KR20050017096A - 신규한 트리시클릭 스피로피페리딘 또는 스피로피롤리딘 - Google Patents

신규한 트리시클릭 스피로피페리딘 또는 스피로피롤리딘

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Publication number
KR20050017096A
KR20050017096A KR10-2005-7000354A KR20057000354A KR20050017096A KR 20050017096 A KR20050017096 A KR 20050017096A KR 20057000354 A KR20057000354 A KR 20057000354A KR 20050017096 A KR20050017096 A KR 20050017096A
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KR
South Korea
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spiro
oxy
benzofuran
piperidin
chloro
Prior art date
Application number
KR10-2005-7000354A
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English (en)
Inventor
나피잘 호사인
스베트라나 이바노바
마거리트 멘소니데스-하세마
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 치료 용도를 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
식 중, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R3, R4, R5, R 6, R7, R8, t 및 R9는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 트리시클릭 스피로피페리딘 또는 스피로피롤리딘 {Novel Tricyclic Spiropiperidines or Spiropyrrolidines}
본 발명은 신규한 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
케모킨은 류마티스성 관절염 및 죽상경화증과 같은 자가면역 병리 뿐만 아니라 천식 및 알레르기성 질병을 비롯한 다양한 질병 및 질환에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이들 분비 소분자는 보존된 4 개의 시스테인 모티프의 특징을 갖는 8-14 kDa 단백질의 증가되고 있는 거대족이다. 케모킨 거대족은 구조상 특징적인 모티프를 나타내는 2 가지 주요 군인 Cys-X-Cys (C-X-C) 및 Cys-Cys (C-C) 족으로 나눌 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-근접쌍 사이에 삽입된 하나의 아미노산과 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모킨으로는 호중구의 몇가지 강력한 화학유인물질 및 활성화제, 예컨대 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)가 있다.
C-C 케모킨으로는 단핵구 및 림프구 (호중구는 아님)의 강력한 화학유인물질, 예컨대 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), 란테스 (RANTES) (정상 T 세포의 발현 및 분비의 활성화 조절), 에오탁신 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 있다.
케모킨의 작용은 G 단백질-커플링된 수용체의 아과, 이들 중 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지정된 수용체에 의해 매개된다는 것이 연구에서 증명되었다. 이들 수용체를 조절하는 제제들이 상기 언급한 바와 같은 질환 및 질병 치료에 유용하므로, 이들 수용체는 약물 개발에서 좋은 표적이 된다.
따라서 본 발명에 따라, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
식 중,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 술폰아미도 (-SO2NH2)를 나타내고;
X는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내고, Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=C(CH3)- 또는 -C(CH3)=CH-기를 나타내고, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, 언제든지 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 결합을 나타내고, X 및 Y는 둘 다 동시에 -O- 또는 -C(O)-를 나타내지는 않고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
q는 O 또는 1이고;
R3은 -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 또는 -COOR12a를 나타내고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
t는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알킬, 또는 카르복실 및 C 1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
R10은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C 6 시클로알킬, 아다만틸, C5-C6 시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C 6 알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R10은 -NR14R15 또는 -O-R16기를 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), (iii) 할로겐, 아미노 (-NH2), 히드록실, C1-C6 할로알킬, 카르복실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1 -C6 알킬카르보닐아미노, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임으로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소(=O), C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 (iv) C1-C6 알킬술포닐을 나타내거나, 또는
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 벤젠 고리에 임의로 융합하여 8 내지 11 원의 고리계를 형성하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 할로겐, 히드록실, 아미도 (-CONH2), C1-C6 알킬, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알킬, C1-C 6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1 -C6 알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카르보닐, 페닐, 할로페닐, 페닐카르보닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12a는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
R13은 C1-C6 알킬, 아미노 (-NH2) 또는 페닐기를 나타내고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R16은 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
본 명세서의 문맥상 달리 언급하지 않았다면, 알킬 또는 알케닐 치환기 또는 치환기 내 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 디-알킬아미노 또는 디-알킬아미노카르보닐 치환기 내 알킬 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬 또는 할로페닐 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대 1, 2, 3 또는 4 개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 히드록시알킬 치환체는 하나 이상의 히드록실기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 히드록실기를 함유할 수 있다. R2로 치환된 고리에서, R2는 (CH2)q의 탄소 원자를 비롯한 임의의 적합한 고리 탄소 원자에 부착될 수 있다. R11 및 R12 또는 R14 및 R15가 4 내지 7 원의 포화 헤테로사이클을 나타낼 때, 헤테로사이클은 2 개 이하의 고리 헤테로원자 (R11 및 R12 또는 R14 및 R15 가 부착된 질소 고리 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황 고리 원자)를 함유할 것이라는 것을 알아야만 한다. R10 (또는 R14, R15 또는 R16)의 정의에서, 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계는 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다는 것을 알아야만 한다. 이와 유사하게, R11 또는 R12의 정의에서, 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6원의 포화 또는 불포화된 고리는 지환족 또는 방향족 특성을 가질 수 있다. 불포화된 고리계는 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
각각의 R1은 독립적으로 할로겐 (예컨대 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시) 또는 술폰아미도를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 할로알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
특히 관심있는 X 및 Y의 조합으로는 하기의 것 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다.
X Y
결합 O
O 결합
CH2 결합
결합 CH2
CH2 O
O CH2
C(O) O
0 C(O)
CH2 CH2
-CH=C(CH3)-
본 발명의 실시양태에서, X 및 Y는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
X Y
결합 O
O 결합
CH2 O
0 CH2
C(O) O
O C(O)
CH2 CH2
-CH=C(CH3)-
본 발명의 실시양태에서, Z는 결합, -O- 또는 -CH2-를 나타낸다.
특히 관심있는 X, Y 및 Z의 조합으로는 하기의 것 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 결합 O
결합 CH2 O
CH2 O 결합
C(O) O 결합
O C(O) 결합
CH2 CH2 결합
O 결합 O
결합 O O
CH2 CH2 O
O CH2 CH2
-CH=C(CH3)- 결합
본 발명의 실시양태에서, X, Y 및 Z는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 O 결합
O CH2 결합
C(O) O 결합
O C(O) 결합
CH2 CH2 결합
결합 O O
O 결합 O
-CH=C(CH3)- 결합
본 발명의 또다른 실시양태에서, X, Y 및 Z는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 결합 O
결합 CH2 O
CH2 O 결합
본 발명의 또다른 실시양태에서, X, Y 및 Z는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
X Y Z
결합 O CH2
O 결합 CH2
CH2 O 결합
각각의 R2는 독립적으로 할로겐 (예컨대 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, n은 1이고, R2는 할로겐, 특히 불소를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R3은 -NHC(O)R10을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시앙태에서, R3은 -C(O)NR11R12를 나타낸다.
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소 원자를 나타내고, R8은 메틸기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, t는 0, 1 또는 2이다.
각각의 R9는 독립적으로 할로겐 (예컨대 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 또는 카르복실 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, C1 -C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 또는 C1 -C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
R9는 바람직하게는 산소 원자 또는 R3기가 결합된 탄소 원자에 대해 파라 위치에 있는, 하기에 나타낸 부분 구조에서 별표로 표시한 탄소 원자에 결합된다.
R10은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C2-C6, 바람직하게는 C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 아다만틸, C5-C6 시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계)를 나타낼 수 있고, 이들 각각 (즉, 열거한 기 및 고리계 각각)은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 알킬티오 (예컨대 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4 개)의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
R10에서 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭)일 수 있고, 이들의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 및 이들 임의의 둘 이상의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 고리 헤테로원자 1 개 또는 2개)를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 6 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각 (즉, 열거한 기 및 고리계 각각)은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 알킬, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시, C1-C6, 바람직하게는 C1 -C4 알킬티오, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 페닐기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R10은 C1-C6 알킬, 시클로펜틸 또는 페닐을 나타낸다.
다르게는, R10은 -NR14R15 또는 -O-R16기를 나타낼 수 있다.
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐 (예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐), 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각각의 기 (즉, 고리계를 비롯하여 열거한 각각의 기)는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되거나 (즉, 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오 (예컨대 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4 개)의 치환체로 임의로 치환됨), 또는
R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 티오모르폴리닐) (상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 히드록실 (예컨대 1 또는 2 개의 히드록실)로 임의로 치환됨)를 형성한다.
R14 또는 R15에서, 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭)일 수 있고, 이들의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 및 이들 임의의 둘 이상의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C 6 알킬 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타내고, 각각의 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 포함하는 5 내지 6 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환됨)를 형성한다.
추가의 실시양태에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C 6 알킬술포닐기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 5 내지 6 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
추가의 실시양태에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸술포닐기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나의 히드록실기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
R16은 수소 원자, 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각각의 기 (즉, 고리계를 비롯하여 열거한 각각의 기)는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다 (즉, 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1 -C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오 (예컨대 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4 개)의 치환체로 임의로 치환됨).
R16에서, 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예컨대 비시클릭)일 수 있고, 이들의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸리디닐, 티에닐, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐 및 이들 임의의 둘 이상의 조합을 들 수 있다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(i) 수소 원자,
(ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 브릿징기 (이들의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐 및 이들 임의의 둘 이상의 조합을 들 수 있음)를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C5 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨),
(iii) 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 아미노 (-NH2), 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 카르복실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 브릿징기 (이들의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐 및 이들 임의의 둘 이상의 조합을 들 수 있음)를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 옥소 (=O), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2 OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 또는
(iv) C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐 (예컨대 메틸술포닐 또는 에틸술포닐)을 나타내거나, 또는
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 (예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐), 벤젠 고리와 임의로 융합하여 8 내지 11 원의 고리계를 형성하는 (예컨대 디히드로이소퀴놀리닐 또는 디히드로이소인돌릴) 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 아미도 (-CONH2), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3 ), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C 4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1 -C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노 (예컨대 메틸아미노 또는 에틸아미노), 디-C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노 (예컨대 디메틸아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노카르보닐 (예컨대 메틸아미노카르보닐 또는 에틸아미노카르보닐), 디-C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노카르보닐 (예컨대 디메틸아미노카르보닐), 페닐, 할로페닐 (예컨대 플루오로페닐 또는 클로로페닐), 페닐카르보닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체)로 임의로 치환됨)를 형성한다.
본 발명의 실시양태에서, R11 및(또는) R12는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C 5 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필 또는 n-헥실) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R11 및(또는) R12는 하나 이상의 고리 질소 원자를 임의로 포함하고, 브릿징기 (특히, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 페닐, 피롤리디닐 및 테트라졸릴)를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1 -C2 히드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R11 및(또는) R12는 아미노, 히드록실, C1-C 6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1 -C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 및 질소 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자)를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 옥소, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3) 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R11 및(또는) R12는 아미노, 히드록실, C1-C 4 알콕시, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 알킬카르보닐아미노, 및 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 브릿징기 (특히, 시클로프로필, 비시클로[2.2.1]헵틸, 페닐 또는 테트라히드로푸란)를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 옥소 (예컨대 2,5-디옥소이미다졸리디닐 고리를 형성) 및 C1-C2 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2 또는 3 개의 치환체)로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 (예컨대 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐), 벤젠 고리에 임의로 융합하여 8 내지 11 원의 고리계를 형성하는 (예컨대 디히드로이소퀴놀리닐 또는 디히드로이소인돌릴) 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 아미도, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 히드록시알킬 (예컨대 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C 6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예컨대 트리플루오로메틸), 디-C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노 (예컨대 디메틸아미노), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 디-C1-C6, 바람직하게는 C 1-C4 알킬아미노카르보닐 (예컨대 디메틸아미노카르보닐), 페닐, 할로페닐 (예컨대 플루오로페닐 또는 클로로페닐), 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환체)로 임의로 치횐됨)를 형성한다.
본 발명의 실시양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 벤젠 고리에 임의로 융합하여 9 내지 10 원의 고리계를 형성하는 5 내지 6 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 불소, 히드록실, 아미도, C1-C2 알킬, C1-C 2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C 2 할로알킬, 디-C1-C2 알킬아미노, C1-C2 알킬카르보닐아미노, 디-C1-C2 알킬아미노카르보닐, 페닐, 클로로페닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로이소퀴놀리닐 및 디히드로이소인돌릴로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리 또는 고리계 (상기 고리 또는 고리계는 불소, 히드록실, 아미도, 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시, 메톡시카르보닐, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노, 메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노카르보닐, 페닐, 클로로페닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성한다.
