JP2005537255A - 新規三環式スピロピペリジンまたはスピロピロリジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、
【化１】
Figure 2005537255

[式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、本明細書中で定義した通りである]の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、および自己免疫性疾病(例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症)を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の類似性に基づいて分類される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの強力な好中球の化学誘引物質 およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質、例えばヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体のうち、Ｇ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において格好の標的となる。
本発明に従って、式(Ｉ)：
Figure 2005537255
 [式中、
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはスルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)を表し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、
かつＹは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、
または
ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表すかの何れかであり；そして
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−を表し；
ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つのみが結合を表し得、そして
ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｑは、０、または１であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、またはａ Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｔは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系｛それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、およびＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝を表すか、または
Ｒ１０は、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し；
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、
(i) 水素原子、
(ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝、
(iii) ハロゲン、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、および３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含み、また該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝から選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または
(iv) Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、
を表すか、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含み、かつ所望によりベンゼン環に縮合して８員環から１１員環系を形成する４員環から７員環の飽和複素環式環を形成し、
複素環式環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド(−ＣＯＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されており；
Ｒ１２ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)、またはフェニルを表し；
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０に対して上記で定義したように置換されており；
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、４員環から７員環の飽和複素環式環を形成し、複素環式環は、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されており；そして
Ｒ１６は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０に対して上記で定義したように置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本明細書の文脈において、別記しない限り、アルキルもしくはアルケニル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ジ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノカルボニル置換基中のアルキル部分は、同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルまたはハロフェニル置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子を含み、例えば１個、２個、３個、もしくは４個のハロゲン原子を含む。ヒドロキシアルキル置換基は、１個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基を含む。Ｒ２によって置換された環において、Ｒ２は、(ＣＨ２)ｑの炭素原子を含む何れかの適切な環炭素原子に結合し得る。Ｒ１１とＲ１２、またはＲ１４とＲ１５が、４員環から７員環の飽和複素環を表す場合、複素環は２個のみの環ヘテロ原子：Ｒ１１とＲ１２、またはＲ１４とＲ１５が結合している環窒素原子、および所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子を含むと解されるべきである。Ｒ１０(またはＲ１４、Ｒ１５、またはＲ１６)の定義において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよいことに注意すべきである。同様に、Ｒ１１またはＲ１２の定義において、所望により少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環は、脂肪族性であっても芳香族性であってもよい。不飽和環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。
本発明の具体的態様において、ｍは０または１である。
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、またはスルホンアミドを表す。
本発明の具体的態様において、それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを表す。
別の具体的態様において、それぞれのＲ１は、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルを表す。
特に興味深いＸとＹの組み合わせは、下記：
Figure 2005537255
 の何れか１つもしくはそれ以上を含む。
本発明の具体的態様において、ＸとＹは、下記：
Figure 2005537255
 に示した意味を有する。
本発明の具体的態様において、Ｚは、結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表す。
特に興味深いＸ、Ｙ、およびＺの組み合わせは、下記：
Figure 2005537255
 の何れか１つもしくはそれ以上を含む。
本発明の具体的態様において、Ｘ、Ｙ、およびＺは、下記：
Figure 2005537255
 に示した意味を有する。
本発明の別の具体的態様において、Ｘ、Ｙ、およびＺは、下記：
Figure 2005537255
 に示した意味を有する。
さらに別の本発明の具体的態様において、Ｘ、Ｙ、およびＺは、下記：
Figure 2005537255
 の意味を有する。
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、ｎは１であり、そしてＲ２は、ハロゲン、特にフッ素を表す。
本発明の具体的態様において、Ｒ３は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表す。
本発明の別の具体的態様において、Ｒ３は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表す。
本発明の別の具体的態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ水素原子を表し、そしてＲ８はメチルを表す。
本発明の具体的態様において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ水素原子を表す。
本発明の具体的態様において、ｔは、０、１、または２である。
それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、またはｎ−ブトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)｛所望により、カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、またはｎ−ブトキシカルボニル)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)によって置換されている｝を表す。
本発明の具体的態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
本発明の別の具体的態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、またはトリフルオロメチルを表す。
Ｒ９は、好ましくは、酸素原子またはＲ３の何れかが結合している炭素原子に対してパラ位に位置する炭素に、すなわち下記：
Figure 2005537255
 に示した部分構造中のアスタリスクによって示される位置に、結合している。
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち列挙された基および環系)は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される、１個以上(例えば１個、２個、３個、もしくは４個)の置換基によって、所望により置換されている。
Ｒ１０における飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびそれらの何れか２つ以上の組み合わせでもよい。
本発明の具体的態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個もしくは２個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の５員環から６員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち列挙した基および環系)は、所望により、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基によって置換されている。
本発明の別の具体的態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルを表し、それぞれは、所望により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
本発明のさらに別の具体的態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチル、またはフェニルを表す。
あるいは、Ｒ１０は、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表す。
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、またはｎ−ヘキシルスルホニル)、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち環系を含む列挙したそれぞれの基)は、Ｒ１０について上記で定義したように置換されている｛すなわち、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３)から独立して選択される、１個以上(例えば１個、２個、３個、もしくは４個)の置換基で、所望により置換されている｝か、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、４員環から７員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、またはチオモルホリニル)を形成し、該複素環式環は、少なくとも１個のヒドロキシル(例えば１個もしくは２個のヒドロキシル)によって、所望により置換されている。
Ｒ１４またはＲ１５において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびそれらの何れかの２個以上の組み合わせを含む。
本発明の具体的態様において、Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表し、それぞれの基は、Ｒ１０について上記で定義したように置換されているか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む５員環から６員環の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、少なくとも１個のヒドロキシルによって、所望により置換されている。
さらなる具体的態様において、Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されている、５員環から６員環の飽和複素環式環を形成する。
いっそうさらなる具体的態様において、Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはメチルスルホニルを表すか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により１個のヒドロキシルによって置換されている、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成する。
Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基(すなわち環系を含む列挙されたそれぞれの基)は、所望によりＲ１０について上記で定義したように置換されている｛すなわち、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３)から独立して選択される、１個以上(例えば１個、２個、３個、もしくは４個)の置換基で、所望により置換されている｝。
Ｒ１６において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、単環式であっても多環式(例えば二環式)であってもよく、その例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびその何れか２つ以上の組み合わせを含む。
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、
(ｉ) 水素原子、
(ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基を含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、および何れかの２個以上の組み合わせを含む)｛該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で、所望により置換されている｝
(iii)Ｃ１−Ｃ６アルキル [ここで、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、および所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、およびその何れか２つ以上の組み合わせを含む)｛該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で、所望により置換されている｝から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている] または
(iv) Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、またはエチルスルホニル)であるか、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、４員環から７員環の飽和複素環式環(例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル)を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して８員環から１１員環の環系(例えば、ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリル)を形成し、該複素環式環もしくは環系は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド(−ＣＯＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、またはエチルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、またはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル、またはエチルアミノカルボニル)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例えばジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例えばフルオロフェニルまたはクロロフェニル)、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルプロピル、またはｎ−ヘキシル)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で、所望により置換されている｝を表す。
本発明のさらに具体的態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、所望により少なくとも１個の環窒素原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、ピロリジニル、およびテトラゾリル)を表し、該環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、および 所望により窒素および酸素から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の環ヘテロ原子)を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、もしくは３個の置換基)で、所望により置換されている｝から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す。
本発明の別の具体的態様において、Ｒ１１および／またはＲ１２は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、および 所望により窒素および酸素から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(特に、シクロプロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、フェニル、またはテトラヒドロフラニル)｛該環は、オキソ(例えば２,５−ジオキソイミダゾリジニル環を形成する)、およびＣ１−Ｃ２アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、または３個の置換基)で、所望により置換されている｝から独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
本発明の具体的態様において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む４員環から７員環の飽和複素環式環(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル)を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して、８員環から１１員環の環系(例えば、ジヒドロイソキノリニル、またはジヒドロイソインドリル)を形成し、該複素環式環もしくは環系は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、ジ−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル(例えばジメチルアミノカルボニル)、フェニル、ハロフェニル(例えば、フルオロフェニル、またはクロロフェニル)、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)で、所望により置換されている。
本発明の具体的態様において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、５員環から６員環の飽和複素環式環を形成し、そして所望によりベンゼン環に縮合して、９員環から１０員環の環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、フッ素、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で、所望により置換されている。
本発明の別の具体的態様において、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロイソキノリニル、およびジヒドロイソインドリルから選択される複素環式環もしくは環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、所望によりフッ素、ヒドロキシル、アミド、メチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で置換されている。
Ｒ１２ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
本発明の具体的態様において、Ｒ１２ａは、水素原子またはメチルを表す。
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
本発明の具体的態様において：
それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ＸおよびＹの何れか一方が結合を表し、ＸおよびＹの他方が酸素原子を表し、そしてＺは−ＣＨ２−を表すか、または
Ｘは−ＣＨ２−を表し、Ｙは酸素原子を表し、そしてＺは結合を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子を表し；そして
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｔは、１または２であり；そして
それぞれのＲ９は、独立して、ヒドロキシル(例えばＲ３に対してパラ位)、またはハロゲン(例えばＲ３に対してパラ位、または−Ｏ−に対してパラ位の何れか)を表す。
本発明の具体的態様において：
ｍは０または１であり；
それぞれのＲ１は、独立して、フッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、かつＹは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、または
ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−を表すかの何れかであり；そして
Ｚは、結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表し；
ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺの１つのみが結合を表し得；そして
ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
ｎは、０または１であり；
Ｒ２は、フッ素を表し；
ｑは、０または１であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子またはメチルを表し；
ｔは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１０は、メチル、シクロペンチル、フェニル、または−ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して
(ｉ) 水素原子、
(ii) 所望により少なくとも１個の環窒素原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(該環は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている)、
(iii) アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、および所望により窒素および酸素から選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環(該環は、オキソおよびＣ１−Ｃ２アルキルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている)から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または
(iv) メチルスルホニル、
を表すか、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む５員環から６員環の飽和複素環式環を形成し、所望によりベンゼン環に縮合し、９員環から１０員環の環系を形成し、該複素環式環もしくは環系は、フッ素、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノカルボニル、フェニル、クロロフェニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから独立して選択される、１個もしくは２個の置換基で、所望により置換されており；
Ｒ１２ａは、水素原子またはメチルを表し；そして
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルを表すか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されている、５員環から６員環の飽和複素環式環を形成する。
本発明の具体的態様において：
ｍは、０または１であり；
Ｒ１はハロゲンを表し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、かつＹは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、または
ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−を表すかの何れかであり；そして
Ｚは、結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表し；
ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺの１つのみが結合を表し得；
ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
ｎは０であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表し；
ｔは、０または１であり；
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、またはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ１０はメチルを表し；
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、またはアミノエチルを表すか、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成するか、またはヒドロキシルによって置換されているピペリジニルを形成する；そして
Ｒ１２ａは、水素原子を表す。
本発明の化合物の例は、
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(３−オキソ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド (トリフルオロ酢酸塩)；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩)；
３(Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
３(Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１''Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１''Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル 安息香酸エステル；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
(３Ｓ)−１−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−３−オール；
(３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 (塩酸塩)；
(３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸 塩酸塩；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ]｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸 塩酸塩；
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−｛[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]カルボニル｝−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
(３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−｛[(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル｝メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩；
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｄ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(５−メチル−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸 塩酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシ安息香酸 塩酸塩；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 塩酸塩；
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロ安息香酸 塩酸塩；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩；
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３'−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
メチル Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリナート；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−[５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド；
メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート；
(３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール；
Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(｛(２Ｒ)−２−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−１−イル｝カルボニル)フェノール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート；
(３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール；
Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
メチル Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリナート；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩；
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル；
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 (塩酸塩)；
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−[２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
およびこれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
(ａ) 式(II)：
Figure 2005537255
 [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｂ)式(IV)：
Figure 2005537255
 [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｒ３、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させること；または
(ｃ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表す場合、
式(VI)：
Figure 2005537255
 [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｌ１は脱離基(例えばヒドロキシル基、またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、そしてＲ１０は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｄ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す場合、
式(VIII)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｌ２は、脱離基(例えばヒドロキシル基、またはハロゲン原子、例えば塩素)を表し、そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
式(IX)：ＮＨＲ１１Ｒ１２
[式中、Ｒ１１とＲ１２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ｅ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表し、Ｒ１０が−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、そしてＲ１４とＲ１５が共に水素を表す場合、
上記の(ｃ)で定義した通りの式(VI)の化合物を、シアン酸カリウムと反応させること；
そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、または(ｅ)の後に、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
本発明の方法は、便宜的に、溶媒中で、例えば有機溶媒中、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)、またはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、またはアセトニトリル中で、例えば０℃以上の温度で、例えば０、５、１０、１５、または２０℃から１００、１１０、または１２０℃の範囲の温度で行われ得る。
式(II)の特定の化合物は新規である。従って、本発明は、さらに、式(IIA)：
Figure 2005537255
 [式中、
Ｒ１ａは、フッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され；
ｓは、１または２であり；
ｑは、０または１であり；
ｗは、０または１であり；そして
Ｒ２ａはフッ素である]の中間体化合物を提供する。
式(IIA)の特定の例は、
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]；
Figure 2005537255
 ５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]；
Figure 2005537255
 ５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]；
Figure 2005537255
 ５−クロロ−３'−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]；
Figure 2005537255
 ５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]；および
Figure 2005537255
 ６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]；
Figure 2005537255
 を含む。
式(II)の別の化合物および式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、および(IX)の化合物は、市販されているか、文献で知られているか、または既知の方法を用いて製造され得る。
例えば、式(II)[式中、ｍは１であり、Ｒ１は塩素またはフッ素であり、ｎは０であり、ｑは１であり、ＸおよびＹの一方が結合を表し、そしてＸおよびＹの他方が酸素原子を表し、そしてＺがＣＨ２を表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＤＭＥは１,２−ジメトキシエタンを表し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＫＯｔＢｕはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを表し、そしてＨＯＡｃは酢酸を表す。
(Ａ)
Figure 2005537255
(Ｂ)
Figure 2005537255
(Ｃ)
Figure 2005537255
(Ｄ)
Figure 2005537255
式(II)[式中、ｍは１であり、Ｒ１は塩素であり、ｎは０であり、ｑは１であり、ＸはＣＨ２を表し、Ｙは酸素原子を表し、そしてＺは結合を表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
(Ｅ)
Figure 2005537255
(Ｆ)
Figure 2005537255
式(II)[式中、ｍは１であり、Ｒ１は塩素であり、ｎは０であり、ｑは０であり、ＸおよびＹの一方が結合を表し、ＸおよびＹの他方が酸素原子を表し、そしてＺはＣＨ２を表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここで、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、そしてＥｔＯＨはエタノールを表す。
(Ｇ)
Figure 2005537255
式(II)[式中、ｍは１であり、Ｒ１はメチルであり、ｎは０であり、ｑは１であり、ＸおよびＹの一方が結合を表し、ＸおよびＹの他方が酸素原子を表し、そしてＺはＣＨ２を表す]の化合物は、下記の反応スキームに従って製造され得る。ここでＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。
(Ｈ)
Figure 2005537255
 上記の反応経路(Ｃ)、(Ｄ)、および(Ｈ)は、新規である。
従って、本発明は、さらに、ｓが１である上記で定義した通りの式(IIA)の化合物を製造する方法であって、式(XX)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｌ１は適切な脱離基(例えば電子吸引基(例えばハロゲン原子))、またはアルコキシ、特にメトキシを表し、Ｌ２は適切な脱離基(例えばハロゲン原子)を表し、そしてＲ１ａは式(IIA)で定義した通りである]の化合物を、式(XXII)：
Figure 2005537255
 [式中、Ｒ２０は保護基(例えばベンジルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ２１(ここでＲ２１はアルキル(例えばＣ１−Ｃ６アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチル)、またはアリール(例えばフェニル)を表す)を表し、そしてｑ、ｗ、およびＲ２ａは式(IIA)で定義した通りである]の化合物と反応させ、式(XXIV)：
Figure 2005537255
 の化合物を形成し、次に環化反応し、それから保護基Ｒ２０を除去することを含む方法を提供する。
本発明の方法において、試薬中の特定の官能基(例えばヒドロキシルまたはアミノ)が、保護基によって保護される必要があり得ることは当業者が認識するところである。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基を除去することを含み得る。
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
上記の式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含む。互変異性体およびそれらの混合物もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)のモジュレーターとしての活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された器官もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置に用いられ得る。
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば不可逆性ＣＯＰＤ；
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息、および気道過剰応答)；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス、
農夫肺および関連疾患、
類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎;
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹)；
(５)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および
慢性移植片対宿主病;
(７)癌、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、および扁平上皮肉腫；
(８)血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患；および
(９)嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢肢における再灌流傷害、および敗血症；
を含む。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈される。
本発明はまた、炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療上効果的な量で投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法を提供する。
上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物の１日の用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的には、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、いっそうより好ましくは０.１０から７０％ｗ、そしてさらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの、活性成分を含む。全ての重量％は全組成物に基づく。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
医薬組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば皮膚に、または肺および／または気道に)；
または例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、または顆粒の形態で、経口投与によって；または溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって；または皮下投与によって；または坐剤の形態で直腸投与によって；または経皮で、全身に投与され得る。
本発明を、さらに、下記の例示的な実施例に記載することによって説明している。ここで、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録した。クロロホルム−ｄ(δH 7.27 ppm)、アセトン−ｄ６ (δH 2.05 ppm)、ＤＭＳＯ−ｄ６(δH 2.50 ppm)、またはメタノール−ｄ４(δH 4.87 ppm)の中心の溶媒ピークを、内部標準として用いた。低分解能質量スペクトルおよび積算質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で記録した。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室グレードであり、購入品をそのまま用いた。化合物に用いた命名は、ACD/IUPAC Name Pro によって行った。実施例で用いた略号または用語は、下記の意味を有する。
Figure 2005537255
 SELECTFLUOR(商標)：フッ素化試薬(Aldrich)
化合物名：[１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ビス(テトラフルオロボレート)]
ＰＳ−カルボジイミド：樹脂結合カップリング試薬
化合物名：Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル ポリスチレン
実施例
中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：この化合物を、Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 によって記載されたように製造した。
方法Ｂ：
Figure 2005537255
i) １−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
カリウム ｔ−ブトキシド(３１ｇ)を、１,２−ジメトキシエタン(２５０ml)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(６０.８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、２０℃で加えた。１時間後、混合物を、少しずつ、３０分に渡って、１,２−ジメトキシエタン(５０ml)中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(５０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。さらに２時間後、水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×５００ml)で抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０ml)で別々に洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をトルエン(１００ml)で共蒸発し、副題化合物を固体として得た(４３.２５ｇ, ８１％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.43-1.48 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m).
(ii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸, １,１−ジメチル エステル
テトラヒドロフラン中の塩化 イソプロピルマグネシウム(２Ｍ, １０６.６ml)の溶液を、１５分に渡って、無水テトラヒドロフラン(２５０ml)中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(４２.５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で窒素下で滴下した。さらに１５分後、無水テトラヒドロフラン(５０ml)中の１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル(４３.２ｇ)の溶液を加え、次に臭化 銅(I)ジメチルスルフィド錯体(０.４ｇ)を加えた。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(３００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣を１,２−ジメトキシプロパン(２００ml)に溶解した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２２.８ｇ)を加え、混合物を４０℃で１６時間、次に５０℃で２４時間撹拌した。さらにカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５.７ｇ)を加え、撹拌を５０℃で２時間、次に５５℃で４時間続けた。水(５００ml)を加え、混合物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(４７.４５ｇ, ６７％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9h, s), 1.67 (2H, td), 1.85-1.93 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.39 (2H, td), 3.65-3.80 (2H, m), 6.67 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, s).
iii) ５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
濃塩酸(２３ml)を、テトラヒドロフラン(２３０ml)中の５−クロロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸, １,１−ジメチル エステル(４６.４３ｇ)の溶液に加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌し、２０℃まで冷却し、水(２３０ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×２３０ml)で抽出した。水相を、５０％(wt)の水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×３００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をテトラヒドロフラン(２４０ml)に溶解し、濃塩酸(１２ml)を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(１００ml)に溶解した。溶液を５０％(wt)の水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(３×１００ml)で抽出し、表題化合物を固体として得た(１３.３ｇ, ４５％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69-1.76 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 2.98-3.03 (4H, m), 6.65 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, s).
APCI-MS: m/z 224/6 [M+H]+.
中間体化合物：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
方法Ａ：
ｉ)１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
窒素下で、ジエチルエーテル(７ml)中のマグネシウム片(７６３mg)の懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ素の結晶を加え、次に０.４mlの２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼンを加えた。反応混合物の高密度ヒートガン加熱を開始し、ジエチルエーテル(７ml)中の２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼン(５.０ｇ, ２４.２５mol)を、穏やかに還流し続けながら、ゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を、１００分間還流しながら撹拌し、室温まで冷却した。この反応混合物に、ジエチルエーテル(１２ml)中の１−ベンジルピペリジン−４−オン(４.５７ｇ, ２４.２５mmol)の溶液を、勢いよく撹拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜放置した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、加水分解が完了するまで室温で撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、大量の未知の不純物を含む中間体：１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オール(２.７４ｇ)を得た。トルエン(１０ml)中のＮａＨ(５５％, １.１２ｇ, ２６.０mmol)の懸濁液に、トルエン(１５ml)中の１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オールの溶液を、ゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃(前もって加熱した油浴中)で撹拌し、５分後、ＤＭＦ(９ml)を加え、撹拌を還流温度で２時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ(２０ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１.５％メタノール, ０.２％ ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(１９０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 (m, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
(ii) ５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
クロロ蟻酸エチル(６５.６mg, ０.６０４mmol)を、トルエン(２ml)中の１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５０mg, ０.５０４mmol)の溶液に加え、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンの添加によって希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で、そしてＨ２Ｏで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(３.５ml)に溶解し、水性ＫＯＨ(８００mg, ０.８mlのＨ２Ｏ中ＫＯＨ)を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせたエーテル層を３Ｎの水性ＨＣｌで洗浄した。合わせた水層を水性ＮａＯＨの添加によってｐＨ １０にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ中１０〜５５％ＣＨ３ＣＮ, ０.１％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、表題化合物を得た(４９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.91-1.83 (m, 2H); 1.78-1.71 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
方法Ｂ：
Figure 2005537255
(i) ４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
テトラヒドロフラン中の塩化 イソプロピルマグネシウム(２Ｍ, １３０ml)の溶液を、３０分に渡って、無水テトラヒドロフラン(４００ml)中の２−ブロモ−４−フルオロアニソール(３４.２ml)の溶液に、撹拌しながら、３０℃で窒素下で滴下した。３０℃でさらに１６時間後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.４ｇ)を加え、次に無水テトラヒドロフラン(１１０ml)中の１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステル (５６.２ｇ)の溶液を加えた。３０℃でさらに３時間後、溶液を２０℃まで冷却し、水(６００ml)で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(６００ml)で、次に酢酸エチル(６００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗製の副題化合物を固体として得た(８６ｇ)。
APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+.
(ii) ５−フルオロスピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン] 塩酸塩
臭化水素酸(４８％, ６０ml)を、酢酸(３００ml)中の粗製の４−[(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸, １,１−ジメチルエチル エステルの溶液に加えた。混合物を５時間還流した。さらに臭化水素酸(４８％, ６０ml)を加え、還流を２４時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水(２Ｌ)に加え、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２×５００ml)で抽出した。水相を、５０％(wt)の水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ＞１０に調節し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(２Ｌ＋１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をテトラヒドロフラン(２００ml)に溶解し、濃塩酸(１３ml)を加え、溶液を減圧下で蒸発させた。固体残渣を、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル(４：１, ５００ml)から結晶化し、表題化合物を得た(２０.０ｇ, 全収率３１％)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.86-1.98 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 6.61 (1H, dd), 6.74 (1H, dt), 6.81 (1H, dd).
