン−
３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： １，４−ジヒドロ−４−フェニルスピロ［３
Ｈ−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１−
オン 実施例３の工程Ａに記載の手順により、塩酸１′−ベン
ジル−１，４−ジヒドロ−４−フェニルスピロ（３Ｈ−
２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン）−１−オン
（８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍ
Ｌ）から調製。反応時間：４５分。収量５．５ｍｇ（９
８．５％）。
【０２８３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ19Ｈ19ＮＯ2 Ｃｌに関す
る計算値２９３；実測値２９４（Ｍ＋Ｈ，９３％）。
【０２８４】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，４−
ジヒドロ−４−フェニル−１−オキソスピロ［３Ｈ−２
−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′−イ
ル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチ
ル］−２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例３の工程Ｂに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、α
（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエ
チル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（１２ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当
量）、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）及びＥＤＣ（１
２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間。収
量：９．２ｍｇ（８６％）。
【０２８５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（１：
１）として存在する：δ８．１８５−８．０７２（ｍ，
１ １／２Ｈ），７．８８５（ｓ，１／２Ｈ），７．７
１０−６．８１３（ｍ，１２Ｈ），５．３３１−５．３
０９（ｍ，１／２Ｈ），５．１９８−５．１１１（ｍ，
１／２Ｈ），４．７１０−４．６０５（ｍ，１／２
Ｈ），４．３００−４．２３５（ｍ，１／２Ｈ），３．
８７６（ｄ，１／２Ｈ），３．７１９−３．６１７
（ｍ，１Ｈ），３．３５５−３．０４６（ｍ，１ １／
２Ｈ），２．７４６（ｑ，１／２Ｈ），２．００６−
１．９６０（ｍ，１Ｈ），１．６７８−１．５７４
（ｍ，２Ｈ），１．４３８−１．３６８（ｍ，６Ｈ），
１．２５７，１．２４０，１．２２７，１．２０８，
１．１８６（５ｓ，５Ｈ）。
【０２８６】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，
４−ジヒドロ−４−フェニル−１−オキソスピロ［３Ｈ
−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エ
チル］−２−アミノ］−２−メチルプロパンアミド 実施例７の工程Ｄに記載の手順により調製。前記工程か
らの中間生成物質（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び
酢酸エチル（１０ｍＬ）。反応時間：１時間。収量：８
ｍｇ（９７％）。
【０２８７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本物質は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．３４７−８．３３３（ｍ，
１Ｈ），８．０４３（ｔ，１／２Ｈ），７．６６２−
６．８６９（ｍ，１２ １／２Ｈ），５．３５５−５．
３１５（ｍ，１／２Ｈ），５．１０８−５．０６１
（ｍ，１／２Ｈ），ｈｉｄｄｅｎ４．８９７−４．７６
８（ｍ，１／２Ｈ），４．１７４−４．１０３（ｍ，１
／２Ｈ），３．７１７−３．５２６（ｍ，１Ｈ），３．
３８７−３．２３７（ｍ，２Ｈ），３．１７９−３．０
６７（ｍ，１Ｈ），２．６６０（ｑ，１／２Ｈ），２．
０４４−１．９８１（ｍ，１Ｈ），１．６５５−１．２
１２（ｍ，１１Ｈ），０．９６４−０．８２０（ｍ，２
１／２Ｈ），０．５７５−０．４２３（ｍ，１／２
Ｈ），０．２７１−０．４４８（ｍ，１／２Ｈ）。
【０２８８】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値５６４；実測値５６５（Ｍ＋Ｈ，２５％）。
【０２８９】実施例１１ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール
−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４
−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イン
ドール−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジメ
チルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル
プロパンアミド 実施例２５の工程Ａに記載の手順により、α（Ｒ）−
［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］
アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸（９０３
ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）及び塩酸スピロ［２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オ
ン（５３５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）から中間生成物質
（１．２５ｇ，１００％）を調製した（Ｅｌｌｉｏｔ
ｔ，Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９
２，３５，３９７３−３９７６）。
【０２９０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物
（２：１）として存在する：δ８．４２，８．３１（２
ｓ，１Ｈ），７．７９，７．７５（２ｄｄ，１．６Ｈ
ｚ，７．８Ｈｚ，１），７．６６，７．５６（２ｄ，
８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−６．７８
（ｍ，８Ｈ），５．３７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．
９８，４．９４（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２４，４．
１８（２ｂｒ，ｄ，１Ｈ），３．４０，３．３２（２ｂ
ｒ．ｄ，２Ｈ），３．２３−３．０２（ｍ，３Ｈ），
２．７３（ｄｔ，３Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７
（ｄ，２Ｈｚ，１／３Ｈ），２．１７（ｄ，１６．６Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），２．０８（ｄ，１６．７Ｈｚ，２／３
Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７０−１．６
０（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ），１．３−１．２（ｂｒ．ｄ
ｄ，１Ｈ），０．５６（ｄｔ，４．６，１３．８Ｈｚ，
２／３Ｈ），０．５５（ｄｔ，４．６，１３．８Ｈｚ，
２／３Ｈ）。
【０２９１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 に関する
計算値５８８；実測値５９５（Ｍ＋Ｌｉ，１００％）。
【０２９２】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，
４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−ア
ミノ］−２−メチルプロパンアミド メタノール（５ｍＬ）に溶解した工程Ａで調製した中間
生成物質（１．０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に濃
塩酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪
拌し、トルエン２０ｍＬを加えて混合物を真空蒸発させ
た。この手順を２回繰り返して、表題化合物（０．８７
ｇ，９８％）を得た。
【０２９３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ７．７６−６．９０（ｍ，１０
Ｈ），５．１１（ｄｄ，５．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．１
６，４．１１（２ｔｄ，２．０Ｈｚ，１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．６０，３．３３（２ｍｄ，１４Ｈｚ，１
Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２−
２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ＡＢ，ｃ
ｅｎｔｅｒｅｄ ａｔ ｗ．２３，１６．７Ｈｚ，２
Ｈ），２．８５−２．８０（ｂｒ．ｄ，１／３Ｈ），
１．６０，１．５９（２ｓ，６Ｈ），１．７０−１．５
０（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４０−１．３０（ｍｄ，
１Ｈ），０．４７（ｄｔ，５．５，１３．５Ｈｚ，２／
３Ｈ），０．３８（ｄｔ，５．５，１３．５Ｈｚ，２／
３Ｈｚ）。
【０２９４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ32Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４８８；実測値４８９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２９５】実施例１１Ａ Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４（ＲＳ）−
ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド メタノール（５ｍＬ）に溶解した実施例１１の表題化合
物（５５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ
水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を数回
に分けて加えた。０℃で３０分間攪拌後、混合物を蒸
発、脱水して、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュカ
ラムで精製し、ジクロロメタンに溶解した１０％メタノ
ールで溶離して、表題化合物（３５ｍｇ，７８％）を得
た。
【０２９６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのジアステレオマーの混合物
（１：１）として存在し、各異性体は２つのコンフォー
マー（２：１）として存在する：δ７．８９−６．６６
（ｍ，９Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．
５２−４．４５（２ｄｄ，１Ｈ），４．２２−４．１０
（２ｍｄ，１Ｈ），３．５８−３．４４（２ｍｄ，１
Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０−
２．５９（４ｄｔ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，６．２，
１４．７Ｈｚ，１／３Ｈ），１．７９−１．７４（ｄ
ｄ，１／３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），
１．３７，１．３１，１．２８，１．２８，１．２６
（４ｓ，６Ｈ），１．３−１．０５（ｍ，ｈｉｄｄｅ
ｎ），０．７１，０．４９（２ｄｔ，５．６，１３．５
Ｈｚ，２／３Ｈ），０．２０，０．４７（２ｄｔ，４．
６，１３．５Ｈｚ，２／３Ｈ）。
【０２９７】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 に関する
計算値４９０；実測値４９１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０２９８】実施例１２ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： ３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン］ ０℃でメタノール（５ｍＬ）に溶解した塩酸スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
（３Ｈ）−オン（５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液にホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
を数回に分けて加えた。３０分後、混合物を蒸発させ
て、次に濃塩酸（２ｍＬ）で３０分間処理攪拌した。蒸
発させて残渣を生成し、これをパラジウムオンカーボン
（１０％，１０ｍｇ）を用いてＨ2 下（１気圧）でエタ
ノール中で２時間水素添加した。濾過して触媒を除去
し、粗製中間物質（８９ｍｇ）を生成し、これをさらに
精製せずに用いた。
【０２９９】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：７．０７（ａｐｐｅａｒｓ ａｓｄ，５Ｈｚ，２
Ｈ），６．８４（ａｐｐｅａｒｓ ａｓ ｔ，７Ｈｚ，
２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．８２
（ｔ，７Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｄ，１４．５
Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３００】ＥＩ−ＭＳ Ｃ13Ｈ17ＮＯに関する計算値
２０３；実測値２０３（Ｍ+ ，４５％）。
【０３０１】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−
ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジ
メチルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチ
ルプロパンアミド 標準ペプチドカップリング法に従って、工程Ａの生成物
質及びα（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−
オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロ
パン酸から、この中間生成物質を調製した。
【０３０２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマーの混合物（２：
１）として存在する：δ８．０４，８．０２（２ｓ，１
Ｈ），７．７０，７．６１（２ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），
７．４９−６．６６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４
−３．１（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．４５（ｍ，３
Ｈ），１．６８（ｔ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９，
１．４５，１．４４，１．４３，１．４１（５ｓ，１２
Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１−
１．０７（ｄｄ，２．５，１４Ｈｚ，１／３Ｈ），０．
６８（ｄｔ，４．５Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３Ｈ），０．
３３−０．４３（ｄｔ，１／３Ｈ）。
【０３０３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 に関する
計算値５７４；実測値５７５（Ｍ＋Ｈ，３５％）。
【０３０４】工程Ｃ：塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４
−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド 実施例１１の工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ｂの中
間生成物質から表題化合物を調製した（９０％）。
【０３０５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのコンフォーマー（２：１）とし
て存在する：δ８．３１，８．２１（２ｄ，６．６Ｈ
ｚ，２／３Ｈ），７．５８，７．５２（２ｄ，７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
１５−６．６０（ｍ，６ １／３Ｈ），５．１７−５．
１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｄ，１３．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９
０−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｔ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．４
０（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４０−１．２０（ｍ，２
Ｈ），１．１１（ｂｒ．ｄ，１２．７Ｈｚ，２／３
Ｈ），０．５７（ｄｔ，４．３，１３Ｈｚ，２／３
Ｈ），０．３１（ｄｔ，４．３，１３，２／３Ｈ）。
【０３０６】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 に関する
計算値４７４；実測値４７５（Ｍ＋Ｈ，６０％）。
【０３０７】実施例１３ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）
カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１０の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って、α
（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエ
チル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸及
び３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホニルアミノ−４
−オキソ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］から、表題化合物を調製した。
【０３０８】Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−
６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：本化合物
は２つのコンフォーマー（２：１）として存在する：δ
８．６０，８．３６（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６３−