R12a는 수소 원자 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서, R12a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
R13은 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), 아미노 또는 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서:
각각의 R1은 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
X 및 Y 중 하나는 결합을 나타내고, X 및 Y 중 다른 하나는 산소 원자를 나타내고, Z는 -CH2-를 나타내거나, 또는 X는 -CH2-를 나타내고, Y는 산소 원자를 나타내고, Z는 결합을 나타내고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
t는 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 히드록실 (예컨대 R3에 대해 파라 위치에 있음) 또는 할로겐 (예컨대 R3에 대해 파라 위치 또는 -O-에 대해 파라 위치에 있음)을 나타낸다.
본 발명의 실시양태에서:
m은 0 또는 1이고;
각각의 R1은 독립적으로 불소, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
X는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내고, Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=C(CH3)-기를 나타내고, Z는 결합, -0-, 또는 -CH2-를 나타내되, 단, 언제든지 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 결합을 나타내고, X 및 Y는 둘 다 동시에 -O- 또는 -C(O)-를 나타내지는 않고;
n은 0 또는 1이고;
R2는 불소를 나타내고;
q는 0 또는 1이고;
R3은 -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 또는 -COOR12a를 나타내고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
t는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 메틸, 메톡시, 메톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R10은 메틸, 시클로펜틸, 페닐 또는 -NR14R15기를 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로
(i) 수소 원자,
(ii) 하나 이상의 고리 질소 원자를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 히드록실, C1-C5 알킬 및 C1-C2 히드록시알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨),
(iii) 아미노, 히드록실, C1-C4 알콕시, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 알킬카르보닐아미노, 및 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 옥소 및 C1-C2 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의의 치환됨)로부터 선택되는 하나 아상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 또는
(iv) 메틸술포닐을 나타내거나, 또는
R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 벤젠 고리에 임의로 융합하여 9 내지 10 원의 고리계를 형성하는 5 내지 6 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 불소, 히드록실, 아미도, C1-C2 알킬, C1-C2 히드록시알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 알콕시카르보닐, C1-C2 할로알킬, 디-C1-C2 알킬아미노, C1-C2 알킬카르보닐아미노, 디-C1-C2 알킬아미노카르보닐, 페닐, 클로로페닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 5 내지 6 원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 실시양태에서:
m은 0 또는 1이고;
R1은 할로겐을 나타내고;
X는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내고, Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=C(CH3)-기를 나타내고, Z는 결합, -O- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, 언제든지 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 결합을 나타내고, X 및 Y는 둘 다 동시에 -O- 또는 -C(O)-를 나타내지는 않고;
n은 0이고;
q는 0 또는 1이고;
R3은 -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 또는 -COOR12a를 나타내고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
t는 0 또는 1이고;
R9는 할로겐, 히드록실, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R10은 메틸을 나타내고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 시클로프로필, 히드록시에틸 또는 아미노에틸을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하거나, 또는 히드록실기로 치환된 피페리디닐기를 형성하고;
R12a는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예로는
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-메톡시벤즈아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]페닐)아세트아미드,
N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-시클로프로필-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤즈아미드,
N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
N-[2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(2,3-디히드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-옥소-1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (트리플루오로아세테이트),
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'- 피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (트리플루오로아세테이트),
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페놀,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
N-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일벤조에이트,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올,
(3S)-1-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)벤조일]피롤리딘-3-올,
(3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드),
(3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일]아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 히드로클로라이드,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시]}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올,
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 히드로클로라이드,
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-{[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]카르보닐}-5-메틸페녹시)프로판-2-올,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀,
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
(3S)-N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
N-{[(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아미노]카르보닐}메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-1H-테트라졸-5-일벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트),
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-D-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(5-메틸-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
(3S)-1-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조산 히드로클로라이드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조산 히드로클로라이드,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드,
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조산 히드로클로라이드,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
메틸 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-3'-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드,
N-(tert-부틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀,
3-{(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-[5-(1,1-디메틸프로필)-2-히드록시페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드,
N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드,
메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀,
N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
3-{(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-페닐벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-({(2R)-2-[히드록시(디페닐)메틸]피롤리딘-1-일}카르보닐)페놀,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로헥실-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀,
N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N [3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드,
N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드,
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-1-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트,
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트,
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드),
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
3-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드,
N-5-클로로-2-[3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드,
N-{5-클로로-4-히드록시-2-[2-히드록시-3-(1H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}시클로펜탄카르복사미드,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필)옥시}페닐)우레아,
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아,
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아,
및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 들 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나; 또는
(b) 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키거나; 또는
(c) R3이 -NHC(O)R10을 나타낼 때, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키거나; 또는
(d) R3이 -C(O)NR11R12를 나타낼 때, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물인 NHR11R12 (여기서, R11 및 R12는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음)와 반응시키거나; 또는
(e) R3이 -NHC(O)R10을 나타내고, R10이 -NR14Rl5를 나타내고, R14 및 R15 모두 수소를 나타낼 때, 상기 (c)에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물을 시안산칼륨과 반응시키는 단계; 및
임의로 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 단계 후에, 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 단계
를 포함하는, 상기에서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m, n, q, t, X, Y, Z는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고,
L1 및 L2는 이탈기 (예컨대 히드록실기, 또는 염소와 같은 할로겐 원자)를 나타낸다.
본 발명의 방법은 예를 들어 0 ℃ 이상, 예컨대 0, 5, 10, 15 또는 20 ℃ 내지 100, 110 또는 120 ℃의 온도에서 용매, 예를 들어 알콜 (예컨대 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예컨대 톨루엔) 또는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 통상적으로 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱ의 특정 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 ⅡA의 중간체 화합물을 제공한다.
식 중, R1a는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; s는 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; w는 0 또는 1이고; R2a는 불소이다.
화학식 ⅡA의 화합물의 구체적인 예로는
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
;
5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
;
5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
;
5-클로로-3'-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
;
5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]
; 및
6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]
을 들 수 있다.
화학식 Ⅱ의 기타 화합물 및 화학식 Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ 및 Ⅸ의 화합물은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물 (여기서, m은 1이고, R1은 염소 또는 불소이고, n은 0이고, q는 1이고, X 및 Y 중 하나는 결합을 나타내고, X 및 Y 중 다른 하나는 산소 원자를 나타내고, Z는 CH2를 나타냄)은 하기 반응식 (식 중, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, DME는 1,2-디메톡시에탄을 나타내고, i-Pr은 이소프로필을 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타내고, KOtBu는 칼륨 tert 부톡시드를 나타내고, HOAc는 아세트산을 나타냄)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물 (식 중, m은 1이고, R1은 염소이고, n은 0이고, q는 1이고, X는 CH2를 나타내고, Y는 산소 원자를 나타내고, Z는 결합을 나타냄)은 하기 반응식 (식 중, THF는 테트라히드로푸란을 나타냄)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물 (식 중, m은 1이고, R1은 염소이고, n은 0이고, q는 0이고, X 및 Y 중 하나는 결합을 나타내고, X 및 Y 중 다른 하나는 산소 원자를 나타내고, Z는 CH2를 나타냄)은 하기 반응식 (식 중, DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타냄)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물 (식 중, m은 1이고, R1은 메틸이고, n은 0이고, q는 1이고, X 및 Y 중 하나는 결합을 나타내고, X 및 Y 중 다른 하나는 산소 원자를 나타내고, Z는 CH2를 나타냄)은 하기 반응식 (식 중, DMSO는 디메틸술폭시드를 나타냄)에 따라 제조할 수 있다.
상기의 경로 (C), (D) 및 (H)의 방법은 신규하다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 하기 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물 형성한 후, 고리화 반응 및 이어서 보호기 R20을 제거하는 것을 포함하는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 ⅡA의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
식 중, L1은 적합한 이탈기 (예컨대 할로겐 원자와같은 전자 끄는 기) 또는 알콕시, 특히 메톡시기를 나타내고, L2는 할로겐 원자와 같은 적합한 이탈기를 나타내고, R1a는 화학식 ⅡA에서 정의한 바와 같다.
식 중, R20은 벤질기 또는 -C(O)-O-R21기 (여기서, R21은 알킬기 (예컨대 C1-C6 알킬, 특히 tert-부틸) 또는 아릴기 (예컨대 페닐)를 나타냄)와 같은 보호기를 나타내고, q, w 및 R2a는 화학식 ⅡA에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 시약에 존재하는 임의의 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기는 보호기로 보호될 필요가 있다는 것을 당업계의 숙련자들은 알 것이다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 적합한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애 이성질체 포함) 및 라세미 화합물을 비롯한 그의 혼합물의 사용을 포함하고 있다는 것을 알 것이다. 토오토머 및 그의 혼합물의 사용 또한 본 발명의 한 측면이 된다. 거울상이성질의 순수한 형태가 특히 요구된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 제약 활성, 특히 케모킨 수용체 (특히 MIP-lα 케모킨 수용체) 활성 조절제로서의 활성을 가지며, 자가면역성, 염증성, 증식성 및 과증식성 질병, 및 이식된 장기 또는 조직의 거부 반응 및 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 비롯한 면역학상-매개된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
이들 질병의 예로는:
(1) (호흡관) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 예컨대 비가역성 COPD를 비롯한 기도 질병; 천식, 예컨대 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 분진 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예컨대 후발 천식 및 기도 과반응성); 기관지염; 지방성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 크룹 비염, 섬유소 비염 및 가막 비염을 비롯한 막비염 및 선병성 비염; 신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동 비염을 비롯한 계절성 비염; 사르코이드증, 농부의 폐병 및 관련 질병, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절증 (강직 척추염, 건선 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양결장염, 장에는 영향이 없는 음식 관련 알레르기, 예컨대 편두통, 비염 및 습진;
(5) (기타 조직 및 전신성 질병) 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반, 하시모토 갑상선염, 중증 근육무력증, 제I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과 IgE 증후군, 나병종 나병, 세자리 증후군 및 특발성 저혈소판성 자색반증;
(6) (동종이식거부) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식에 따른 급성 및 만성 동종이식거부; 및 만성 이식편 대 숙주 질병;
(7) 암, 특히 비소세포 폐암 (NSCLC) 및 편평 육종;
(8) 케모킨 수치 증가와 관련한 혈관신생 질병; 및
(9) 낭성 섬유증, 뇌졸중, 심장, 뇌, 말초 사지에서의 재관류 손상 및 패혈증이 있다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료용 약물 제조를 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본원의 문맥에서, 용어 "치료"에는 특별히 달리 명시하지 않는다면 "예방"도 포함된다. 용어 "치료상의" 및 "치료상으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 기도 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 기도 질병의 치료 방법을 더 제공한다.
상기에서 언급한 치료 용도에 있어서, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 모드, 원하는 치료 및 나타나는 질환에 따라 달라질 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 일일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg 범위일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물은 그 자체로도 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 사용되는 제약 조성물 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 가장 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%를 포함할 것이다 (모든 중량 분율은 전체 조성물을 기준으로 함).