APCI-MS: m/z 208 [M+H]+.
中間体化合物：３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
この化合物を、Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 に記載した通りに製造した。
中間体化合物：５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) ６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン
水素化ナトリウム(鉱物油中５５％懸濁液, １.５７ｇ, ３５mmol)をヘプタンで洗浄し、窒素気流中で乾燥し、乾燥ＤＭＳＯ(１０ml)に懸濁した。ＤＭＳＯ(４５ml)中のヨウ化 トリメチルスルホキソニウム(４.８ｇ, ２２mmol)の溶液を、窒素下で滴下した。２０分間撹拌した後、１−ベンジルピペリジン−４−オン(３.７８ｇ, ２０mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷(２００ｇ)上に注ぎ、ジクロロメタン(２×２００ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(３×１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、不溶性物質を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、薄黄色の油状物を得た(２.９５ｇ, ７３％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2 - 7.4 (m, 5H); 3.57 (s, 2H); 2.5 - 2.7 (m, 4H); 1.85 (m, 2H); 1.55 (m, 2H).
(ii) １−ベンジル−４−(２−フルオロ−５−メチルベンジル)ピペリジン−４−オール
ＴＨＦ(１５ml)中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン(０.７６ｇ, ４mmol)の溶液に、−７０℃で、Ａｒ下で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液(ヘキサン中１.６Ｍ, ２.５ml, ４mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次にＢＦ３Ｅｔ２Ｏ(０.５ml, ４mmol)を加えた。−７０℃で２０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ(５ml)中の６−ベンジル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン(０.４１ｇ, ２mmol)の溶液を滴下した。撹拌を−７０℃で２時間続け、次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ml)でクエンチした。層を分離し、水層をＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去した。ジエチルエーテル(５０ml)を残渣に加え、次にＥｔ２Ｏ(５ml)中２ＭのＨＣｌを加えた。沈殿物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、最少量のメタノール(約５ml)に溶解した。水(５０ml)を加え、そして２Ｍ 水性ＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１０に調節した。混合物を酢酸エチル(２×２５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、褐色がかった油状物を得た。
APCI-MS: m/z 314 [M+H]+.
(iii) １'−ベンジル−５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
トルエン(１０ml)中のＮａＨの懸濁液(鉱物油中５５％, ２００mg, ５mmol)の懸濁液に、トルエン(１５ml)中の粗製の１−ベンジル−４−(２−フルオロ−５−メチルベンジル)ピペリジン−４−オールの溶液にゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃に加熱し、５分間撹拌した。ＤＭＦ(９ml)を加え、撹拌を還流温度で１０時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２５ml)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)によって精製し、副題化合物を得た(２４０mg, ４１％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2 - 7.4 (m, 5H); 6.8 - 6.9 (m, 2H); 6.64 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 2H); 2.91 (s, 2H); 2.4 - 2.7 (m, 4H); 2.24 (s, 3H); 1.92 (m, 2H); 1.78 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 294 [M+H]+.
(iv) ５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
ジクロロメタン(３ml)中の１'−ベンジル−５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.１２ｇ, ０.４１mol)の溶液に、クロロ蟻酸 １−クロロエチル(８７mg, ０.６１mmol)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール(３ml)に溶解し、溶液を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。形成した沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、メタノール(１ml)に溶解した。水(２５ml)を加え、２Ｍ 水性ＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１０に調節した。混合物をジクロロメタン(２×２５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、褐色がかった油状物を得た(６４mg, ７７％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.95 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 H); 3.11 (m, 2H); 2.95 (s, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.88 (m, 2H); 1.72 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 204 [M+H]+.
中間体化合物：５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
(ｉ)１−ベンジル−４−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−４−オール
アルゴン下で、Ｅｔ２Ｏ(５ml)中のＭｇ片(３０８mg)の懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ素の結晶を加え、次に０.３mlの２−(ブロモメチル)−１−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンを加えた。反応を高密度ヒートガンで開始させ、次にＥｔ２Ｏ(５ml)中の２−(ブロモメチル)−１−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン(２.５ｇ, ９.７３mmol)をゆっくりと(還流しながら)加えた。添加完了後、反応混合物を５０分間還流し、室温まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ(１０ml)中の１−ベンジルピペリジン−４−オン(１.８４ｇ, ９.７３mmol)の溶液を、勢いよく撹拌しながらゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で５０分間放置し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして加水分解が終了するまで室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(７２０mg)。
APCI-MS: m/z 368 (MH+).
(ii) １'−ベンジル−５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
トルエン(４ml)中のＮａＨ(５５％)(１２７mg, ２.９１mmol)の懸濁液に、トルエン(５ml)中の１−ベンジル−４−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−４ (７１５mg, １.９４mmol)の溶液を、室温でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃で５分間撹拌し、次にＤＭＦ(３ml)を加え、反応混合物を還流温度で４０分間撹拌し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ(３ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜１％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(３８０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45-7.23 (m, 6H); 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.70-2.45 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 348 (MH+).
(iii) ５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
トルエン(３ml)中の１'−ベンジル−５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２８０mg, ０.８０６mmol)の溶液に、クロロ蟻酸エチル(０.０９３ml, ０.９６７mmol)を加え、反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、室温まで冷却し、トルエンの添加によって希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で、そして水で、連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール(４ml)に溶解し、水性ＫＯＨ(１.２mlのＨ２Ｏ中１.１４ｇのＫＯＨ)を加え、反応混合物を終夜還流し、室温まで冷却し、エタノールを真空で除去した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせたエーテル層を３Ｎの水性ＨＣｌで洗浄した。合わせた酸性の層を、水性ＮａＯＨの添加によってｐＨ １０にした。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜２％メタノール, ０.２％ＮＨ４ＯＨ)によって精製し、副題化合物を得た(１５６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.10-3.00 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.94-1.86 (m, 2H); 1.82-1.74 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 258 (MH+).
中間体化合物：５−クロロ−３'−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(ｉ) ｔｅｒｔ−ブチル ４−[(トリメチルシリル)オキシ]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸エステル
アルゴン下で、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エステル(１０.１３ｇ, ５０.８４mmol)の溶液に、ＴＭＳＣｌ(７.７４ml, ６１.２７mmol)を加え、次にＥｔ３Ｎ(１７ml)を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶液を環境温度まで冷却し、次にヘプタンで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル ４０−６０ １：９)で、９.６ｇ(６９％)の油状物を得た。それを放置すると固化した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.79(m, 1H); 3.87(m, 2H); 3,52(t, J = 5,8 Hz, 2H); 2.11(m, 2H); 1.47(s, 9H); 0.19(s, 9H).
APCI-MS: m/z 272 (M+H)+.
(ii) ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エステル
アルゴン下で、ＣＨ３ＣＮ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−[(トリメチルシリル)オキシ]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸エステル(９.５２ｇ, ３５.０７mmol)の溶液に、セレクトフルオール（selectfluor)試薬(１３.７ｇ, ３８.６mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０００ml)で希釈し、希釈塩水で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製(ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ, ０：１から２：９８)で、５.３５ｇ(７０％)の油状物を得た。それを放置して固化させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.73 - 4.94 (m, 1H), 4.14 - 4.23 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.49 - 2.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 218 (M+H)+.
(iii) ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル
エーテルに浸した削状マグネシウムに、少量のジエチルエーテル中の２−(ブロモメチル)−４−クロロ−１−フルオロベンゼンの溶液を加え、反応を高密度ヒートガンで開始させた。還流している混合物に、還流したまま、残りの溶液(１５０ml)を滴下した。全ての溶液を加えた後、還流を止めるまで混合物を撹拌した。ジエチルエーテル(５０ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エステルの溶液を、ゆっくりと加えた。得られた混合物をさらに４ｓ間室温で撹拌し、それを飽和塩化アンモニウム水溶液(１２５ｍ)をゆっくりと添加することによってクエンチした。それをＥｔＯＡｃ(２×１５０mml)で抽出し、塩水で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルで精製(ヘプタン−Ｅｔ２Ｏ ４：１〜２：１)し、１.６１ｇ(１８％)の副題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3 300 MHz): δ 6.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 - 7.14 (m, 1H), 4.85 - 5.02 (m, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.50 (m, 2H) 2.74 (s, 2H), 1.63 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 362 (M+H)+.
(iv) ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３'−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸エステル
ベンゼン(３０ml)中のＮａＨ(鉱物油中６０％, １.３８ｇ, ４.３５mmol)の懸濁液に、ベンゼン(５０mml)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステルの溶液を加え、混合物を還流した。ＤＭＦ(２０mml)を加え、還流を６時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー(酢酸エチル：ｎ−ヘプタン)によって精製し、生成物を得た(１０mg, ２６％)。
APCI-MS m/z 342 [M+H]+.
(v) ５−クロロ−３'−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
ＤＣＭ／ＴＦＡ(２０ml, ５：２)中の、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３'−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸エステルの溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(６０mg)。
APCI-MS m/z 242 [M+H]+.
中間体化合物：４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) １−ベンジル−４−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸エチル
１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチル(２.４７ｇ, １０mmol)を、テトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、−７８℃まで冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミド リチウム(１１ml, テトラヒドロフラン中１.０Ｍ)をゆっくりと加え、３０分間撹拌した。５mlのテトラヒドロフラン中の、臭化 ２−フルオロ−ベンジル(１.３４ml, １１mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温にし、終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム(飽和水溶液)でクエンチし、水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカで精製(ヘプタン／酢酸エチル)し、２.７ｇ(７７％)の副題化合物を無色の油状物として得た。
APCI-MS: m/z 356 [MH+].
(ii) [１−ベンジル−４−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]メタノール
ジエチルエーテル中の、１−ベンジル−４−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−カルボン酸エチル(１.８５ｇ, ５.２mmol)の溶液を、撹拌しながら、氷／塩化ナトリウム上で冷却した。水素化 アルミニウム リチウム(５.８ml, ジエチルエーテル中１.０Ｍ)を滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷で再度冷却し、水／水酸化ナトリウム(１０％)でクエンチし、室温で１時間撹拌した。固体を濾過して取り、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカで精製(ジクロロメタン／エタノール)し、１.０ｇ(６１％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 314 [MH+].
(iii) １'−ベンジル−４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]
水素化ナトリウム(３５０mg, ７.０mmol, 油中５０％分散)を、窒素雰囲気下で、ヘプタンで３回洗浄し、次にテトラヒドロフラン(５０ml)に溶解した。テトラヒドロフラン(３０ml)中の、[１−ベンジル−４−(２−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]メタノール(１ｇ, ３.２mmol)の溶液を加え、得られた混合物を３時間還流した。冷却した溶液を水と酢酸エチルの層間に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカで精製(ジクロロメタン／メタノール)し、０.８３ｇ(８９％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 294 [MH+].
(iv) ４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]
１'−ベンジル−４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン](８００mg, ２.７mmol)を、メタノール(１００ml)に溶解した。酢酸(５ml)およびパラジウム／活性炭(触媒量, １０％)を加えた。Parr apparatus で３５ｐｓｉで１８時間反応させ、次に濾過し、蒸発させ、Ｃ１８でＨＰＬＣ精製(アセトニトリル／水)し、５００mg(９２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, bs); 7.10-7.05 (2H, m); 6.85 (1H, dt); 6.76 (1H, d); 3.93 (2H, s); 3.15-3.01 (4H, m); 2.71 (2H, s); 1.66-1.51 (4H, m).
APCI-MS: m/z 204 [MH+].
中間体化合物：６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]
Figure 2005537255
(i) １'−ベンジル−６−クロロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−４(３Ｈ)−オン
メタノール(２ml)中の、１−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)エタノン(１.７ｇ, １０mmol)と、１−ベンジルピペリジン−４−オン(２.０８ｇ, １１mmol)と、ピロリジン(１.０７ｇ, １５mmol)の溶液を、７０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(５０ml)で抽出した。有機層を、１Ｎ 水性ＨＣｌ(２×５０ml)で、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(５０ml)で、そして水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、副題化合物を橙色の油状物として得た(２.６１ｇ, ７７％)。
APCI-MS: m/z 342 [M+H]+.
(ii) １'−ベンジル−６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]
ジクロロメタン(７５ml)のＡｌＣｌ３(３.０４ｇ, ２２.８mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボラン(１：１)(３.９８ｇ, ４５.８mmol)を０℃で加え、撹拌をこの温度で１５分間続け、澄明な溶液を得た。ジクロロメタン(１５ml)中の、１'−ベンジル−６−クロロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−４(３Ｈ)−オン(２.６１ｇ, ７.６mmol)の溶液を滴下した。撹拌を０℃で２時間、室温で３時間続けた。０.１Ｎ 水性ＨＣｌを滴下することによって、反応混合物をクエンチした。気体の発生が止まった後、層を分離した。有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ(２×５０ml)で、そして塩水(５０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、副題化合物を無色の固体として得た(１.６３ｇ, ６５％)。
APCI-MS: m/z 328 [M+H]+.
(iii) ６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン] 塩酸塩
トルエン(５ml)中の、１'−ベンジル−６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン](１.６３ｇ, ５.０mmol)と、クロロ蟻酸 １−クロロエチル(１.０７ｇ, ７.５mmol)の溶液を、終夜還流した。溶媒を真空で除去し、油状残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、終夜還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(５０ml)で処理した。白色の沈殿物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、副題化合物を白色の粉末として得た(０.５８ｇ, ４９％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.2 - 3.5 (m, 4H); 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 1.9 - 2.2 (m, 4H); 1.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 238 [M+H]+.
中間体化合物：６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
(i) １'−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１５ml)中の、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸(２.３５ｇ, １０.０mmol)の溶液に、ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液(Parham, W.E; Egberg, D. C; Sayed, Y. A; Thraikill, R. W; Keyser, G. E; William, M. N; Montgomery, M. C; Jones, L. D., J. Org. Chem., 1976, 41, 2628-2633)(２０ml, ３２.０mmol)を、−７８℃で、窒素下でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ(１０ml)中の、１−ベンジルピペリジン−４−オン(３.７８ｇ, ２０.０mmol)の溶液を、反応混合物に−７８℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応物の温度を室温まで上げ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水(Ｈ２Ｏ)(６０ml)とジエチルエーテル(６０ml)の混合物に注ぎ、層を分離した。水層をジエチルエーテル(２×２０ml)で抽出した。水層を６Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性にし、１時間沸騰し、０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(６Ｍ)を添加することによって、ｐＨを１０に調節し、トリクロロメタン(ＣＨＣｌ３)で手早く抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、副題化合物を得た(１.２２ｇ)。それは、次の段階のために十分純粋であった。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H); 7.45-7.25 (m, 6H); 3.67 (s, 2H); 3.00 (br.d; J = 9.4 Hz, 2H); 2.61 (br.t, J = 11.2 Hz, 2H); 2.32 (br, s, 2H); 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 328(MH+).
(ii) １'−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
ＴＨＦ(１５ml)中の、１'−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン(１.１ｇ, ３.３５mmol)の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのボラン錯体の溶液(Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1430)(７ml, ７.０mmol)を、０℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を室温で３０分間保ち、次に終夜還流し続け、０℃に冷却し、６Ｍ 水性塩酸(ＨＣｌ)(３.５ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を５時間還流し続け、そして０℃まで冷却し、水性ＮａＯＨ(６Ｍ)の添加によって、反応混合物のｐＨを１０に調節した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル)によって精製し、副題化合物を得た(９００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44-7.22 (m, 6H); 7.18 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.60 (s, 2H)2.87 (br.d, J = 10.5 Hz, 2H); 2.45 (br.t, J = 11.2 Hz, 2H); 2.00 (br.s, 2H); 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 314(MH+).
(iii) ６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(８ml)中の、１'−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](８５０mg, ２.７mmol)の溶液に、クロロ蟻酸クロロエチル(Yang, B. V; o'Rourke, D; Li, J., Synlett, 1993, 195-196)(７７２mg, ５.４mmol)を、０℃でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、残渣をメタノール(１０ml)に溶解し、４０分間還流し続けた。揮発成分を真空で除去し、残渣を、シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜６％メタノール, ０.２％ 水酸化アンモニウム(ＮＨ４ＯＨ))によって精製し、表題化合物を得て(１７０mg)、１'−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]を回収した(２００mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29-7.21 (m, 3H); 5.00 (s, 2H); 2.99 (m, 4H); 1.90-181 (m, 2H); 1.70 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 224(MH+).
中間体化合物：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
(iv) １'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン
この反応を、上記の(ｉ)に記載のように、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸(２.１９ｇ, １０.０mmol)と、１−ベンジルピペリジン−４−オン(３.７８ｇ, ２０.０mmol)と、ｎ−ブチル リチウム(ｎ−ＢｕＬｉ)(２０ml)と、ＴＨＦ(２０ml)を用いて行い、副題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.58-7.23 (m, 8H); 3.68 (s, 2H); 2.98 (m, 2H); 2.59 (m, 2H); 2.28 (m, 2H); 1.74 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 312(MH+).
(v) １'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
この反応を、上記の(ii)に記載のように、１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン(２００mg, ０.６４２mmol)と、ボラン−ＴＨＦ錯体１Ｍ溶液(１,３４ml, １.３４mmol)と、ＴＨＦ(３ml)を用いて行い、副題化合物を得た(１４８mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41-7.27 (m, 5H); 7.08 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H); 6.97 (m, 1H); 6.89 (m, 1H); 5.08 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
(vi) ５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
この反応を、上記の(iii)に記載のように、１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](１４５mg, ０.４８７mmol)と、クロロ蟻酸クロロエチル(０.０７ml)を用いて行い、表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.18 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H); 7.03-6.96 (m, 2H); 5.01 (s, 2H); 3.09-2.93 (m, 4H); 1.91-1.81 (m, 2H); 1.73-1.66 (m 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
中間体化合物：[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル ３−ニトロベンゼンスルホン酸エステル
Eriksson, T.; Klingstedt, T.; Mussie, T. による、国際公開番号 WO 01/98273 に記載のように製造した。
実施例１
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(１.５１ｇ、１０mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(２.５９ｇ、１０mmol)および炭酸セシウム(Ｃｓ２ＣＯ３)(３.９ｇ、１２mmol)の、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(３０mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(１.３４ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (m, 1H); 7.90 (br.,s, 1H); 7.05 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 4.37 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 5.9, 11.3 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.20 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３６mg、０.１６mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(３３mg、０.１６mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０.２％水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン中０−３％メタノール)で精製し、表題化合物を得た(２５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.43 (m, 4H); 3.12 (s, 2H); 2.20 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 433 (MH+).
実施例２
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
５−フルオロ−２−ニトロフェノール(５ｇ、３１.８mmol)、酢酸無水物(４.８６ｇ、４７.７mmol)および白金炭素(５％、２００mg)のメタノール中の混合物を３５psiで３時間水素化した。触媒を濾取し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(４.７ｇ)。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.56-7.51 (m, 1H); 6.61-6.50 (m, 2H); 2.15 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 170 (MH+).
ステップII：
Ｎ−｛４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
Ｎ−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(１.６９ｇ、１０.０mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(２.５９ｇ、１０.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.８７ｇ、１５.０mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を得た(１.３５ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33-8.29 (m, 1H); 7.71 (br. S, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3.95-3.90 (m, 1H); 3.41-3.39 (m, 1H); 2.99-2.97 (m, 1H); 2.80-2.79 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 226 (MH+).
ステップIII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](４５mg、０.２０１mmol)およびＮ−｛４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(４５.３mg、０.２０１mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３３mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H); 8.20 (dd, J = 6.4, 8.9 Hz, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.13 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.59 (dd, J = 2.6, 9.8 Hz, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.17 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 2.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.59 (br.d, J = 11.7 Hz, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.12 (s, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.48 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.17 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 451 (MH+).
実施例３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ＴＨＦ(１.５Ｌ)に溶解した２−ニトロ−５−メトキシフェノール(３−メトキシフェノールから製造、R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348)(４８.５ｇ、０.２８７mol)を、環境温度で一晩、２０.３Ｌの水素が消費されるまで１０％パラジウム炭素で水素化した。濾過および蒸発後、残渣を脱気水(１.７Ｌ)に懸濁し、酢酸無水物(４２.５mL)を撹拌しながら添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、固体を水で徹底的に洗浄し、真空で乾燥させて赤レンガ色結晶を得た(４１.７ｇ、８０％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H); 7.34 (br.s, 1H); 6,81 (d, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.44 (dd, 1H); 3.78 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−｛４−メトキシ−２[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド(１８.１２ｇ、０.１mol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(２５.９２ｇ、０.１mol)を乾燥ＤＭＦ(７５mL)に溶解し、窒素(Ｎ２)下、氷浴上で撹拌した。炭酸セシウム(３５.８ｇ、０.１１mol)を添加し、Ｎ２での撹拌を環境温度で一晩続けた。混合物を酢酸エチル(１Ｌ)および水(２５０mL)に注いだ。有機相を水(３×２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮し、オレンジ色固体粗生成物(２９ｇ)を得、それをエタノール(１００mL)から再結晶し、エーテルで洗浄し、白色結晶を得た。より白色の結晶が、母液から、蒸発および２−プロパノールからの再結晶後に得られた。総収量１５ｇ(６３％)。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1H); 7.64 (bs, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 4.34 (dd, 1H); 3.92 (dd, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 2.96 (t, 1H); 2.78 (dd, 1H); 2.20 (s, 3H)
ステップIII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２００mg、０.８９４mmol)およびＮ−｛４−メトキシ−２[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(２１２mg、０.８９４mmol)のエタノール(５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４００mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.08 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.03 (s, 2H); 2.72 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例４
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド(３８０mg、０.８２mmol)のジクロロメタン(８mL)冷(０℃)溶液に、ジクロロメタン(２.４７mL、２.４７mmol)中のホウ素三臭化物(ＢＢｒ３)の１Ｍ溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、氷浴を除き、反応混合物を室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール(２mL)を、撹拌しながら１０分にわたり添加した。揮発物を真空で除去した。残渣を大量の酢酸エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)溶液および水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１５５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.32 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.06 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.59 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447 (MH+).
実施例５
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)フェノール(３１０mg、１.５mmol)、パラジウム炭素(１０％、１２５mg)および酢酸無水物(３０６.３mg、３.０mmol)のメタノール中の溶液を、２時間、大気圧で水素化した。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮して、粗Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(３３１mg)を得た。Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの一部(２１９.１６mg、１.０mmol)を[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２７３.２７mg、１.０mmol)で、Ｃｓ２ＣＯ３(４０６.２５mg、１.２５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液の存在下、室温で５時間処理した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(２３０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.86 (s, 1H); 8.00 (br.s, 1H); 7.29 (m, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 4.04 (d, J = 11.03 Hz, 1H) 2.93 (m, 1H); 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 2.22 (s, 31H); 1.42 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３５mg、０.１５５mmol)およびＮ−[２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(４５mg、０.１５５mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２８mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.68 (m, 3H); 2.58 (m, 1H); 2.22 (s, 3H); 1.88 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.32 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 513 (MH+).
実施例６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
ステップＩ：
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンズアミド
サリチル酸メチル(４.３６ｇ、２８.６９mmol)およびシクロプロピルアミン(１.６４ｇ)の混合物を、密閉試験管中、８０−１００℃で３時間加熱した。さらに０.５ｇのシクロプロピルアミンを添加し、７０℃で一晩加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た(２.７１ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.40 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.48 (br.s, 1H); 2.85 (m, 1H); 0.98 (m, 2H); 0.82 (m, 2H).