６．８１（ｍ，８Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
５．１０−５．０２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．４５−
３．３０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｂ
ｒ．ｍ，２Ｈ），２．９７，２．９５（２ｓ，３Ｈ），
２．７５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｖ．ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），２．１８（ｄ，１６．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．０５（ｄ，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６
−１．４５（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．５１，１．４
６，１．４４，１．４３，１．４２，１．３９（６ｓ，
１２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．５５
−０．４５（ｍ，２／３Ｈ），０．５５−０．６５
（ｍ，２／３Ｈ）。
【０３０９】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ34Ｈ43Ｎ5 Ｏ8 Ｓに関す
る計算値６８１；実測値６８８（Ｍ＋Ｌｉ，４０％）。
【０３１０】塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒド
ロ−６−メタンスルホニルアミノ−４−オキソ−スピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−
１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イ
ル）エチル］−アミノ−２−メチルプロパンアミド1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）：本化合物
は２つのコンフォーマーの混合物（２：１）として存在
する：７．６３−６．９２（ｍ，８Ｈ），５．１４−
５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（２ｍｄ，
１Ｈ），３．６２−３．５１（２ｍｄ，１Ｈ），３．２
５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１，２．８９（２
ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６７（２ｄｄ，２Ｊｚ，１
５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，１６．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．１９（ｄ，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６
−１．８０（ｍ，１／３Ｈ），１．８０−１．５０
（ｍ，ｈｉｄｄｅｎ），１．６０，１．５９，１．４８
（３ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），
０．４７（ｄｔ，４．８Ｈｚ，１３Ｈｚ，２／３Ｈ），
０．３９（ｄｔ，４．８Ｈｚ，１３Ｈｚ，２／３Ｈ）。
【０３１１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ35Ｎ5 Ｏ6 Ｓに関す
る計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ，７５％）。
【０３１２】実施例１４ Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−４（ＲＳ）−
ヒドロキシ−６−メタンスルホニルアミノ−スピロ［２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′
−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）
エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１１Ａに記載の手順に従って実施例１３の表題化
合物から、本表題化合物を調製した。
【０３１３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：本化合物は２つのジアステレオマーの混合物
（１：１）として存在し、各異性体は２つのコンフォー
マーとして存在する：δ７．６２−７．５０（ｍ，１
Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７−
６．９８（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７５−
４．６５（ｍ，１／３Ｈ），４．５７（ｄｄ，７Ｈｚ，
９Ｈｚ，１／３Ｈ），４．４４（ｄｄ，６．５Ｈｚ，
９．０Ｈｚ，１／３Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１
Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８−
３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２／
３Ｈ），２．８９，２．８６（２ｓ，３Ｈ），１２．８
２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，６．０Ｈ
ｚ，１３．８Ｈｚ，１／２Ｈ），１．８６（ｄｄ，６．
０，１３．７，１／２Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，
３Ｈ），１．３３，１．３２，１．３１，１．２８，
１．２４（５ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，ｈ
ｉｄｄｅｎ），１．０６（ｂｒ．ｄ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．７１（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ）０．４９（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．２１（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ），０．４９（ｄｔ，４．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，１／３
Ｈ）。
【０３１４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ29Ｈ37Ｎ5 Ｏ6 Ｓに関す
る計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ，７５％）。
【０３１５】実施例１５ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ
ロパンアミド工程Ａ ： １，３−ジヒドロ−１，３−ジヒドロキシス
ピロ［４Ｈ−２−ベンゾフラン−４，４′−ピペリジ
ン］−１′−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエス
テル −７８℃でメタノール（５０ｍＬ）に溶解したスピロ
［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−カ
ルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（８００ｍ
ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、オゾンを溶液が青
色に変わるまで発泡させた。混合物をその温度で２０分
間放置し、次いで窒素でパージした。ジメチルスルフィ
ド（３ｍＬ）を加えて、混合物を室温に暖め、２時間攪
拌した。溶媒を蒸発させて、粗製物質（９４０ｍｇ）を
生成し、これを精製せずに用いた。
【０３１６】工程Ｂ： １，２，３，４−テトラヒドロ
スピロ［イソキノリン−４，４′−ピペリジン］−１′
−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル 工程Ａの中間生成物質（１００ｍｇ）をアンモニアを飽
和させたメタノール（２ｍＬ）中で１日攪拌し、アンモ
ニアを蒸発除去した。残渣をメタノール（３ｍＬ）に再
溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ，余分
量）を加えた。混合物を一夜攪拌した。蒸発、精製し
て、アミンを得た。
【０３１７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．３５−６．９６（ｍ，４Ｈ），４００
（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），２．０５（ｂｔ．ｓ，２Ｈ），１．９
５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ），０．６９（ｄ，２Ｈ），１．４
９（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】工程Ｃ： ２−アセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペ
リジン］−１′−カルボン酸，１，１−ジメチルエチル
エステル 工程Ａからの中間生成物質（１６ｍｇ）をピリジン（２
ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）で２時間処理し、反応混
合物を真空蒸発して、所望の化合物（１２ｍｇ）を得
た。
【０３１９】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物はロタマーの混合物（３：１）として
存在する：δ７．３６−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．７
２（ｓ，２／４Ｈ），４．６５（ｓ，６／４Ｈ），４．
１０−４．００（ｂｒ．ｄ，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．８５（ｂｒ．ｓ，３／４Ｈ），３．６５（ｓ，１／
４Ｈ），３．１１（ｔ，１３．１Ｈｚ，３／４Ｈ），
３．００８ｔ，１３．１Ｈｚ，１／４Ｈ），２．１９
（ｓ，３／４Ｈ），２．１８（ｓ，９／４Ｈ），２．０
０−１．８０（，２Ｈ），１／６５−１．４７（ｍ，２
Ｈ，ｈｉｄｄｅｎ），１．４７（ｓ，９／４Ｈ），１．
４５（ｓ，２７／４Ｈ）。
【０３２０】工程Ｄ： ２−アセチル−１，２，３，４
−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペ
リジン］ ０℃で酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した工程Ｃからの中
間生成物質（１２ｍｇ）の溶液に、飽和するまでＨＣｌ
（気体）を発泡させた。３０分後、反応混合物を真空蒸
発して、所望の中間生成物質を得た。
【０３２１】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．４７−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７９
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｂ
ｒ．ｄ，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４
（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，
２１３Ｈｚ）。
【０３２２】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ15Ｈ20Ｎ2 Ｏに関する計
算値２４４；実測値２４５（Ｍ＋１，１００％）。
【０３２３】工程Ｅ： Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノ
リン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−［［２
−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド 前記の手順に従って工程Ｄからの中間生成物質から、表
題化合物を調製した。
【０３２４】実施例１６ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メチル
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（２′，
６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２
−アミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： メチルα（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメ
チル−１−オキソエチル］アミノ］−３［（２′，６′
−ジフルオロフェニル）−メトキシ］プロパン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中の油無含有水
素化ナトリウム（ヘキサン（３Ｘ），１．２ｇ，３０ｍ
ｍｏｌで洗浄することにより水素化ナトリウムの６０％
油分散液から調製）懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍＬ中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
（Ｄ）−セリン（３．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）に加
えた。それ以上気体が発生しなくなってから、臭化２，
６−ジフルオロベンジル（２．６８ｇ，１２．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で攪拌しながら１８時間後、インド
メタシン（１．０ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を反応混合
物に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで水中
に注ぎ入れて、エチルエーテルで抽出した。有機層を水
（５Ｘ）、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
脱水して、濾過し、濃縮した。残渣をクロロホルム及び
ＢＯＣ−α−メチルアラニン２０ｍｌに溶解して、ＥＤ
Ｃ、ＨＯＢＴ及びＥｔ3 Ｎを室温で加えた。３時間後、
反応混合物を水中に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水して、濃縮した。
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）
による精製後、表題化合物を得た（２．３７ｇ，３５
％）。
【０３２５】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
ロタマーの混合物）：δ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０
２−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
４．７２（ｄｔ，８，３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８
（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９
Ｈ）。
【０３２６】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（２′，６′−ジフルオロフェニルメチル
オキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド メタノール３０ｍＬに溶解した。本実施例の工程Ａから
得られた中間生成物質（２．３７ｇ，５．２９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、水３ｍＬ中の水酸化リチウム（３４０ｍ
ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に加えた。室温で攪拌しながら２
時間後、反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈して、エ
チルエーテルで抽出した。有機層を捨てた。水性層を１
Ｎ塩酸でｐＨ＝１．５の酸性にし、エチルエーテル（３
Ｘ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、
濾過して、濃縮し、酸２．１８ｇ（９５％）を得た。実
施例２０の工程Ｂに記載の手順（トリフルオロ酢酸の代
わりにエチルエーテルに溶解した塩酸塩を使用）によ
り、酸（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び塩酸１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］（５０ｍｇ，０．１６
５ｍｍｏｌ）から表題化合物４８ｍｇ（４４％）を調製
した。
【０３２７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ
ロタマーの混合物）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
２（ｍ，１ １／２Ｈ），７．０３（ｍ，３ １／２
Ｈ），５．１４（ｄｄ，１３，７Ｈｚ，１Ｈ），４．６
６（ｄ，１６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），
４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９
７（ｓ，３／２Ｈ），２．９６（ｓ，３／２Ｈ），２．
８７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６
（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．５７
（ｓ，３ ３／２Ｈ）。
【０３２８】ＦＡＢ−ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０３２９】実施例１７ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メチル
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−３−シクロヘキ
シルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド工程Ａ ： ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ヘキ
サヒドロホモフェニルアラニン 酢酸 １ｍＬに溶解し
たｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｄ）−ホモフェニル
アラニン（１００ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液を
１大気圧で１６時間、ＰｔＯ2 情で水素添加した。混合
物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、トルエ
ンで共沸させた。
【０３３０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：５．０３（ｄ，８Ｈｚ），４．２２（ｍ，１
Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），
１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８
４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】工程Ｂ： ベンジルα（Ｒ）−［［２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］