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 예를 들어 크림제, 액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸제 및 건조 산제의 형태로 국소적으로 (예컨대 피부 또는 폐 및(또는) 기도에); 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 산제 또는 입제의 형태로 경구 투여; 또는 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여; 또는 피하 투여; 또는 좌약 형태로 직장 투여; 또는 경피 투여로 전신적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 이제 하기에서 예시되는 실시예를 참조로 더 설명될 것이며, 여기서 1H NMR 스펙트럼은 배리안 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 400으로 기록하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 아세톤-d6 (δH 2.05 ppm), DMSO-d 6 (δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (δH 4.87 ppm)의 중심 용매 피크를 내부 기준으로 사용하였다. 저분해도 질량 스펙트럼 및 정확한 질량 측정은 APCI/ESI 이온화 챔버가 구비된 휴렛-팩커드사 (Hewlett-Packard) 1100 LC-MS 시스템으로 기록하였다. 모든 용매 및 시판 시약들은 실험실 등급이었고, 받은 채로 사용하였다. 화합물에 사용되는 명명법은 [ACD/IUPAC Name Pro]를 이용하였다. 실시예에서 사용되는 약어 또는 용어는 하기의 의미를 갖는다:
BuLi: 부틸리튬
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
Et20: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HOAc: 아세트산
KotBu: 칼륨 tert 부톡시드
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMSCl: 클로로트리메틸실란
셀렉트플루오르 (SELECTFLUOR; 상표명) 플루오르화 시약 (알드리치사 (Aldrich)), 화학명: [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)]
PS-카르보디이미드: 수지 결합된 커플링제, 화학명: N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌
중간체 화합물: 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
방법 A:
상기 화합물을 문헌 [Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
방법 B:
i) 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
20 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (250 ml) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (60.8 g) 교반 현탁액에 칼륨 t-부톡시드 (31 g)를 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (50 ml) 중의 4-옥소-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (50 g) 교반 용액에 30 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 추가의 2 시간 후, 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 (250 ml)으로 각각 세척하고, 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켰다. 잔여 오일을 톨루엔 (100 ml)과 함께 증발시켜 부제 화합물 (43.25 g, 81%)을 고체로서 얻었다.
(ii) 5-클로로스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산, 1,1-디메틸 에스테르
질소하 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (250 ml) 중의 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (42.5 g) 교반 용액에 테트라히드로푸란 중의 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액 (2M, 106.6 ml)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 15 분 후, 무수 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (43.2 g) 용액을 첨가한 후, 구리(Ⅰ)브로마이드 디메틸 술파이드 착물 (0.4 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각하고, 물 (300 ml)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켰다. 잔여 오일을 1,2-디메톡시프로판 (200 ml)에 용해하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (22.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 및 이어서 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 tert- 부톡시드 (5.7 g)를 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 및 이어서 55 ℃에서 4 시간 동안 계속해서 교반하였다. 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켜, 부제 화합물 (47.45 g, 67%)을 오일로서 얻었다.
(iii) 5-클로로스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
테트라히드로푸란 (230 ml) 중의 5-클로로스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실산, 1,1-디메틸 에스테르 (46.43 g) 용액에 진한 염산 (23 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각하고, 물 (230 ml)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 230 ml)로 추출하였다. 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성상을 pH 10 초과로 조정하고, tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켰다. 잔여 오일을 테트라히드로푸란 (240 ml)에 용해하고, 진한 염산 (12 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 ml)에 용해하였다. 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 상기 용액을 pH 10 초과로 조정하고, tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하여 표제 화합물 (13.3 g, 45%)을 고체로서 얻었다.
중간체 화합물: 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
방법 A:
(i) 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
디에틸 에테르 (7 mL) 중의 마그네슘 스트립 (763 mg) 교반 현탁액에 질소하 요오드 결정 및 이어서 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 0.4 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 고강도 히트 건 (heat gun)으로 초기화하고, 디에틸 에테르 (7 mL) 중의 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 (5.0 g, 24.25 mmol)을 완만히 환류하면서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 100 분 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (12 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (4.57 g, 24.25 mmol) 용액을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 미지의 불순물을 다량 함유한 중간체 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올 (2.74 g)을 얻었다. 톨루엔 (10 mL) 중의 NaH (55%, 1.12 g, 26.0 mmol) 현탁액에 톨루엔 (15 mL) 중의 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 110 ℃ (예비 가열된 오일조 내)에서 교반하고, 5 분 후 DMF (9 mL)를 첨가하고, 환류 온도에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O (20 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (190 mg)을 얻었다.
(ii) 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
톨루엔 (2 mL) 중의 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.504 mmol) 용액에 에틸 클로로포르메이트 (65.6 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔을 첨가하여 희석하고, 수성 NaHC03 및 H2O로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (3.5 mL)에 용해하고, 수성 KOH (0.8 mL H2O 중의 KOH 800 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 Et20로 추출하고, 합한 에테르층을 3N 수성 HCl로 세척하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 합한 수성층을 pH 10으로 만들었다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (H2O 중의 10-55% CH3CN, 0.1% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (49 mg)을 얻었다.
방법 B:
(i) 4-[(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]-4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하 30 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로아니솔 (34.2 ml) 교반 용액에 테트라히드로푸란 (2M, 130 ml) 중의 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 30 ℃에서 추가의 16 시간 후, 구리(Ⅰ)브로마이드 디메틸 술파이드 착물 (0.4 g) 및 이어서 무수 테트라히드로푸란 (110 ml) 중의 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (56.2 g) 용액을 첨가하였다. 30 ℃에서 추가의 3 시간 후, 상기 용액을 20 ℃로 냉각하고, 물 (600 ml)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (600 ml) 및 이어서 에틸 아세테이트 (600 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켜 조질의 부제 화합물 (86 g)을 고체로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+
(ii) 5-플루오로스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드
아세트산 (300 ml) 중의 조질의 4-[(5-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]-4-히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 용액에 브롬화수소산 (48%, 60 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 추가의 브롬화수소산 (48%, 60 ml)을 첨가하고, 24 시간 동안 계속 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (2 l)에 첨가하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 ml)로 추출하였다. 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수성상을 pH 10 초과로 조정하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 l + 1 l)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발시켰다. 잔여 오일을 테트라히드로푸란 (200 ml)에 용해하고, 진한 염산 (13 ml)을 첨가하고, 이 용액을 감압하 증발시켰다. 잔여 고체를 테트라히드로푸란/tert-부틸 메틸 에테르 (4:1, 500 ml)로부터 결정화하여 표제 화합물 (20.0 g, 총수율 31%)을 얻었다.
중간체 화합물: 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
이 화합물을 문헌 [Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 화합물: 5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
(i) 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
수소화나트륨 (광유 중의 55% 현탁액, 1.57 g, 35 mmol)을 헵탄으로 세척하고, 질소 스트림에서 건조하고, 건조 DMSO (10 ml)에 현탁하였다. DMSO (45 ml) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.8 g, 22 mmol) 용액을 질소하 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 1-벤질피페리딘-4-온 (3.78 g, 20 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 얼음 (200 g)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 용매를 증발시켜 담황색 오일 (2.95 g, 73%)을 얻었다.
(ii) 1-벤질-4-(2-플루오로-5-메틸벤질)피페리딘-4-올
Ar하 -70 ℃에서 THF (15 ml) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-메틸벤젠 (0.76 g, 4 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 2.5 ml, 4 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 BF3ㆍEt20 (0.5 ml, 4 mmol)를 첨가하였다. -70 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 건조 THF (5 ml) 중의 6-벤질-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄 (0.41 g, 2 mmol) 용액을 적가하였다. -70 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반한 후, 이어서 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액 (20 ml)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 THF로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르 (50 ml) 및 이어서 Et20 중의 2M HCl (5 ml)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, Et20로 세척하고, 메탄올의 최소량 (약 5 ml)에 용해하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 2M 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 갈색빛 오일을 얻었다.
APCI-MS: m/z 314 [M+H]+
(iii) 1'-벤질-5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
톨루엔 (10 mL) 중의 NaH (광유 중 55%, 200 mg, 5 mmol) 현탁액에 톨루엔 (15 mL) 중의 조질의 1-벤질-4-(2-플루오로-5-메틸벤질)피페리딘-4-올 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 5 분 동안 교반하였다. DMF (9 mL)를 첨가하고, 환류 온도에서 10 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 부제 화합물 (240 mg, 41%)을 얻었다.
(iv) 5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
디클로로메탄 (3 ml) 중의 1'-벤질-5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.12 g, 0.41 mol) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (87 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (3 ml)에 용해하고, 용액을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 메탄올 (1 ml)에 용해하였다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 2M 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 25 ml)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 갈색빛 오일 (64 mg, 77%)을 얻었다.
중간체 화합물: 5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
(i) 1-벤질-4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페리딘-4-올
Et20 (5 mL) 중의 Mg 스트립 (308 mg) 교반 현탁액에 요오드 결정 및 이어서 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 0.3 mL를 아르곤하 첨가하였다. 상기 반응물을 고강도 히트 건으로 초기화하고, 이어서 Et20 (5 mL) 중의 2-(브로모메틸)-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.5 g, 9.73 mmol)을 (환류를 유지하면서) 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50 분 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. Et20 (10 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (1.84 g, 9.73 mmol) 용액을 격렬히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 두고, NH4Cl 포화 수용액을 첨가하고, 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (720 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 368 (MH+).
(ii) 1'-벤질-5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
톨루엔 (4 mL) 중의 NaH (55%) (127 mg, 2.91 mmol) 현탁액에 톨루엔 (5 mL) 중의 1-벤질-4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질]피페리딘-4 (715 mg, 1.94 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 110 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 DMF (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 40 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, H2O (3 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (380 mg)을 얻었다.
(iii) 5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
톨루엔 (3 mL) 중의 1'-벤질-5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (280 mg, 0.806 mmol) 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.093 mL, 0.967 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 톨루엔을 첨가하여 희석하고, 수성 NaHCO3 및 물로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (4 mL)에 용해하고, 수성 KOH (H2O 1.2 mL 중의 KOH 1.14 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각하고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 Et20로 추출하고, 합한 에테르층을 3N 수성 HCl로 세척하였다. 수성 NaOH를 첨가하여 합한 산성층을 pH 10으로 만들었다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (156 mg)을 얻었다.
중간체 화합물: 5-클로로-3'-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
(i) tert-부틸 4-[(트리메틸실릴)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
아르곤하 DMF 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.13 g, 50.84 mmol) 용액에 TMSCl (7.74 ml, 61.27 mmol) 및 이어서 Et3N (17 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 상온으로 냉각하고, 이어서 헵탄으로 희석하고, 진한 수성 NaHC03 및 물로 세척하였다. 이어서 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 40-60 1:9)로 정제하여 오일 9.6 g (69%)을 얻고, 이는 방치시 고체화되었다.
(ii) tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
아르곤하 CH3CN 중의 tert-부틸 4-[(트리메틸실릴)옥시]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9.52 g, 35.07 mmol) 용액에 셀렉트플루오르 시약 (13.7 g, 38.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1000 ml)로 희석하고, 묽은 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc, 0:1 내지 2:98) 로 정제하여 오일 5.35 g (70%)을 얻었으며, 이는 방치시 고체화되었다.
(iii) tert-부틸 4-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
에테르로 덮인 마그네슘 조각에 디에틸 에테르 중의 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-플루오로벤젠 용액 소량을 첨가하고, 고강도 히트 건으로 반응을 개시하였다. 환류 혼합물에 남은 용액 (150 ml)을 환류를 유지하면서 적가하였다. 모든 용액을 첨가한 후, 환류가 멈춰질 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 디에틸에테르 (50 ml) 중의 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 추가의 4 초 동안 교반하고, 이어서 염화암모늄 포화 수용액 (125 ml)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. EtOAc (2 x 150 mml)로 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 (헵탄-Et20 4:1-2:1) 상에서 정제하여 부제 화합물 1.61 g (18%)을 얻었다.
(iv) tert-부틸 5-클로로-3'-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
벤젠 (30 ml) 중의 NaH (광유 중의 60%, 1.38 g, 4.35 mmol) 현탁액에 벤젠 (5O mml) 중의 tert-부틸 4-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. DMF (20 mml)를 첨가하고, 6 시간 동안 환류를 계속하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, ETOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상의 크로마토그래피 (에틸아세테이트:n-헵탄)로 정제하여 생성물 (10 mg, 26%)을 얻었다.
APCI-MS m/z 342 [M+H]+
(v) 5-클로로-3'-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
DCM/TFA (20 ml, 5:2) 중의 tert-부틸 5-클로로-3'-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, NaHC03 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (60 mg)을 얻었다.