ステップII：
Ｎ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンズアミド(２７０mg、１.５２mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３７８mg、１.６８mmol)および炭酸セシウム(６４５mg、１.９８mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中４０％ヘプタン)で精製し、副題化合物を得た(３５４mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.95 (br.s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.44 (dd, J = 2.5, 10.7 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 5.1, 10.8 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.04-2.95 (m, 2H); 2.83 (dd, J = 2.7, 4.5 Hz, 1H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](９mg、０.０４mmol)およびＮ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(９.４mg、０.４mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(７mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.23 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H); 4.16 (m, 1H); 4.09 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.93 (m, 1H); 2.70 (br. S, 4H); 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 0.81 (m, 2H); 0.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 457 (MH+).
実施例７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
ステップＩ：
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(５１０mg、３.０mmol)のシクロプロピルアミン(５mL)中の懸濁液を室温で一晩撹拌し、そのとき透明溶液となった。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−３０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(４９３mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 12.65 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 6.69 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1H); 6.56 (ddd, J = 2.6, 8.0, 10.4 Hz, 1H); 6.30 (br. S, 1H); 2.88 (m, 1H); 0.98 (m, 2H); 0.66 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 196 (MH+).
ステップII：
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド(１９５mg、１.０mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２５９mg、１.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３９０mg、１.２mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−３０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.24 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H); 7.80 (br. s, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.3, 7.6, 10.2 Hz, 1H); 6.66 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H); 4.45 (dd, J = 2.4, 10.7 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.1, 10.7 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.00 (m, 2H); 2.84 (dd, J = 2.6, 4.8 Hz, 1H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３０mg、０.１３４mmol)およびＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(３３.６mg、０.１３４mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 10.4 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 4.10 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.71 (br. s, 4H); 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.83 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH+).
実施例８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシベンズアミド
ステップＩ：
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド
２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル(５.１ｇ、２８.０mmol)のシクロプロピルアミン(２４mL)中の懸濁液を室温で５日間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−６０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１.８ｇ)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.42 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 0.80 (m, 2H); 0.62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208 (MH+)
ステップII：
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド(７００mg、３.３８mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(８７６mg、３.３８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.３１ｇ、４.０５mmol)のＤＭＦ(１２mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−８０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１.０ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.85 (br.s, 1H). 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 4.42 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.00 (m, 2H); 2.83 (dd, J = 2.6, 4.8 Hz, 1H); 0.88 (m, 2H); 0.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 264 (MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１００mg、０.４４７mmol)およびＮ−シクロプロピル−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(１１７.７mg、０.４４７mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１４５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 4.19 (dd, J = 3.3, 9.4 Hz, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.02 (m, 3H); 2.92 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.63 (m, 3H); 2.53 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.85 (m, 2H); 0.06 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487 (MH+).
実施例９
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−オール
１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン(２０ｇ、１３１mmol)のピリジン(８０mL)中の撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(９.１ｇ、１３１mmol)を、１５分にわたり、少しずつ室温で添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、次に水(６００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×２５０mL)および５％水性ＨＣｌ(２５０mL)で洗浄した。溶媒を真空で除去した。水(２００mL)を得られた残渣に添加し、次に真空で濃縮し、次にトルエン(２００mL)を添加し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル(１５０mL)およびジメチルアセトアミド(２５mL)の混合物に溶解した。溶液を５℃に冷却し、オキシ塩化リン(２０.４ｇ、１２.２mL、１３３mmol)を滴下し、温度が１０℃を超えないようにした。添加終了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでそれをゆっくり炭酸ナトリウム(５５ｇ)および氷(約８００ｇ)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、得られたスラリーを濾過し、回収した固体を水(２×１５０mL)で洗浄した。生成物を真空で乾燥させて黄色粉末を得た(１４.４ｇ、９７mmol、７６％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br. s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
ステップII：
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−イルベンゾエート
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−オール(２.９９ｇ、２０mmol)のジクロロメタン(５０mL)中の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(４.０５ｇ、５.５８mL、４０mmol)を添加した。塩化ベンゾイル(３.０９ｇ、２.５６mL、２２mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を約１０分にわたり滴下した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、続いて水(２×５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無色固体として副題化合物を得た(５.０５ｇ、２０mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 254 [MH+].
ステップIII：
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルベンゾエート
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−イルベンゾエート(５.０５ｇ、２０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、トリフルオロ酢酸／水(４ml／１０mL)の混合物を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５０mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(１５０mL)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 9.76 (br.s, 1H), 9.32 (br.s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 272 [MH+].
ステップIV：
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝フェニルベンゾエート
本化合物は、４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルベンゾエート(２.７１ｇ、１０mmol)および[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネートから、標準法を使用して、１−メチルピロリジン−２−オンを溶媒として使用して製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)により、副題化合物を無色固体として得た(１.３１ｇ、３.９mmol、３９％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.91 (br.s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 342 [MH+].
ステップＶ：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２０.０mg、０.０９mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝フェニルベンゾエート(３０.５mg、０.０９mmol)のメタノール(２mL)溶液を、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１滴の２０％ＮａＯＨのエタノール溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣ(“Kromasil”カラム；溶離液：[アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(４１mg、０.０７mmol、７９％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.67 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.92 (br.s, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.52 (m, 3H), 2.1 − 2.5 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461 [MH+].
実施例１０
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
２−アミノ−４−クロロフェノール(１.４３ｇ、１０.０mmol)のメタノール中の懸濁液に酢酸無水物(０.９４５mL、１０.０mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(１.５ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.20 (br.s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 2.02 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(５００mg、２.６９mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(６９７mg、２.６９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０４ｇ、３.２２mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−５０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(６００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.93 (br.s, 1H); 6.98 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.36 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 6.1, 11.3 Hz, 1H); 3.39 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.22 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 242 (MH+).
ステップIII：
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](２６mg、０.１１６mmol)およびＮ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(２８mg、０.１１６mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２８mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m,. 3H); 7.10-7.00 (m, 2H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.5, 9.9 Hz, 1H); 2.93 (m, 2H); 2.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 467 (MH+).
実施例１１
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド
６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](３０mg、０.１３４mmol)およびＮ−｛４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(３０mg、０.１３４mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.90 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.89 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1H); 6.67 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 2.93 (m, 2H); 2.69-2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.73 (br.d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 451(MH+).
実施例１２
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](２５mg、０.１１１mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(２３mg、０.１１１mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.00 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 3H); 7.12-7.05 (m, 2H); 6.93 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.22 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.69-2.52 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.01 (m, 2H); 1.74 (br.d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例１３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](４６mg、０.２０５mmol)およびＮ−｛４−メトキシ−２[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(４８.６mg、０.２０５mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(８０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 3.3, 10.0 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.2, 10.0 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 2.68-2.50 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.74 (br.d, J = 13.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 461(MH+).
実施例１４
２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](２５mg、０.１１１mmol)およびＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンズアミド(２８mg、０.１１１mmol)のエタノール中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.29-7.20 (m, 3H); 6.98 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H); 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 8.8 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.25 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.11 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H); 2.92 (m, 3H); 2.59 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 0.80 (m, 2H); 0.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 477(MH+).
実施例１５
Ｎ−(２｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](１５mg、０.０７２mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(１５mg、０.０７２mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H); 7.11-6.90 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.72-2.52 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.73 (br.d, J = 13.6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
実施例１６
Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(３−オキソ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
２−アミノ−５−クロロフェノール(１.０１ｇ、７.０mmol)のメタノール(１０mL)中の懸濁液に、酢酸無水物(１.０８ｇ、１０.５５mmol)を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル５：２)で精製し、副題化合物を得た(１.１９ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.29 (br.s, 1H); 9.26 (br.s, 1H); 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.80 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H); 2.12 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 186(MH+).
ステップII：
Ｎ−｛４−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(３.３７ｇ、１３.２５mmol)、Ｎ(４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(２.４６ｇ、１７.２３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６.４８ｇ、１９.８８mmol)の混合物に、ＤＭＦ(２０mL)を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル３：２)で精製し、副題化合物を得た(２.３６ｇ)。
1H-NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 8.67 (br.s, 1H); 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.95 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 4.46 (dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 6.6, 11.5 Hz, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.87 (dd, J = 4.3, 5.0 Hz, 1H); 2.73 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H); 2.18 (s, 3H).
ステップIII
Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(３−オキソ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン(Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433)(６１mg、０.３mmol)およびＮ−｛４−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(７２.５mg、０.３mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.84 (m, 2H); 7.71-7.61 (m, 2H); 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.00 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.13 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.65-3.45 (m, 4H); 2.64 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.06 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンズアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433)(４６.５mg、０.２４６mmol)およびＮ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(５７.４mg、０.２４６mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(５５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.20 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.23 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H); 3.02 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.69 (m, 1H); 2.58 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 1.82 (d, 2H); 0.85 (m, 2H); 0.63 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 423(MH+).
実施例１８
Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](３８mg、０.２mmol)およびＮ−｛４−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(４８.３mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.29-7.18 (m, 4H); 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.16 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.97 (m, 2H); 2.69-2.52 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例１９
Ｎ−(５−クロロ−２｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](６３mg、０.３３mmol)およびＮ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(８０mg、０.３３mmol)のエタノール(５mL)中の混合物を７７℃で４時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中０−３％メタノール)で精製し、表題化合物を得た(７７mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (m, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.18 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.76 (m, 2H); 2.60-2.43 (m, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.05-1.89 (m, 2H); 1.60 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例２０
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップＩ：
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート
オーブン乾燥した１０００mL三口フラスコに、粉末活性化モレキュラー・シーブ(８.０ｇ、４Å)およびＣＨ２Ｃｌ２(４４０mL)を入れ、Ｄ−(−)−ジイソプロピルタートレート(４mL、１４.２mmol)および２−メチル−２−プロペン−１−オール(２０mL、２４０mmol)を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(３.５mL、１１.９mmol)を数mLのＣＨ２Ｃｌ２と共に添加し、混合物を−２０℃で３０分撹拌した。クメンヒドロペルオキシド(７５mL、４３０mmol)を１.５時間にわたり、温度を−２０℃に維持しながら滴下した。混合物をその温度で一晩撹拌した。トリメチルホスファイト(４０mL、３４０mmol)を、５時間にわたり、温度を−２０℃に維持しながら滴下した。トリエチルアミン(５０mL、３６０mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(３.４８ｇ、２８.５mmol)、続いて塩化 ３−ニトロベンゼンスルホニル(４７ｇ、２１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４００mL)溶液を添加した。温度を−１０℃に上げ、混合物をその温度で一晩撹拌した。外部の冷却容器を除いた後、反応混合物をセライトで濾過した。有機相を１０％酒石酸(５００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、真空で濃縮して１５０ｇの黄色油状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中０−５０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(４８.８ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79-8.75 (m, 1H); 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H); 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−(４−メトキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝フェニル)アセトアミド
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２.０４ｇ、７.４６mmol)、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド((１.０４ｇ、５.７４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.８０ｇ、８.６１mmol)のＤＭＦ(１２mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン１：１)で精製し、副題化合物を得た(１.１９ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.72 (br.s, 1H); 6.52 (m, 2H); 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.20 (s, 3H); 1.48 (s, 3H).
ステップIII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](５７mg、０.３mmol)およびＮ−(４−メトキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝フェニル)アセトアミド(７５.４mg、０.３mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(７０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.28-7.15 (m, 4H); 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.88 (m, 2H); 2.73-2.53 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.31 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 441(MH+).
実施例２１
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−[２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(２８２mg、１.２８mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３３１.５mg、１.２８mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４８７.５mg、１.２８mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (br.s, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.31 (m, 1H); 6.97 (d, 1H); 4.46 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 2.80 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.25 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](４７.３mg、０.２５mmol)およびＮ−[２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(６９mg、０.２５mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３８mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.49 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.30-7.17 (m, 5H); 5.08 (s, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.10 (dd, J = 6.5, 9.8 Hz, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 465(MH+).
実施例２２
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
２−メチルスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン](Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582)(８２.５mg、０.３５mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(７２.５mg、０.３５mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(８０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.84 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.14 (m, 2H); 3.90-3.49 (m, 6H); 2.45 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 1.40 (br.t, J = 14.0 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 407(MH+).
実施例２３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,４'−ピペリジン](Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582； Chambers, M. S; Baker, R; Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N; Wong, E. H. F., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039)(７８.３mg、０.３５mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(７２.５mg、０.３５mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(６５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (m, 1H); 7.26-7.12 (m, 5H); 7.06 (m, 1H); 6.98 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.10 (d, 2H); 3.72 (m, 2H); 3.45-3.22 (m, 5H); 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.33-2.13 (m, 6H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 395(MH+).
実施例２４
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
スピロ[１−ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]−２−オン(８０mg、０.２８mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(６０mg、０.２８mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で精製し、表題化合物を得た(６５mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.03 (br.s, 1H); 7.95-7.90 (m, 1H); 7.44-7.39 (m, 1H); 7.32-7.24 (m, 3H); 7.05 (m, 2H); 6.94 (m, 1H); 6.09 (br.s, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.07-3.91 (m, 2H); 3.74-3.36 (m, 8H); 2.31-2.22 (m, 2H); 2.11 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 411(MH+).
実施例２５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ：
２−ヒドロキシ−４−(トリチルオキシ)安息香酸メチル
２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル(３８８mg、２.０mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、トリエチルアミン、Ｅｔ３Ｎ(０.５５６mL、４.０mmol)、続いて塩化トリチル(５５７.５mg、２.０mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(２０mg)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続け、氷水の混合物に注ぎ、白色沈殿を濾過により回収した。この沈殿をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−５％酢酸エチル)に付し、副題化合物を得た(３５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.65 (s, 1H); 7.58-7.22 (m, 16H); 6.38 (m, 2H); 3.89 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−(トリチルオキシ)ベンズアミド
２−ヒドロキシ−４−(トリチルオキシ)安息香酸メチル(３４０mg、０.８３mmol)をシクロプロピルアミン(３mL)に溶解し、室温に１週間放置した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−２０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(２１０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.30 (s, 1H); 7.48 (m, 6H); 7.35-7.22 (m, 9H); 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.24 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 6.08 (br. S, 1H); 2.80 (m, 1H); 0.85 (m, 2H); 0.60 (m, 2H).
ステップIII：
Ｎ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−４−(トリチルオキシ)ベンズアミド
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(１１９mg、０.４５９mmol)、Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−(トリチルオキシ)ベンズアミド(２００mg、０.４５９mmol)および炭酸セシウムＣｓ２ＣＯ３(１８６.２mg、０.５７３mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１６０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H); 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.73 (br.d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 7.34-7.23 (m, 9H); 6.44 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H); 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, 1H); 3.68 (dd, J = 5.0, 10.8 Hz, 1H); 3.23 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.70 (dd, J = 2.7, 4.9 Hz, 1H); 0.80 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
ステップIV：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]−４−(トリチルオキシ)ベンズアミド(１５２mg、０.３０７mmol)および５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](６９mg、０.３０７mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を、８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を８０％水性酢酸(１０mL)で９０分還流して処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(７５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.51-6.45 (m, 2H); 4.21-4.13 (m, 2H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (br.s, 4H); 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 0.80 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 473(MH+).
実施例２６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ：
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(Percec, V; Tomazos, D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643-650)(５３０mg、１.８３mmol)をシクロプロピルアミン(３mL)に溶解し、室温に１週間放置した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(４０７mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br.s, 1H); 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.49-6.45 (m, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.80 (m, 1H); 0.78 (m, 2H); 0.58 (m, 2H).
ステップII：
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート
オーブン乾燥した１０００mL三口フラスコに、粉末活性化モレキュラー・シーブ(８.０ｇ、４Å)およびジクロロメタンを入れ、ＣＨ２Ｃｌ２(４４０mL)、Ｄ−(−)−ジイソプロピルタートレート(４mL、１４.２mmol)および２−メチル−２−プロペン−１−オール(２０mL、２４０mmol)を添加し、混合物を−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(３.５mL、１１.９mmol)を数mLのジクロロメタンと添加し、混合物を−２０℃で３０分撹拌した。クメンヒドロペルオキシド(７５mL、４３０mmol)を１.５時間にわたり、温度を−２０℃に維持しながら滴下した。混合物をその温度で一晩撹拌した。トリメチルホスファイト(４０mL、３４０mmol)を、５時間にわたり、温度を−２０℃に維持しながら滴下した。トリエチルアミン(５０mL、３６０mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(３.４８ｇ、２８.５mmol)、続いて塩化 ３−ニトロベンゼンスルホニル(４７ｇ、２１２mmol)のジクロロメタン(４００mL)溶液を添加した。温度を−１０℃に上げ、混合物をその温度で一晩撹拌した。外部の冷却容器を除いた後、反応混合物をセライトで濾過した。有機相を１０％酒石酸(５００mL)、飽和炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３(３００mL)および塩水(３００mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して１５０ｇの黄色油状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中０−５０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(４８.８ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79-8.75 (m, 1H); 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H); 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 1.56 (s, 3H).
ステップIII：
Ｎ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[(２Ｓ)−２−メチル(methl)オキシラン−２−イル]メトキシ｝ベンズアミド
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２１８mg、０.７９７mmol)、Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(２５０mg、０.７９７mmol)および炭酸セシウムＣｓ２ＣＯ３(３１１mg、０.９５６mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(２６０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.70 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.04-2.98 (m, 1H); 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 1.50 (s, 3H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 384(MH+).
ステップIV：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](７０mg、０.３１３mmol)およびＮ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[(２Ｓ)−２−メチル(methl)オキシラン−２−イル]メトキシ｝ベンズアミド(１２０mg、０.３１３mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で６時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22-8.15 (m, 2H); 7.39-7.34 (m, 2H); 7.13-7.06 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.60 (br.s, 2H); 1.33 (s, 3H); 0.86 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップＶ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(８０mg、０.１３１mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(１０mL)溶液で、室温で１５分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.49-6.45 (m, 2H); 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 2.99 (s, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.93-1.75 (m, 4H); 1.31 (s, 3H); .80 (m, 2H); 0.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例２７
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
ステップＩ
(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム
１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノン(４.５ｇ、２９.６mmol)をピリジン(１７mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(２.１ｇ、２９.６mmol)を、少量ずつ、１０分にわたり添加した。室温で一晩撹拌した後、黄緑色がかった溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を２回水で、１回０.２Ｍ塩酸で洗浄し、最後に濃縮した。油状残渣を水で処理し、蒸発させて白色半固体残渣を得、それをトルエンで処理し、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た(４.８ｇ、９８％)。
ステップII
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−オール
冷却(５℃)した(１Ｚ)−１−(２,４−ジヒドロキシフェニル)エタノンオキシム(９.７ｇ、５７.７mmol)のアセトニトリル(６５mL)溶液に、ジメチルアセトアミド(１１mL)およびオキシ塩化リン(５.６mL、６０.３mmol)を滴下した。温度を添加中、１０℃を超えないようにした。１時間室温で撹拌後、黄色スラリーを炭酸水素ナトリウムおよび氷の混合物に注いだ。得られた沈殿を濾取し、乾燥させ、表題化合物６.３ｇ(７３％)を得た。
ステップIII
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−イルアセテート
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−オール(７.１ｇ、４７.８mmol)のテトラヒドロフラン中のスラリーを１０℃に冷却し、トリエチルアミン(５.８mL、８１.３mmol)を一度に、続いて塩化アセチル(１１.３mL、８１.６mmol)を少しずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を２回水で洗浄し、濃縮して表題化合物をベージュ色固体として得た(８.２ｇ、９０％)。
ステップIV
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルアセテート
２−メチル−１,３−ベンゾキサゾール−６−イルアセテート(８.１ｇ、４２.３mmol)をテトラヒドロフラン(６０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４mL、５３.２mmol)を添加した。明褐色溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム(水性、飽和)を添加し、溶液を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物をベージュ色固体として得た(８.０ｇ、９１％)。
ステップＶ
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシフェニルアセテート(６６９mg、３.２mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(７４８mg、２.９mol)および炭酸セシウム(１.０５ｇ、３.２mmol)の１−メチル−ピロリジノン(１０mL)溶液を、一晩室温で撹拌し、次いで水と酢酸エチルに分配した。有機相を２回水で洗浄し、濃縮して黄色油状物を得、それをメタノール／ジエチルエーテル１／２に懸濁した。沈殿したベージュ色固体を濾取し、乾燥して表題化合物を得た(２９６mg、３８％)。
ステップVI
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(５６mg、０.２１mmol)および４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン](４３mg、０.２１mmol)のメタノール(１mL)溶液を一晩６０℃で撹拌し、次いで濃縮した。ダークグレイ色残渣をＣ１８のＨＰＬＣ(“Kromasil”カラム、５μｍ、アセトニトリル／水１０／９０から６０／４０、２０分にわたり、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(３９mg、３３％)のトリフルオロ酢酸塩を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz, ) δ: 11.27 (1H, bs); 8.52 (1H, bs); 7.95 (1H, d); 7.10 (2H, t); 6.86 (1H, t); 6.78 (1H,d); 6.53 (1H, d); 6.40 (1H, dd); 4.55-4.48 (1H, m); 4.21 (1H, s); 4.09-4.01 (2H, m); 3.91 (1H, s); 3.83-3.65 (2H, m); 3.65-3.49 (2H, m); 3.49-3.35 (2H, m); 3.00 (1H, s); 2.70 (1H, s); 2.08 (3H, s); 2.02-1.74 (4H, m)
APCI-MS: m/z 427 [MH+]
実施例２８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)
ステップＩ：
２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(５００mg、１.７３mmol)のメタノール(１５mL)中の懸濁液に、水性４０％メチルアミン(３mL)を０℃でゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で２日間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(５００mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.20 (br.s, 1H); 8.60 (m, 1H); 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.35 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H)5.04 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.79 d, J = 4.6 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 288(MH+).
ステップII：
４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝ベンズアミド
[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１３３mg、０.４８７mmol)、２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１４０mg、０.４８７mmol)および炭酸セシウムＣｓ２ＣＯ３(１９８mg、０.６０８mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−６０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１３０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.71 (dd J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H); 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 1.50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 358(MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](７０mg、０.３１３mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝ベンズアミド(１１２mg、０.３１３mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で４.５時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１３５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.0 (d, J = 4.9 Hz, 3H); 2.98 (s, 2H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 2.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 581(MH+).
ステップIV：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１２５mg、０.２１５mmol)を１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(１０mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物を得た(５０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.52-7.47 (m, 1H); 7.20 /br.s, 1H); 7.10 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (br.s, 1H); 6.49 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.62-3.35 (m, 4H); 3.18 (2xs, 2H); 3.90 (2xs, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.32-2.05 (m, 3H); 1.39 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 461(MH+).
実施例２９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップＩ：
４−[４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１５１mg、０.５８４mmol)、２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(１６８mg、０.５８４mmol)および炭酸セシウムＣｓ２ＣＯ３(２２８mg、０.７０mmol)のジメチルホルムアミド(４mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−９０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１５０mg)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (m, 1H); 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.68 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.48 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.45 (m, 1H); 2.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H); 2.73 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 344(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](７０mg、０.３１３mmol)および４−[４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(１０７.５mg、０.３１３mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で６時間撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１２２mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.14 (br.s, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.22-4.12 (m, 2H); 3.98 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 2.95-2.87 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.65-2.50 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 567(MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１１０mg、０.１９４mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン(１０mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.25-4.17 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.70 (br.s, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例３０
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸エチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル(１.７１ｇ、１０mmol)、４−クロロベンゼン−１,２−ジオール(１.７３ｇ、１２mmol)、触媒量の４−メチルベンゼンスルホン酸水和物の乾燥トルエン(３０ml)中の混合物を、水分離器を用いて７時間還流した。冷却後、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム(２×２５ml)で洗浄し、溶媒を真空で除去した。残った半固体生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル、２：１)により、５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸エチルを無色結晶として得た(０.４３ｇ、１５％)。
APCI-MS: m/z 298 [MH+].