−４−シクロヘキシルブタン酸 酢酸に溶解したＢＯＣ−Ｄ−ホモフェニルアラニンの溶
液を１大気圧で１６時間、ＰｔＯ2 上で水素添加した。
混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。１５モル
のＤＭＦに溶解したこの残渣（４４ｍｇ）に、臭化ベン
ジル（１９８ｍｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （９７０ｍｇ）を室
温で加えた。一夜攪拌後、混合物をエーテル２００ｍｌ
に注ぎ入れ、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上で脱
水し、濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の７．５％酢酸エ
チル）により精製して、本中間生成物質５３４ｍｇ（９
５％）を得た。１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ｍｌに
溶解した本物質５３４ｍｇの溶液を１時間攪拌し、次い
でストリッピングして、トルエンで共沸させた。残渣を
ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。ＢＯ
Ｃ−α−メチルアラニン（３６２ｍｇ）、ＥＤＣ、ＨＯ
ＢＴ及びＮＭＭを加え、一夜攪拌した。溶液を酢酸エチ
ル２５０ｍｌ中に注ぎ入れ、１Ｎ ＮａＨＳＯ4 （水溶
液）、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ3 で順次洗浄した。有
機相を脱水し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して、表題化合物６３８ｍｇを得た。
【０３３２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：．８−．９５（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．３
（ｍ，７Ｈ），１．４−１．９（ｍ，１９Ｈ），２．１
５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．８７
（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３３３】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ26Ｈ40Ｎ2 Ｏ5 に関する
計算値４６０；実測値４６１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】工程Ｃ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド 工程Ｂで得られた中間生成物質６３８ｍｇ及び１０％Ｐ
ｄオンカーボン１００ｍｇの混合物をＨ2 を含入するバ
ルーン中で４時間攪拌した。混合物をセライトを通して
濾過し、濾液を濃縮した。この残渣の一部（８７ｍｇ）
をＣＨ2 Ｃｌ2２ｍｌに溶解し、塩酸１，２−ジヒドロ
−１−メチル−スルホニルスピロ［３Ｈ−インドーレ−
３，４′ピペリジン］、ＥＤＣ及びＨＯＢＴを加えて、
１６時間攪拌した。溶液を酢酸エチル２００ｍｌ中に注
ぎ入れ、１Ｎ ＮａＨＳＯ4 （水溶液）、水及び飽和水
性ＮａＨＣＯ3 で順次洗浄した。有機相を脱水し、濾過
して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、この
中間生成物質５５ｍｇ（４７％）を得た。この物質をす
べて１：１ＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ２ｍｌに溶解し、１／
２時間攪拌した。溶液をストリッピングし、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール、
ＮＨ4 ＯＨ（水溶液）、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で精製した。次
に本化合物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、エーテル中のＨＣ
ｌで処理して、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３３５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：．．９３（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３（ｍ，
６Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ
ｔ，１５，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），
２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８
−４．１（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．８
３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｑ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３６】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ27Ｈ42Ｎ4 Ｏ4 Ｓに関す
る計算値５１８；実測値５１９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】実施例１８（方法１） 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタン
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド工程Ａ ： 塩酸１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ
ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］ ０℃でドライジクロロメタン２０ｍＬに溶解した１′−
メチル−１，２−ジヒドロ−スピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］（Ｈ．Ｏｎｇ ｅｔａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２３，９８１−９８
６）１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチル
アミン（０．９０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及び塩化メタ
ンスルホニル（０．４９ｍＬ；６．３５ｍＬ）を加え
て、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナ
トリウム溶液１５ｍＬ中に注ぎ入れて、ジクロロメタン
（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合有機物をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄して、無水炭酸カリウム上で脱水
し、減圧下で濾過して、溶媒を除去し、メタンスルホン
アミド誘導体を淡黄色油として生成し、これを精製せず
に用いた。
【０３３８】０℃でドライ１，２−ジクロロメタン２０
ｍＬに溶解した上記の粗製物質の溶液に、１−クロロエ
チルクロロホルメート１．０ｍＬ（９．３０ｍｍｏｌ）
を加え、次いで室温で３０分間、最後に還流で１時間攪
拌した。反応混合物を濃縮して、約３分の１の容積にし
て、ドライメタノール２０ｍＬで希釈し、１．５時間還
流した。反応混合物を室温に冷却し、約２分の１の容積
に濃縮した。沈殿物を濾過し、少容量の冷メタノールで
洗浄した。これによりピペリジンＨＣｌ塩１．０ｇが白
色固体として生じた。濾液を濃縮し、少容量のメタノー
ルを、その後エーテルを加えた。沈殿物質を再び濾過
し、冷メタノールで洗浄して、脱水した。これによりさ
らに所望の物質０．４９ｇが生じた。総収量１．４９ｇ
（７０％）。
【０３３９】1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．４３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０
（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．５５−
３．４０（ｂｄ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｂｄ，
２Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９
（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），２．００（ｔ，
２Ｈ）。
【０３４０】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジ
ヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー
ル−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン１３ｍＬに溶解した（２Ｒ）−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−
３−［２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−１−プ
ロパン酸０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）に、塩酸１，
２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］（０．３２５ｇ；
１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．１８ｍ
Ｌ（１．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（ＨＯＢＴ）０．１５９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）
を加えて、１５分間攪拌した。ＥＤＣ（０．３１ｇ；
１．６２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌し続けた。さ
らにＮ−メチルモルホリン６０μＬを加えて４５分間攪
拌した。反応混合物を水５ｍＬ中に注ぎ入れ、有機層を
分離させた。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液５ｍＬ及び飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。併合有機
層を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、黄色
発泡体として０．６２７ｇの物質を生じ、これを精製せ
ずに用いた。
【０３４１】ジクロロメタン５ｍＬに溶解した上記の物
質０．６２７ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ
酢酸１．０ｍＬを加えて、室温で７５分間攪拌した。さ
らにトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加えて１０分間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン５．０ｍＬ
で希釈して、注意しながら１０％炭酸ナトリウム水溶液
１０ｍＬ中に注ぎ入れて塩基性にした。有機層を分離
し、水性層をさらにジクロロメタン２×１５ｍＬで抽出
した。併合有機層を水５ｍＬで洗浄し、炭酸カリウム上
で脱水して、濾過し、濃縮して、アミン０．４８６ｇを
明黄色発泡体として生成し、これを精製せずに用いた。
【０３４２】アミン０．４８６ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）
及びジクロロメタン１０ｍＬに、２−［［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプ
ロパン酸０．２６ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．１７３ｇ
（１．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２４５ｇ；１．
２８ｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物
を水５ｍＬ中に注ぎ入れ、有機層を分離させた。水性層
をジクロロメタン５ｍＬで逆抽出した。併合有機層を
０．５Ｎ塩酸水溶液５．０ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濃縮して、黄色発泡体として０．７５１ｇの物質
を生じた。ジクロロメタンに溶解したこの粗製物質の溶
液をシリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーに付し、
先ずヘキサン／アセトン／ジクロロメタン（７０／２５
／５）で、次いでヘキサン／アセトン／ジクロロメタン
（６５／３０／５）で溶離した。これにより、表題化合
物０．６３ｇを白色固体として得た。
【０３４３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：本化合物はロタマーの混合物（３：２）として
存在する：δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０
６（ｄ，１／３Ｈ），７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．
９０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３Ｈ），
５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．
６３（ｂｄ，１／３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２
２／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ），４．００
（ｂｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８
−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１
Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），
２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１
Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．
５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），
１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３４４】工程Ｃ：塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−
ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インド
ール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン５ｍＬに溶解した工程Ｂで得られた中間
生成物質０．６３７ｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）にトリフ
ルオロ酢酸２．５ｍＬを加えて、室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物を濃縮して油とし、酢酸エチル１０ｍＬ
中に取って、１０％炭酸ナトリウム水溶液８ｍＬで洗浄
した。水性層をさらに酢酸エチル５ｍＬで抽出した。併
合有機層を水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
脱水して、濾過し、濃縮して、遊離延期０．５１２ｇを
白色発泡体として得た。
【０３４５】０℃で酢酸エチル５ｍＬに溶解した遊離延
期０．５１２ｇに、酢酸エチルに溶解した飽和塩酸０．
２ｍＬを加えた。白色沈殿を窒素下で濾過し、エーテル
で洗浄して、脱水し、表題化合物０．５０ｇを白色固体
として得た。
【０３４６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）本化合物はロタマーの３：２混合物として存在す
る：δ７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−
７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１／３Ｈ），
７．００（ｔ，１／３Ｈ），６．８０（ｄ，１／３
Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４２
（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３
０−３．１５（ｍ，１ＨＯ，２．９７（ｓ，１Ｈ），
２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１
Ｈ），１．９６（ｔ，１／３Ｈ），１．８５−１．６５
（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，
４Ｈ）。
【０３４７】実施例１９（方法２） 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタン
スルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ
パンアミド工程Ａ ： （２Ｒ）−［［［２−（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１
−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメトキシ）エ
チル］−１−プロパン酸アリルエステル ＥＤＣ及びＤＭＡＰの存在下でＣＨ2 Ｃｌ2 におけるカ
ップリング反応を実施することにより、（２Ｒ）−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−
３−（フェニルメチルオキシ）エチル−プロパン酸及び
アリルアルコールから調製。
【０３４８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ７．２５（ｓ，５Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），
５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．７
（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２
Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），
１．４５（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３４９】工程Ｂ： （２Ｒ）−［［［２−（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−
ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニル
メチルオキシ）エチル］−１−プロパン酸 工程Ａで得られた粗製中間生成物質（６．７ｇ，１５．
９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
−パラジウム（１．８ｇ，０．１当量）及びトリフェニ
ルホスフィン（１．２５ｇ，０．３当量）の攪拌溶液
に、カリウム−２−エチルヘキサノエートの溶液（３５
ｍＬ，ＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液）を加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌し、次いでエー