APCI-MS m/z 242 [M+H]+
중간체 화합물: 4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]
(i) 에틸 1-벤질-4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-카르복실레이트
에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (2.47 g, 10 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 희석하고, -78 ℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (11 mL, 테트라히드로푸란 중의 1.0M)를 서서히 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 5 mL 중의 2-플루오로벤질브로마이드 (1.34 mL, 11 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에 달하게 하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응을 염화암모늄 (포화 수용액)으로 켄칭하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조물질을 실리카 (헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 부제 화합물 2.7 g (77%) 을 무색 오일로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 356 [MH+]
(ii) [1-벤질-4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메탄올
디에틸 에테르 중의 에틸 1-벤질-4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-카르복실레이트 (1.85 g, 5.2 mmol) 교반 용액을 얼음/염화나트륨 상에서 냉각하였다. 리튬 알루미늄 수소화물 (5.8 mL, 디에틸 에테르 중의 1.0M)을 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 얼음 상에서 재냉각하고, 물/수산화나트륨 (10%)으로 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 유기층을 황산이나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조물질을 실리카 (디클로로메탄/에탄올) 상에서 정제하여 부제 화합물 1.0 g (61%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 314 [MH+]
(iii) 1'-벤질-4H-스피로[크로멘-3,4-피페리딘]
질소 분위기하 수소화나트륨 (350 mg, 7.0 mmol, 오일 중의 50% 분산액)을 헵탄으로 3 회 세척하고, 이어서 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해하였다. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 [1-벤질-4-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메탄올 (1 g, 3.2 mmol) 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 냉각된 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 조생성물을 실리카 상에서 정제하여 (디클로로메탄/메탄올) 부제 화합물 0.83 g (89%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 294 [MH+]
(iv) 4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]
1'-벤질-4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘] (800 mg, 2.7 mmol)을 메탄올 (100 mL)에 용해하였다. 아세트산 (5 mL) 및 활성탄 상의 팔라듐 (촉매량, 10%)을 첨가하였다. 파르 기구 내 35 psi에서 18 시간 동안 반응시킨 후, 여과하고, 증발시키고, C18 상에서 HPLC (아세토니트릴/물) 정제하여 표제 화합물 500 mg (92%)을 얻었다.
중간체 화합물: 6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]
(i) 1'-벤질-6-클로로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온
메탄올 (2 ml) 중의 1-(5-클로로-2-히드록시페닐)에탄온 (1.7 g, 10 mmol), 1-벤질피페리딘-4-온 (2.08 g, 11 mmol) 및 피롤리딘 (1.07 g, 15 mmol) 용액을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 1N 수성 HCl (2 x 50 ml), 2N 수성 NaOH (50 ml) 및 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고, 용매를 증발시켜 부제 화합물을 오렌지색 오일 (2.61 g, 77%)로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 342 [M+H]+
(ii) 1'-벤질-6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]
디클로로메탄 (75 ml) 중의 AlCl3 (3.04 g, 22.8 mmol) 교반 현탁액에 tert-부틸아민-보란 (1:1) (3.98 g, 45.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 이 온도에서 15 분 동안 계속 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 디클로로메탄 (15 ml) 중의 1'-벤질-6-클로로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-4(3H)-온 (2.61 g, 7.6 mmol) 용액을 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 0.1N 수성 HCl을 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 층들을 분리하였다. 유기층을 0.1N HCl (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 부제 화합물을 무색 고체 (1.63 g, 65%)로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 328 [M+H]+
(iii) 6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드
톨루엔 (5 ml) 중의 1'-벤질-6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘] (1.63 g, 5.0 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.07 g, 7.5 mmol) 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 오일상 잔류물을 메탄올 (10 ml)에 용해하고, 밤새 환류 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 부제 화합물을 백색 분말 (0.58 g, 49%)로서 얻었다.
중간체 화합물: 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
(i) 1'-벤질-6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
테트라히드로푸란 (THF) (15 mL) 중의 2-브로모-4-클로로벤조산 (2.35 g, 10.0 mmol) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 [Parham, W. E; Egberg, D. C; Sayed, Y. A; Thraikill, R. W; Keyser, G. E; William, M. N; Montgomery, M. C; Jones, L. D., J. Org. Chem., 1976, 41, 2628-2633] (20 mL, 32.0 mmol) 1.6M 용액을 질소하 -78 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (10 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (3.78 g, 20.0 mmol) 용액을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도를 실온으로 높이고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (H2O) (60 mL)과 디에틸 에테르 (60 mL)의 혼합물에 붓고, 층들을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 6M HCl로 수성층의 pH를 2로 산성화하고, 1 시간 동안 끓이고, 0 ℃로 냉각하고, 수성 수산화나트륨 (NaOH) (6M)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 트리클로로메탄 (CHCl3)으로 빠르게 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 황산나트륨 (Na2 SO4)으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 (1.22 g)을 얻었고, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
(ii) 1'-벤질-6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
THF (15 mL) 중의 1'-벤질-6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 (1.1 g, 3.35 mmol) 용액에 THF (7 mL, 7.0 mmol) 중의 보란 [Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1430] 착물 1M 용액을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 두고, 이어서 환류 온도에서 밤새 두고, 0 ℃로 냉각하고, 6M 수성 염산 (HCl) (3.5 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5 시간 동안 두고, 0 ℃로 냉각하고, 수성 NaOH 6M을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 전부 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (900 mg)을 얻었다.
(iii) 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
디클로로메탄 (CH2Cl2) (8 mL) 중의 1'-벤질-6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (850 mg, 2.7 mmol) 용액에 클로로에틸 클로로포르메이트 [Yang, B. V; o'Rourke, D; Li, J., Synlett, 1993, 195-196] (772 mg, 5.4 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 환류 온도에서 40 분 동안 두었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-6% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (170 mg)을 얻고, 1'-벤질-6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (200 mg)을 회수하였다.
중간체 화합물: 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
(iv) 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
2-브로모-5-플루오로벤조산 (2.19 g, 10.0 mmol), 1-벤질피페리딘-4-온 (3.78 g, 20.0 mmol), n-부틸 리튬 (n-BuLi) (20 mL) 및 THF (20 mL)를 사용하여 상기 (i)에서 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 부제 화합물을 얻었다.
(v) 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 (200 mg, 0.642 mmol), 보란 THF 착물 1M 용액 (1,34 mL, 1.34 mmol) 및 THF (3 mL)를 사용하여 상기 (ii)에서 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 부제 화합물 (148 mg)을 얻었다.
(vi) 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (145 mg, 0.487 mmol), 클로로에틸 클로로포르메이트 (0.07 mL)를 사용하여 상기 (iii)에서 기재된 바와 같이 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 화합물: [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트
Eriksson, T.; Klingstedt, T.; Mussie, T.의 국제 특허 출원 공개 제01/98273호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
단계 I:
N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
디메틸포름아미드 (DMF) (30 ml) 중 N-(2-히드록시페닐)아세트아미드 (1.51 g, 10 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (2.59 g, 10 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (3.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.34 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (36 mg, 0.16 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (33 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
실시예 2
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드
단계 I:
N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)아세트아미드
메탄올 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (5 g, 31.8 mmol), 아세트산 무수물 (4.86 g, 47.7 mmol) 및 탄소상 백금 (5%, 200 mg)의 혼합물을 3 시간 동안 35 psi에서 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (4.7 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-{4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
DMF (15 ml) 중 N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)아세트아미드 (1.69 g, 10.0 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (2.59 g, 10.0 mmol) 및 Cs2CO3 (4.87 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (1.35 g)을 수득하였다.
단계 III:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (45 mg, 0.201 mmol) 및 N-{4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (45.3 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다.
실시예 3
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I:
N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드
THF (1.5 l)에 용해된 2-니트로-5-메톡시페놀 (3-메톡시페놀로부터 제조됨, 문헌 [R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348]) (48.5 g, 0.287 mol)을 수소 20.3 l가 소비될 때까지 밤새 상온에서 10% 탄소상 팔라듐 (10 g)으로 수소화 반응시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 탈기수 (1.7 l)에 현탁시키고, 아세트산 무수물 (42.5 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 고체를 물로 완전 세척하고 진공 하에 건조시켜 적벽돌색 결정 (41.7 g, 80%)을 수득하였다.
단계 II:
N-{4-메톡시-2[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (18.12 g, 0.1 mol) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (25.92 g, 0.1 mol)를 무수 DMF (75 ml)에 용해시키고, 얼음조에서 질소 (N2) 하에 교반하였다. 탄산세슘 (35.8 g, 0.11 mol)을 첨가하고, 밤새 상온에서 N2 하에 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 l) 및 물 (250 ml)에 부었다. 유기상을 물 (3 × 250 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하여 오렌지색의 고형 조 생성물 (29 g)을 수득하고, 이를 에탄올 (100 ml)에서 재결정화시키고 에테르로 세척하여 백색 결정을 수득하였다. 증발 및 2-프로판올에서의 재결정화 후, 백색 결정을 모액으로부터 추가로 수득하였다. 총 수득량 15 g (63%).
단계 III:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (200 mg, 0.894 mmol) 및 N-{4-메톡시-2[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (212 mg, 0.894 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.
실시예 4
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
디클로로메탄 (8 ml) 중 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (380 mg, 0.82 mmol)의 차가운 (0 ℃) 용액에 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드 (BBr3)의 1M 용액 (2.47 ml, 2.47 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (2 ml)을 10 분간 교반하면서 서서히 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 수용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (155 mg)을 수득하였다.
실시예 5
N-[2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
단계 I:
N-[2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
메탄올 중 2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페놀 (310 mg, 1.5 mmol), 탄소상 팔라듐 (10%, 125 mg) 및 아세트산 무수물 (306.3 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 대기압에서 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 조 생성물인 N-[2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (331 mg)를 수득하였다. N-[2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 일부 (219.16 mg, 1.0 mmol)를 5 시간 동안 실온에서 DMF (5 ml) 중 Cs2CO3 (406.25 mg, 1.25 mmol)의 존재 하에 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸3-니트로벤젠술포네이트 (273.27 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (230 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-[2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (35 mg, 0.155 mmol) 및 N-[2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (45 mg, 0.155 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
실시예 6
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필벤즈아미드
단계 I:
N-시클로프로필-2-히드록시벤즈아미드
메틸 살리실레이트 (4.36 g, 28.69 mmol)와 시클로프로필아민 (1.64 g)의 혼합물을 3 시간 동안 80 내지 100 ℃에서 밀폐관 내에서 가열하였다. 시클로프로필아민 0.5 g을 더 첨가하고 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물 (2.71 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
DMF (4 ml) 중 N-시클로프로필-2-히드록시벤즈아미드 (270 mg, 1.52 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (378 mg, 1.68 mmol) 및 탄산세슘 (645 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 40% 헵탄)로 정제하여 부제 화합물 (354 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필벤즈아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (9 mg, 0.04 mmol) 및 N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (9.4 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 수득하였다.
실시예 7
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드
단계 I:
N-시클로프로필-4-플루오로-2-히드록시벤즈아미드
시클로프로필아민 (5 ml) 중 메틸 4-플루오로-2-히드록시벤조에이트 (510 mg, 3.0 mmol)의 현탁액이 투명한 용액이 되었을 때, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (493 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-시클로프로필-4-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈아미드
DMF (5 ml) 중 N-시클로프로필-4-플루오로-2-히드록시벤즈아미드 (195 mg, 1.0 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸3-니트로벤젠술포네이트 (259 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (30 mg, 0.134 mmol) 및 N-시클로프로필-4-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈아미드 (33.6 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (36 mg)을 수득하였다.
실시예 8
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-메톡시벤즈아미드
단계 I:
N-시클로프로필-2-히드록시-4-메톡시벤즈아미드
시클로프로필아민 (24 ml) 중 메틸 2-히드록시-4-메톡시벤조에이트 (5.1 g, 28.0 mmol)의 현탁액을 5 일간 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-시클로프로필-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
DMF (12 ml) 중 N-시클로프로필-2-히드록시-4-메톡시벤즈아미드 (700 mg, 3.38 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸3-니트로벤젠술포네이트 (876 mg, 3.38 mmol) 및 Cs2CO3 (1.31 g, 4.05 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-메톡시벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (100 mg, 0.447 mmol) 및 N-시클로프로필-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (117.7 mg, 0.447 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (145 mg)을 수득하였다.