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.98 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
ステップII：
５−クロロスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]
５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−カルボン酸エチル(０.４３ｇ、１.４５mmol)をエタノール(５ml)および水(０.４ml)に溶解した。水酸化ナトリウム(０.２ｇ)を添加し、続いて２日間還流した。冷却後、溶液を真空で濃縮して、１０％ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性化した。ガスの発生が終わった後、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３の添加によりアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４での乾燥、溶媒の蒸発により、無色固体(０.２８ｇ、１.２mol、８６％)を得た。
APCI-MS: m/z 226 [MH+].
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.6 − 6.9 (m, 3H), 3.06 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.99 (t, 4H, J = 5.2 Hz).
ステップIII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
５−クロロスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン](４５mg、０.２mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(５３mg、０.２mmol)のメタノール(５ml)溶液を１５時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(“Kromasil”カラム；溶離液：[アセトニトリル＋０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、表題化合物(３７mg、０.０７mmol、３３％)を無色固体として得た。
APCI-MS: m/z 449 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 8.47 (br. s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8 − 7.0 (m, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.41 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (m, 4H).
実施例３１
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例９に記載のように、５−クロロスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン](４５mg、０.２mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝フェニルベンゾエート(６８mg、０.２mmol)から、無色固体として製造した(３０mg、０.０５mmol、２６％)。
APCI-MS: m/z 463 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 8.59 (br. s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8 − 7.0 (m, 3H), 6.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.52 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).
実施例３２
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン](E. K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem. 1995, 38(11), 2009 - 2007)(３８mg、０.２mmol)から、実施例３０に記載のように製造した。収率７８mg、０.１５mmol、７４％。
APCI-MS: m/z 415 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87 (s, 4H), 6.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, , J = 8.7 Hz), 4.56 (m, 1H, ), 4.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (m, 4H).
実施例３３
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物をスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン](３８mg、０.２mmol)から、実施例９に記載のように製造した。収率８８mg、０.１６mmol、８１％。
APCI-MS: m/z 429 [MH+].
1H-NMR (400MHz, アセトン-d6): δ 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.86 (s, 4H), 6.60 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.03 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.60 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.51 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).
中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
ステップＩ：
１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸(２.３５ｇ、１０.０mmol)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１５mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２０mL、３２.０mmol)のヘキサン中１.６Ｍ溶液を、−７８℃で窒素下添加した。添加が終了した後、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し続けた。次いで、１−ベンジルピペリジン−４−オン(３.７８ｇ、２０.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、反応混合物に−７８℃でゆっくり添加した。添加が終了した後、反応温度を室温に上げ、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を水(６０mL)およびジエチルエーテル(６０mL)の混合物に注ぎ、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル(２×２０mL)で抽出した。水性層を水性６Ｍ塩酸(ＨＣｌ)でｐＨ２に酸性化し、１時間沸騰させ、０℃に冷却し、ｐＨを１０.０に水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(６Ｍ)の添加により合わせ、直ぐにトリクロロメタン(ＣＨＣｌ３)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して副題化合物を得(１.２２ｇ)、それは次段階のために十分純粋であった。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (m, 1H); 7.65 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H); 7.41-7.26-1.69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 328(MH+).
ステップII：
１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−３−オン(１.１ｇ、３.３５mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、ＴＨＦ中ボラン錯体の１Ｍ溶液(７mL、７.０mmol)を、ゆっくり０℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温に３０分放置し、次いで一晩還流させ、０℃に冷却し、６Ｍ水性ＨＣｌ(３.５mL)をゆっくり添加した。反応混合物を５時間還流し続け、０℃に冷却し、反応混合物のｐＨを水性ＮａＯＨ(６Ｍ)の添加により１０に調節し、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−３０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１.０ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.06 (m, 8H); 5.03 (s, 2H); 3.60 (s, 2H), 2.87 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 314(MH+).
ステップIII：
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]
１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](９５０mg、３.０２mmol)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(６mL)溶液に、クロロエチルクロロホルメート(５６０.６mg、３.９２mmol)をゆっくり０℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を０℃で２５分撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をメタノール(６mL)に溶解し、４０分還流し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−５％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物(３００mg)および１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]を回収した(３２０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28-7.24 (m, 2H); 7.18-7.13 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.95 (m, 4H); 1.90-1.77 (m, 2H); 1.72-1.63 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 224(MH+).
中間体化合物：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
ステップＩ：
１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
マグネシウムストリップ(７６３mg)のジエチルエーテル(７mL)中の撹拌した懸濁液に、ヨウ素の結晶、続いて０.４mLの２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼンを窒素下添加した。反応を強力なヒートガンで開始させ、次いで２−(ブロモメチル)−１,４−ジフルオロベンゼン(５.０ｇ、２４.２５mmol)のジエチルエーテル(７mL)溶液を穏やかな還流が維持される速度で添加した。添加が終了した後、反応混合物を１００分撹拌し続け、室温に冷却した。この反応混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン(４.５７ｇ、２４.２５mmol)のジエチルエーテル(１２mL)溶液を激しく撹拌しながら滴下した。添加が終了した後、白色ケーキが形成され、それを一晩、室温で放置した。ケーキを水性塩化アンモニウム(ＮＨ４Ｃｌ)溶液での処理により加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、大量の不純物を含む中間体化合物１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オール(２.７４ｇ)を得た。水素化ナトリウム(ＮａＨ)(５５％、１.１２ｇ、２６.０mmol)のトルエン(１０mL)中の懸濁液に、１−ベンジル−４−(２,５−ジフルオロベンジル)ピペリジン−４−オールのトルエン(１５mL)溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を１１０℃(予熱した油浴中)で撹拌し続け、５分後ジメチルホルムアミド(９mL)を添加し、撹拌を還流温度で２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(２０mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１９０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.59 (s, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 8M, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 298(MH+).
ステップII：
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]
エチルクロロホルメート(６５.６mg、０.６０４mmol)を、１'−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５０mg、０.５０４mmol)のトルエン(２mL)溶液に添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンを添加して希釈し、連続的に水性炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエタノール(３.５mL)に溶解し、水性水酸化カリウム(ＫＯＨ)(０.８mL水中８００mgＫＯＨ)を添加し、反応混合物を一晩撹拌し続け、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％水酸化アンモニウムＮＨ４ＯＨ含有水中１０％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)−５５％ＣＨ３ＣＮ)で精製し、表題化合物を得た(４９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6.92-6.87 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 3.08-2.98 (m, 4H); 2.89-2.81 (m, 2H); 1.92-1.83 (m, 2H); 1.78-1.71 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208(MH+).
中間体化合物：５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]
ステップＩ：
１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)ピロリジン−３−オール
マグネシウムストリップ(１.３９ｇ、５７.０６mmol)のジエチルエーテル(１０mL)中の撹拌した懸濁液に、ヨウ素の結晶、続いて０.５mLの２−(ブロモメチル)−４−クロロ−１−フルオロベンゼンを窒素下に添加した。反応を強力なヒートガンで開始させ、次いで２−(ブロモメチル)−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(１２.７５ｇ、５７.０６mmol)のジエチルエーテルを、穏やかな還流が維持される速度で添加した。添加が終了した後、反応混合物を３.５時間撹拌し続け、室温に冷却し、１−ベンジルピロリジン−３−オン(１０.０ｇ、５７.０６mmol)のジエチルエーテル(２０mL)溶液を激しく撹拌しながら滴下した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温に放置した。この反応混合物を水性塩化アンモニウム(ＮＨ４Ｃｌ)溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(６５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.23 (m, 6H); 7.21-7.15 (m, 1H); 6.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.01-2.89 (m, 3H); 2.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 2.42-2.34 (m, 2H); 2.07-1.98 (m, 1H); 1.88-1.75 (m, 1H); 1.64 (br.s, 1H).
APCI-MS: m/z 320(MH+).
ステップII：
１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]
水素化ナトリウム(ＮａＨ)(５５％、６１２mg、１４.０mmol)のトルエン(１０mL)中の懸濁液に、１−ベンジル−３−(５−クロロ−２−フルオロベンジル)ピロリジン−３−オール(１.３ｇ、４.０６mmol)のトルエン(２０mL)溶液を添加し、反応混合物を還流温度で撹拌し続け、５分後ジメチルホルムアミド(１０mL)を添加し、反応混合物を９０分還流し、室温に冷却し、水(２０mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(５６０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.39-7.24 (m, 5H); 7.10 (s, 1H); 7.06 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 2.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.95-2.88 (m, 1H); 2.74-2.64 (m, 2H); 2.43-2.34 (m, 1H); 2.11-2,02 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 300(MH+).
ステップIII：
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]
実験法は、対応するピペリジン誘導体に関して上記と同じであり、１'−ベンジル−５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン](５５５mg、１.８５mmol)、クロロギ酸エチル(２６１mg、２.４mmol)、トルエン(５mL)、水酸化カリウム(ＫＯＨ)(３.０ｇ)、水(３mL)およびエタノール(６mL)を使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)後、表題化合物を得た(２４０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.13 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 3.32-3.16 (m, 4H); 3.07 (ddd, J = 4.8, 9.1, 11.2 Hz, 1H); 2.80 (d, J =12.3 Hz, 1H); 2.33-2.24 (m, 1H); 1.93 (ddd, J = 7.3, 9.1, 13.7 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 210(MH+).
実施例３４
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](２９.３mg、０.１３１mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(３５mg、０.１３１mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)１０−５５％、０.１％トリフルオロ酢酸、ＣＦ３ＣＯＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.36 (m, 3H); 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.40 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.48 (m, 1H); 4.05 (d, J = 4.6 Hz, 2H); 3.78-3.63 (m, 2H); 3.56-3.35 (m, 4H); 2.40-2.21 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.08-1.95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例３５
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](３５mg、０.１５６mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(３２.３mg、０.１５６mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(４５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.29-7.25 (m, 2H); 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.12-7.01 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 3.00-2.89 (m, 2H); 2.67-2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.08-1.96 (m, 2H); 1.73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例３６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](２６mg、０.１１６mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(４０mg、０.１１６mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 78.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.14 (m, 1H); 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.22 (s, 1H); 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.71 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 5.05 (s, 2H); 4.25-4.15 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (m, 4H); 2.88-2.75 (m, 2H); 2.66-2.46 (m, 3H); 2.06-1.90 (m, 2H); 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 567(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(４５mg、０.０７９mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３mL)溶液で、２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−４５％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１７mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.30-7.25 (m, 2H); 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.26-4.19 (m, 2H); 4.09-4.04 (m, 1H); 2.98-2.87 (m, 5H); 2.64-2.50 (m, 4H); 2.09-1.97 (m, 2H); 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例３７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](４０mg、０.１７８mmol)およびＮ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メトキシ｝ベンズアミド(６８mg、０.１７８mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−０.９％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(４５mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.21 (br.s, 1H); 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H)7.27 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.92 (m, 2H); 6.70 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.03 (s, 2H); 5.01 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.91-2.80 (m, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.30 (s, 3H); 0.83 (m, 2H); 0.62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(４０mg、０.０６５mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)(３mL)で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−５５％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３０mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.45 (m, 2H); 5.00 (s, 2H); 4.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.74-2.49 (m, 4H); 1.99 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.31 (s, 3H); 0.79 (m, 2H); 0.65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例３８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
ステップＩ：
メチル−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンゾエート
２(Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(５１８mg、２.０mmol)、２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(５７６.６mg、２.０mmol)および炭酸セシウム(Ｃｓ２ＣＯ３)(８１２.５mg、２.５mmol)のジメチルホルムアミド(１０mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−３０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(６００mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.39-7.34 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.61 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H); 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.31 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H); 4.07 (dd, J = 4.8, 11.1 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 2.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 345(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５０mg、０.６７mmol)および−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(２３０.５mg、０.６７mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(３７０mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m, 2H); 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.60 (s, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.73-2.58 (m, 5H); 2.00 (m, 2H); 1.82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 568(MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(６０mg、０.１０５mmol)および２−アミノエタノール(０.２５６mL、４.２mmol)のメタノール(２mL)中の混合物を７２時間還流した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(３０mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m, 2H); 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.94 (dd, J = 7.2, 10.1 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.91-2.76 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 597(MH+).
ステップIV：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(２７mg、０.０４５mmol)を１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３mL)溶液で、３０分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−４％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１６mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.19 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.27-4.17 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 5.9, 9.4 Hz, 1H); 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 477(MH+).
実施例３９
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ：
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾエート(５０mg、０.０８４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(１４mg、０.０８４mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し続けた。次いで、エチレンジアミン(１１mg、０.１６８mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(２２mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.04(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H); 6.95-6.90 (m, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.27 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H); 4.23-4.15 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 6.6, 9.8 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.96 (s, 2H); 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 2.68 (m, 4H); 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 596(MH+).
ステップII：
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド((２２mg、０.０３７mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(２mL)溶液で２０分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−６０％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(８mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.47 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.27-4.19 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.69 (m, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 476(MH+).
実施例４０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２０mg、０.０９６mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(３４.３mg、０.０９９mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−０.８％メタノール、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(３６mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.89-6.77 (m, 2H); 7.72-6.64 (m, 2H); 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.20-4.10 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.01 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.64-2.50 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(３２mg、０.０５８mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(２.５mL)溶液で２０分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−５０％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１１mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H); 4.24-4.17 (m, 2H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.92 (s, 3H); 2.77-2.63 (m, 4H); 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例４１
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２０mg、０.０９６mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(２５.５mg、０.０９６mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で週末にわたり撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−３５％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１４mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.81-6.74 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.96 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 431(MH+).
実施例４２
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８mg、０.０３８mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(８mg、０.０３８mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−７０％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１１mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.62 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.94 (m, 2H); 1.85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 415(MH+).
実施例４３
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン](３４.５mg、０.１６７mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(３５mg、０.１６７mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−１％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、２つの異性体の混合物を得た(５５mg)。この混合物をキラルＨＰＬＣに付し、表題化合物(１７mg)および他の異性体(１４mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.11-7.01 (m, 3H); 6.93 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18-4.11 (m, 2H); 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.86-2.69 (m, 4H); 2.33-2.25 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.13-2.05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 417(MH+).
実施例４４
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.11-7.01 (m, 3H); 6.93 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.18-4.11 (m, 2H); 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.86-2.69 (m, 4H); 2.33-2.25 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.13-2.05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 417(MH+).
実施例４５
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン](６０mg、０.２８６mmol)およびＮ−｛４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(６８mg、０.２８６mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−１％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、２つの異性体の混合物を得、これをキラルＨＰＬＣに付し、表題化合物(３５mg)および他の異性体(３５mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (dd, J = 10.7, 15.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例４６
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.11 (dd, J = 10.7, 15.9 Hz, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 447(MH+).
実施例４７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン](８０mg、０.３８１mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(１３０.８mg、０.３８１mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１６５mg)。
1H-NMR (CDCl3), 400 MHz): δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.04 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.13 (br,s, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.17 (dd, J = 3.2, 9.5 Hz, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.98 (dd, J = 5.7, 9.5 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.30-2.83 (m, 9H); 2.72 (m, 1H); 2.60 (dd, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H); 2.34 (m, 2H); 2.08 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 553(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−Ｎ−メチルベンズアミド(１６０mg、０.２８９mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)溶液で、２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−３％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(８０mg)。
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例４８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]ベンゾエート
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(１５０mg、０.２６４mmol)のエタノール(２mL)溶液に、水酸化カリウム(ＫＯＨ)(水０.７７mL中ＫＯＨ７７０mg)を添加し、反応混合物を一晩還流温度で撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性塩酸(ＨＣｌ)の添加により２.０に調節した。全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１４５mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.93 (m, 2H); 6.75-6.65 (m, 3H); 5.09 (s, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.24 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.70-3.53 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 4H); 3.14 (s, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.12 (d, J = 14.8 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 554(MH+).
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]ベンゾエート(３１mg、０.０５２mmol)を１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(２mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(水中１０−５５％アセトニトリル(ＣＨ３ＣＮ)、０.１％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ))で精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
APCI-MS: m/z 434(MH+).
実施例４９
３(Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ：
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾエート(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(３０mg、０.１８６mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(７６.３mg、０.８４５mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(５５mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップII：
３(Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール(５０mg、０.０８mmol)を１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−４.５％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２５mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例５０
３(Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ：
(３Ｒ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾエート(６０mg、０.１０１mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(１７.５mg、０.１０８mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、(３Ｒ)−ピロリジン−３−オール(４７mg、０.５４０mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(６４mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップII：
３(Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
(３Ｒ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール(６０mg、０.０９６mmol)を、１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３mL)溶液で、室温で２０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−５％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(８mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例５１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノール
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(３５mg、０.２１５mmol)のジメチルホルムアミド(３mL)溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、モルホリン(２５０mg、２.８６mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４、濾過し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(５８mg)。
APCI-MS: m/z 623 (MH+).
ステップII：
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノール
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール(５５mg、０.０８８mmol)を１０％トリフルオロ酢酸(ＣＦ３ＣＯＯＨ)のジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中０−３％メタノール(ＣＨ３ＯＨ)、０.２％水酸化アンモニウム、ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２４mg)。
1H-NMR (CD3OD), 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.07-7.01 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.45 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.15-3.92 (m, 3H); 3.87-3.37 (m, 8H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.49 (m, 6H); 1.94 (m, 2H); 1.83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例５２
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
サリチル酸メチル(５.１６mL、４０mmol)のメタノール(１０mL)溶液を水性４０％メチルアミン(１８.１mL、２１０mmol)に０℃で滴下した。添加が終了した後、反応混合物室温で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(５.４８ｇ)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.70 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H); 7.38-7.32 (, 2H); 6.90-6.83 (m, 2H); 2.85 (s, 3H).
ステップII：
Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３８８.５mg、１.５０mmol)、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(２２６.５mg、１.５０mmol)および炭酸セシウム(５８６mg、１.８０mmol)のジメチルホルムアミド(６mL)中の混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中０−５０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(２８４mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (m, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.06-6.98 (m, 2H); 6.95-6.89 (m, 1H); 4.38 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.21 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 208 (MH+).
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
５−クロロスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン](２２.５mg、０.１mmol)およびＮ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミド(２０.７mg、０.１mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、表題化合物を無色固体として(２８mg、５１％)得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.94 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (br. s, 4H), 2.08 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている).
APCI-MS: m/z 433 (MH+).
実施例５３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン](２３.８mg、０.１mmol)およびＮ−｛２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(２０.７mg、０.１mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌し続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、表題化合物を無色固体として(４０mg、７１％)得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.74 (br. s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.43 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 − 2.09 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 445 (MH+).
実施例５４
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例５３に記載のように、Ｎ−｛４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミドを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.69 (br. s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.69 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.44 (m, 6H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 − 2.05 (m, 4H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.12 (s, 3H), 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 463 (MH+).
実施例５５
２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例５３に記載のように、Ｎ−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]ベンズアミドを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.08 (br. s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 2.11- 2.05 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 445 (MH+).
実施例５６
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２７に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.83 - 3.41 (m, 6H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 4H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.08 (s, 3H), 1.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例５７
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
６−クロロ−３,４−ジヒドロスピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]から、実施例９に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 22.2, 9.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.46 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H, 溶媒のシグナルに覆われている), 2.07 (m, 2H, 溶媒のシグナルに覆われている), 1.90 (s, 28H), 1.50 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 475 (MH+).
実施例５８
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１"Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１"Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド(３０mg、０.０６７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)中の冷溶液(氷水浴)に、ＣＨ２Ｃｌ２(０.２mL)中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。メタノール(０.２mL)添加後、撹拌をさらに１０分続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、連続的に水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ存在下のＨ２Ｏ中１０−６０％ＣＨ３ＣＮ)で精製し、表題化合物を得た(１４mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (br.s, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H); 4.14-4.08 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.5, 9.7 Hz, 1H); 3.92 (dd, J = 6.2, 9.7 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H); 3.02 (2.92 (m, 1H); 2.86-2.75 (m, 3H); 2.69 (dd, J = 7.3, 12.2 Hz, 1H); 2.32-2.24 (m, 1H); 2.13-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例５９
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１"Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド
Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１"Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド(３０mg、０.０６７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１.５mL)中の冷溶液(氷水浴)に、ＣＨ２Ｃｌ２(０.２mL)中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。メタノール(０.２mL)添加後、撹拌をさらに１０分続けた。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、連続的に水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ存在下Ｈ２Ｏ中１０−６０％ＣＨ３ＣＮ)で精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.04 (dd, J = 3.7, 9.9 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 3.25 (m, 2H); 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H); 3.03-2.96 (m, 1H); 2.82-2.73 (m, 3H); 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H); 2.32-2.24 (m, 1H); 2.14-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433(MH+).
実施例６０
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール
ステップＩ
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]ベンゾエート(塩酸塩)(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(２７.５mg、０.１６９mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ピロリジン(１２０mg、１.６９mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(３８mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.34 (m, 2H); 7.27-7.20 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.64-6.59 (m, 2H); 4.13-3.98 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.73-2.49 (m, 5H); 2.03-1.76 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 607(MH+).
ステップII
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール(３５mg、０.０５７mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で、室温で２５分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.09 (m, 1H); 7.04-6.97 (m, 2H); 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.39 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H); 4.09-4.02 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H); 3.91 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.99 (s, 2H); 2.74-2.46 (m, 6H); 1.98-1.74 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例６１
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
ステップＩ
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(２７.５mg、０.１６９mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ピペリジン−４−オール(２０.５mg、０.２０２mmol)のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(５０mg)。
APCI-MS: m/z 637(MH+).
ステップII
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール(４５mg、０.０７mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で、２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−４.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.09 (m, 1H); 7.02-6.92 (m, 2H); 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.47-6.37 (m, 2H); 4.21-3.78 (m, 4H); 3.58-3.03 (m, 4H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.44 (m, 6H); 1.96-1.22 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 637(MH+).
実施例６２
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(６０mg、０.１３２mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(３０mg、０.１８４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、３(Ｓ)−ピロリジン−３−オール(５７.５mg、０.６６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１３mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.45-7.39 (m, 1H); 7.26 (br. d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.15-7.09 (m, 2H); 7.08-7.01 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.50 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5H); 4.17-3.98 (m, 3H); 3.77-3.42 (m, 3H); 3.25 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.52 (m, 6H); 2.14-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 487(MH+).
実施例６３
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノール
ステップＩ
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４１mg、０.２５３mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ピペリジン(１４４mg、１.７９mmol)のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(２４mg)。
APCI-MS: m/z 621(MH+).
ステップII
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノール
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール(２３mg、０.０３７mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で、室温で３０分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.44 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.07-3.93 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.30 (m, 2H, メタノールのピーク中); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.51 (m, 6H); 1.98-1.80 (m, 4H); 1.75-1.40 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例６４
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン](１９５mg、０.８７mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(３００mg、０.８７mmol)のエタノール(４mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(４５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89-7.85 M, 1H); 7.39-7.35 (m, 2H); 7.26 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H); 7.20 (br,s, 1H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.97-6.93 (m, 2H); 6.64-6.59 (m, 2H); 5.08 (s, 4H); 4.24-4.15 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 5.8, 9.0 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 2.98-2.85 (m, 2H); 2.75-2.46 (m, 4H); 2.03-1.90 (m, 2H); 1.77 (br, d, J = 13.5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 570(MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(４５０mg、０.７９２mmol)をエタノール(６mL)に加えた。水性ＫＯＨ(２.３mLのＨ２Ｏ中２.３１gmのＫＯＨ)を添加し、反応混合物を一晩還流し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２.０に合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(３７０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97-7.93 (m, 1H); 7.39-7.32 (m, 5H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.75-6.70 (m, 2H); 5.10 (s, 4H); 4.48-4.42 (m, 1H); 4.30 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.80-3.42 (m, 6H); 2.55-2.41 (m, 2H); 1.98-1.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 554(MH+).