テル（１００ｍＬ）で希釈して、氷水中に注ぎ入れた。
有機層を分離し、水性分画をクエン酸（２０％）で酸性
にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブ
ラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過
して蒸発させ、表題化合物を固体として得た。
【０３５０】1Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ3 ＯＤ）
δ７．３（ｓ，５Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．５
（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１
Ｈ），１．４（ｄ，６Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。
【０３５１】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジ
ヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドー
ル−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
ル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した塩酸１−メタンスル
ホニルスピロ［インドリン−３，４′−ピペリジン］
１．０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−［［２−
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ］−
２，２−ジメチル−１−オキソエチル］−アミノ−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸
１．４４ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（０．５８ｍＬ；５．２０ｍｍｏｌ）、及び１−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．５８ｇ；
３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．０３ｇ；
５．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物をさらにジクロロメタン５０ｍＬで希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、濃縮した。
粗製油状残渣の閃光クロマトグラフィー（シリカゲル５
０ｇ）により、所望の物質２．１４８ｇ（９０％）を無
色発泡体として得た。
【０３５２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ
ｚ）：本化合物はロタマーの混合物（３：２）として存
在する：δ７．４０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０６
（ｄ，１／３Ｈ），７．０２（ｔ，１／３Ｈ），６．９
０（ｔ，１／３Ｈ），６．５５（ｄ，１／３Ｈ），５．
１５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．６３
（ｂｄ，１／３Ｈ），４．５７−４．４０（ｍ，２ ２
／３Ｈ），４．１０（ｂｄ，１／３Ｈ），４．００（ｂ
ｄ，１／３Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），３．７８−
３．６２（ｍ２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１
Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），
２．８６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１
Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．
５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ），
１．４２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】工程Ｄ： 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド ジクロロメタン１０ｍＬに溶解した工程Ｃからの中間生
成物質２．１４８ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リフルオロ酢酸５ｍＬを加えて、１時間攪拌しンアミド工程Ａ ： トリフルオロ酢酸Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，
２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド 実施例１８の化合物の調製に関して記載された化学方法
を用いて、市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−ルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］から、本化合物を調
製した。
【０３５４】ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ27Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 に関
する計算値：分子量＝５４４．７；実測値ｍ／ｅ＝（ｍ
＋１）５４８．５．実施例４５ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒ
ドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（２′−ピリドメチルオキシ）エチル］−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
ヒドロキシル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル 室温でＴＨＦ２．５ｍＬに溶解したＮ−ｔ−ＢＯＣ−
（Ｄ）−セリン（５６ｍｇ，２７４ｍｍｏｌ）の溶液
に、塩酸１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピ
ロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］（実施
例１８の工程Ａから調製，８３ｍｇ，０．２７４ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（４５ｍＬ，０．３３ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＥ
ＤＣ（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間
後、混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水及びブライ
ンで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水
し、濾過して濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル，
１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物１１
２ｍｇ（９０％）を得た。
【０３５５】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（２′−ピリドメチルオキシ）エチル］カ
ルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル ＴＨＦ０．３ｍＬ中の油無含有水素化ナトリウム（ヘキ
サン（３×）で洗浄することにより水素化ナトリウムの
６０％油分散液から調製，９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）
に、ＤＭＦ０．３ｍＬ中の塩化２−ピコリル（１６ｍ
ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程Ａから得
られた中間生成物質（４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を反
応混合物に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次い
でエーテルで希釈した。エーテル層を水（５×）、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。精製（分
取−ＴＬＣ，シリカゲル，１００％酢酸エチル）後、表
題化合物１６ｍｇを単離した（２９％）。
【０３５６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨＺ，ＣＤＣｌ
3 ，ロタマーの混合物）：８．５３（ｍ，１Ｈ），７．
７７−６．８３（ｍ，７Ｈ），５．７５（ｍ，１／２
Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２ １／
２Ｈ），４．２５（ｍ，１／２Ｈ），４．１０（ｍ，１
／２Ｈ），３．９１−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１７
（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３／２Ｈ），２．８９
（ｓ，３／２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５−
１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９／２Ｈ），
１．４１（ｓ，９／２Ｈ）。
【０３５７】工程Ｃ： トリフルオロ酢酸Ｎ−［１
（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ
ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（２′−ピリドメチ
ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド トリフルオロ酢酸０．５ｍＬに溶解した工程Ｂからの中
間生成物質（１６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で１／２時間攪拌し、次いで濃縮した。クロロホル
ム１ｍｌに溶解したこの残渣の溶液に、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−α−メチルアラニン（６．５ｍｇ，０．
０３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３ｍｇ，０．０３２
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ，０．０６４
ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１２時間後、混合物を塩化メチレンで
希釈し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で脱水し、濾過して濃縮した。残渣を分
取ＴＬＣ（シリカゲル，１００％酢酸エチル）により精
製した。精製化合物間後、混合物を濃縮して、表題化合
物（５．３ｍｇ）を得た。
【０３５８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロタマーの混合物）：８．７０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），
７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２
４（ｍ，１ １／２Ｈ），７．０６（ｍ，１ １／２
Ｈ），５．２４（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，
２Ｈ），４．５６（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８
（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，
１Ｈ），２．９７（ｓ，３／２Ｈ），２．９６（ｓ，３
／２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６３
（ｓ，３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．５
９（ｓ，３／２Ｈ），１．５８（ｓ，３／２Ｈ）。
【０３５９】実施例４６ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒ
ドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（２′−ピリドチオ）エチル］−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（２′−ピリドチオ）エチル］カルバミン酸１，１−ジ
メチルエチルエステル ＤＭＦ２０ｍＬ中の油無含有水素化ナトリウム（６００
ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、−１０℃でＤＭＦ２
０ｍＬ中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−システイン（１．２
ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め
て、さらに１時間攪拌した。ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した
２−ブロモピリジン（０．５１４ｍＬ，５．４ｍｍｏ
ｌ）の溶液を反応混合物に加えた。８０℃で２０時間加
熱後、この反応混合物にＣｕＩ（１．０３ｇ，５．４ｍ
ｍｏｌ）を加えて、同一温度でさらに２０時間攪拌し
た。混合物を室温に冷却し、０．５Ｎ塩酸中に注ぎ入れ
て、エーテルで抽出した。エーテル層をセライトを通し
て濾過し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。残渣
をＭＰＬＣ（シリカゲル，塩化メチレン／メタノール＝
１０／１）により精製した。塩化メチレン中の精製化合
物に、塩酸１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルス
ピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］（実
施例１８の工程Ａから調製，１７２ｍｇ，０．５７ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及
びＥＤＣ（１３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、実
施例４５の工程Ａに記載の手順に従って反応させて、表
題化合物（３１０ｍｇ，９９％）を得た。
【０３６０】工程Ｂ： トリフルオロ酢酸Ｎ−［１
（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ
ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（２′−ピリドチ
オ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ＴＦＡ脱保護化手順により工程Ａから得られる中間生成
物質（２９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）から調製。これ
により、表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
【０３６１】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロタマーの混合物）：８．４５（ｄｄ，５，１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．０
５（ｍ，６Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５２
（ｔ，１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．
８０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８
（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．
７９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３／２Ｈ），１．６
０（ｓ，３／２Ｈ），１．５９（ｓ，３／２Ｈ），１．
５８（ｓ，３／２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５３２．７（Ｍ
＋１）。
【０３６２】実施例４７ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒ
ドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
−２−（シクロヘキシルチオ）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルシステイン ＴＨＦに溶解したシクロヘキシルメルカプタン（１ｍ
Ｌ，８．１８ｍｍｏｌ）及びメチル２−アセトアミドア
クリレート（１．２９ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温
で触媒量の水素化ナトリウムを加えた。７日後、反応物
を濃縮した。６Ｎ塩酸２０ｍＬに溶解した残渣の溶液を
４時間還流し、室温に冷却した。その結果生じた溶液を
１２時間放置して、濾過した。固体を真空脱水した。１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に溶解したこの塩
酸塩の混合物に、１，４−ジオキサン１５ｍＬに溶解し
たジ−ｔ−ブチル重炭酸塩（１．６８ｇ，７．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１２時間後、混合物を０．５Ｎ塩酸中に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過及び濃
縮後、表題化合物を収率９２％（２．２３ｇ）で単離し
た。
【０３６３】工程Ｂ： Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（シクロヘキシルチオ）エチル］カルバミ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル 実施例４５の工程Ａに記載の手順により工程Ａから得ら
れた中間生成物質（３０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から
調製して、表題化合物（４２０ｍｇ）を収率７６％で得
た。
【０３６４】工程Ｃ： Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
ニル］−２−（シクロヘキシルチオ）エチル］−２−
［［（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解した工程Ｂからの中間生
成物質（４２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温
で１／２時間攪拌し、次いで濃縮、脱水した。クロロホ
ルム１０ｍｌに溶解したこの残渣の溶液に、ｔ−ブチル
オキシカルボニル−α−メチルアラニン（１７０ｍｇ，
０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ，０．８４
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１６ｍＬ，０．８４
ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１２時間後、混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で脱水し、濾過して濃縮した。残渣をＭＰ