실시예 9
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I:
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올
피리딘 (80 ml) 중 1-(2,4-디히드록시페닐)에탄온 (20 g, 131 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.1 g, 131 mmol)를 15 분에 걸쳐 실온에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후, 물 (600 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 250 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (2 × 250 ml) 및 5% HCl 수용액 (250 ml)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (200 ml)을 잔류물에 첨가한 후에 진공 하에 농축한 다음, 톨루엔 (200 ml)을 첨가하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (150 ml)과 디메틸아세트아미드 (25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 5 ℃로 냉각시키고, 옥시염화인 (20.4 g, 12.2 ml, 133 mmol)을 온도가 10 ℃를 넘도록 하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후에 이를 탄산나트륨 (55 g)과 얼음 (약 800 g)의 혼합물에 서서히 부었다. 얼음이 녹은 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 수집한 고체를 물 (2 × 150 ml)로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 황색 분말 (14.4 g, 97 mmol, 76%)을 수득하였다.
단계 II:
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 벤조에이트
디클로로메탄 (50 ml) 중 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올 (2.99 g, 20 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (4.05 g, 5.58 ml, 40 mmol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (20 ml) 중 염화벤조일 (3.09 g, 2.56 ml, 22 mmol)의 용액을 약 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (2 × 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하여 부제 화합물을 무색 고체 (5.05 g, 20 mmol)로서 수득하였다.
단계 III:
4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 벤조에이트
THF (100 ml) 중 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 벤조에이트 (5.05 g, 20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산/물 (4 ml/10 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 후에 NaHCO3 포화 수용액 (150 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하여 부제 화합물을 수득하였다.
단계 IV:
4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐 벤조에이트
표준 공정을 이용하고 1-메틸피롤리딘-2-온을 용매로서 사용하여 4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 벤조에이트 (2.71 g, 10 mmol) 및 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트로부터 상기 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헵탄)로 처리하여 부제 화합물을 무색 고체 (1.31 g, 3.9 mmol, 39%)로서 수득하였다.
단계 V:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
메탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (20.0 mg, 0.09 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐 벤조에이트 (30.5 mg, 0.09 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올 중 20% NaOH 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC ("크로마실 (Kromasil)" 칼럼; 용리액: [아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (41 mg, 0.07 mmol, 79%)를 수득하였다.
실시예 10
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
단계 I:
N-(5-클로로-2-히드록시페닐)아세트아미드
메탄올 중 2-아미노-4-클로로페놀 (1.43 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (0.945 ml, 10.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
DMF (10 ml) 중 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)아세트아미드 (500 mg, 2.69 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸3-니트로벤젠술포네이트 (697 mg, 2.69 mmol) 및 Cs2CO3 (1.04 g, 3.22 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (600 mg)을 수득하였다.
단계 III:
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (26 mg, 0.116 mmol) 및 N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (28 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
실시예 11
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (30 mg, 0.134 mmol) 및 N-{4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (30 mg, 0.134 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 12
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (25 mg, 0.111 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (23 mg, 0.111 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
실시예 13
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (46 mg, 0.205 mmol) 및 N-{4-메톡시-2[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (48.6 mg, 0.205 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
실시예 14
2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드
에탄올 중 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (25 mg, 0.111 mmol) 및 N-시클로프로필-4-플루오로-2-(옥시란-2-일메톡시)벤즈아미드 (28 mg, 0.111 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
실시예 15
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]페닐)아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (15 mg, 0.072 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (15 mg, 0.072 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
실시예 16
N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
단계 I:
N-(4-클로로-2-히드록시페닐)아세트아미드
메탄올 (10 ml) 중 2-아미노-5-클로로페놀 (1.O1 g, 7.0 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (1.08 g, 10.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 5:2)로 정제하여 부제 화합물 (1.19 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-{4-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
(2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (3.37 g, 13.25 mmol), N-(4-클로로-2-히드록시페닐)아세트아미드 (2.46 g, 17.23 mmol) 및 Cs2CO3 (6.48 g, 19.88 mmol)의 혼합물에 DMF (20 ml)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 3:2)로 정제하여 부제 화합물 (2.36 g)을 수득하였다.
단계 III:
N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필}옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 [Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433] (61 mg, 0.3 mmol) 및 N-{4-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (72.5 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 17
N-시클로프로필-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] [Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433] (46.5 mg, 0.246 mmol) 및 N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (57.4 mg, 0.246 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 수득하였다.
실시예 18
N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (38 mg, 0.2 mmol) 및 N-{4-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (48.3 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 19
N-(5-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (5 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (63 mg, 0.33 mmol) 및 N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (80 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 77 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (클로로포름 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (77 mg)을 수득하였다.
실시예 20
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I:
[(2S)-2-메틸옥시라닐]메틸3-니트로벤젠술포네이트
오븐-건조된 1000 ml 들이 3구 플라스크에 활성 분자체 분말 (8.0 g, 4 Å) 및 CH2Cl2 (440 ml)를 첨가하고, D-(-)-디이소프로필 타르트레이트 (4 ml, 14.2 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올 (20 ml, 240 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 티타늄 테트라이소프로폭시드 (3.5 ml, 11.9 mmol)를 몇 ml의 CH2Cl2와 함께 첨가하고, 혼합물을 30 분간 -20 ℃에서 교반하였다. 쿠멘 히드로퍼옥시드 (75 ml, 430 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 온도를 -20 ℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 상기 온도에서 교반하였다. 트리메틸 포스파이트 (40 ml, 340 mmol)를 5 시간에 걸쳐 온도를 -20 ℃로 유지하면서 적가하였다. 트리에틸아민 (50 ml, 360 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (3.48 g, 28.5 mmol)을 첨가한 후에 CH2Cl2 (400 ml) 중 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (47 g, 212 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 -10 ℃로 높이고, 혼합물을 밤새 이 온도에서 교반하였다. 외부 냉각 용기를 제거한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 10% 타르타르산 (500 ml), 포화 NaHCO3 (300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 황색 오일 150 g을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (48.8 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-(4-메톡시-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐)아세트아미드
DMF (12 ml) 중 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸3-니트로벤젠술포네이트 (2.04 g, 7.46 mmol), N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (1.04 g, 5.74 mmol) 및 Cs2CO3 (2.80 g, 8.61 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)로 정제하여 부제 화합물 (1.19 g)을 수득하였다.
단계 III:
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (57 mg, 0.3 mmol) 및 N-(4-메톡시-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐)아세트아미드 (75.4 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.
실시예 21
N-[2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
단계 I:
N-[2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
DMF (5 ml) 중 N-[2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (282 mg, 1.28 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (331.5 mg, 1.28 mmol) 및 Cs2CO3 (487.5 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-[2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (47.3 mg, 0.25 mmol) 및 N-[2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 (69 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
실시예 22
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 2-메틸스피로[인덴-1,4'-피페리딘] [Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582] (82.5 mg, 0.35 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (72.5 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
실시예 23
N-(2-{[(2S)-3-(2,3-디히드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (3 ml) 중 2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] [Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582; Chambers, M. S; Baker, R; Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N; Wong, E. H. F., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039] (78.3 mg, 0.35 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (72.5 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
실시예 24
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-옥소-1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-2-온 (80 mg, 0.28 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (60 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
실시예 25
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
메틸 2-히드록시-4-(트리틸옥시)벤조에이트
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트 (388 mg, 2.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (Et3N) (0.556 ml, 4.0 mmol)을 첨가한 후에 염화트리틸 (557.5 mg, 2.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (20 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하여 빙수의 혼합물에 붓고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이 침전물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)로 처리하여 부제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-시클로프로필-2-히드록시-4-(트리틸옥시)벤즈아미드
메틸 2-히드록시-4-(트리틸옥시)벤조에이트 (340 mg, 0.83 mmol)를 시클로프로필아민 (3 ml)에 용해시키고 1 주일간 실온에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 20%)로 정제하여 부제 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
단계 III:
N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-4-(트리틸옥시)벤즈아미드
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (119 mg, 0.459 mmol), N-시클로프로필-2-히드록시-4-(트리틸옥시)벤즈아미드 (200 mg, 0.459 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (186.2 mg, 0.573 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]-4-(트리틸옥시)벤즈아미드 (152 mg, 0.307 mmol) 및 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (69 mg, 0.307 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 90 분간 환류시키면서 80% 아세트산 수용액 (10 ml)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (75 mg)을 수득하였다.
실시예 26
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
N-시클로프로필-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
메틸 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 [Percec, V; Tomazos, D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643-650] (530 mg, 1.83 mmol)를 시클로프로필 아민 (3 ml)에 용해시키고 1 주일간 실온에 두었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (407 mg)을 수득하였다.
단계 II:
[(2S)-2-메틸옥시라닐]메틸3-니트로벤젠술포네이트
오븐-건조된 1000 ml 들이 3구 플라스크에 활성 분자체 분말 (8.0 g, 4 Å) 및 디클로로메탄 (CH2Cl2) (440 ml)을 첨가하고, D-(-)-디이소프로필 타르트레이트 (4 ml, 14.2 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올 (20 ml, 240 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃로 냉각시켰다. 티타늄 테트라이소프로폭시드 (3.5 ml, 11.9 mmol)를 몇 ml의 디클로로메탄과 함께 첨가하고, 혼합물을 30 분간 -20 ℃에서 교반하였다. 쿠멘 히드로퍼옥시드 (75 ml, 430 mmol)를 1.5 시간에 걸쳐 온도를 -20 ℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 상기 온도에서 교반하였다. 트리메틸 포스파이트 (40 ml, 340 mmol)를 5 시간에 걸쳐 온도를 -20 ℃로 유지하면서 적가하였다. 트리에틸 아민 (50 ml, 360 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (3.48 g, 28.5 mmol)을 첨가한 후에 디클로로메탄 (400 ml) 중 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (47 g, 212 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 -10 ℃로 높이고, 혼합물을 밤새 이 온도에서 교반하였다. 외부 냉각 용기를 제거한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 10% 타르타르산 (500 ml), 포화 탄산수소나트륨 (NaHCO3) (300 ml) 및 염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 황색 오일 150 g을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (48.8 g)을 수득하였다.
단계 III:
N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}벤즈아미드
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸3-니트로벤젠술포네이트 (218 mg, 0.797 mmol), N-시클로프로필-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (250 mg, 0.797 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2C03) (311 mg, 0.956 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (260 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (70 mg, 0.313 mmol) 및 N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}벤즈아미드 (120 mg, 0.313 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
단계 V:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (80 mg, 0.131 mmol)를 15 분간 실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
실시예 27
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
단계 I:
(1Z)-1-(2,4-디히드록시페닐)에탄온 옥심
1-(2,4-디히드록시페닐)에탄온 (4.5 g, 29.6 mmol)을 피리딘 (17 ml)에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.1 g, 29.6 mmol)를 10 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 녹황빛 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 및 0.2M 염산으로 1회 세척한 후에 농축하였다. 오일상 잔류물을 물로 처리하고 증발시켜 백색의 반고형 잔류물을 수득하였고, 이를 톨루엔으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물 (4.8 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 II:
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올
아세토니트릴 (65 ml) 및 디메틸아세트아미드 (11 ml) 중 (1Z)-1-(2,4-디히드록시페닐)에탄온 옥심 (9.7 g, 57.7 mmol)의 냉각된 (5 ℃) 용액에 옥시염화인 (5.6 ml, 60.3 mmol)을 적가하였다. 첨가 도중에 온도가 10 ℃를 넘지 않도록 하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 황색 슬러리를 탄산수소나트륨과 얼음의 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조시켜 6.3 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 III:
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 아세테이트
테트라히드로푸란 중 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올 (7.1 g, 47.8 mmol)의 슬러리를 10 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (5.8 ml, 81.3 mmol)을 한꺼번에 첨가한 후에 염화아세틸 (11.3 ml, 81.6 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고 농축하여 표제 화합물 (8.2 g, 90%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 IV:
4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 아세테이트
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 아세테이트 (8.1 g, 42.3 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 ml, 53.2 mmol)을 첨가하였다. 밝은 갈색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 표제 화합물 (8.0 g, 91%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 V:
4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트
1-메틸-피롤리디논 (10 ml) 중 4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 아세테이트 (669 mg, 3.2 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (748 mg, 2.9 mol) 및 탄산세슘 (1.05 g, 3.2 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반한 후에 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고 농축하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 메탄올/디에틸 에테르 (1/2)에 현탁시켰다. 침전된 베이지색 고체를 여과 제거하고 건조시켜 표제 화합물 (296 mg, 38%)을 수득하였다.