ステップIII
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'ピペリジン(pipwridin)]−１'−イル)−２ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.２５４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(５４mg、０.３３mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１１１mg、１.２７mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
APCI-MS: m/z 623(MH+).
ステップIV
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール(９５mg、０.１５２mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液で、室温で２５分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３４mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.31-7.27 (m, 2H); 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.52 (t, J = 2.5 Hz, 1H); 6.46 (dt, J = 2.0 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.49 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5 H); 4.20 (m, 1H); 4.08-3.98 (m, 2H); 3.73-3.49 (m, 3H); 3.30 (m, 1H); 3.12 (br.s, 2H); 2.95-2.70 (m, 4H); 2.18-1.75 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503(MH+).
実施例６５
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
ステップＩ
１−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.２５４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(５４mg、０.３３mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し、ピペリジン−４−オール(７７mg、０.７６２mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(７０mg)。
APCI-MS: m/z 637(MH+).
ステップII
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
１−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール(６５mg、０.１０２mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２Ｈのジクロロメタン(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.30-7.25 (m, 2H); 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.07-6.98 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.30-3.70 (m, 5H); 3.62-3.10 (m, 3H); 3.00 (br.s, 2H); 2.73-2.50 (m, 4H); 2.10-1.32 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 517(MH+).
実施例６６
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(４１mg、０.１５５mmol)および５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](４０mg、０.１５５mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(５４mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H); 4.20-4.14 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.5, 9.9 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.2, 9.9 Hz, 1H); 3.08 (s, 2H); 2.80-2.55 (m, 6H); 2.13 (s, 3H); 2.02-1.83 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 481 (MH+).
実施例６７
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イルベンゾエート
ステップＩ
(３Ｓ)−３−(ベンゾイルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(０.８７ｇ、１０.０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(２.１８ｇ、１０.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を室温で添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、中間体(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(９００mg、４.８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(６９９mg、６.９１mmol)、続いて塩化ベンゾイル(８０９mg、５.７６mmol)を０℃で添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層を連続的に水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(６４２mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 5.58 (m, 1H); 3.75-3.45 (m, 4H); 2.20 (s, 2H); 1.50 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 192 (MH+-Boc).
ステップII
(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル−ベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)
(３Ｓ)−３−(ベンゾイルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(６３５mg、２.１８mmol)を２０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液で、一晩、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(８００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.29 (brd, 2H); 8.06 (m, 2H); 7.64-7.59 (m, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 5.70 (m, 1H); 3.72-3.50 (m, 4H); 2.40 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 192 (MH+).
ステップIII
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ.３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル−ベンゾエート
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(２１８mg、０.３６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(７７.５mg、０.４７８mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で５０分撹拌した。次いで、(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル−ベンゾエート(トリフルオロ酢酸塩)(２２５mg、０.７３８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＥｔ３Ｎ(０.１０２mL、０.７３８mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(１４０mg)。
APCI-MS: m/z 727 (MH+).
ステップIV
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イルベンゾエート
(３Ｓ)−１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ.３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル−ベンゾエート(１３５mg、０.１８５mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で３５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３.５％メタノール)で精製し、表題化合物を得た(７３mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.61-7.56 (m, 1H); 7.52-7.43 (m, 2H); 7.17-7.04 (m, 3H); 6.71 (dd, J = 2.4, 8.5 hz, 1H); 6.56-6.45 (m, 2H); 5.16 (m, 0.5H); 5.50 (m, 0.5 H); 4.45 (m, 1H); 4.05-3.48 (m, 7H); 3.33-2.92 (m, 8H); 2.40-1.95 (m, 5H).
APCI-MS: m/z 607 (MH+).
実施例６８
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ
４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(４５６.３mg、１.７６mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(３００mg、１.７６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６８７.４mg、２.１１mmol)のＤＭＦ(４.５mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中０−３０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(３８５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93-7.85 (m, 1H); 6.77-6.69 (m, 2H); 4.36 (dd, J = 2.6, 11.2 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.44 (m, 1H); 2.95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 227 (MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロ安息香酸メチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２２４mg、１.０mmol)、４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(２２６mg、１.０mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(２９０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (m, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.07 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.77-6.67 (m, 3H); 4.25-4.14 (m, 2H); 4.06 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.00 (m, 2H); 1.86 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH+).
ステップIII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロ安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロ安息香酸メチル(２８６mg、０.６３５mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を、水性ＫＯＨ(１mLのＨ２Ｏ中１０６mgのＫＯＨ)で、室温で７時間処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(２５０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H); 6.86-6.79 (m, 1H); 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.50-4.43 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H); 3.80-3.43 (m, 6H); 3.15 (s, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.18 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH+).
ステップIV
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロ安息香酸(塩酸塩)(２００mg、０.４２３mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(８９.２mg、０.５５mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で５０分撹拌した。次いで、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１８４mg、２.１１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(６０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.28 (m, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.07-7.02 (m, 1H); 6.97-6.91 (m, 1H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.49 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.16-3.99 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.2, 9.3 Hz, 1H); 3.64-3.46 (m, 2H); 3.37-3.19 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.75-2.52 (m, 6H); 2.14-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 506 (MH+).
実施例６９
(３Ｓ)−１−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−３−オール
ステップＩ
メチル−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾエート
５−(トリフルオロメチル)−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１０７mg、０.４１６mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１４３.２５mg、０.４１６mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を７５℃で週末にわたり撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(２００mg)。
APCI-MS: m/z 602 (MH+).
ステップII
２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
メチル−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾエート(１９０mg、０.３１５mmol)をエタノール(４mL)に取り込み、水性ＫＯＨ(１mLのＨ２Ｏ中９１８mgのＫＯＨ)を添加し、反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１７０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.96-6.88 (m, 3H); 6.75-6.69 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.28 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.43 (m, 6H); 3.22 (s, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 588 (MH+).
ステップIII
(３Ｓ)−１−｛２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール
２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.２４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４７mg、０.２８８mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で５０分撹拌した。次いで、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１０４.５mg、１.２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(８０mg)。
APCI-MS: m/z 657 (MH+).
ステップIV
(３Ｓ)−１−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−３−オール
(３Ｓ)−１−｛２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール(７５mg、０.１１４mmol)を、１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で、２０分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.45 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.09 (dd, J = 2.4. 8.2 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5 H); 4.36 (m, 0.5H); 4.15-4.01 (m, 2H); 3.97 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H); 3.72-3.50 (m, 3H); 3.38-3.23 (m, 1H); 3.06 (s, 2H); 2.79-2.52 (m, 6H); 2.12-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 537 (MH+).
実施例７０
(３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ
メチル−４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾエート
３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](５５mg、０.２９mmol)および４−フルオロ−２[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(６６mg、０.２９mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を７８℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(５０mg)。
APCI-MS: m/z 416 (MH+).
ステップII
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝安息香酸メチル(５０mg、０.１２mmol)をＴＨＦ(１.５mL)に溶解した。水性ＫＯＨ(０.５mLのＨ２Ｏ中２０mgのＫＯＨ)を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(３７mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.96 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.4, 11.0 Hz, 1H); 6.88-6.78 (m, 2H); 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.1, 9.5 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H); 3.79-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 402 (MH+).
ステップIII
(３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)(３５mg、０.０７９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(１５.４mg、０.０９５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で４５分撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(３４.４mg、０.３９５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.32-7.26 (m, 1H); 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.94 (dt, J = 2.2 Hz, 1H); 6.82-6.75 (m, 2H); 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.18-3.98 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H); 3.66-3.46 (m, 2H); 3.37-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.78-2.51 (m, 6H); 2.15-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 471 (MH+).
実施例７１
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)
ステップＩ
メチル−４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾエート
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](５０mg、０.２４１mmol)および４−フルオロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(５４.５mg、０.２４１mmol)のエタノール(１.５mL)中の混合物を７７℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(８０mg)。
APCI-MS: m/z 434 (MH+).
ステップII
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル(８０mg、０.１８４mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、水性ＫＯＨ溶液(０.５mLのＨ２Ｏ中３１mgのＫＯＨ)を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(６０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H); 6.97 (m, 2H); 6.88-6.79 (m, 2H); 6.72 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.1, 9.6 Hz, 1H); 4.13 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H); 3.78-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 420 (MH+).
実施例７２
(３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール
４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)(５０mg、０.１０９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(２１.２mg、０.１３１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(４７.５mg、０.５４５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２１mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.29 (m, 1H); 6.97-6.87 (m, 2H); 6.82-6.74 (m, 2H); 6.93 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.37 (m, 0.5H); 4.16-3.98 (m, 3H); 3.70 (dd, J = 5.3, 9.4 Hz, 1H); 3.67-3.47 (m, 2H); 3.36-3.18 (m, 1H); 3.05 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.16-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 489 (MH+).
実施例７３
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド
ステップＩ
Ｎ−((３Ｓ)−１−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル)アセトアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.２５４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(５０mg、０.３０８mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で５０分撹拌した。次いで、Ｎ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]アセトアミド(１１０mg、１.２６mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(１００mg)。
APCI-MS: m/z 664 (MH+).
ステップII
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド
Ｎ−((３Ｓ)−１−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−イル)アセトアミド(１００mg、０.１５mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−４％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 1H); 7.09 (dd, J = 3.7, 8.2 Hz, 1H); 7.04 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 6.45 (dt, J = 2.2 Hz, 1H); 4.44 (m, 0.5H); 4.26 (m, 0.5H); 4.16-3.77 (m, 3H); 3.74-3.58 (m, 2H); 3.52-3.14 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.77-2.52 (m, 6H); 2.28-2.10 (m, 1H); 1.98-1.78 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 545 (MH+).
実施例７４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)
ステップＩ
４−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(７７７.７mg、３.０mmol)、２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル(４９８.５mg、３.０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.１７ｇ、３.６mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中０−２０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(５００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 4.33 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.42 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.38 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 223 (MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸メチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](２２３.７mg、１.０mmol)および４−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(２２２.２４mg、１.０mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(４１０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.19 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 6.0, 9.1 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.02 (s, 2H); 2.94-2.67 (m, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.06-1.86 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH+).
ステップIII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸メチル(４００mg、０.８９mmol)をエタノールに取り込み、水性ＫＯＨ(２.６mLのＨ２Ｏ中２.６ｇのＫＯＨ)溶液を添加し、反応混合物を還流温度で５時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(３３０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.10 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.44 (m, 1H); 4.29 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 5.4, 9.6 Hz, 1H); 3.78-3.42 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.30 )m, 2H); 2.16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 432 (MH+).
実施例７５
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ]｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.３２mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(６５mg、０.４mmol)のＤＭＦ(２.５mL)中の混合物を室温で４５分撹拌した。次いで、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１３９.４mg、１.６mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(９０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.13 (m, 2H); 7.04 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.47 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.17-3.96 (m, 3H); 3.74-3.44 (m, 3H); 3.37-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.77-2.50 (m, 6H); 2.36 (s, 3H); 2.14-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 501 (MH+).
実施例７６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)
ステップＩ
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸メチル
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８５mg、０.４１mmol)および４−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(９１mg、０.４１mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を８５℃で４.５時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール)で精製し、副題化合物を得た(１３６mg)。
APCI-MS: m/z 430 (MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸メチル(１３３mg、０.３０９mmol)をエタノール(２.５mL)に取り込み、水性ＫＯＨ(１mLのＨ２Ｏ中９０２mgのＫＯＨ)を添加した。反応混合物を還流温度で５時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌの添加により２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(５０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.96 (m, 2H); 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.71 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H); 4.28 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.6, 9.5 Hz, 1H); 3.75-3.40 (m, 6H); 3.14 (s, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.32 (m, 2H); 2.14 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416 (MH+).
実施例７７
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−｛[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]カルボニル｝−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール
ステップＩ
４−(tert−ブチル)２−メチル２,４−モルホリンジカルボキシレート
ヨウ化メチル(９.３８mL、１５０mmol)を４−(tert−ブトキシカルボニル)−２−モルホリンカルボン酸(１４.５ｇ、６２.６mmol)および乾燥Ｋ２ＣＯ３(１７.３ｇ、１２５mmol)の乾燥ＤＭＦ(３６０mL)中の懸濁液に添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(２２ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.07 (dd, 2H); 3.99 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).
ステップII
２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボン酸tert−ブチル
４−(tert−ブチル)２−メチル２,４−モルホリンジカルボキシレート(６２.６mmol)を乾燥ＴＨＦ(１００mL)に溶解し、０℃で水素化ホウ素リチウム(２.５ｇ、１１５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)の懸濁液に添加した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。水(１０mL)を添加し、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を連続的に０.５Ｍ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１３.３ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.88 (m, 3H); 3.46-3.42 (m, 4H); 2.93 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.46 (s, 9H).
ステップIII
モルホリン−２−イルメチル トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)
２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボン酸tert−ブチル(５.１３ｇ、２３.６１mmol)をＣＦ３ＣＯ２Ｈ(２０mL)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液で、室温で３時間処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(７.６ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.25 (br.s, 2H); 3.86 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
ステップIV
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−｛[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]カルボニル｝−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)(１００mg、０.２１３mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４１.５mg、０.２５５mmol)のＤＭＦ(２.５mL)中の混合物を室温で５０分撹拌し、モルホリン−２−イルメチル トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)(３４７mg、１.０６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＥｔ３Ｎ(０.３mL)を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(５８mg)。
APCI-MS: m/z 531 (MH+).
実施例７８
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸(塩酸塩)(４５mg、０.０９９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(２０mg、０.１２３mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で５０分撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(４３mg、０.４９５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.14 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H); 6.94-6.84 (m, 3H); 6.77 (m, 1H); 6.62 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.16-3.96 (m, 3H); 3.73-3.43 (m, 3H); 3.38-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.52 (m, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.12-1.77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 485 (MH+).
実施例７９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−[(４−メトキシベンジル]オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１２５mg、０.２１１mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４３mg、０.２６４mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４０分撹拌した。次いで、(５Ｒ)−５−(アミノメチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(塩酸塩)(１５０mg、０.９０６mmol)、続いてＥｔ３Ｎ(０.５４mL(３.６２mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(３０mg)。
APCI-MS: m/z 665 (MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−[(４−メトキシベンジル]オキシ]ベンズアミド(２８mg、０.０４２mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で、室温で２５分処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(９mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.48 (m, 1H); 4.37-4.17 (m, 3H); 4.07 (m, 1H); 3.90-3.64 (m, 2H); 3.03 (s, 2H); 2.85-2.59 (m, 6H); 2.02-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 545 (MH+).
実施例８０
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール
ステップＩ
３−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(９２６mg、５.０mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(０.８７２mL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ)(１７６mg、０.５５７mmol)を添加した。氷浴を除き、反応混合物を一晩室温で撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液(８mL)を添加し、撹拌を続けた。１５分後、ＴＢＡＦ(７.５mLのＴＨＦ中２.３６ｇのＴＢＡＦ)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(８００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.78-3.38 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.40 (s, 9H).
ステップII
３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール(トリフルオロ酢酸塩)
３−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(３１０mg、１.２１mmol)を２０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、４時間室温で処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(３３０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): d 3.72-3.59 (m, 4H); 2.38 (m, 1H); 2.22 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 156 (MH+).
ステップIII
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１５０mg、０.２５４mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(５１.５mg、０.３１７mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４０分撹拌した。次いで、(３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール(トリフルオロ酢酸塩)(３２６mg、１.２１mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.３３７mL、２.４２mmol)を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.０％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(８３mg)。
APCI-MS: m/z 691 (MH+).
ステップIV
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール(８３mg、０.１２mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１５mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.16-7.09 (m, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.89-3.40 (m, 4H); 3.02 (s, 2H); 2.87-2.60 (m, 6H); 2.35-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 571 (MH+).
実施例８１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
ステップＩ
３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
３−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４６８mg、１.８３mmol)のピリジン(１０mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(１.７１mL)を添加し、反応混合物を還流温度で窒素下２５分撹拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ(２０mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール(１０mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１０％)(３００mg)を添加し、それを週末にわたり室温で水素化した。触媒を濾過して除去した。濾液を真空で濃縮して副題化合物を得た(１００mg)。
APCI-MS: m/z 140 (MH+-Boc).
ステップII
３−(トリフルオロメチル)ピロリジン(トリフルオロ酢酸塩)
３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１００mg、０.４２mmol)を２０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、室温で一晩処理した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(１０６mg)。
APCI-MS: m/z 140 (MH+).
ステップIII
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノキシ)プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１７７mg、０.３mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(６１mg、０.３７５mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４５分撹拌し、３−(トリフルオロメチル)ピロリジン(トリフルオロ酢酸塩)(１０６mg、０.４２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液、続いてＥｔ３Ｎ(０.１７mL、１.２mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(８９mg)。
APCI-MS: m/z 675 (MH+).
ステップIV
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノキシ)プロパン−２−オール(８８mg、０.１３mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.14 (s, 1H); 7.08 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H); 7.05 (m, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.51 (m, 1H); 6.46 (m, 1H); 4.15-3.42 (m, 7H); 3.18 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.78-2.52 (m, 6H); 2.34-1.80 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 555 (MH+).
実施例８２
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
ステップＩ
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル]安息香酸(塩酸塩)(１００mg、０.１６９mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(８３４mg、０.２１１mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４５分撹拌し、Ｎ−(２−アミノエチル)アセトアミド(８６mg、０.８４５mmol)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(７７mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.07 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 6.73-6.65 (m, 3H); 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 5.02 (s, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.22 (dd, J = 3.0, 9.7 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.06-2.67 (m, 8H); 2.08 (m, 4H); 1.97 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 638 (MH+).
ステップII
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミド(７２mg、０.１１２mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−３.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(３２mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.07 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H); 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.02 (s, 2H); 2.74 (br. s, 4H); 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 1.99-1.82 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 518 (MH+).
実施例８３
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップＩ：
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
本化合物を、Kun Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim and Eung Kul Ryu, Synth.Comm., 1991, 21 (18&19), 1917-1922に記載のように、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドを出発物質として使用して製造した。
APCI-MS: m/z 216 [MH+]
ステップII：
Ｎ−｛５−クロロ−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミド(２２７mg、１.０５mmol)および炭酸セシウム(３７６mg、１.２５mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(２mL)中のスラリーに、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(３０１mg、１.１６mmol)の２−メチル−２−ピロリジン(２mL)溶液を滴下した。得られた褐色スラリーを、一晩、室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物２８０mg(９８％を得た。
APCI-MS: m/z 272 [MH+]
ステップIII：
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−｛５−クロロ−４−メトキシ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(１０１mg、０.３７mmol)および５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８３.５mg、０.３７mmol)のエタノール(１０mL)溶液を一晩還流し、次いで濃縮した。粗物質をＣ１８(“Kromasil”カラム、１０μm、アセトニトリル／水２５／７５から５０／５０、３０分で０.１％トリフルオロ酢酸と共に)で精製した。純粋フラクションを集め、凍結乾燥して１１６mg(５１％)の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8.36 (1H, s); 7.24 (1H, bs); 7.14 (1H, dd); 6.87 (1H, s); 6.76 (1H, d); 4.59-4.52 (1H, m); 4.25-4.15 (2H, m); 3.89-3.40 (6H, m); 3.88 (3H, s); 3.20 (2H, bs); 2.45-2.19 (4H, m); 2.12 (3H, s).
APCI-MS: m/z 495 [MH+]
実施例８４
(３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
ステップＩ：
(３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
５−クロロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オン(５７７mg、０.３４mmol)および(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(０.６mL、０.７４mmol)を９０℃で２時間加熱した。得られた赤色固化油状物をシリカ(ジクロロメタン／メタノール)で精製し、表題化合物を得た(７６８mg、８８％)。
APCI-MS: m/z 257 [MH+]
ステップII：
(３Ｓ)−Ｎ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
(３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド(２３２mg、０.９０mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２３４mg、０.９０mmol)および炭酸セシウム(３６９mg、１.１３mmol)のジメチルホルムアミド(９mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を２回水で、および１回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をＣ１８のＨＰＬＣ(“Kromasil”カラム、１０μm、アセトニトリル／水３５／６５から８５／１５、３０分)で精製し、表題化合物を得た(８２mg、２９％)。
APCI-MS: m/z 313 [MH+]
(３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
(３Ｓ)−Ｎ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド(６３.２mg、０.２０mmol)および５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](４５.４mg、０.２０mmol)のイソプロパノール(８mL)溶液を８０℃で一晩撹拌した。濃縮した粗物質をＣ１８のＨＰＬＣ(“Kromasil”カラム、１０μm、アセトニトリル／水５０／５０から８５／１５、４５分で０.１％トリフルオロ酢酸と共に)で精製した。純粋フラクションを集め、凍結乾燥して表題化合物(８３mg、６５％)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (1H, bs); 9.60 (1H, bs); 8.00 (1H, d); 7.39 (1H, bs); 7.29 (1H, bs); 7.16 (1H, d); 7.06 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.78 (1H, d);4.41-4.34 (1H, m); 4.32 (1H, bs); 4.09-3.97 (2H, m); 3.62-3.40 (7H, m); 3.36-3.16 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-2.03 (3H, m); 2.03-1.90 (1H, m); 1.88-1.79 (1H, m).
APCI-MS: m/z 536 [MH+]
実施例８５
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド
表題化合物を、１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、実施例８４に記載の方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (1H, bs); 9.62 (1H, bs); 7.82 (1H, d); 7.36 (1H, s); 7.29 (1H, bs); 7.00 (2H, dt); 6.91 (1H, t); 6.80 (1H, d); 4.41-4.34 (1H, m); 4.32 (1H, bs); 4.09-3.97 (2H, m); 3.62-3.41 (7H, m); 3.35-3.15 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-2.03 (3H, m); 2.03-1.90 (1H, m); 1.88-1.79 (1H, m).