ＬＣ（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に
より精製して、表題化合物（４３０ｍｇ）を収率８９％
で得た。
【０３６５】工程Ｄ： トリフルオロ酢酸Ｎ−［１
（Ｒ，Ｓ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニ
ルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］
−１′−イル）カルボニル］−２−（シクロヘキシルチ
オ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド トリフルオロ酢酸０．５ｍＬに溶解した工程Ｃから得ら
れた中間生成物質（３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温で１／２時間攪拌し、濃縮して、表題化合
物（３３ｍｇ）を得た。
【０３６６】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロタマーの混合物）：７．３８（ｄ，８Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６
（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，
１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２
Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），
２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，３
Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６２
（ｓ，３／２Ｈ），１．６１（ｓ，３／２Ｈ），１．６
０（ｓ，３／２Ｈ），１．５７（ｓ，３／２Ｈ），１．
３２（ｍ，５Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５３７．９（Ｍ＋
１）。
【０３６７】実施例４８ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（シ
クロヘキシルスルフィニル）エチル］−２−アミノ−２
−メチルプロパンアミド メタノール１ｍＬに溶解した実施例４７の工程Ｃから得
られた中間生成物質（３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）
の溶液に、室温で水１ｍＬに溶解した過ヨウ素酸ナトリ
ウムを加えた。数時間後、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で脱水し、濾過して、濃縮した。トリフ
ルオロ酢酸法（実施例４７の工程Ｄ）により残渣を脱保
護化して粗製物質を生成し、これを分取ＴＬＣ（シリカ
ゲル，塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
＝１０／１／０．１）により精製した。精製物質をエー
テルに溶解したＨＣｌで再酸性化して、表題化合物（２
１ｍｇ）を得た。
【０３６８】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ
ｓ ａｎｄ ｒｏｔａｍｅｒｓ）：７．３８−７．０４
（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，
１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２
Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），
２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，３
Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６２
（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，５Ｈ）。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５５３．９（Ｍ＋１）。
【０３６９】実施例４９ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（シ
クロヘキシルスルホニル）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド メタノール１ｍＬに溶解した実施例４７の工程Ｃから得
られた中間生成物質（３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）
の溶液に、室温で水１ｍＬに溶解したＯＸＯＮＥを加え
た。数時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で脱水し、濾過して、濃縮した。実施例４７の工程
Ｄに記載の手順により残渣にトリフルオロ酢酸を加えて
粗製物質を生成し、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル，塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／
１／０．１）により精製した。精製物質をエーテルに溶
解したＨＣｌで再酸性化して、表題化合物（１２ｍｇ）
を得た。
【０３７０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ，ロタマーの混合物）：７．３６（ｄｄ，７，２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１
Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），
４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４
９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０
（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３／２Ｈ），２．９７
（ｓ，３／２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２０−
１．７４（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｓ，３／２Ｈ），
１．６１（ｓ，３．２Ｈ），１．５８（ｓ，３／２
Ｈ），１．５７（ｓ，３．２Ｈ），１．５１−１．３２
（ｍ，５Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：５６９．９（Ｍ＋１）。
【０３７１】実施例５０ 塩酸Ｎ−［１（Ｒ）−［スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３（２Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−イル）カ
ルボニル−２−インドール−３−イル）エチル−２−ア
ミノ−２−メチルプロパンアミド工程Ａ ： １−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−３−ヒドロキシ−４−メチレン−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン ＴＨＦ１５０ｍＬ中のヨウ化メチルトリフェニルホスホ
ニウム（３０ｇ，７４ｍｍｏｌ）の懸濁液／溶液に、０
℃でブチルリチウム（２．５Ｎ，２５．５ｍＬ，６３．
７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で１時間攪拌後、Ｔ
ＨＦ５０ｍＬ中のＮ−ｔ−ＢＯＣ保護化４−ピペリドン
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹ．１９
８１に記載の手法により塩酸４−ピペリドン一水和物か
ら調製）を室温で反応混合物に徐々に加えた。この反応
物を２時間攪拌して、濾過した。濾液を濃縮し、精製
（ＭＰＬＣ，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）して、ヴィティヒ物質（７．９ｇ）を収率８２％
で得た。
【０３７２】塩化メチレン３０ｍＬに懸濁した二酸化セ
レニウム／シリカゲル（Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔ．１９８
１，１７０３に記載の手法により調製）の懸濁液に、ｔ
−ブチルペルオキシド（１．２３ｍＬ）を加えた。１５
分後、塩化メチレン５ｍＬに溶解したヴィティヒ物質
（０．７２ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混濁溶液
を３時間攪拌して、セライトで濾過した。濾液を水、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機層
を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物を５
２％の収率（０．４１ｇ）で得た。
【０３７３】工程Ｂ： １−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−４−クロロメチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン 工程Ａから得られた中間生成物質（４００ｍｇ，１．８
８ｍｍｏｌ）をベンゼン１０ｍＬに溶解し、塩化チオニ
ル（１６５ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えて、２５分
間６０℃に加熱した。その結果生じた混合物をＮａＨＣ
Ｏ3 （水性）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。エーテ
ル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、表題化
合物（３３３ｍｇ，７７％）を得た。
【０３７４】工程Ｃ： １−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−４−［［（２−ブロモフェニル）
−チオ］メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン 工程Ｂから得られた中間生成物質（３３０ｍｇ，１．４
３ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解し、２−ブロモ
チオフェノール（１７２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）及び
炭酸カリウム（３９０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を１時間６０℃に加熱し、次いでシリカ
ゲル（１００％エーテル）を通して濾過した。有機層を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表
題化合物（４６０ｍｇ）を収率８４％で得た。
【０３７５】工程Ｄ： １′−［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−（２Ｈ），ｙ′−ピペリジン 工程Ｃから得られた中間生成物質（４５０ｍｇ，１．１
７ｍｍｏｌ）をベンゼン６０ｍＬに溶解し、ＡＩＢＮ
（１０ｍｇ）及び水素化トリブチルスズ（６４４ｍＬ，
２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流
して、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、反応溶液が
褐色に変わるまで臭素を加えた。この褐色溶液に室温で
ＤＢＵ（６５０ｍＬ）を滴下しながら加えた。その結果
生じた混濁溶液をシリカゲルを通して濾過し、エーテル
で洗浄した。エーテル溶液を濃縮し、残渣を、ラジアル
クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１０／１）により精製して、表題化合物（１５７ｍ
ｇ）を収率４３％で得た。
【０３７６】工程Ｅ： 塩酸Ｎ−［１（１Ｒ）−［スピ
ロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ），ｙ′−ピペ
リジン］−１′−イル）カルボニル−２−インドール−
３−イル）エチル−２−アミノ−２−メチルプロパンア
ミド ＴＦＡ０．５ｍＬに溶解した工程Ｄからの中間生成物質
（５０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１／
２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をクロロホルムで
希釈して、ＮａＨＣＯ3 （水性）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過して濃縮し、遊離アミ
ン（３２ｍｇ）を収率９５％で得た。クロロホルム１ｍ
ｌに溶解した遊離アミン（５．１ｍｇ，０．０２５ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、室温で、実施例２１の工程Ｃからの中
間生成物質（９．２ｍｇ，０．０２４６ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（４．０ｍｇ，０．０２９５ｍｍｏｌ）及びＥＤ
Ｃ（５．６ｍｇ，０．０２９５ｍｍｏｌ）に加えた。１
２時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層硫酸ナトリウム上で脱水し、
濾過して、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル，
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製して、無色
発泡体（１３ｍｇ，９４％）を得た。実施例１８の工程
Ｃに記載の手順に従って、この無色発泡体から表題化合
物を得た。
【０３７７】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）ロタマーの混合物：δ７．６２（ｄ，８Ｈｚ，２／
３Ｈ），７．５４（ｄ，８Ｈｚ，１／３Ｈ），７．３９
（ｄ，８Ｈｚ，２．３Ｈ），７．３５（ｄ，８Ｈｚ，１
／３Ｈ），７．１９−７．００（ｍ，６ １／３Ｈ），
２．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２
１／３Ｈ），１．６１（ｓ，４Ｈ），１．５０（ｓ，２
Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．１０（ｍ，２／３
Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ ４７７（ｍ＋１）。
【０３７８】実施例５１ 工程Ａ ： １′，２−ジメチルスピロ［イソインドリン
−１−オン−３，４′−ピペリジン］ Ａｒ中で０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した２−メチ
ルイソインドリン−１−オン（１．４７ｇ，１０ｍｍｏ
ｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎ
ｙから入手）及び塩酸メクロレタミン（２．９ｇ，１５
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化カリウム（鉱油中３５
％，４．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで
反応混合物を室温に暖めて、さらに３時間攪拌した。Ｔ
ＬＣ（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）は、反応が完了
したことを示した。混合物を氷上に徐々に注ぎ、それを
酢酸エチルで６回抽出した。併合有機層を脱水（Ｎａ2
ＳＯ4 ）し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、ジクロロメタンに溶解した５〜１０
％メタノールの溶媒勾配で溶離して、物質１．１７ｇを
得た。
【０３７９】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−
７．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９
５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３
Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１３Ｈｚ，２
Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１３Ｈｚ，２
Ｈ）。
【０３８０】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ14Ｈ18Ｎ2 Ｏに関する計
算値２３０；実測値２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】工程Ｂ： ２−メチルスピロ［イソインド
リン−１−オン−３，４′−ピペリジン］ 脱メチル化法（Ｔｉｄｗｅｌｌ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａ
ｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，６３８
０−６３８２）を実施した。０℃で１，２−ジクロロメ
タン（１０ｍＬ）に溶解した工程Ａからの物質（１．０
ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−クロロエチ
ルクロロホルメート（０．５６ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を２０分間攪拌した。メタノール（１０
ｍＬ）を加えて、その結果生じた混合物を１時間還流し
た。蒸発させて、フラッシュカラム精製し、クロロホル
ムに溶解した１０〜２０％ＮＨ4 ＯＨ−ＭｅＯＨ（１：
１０）で溶離し、物質０．６３ｇを得た。
【０３８２】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．
７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），
２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ．
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８３】ＥＩ ＭＳ Ｃ13Ｈ16Ｎ2 Ｏに関する計算
値２１６；実測値３０１（Ｍ+ ，５％），２１６
（Ｍ+ ），１８５，１６０。
【０３８４】工程Ｃ： ２−メチルスピロ［イソインド
リン−１−オン−３，４′−ピペリジン］−１′−カル
ボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した２−メチルイソインドリン
−１−オン（１００ｍｇ）の攪拌溶液に、Ａｒ中で０℃
で鉱油に溶解した余分量のＫＨを加えた。５分後、ビス
（２−ブロモエチル）ｔ−ブチルカルバメート（３００
ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌して、８０℃
で一夜加熱した。混合物を氷上に徐々に注ぎ、それを酢
酸エチルで抽出した。併合有機層を脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣで精製し、ヘ
キサンに溶解した６０％酢酸エチルで溶離して、物質１
６ｍｇを得た。
【０３８５】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１０
（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１４
（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９
（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３８６】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ18Ｈ24Ｎ3 Ｏ3 に関する