단계 VI:
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드
메탄올 (1 ml) 중 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (56 mg, 0.21 mmol) 및 4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘] (43 mg, 0.21 mmol)의 용액을 밤새 60 ℃에서 교반한 후에 농축하였다. 진회색의 잔류물을 C18 ("크로마실" 칼럼, 5 ㎛, 20 분에 걸쳐서 아세토니트릴/물 10/90 내지 60/40 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 33%) 트리플루오로아세테이트염을 수득하였다.
실시예 28
2-[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (트리플루오로아세테이트)
단계 I:
2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
메탄올 (15 ml) 중 메틸 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (500 mg, 1.73 mmol)의 현탁액에 40% 메틸아민 수용액 (3 ml)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 2 일간 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
단계 II:
4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}벤즈아미드
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸3-니트로벤젠술포네이트 (133 mg, 0.487 mmol), 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (140 mg, 0.487 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2C03) (198 mg, 0.608 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (130 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (70 mg, 0.313 mmol) 및 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}벤즈아미드 (112 mg, 0.313 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (135 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (트리플루오로아세테이트)
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (125 mg, 0.215 mmol)를 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물 (CH3CN/H2O), 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 29
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
단계 I:
4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
디메틸포름아미드 (4 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸3-니트로벤젠술포네이트 (151 mg, 0.584 mmol), 메틸 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (168 mg, 0.584 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (228 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (70 mg, 0.313 mmol) 및 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (107.5 mg, 0.313 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (122 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (110 mg, 0.194 mmol)를 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
실시예 30
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I:
에틸 5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
무수 톨루엔 (30 ml) 중 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.71 g, 10 mmol), 4-클로로벤젠-1,2-디올 (1.73 g, 12 mmol) 및 촉매량의 4-메틸벤젠술폰산 수화물의 혼합물을 7 시간 동안 물 분리기로 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 (2 × 25 ml)으로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반고형의 잔류 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 2:1)로 처리하여 에틸 5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 무색 결정 (0.43 g, 15%)으로서 수득하였다.
단계 II:
5-클로로스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]
에틸 5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (0.43 g, 1.45 mmol)를 에탄올 (5 ml) 및 물 (0.4 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.2 g)을 첨가한 후에 2 일간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 진공 하에 농축하고 10% HCl로 산성화시켜 pH < 1로 만들었다. 기체 방출이 중지된 후, 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 포화 수용액을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 용매를 증발시켜 무색 고체 (0.28 g, 1.2 mol, 86%)를 수득하였다.
단계 III:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
메탄올 (5 ml) 중 5-클로로스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘] (45 mg, 0.2 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (53 mg, 0.2 mmol)의 용액을 15 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC ("크로마실" 칼럼; 용리액: [아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (37 mg, 0.07 mmol, 33%)로서 수득하였다.
실시예 31
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기재된 바와 같이 5-클로로스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘] (45 mg, 0.2 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐 벤조에이트 (68 mg, 0.2 mmol)로부터 표제 화합물을 무색 고체 (30 mg, 0.05 mmol, 26%)로서 제조하였다.
실시예 32
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 30에 기재된 바와 같이 스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘] [E. K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem. 1995, 38 (11), 2009-2007] (38 mg, 0.2 mmol)으로부터 표제 화합물 (78 mg, 0.15 mmol, 74%)을 제조하였다.
실시예 33
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 9에 기재된 바와 같이 스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘] (38 mg, 0.2 mmol)으로부터 표제 화합물 (88 mg, 0.16 mmol, 81%)을 제조하였다.
중간체 화합물: 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
단계 I:
1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
테트라히드로푸란 (THF) (15 ml) 중 2-브로모-5-클로로벤조산 (2.35 g, 10.0 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 (20 ml, 32.0 mmol)을 -78 ℃에서 수소 하에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 -78 ℃에서 계속 교반하였다. 이후, THF (10 ml) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (3.78 g, 20.0 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도를 실온으로 높이고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 ml)과 디에틸 에테르 (60 ml)의 혼합물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (2 × 20 ml)로 추출하였다. 수성층을 6M 염산 (HCl) 수용액으로 산성화시켜 pH 2로 만들고, 1 시간 동안 비등시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (NaOH) 수용액 (6M)을 첨가하여 pH를 10.0으로 조정하고, 트리클로로메탄 (CHCl3)으로 신속하게 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하여 부제 화합물 (1.22 g)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 II:
1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
THF (12 ml) 중 1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 (1.1 g, 3.35 mmol)의 용액에 THF 중 보란 착물의 1M 용액 (7 ml, 7.0 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 유지시킨 다음, 밤새 환류 하에 유지시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 6M HCl 수용액 (3.5 ml)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 하에 유지시키고, 반응 혼합물에 NaOH 수용액 (6M)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
단계 III:
5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]
디클로로메탄 (CH2Cl2) (6 ml) 중 1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (950 mg, 3.02 mmol)의 용액에 클로로에틸 클로로포르메이트 (560.6 mg, 3.92 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 25 분간 0 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (6 ml)에 용해시키고 40 분간 환류 하에 유지시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하고, 1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (320 mg)을 회수하였다.
중간체 화합물: 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
단계 I:
1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
디에틸 에테르 (7 ml) 중 마그네슘 스트립 (763 mg)의 교반 현탁액에 요오드 결정을 첨가한 후에 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 0.4 ml를 질소 하에 첨가하였다. 고강도의 히트 건으로 반응을 개시한 후, 디에틸 에테르 (7 ml) 중 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 (5.0 g, 24.25 mmol)을 환류가 서서히 유지될 정도의 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 100 분간 환류시키면서 계속 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (12 ml) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (4.57 g, 24.25 mmol)의 용액을 강력 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 백색 케이크가 형성되었고, 이를 밤새 실온에 두었다. 케이크를 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액으로 처리하여 가수분해하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 다량의 불순물을 함유하는 중간체 화합물인 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올 (2.74 g)을 수득하였다. 톨루엔 (10 ml) 중 수소화나트륨 (NaH) (55%, 1.12 g, 26.0 mmol)의 현탁액에 톨루엔 (15 ml) 중 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 110 ℃에서 (예열된 오일조에서) 계속 교반하고, 5분 후에 디메틸포름아미드 (9 ml)를 첨가하고 2 시간 동안 환류시키면서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
단계 II:
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
에틸 클로로포르메이트 (65.6 mg, 0.604 mmol)를 톨루엔 (2 ml) 중 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.504 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 첨가하여 희석시키고, 탄산수소나트륨 (NaHC03) 수용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (3.5 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨 (KOH) 수용액 (물 0.8 ml 중 KOH 800mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시키면서 계속 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 잘 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 HPLC (0.1% 수산화암모늄 (NH40H)을 함유하는 물 중 10 내지 55% 아세토니트릴 (CH3CN))로 정제하여 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.
중간체 화합물: 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]
단계 I:
1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-올
디에틸 에테르 (10 ml) 중 마그네슘 스트립 (1.39 g, 57.06 mmol)의 교반 현탁액에 요오드 결정을 첨가한 후에 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-플루오로벤젠 0.5 ml를 질소 하에 첨가하였다. 고강도의 히트 건으로 반응을 개시한 후, 디에틸 에테르 중 2-(브로모메틸)-4-클로로-1-플루오로벤젠 (12.75 g, 57.06 mmol)을 환류가 서서히 유지될 정도의 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시키면서 계속 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (20 ml) 중 1-벤질피롤리딘-3-온 (10.0 g, 57.06 mmol)의 용액을 강력 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에 두었다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (650 mg)을 수득하였다.
단계 II:
1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]
톨루엔 (10 ml) 중 수소화나트륨 (NaH) (55%, 612 mg, 14.0 mmol)의 현탁액에 톨루엔 (20 ml) 중 1-벤질-3-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-올 (1.3 g, 4.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류시키면서 계속 교반하고, 5분 후에 디메틸포름아미드 (10 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 분간 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (560 mg)을 수득하였다.
단계 III:
5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]
실험 방법은 상응하는 피페리딘 유도체에 대하여 상기 기재된 바와 동일하며, 1'-벤질-5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘] (555 mg, 1.85 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (261 mg, 2.4 mmol), 톨루엔 (5 ml), 수산화칼륨 (KOH) (3.0 g), 물 (3 ml) 및 에탄올 (6 ml)을 사용하고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 처리한 후에 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다.
실시예 34
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (29.3 mg, 0.131 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (35 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 55% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH))로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 35
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (35 mg, 0.156 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (32.3 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
실시예 36
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (26 mg, 0.116 mmol) 및 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (40 mg, 0.116 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (45 mg, 0.079 mmol)를 25 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 45% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 수득하였다.
실시예 37
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (40 mg, 0.178 mmol) 및 N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메톡시}벤즈아미드 (68 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 0.9% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (40 mg, 0.065 mmol)를 25 분간 실온에서 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH) (3 ml)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 55% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
실시예 38
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
단계 I:
메틸-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2(S)-옥시란-2-일메틸3-니트로벤젠술포네이트 (518 mg, 2.0 mmol), 메틸 2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (576.6 mg, 2.0 mmol) 및 탄산세슘 (Cs2CO3) (812.5 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (600 mg)을 수득하였다.
단계 II:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.67 mmol) 및 메틸-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (230.5 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (370 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2-히드록시에틸)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
메탄올 (2 ml) 중 메틸2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (60 mg, 0.105 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.256 ml, 4.2 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2-히드록시에틸)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (27 mg, 0.045 mmol)를 30 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 처리하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
실시예 39
N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (50 mg, 0.084 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (14 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이후, 에틸렌디아민 (11 mg, 0.168 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (22 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (22mg, 0.037 mmol)를 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (2 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 60% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
실시예 40
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (20 mg, 0.096 mmol) 및 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (34.3 mg, 0.099 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 0.8% 메탄올, 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (36 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (32 mg, 0.058 mmol)를 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (2.5 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 50% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 처리하여 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.
실시예 41
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (20 mg, 0.096 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (25.5 mg, 0.096 mmol)의 혼합물을 주말 내내 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 35% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.
실시예 42
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (8 mg, 0.038 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (8 mg, 0.038 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 70% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.
실시예 43
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
에탄올 (1.5 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘] (34.5 mg, 0.167 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (35 mg, 0.167 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 1% 메탄올 (CH30H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 2종의 이성질체의 혼합물 (55 mg)을 수득하였다. 이 혼합물을 키랄 HPLC로 처리하여 표제 화합물 (17 mg) 및 다른 이성질체 (14 mg)를 수득하였다.
실시예 44
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
실시예 45
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘] (60 mg, 0.286 mmol) 및 N-{4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (68 mg, 0.286 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 1% 메탄올 (CH30H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 2종의 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (35 mg) 및 다른 이성질체 (35 mg)를 수득하였다.
실시예 46
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드
실시예 47
2-({(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드
에탄올 (3 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘] (80 mg, 0.381 mmol) 및 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (130.8 mg, 0.381 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (165 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (160 mg, 0.289 mmol)를 25 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 3% 메탄올 (CH3 0H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
실시예 48
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (트리플루오로아세테이트)
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-I'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산
에탄올 (2 ml) 중 메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (150 mg, 0.264 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (KOH) 수용액 (물 0.77 ml 중 KOH 770 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 염산 (HCl) 수용액을 첨가하여 pH를 2.0으로 조정하였다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 부제 화합물 (145 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (트리플루오로아세테이트)
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산 (31 mg, 0.052 mmol)을 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (2 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중 10 내지 55% 아세토니트릴 (CH3CN), 0.1% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH))로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
실시예 49
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
단계 I:
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (30 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, (3S)-피롤리딘-3-올 (76.3 mg, 0.845 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (55 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3(S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 (50 mg, 0.08 mmol)을 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 4.5% 메탄올 (CH30H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
실시예 50
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
단계 I:
(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (60 mg, 0. 101 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (17.5 mg, 0.108 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, (3R)-피롤리딘-3-올 (47 mg, 0.540 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (64 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 (60 mg, 0.096 mmol)을 20 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 5% 메탄올 (CH30H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
실시예 51
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페놀
단계 I:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (35 mg, 0.215 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 모르폴린 (250 mg, 2.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1.5% 메탄올, 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 부제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페놀
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[ (4-메톡시벤질)옥시]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올 (55 mg, 0.088 mmol)을 25 분간 실온에서 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 ml) 중 10% 트리플루오로아세트산 (CF3COOH)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 0 내지 3% 메탄올 (CH30H), 0.2% 수산화암모늄 (NH40H))로 정제하여 표제 화합물 (24 mg)을 수득하였다.