APCI-MS: m/z 502 [MH+]
実施例８６
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物を１,３−ベンゾオキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよび４−ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例８４に記載の方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (1H, bs); 9.60 (1H, bs); 7.81 (1H, s); 7.63 (1H, d); 7.30 (1H, d); 7.15 (1H, d); 7.06-6.98 (2H, m); 6.91 (1H, dt); 6.80 (1H, d); 4.41-4.28 (2H, m); 4.08-3.95 (2H, m); 3.84-3.75 (2H, m); 3.69 (1H, sept); 3.63-3.41 (3H, m); 3.32-3.04 (4H, m); 3.10 (2H, s); 2.22-1.98 (4H, m); 1.80-1.71 (2H, m); 1.41-1.29 (2H, m)
APCI-MS: m/z 516 [MH+]
実施例８７
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
(２Ｓ)−３−(２−アミノフェノキシ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オールビス(塩酸塩)(塩)
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド(１１７mg、０.２７mmol)を１Ｍ塩酸(２mL)中、１００℃で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、凍結乾燥して副題化合物を白色無定形固体として得た(１１２mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.49-7.44 (m, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.15-7.09 (m, 2H); 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.64-4.52 (m, 1H); 4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.84-3.65 (m, 2H); 3.49 (dd, J = 10.3, 13.1 Hz, 2H); 3.62-3.38 (m, 2H); 3.16 (bs, 2H); 2.33-2.15 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 389 (MH+)
ステップII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−３−(２−アミノフェノキシ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オールビス(塩酸塩)(４６.２mg、０.１mmol)の酢酸／水(１／１mL)溶液に、シアン酸カリウム(１６.２mg、０.２mmol)の水(０.５mL)溶液を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣで、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後表題化合物を白色無定形固体として得た(４３mg、７８％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.38-8.34 (m, 1H); 7.83 (bs, 1H); 7.25 & 7.21 (s, 1H); 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.93-6.81 (m, 3H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.95 (bs, 2H); 4.60-4.52 (m, 1H); 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.07-4.00 (m, 1H); 3.92-3.71 (m, 3H); 3.70-3.40 (m, 3H); 3.30 & 3.22 (s, 2H); 2.44-2.19 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 432 (MH+)
実施例８８
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
４−アミノ−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェノールビス(トリフルオロ酢酸)(塩)
本化合物は、実施例８７のステップＩと同様の方法で、Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(１３５mg、０.３mmol)および１Ｍ塩酸(３mL)から製造した。分取ＨＰＬＣで０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後、副題化合物を白色無定形固体として得た(１５０mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.21 (bs, 1H); 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.49 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 4.58-4.49 (m, 1H); 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.8-3.6 (m, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 3.16 (s, 2H); 2.31-2.17 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 405 (MH+)
ステップII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、実施例８７のステップIIと同様の方法で、４−アミノ−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェノールビス(塩酸塩)(６３.３mg、０.１mmol)およびシアン酸カリウム(１６.２mg、０.２mmol)から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(５１mg、９０％)。
1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.25 & 7.21 (s, 1H); 7.14 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.37 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H); 4.57-4.49 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H); 4.01 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H); 3.95-3.65 (m, 3H); 3.62-3.40 (m, 3H); 3.33 & 3.21 (s, 3H); 2.44-2.20 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH+)
実施例８９
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−(２−アミノ−５−フルオロフェノキシ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オールビス(塩酸塩)(塩)
本副題化合物は、実施例８７のステップＩと同様の方法で、Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド(１５０mg、０.２７mmol)および１Ｍ塩酸(２mL)から製造した。
APCI-MS: m/z 407 (MH+)
ステップII：
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップＩで得た反応溶液を酢酸アンモニウム(２００mg)の酢酸(１mL)溶液で緩衝化した。シアン酸カリウム(４４mg、０.５４mmol)の水(０.５mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣで、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を白色無定形固体として得た(１０５mg)。
1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): δ 7.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H); 7.22-7.19 (m, 1H); 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H); 6.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.69 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.7Hz, 1H); 4.53-4.43 (m, 1H); 4.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.76-3.62 (m, 2H); 3.56-3.34 (m, 4H); 3.21 & 3.14 (s, 2H); 2.30-2.05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 (MH+)
実施例９０
Ｎ−｛[(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル｝メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
４−ニトロフェニルクロロホルメート(５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＤＭＡＰ(３０mg、０.２５mmol)を添加した。混合物を５分撹拌後、メタンスルホンアミド(２４mg、０.２５mmol)およびＴＥＡ(２５μL、０.２５mmol)を添加し、撹拌を１時間続けた。４−アミノ−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェノール(７８mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液およびＴＥＡ(７５μL、０.７５mmol)を添加し、撹拌を環境温度で続けた。反応は、ＬＣＭＳでモニターして、２時間後に完了した。溶媒の蒸発後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製した。表題化合物を凍結乾燥後に白色無定形固体として得た(７mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.32 (bs, 1H); 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H); 4.61-4.52 (m, 1H); 4.11 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H); 4.01-3.78 (m, 2H); 3.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 3.74-3.42 (m, 4H); 3.27 (s, 3H); 3.30-3.15 (m, 2H); 2.43-2.20 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 526 (MH+)
実施例９１
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−[４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−イル]カルボニル安息香酸(Ｓ)−メチル
トリエチルアミン(０.２８ml)をＮ−ヒドロキシフタルイミド(５.００ｇ、３０mmol)および(Ｒ)−(−)−エピクロロヒドリン(２.４０ml、３０.６mmol)の無水ジオキサン(１０ml)溶液に、窒素下添加した。混合物を５０℃で４８時間撹拌し、さらに(２Ｒ)−２−(クロロメチル)オキシラン(０.２４ml)およびトリエチルアミン(０.２８ml)を添加し、撹拌を５０℃で２４時間続けた。メタノール(１０ml)およびさらにトリエチルアミン(４.２７ml)を添加し、撹拌を５０℃で２時間続けた。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に溶解し、酢酸エチル(６×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し、副題化合物を得た(３.４ｇ)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3.66 (1H, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]+
ステップII：
(Ｓ)−４−イソキサゾリジノール塩酸塩
塩酸(４Ｍ、１５ml)を２−[４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−イル]カルボニル安息香酸(１.８７ｇ、７.４mmol)に添加し、溶液を還流下３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、プロパン−２−オールから再結晶し副題化合物を白色針状結晶として得た(０.７８ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
ステップIII：
(４Ｓ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝イソキサゾリジン−４−オール
ＰＳ−カルボジイミド(１.２８mmol／ｇ)(３１２mg、０.４mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を１５分撹拌後、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(１１８mg、０.２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を添加し、撹拌を３０分続けた。(Ｓ)−４−イソキサゾリジノール塩酸塩(２５mg、０.２mmol)およびＴＥＡ(７０μL、０.５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を添加し、撹拌を環境温度で一晩続けた。反応は、ＬＣＭＳでモニターして完了した。すべての固体を濾取し、濾液を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水で洗浄し、真空で蒸発乾固させて、油状物を得た(９３mg)。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV：
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
(４Ｓ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝イソキサゾリジン−４−オール(９３mg、０.１５mmol)をＴＦＡ／ＤＣＭ １／９(１０mL)に溶解し、溶液を環境温度で３０分撹拌した。溶媒の真空での蒸発後、残渣を分取ＨＰＬＣで、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製した。表題化合物を、凍結乾燥後白色無定形固体として得た(１８mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.88-4.81 (m, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5,4.5 Hz, 1H); 4.02 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H); 3.94-3.87 (m, 2H); 3.86-3.72 (bs, 2H); 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 3.56-3.40 (bs, 2H); 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例９２
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−[４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−イル]カルボニル安息香酸(Ｒ)−メチル
(２Ｓ)−２−(クロロメチル)オキシランから、実施例９１のステップＩに記載の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3 ; 400 MHz): δ 3.66 (1H, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]+
ステップII：
(Ｒ)−４−イソキサゾリジノール塩酸塩
２−[４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−イル]カルボニル安息香酸(Ｒ)−メチルから、実施例９１のステップIIに記載の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
ステップIII：
(４Ｒ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝イソキサゾリジン−４−オール
副題化合物は、実施例９１のステップIIIの化合物と同様の方法で、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(１１８mg、０.２mmol)および(Ｒ)−４−イソキサゾリジノール塩酸塩(２５mg、０.２mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV：
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物をを、実施例９１のステップIVの化合物と同様の方法で、(４Ｒ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝イソキサゾリジン−４−オールおよびＴＦＡ／ＤＣＭ １／９から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(２６mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.88-4.81 (m, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5,4.5 Hz, 1H); 4.02 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.97 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H); 3.94-3.87 (m, 2H); 3.86-3.72 (bs, 2H); 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H); 3.56-3.40 (bs, 2H); 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例９３
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−[[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(５.３ｇ、３２.５mmol)、[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(５.９ｇ、２１.６mmol)およびトリエチルアミン(１０.６ml)のジクロロメタン(１５ml)中の混合物を、窒素下、環境温度で２４時間撹拌した。反応混合物をシリカカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出して副題化合物を無色固体として得た(３.１ｇ)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]+
ステップII：
２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
２−[[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(３.０ｇ、１２.９mmol)を濃塩酸(１２ml)で処理し、環境温度で２時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機物を乾燥し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製し、副題化合物を無色固体として得た(３.３ｇ)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s).
ステップIII：
２−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル
２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(３.３ｇ、１２.２mmol)のメタノール(２５ml)溶液をトリエチルアミン(３.４ml)で処理し、窒素下、還流温度で１時間加熱した。混合物を濃縮乾燥し、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーで精製した。生成物のキラル純度をアセトニトリルから２回再結晶することにより上げ、副題化合物を無色固体として得た(１.９２ｇ)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel ADカラム, ee >99%
ステップIV：
(４Ｓ)−４−メチル−４−イソキサゾリジノール塩酸塩
２−[[(４Ｓ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル(４.９ｇ、１９.５mmol)の２Ｎ塩酸(３０ml)溶液を、窒素下、還流温度で４時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過して除去し、液体を真空で濃縮乾燥した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た(１.７９ｇ)。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd)
ステップＶ：
(４Ｓ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール
副題化合物は、実施例９１のステップIIIの化合物と同様の方法で、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(１１８mg、０.２mmol)および(４Ｓ)−４−メチル−４−イソキサゾリジノール塩酸塩(２８mg、０.２mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 639 (MH+)
ステップVI：
(４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例９１のステップIVの化合物と同様の方法で、(４Ｓ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール((４Ｓ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−４−メチルイソキサゾリジン−４−オールおよびＴＦＡ／ＤＣＭ １／９からの粗生成物)から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(３３mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.59-4.47 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.86-3.74 (bs, 2H); 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 3.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 3.65-3.56 (m, 2H); 3.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.55-3.40 (m, 2H); 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.16 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H); 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 519(MH+)
実施例９４
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−[[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよび[(２Ｒ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7663-6)から、実施例９３のステップＩの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]+
ステップII：
２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
２−[[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンから、実施例９３のステップIIの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H,s).
ステップIII：
２−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステル
２−[[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンから、実施例９３のステップIIIの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
ステップIV：
(４Ｒ)−４−メチル−４−イソキサゾリジノール塩酸塩
２−[[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−イソキサゾリジニル]カルボニル]−安息香酸メチルエステルから、実施例９３のステップIVの方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dD), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd).
ステップＶ：
(４Ｒ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール
副題化合物は、実施例９１のステップIIIの化合物と同様の方法で、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(１１８mg、０.２mmol)および(４Ｒ)−４−メチル−４−イソキサゾリジノール塩酸塩(２８mg、０.２mmol)から製造した。
APCI-MS: m/z 639 (MH+)
ステップVI：
(４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例９１のステップIVの化合物と同様の方法で、(４Ｒ)−２−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−４−メチルイソキサゾリジン−４−オールおよびＴＦＡ／ＤＣＭ １／９から製造した。精製および凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(３０mg)。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.23 (bs, 1H); 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H); 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.87-3.72 (bs, 2H); 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.66 (bs, 1H); 3.56-3.38 (m, 2H); 3.42 (dd, J = 8.8, 13.5 Hz, 1H); 3.17 (bs, 2H); 2.48-2.14 (m, 4H); 1.48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 519 (MH+)
実施例９５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸tert−ブチル
サリチル酸tert−ブチル(２.０１ｇ、１０.３mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(２.６９ｇ、１０.４mmol)および炭酸セシウム(４.０５ｇ、１２.４mmol)のジメチルホルムアミド(２０mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル４０％、ヘプタン６０％)で精製し、副題化合物を得た(２.３ｇ、８９％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.29 (dd, J = 3.2, 11.0 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.2, 11.0 Hz, 1H); 3.42-3.37 (m, 1H); 2.93-2.89 (m, 1H); 2.86-2.83 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 251 (MH+)
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸tert−ブチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３９０mg、１.６mmol)および２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸tert−ブチル(３５０mg、１.６mmol)のエタノール中の混合物を一晩還流温度で加熱した。揮発物を真空で除去し、残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 474 (MH+)
ステップIII：
２−(｛(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロピル｝オキシ)安息香酸
水素化ナトリウム(１７０mg、４.２mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の懸濁液に、アルゴン下、０℃で、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸tert−ブチル(７５０mg、１.６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液および１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(２５０mg、１.６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注ぎ、ｐＨをＨＣｌ(ａｑ)で１に調節した。次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物を得た(９１mg)。
APCI-MS: m/z 538 (MH+)
ステップIV：
２−(｛(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロピル｝オキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド
２−(｛(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロピル｝オキシ)安息香酸(９０mg、０.１７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(２２mg、０.１８mmol)、メタンスルホンアミド(１８mg、０.１９mmol)およびＮ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(３５mg、０.１８mmol)のジクロロメタン(５mL)中の混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ(ａｑ)に注ぎ、二つの層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空で除去し、残渣(１１７mg)をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 615 (MH+)
ステップＶ：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド
２−(｛(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]プロピル｝オキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド(１０４mg、０.１７mmol)を、トリフルオロ酢酸(５００μL)およびジクロロメタン(３mL)の混合物中で、室温で１時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物を得た(３１mg、ステップII−Ｖの総収率３.９％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H); 7.28-7.22 (m, 2H); 7.19-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.76-4.69 (m, 1H); 4.42-4.32 (m, 2H); 3.98-3.44 (m, 6H); 3.42 (s, 3H); 3.19 (br.s, 2H); 2.41-2.19 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
ステップVI：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド(３１mg、０.０６mmol)をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(１００μL)を添加した。揮発物を真空で除去し、副題化合物(３５mg)を得た。
APCI-MS: m/z 495 (MH+)
実施例９６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップ１：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸塩酸塩
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸tert−ブチル(２００mg、０.４２mmol)および濃水性ＨＣｌ(３mL)のジクロロメタン(２５mL)溶液を室温で４８時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、褐色残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 418 (MH+)
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸塩酸塩(１１０mg、０.２４mmol)、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン(２７mg、０.２６mmol)およびＰＳ−カルボジイミド(８５０mg、１mmol)をジクロロメタン(１０ml)中、室温で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(２３mg、ステップＩ−IIの総収率１１％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 11.43 (br. s, 1H); 8.03 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H); 7.65 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.25-7.17 (m, 2H); 7.14 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.85-4.78 (m, 1H); 4.52-4.39 (m, 2H); 3.98-3.76 (m, 2H); 3.75-3.67 (m, 2H); 3.66-3.50 (m, 2H); 3.22 (br. s, 2H); 2.47-2.32 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 485 (MH+)
実施例９７
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−｛２−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(５３０mg、０.６８mmol)およびジクロロメタン(６mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(２００mg、０.３２mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液およびジクロロメタン(２mL)を添加し、混合物を３０分撹拌し、(３Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(４８mg、０.４２mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII：
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−イソプロピルピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−｛２−｛[(３Ｒ)−３−イソプロピルピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝プロパン−２−オール(前ステップの粗生成物)およびジクロロメタン(３mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(６００μL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物(６０mg、ステップＩ−IIの総収率２５％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.22 (s, 1H); 7.15-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.64-6.60 (m, 1H); 6.53-6.49 (m, 1H); 4.63-4.49 (m, 2H); 4.17-3.96 (m, 4H); 3.96-3.72 (m, 4H); 3.71-3.38 (m, 6H); 3.17 (br. s, 2H); 3.00 (br. s, 3H); 2.94 (br. s, 3H); 2.60-2.18 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例９８
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
表題化合物を、(３Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用し、実施例９７に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.25-7.20 (m, 1H); 7.16-7.11 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.63-6.58 (m, 1H); 6.54-6.48 (m, 1H); 4.70-4.52 (m, 1H); 4.20-3.98 (m, 3H); 3.96-3.72 (m, 4H); 3.70-3.36 (m, 6H); 3.17 (bs, 2H); 3.00 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 2.62-2.16 (m, 6H)
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例９９
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル
２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチルから、Anderson, W. K., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46 - 55に記載の方法により製造した。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
ステップII：
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル(０.４１ｇ、２mmol)のアセトン溶液に、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(０.３２ｇ、２mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.２８ｇ、２mmol)を添加した。反応混合物を還流しながら３日間加熱し、次いで室温に冷却した。無機物質を濾過して除去した。溶媒を真空で蒸留し、残渣をメタノールから再結晶して白色固体を得た(０.３７ｇ、６０％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
ステップIII：
５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(０.３７ｇ、１.１６mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(０.３０ｇ、１.１６mmol)および炭酸セシウム(０.４５ｇ、１.４mmol)のジメチルホルムアミド(１５mL)溶液を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を２回水で、および１回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)で精製し、表題化合物を得た(０.３３、７４％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH+)
ステップIV
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１００mg、０.４５mmol)および５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１７０mg、０.４５mmol)のエタノール(５mL)溶液を６時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(２１８mg、６７％)。
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
ステップＶ：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(２２０mg、０.３mmol)のエタノール(１０mL)中の混合物に、水酸化カリウム(４ｇ)および水(４mL)の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ｐＨを水性ＨＣｌ(３７％)で１に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物(１８０mg)はさらなる精製を必要としなかった。
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
ステップVI：
(３Ｓ)−１−｛５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
ＰＳ−カルボジイミド(２５０mg、０.３２mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１００mg、０.１６mmol)のＮＭＰ(０.５mL)溶液およびジクロロメタン(１mL)を添加し、混合物を３０分撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１８mg、０.２１mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(４５mg)。
APCI-MS: m/z 657 (MH+)
ステップVII：
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
(３Ｓ)−１−｛５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩(４５mg、０.０５mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で２０分撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、副題化合物を得た(２２mg、ステップＶ−VIIの総収率１１％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.24-7.22 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.56-4.46 (m, 2H); 4.44-4.39 (m, 1H); 4.17-4.02 (m, 2H); 3.87-3.72 (m, 2H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.60-3.26 (m, 7H); 3.16 (br. s, 2H); 2.45-2.16 (m, 4H); 2.03-1-80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 537 (MH+)
実施例１００
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノキシ)プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(２７７mg、０.３５mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１００mg、０.１６mmol)のＮＭＰ(０.５mL)溶液およびジクロロメタン(１mL)を添加し、混合物を３０分撹拌し、(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン(２７mg、０.２７mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(３５mg)を得た。
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
ステップII：
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノキシ)プロパン−２−オール(３５mg、０.０５mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物２５mg(ステップＩ−IIの総収率２５％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.10 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.64-6.61 (m, 1H); 6.52 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.54-4.45 (m, 1H); 4.17-3.95 (m, 3H); 3.88-3.70 (m, 2H); 3.69-3.60 (m, 2H); 3.60-3.42 (m,4H); 3.40-3.31 (m, 3H); 3.26 (s, 2H); 3.17 (br. s, 2H); 2.46-2.17 (m, 4H); 2.10-1.92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例１０１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−｛２−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(２８０mg、０.３６mmol)およびジクロロメタン(２.５mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１００mg、０.１６mmol)のＮＭＰ(０.６mL)溶液およびジクロロメタン(１mL)を添加し、混合物を３０分撹拌し、(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメタノール(３０mg、０.３０mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(５１mg)を得た。
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
ステップII：
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−｛２−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝プロパン−２−オール(５１mg、０.０８mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で３０分撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物２０mg(ステップＩ−IIの総収率２０％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.15-7.10 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.60-6.57 (m, 1H); 6.50 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H); 4.58-4.48 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H); 4.14-4.06 (m, 2H); 3.90-3.60 (m, 4H); 3.60-3.40 (m, 4H); 3.32-3.20 (m, 2H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.16 (m, 4H); 1.95-1.66 (m, 2H); 1.35-1.29 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例１０２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例１０１に記載の方法で、(２Ｒ)−ピロリジン−２−イルメタノールを使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.05 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.64-6.57 (m, 1H); 6.50 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H); 4.60-4.51 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H); 4.14-4.10 (m, 2H); 3.90-3.72 (m, 2H); 3.70-3.24 (m, 8H); 3.17 (br. s, 2H); 2.44-2.14 (m, 4H); 1.92-1.68 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例１０３
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例１０１に記載の方法で、ピロリジン−３−イルメタノール塩酸塩を使用して製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.16-7.08 (m, 2H); 6.80-6.75 (m, 1H); 6.67-6.62 (m, 1H); 6.53-6.48 (m, 1H); 4.52-4.44 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H); 3.90-3.10 (m, 15H); 2.50-2.16 (m, 4H); 2.02-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例１０４
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｄ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−Ｄ−プロリンアミド
ＰＳ−カルボジイミド(２８０mg、０.３６mmol)およびジクロロメタン(２.５mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１００mg、０.１６mmol)のＮＭＰ(０.６mL)溶液およびジクロロメタン(１mL)を添加し、混合物を３０分撹拌し、Ｄ−プロリンアミド(２９mg、０.２５mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(６８mg)を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII：
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｄ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−Ｄ−プロリンアミド(６８mg、０.１０mmol)のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で３０分撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物２８mg(ステップＩ−IIの総収率２７％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz, 2 rotamers): δ 7.23 (s, 1H); 7.22-7.16 and 6.64-6.54 (m, 3H); 7.15-7.10 and 7.06-7.02 (m, 2H); 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.53-6.48 and 6.46-6.41 (m, 1H); 4.62-4.47 (m, 2H); 4.16-4.02 (m, 2H); 3.92-3.42 (m, 8H); 3.34-3.22 (m, 2H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.14 (m, 4H); 2.12-1.76 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例１０５
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２７に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.39 (m, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 4H), 2.09 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
実施例１０６
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(５−メチル−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を５−メチル−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２７に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.38 (m, 6H), 3.09 (s, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 427 (MH+).
実施例１０７
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例８３に記載のように製造した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.61 (br. s, 1H), 9.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 - 3.12 (m, 6H), 3.08 (s, 2H), 2.23 - 1.94 (m, 7H)
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
実施例１０８
Ｎ−(５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩(１１６mg、０.２mmol)のジクロロメタン(５０ml)中の撹拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３(ジクロロメタン中１Ｍ、２ml、２mmol)の溶液をアルゴン下加えた。撹拌を０℃で６時間続け、次いで反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(１２mg、１０％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.26 (s 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.93 - 3.19 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 447 (MH+).
実施例１０９
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を６−メトキシ−１,３−ベンゾキサゾール−２(３Ｈ)−オンを使用して、実施例８４に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.74 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.64 - 3.40 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.44 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 532 (MH+).
実施例１１０
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸(５９mg、０.０９mmol)のジクロロメタン(５０ml)中の撹拌した溶液に、０℃でＢＢｒ３(ジクロロメタン中１Ｍ、１.８ml、１.８mmol)の溶液をアルゴン下添加した。撹拌を０℃で４時間続け、次いで反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(３０mg、５３％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.52 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.90 - 3.21 (m, 10H), 3.16 (s, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 518 (MH+).
実施例１１１
(３Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](５０mg、０.２６mmol)およびメチル４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(９１mg、０.２６mmol)のエタノール(３mL)溶液を６時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(１０３mg、６１％)。
APCI-MS: m/z 534 (MH+)
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(１０３mg、０.１６mmol)のエタノール(５mL)中の混合物に、１０Ｎ水性ＮａＯＨ溶液(１ml)および水(１ml)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨを水性ＨＣｌ(２Ｍ)で１に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。
APCI-MS:m/z 520(MH+)
ステップIII：
(３Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
ＰＳ−カルボジイミド(２５０mg、０.３２mmol)およびジクロロメタン(５mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、次いで２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(８９mg、０.１６mmol)を添加し、混合物を３０分撹拌した。(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１４mg、０.１６mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過した。トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中１０％、５ml)を添加し、撹拌を１時間室温で続けた。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(１４mg、ステップII−IIIの総収率１５％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.87 - 3.25 (m, 8H), 3.12 (s, 2H), 2.45 - 2.12 (m, 4H), 2.10 - 1.85 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 469 (MH+).
実施例１１２
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸塩酸塩
ステップＩ：
５−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル(０.１６６ｇ、１mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(０.２６ｇ、１mmol)および炭酸セシウム(０.３９ｇ、１.２mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)中の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を２回水で、および１回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(０.１６ｇ、７２％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
ステップII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１１２mg、０.５mmol)および５−メチル−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１１１mg、０.５mmol)のエタノール(５mL)中の混合物を６時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(１５３mg、５４％)。
APCI-MS: m/z 446 (MH+)
ステップIII：
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸塩酸塩
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩(１５３mg、０.２７mmol)のエタノール(５mL)中の混合物に１０Ｎ水性ＮａＯＨ溶液(１ml)および水(１ml)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ｐＨを水性ＨＣｌ(２Ｍ)で１に調節し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空で除去し、副題化合物を得た(１２３mg、９６％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.72 (br. s, 2H), 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.51 (br. s, 2H), 3.43 (dd, J = 13.5, 8.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 423 (MH+)
実施例１１３
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシ安息香酸塩酸塩
表題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを使用して、実施例１１２に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (br. s, 2H), 3.67 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.24 (br. d, J = 14.0 Hz, 2H)
APCI-MS: m/z 448 (MH+)
実施例１１４
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
ＰＳ−カルボジイミド(７８mg、０.１mmol)およびジクロロメタン(５mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、次いで２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸塩酸塩(２３mg、０.０５mmol)を添加し、混合物を３０分撹拌した。(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(５mg、０.０５mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、表題化合物(６mg、２１％)を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.17 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 - 2.49 (m, 4H), 2.27 (d, J = 2.2 Hz, 4H).