計算値３１６；実測値３１７（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０３８７】工程Ｄ： ２−メチルスピロ［イソインド
リン−１−オン−３，４′−ピペリジン］ 工程Ｃからの中間生成物質（１６ｍｇ）を濃塩酸及びＭ
ｅＯＨで室温で２時間処理し、蒸発させて、所望の物質
を得た。
【０３８８】この化合物のスペクトルデータはすべて、
工程Ｂと同一である。
【０３８９】工程Ｅ： Ｎ−［１（１Ｒ）−［（２−メ
チルスピロ［イソインドリン−１−オン−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インド
ール−３−イル）エチル］−２−［［（１，１−ジメチ
ルエチルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプ
ロパンアミド α（Ｒ）−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソ
エチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
（２５ｍｇ）及び工程Ｂからの物質から、標準ペプチド
カップリング法により本化合物を調製した。
【０３９０】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ８．５８，８．４４（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．８０−７．１５，６．４４（ｍ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，ｔｏｔａｌ １０Ｈ），５．４３−５．３６，５．
２２−５．１５，（２ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），
３．６４−３．５０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），３．４０−
３．０５，２．７２−２．６４，（２ｍ，４Ｈ），２．
８８，２．５１（２ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０
（ｍ，２Ｈ），１．５２，１．５１（２ｓ，３Ｈ），
１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５，１．４４（２ｓ，９
Ｈ），１．４０−０．４０（ｓｅｖｅｒａｌ ｍ，２
Ｈ）。
【０３９１】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ33Ｈ41Ｎ5 Ｏ5 に関する
計算値５８７；実測値５８８（Ｍ＋Ｈ），５３２，４８
８。
【０３９２】工程Ｆ： 塩酸Ｎ−［１（１Ｒ）−［（２
−メチルスピロ［イソインドリン−１−オン−３，４′
−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（イ
ンドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド 酢酸エチルに溶解したＨＣｌを用いて工程Ｅの物質から
表題化合物を調製した。
【０３９３】1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：δ７．８４−６．８９（ｍ，９Ｈ），５．３０，
５．１５（２ｄｄ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，
１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６５−
３．５０（ｍ），３．４０−３．１５（ｍ），２．９
５，２．５８（２ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８５
（ｍ），２．５５−２．４７（ｍ），２．２２−２．１
５（ｍ），２．０９−２．００（ｍ），１．６５，１．
６４，１．６０（３ｓ，６Ｈ），１．５０−１．２０
（ｍ），１．１５−１．０５（ｍ），０．９−０．８
（ｍ），０．６１−０．５２（ｍ）。
【０３９４】ＦＡＢ−ＭＳ Ｃ28Ｈ33Ｎ5 Ｏ3 に関する
計算値４７１；実測値４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】実施例５２ 塩酸Ｎ−［１（１Ｒ）−［［１−［［［［［６−
［［［４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨードフェニ
ル］カルボニル］アミノ］−ヘキシル］アミノ］カルボ
ニル］メチル］スルホニル］−２，３−ジヒドロスピロ
［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
イル］カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エ
チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍＬに溶解した市販のＮ−ヒドロキシ−
スクシミジル−４−アジド−２−ヒドロキシ−ベンゾエ
ートの溶液に、塩酸６−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
ｎ−ヘキシルアミン及びＨｕｎｉｇ塩基０．１０ｍＬを
加えて、４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、脱
水し、シリカゲル１５ｇ上でクロマトグラフィー処理し
た。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離してアシル
化物質０．２２９ｇを得た。上記物質２９ｍｇにＴＨＦ
２ｍＬ及び０．０１Ｍ水性ＮａＯＨ２ｍＬ、ヨウ化カリ
ウム２５ｍｇを加えた。クロラミン−Ｔ（１５ｍｇ）を
加え、３０分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液２ｍＬで急冷し、０．０５Ｎ ＨＣｌ５ｍＬで
希釈して、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。併合
有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
脱水して、濃縮した。残渣をヘキサン−エーテル（３：
１）を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５ｇ）に付して、ヨウ化物質２６ｍｇを得た。Ｎ−ｔ
ＢＯＣの脱保護化を酢酸エチルに溶解した４Ｍ ＨＣｌ
を用いて実施して、塩酸塩２１．４ｍｇを得た。
【０３９６】ＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍＬに溶解したこの物質
の溶液に、実施例３３の工程Ａからの酸中間生成物質４
９ｍｇ、ＮＭＭ０．０１６ｍＬ、ＨＯＢＴ１９．８ｍｇ
及びＥＤＣ２９ｍｇを加えて、１８時間攪拌した。反応
を進行させ、通常の方法で精製した。
【０３９７】酢酸エチルに溶解した４Ｍ ＨＣｌを用い
てＮ−ｔＢＯＣの脱保護化を再び行った。これにより表
題化合物を黄褐色固体として得た。この物質を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 ２ｍＬに溶解して塩基性にし、ＣＨ2 Ｃｌ2
（２×３ｍＬ）で抽出した。併合有機層をＮａ2 ＳＯ4
上で脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３９８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨ
ｚ）：本化合物はロタマーの３：２混合物である：δ
８．４０−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２／
３Ｈ），７．９０（ｓ，１／３Ｈ），７．４０−６．９
０（ｍ，９ １／３Ｈ），６．７０（ｓ，２／３Ｈ），
６．５５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，１
Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１０−
３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，４
Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０−
３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｔ，１Ｈ），１．
９０−１．２０（ｍ，１４Ｈ），１．３０（ｓ，６
Ｈ）。
【０３９９】実施例５３ 塩酸Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メチ
ルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピ
ペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニ
ルメチルスルホニル）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルスルホニル）エチル］−２−アミノ−
２−メチルプロパンアミド Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス
ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルチオ）エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエチ
ルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン
アミド（実施例４４の工程Ｃ）のサンプル７２ｍｇを、
メタノール０．５ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却した。こ
れに、水０．５ｍＬに溶解したＯＸＯＮＥ（ＴＭ）１０
１ｍｇの溶液を攪拌しながら滴下した。シリカゲルＧＦ
プレート上で２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで展開し
て、ＴＬＣにより数時間反応を監視した；２つ以上の極
性スポットが、出発物質を使って成長するのが観察され
た。出発物質が事実上なくなると、反応混合物は窒素流
中でほぼ脱水状態となり、残渣をクロロホルムで抽出し
た。ＭｇＳＯ4 脱水抽出物を８″×８″×１，０００μ
シリカゲルＧＦプレート上で分取ＴＬＣにかけて、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサンで展開して、２つのバンドを分離し
た。低極性成分をアニソール０．５ｍＬに溶解して、氷
浴中で冷却し、ＴＦＡ０．５ｍＬで処理した。反応を停
止させ、浴から取り出した。３０分後、大量のＴＦＡを
吸引除去し、多量の残留アニソールを窒素流中で蒸発さ
せた。残渣をクロロホルム中に取り、１Ｍ Ｋ2 ＨＰＯ
4 を用いて振盪し、これに十分量のＮａＯＨを加えて、
ｐＨ＞９とした。次にクロロホルムを除去し、水性層を
クロロホルムで数回抽出して、併合有機相をＭｇＳＯ4
で脱水し、減圧下で濃縮して、ゴムを得た。０．５：
５：９５濃ＮＨ4 ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3 を用いた
シリカゲルＧＦプレート上での分取ＴＬＣにより、表題
化合物の遊離塩基を得た。
【０４００】Ｃ27Ｈ36Ｎ4 Ｏ6 Ｓ2 に関する計算値：Ｍ
Ｗ＝５７６．７；実測値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５７７．
５。
【０４０１】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，
２−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルスルホニル）エチル］
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 上記の工程Ａからの化合物の塩酸塩を、上記の標準手順
を用いて生成し、表題化合物を得た。
【０４０２】実施例５４ ２つの塩酸Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルスルフィニル）エチル］−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミドの調製工程Ａ ： Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１
−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルスルフィニル）エチル］−２−アミノ
−２−メチルプロパンアミド 実施例５３の工程Ａからの極性の高い方のバンドに、そ
こに記載のＴＦＡ／アニソール脱ブロッキング法を施
し、その後同一ＴＬＣを実施して、予測される２つのジ
アステレオマースルホキシドに対応して、２つのバンド
を単離した。
【０４０３】低極性ジアステレオマーに関しては、Ｃ27
Ｈ36Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 に関する計算値：ＭＷ＝５６０．７；
実測値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５６１．７。
【０４０４】高極性ジアステレオマーに関しては、Ｃ27
Ｈ36Ｎ4 Ｏ5 Ｓ2 に関する計算値：ＭＷ＝５６０．７；
実測値ｍ／ｅ＝（ｍ＋１）５６１．７。
【０４０５】工程Ｂ： 塩酸Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，
２−ジヒドロ−１−メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−イ
ンドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カル
ボニル］−２−（フェニルメチルスルフィニル）エチ
ル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 上記の工程Ａから単離した化合物のいずれかを実施例５
３の工程Ｂのために実施例５３の工程Ａで調製した化合
物に置換することにより、表題化合物を得た。
【０４０６】実施例５５ Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンス
ルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメ
チルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
ンアミドメシレート 実施例１８の工程Ｃで得られた遊離塩基をメタンスルホ
ン酸で処理することにより、本化合物を調製した。表題
化合物は、酢酸エチル−エタノール−水からそれを再結
晶化して得た。融点＝１６６〜１６８℃。
【０４０７】実施例５６ トリフルオロ酢酸２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ−［３，４−ｄ］イ
ミダゾール−４（Ｓ）−ペンタン酸−６−
［［［［［１′−［［（２９Ｒ）−［［２−アミノ−２
−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−３−（フェ
ニルメチルオキシ）−１−オキソプロピル］−２，３−
ジヒドロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリ
ジン］−１′−イル］スルホニル］メチル］カルボニ
ル］アミノ］ヘキシルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍＬに溶解した実施例３３の工程Ａで調
製した中間生成物質０．１０８ｇの溶液に、６−アミノ
−ヘキサノール２０ｍｇ、ＨＯＢＴ２８ｍｇ及びＥＤＣ
４２ｍｇを加えて、４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ
2 Ｃｌ2 １０ｍＬで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍ
Ｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3 （５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で脱水して、濃縮した。残渣を溶離液としてＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 −アセトン（１：１）を用いてフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ）により精製し
た。
【０４０８】ＣＨ2 Ｃｌ2 ２ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬ中
の上記の中間生成物質５６．２ｍｇにビオチン２３ｍ
ｇ、ＤＭＡＰ１４ｍｇ、ＥＤＣ２８ｍｇを加えて、１８
時間攪拌した。通常の方法で反応を進行させた。溶離液
としてＣＨ2 Ｃｌ2 −アセトン（１：１）を用いてシリ
カゲル５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
残渣を精製して、ビオチン抱合体２２ｍｇを得た。ＣＨ
2 Ｃｌ2 −ＴＦＡ中でＮ−ｔＢＯＣの脱保護化を実施し
て、表題化合物１８．９ｍｇを白色固体として得た。
【０４０９】1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）本化合物はロタマーの３：２混合物である。
【０４１０】ｄ８．４５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．
９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），
７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｔ，２
／３Ｈ），６．８０（ｄ，１／３Ｈ），５．２１−５．
１４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４２（ｍ，４Ｈ），
４．２８（ｂｔ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，６
Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０−
３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．
８３（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．４０
−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−０．６０（ｍ，１
８Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３
Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/10 １０１ 7602−4Ｃ 491/107 7019−4Ｃ 495/10 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ (72)発明者 デイビツド・ビー・アール・ジヨンストン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオーレン、ラウンド・トツプ・ ロード・53 (72)発明者 ラビ・ピー・ナーガンド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08816、イースト・ブルンスウイツク、ボ スコ・ドライブ・３ (72)発明者 アーサー・エイ・パチエツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、ミニシン ク・ウエイ・1090 (72)発明者 ジエームス・アール・タタ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、フオークナ ー・ドライブ・25 (72)発明者 リフ・ヤン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、ワトソン・コート・ ウエスト・３

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール、アリール