실시예 52
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
2-히드록시-N-메틸벤즈아미드
메탄올 (10 ml) 중 메틸 살리실레이트 (5.16 ml, 40 mmol)의 용액을 0 ℃에서 40% 메틸아민 수용액 (18.1 ml, 210 mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (5.48 g)을 수득하였다.
단계 II:
N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드
디메틸포름아미드 (6 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸-3-니트로벤젠술포네이트 (388.5 mg, 1.50 mmol), 2-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (226.5 mg, 1.50 mmol) 및 탄산세슘 (586 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (284 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘] (22.5 mg, 0.1 mmol) 및 N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드 (20.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (28 mg, 51%)로서 수득하였다.
실시예 53
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (3 ml) 중 6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘] (23.8 mg, 0.1 mmol) 및 N-{2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (20.7 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (40 mg, 71%)로서 수득하였다.
실시예 54
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
N-{4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드를 사용하여 실시예 53에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 55
2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
N-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤즈아미드를 사용하여 실시예 53에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 56
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 57
N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
6-클로로-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 58
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드
CH2Cl2 (1.5 ml) 중 N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드 (30 mg, 0.067 mmol)의 차가운 용액 (빙수조)에 CH2Cl2 중 BBr3의 1M 용액 (0.2 ml)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 메탄올 (0.2 ml)을 첨가한 후에 10 분간 더 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHC03 수용액 및 H2O로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH40H의 존재 하에 H2O 중 10 내지 60% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.
실시예 59
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드
CH2Cl2 (1.5 ml) 중 N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드 (30 mg, 0.067 mmol)의 차가운 용액 (빙수조)에 CH2Cl2 중 BBr3의 1M 용액 (0.2 ml)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 메탄올 (0.2 ml)을 첨가한 후에 10 분간 더 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHC03 수용액 및 H2O로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC (0.1% NH40H의 존재 하에 H2O 중 10 내지 60% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
실시예 60
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀
단계 I:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산 (히드로클로라이드) (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (27.5 mg, 0.169 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (1 ml) 중 피롤리딘 (120 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (38 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[ (4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올 (35 mg, 0.057 mmol)을 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
실시예 61
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
단계 I:
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피페리딘-4-올
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (27.5 mg, 0.169 mmol)을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 중 피페리딘-4-올 (20.5 mg, 0.202 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
단계 II:
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피페리딘-4-올 (45 mg, 0.07 mmol)을 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 4.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
실시예 62
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (1.5 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산 (히드로클로라이드) (60 mg, 0.132 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (30 mg, 0.184 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (1 ml) 중 3(S)-피롤리딘-3-올 (57.5 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
실시예 63
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페놀
단계 I:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올
DMF (1.5 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (41 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, DMF 중 피페리딘 (144 mg, 1.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (24 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페놀
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올 (23 mg, 0.037 mmol)을 30 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
실시예 64
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
단계 I:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
에탄올 (4 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘] (195 mg, 0.87 mmol) 및 메틸 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (300 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드)
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (450 mg, 0.792 mmol)를 에탄올 (6 ml)에 용해시켰다. KOH 수용액 (H2O 2.3 ml 중 KOH 2.31 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2.0으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 부제 화합물 (370 mg)을 수득하였다.
단계 III:
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올
DMF (4 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.254 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (54 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, DMF (1.5 ml) 중 3(S)-피롤리딘-3-올 (111 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 (95 mg, 0.152 mmol)을 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (4 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg)을 수득하였다.
실시예 65
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
단계 I:
1-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피페리딘-4-올
DMF (4 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.254 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (54 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 피페리딘-4-올 (77 mg, 0.762 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.
단계 II:
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
1-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피페리딘-4-올 (65 mg, 0.102 mmol)을 25 분간 실온에서 디클로로메탄 (3 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (26 mg)을 수득하였다.
실시예 66
N-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)페닐]아세트아미드
에탄올 (2 ml) 중 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (41 mg, 0.155 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (40 mg, 0.155 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (54 mg)을 수득하였다.
실시예 67
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일벤조에이트
단계 I:
tert-부틸 (3S)-3-(벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (20 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (0.87 g, 10.0 mmol)의 용액에 THF (10 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.18 g, 10.0 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 중간체인 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. CH2Cl2 (6 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 4.8 mmol)의 용액에 Et3N (699 mg, 6.91 mmol)을 첨가한 후에 염화벤조일 (809 mg, 5.76 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H20 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHC03 수용액 및 물로 연속해서 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (642 mg)을 수득하였다.
단계 II:
(3S)-피롤리딘-3-일-벤조에이트 (트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 (3S)-3-(벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (635 mg, 2.18 mmol)를 밤새 실온에서 CH2Cl2 (20 ml) 중 20% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (800 mg)을 수득하였다.
단계 III:
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-일-벤조에이트
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산 (히드로클로라이드) (218 mg, 0.369 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (77.5 mg, 0.478 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (1 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-일-벤조에이트 (트리플루오로아세테이트) (225 mg, 0.738 mmol)를 첨가한 후에 Et3N (0.102 ml, 0.738 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일벤조에이트
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-일-벤조에이트 (135 mg, 0.185 mmol)를 35 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3 CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 수득하였다.
실시예 68
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올
단계 I:
메틸 4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
DMF (4.5 ml) 중 메틸 4-플루오로-2-히드록시벤조에이트 (456.3 mg, 1.76 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (300 mg, 1.76 mmol) 및 Cs2C03 (687.4 mg, 2.11 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 스피리트 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (385 mg)을 수득하였다.
단계 II:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조에이트
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (224 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (226 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (290 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조산 (히드로클로라이드)
THF (3 ml) 중 메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조에이트 (286 mg, 0.635 mmol)를 7 시간 동안 실온에서 KOH 수용액 (H2O 1 ml 중 KOH 106 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 부제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조산 (히드로클로라이드) (200 mg, 0.423 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (89.2 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (1 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (184 mg, 2.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
실시예 69
(3S)-1-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)벤조일]피롤리딘-3-올
단계 I:
메틸-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
에탄올 (2 ml) 중 5-(트리플루오로메틸)-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (107 mg, 0.416 mmol) 및 메틸 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (143.25 mg, 0.416 mmol)의 혼합물을 주말 내내 75 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드)
메틸-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (190 mg, 0.315 mmol)를 에탄올 (4 ml)에 용해시키고, KOH 수용액 (H2O 1 ml 중 KOH 918 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류 온도에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 부제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.
단계 III:
(3S)-1-{2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올
DMF (3 ml) 중 2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.24 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (47 mg, 0.288 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (1 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (104.5 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H20 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO 4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
(3S)-1-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)벤조일]피롤리딘-3-올
(3S)-1-{2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 (75 mg, 0.114 mmol)을 20 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3 CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (26 mg)을 수득하였다.
실시예 70
(3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올
단계 I:
메틸-4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조에이트
에탄올 (1.5 ml) 중 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (55 mg, 0.29 mmol) 및 메틸 4-플루오로-2[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (66 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 밤새 78 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
단계 II:
4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드)
메틸4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조에이트 (50 mg, 0.12 mmol)를 THF (1.5 ml)에 용해시켰다. KOH 수용액 (H2O 0.5 ml 중 KOH 20 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 부제 화합물 (37 mg)을 수득하였다.
단계 III:
(3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (1.5 ml) 중 4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드) (35 mg, 0.079 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (15.4 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 45 분간 실온에서 교반하고, DMF (0.5 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (34.4 mg, 0.395 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
실시예 71
4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드)
단계 I:
메틸-4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트
에탄올 (1.5 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (50 mg, 0.241 mmol) 및 메틸 4-플루오로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (54.5 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 밤새 77 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
단계 II:
4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드)
THF (1.5 ml) 중 메틸4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 (80 mg, 0.184 mmol)의 용액에 KOH 수용액 (H2O 0.5 ml 중 KOH 31 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
실시예 72
(3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (1.5 ml) 중 4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드) (50 mg, 0.109 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (21.2 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, DMF (0.5 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (47.5 mg, 0.545 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
실시예 73
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일]아세트아미드
단계 I:
N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-일)아세트아미드
DMF (2 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.254 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (50 mg, 0.308 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (0.5 ml) 중 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]아세트아미드 (110 mg, 1.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일]아세트아미드
N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-일)아세트아미드 (100 mg, 0.15 mmol)를 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3 CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 수득하였다.
실시예 74
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드)
단계 I:
메틸 4-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
DMF (10 ml) 중 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (777.7 mg, 3.0 mmol), 메틸 2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (498.5 mg, 3.0 mmol) 및 Cs2CO3 (1.17 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 스피리트 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
단계 II:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조에이트
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (223.7 mg, 1.0 mmol) 및 메틸 4-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (222.24 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (410 mg)을 수득하였다.
단계 III:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드)
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조에이트 (400 mg, 0.89 mmol)를 에탄올에 용해시키고, KOH 수용액 (H2O 2.6 ml 중 KOH 2.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (330 mg)을 수득하였다.
실시예 75
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시]}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (2.5 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (65 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 45 분간 실온에서 교반하였다. 이후, DMF (0.5 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (139.4 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
실시예 76
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드)
단계 I:
메틸2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조에이트
에탄올 (2 ml) 중 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (85 mg, 0.41 mmol) 및 메틸4-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (91 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올)로 정제하여 부제 화합물 (136 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드)
메틸2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조에이트 (133 mg, 0.309 mmol)를 에탄올 (2.5 ml)에 용해시키고, KOH 수용액 (H2O 1 ml 중 KOH 902 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
실시예 77
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-{[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]카르보닐}-5-메틸페녹시)프로판-2-올
단계 I:
4-(tert-부틸)2-메틸 2,4-모르폴린디카르복실레이트
요오드화메틸 (9.38 ml, 150 mmol)을 무수 DMF (360 ml) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)-2-모르폴린카르복실산 (14.5 g, 62.6 mmol) 및 무수 K2CO3 (17.3 g, 125 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과 및 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 부제 화합물 (22 g)을 수득하였다.
단계 II:
tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트
4-(tert-부틸)2-메틸 2,4-모르폴린디카르복실레이트 (62.6 mmol)를 무수 THF (100 ml)에 용해시키고, 0 ℃에서 무수 THF (100 ml) 중 리튬 보로히드라이드 (2.5 g, 115 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 0.5M HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 H2O로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 부제 화합물 (13.3 g)을 수득하였다.
단계 III:
모르폴린-2-일메틸 트리플루오로아세테이트 (트리플루오로아세트산염)
tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트 (5.13 g, 23.61 mmol)를 3 시간 동안 실온에서 CH2Cl2 (50 ml) 중 CF3CO2H (20 ml)로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (7.6 g)을 수득하였다.
단계 IV:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-{[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]카르보닐}-5-메틸페녹시)프로판-2-올
DMF (2.5 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드) (100 mg, 0.213 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (41.5 mg, 0.255 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하고, DMF (1 ml) 중 모르폴린-2-일메틸 트리플루오로아세테이트 (트리플루오로아세트산염) (347 mg, 1.06 mmol)를 첨가한 후에 Et3N (0.3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다.