APCI-MS: m/z 501 (MH+)
実施例１１５
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシ安息香酸塩酸塩から、実施例１１４に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 - 3.25 (m, 8H), 3.16 (s, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.21 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 517 (MH+)
実施例１１６
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸塩酸塩
表題化合物を、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、実施例１１２に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (br. s, 2H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 3.45 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.24 (br. d, J = 12.3 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH+)
実施例１１７
(３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸塩酸塩から、実施例１１４に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.39 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 3H), 3.76 - 3.14 (m, 12H), 2.33 (br. s, 2H), 2.23 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 521 (MH+)
実施例１１８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロ安息香酸塩酸塩
表題化合物を５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを使用して、実施例１１２に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.56 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.72 (br. s, 2H), 3.68 (br. d, J = 13.1 Hz, 3H), 3.51 (br. s, 1H), 3.41 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.22 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH+)
実施例１１９
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を５−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸塩酸塩から、実施例１１４に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 3H), 3.70 - 3.13 (m, 12H), 2.32 (br. s, 2H), 2.23 (br. s, 2H)
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例１２０
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を１,３−ベンゾキサゾール−２(３Ｈ)−オンおよびピロリジンを使用して、実施例８４に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.14 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.82 (br. s, 2H), 3.61 (br. d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.25 (br. s, 2H), 1.93 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 486 (MH+).
実施例１２１
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル(０.７８ｇ、３.９６mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液と炭素Ｐｄ(１０％、０.１５ｇ)を、大気圧で水素雰囲気下一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を水(２０ml)に取り込み、酢酸無水物(０.５ml、５.２９mmol)を添加した。混合物を６５℃で３０分激しく撹拌した。室温に冷却後、沈殿を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥した。白色粉末(０.６４ｇ、７７％)。
ステップII：
４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
４−(アセチルアミノ)−３−ヒドロキシ安息香酸メチル(０.２０９ｇ、１mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(０.２６ｇ、１mmol)および炭酸セシウム(０.３９ｇ、１.２mmol)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液を一晩室温で撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を２回水で、および１回塩水で洗浄し、最後に濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン)で精製し、副題化合物を無色油状物として得た(９６mg、３６％)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 266 (MH+).
ステップIII：
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](８１mg、０.３６mmol)および４−(アセチルアミノ)−３−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(９６mg、０.３６mmol)のエタノール(５mL)溶液を５時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(１７７mg、８２％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 489 (MH+).
実施例１２２
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩
４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチルトリフルオロ酢酸塩(１７５mg、０.２９mmol)のエタノール(４ml)中の撹拌した溶液に、２Ｍ水性ＮａＯＨ(４ml)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、ｐＨをＴＦＡの添加により５に調節した。混合物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣ(溶離液：[アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ])で精製し、無色固体を得た(１１４mg、６７％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.42 (m, 6H), 3.21 (s, 2H), 2.48 - 2.21 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)
APCI-MS: m/z 475 (MH+).
実施例１２３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３'−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
表題化合物を実施例２７に記載のように、５−クロロ−３'−フルオロ−３Ｈ−スピロ(１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン)(５７.３mg、０.２１２mmol)および４−｛(アセチルアミノ)−３−(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニルアセテート(５１.２mg、０.２１６mmol)から製造し、表題化合物１８mg(１８％)を得た。
APCI-MS: m/z 465 (M+H)+
実施例１２４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
樹脂結合カルボジイミド(６０mg、０.０８mmol)をジクロロメタン(０.５mL)中で３０分膨張させた。２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(２４.７mg、０.０４５mmol、１−メチル−２−ピロリジノン中０.３Ｍ)を添加し、さらに３０分後１−アミノプロパン−２−オール(０.２１ml、１−メチル−２−ピロリジノン中０.３Ｍ)を添加した。一晩室温で反応させた後、樹脂を濾取し、数回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、蒸発させた。２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンズアミドの粗物質をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１.２mL ７０／３０)に溶解し、一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をＣ１８でアセトニトリル／水０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として使用して精製した。純粋フラクションを集め、プールし、蒸発させて表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
APCI-MS m/z: 490 [MH+]
以下の実施例１２５から１６６の化合物は、実施例１２４に記載の方法と同様の方法で製造した。
実施例１２５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
実施例１２６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
実施例１２７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１２８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
実施例１２９
Ｎ−(tert−ブチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例１３０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１３１
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例１３２
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
実施例１３３
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
実施例１３４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１３５
メチルＮ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリネート(serinate)
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例１３６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
実施例１３７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例１３８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
実施例１３９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−２−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 569 [MH+]
実施例１４０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例１４１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
実施例１４２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１４３
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−[５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 595 [MH+]
実施例１４４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例１４５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例１４６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
実施例１４７
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
実施例１４８
４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
実施例１４９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例１５０
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
実施例１５１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
実施例１５２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１５３
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
実施例１５４
(４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリン酸メチル
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
実施例１５５
(３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例１５６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１５７
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
実施例１５８
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例１５９
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例１６０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
実施例１６１
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
実施例１６２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例１６３
Ｎ−(２−tert−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
実施例１６４
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例１６５
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
実施例１６６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−フェニルベンズアミド
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
以下の実施例１６７から２１１の化合物は、実施例１２４に記載のように、６−クロロ−３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]を出発物質と使用して製造した。
実施例１６７
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(｛(２Ｒ)−２−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−１−イル｝カルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 669 [MH+]
実施例１６８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１６９
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例１７０
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
実施例１７１
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１７２
４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
実施例１７３
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１７４
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
実施例１７５
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
実施例１７６
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例１７７
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
実施例１７８
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
実施例１７９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 559 [MH+]
実施例１８０
(４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリン酸メチル
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
実施例１８１
(３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例１８２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
実施例１８３
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例１８４
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例１８５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
実施例１８６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
実施例１８７
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例１８８
Ｎ−(２−tert−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
実施例１８９
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例１９０
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
実施例１９１
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１９２
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
実施例１９３
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
実施例１９４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１９５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
実施例１９６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
実施例１９７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
実施例１９８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 477 [MH+]
実施例１９９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例２００
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
実施例２０１
メチルＮ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリネート
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
実施例２０２
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
実施例２０３
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
実施例２０４
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
実施例２０５
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
実施例２０６
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例２０７
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
実施例２０８
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
実施例２０９
Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
実施例２１０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
実施例２１１
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
実施例２１２
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−カルボキサミド
ＰＳ−カルボジイミド(４２５mg、０.５４mmol)およびジクロロメタン(５mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１６０mg、０.２７mmol)のＮＭＰ(２.５mL)溶液およびジクロロメタン(２.５mL)を添加した。混合物を３０分撹拌し、ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩(７３mg、０.４８mmol)およびトリエチルアミン(７３μL、５２mmol)のジクロロメタン(２.５mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(５５mg、収率３１％)を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII：
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝ピロリジン−３−カルボキサミド(５５mg、０.０８４mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、２３mg(４２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.28-7.22 (m, 1H); 7.18-7.07 (m, 2H); 6.83-6.75 (m, 1H); 6.67-6.57 (m, 1H); 6.56-6.48 (m, 1H); 4.62-4.46 (m, 1H); 4.21-3.92 (m, 2H); 3.91-3.44 (m, 8H); 3.44-3.26 (m, 2H); 3.26-3.06 (m, 3H); 2.50-2.01 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例２１３
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−Ｌ−プロリンアミド
ＰＳ−カルボジイミド(４２５mg、０.５４mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１６０mg、０.２７mmol)のＮＭＰ(１.５mL)溶液およびジクロロメタン(２mL)を添加した。混合物を３０分撹拌し、Ｌ−プロリンアミド(４６mg、０.４０mmol)のジクロロメタン(２mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、８５mg(４８％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
ステップII：
１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩
１−｛２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイル｝−Ｌ−プロリンアミド(８５mg、０.１３mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、３７mg(４４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 7.23 (s, 1H); 7.19-7.10, 7.06-7.03 and 6.61-6.54 (m, 5H); 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.53-6.48 and 6.46-6.42 (m, 1H); 4.61-4.55 (m, 1H); 4.55-4.47 (m, 1H); 4.17-4.08 (m, 1H); 4.05-3.94 (m, 1H); 3.88-3.70 (m, 2H); 3.70-3.28 (m, 6H); 3.16 (br. s, 2H); 2.47-2.14 (m, 4H); 2.10-1.77 (m, 4H).化合物は２つの回転異性体の混合物として存在する。
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
実施例２１４
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
ステップＩ：
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１.５３ｇ、９.８mmol)、５−クロロ−２,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル(１.９８ｇ、９.８mmol)および炭酸カリウム(１.３５ｇ、９.８mmol)のアセトン(１５mL)中の混合物を一晩還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をメタノールからの再結晶により精製した。表題化合物(１.４６ｇ、４６％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.39 (d, J =8.5 Hz, 2 H); 6.94 (d, J =8.7 Hz, 2H); 6.57 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.83 (s, 3H).
ステップII：
５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(１.７８ｇ、５.５mmol)、(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１.４３ｇ、５.５mmol)および炭酸セシウム(２.１５ｇ、６.６mmol)のＮＭＰ(１５mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に添加し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン １０−３０％)で精製し、表題化合物(１.６６ｇ、７９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (s, 1H); 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.67 (s, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.35 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.02-3.96 (m, 1H); 3.87 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.41-3.35 (m, 1H); 2.95-2.88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH+)
ステップIII：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](４２０mg、１.９mmol)および５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(７１０mg、１.９mmol)のエタノール(１５mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣はさらなる精製を必要とせず、表題化合物(１.１３ｇ、１００％)を得た。
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
ステップIV：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(１.１３ｇ、１.９mmol)、水酸化カリウム(１５ｇ)、水(１５mL)およびエタノール(５０mL)の混合物を２時間室温で撹拌した。エタノールを真空で除去し、水性塩酸(３７％)をｐＨ＝１となるまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製を必要とせず、表題化合物(１.０５ｇ、８９％)を得た。
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
ステップＶ：
(２Ｓ)−１−｛４−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(３８０mg、０.４９mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１５０mg、０.２４mmol)のＮＭＰ(０.５mL)溶液およびジクロロメタン(２.５mL)を添加した。混合物を３０分撹拌し、(３Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(５６mg、０.４９mmol)のジクロロメタン(２.５mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、１１０mg(６７％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 684 (MH+)
ステップVI：
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)
(２Ｓ)−１−｛４−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール(１１０mg、０.１６mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、４５mg(３５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz,): δ 7,24-7.21 (m, 2H); 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.07 and 6.98 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.66-4.50 (m, 1H); 4.20-3.96 (m, 2H); 3.94-3.70 (m, 2H); 3.68-3.46 (m, 4H); 3.44-3.35 (m, 1H); 3.19 (br. s, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 2.58-2.19 (m, 6H)。
化合物は溶液中に２つの回転異性体として存在する。
APCI-MS: m/z 564 (MH+)
実施例２１５
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
(２Ｓ)−１−｛４−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(３８０mg、０.４９mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１５０mg、０.２４mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液およびジクロロメタン(２.５mL)を添加した。混合物を３０分撹拌し、(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルメタノール(８２mg、０.５９mmol)およびトリエチルアミン(８５μL、６１mmol)のジクロロメタン(２.５mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、８７mg(５４％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 671 (MH+)
ステップII：
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−１−｛４−クロロ−２−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]フェノキシ｝−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール(８７mg、０.１３mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、２３mg(２６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7,24-7.21 (m, 2H); 7.13 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H); 6.97-6.92 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H); 4.57-4.46 (m, 1H); 4.18-4.04 (m, 2H); 3.92-3.70 (m, 2H); 3.70-3.30 (m, 10H); 3.29-3.12 (m, 3H); 2,52-2.16 (m, 4H); 2.10-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH+)
実施例２１６
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルメタノールを使用して、実施例２１５に記載のように製造した。
を使用して、実施例２１５に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7,26-7.21 (m, 2H); 7.13 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.97-6.90 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H); 4.56-4.46 (m, 1H); 4.17-4.03 (m, 2H); 3.92-3.70 (m, 2H); 3.70-3.33 (m, 10H); 3.30-3.22 (m, 1H); 3.17 (br. s, 2H); 2,52-2.16 (m, 4H); 2.10-1.68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH+)
実施例２１７
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](３９０mg、１.９mmol)および５−クロロ−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(７１０mg、１.９mmol)のエタノール(１５mL)中の混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール０−３％)で精製し、副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 586 (MH+)
ステップII：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(９１０mg、１.５mmol)、水酸化カリウム(１５ｇ)、水(１５mL)およびエタノール(５０mL)の混合物を室温で３時間撹拌した。エタノールを真空で除去し、水性塩酸(３７％)をｐＨ＝１となるまで添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製は必要なかった。０.９１ｇ(ステップＩ−IIの総収率８０％)の表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 572 (MH+)
ステップIII：
(２Ｓ)−１−[４−クロロ−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール
ＰＳ−カルボジイミド(３８０mg、０.４９mmol)およびジクロロメタン(３mL)の混合物を室温で１５分撹拌し、５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(１５０mg、０.２５mmol)のＮＭＰ(０.５mL)溶液およびジクロロメタン(２.５mL)を添加した。混合物を３０分撹拌し、ピロリジン(５６mg、０.４９mmol)のジクロロメタン(２.５mL)中の混合物を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで濾過した。揮発物を真空で除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.０２５％水酸化アンモニウム)で精製し、副題化合物(４５mg、収率２９％)を得た。
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
ステップIV：
２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−１−[４−クロロ−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロパン−２−オール(４５mg、０.０７mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発物を除去し、残渣をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸)で精製し、３８mg(８７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.24 (s, 1H); 7.04-6.98 (m, 1H); 6.97-6.94 (m, 1H); 6.94-6.84 (m, 1H); 6.77-6.72 (m, 1H); 4.56-4.45 (m, 1H); 4.17-4.06 (m, 2H); 3.90-3.69 (m, 2H); 3.60-3.44 (m, 4H); 3.44-3.28 (m, 4H); 3.16 (br. s, 2H); 2.46-2.14 (m, 4H); 2.00-1.82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH+)
実施例２１８
Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
ステップＩ
(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン
(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメタノール(２９６.３mg、４.０mmol)、５−メトキシ−２−ニトロフェノール(６７６.６mg、４.０mmol)およびトリフェニルホスフィン(１.０５ｇ、４.０mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ、７０４.６mg、４.０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を室温で滴下した。添加が終了した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中０−４０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(６５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.55 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 2.93 (m, 2H).
ステップII
Ｎ−｛４−メトキシ−２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド
(２Ｒ)−２−[(５−メトキシ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(６２０mg、２.７５mmol)、Ｐｄ炭素(１０％)(２５０mg)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(０.９４１mL)、酢酸無水物(０.５２mL、５.５mmol)の酢酸エチル(２５mL)中の混合物を、常圧で４０分水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペトロリウム・スピリット中０−６０％酢酸エチル)で精製し、副題化合物を得た(１５５mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.52 (m, 2H); 4.35 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.93 (dd, J = 6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 2.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H); 2.78 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 238(MH+).
ステップIII
Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]塩酸塩(１５４mg、０.６３２mmol)、Ｎ−｛４−メトキシ−２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝アセトアミド(１５０mg、０.６３２mmol)およびＫ２ＣＯ３(８７mg、０.６３２mmol)のエタノール(３mL)中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(１００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.02 (br.s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.56-6.51 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.04 (dd, J = 3.3, 10.1 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.78-2.57 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.07-1.84 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 445(MH+).
実施例２１９
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１５５.４mg、０.７５mmol)および２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１５７mg、０.７５mmol)のメタノール(４mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１％メタノール、０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２５０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.02 (m, 2H); 6.86 (m, 1H); 6.79 (m, 1H); 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.26-4.16 (m, 2H); 4.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90-2.68 (m, 6H); 2.00 (m, 2H); 1.90 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416(MH+).
実施例２２０
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル(２４０mg、０.５８mmol)をＴＨＦ(４mL)に溶解し、水性ＫＯＨ(１mLのＨ２Ｏ中６７mgのＫＯＨ)を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物のｐＨを水性ＨＣｌの添加により２.０に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た(２１０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.93 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.73 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.31 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1H); 3.76-3.40 (m, 6H); 3.16 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.19 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 403(MH+).
実施例２２１
(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸(塩酸塩)(２００mg、０.４５６mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(８９mg、０.５４８mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を室温で４０分撹拌し、(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１９９mg、２.２８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(９６mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.42 (m, 1H); 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.50 (m, 0.5 H); 4.38 (m, 0.5H); 4.17-4.00 (m, 3H); 3.72 (m 1H); 3.63 (m, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.373.18 (m, 1H, メタノールのピークの下側); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.54 (m, 6H); 2.18-1.78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 471(MH+).
実施例２２２
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール
ステップＩ
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１１９mg、０.５７７mmol)および４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]安息香酸メチル(１９９mg、０.５７７mmol)のメタノール(３mL)中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(２２８mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.94 (m, 2H); 6.89-6.77 (m, 2H); 6.66 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 6.62-6.57 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 4.7, 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J = 5.9, 9.3 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.98-2.74 (m, 6H); 2.00 (br,s, 4H).
APCI-MS: m/z 552(MH+).
ステップII
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸メチル(２２０mg、０.３９８mmol)をエタノール(３mL)に取り込み、水性ＫＯＨ(１mLのＨ２Ｏ中２２４mgのＫＯＨ)を添加し、混合物を還流温度で一晩撹拌し、０℃に冷却し、水性ＨＣｌをｐＨが２.０になるまで添加し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副題化合物を得た(１８０mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.98-6.91 (m, 3H); 6.83 (m, 1H); 6.74-6.68 (m, 3H); 5.10 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.27 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.10 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.40 (m, 6H); 3.12 (s, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.15 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 538(MH+).
ステップIII
(２Ｓ)−１−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール
２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸(塩酸塩)(１３６mg、０.２３７mmol)およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール(４６mg、０.２８４mmol)をＤＭＦ(３mL)に取り込み、室温で５５分撹拌し、ピロリジン(１６８.５mg、２.３７mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−１.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、副題化合物を得た(７０mg)。
APCI-MS: m/z 552(MH+).
ステップIV
３−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール
(２Ｓ)−１−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'イル)−３−[５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−２−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノキシ]プロパン−２−オール(６５mg、０.１１mmol)を１０％ＣＦ３ＣＯ２ＨのＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液で２５分、室温で処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０−２.５％メタノール、０.２％ＮＨ４ＯＨ)で精製し、表題化合物を得た(２８mg)。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H); 6.77 (m, 1H); 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 6.44 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.03 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H); 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H);3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.34 (m, 2H, メタノールのピーク中);3.01 (s, 2H); 2.70 (br.s, 4H); 2.56 (m, 2H); 2.01-1.78 (m, 8H).
APCI-MS: m/z 471(MH+).