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1
    −Ｃ6アルキル）、Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｋ−Ｃ1−Ｃ5ア
    ルキル、アリール（Ｃ0−Ｃ5アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−
    Ｃ5アルキル）又はＣ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ5
    アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）であり、ここで
    Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ2）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ2＝ＣＲ2−
    又は−Ｃ＝Ｃ−であり、アリール基は下記に定義する意
    味を有しており、Ｒ2及びアルキル基は更に１〜９個の
    ハロゲン、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１〜３個のＯＲ2a又はＣ
    （Ｏ）ＯＲ2aにより置換され得、アリール基は更にフェ
    ニル、フェノキシ、ハロフェニル、１〜３個のＣ1−Ｃ6
    アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個のＯＲ2、メ
    チレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、１〜２個のＣＦ3、Ｏ
    ＣＦ3、ニトロ、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）
    （Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
    ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2アリール又は
    Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ2により置換され得；Ｒ2は水素、Ｃ1
    −Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、一つ
    の原子上に２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が存在する場合に
    は任意に結合し、酸素、イオウ又はＮＲ2aを任意に含む
    Ｃ3−Ｃ8環式環を形成してもよく；Ｒ2aは水素又はＣ1
    −Ｃ6アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、
    ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲ2、シアノ、ＯＣ
    Ｆ3、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）mＲ、ＣＦ3
    又はＣ（Ｏ）ＯＲ2であり、Ｒ3a及びＲ3bがオルト配置
    である場合には結合し、酸素、イオウ又は窒素から選択
    される１又は２つのヘテロ原子を任意に含むＣ5−Ｃ8脂
    肪族又は芳香族環を形成してもよく；Ｒ4及びＲ5は独立
    して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキルで
    あり、後者の場合、置換基は１〜５個のハロゲン、１〜
    ３個のヒドロキシ、１〜３個のＣ1−Ｃ10アルカノイル
    オキシ、１〜３個のＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェニル、フ
    ェノキシ、２−フリル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシルカルボニ
    ル、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり得；あるい
    は、Ｒ4及びＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）rＬa（Ｃ
    Ｈ2）s−（式中、ＬaはＣ（Ｒ2）2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又は
    Ｎ（Ｒ2）であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、
    Ｒ2は上記と同義である）を形成してもよく；Ｒ6は水素
    又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ａは、 【化２】 （式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり；ＺはＮ−Ｒ
    2又はＯであり；Ｒ7及びＲ7aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ6
    アルキル、ＯＲ2、トリフルオロメチル、フェニル、置
    換Ｃ1−Ｃ6であり、後者の場合、置換基はイミダゾリ
    ル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、
    ＯＲ2、１〜３個のフルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ2、Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ2、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
    Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり；あるいは、Ｒ7及び
    Ｒ7aは独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方と結合し、
    １〜５個の炭素原子を含むアルキレン架橋を末端窒素と
    Ｒ7又はＲ7a基のアルキル部分との間に形成してもよ
    い）であり；Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦの
    １個又は２個が任意に失われ、５、６、又は７員環を形
    成できるように、独立してＣ（Ｒ8）（Ｒ10）、Ｏ、Ｃ
    ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9であり；但しＢ、Ｄ、Ｅ及び
    ＦがＣ（Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏとなるのは、残りの
    Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦ基の１個が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m又は
    ＮＲ9である場合に限り；Ｂ及びＥのうちＤと一緒にな
    らない方又はＦのいずれか一方が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m
    又はＮＲ9であるという条件で、ＢとＤもしくはＤとＥ
    は一緒になってＮ＝ＣＲ10−もしくはＣＲ10＝Ｎを形成
    するか、又はＢとＤもしくはＤとＥは一緒になってＣＲ
    8＝ＣＲ10を形成してもよく；Ｒ8及びＲ10は独立して水
    素、Ｒ2、ＯＲ2、（ＣＨ2）qアリール、（ＣＨ2）qＣ
    （Ｏ）ＯＲ2、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリー
    ル又は（ＣＨ2）q（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）で
    あり、アリールは１〜３個のハロゲン、１〜２個のＣ1
    −Ｃ8アルキル、１〜３個のＯＲ2又は１〜２個のＣ
    （Ｏ）ＯＲ2により任意に置換され得；Ｒ9はＲ2、（Ｃ
    Ｈ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qア
    リール、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ2（ＣＨ2）qアリール、Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）
    qアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）
    アリール、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり、（Ｃ
    Ｈ2）qは１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキルにより任意に置換
    され得、Ｒ2及びアリール基は更に１〜３個のＯＲ2a、
    Ｏ（ＣＨ2）qアリール、１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2a、１
    〜２個のＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリール、１〜２個のＣ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、１〜２個のＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
    2a）（ＣＨ2）qアリール、１〜５個のハロゲン、１〜３
    個のＣ1−Ｃ4アルキル、１，２，４−トリアゾリル、１
    −Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ
    2a、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）qアリ
    ール、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2a、ＳＯ
    2ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）
    （ＣＨ2）qアリール、Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｎ（Ｒ2a）
    Ｃ（Ｏ）Ｒ2a、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリー
    ル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ2a）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
    2a）（ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯＮＨ−
    （ＣＨ2）wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11（式中、ｗは２〜６であ
    り、Ｒ11はビオチン、アリール又は、１もしくは２個の
    ＯＲ2、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロに
    より置換されたアリールである）により任意に置換され
    得；ｍは０、１又は２であり；ｎは１又は２であり；ｑ
    は任意に０、１、２、３又は４であり得；Ｇ、Ｈ、Ｉ及
    びＪは、Ｇ、Ｈ、Ｉ又はＪの少なくとも１個がヘテロ原
    子であり且つＧ、Ｈ、Ｉ又はＪの１個が任意に失われ、
    ５又は６員環芳香族複素環を形成するように、炭素、窒
    素、硫黄又は酸素原子である］の化合物、並びに医薬的
    に許容可能なその塩及び夫々のジアステレオマー。
  2. 【請求項２】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4
    アルキル）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、アリール（Ｃ0−Ｃ5アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4
    アルキル）、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）（Ｃ0−Ｃ5ア
    ルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここでＫ
    はＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＣＲ2＝ＣＲ2−、−Ｃ＝Ｃ−又は
    Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ2及びアルキル基は更に１
    〜７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ2
    又はＣ（Ｏ）ＯＲ2により任意に置換され得、アリール
    基は更にＣ1−Ｃ4アルキル、１〜２個のハロゲン、１〜
    ２個のＯＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチレンジオキシ、Ｓ
    （Ｏ）mＲ2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2
    Ｒ2又はＣ（Ｏ）ＯＲ2により置換され得；Ｒ2は水素、
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、１
    つの原子上に２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が存在する場合
    には任意に結合し、酸素、イオウ又はＮＲ2aから選択さ
    れる１〜２個のヘテロ原子を任意に含むＣ4−Ｃ6環式環
    を形成してもよく；Ｒ2aは水素又はＣ1−Ｃ6アルキルで
    あり；Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−
    Ｃ4アルキル、ＯＲ2、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｓ
    （Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3又はＣ（Ｏ）ＯＲ2で
    あり；Ｒ4及びＲ5は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、後者の場合、置換基は１
    〜５個のハロゲン、１〜２個のヒドロキシ、１〜２個の
    Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ、１〜２個のＣ1−Ｃ6アル
    キルオキシ又はＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であ
    り；Ａは、 【化４】 （式中、ｘ及びｙは独立して０、１又は２であり；Ｒ7
    及びＲ7aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1
    −Ｃ4であり、後者の場合、置換基は１〜３個のフルオ
    ロ、イミダゾリル、フェニル、インドリル、Ｓ（Ｏ）m
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2であり、あるいは、
    Ｒ7及びＲ7aは独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方と
    結合し、１〜３個の炭素原子を含むアルキレン架橋を末
    端窒素とＲ7又はＲ7a基のアルキル部分との間に形成し
    てもよい）であり；Ｂ、Ｄ及びＦは、Ｂ、Ｄ又はＦの１
    つが任意に失われ、５員環又は６員環を形成できるよう
    に、独立してＣ（Ｒ8）（Ｒ10）、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ
    （Ｏ）m又はＮＲ9であり、但しＢ、Ｄ及びＦの１つがＣ
    （Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏとなるのは、残りのＢ、Ｄ
    及びＦの１個が同時にＯ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9である場
    合に限り；Ｒ8及びＲ10は独立して水素、Ｒ2、ＯＲ2、
    （ＣＨ2）qアリール、（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ2、（Ｃ
    Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）qアリール（ＣＨ2）q（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）であり、アリールは１〜３
    個のハロゲン、１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜３個
    のＯＲ2又は１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2により任意に置換
    され得；Ｒ9はＲ2、（ＣＨ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）
    Ｒ2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2Ｒ2、ＳＯ
    2（ＣＨ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）qアリール、１Ｈ−テトラゾ
    リル−５−イル、ＳＯ2ＮＨＣ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）2Ｎ
    （Ｒ2）アリール、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）であり、
    （ＣＨ2）qは１〜２個のＣ1−Ｃ2アルキルにより任意に
    置換され得、Ｒ2は１〜２個のＯＲ2a、Ｏ（ＣＨ2）qア
    リール、１〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ2a）（Ｒ2a）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ2a、１−Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＨＳＯ2（ＣＨ2）qアリール、Ｎ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ2a）（Ｒ2a）又はＮ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）
    （ＣＨ2）qアリールにより任意に置換され得、アリール
    は１〜２個のＯＲ2a、１〜２個のハロゲン、１〜２個の
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、１−Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル又はＳＯ2（ＣＨ2）wＣＯＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11（式中、ｗ＝１〜６であり、Ｒ
    11はビオチン、アリール又は、１もしくは２個のＯ
    Ｒ2、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロによ
    り置換されたアリールである）により任意に置換され
    得；ｍは０、１又は２であり；ｑは０、１、２又は３で
    あり；アリール基はフェニル、ナフチル、ピリジル、チ
    エニル、インドリル、チアゾリル又はピリミジニルであ
    る］を有する請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に
    許容可能なその塩及び夫々のジアステレオマー。
  3. 【請求項３】 Ｆが存在しないことを特徴とする請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4
    アルキル）、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｋ−Ｃ1−Ｃ2アルキル
    −、アリール（Ｃ0−Ｃ2アルキル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ2ア
    ルキル）、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ2アルキ
    ル）−Ｋ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）であり、ここでＫは
    Ｏ、又はＳ（Ｏ）mであり、アリール基は更に１〜２個
    のＣ1−Ｃ4アルキル、１〜２個のハロゲン、ＯＲ2、Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ2、ＣＦ3又はＳ（Ｏ）mＲ2により置換され
    得；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロＣ3−Ｃ6ア
    ルキルであり、１つの原子上に２つのＣ1−Ｃ4アルキル
    が存在する場合には任意に結合し、ヘテロ原子酸素又は
    ＮＲ2aを任意に含むＣ5−Ｃ6環式環を形成してもよく；
    Ｒ2aは水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ3a及びＲ3b
    は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｓ
    （Ｏ）mＣ1−Ｃ4アルキル又はＣＦ3であり；Ｒ4及びＲ5
    は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アル
    キルであり、後者の場合、置換基は１〜２個のヒドロキ
    シ又はＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ3アルキル）であり；Ａは、 【化６】 （式中、ｘは０又は１であり；Ｒ7及びＲ7aは独立して
    水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；あるいはＲ7及びＲ7a
    は独立してＲ4及びＲ5基の一方又は両方に結合し、末端
    窒素とＲ7又はＲ7a基のアルキル部分との間にアルキレ
    ン架橋を形成し、末端窒素を含む５員環又は６員環を形
    成してもよい）であり；Ｂ及びＤは独立してＣ（Ｒ8）
    （Ｒ10）、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、ＮＲ9であり、但し
    Ｂ及びＤの一方がＣ（Ｒ8）（Ｒ10）又はＣ＝Ｏとなる
    のは、Ｂ及びＤの他方がＯ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ9である
    場合に限り；Ｒ8及びＲ10は独立して水素、Ｒ2、Ｏ
    Ｒ2、（ＣＨ2）qアリールであり、アリールは１〜２個
    のハロゲン、１〜２個のＣ1−Ｃ4アルキル、ＯＲ2又は
    １〜２個のＣ（Ｏ）ＯＲ2により任意に置換され得；Ｒ9
    はＣ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）qアリール、ＳＯ2Ｒ
    2、ＳＯ2（ＣＨ2）qアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）
    （Ｒ2）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）qアリールであ
    り、（ＣＨ2）qは１〜２個のＣ1−Ｃ2アルキルにより任
    意に置換され得、Ｒ2は１〜２個のＯＲ2a、Ｏ（ＣＨ2）
    qアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2a）（Ｒ
    2a）、Ｓ（Ｏ）mＲ2a、１−Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ2a又はＮ（Ｒ2a）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ2a）（Ｒ2a）により任意に置換され得、アリールは
    １〜２個のＯＲ2a、１〜２個のハロゲン、１〜２個のＣ
    1−Ｃ2アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ2a、１−Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル、Ｓ（Ｏ）mＲ2a又はＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯ
    ＮＨ−（ＣＨ2）wＮＨＣ（Ｏ）Ｒ11（式中、ｗ＝２〜６
    であり、Ｒ11はビオチン、アリール又は、１〜２個のＯ
    Ｒ2、１〜２個のハロゲン、アジドもしくはニトロによ
    り置換されたアリールである）により任意に置換され
    得；ｍは０、１又は２であり；ｑは任意に０、１、２又
    は３であり得；アリールはフェニル、ナフチル、ピリジ
    ル、インドリル、チエニル又テトラゾリルである］を有
    する請求項３に記載の化物、並びに医薬的に許容可能な
    その塩及び夫々のジアステレオマー。
  5. 【請求項５】 式： 【化７】 ［式中、Ｒ1は 【化８】 であり；Ｒ3aはＨ、フルオロであり；ＤはＯ、Ｓ、Ｓ
    （Ｏ）m、Ｎ（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｃ
    Ｈ2）tアリール、ＮＣ（Ｏ）（Ｒ2）、ＮＳＯ2（Ｃ
    Ｈ2）qＯＨ、ＮＳＯ2（ＣＨ2）qＣＯＯＲ2、Ｎ−ＳＯ2
    （ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、Ｎ−ＳＯ
    2（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）（ＣＨ2）wＯＨ、 【化９】 であり；アリールはフェニル又はピリジルであり、フェ
    ニルは１〜２個のハロゲンにより置換され得；Ｒ2は、
    Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；ｍ＝１、２であり；ｔは
    ０、１、２であり；ｑは１、２、３であり；ｗは２〜６
    である］を有する請求項１に記載の化合物、並びに医薬
    的に許容可能なその塩及び夫々のジアステレオマー。
  6. 【請求項６】 Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ
    −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−
    ３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−
    ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−ア
    ミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−
    ［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ
    ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
    イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イ
    ル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
    ド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベン
    ゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−
    ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ
    −インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−
    メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−
    ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′
    −ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１
    Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２
    −メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−ア
    セチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキ
    ノリン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボ
    ニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−
    アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−
    ［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
    ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
    イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エ
    チル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−
    ［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ
    ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジ
    ン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ
    ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
    アミドメシル酸塩；Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒ
    ドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール
    −３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］
    −２−（２′，６′−ジヒドロフェニルメチルオキシ）
    エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ
    −［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスル
    ホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，
    ４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−
    （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
    メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−
    ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インド
    ール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニ
    ル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミ
    ノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−
    ［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
    ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
    イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−ア
    ミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−
    ［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
    ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
    イル）カルボニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−
    ２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１
    （Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル
    スピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−
    １′−イル）カルボニル］−４−フェニルブチル］−２
    −アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）
    −［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ
    ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−
    イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−イン
    ドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル
    プロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒド
    ロ−１−メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ
    −インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）
    カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール
    −３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ
    ンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１
    −（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ
    −［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′
    −イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−
    イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
    ド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−
    ジオキシスピロ−［３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４′
    −ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フ
    ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
    ルプロパンアミドである請求項１に記載の化合物及び医
    薬的に許容可能な塩。
  7. 【請求項７】 【化１０】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3a，Ｒ3b，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ａ，
    Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ及びｎは請求項１に定
    義した意味を有する）である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式： 【化１１】 を有する化合物を式： 【化１２】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3a，Ｒ3b，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ａ，
    Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ及びｎは請求項１に定
    義した意味を有しており、Ｌは保護基である）を有する
    化合物と反応させ、その後、保護基が存在する場合には
    除去し、所望に応じて塩を形成することからなる請求項
    １に記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 式： 【化１３】 を有する化合物を式： 【化１４】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3a，Ｒ3b，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ａ，
    Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ及びｎは請求項１に定
    義した意味を有しており、Ｌは保護基である）を有する
    化合物と反応させ、その後、保護基が存在する場合には
    除去し、所望に応じて塩を形成することからなる請求項
    １に記載の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 有効量の請求項１に記載の化合物を非
    ヒト動物に投与することからなる、非ヒト動物における
    内因性成長ホルモンレベルの増加方法。
  11. 【請求項１１】 不活性キャリヤーと有効量の請求項１
    に記載の化合物を含有する、ヒト又は動物における成長
    ホルモンの内因性産生又は放出を増加させるために有用
    な組成物。
  12. 【請求項１２】 不活性キャリヤーと有効量の請求項１
    に記載の化合物とを含有しており、ＧＨＲＰ−６，ＧＨ
    ＲＰ−１，ＧＨＲＰ−２のような他の成長ホルモン分泌
    促進剤、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、その類似体
    の１種又はＩＧＦ−１もしくはＩＧＦ−２と併用する、
    ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放
    出を増加させるために有用な組成物。
  13. 【請求項１３】 ビスホスホネート化合物と請求項１に
    記載の化合物と併用して骨粗鬆症に罹患した非ヒト動物
    を治療することからなる、骨粗鬆症の治療方法。
  14. 【請求項１４】 ビスホスホネート化合物がアレンドロ
    ネートであることを特徴とする請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 不活性キャリヤー、ビスホスホネート
    化合物及び請求項１に記載の化合物を含有する骨粗鬆症
    の治療用組成物。
  16. 【請求項１６】 ビスホスホネート化合物がアレンドロ
    ネートであることを特徴とする請求項１５に記載の組成
    物。
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