実施例２２３
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド
表題化合物を、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]を使用して、実施例２に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 300 MHz): δ 8.63 (br. s, 1H); 8.26-8.17 (m, 1H); 6.99-6.88 (m, 2H); 6.87-6.76 (m, 1H); 6.74-6.62 (m, 2H); 4.25-4.19 (m, 1H); 4.19-4.09 (m, 1H); 4.07-3.99 (m, 1H); 3.03 (s, 2H); 2.85 (br. s, 1H); 2.78-2.60 (m, 4H); 2.60-2.54 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.97-1.76 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433 (MH+)
実施例２２４
Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
ステップ１：
５−クロロ−６−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１,３−ベンゾキサゾール−２(３Ｈ)−オン
５−クロロ−６−ヒドロキシ−１,３−ベンゾキサゾール−２(３Ｈ)−オン(０.９３ｇ、５mmol)およびイミダゾール(１.００ｇ、１５mmol)をジメチルホルムアミド(１０mL)に、不活性雰囲気下撹拌しながら溶解した。塩化 トリイソプロピルシリル(１.１５ｇ、６mmol)を添加し、得られた溶液を３日間撹拌した。反応混合物を水とヘプタンに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１.４５ｇ(８５％)の副題化合物を灰色固体として得た。
APCI-MS: m/z 342 [MH+]
ステップII：
Ｎ−｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
ブロモ(シクロペンチル)マグネシウム(０.５８mL、１.１６mmol、ジエチルエーテル中２Ｍ)を、不活性雰囲気下、５−クロロ−６−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]−１,３−ベンゾキサゾール−２(３Ｈ)−オン(６６mg、０.１９mmol)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に添加した。一晩、７０℃で撹拌した後、溶液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解した。有機層を水および１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し、最後に濃縮し、６８mg(８９％)の副題化合物を褐色固体として得た。
APCI-MS: m/z 412 [MH+]
ステップIII：
Ｎ−｛５−クロロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)−４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル｝−シクロペンタンカルボキサミド
Ｎ−｛５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド(１４０mg、０.３mmol)を１,４−ジオキサン(２０mL)に溶解した。炭酸セシウム(１７０mg、０.５mmol)、続いて(２Ｓ)−オキシラン−２−イル(y)−メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(９０mg、０.３mmol)を添加した。一晩室温で撹拌後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。Ｃ１８のＨＰＬＣ(Xterra、５μm、１９×５０mm；アセトニトリル／水 ６０／４０から１００／０、１５分)で精製し、２５mg(１７％)の中間体化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, (CDCl3) δ: 8.45 (1H, s); 7.70 (1H, bs); 6.51 (1H, s); 4.27 (1H, dd); 3.88 (1H, dd); 3.39-3.34 (1H, m); 2.98-2.95 (1H, m); 2.80 (1H, dd); 2.79-2.67 (1H, m); 2.02-1.61 (8H, m); 1.36-1.22 (3H, m); 1.17-1.05 (18H, m)
APCI-MS: m/z 468 [MH+]
ステップIV：
Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](１１mg、０.０５mmol)およびＮ−｛５−クロロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)−４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル｝シクロペンタン−カルボキサミド(２５mg、０.０５mmol)のイソプロパノール(１５mL)溶液を一晩、６５℃で撹拌し、次いで濃縮し、３４mg(９８％)のＮ−｛５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル｝−シクロペンタンカルボキサミドを明褐色として得、それをジメチルホルムアミド(１５mL)および水(１.５mL)に溶解した。炭酸セシウム(３２mg、０.１０mmol)を添加した。溶液を一晩室温で撹拌し、次いで水と酢酸エチルに分配した。有機層を数回水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＣ１８のＨＰＬＣ(Kromasil、５μm、アセトニトリル／水 １０／９０から６０／４０、２０分)で精製し、表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 535 [MH+]
実施例２２５
Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
表題化合物を、実施例２２４に記載のように、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]を使用して製造した。
APCI-MS: m/z 519 [MH+]
実施例２２６
Ｎ−｛５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−[２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド
表題化合物を、実施例２２４に記載のように、３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]を使用して製造した。
APCI-MS: m/z 501 [MH+]
実施例２２７
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)ベンズアミド
(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)アミン(１.８８ｇ、１０mmol)およびトリエチルアミン(２.１mL、１５mmol)のＤＣＭ(５０mL)中の撹拌した溶液に、塩化ベンゾイル(１.３mL、１１mmol)を冷却しながら滴下した。反応は５以内に完了した。溶液を連続的に１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液(１０mL)および水(３×１０mL)で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して固体を得、それを酢酸エチル(２５mL)から再結晶して、パールグレイ色の固体を得た(１.９７５ｇ、６７％)。
APCI-MS: m/z 292 (MH+)
ステップII：
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)ベンズアミド(２９２mg、１mmol)のＤＣＭ(１０mL)中の撹拌した溶液に、１Ｍホウ素三臭化物のＤＣＭ(３mL、３mmol)溶液を環境温度で滴下した。３０分後に沈殿が形成した。撹拌を一晩続けた。混合物をメタノール(５mL)でクエンチし、真空で濃縮して油状物を得、それをさらに精製することなく使用した。
APCI-MS: m/z 264 (MH+)
ステップIII：
４−(ベンゾイルアミノ)−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル安息香酸
粗Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド(１mmol)のアセトン(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(２８０mg、２mmol)および塩化ベンゾイル(１４０mg、１mmol)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで、ＤＣＭおよびメタノールの勾配を使用して精製した。純粋化合物を白色固体として得た(１５３mg、４２％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.81 (bs, 1H); 9.39 (bs, 1H); 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.68-7.55 (m, 5H); 7.07 (s, 1H)
APCI-MS: m/z 368 (MH+)
ステップIV：
４−(ベンゾイルアミノ)−２−クロロ−５−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル安息香酸
４−(ベンゾイルアミノ)−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル安息香酸(１０３mg、０.２８mmol)および[(２Ｓ)−２−メチルオキシラン−２−イル]メチル３−ニトロベンゼンスルホネート(７３mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(３mL)中の撹拌した溶液に、炭酸セシウム(９８mg、０.３mmol)を添加した。環境温度で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して白色固体を得た(１１７mg、９８％)。この固体をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.06 (bs, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 7.30 (s, 1H); 4.57 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 6.2, 11.5 Hz, 1H); 3.49-3.43 (m, 1H); 2.90-2.87 (m, 1H); 2.81-2.78 (m, 2H)
APCI-MS: m/z 424 (MH+)
ステップＶ：
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン(２９mg、０.１３mmol)および４−(ベンゾイルアミノ)−２−クロロ−５−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル安息香酸(５５mg、０.１３mmol)のエタノール(３mL)溶液を８０℃で２時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ(０.１５mL、０.１５mmol)を添加し、撹拌を８０℃で１時間続けた。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭおよびメタノールの勾配)で精製して油状物を得(３２mg)、それを酢酸に溶解し、ＴＦＡで酸性にした。凍結乾燥後、表題化合物を無定形固体として得た(３６mg、４２％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H); 8.95 (bs, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.03-7.98 (m, 2H); 7.59-7.49 (m, 3H); 7.24-7.22 (m, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.66-4.58 (m, 1H); 4.21-4.12 (m, 2H); 3.80-3.53 (m, 3H); 3.53-3.36 (m, 3H); 3.17 (s, 2H); 2.38-2.16 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 543 (MH+)
実施例２２８
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物は、５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２２７に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.59-7.49 (m, 3H); 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H); 4.69-4.59 (m, 1H); 4.21-4.12 (m, 2H); 3.86-3.57 (m, 3H); 3.57-3.36 (m, 3H); 3.17 (s, 2H); 2.40-2.14 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 527 (MH+)
実施例２２９
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
ステップＩ：
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイルアジド
５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]安息香酸塩酸塩(２３５mg、０.４mmol)のＤＣＭ(１０mL)中の撹拌したスラリーに、トリエチルアミン(６０ｕＬ、０.４mL)を添加し、溶液を得た。溶液にジフェニルホスホリルアジド(９０μL、０.４mmol)およびトリエチルアミン(６０μL、０.４mmol)を添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ)で精製し、副題化合物を不純な無色油状物として得(２３５mg)、それをさらに精製することなく次ステップに使用した。
APCI-MS: m/z 585 (MH+, イソシアネート)
ステップII：
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
粗５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ベンゾイルアジド(２３５mg、＜０.４mmol)をトルエン(３mL)に溶解し、撹拌しながら３時間加熱した。黄色溶液を環境温度に冷却し、０.５Ｍアンモニアのジオキサン(１.６mL、０.８mmol)溶液を添加し、混合物を一晩放置した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を１０％ＴＦＡのＤＣＭ(５mL)溶液に溶解し、１時間放置した。溶媒を真空で蒸発させ、濃い色の残渣を分取ＨＰＬＣで、０.１％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水を移動相として使用して精製した。凍結乾燥後、表題化合物を白色無定形固体として得た(６mg、２.５％)。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 4H)
APCI-MS: m/z 482 (MH+)
実施例２３０
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩
化合物を、５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４メトキシベンジル)オキシ]−安息香酸から、実施例２２９に記載の方法で製造した。
APCI-MS: m/z 466 (MH+)
実施例２３１
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
ステップＩ：
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア
２−アミノ−４−クロロフェノール(１.３ｇ、８.９mmol)を１Ｍ ＨＣｌ(１０mL)に溶解した。酢酸アンモニウムを溶液に添加し、ｐＨを５に調節した。撹拌混合物をシアン酸カリウム(０.８０mg、９.８mmol)の水中の懸濁液で処理し、次いで一晩、室温に維持した。水を蒸発により除去し、残渣を水から再結晶し、ピンク色沈殿を得た(０.９ｇ、５５％)。
APCI-MS: m/z 187 [MH+]
ステップII：
Ｎ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝ウレア
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(０.９ｇ、４.９mmol)および(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート(１.０ｇ、３.８mmol)のジメチルホルムアミド溶液を窒素下撹拌した。炭酸セシウム(１.９ｇ、５.７mmol)を混合物に添加し、反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相を水で洗浄した。乾燥、濾過および溶媒の除去後、０.４８ｇ(５２％)の副題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 243 [MH+].
ステップIII：
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
Ｎ−｛５−クロロ−２−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]フェニル｝ウレア(０.４８ｇ、２.０mmol)および５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン](０.４９ｇ、２.０mmol)を３mLエタノールに溶解した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発により除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)およびＣ１８のＨＰＬＣ(Xterra)で精製し、３５mg(３９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.07-6.97 (m, 2H); 6.91-6.84 (m, 2H); 6.73-6.68 (m, 1H); 6.33 (s, 2H); 4.88 (br.s, 1H); 4.15-3.98 (m, 2H); 3.97-3.85 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.30 (br.m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.94-1.65 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 [MH+]
実施例２３２
Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
表題化合物を、５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]を使用して、実施例２３１に記載のように製造した。
APCI-MS: m/z 466 [MH+]
実施例２３３
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
表題化合物を２−アミノフェノールから、実施例２３１に記載のように製造した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.08-8.01 (m, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.08-7.03 (m, 1H); 7.00-6.95 (m, 1H); 6.92-6.80 (m, 3H); 6.75-6.69 (m, 1H); 6.16 (s, 2H); 4.90 (br.s, 1H); 4.20-4.00 (br.m, 2H); 3.97-3.86 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.86-2.35 (br.m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 2.02-1.67 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 416.2 [MH+]
実施例２３４
Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
表題化合物を２−アミノフェノールおよび３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２３１に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.25-8.21 (m, 1H); 7.81 (br.s, 1H); 7.17-7.13 (m, 1H); 7.10-7.04 (m, 1H); 7.02-6.96 (m, 1H); 6.92-6.84 (m, 2H); 6.81-6.75 (m, 1H); 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.60 (br.s, 2H); 4.18-4.09 (m, 2H); 4.02-3.94 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.82-2.53 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.95-1.77 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 398 [MH+]
実施例２３５
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
表題化合物を２−アミノ−５−フルオロフェノールおよび５−フルオロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２３１に記載のように製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H); 7.75 (br.s, 1H); 6.97-6.92 (m, 1H); 6.87-6.79 (m, 2H); 6.69-6.60 (m, 2H); 5.68 (br.s, 2H); 4.21-4.12 (m, 2H); 4.06-3.97 (m, 1H); 3.04 (s, 2H); 2.81-2.55 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.97-1.79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 434.2 [MH+]
実施例２３６
Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア
表題化合物を２−アミノ−５−フルオロフェノールおよび３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]から、実施例２３１に記載の方法で製造した。
1H-NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.21-8.15 (m, 1H); 7.71 (br.s, 1H); 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 6.88-6.82 (m, 1H); 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.67-6.60 (m, 1H); 5.64 (br.s, 2H); 4.22-4.11 (m, 3H); 4.05-4.00 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.90-2.57 (m, 6H, 部分的に溶媒のシグナルに覆われている); 1.97-1.79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 416.2 [MH+]
ＴＨＰ−１走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、ヒトの単球細胞株ＴＨＰ−１におけるＭＩＰ−１αケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のＭＩＰ−１αケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから３７℃で素早く解凍し、抗生物質を含まないGlutamaxと１０％熱不活性化ウシ胎児血清を加えた５mlのＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)を含む２５cmのフラスコ中に再度懸濁した。３日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
ＴＨＰ−１細胞を、慣例の方法で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清とglutamaxを加えた抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を３日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が４×１０５細胞／mlであることを要する。
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋glutamax中で遠心することにより洗浄した。次に、細胞を２×１０７細胞／mlで、calcein-AM(１mlとしたとき最終濃度５×１０−６Ｍとなるストック溶液５μｌ)を加えた新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。次に細胞を培地で５０mlに希釈し、４００×ｇで遠心することによって、２回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、１×１０７細胞／mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０−１０Ｍから１０−６Ｍの最終濃度)で、加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。
走化性を、８μｍのフィルターを用いたNeuroprobe 96-well chemotaxis plates(cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた３０μｌの化学誘引物質を、プレートの下のウェルにトリプリケートで加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、アンタゴニストの対応する濃度もしくはビークルでプレインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、プレート全体を２０００rpmで１０分間遠心した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AMを伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、％移動度に標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の％阻害として計算した。

Claims (22)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2005537255
     [式中、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはスルホンアミドを表し；
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、
    かつＹは、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、
    または
    ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表すかの何れかであり；そして
    Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−を表し；
    ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つのみが結合を表し得、そして
    ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
    ｎは、０、１、または２であり；
    それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    ｑは、０、または１であり；
    Ｒ３は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    ｔは、０、１、または２であり；
    それぞれのＲ９は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系｛それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、およびＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されている｝を表すか、または
    Ｒ１０は、−ＮＲ１４Ｒ１５または−Ｏ−Ｒ１６を表し；
    Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、
    (i) 水素原子、
    (ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望により架橋基をさらに含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝、
    (iii) ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、および３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに架橋基を含み、また該環は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝から選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または
    (iv) Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、
    を表すか、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含み、かつ所望によりベンゼン環に縮合して８員環から１１員環系を形成する４員環から７員環の飽和複素環式環を形成し、
    複素環式環または環系は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、ハロフェニル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、およびヒドロキシジフェニルメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されており；
    Ｒ１２ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、またはフェニルを表し；
    Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０に対して上記で定義したように置換されており；
    Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環窒素原子、環酸素原子、または環硫黄原子をさらに含む、４員環から７員環の飽和複素環式環を形成し、複素環式環は、所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されており；そして
    Ｒ１６は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０に対して上記で定義したように置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. ｍが、０、１、２、３、または４であり；
    それぞれのＲ１が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはスルホンアミドを表し；
    Ｘが、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表し、
    かつＹが、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｃ(Ｏ)−を表すか、
    または
    ＸとＹは、一緒になって、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)−、または−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−を表すかの何れかであり；そして
    Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−を表し、
    ただし、何れの場合も、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つのみが結合を表し得、そして
    ただし、ＸとＹは、同時に共に−Ｏ−または−Ｃ(Ｏ)−を表すことはなく；
    ｎが、０、１、または２であり；
    それぞれのＲ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    ｑが、０または１であり；
    Ｒ３が、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、または−ＣＯＯＲ１２ａを表し；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    ｔが、０、１、または２であり；
    それぞれのＲ９が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または所望によりカルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれは、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、およびＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ１３から独立して選択される、１個以上の置換基によって、所望により置換されているか、または
    Ｒ１０が、−ＮＲ１４Ｒ１５、または−Ｏ−Ｒ１６を表し；
    Ｒ１１とＲ１２が、それぞれ独立して、
    (ｉ) 水素原子、
    (ii) 所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝、または
    (iii) ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、および所望により窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３員環から６員環の飽和もしくは不飽和環｛該環は、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される、少なくとも１個の置換基で、所望により置換されている｝から選択される、少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
    を表すか、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環酸素原子をさらに含む４員環から７員環の飽和複素環式環を形成し、該複素環式環は、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で、所望により置換されており；
    Ｒ１２ａが、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、またはフェニルを表し；
    Ｒ１４とＲ１５が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０について上記で定義したように置換されるか、または
    Ｒ１４とＲ１５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；そして
    Ｒ１６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、所望によりＲ１０について上記で定義したように置換されている；
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. ＸとＹが、下記の表：
    Figure 2005537255
     に示した意味を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚが、結合、−Ｏ−、または−ＣＨ２−を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. ｔが、０、１、または２である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
  7. それぞれのＲ９が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
  8. Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−(２｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(３−オキソ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンズアミド；
    Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(５−クロロ−２｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(トリフルオロ酢酸塩)；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩)；
    ３(Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３(Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
    およびこれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(３−オキソ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンズアミド；
    Ｎ−(４−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(５−クロロ−２｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−メチル−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(２−オキソ−１'Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,４Ｈ−スピロ[クロメン−３,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド (トリフルオロ酢酸塩)；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−(１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    Ｎ−(２−アミノエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ安息香酸 (トリフルオロ酢酸塩)；
    ３(Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３(Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(モルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ−スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[クロメン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｒ)−５−クロロ−１''Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−(｛(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−５−クロロ−１''Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,３'−ピロリジン]−１'−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ)−４−ヒドロキシフェニル]アセトアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピペリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
    Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)フェニル]アセトアミド；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル 安息香酸エステル；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    (３Ｓ)−１−[４−ヒドロキシ−２−(｛(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[５−(トリフルオロメチル)−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル]プロピル｝オキシ)ベンゾイル]ピロリジン−３−オール；
    (３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 (塩酸塩)；
    (３Ｓ)−１−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−イル]アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸 塩酸塩；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ]｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチル安息香酸 塩酸塩；
    (２Ｓ)−１−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−３−(２−｛[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]カルボニル｝−５−メチルフェノキシ)プロパン−２−オール；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(４Ｒ)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    Ｎ−[２−(アセチルアミノ)エチル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    (３Ｓ)−Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
    (３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−フルオロフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−｛[(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アミノ]カルボニル｝メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩；
    (４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
    (４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)イソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
    (４Ｓ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
    (４Ｒ)−２−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−メチルイソオキサゾリジン−４−オール トリフルオロ酢酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(メチルスルホニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
    (３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｄ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(５−メチル−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩；
    (３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
    (３Ｓ)−Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
    (３Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチル安息香酸 塩酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシ安息香酸 塩酸塩；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−メチルベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    ５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 塩酸塩；
    (３Ｓ)−１−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロ安息香酸 塩酸塩；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−５−フルオロベンゾイル)ピロリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ピロリジン−１−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
    ４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル トリフルオロ酢酸塩；
    ４−(アセチルアミノ)−３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３'−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
    Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
    メチル Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリナート；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−｛[(１Ｓ,２Ｒ,５Ｓ)−６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル]メチル｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−[５−(１,１−ジメチルプロピル)−２−ヒドロキシフェニル]−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
    Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド；
    メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート；
    (３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール；
    Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−フェニルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(｛(２Ｒ)−２−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピロリジン−１−イル｝カルボニル)フェノール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    ４−(４−クロロフェニル)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−４−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−フェニルピペリジン−４−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロリンアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    メチル (４Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−４−ヒドロキシプロリナート；
    (３Ｒ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フェニルピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(チオモルホリン−４−イルカルボニル)フェノール；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−オール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジイソブチルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル)フェノール；
    Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４−フルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−[(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)カルボニル]フェノール；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−シクロペンチル−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    メチル Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)セリナート；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(１−エチルプロピル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルプロピル]ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−[３−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
    Ｎ−[(１Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)ベンズアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[２−ベンゾフラン−１,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩；
    １−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシベンゾイル)−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩；
    ２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール ビス(トリフルオロ酢酸塩)；
    ２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    ２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−｛[(３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−イル]カルボニル｝フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    ２−クロロ−５−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｒ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−メトキシフェニル)アセトアミド；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸メチル；
    ２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝安息香酸 (塩酸塩)；
    (３Ｓ)−１−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝ベンゾイル)ピロリジン−３−オール；
    ３−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェノール；
    Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)アセトアミド；
    Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
    Ｎ−｛５−クロロ−２−[３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロポキシ]−４−ヒドロキシフェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
    Ｎ−｛５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−[２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロポキシ]フェニル｝シクロペンタンカルボキサミド；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝−４−ヒドロキシフェニル)ウレア トリフルオロ酢酸塩；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    Ｎ−(５−クロロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    Ｎ−(２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    Ｎ−(４−フルオロ−２−｛[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)プロピル]オキシ｝フェニル)ウレア；
    およびこれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
    (ａ) 式(II)：
    Figure 2005537255
     [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
    (ｂ)式(IV)：
    Figure 2005537255
     [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(Ｖ)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｒ３、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と、適切な塩基の存在下で反応させること；または
    (ｃ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表す場合、
    式(VI)：
    Figure 2005537255
     [式中、ｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(VII)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｌ１は脱離基を表し、そしてＲ１０は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
    (ｄ)Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２を表す場合、
    式(VIII)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｌ２は、脱離基を表し、そしてｍ、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔ、およびＲ９は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、
    式(IX)：ＮＨＲ１１Ｒ１２
    [式中、Ｒ１１とＲ１２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
    (ｅ)Ｒ３が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１０を表し、Ｒ１０が−ＮＲ１４Ｒ１５を表し、そしてＲ１４とＲ１５が共に水素を表す場合、
    上記の(ｃ)で定義した通りの式(VI)の化合物を、シアン酸カリウムと反応させること；
    そして、所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、または(ｅ)の後に、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
    を含む方法。
  11. 式(IIA)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｒ１ａは、フッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択され；
    ｓは、１または２であり；
    ｑは、０または１であり；
    ｗは、０または１であり；そして
    Ｒ２ａがフッ素である]の中間体化合物。
  12. ｓが１である請求項１１に記載の式(IIA)の化合物を製造する方法であって、式(XX)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｌ１は、適切な脱離基またはアルコキシを表し、Ｌ２は、適切な脱離基を表し、そしてＲ１ａは式(IIA)で定義した通りである]の化合物を、式(XXII)：
    Figure 2005537255
     [式中、Ｒ２０は保護基を表し、そしてｑ、ｗ、およびＲ２ａは、式(IIA)で定義した通りである]の化合物と反応させ、式(XXIV)：
    Figure 2005537255
     の化合物を形成し、次に環化反応させ、次に保護基Ｒ２０を除去する事を含む方法。
  13. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  14. 請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項１３に記載の医薬組成物の製造方法。
  15. 治療に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒトの疾病状態を処置するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  19. 喘息の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  20. 多発性硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  21. 炎症疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
  22. 気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、治療上効果的な量で投与することを含む方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2007217288A (ja) * 2006-02-14 2007-08-30 Chisso Corp 液晶化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JP2010534670A (ja) * 2007-07-24 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1661889A4 (en) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) * 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) * 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
RU2458919C2 (ru) 2005-04-13 2012-08-20 Астекс Терапьютикс Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИБЕНЗАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Hsp90
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
JP2009543860A (ja) * 2006-07-19 2009-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規三環系スピロピペリジン化合物、それらの合成およびケモカイン受容体活性モジュレーターとしてのそれらの使用
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008044027A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044029A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073804B1 (en) 2006-10-12 2017-09-13 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in the treatment of pain
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5650404B2 (ja) 2006-12-28 2015-01-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
WO2008103126A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2008121066A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines and their use as modulators of chemokine receptors
PE20090829A1 (es) * 2007-06-20 2009-07-25 Glaxo Group Ltd Espiroindolinas como moduladores de receptores de quimioquinas
WO2009011653A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
US20110124671A1 (en) * 2007-08-14 2011-05-26 Budzik Brian W Spiroindenes and spiroindanes as modulators of chemokine receptors
WO2009061881A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Glaxo Group Limited Spirodihydrobenzofurans as modulators of chemokine receptors
EP2250176B1 (en) * 2008-01-30 2012-08-01 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
AR078948A1 (es) * 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54145660A (en) * 1978-04-14 1979-11-14 Hoechst Ag Spiro*dihydrobenzofurannpiperidine or pyrrolidine* compound and its derivative
JPH06263737A (ja) * 1992-12-11 1994-09-20 Merck & Co Inc 成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
JPH09512016A (ja) * 1994-04-14 1997-12-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１Ｃアドレナリン受容体拮抗薬
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO2000014086A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP2001508798A (ja) * 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
WO2001064213A1 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4263317A (en) 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
EP0828728B1 (de) 1995-05-18 2003-01-22 ALTANA Pharma AG Phenyldihydrobenzofurane
US5931917A (en) * 1996-09-26 1999-08-03 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for a gateway system architecture with system administration information accessible from a browser
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
JP3613179B2 (ja) 1998-02-04 2005-01-26 萬有製薬株式会社 Ｎ−アシル環状アミン誘導体
US6151675A (en) * 1998-07-23 2000-11-21 Tumbleweed Software Corporation Method and apparatus for effecting secure document format conversion
US6212640B1 (en) * 1999-03-25 2001-04-03 Sun Microsystems, Inc. Resources sharing on the internet via the HTTP
US6226752B1 (en) * 1999-05-11 2001-05-01 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for authenticating users
ATE250604T1 (de) 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7017175B2 (en) * 2001-02-02 2006-03-21 Opentv, Inc. Digital television application protocol for interactive television
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1558250A4 (en) 2002-10-30 2006-11-02 Merck & Co Inc GAMMA AMINOAMIDE MODULATORS OF THE CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
AU2003298797A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Entriq Inc. Multiple content provider user interface
US7966418B2 (en) * 2003-02-21 2011-06-21 Axeda Corporation Establishing a virtual tunnel between two computer programs
US20070021498A1 (en) 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
US7354925B2 (en) 2004-03-29 2008-04-08 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54145660A (en) * 1978-04-14 1979-11-14 Hoechst Ag Spiro*dihydrobenzofurannpiperidine or pyrrolidine* compound and its derivative
JPH06263737A (ja) * 1992-12-11 1994-09-20 Merck & Co Inc 成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
JPH09512016A (ja) * 1994-04-14 1997-12-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１Ｃアドレナリン受容体拮抗薬
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) * 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
WO2000014086A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2001064213A1 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009058078, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 2002, ４５（２）, ４９２−５０３ *
JPN6009058080, ＥＵＲ Ｊ． ＭＥＤ． ＣＨＥＭ．, 1996, ｖｏｌ．３１, ８８９ − ８９４ *
JPN6009058082, 有機合成の戦略−逆合成のノウハウ, 1998, １０−１９, 化学同人 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007217288A (ja) * 2006-02-14 2007-08-30 Chisso Corp 液晶化合物、液晶組成物および液晶表示素子
JP2010534670A (ja) * 2007-07-24 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004005295A1 (en) 2004-01-15
CA2492122A1 (en) 2004-01-15
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DE60318948D1 (de) 2008-03-20
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UA77809C2 (en) 2007-01-15
AU2003243122A1 (en) 2004-01-23
ATE385235T1 (de) 2008-02-15
EP1521757B1 (en) 2008-01-30
US20050245741A1 (en) 2005-11-03
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RU2004137278A (ru) 2005-09-10
AU2003243122B2 (en) 2006-09-28
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