실시예 78
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (2 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 (히드로클로라이드) (45 mg, 0.099 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (20 mg, 0.123 mmol)의 혼합물을 50 분간 실온에서 교반하고, DMF (1 ml) 중 (3S)-피롤리딘-3-올 (43 mg, 0.495 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 79
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-[(4-메톡시벤질]옥시]벤즈아미드
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (125 mg, 0.211 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (43 mg, 0.264 mmol)의 혼합물을 40 분간 실온에서 교반하였다. 이후, (5R)-5-(아미노메틸)이미다졸리딘-2,4-디온 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.906 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.54 ml, 3.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-[(4-메톡시벤질]옥시]벤즈아미드 (28 mg, 0.042 mmol)를 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
실시예 80
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
단계 I:
tert-부틸 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (926 mg, 5.0 mmol)를 THF (10 ml)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 트리메틸 (트리플루오로메틸)실란 (0.872 ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (176 mg, 0.557 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액 (8 ml)을 첨가하고 계속 교반하였다. 15분 후, TBAF (THF 7.5 ml 중 TBAF 2.36 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 스피리트 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (800 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올 (트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 1.21 mmol)를 4 시간 동안 실온에서 CH2Cl2 중 20% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (330 mg)을 수득하였다.
단계 III:
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (150 mg, 0.254 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (51.5 mg, 0.317 mmol)의 혼합물을 40 분간 실온에서 교반하였다. 이후, 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올 (트리플루오로아세테이트) (326 mg, 1.21 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.337 ml, 2.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2.0% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (83 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올 (83 mg, 0.12 mmol)을 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3 CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
실시예 81
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀
단계 I:
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
피리딘 (10 ml) 중 tert-부틸3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (468 mg, 1.83 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.71 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 분간 환류 온도에서 질소 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (20 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 묽은 HCl 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 H2O로 연속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO 4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, Pd/C (10%) (300 mg)를 첨가하고, 이를 주말 내내 실온에서 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 부제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
단계 II:
3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (트리플루오로아세테이트)
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.42 mmol)을 밤새 실온에서 CH2Cl2 중 20% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.
단계 III:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{(3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)프로판-2-올
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-메톡시벤질)벤조산 (히드로클로라이드) (177 mg, 0.3 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (61 mg, 0.375 mmol)의 혼합물을 45 분간 실온에서 교반하고, DMF (1 ml) 중 3-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (트리플루오로아세테이트) (106 mg, 0.42 mmol)을 첨가한 후에 Et3N (0.17 ml, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)프로판-2-올 (88 mg, 0.13 mmol)을 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3 CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 수득하였다.
실시예 82
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
단계 I:
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드
DMF (3 ml) 중 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[l-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질]벤조산 (히드로클로라이드) (100 mg, 0.169 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (834 mg, 0.211 mmol)의 혼합물을 45 분간 실온에서 교반하고, N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (86 mg, 0.845 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (77 mg)을 수득하였다.
단계 II:
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드 (72 mg, 0.112 mmol)를 25 분간 실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중 10% CF3CO 2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
실시예 83
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I:
N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드
N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 문헌 [Kun Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim and Eung Kul Ryu, Synth. Comm., 1991, 21 (18 & 19), 1917-1922]에 기재된 바와 같이 상기 화합물을 제조하였다.
단계 II:
N-{5-클로로-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml) 중 N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (227 mg, 1.05 mmol) 및 탄산세슘 (376 mg, 1.25 mmol)의 슬러리에 2-메틸-2-피롤리딘 (2 ml)에 용해된 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (301 mg, 1.16 mmol)를 적가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 표제 화합물의 조 생성물 280 mg (98%)을 수득하였다.
단계 III:
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (10 ml) 중 N-{5-클로로-4-메톡시-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (101 mg, 0.37 mmol) 및 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (83.5 mg, 0.37 mmol)의 용액을 밤새 환류시킨 후에 농축하였다. 조 물질을 C18 ("크로마실" 칼럼, 10 ㎛, 30 분에 걸쳐서 아세토니트릴/물 25/75 내지 50/50 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 모아서 동결 건조시켜 표제 화합물 116 mg (51%)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 84
(3S)-N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
단계 I:
(3S)-N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
5-클로로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (577 mg, 0.34 mmol) 및 (3S)-피롤리딘-3-올 (0.6 ml, 0.74 mmol)을 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 생성된 고형화된 적색 오일을 실리카 (디클로로메탄/메탄올) 상에서 정제하여 표제 화합물 (768 mg, 88%)을 수득하였다.
단계 II:
(3S)-N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}-3-히드록시피롤리딘-1- 카르복사미드
디메틸포름아미드 (9 ml) 중 (3S)-N-(5-클로로-히드록시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 (232 mg, 0.90 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (234 mg, 0.90 mmol) 및 탄산세슘 (369 mg, 1.13 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척한 후에 농축하였다. 조 물질을 C18 ("크로마실" 칼럼, 10 ㎛, 30 분에 걸쳐서 아세토니트릴/물 35/65 내지 85/15) 상에서 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (82 mg, 29%)을 수득하였다.
(3S)-N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
이소프로판올 (8 ml) 중 (3S)-N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 (63.2 mg, 0.20 mmol) 및 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (45.4 mg, 0.20 mmol)의 용액을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 농축된 조 물질을 C18 ("크로마실" 칼럼, 10 ㎛, 45 분에 걸쳐서 아세토니트릴/물 50/50 내지 85/15 및 0.1% 트리플루오로아세트산) 상에서 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 모아서 동결 건조시켜 표제 화합물 (83 mg, 65%)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
실시예 85
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
실시예 84에 기재된 방법과 유사한 방법으로 1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
실시예 84에 기재된 방법과 유사한 방법으로 1,3-벤족사졸-2(3H)-온 및 4-히드록시피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
(2S)-3-(2-아미노페녹시)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(히드로클로라이드) (염)
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드 (117 mg, 0.27 mmol)를 2 시간 동안 100 ℃에서 1M 염산 (2 ml) 중에 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고 동결 건조시켜 부제 화합물을 백색 비결정질 고체 (112 mg)로서 수득하였다.
단계 II:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
아세트산/물 (1/1 ml)에 용해된 (2S)-3-(2-아미노페녹시)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(히드로클로라이드) (46.2 mg, 0.1 mmol)에 물 (0.5 ml)에 용해된 시안산칼륨 (16.2 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 0.1% TFA를 이동상으로서 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하고 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (43 mg, 78%)로서 수득하였다.
실시예 88
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
4-아미노-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀 비스(트리플루오로아세테이트) (염)
상기 화합물을 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 (135 mg, 0.3 mmol) 및 1M 염산 (3 ml)으로부터 실시예 87의 단계 I의 화합물과 유사하게 제조하였다. 0.1% TFA를 이동상으로서 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하고 동결 건조시킨 후, 부제 화합물을 백색 비결정질 고체 (150 mg)로서 수득하였다.
단계 II:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
상기 화합물을 4-아미노-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀 비스(히드로클로라이드) (63.3 mg, 0.1 mmol) 및 시안산칼륨 (16.2 mg, 0.2 mmol)으로부터 실시예 87의 단계 II의 화합물과 유사하게 제조하였다. 정제 및 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (51 mg, 90%)로서 수득하였다.
실시예 89
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
(2S)-1-(2-아미노-5-플루오로페녹시)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 비스(히드로클로라이드) (염)
부제 화합물을 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드 (150 mg, 0.27 mmol) 및 1M 염산 (2 ml)으로부터 실시예 87의 단계 I의 화합물과 유사하게 제조하였다.
단계 II:
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I에서 얻은 반응 용액을 아세트산 (1 ml)에 용해된 암모니아 아세테이트 (200 mg)로 완충시켰다. 물 (0.5 ml)에 용해된 시안산칼륨 (44 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1% TFA를 이동상으로서 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하고 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (105 mg)로서 수득하였다.
실시예 90
N-{[(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아미노]카르보닐}메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
DCM (3 ml) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DMAP (30 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 후에 메탄술폰아미드 (24 mg, 0.25 mmol) 및 TEA (25 ㎕, 0.25 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. DCM (2 ml) 및 TEA (75 ㎕, 0.75 mmol)에 용해된 4-아미노-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페놀 (78 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상온에서 계속 교반하였다. LCMS로 모니터링하였으며, 2 시간 후에 반응이 완료되었다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 0.1% TFA를 이동상으로서 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조한 후에 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (7 mg)로서 수득하였다.
실시예 91
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
(S)-메틸 2-[4-히드록시이속사졸리딘-2-일]카르보닐벤조에이트
트리에틸아민 (0.28 ml)을 무수 디옥산 (10ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (5.00 g, 30 mmol) 및 (R)-(-)-에피클로로히드린 (2.40 ml, 30.6 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 50 ℃에서 교반하고, (2R)-2-(클로로메틸)옥시란 (0.24 ml) 및 트리에틸아민 (0.28 ml)을 더 첨가하고, 24 시간 동안 50 ℃에서 계속 교반하였다. 메탄올 (10 ml) 및 추가의 트리에틸아민 (4.27 ml)을 첨가하고, 2 시간 동안 50 ℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (6 × 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정화시켜 부제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.
단계 II:
(S)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
염산 (4M, 15 ml)을 (S)-메틸 2-[4-히드록시이속사졸리딘-2-일]카르보닐벤조에이트 (1.87 g, 7.4 mmol)에 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 프로판-2-올에서 재결정화시켜 부제 화합물을 백색 침정 (0.78 g)으로서 수득하였다.
단계 III:
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}이속사졸리딘-4-올
DCM (5 ml) 중 PS-카르보디이미드 (1.28 mmol/g) (312 mg, 0.4 mmol)를 15 분간 교반한 후, DCM (2 ml)에 용해된 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (118 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 30 분간 계속 교반하였다. DCM (1 ml) 중 (S)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드 (25 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (70 ㎕, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고 밤새 상온에서 계속 교반하였다. LCMS로 모니터링한 결과, 반응이 완료되었다. 고체의 전부를 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하고 건조 및 진공 하에 증발시켜 오일 (94 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}이속사졸리딘-4-올 (93 mg, 0.15 mmol)을 TFA/DCM 1/9 (10 ml)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 30 분간 상온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 0.1% TFA를 이동상으로서 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조시킨 후에 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (18 mg)로서 수득하였다.
실시예 92
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
(R)-메틸 2-[4-히드록시이속사졸리딘-2-일]카르보닐벤조에이트
(2S)-2-(클로로메틸)옥시란으로부터 실시예 91의 단계 I에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
단계 II:
(R)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
(R)-메틸 2-[4-히드록시이속사졸리딘-2-일]카르보닐벤조에이트로부터 실시예 91의 단계 II의 방법에 따라 제조하였다.
단계 III:
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}이속사졸리딘-4-올
부제 화합물을 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (118 mg, 0.2 mmol) 및 (R)-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드 (25 mg, 0.2 mmol)로부터 실시예 91의 단계 III의 화합물과 유사하게 제조하였다.
단계 IV:
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}이속사졸리딘-4-올 및 TFA/DCM 1/9로부터 실시예 91의 단계 IV의 화합물과 유사하게 제조하였다. 정제 및 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (26 mg)로서 수득하였다.
실시예 93
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
2-[[(2S)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄 (15 ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (5.3 g, 32.5 mmol), [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (5.9 g, 21.6 mmol) 및 트리에틸아민 (10.6 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 붓고 디클로로메탄으로 용리시켜 부제 화합물을 무색 고체 (3.1 g)로서 수득하였다.
단계 II:
2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-[[(2S)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.0 g, 12.9 mmol)을 진한 염산 (12 ml)으로 처리하고 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기물을 건조시키고 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 부제 화합물을 무색 고체 (3.3g)로서 수득하였다.
단계 III:
2-[[(4S)-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (25 ml) 중 2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.3 g, 12.2 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.4 ml)으로 처리하고 1 시간 동안 환류시키면서 질소 하에 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 구배로 용리시켜 크로마토그래피로 정제하였다. 아세토니트릴에서 2회 재결정화하여 생성물의 키랄 순도를 향상시켜 부제 화합물을 무색 고체 (1.92 g)로서 수득하였다.
단계 IV:
(4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
2N 염산 (30 ml) 중 2-[[(4S)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 (4.9 g, 19.5 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류시키면서 질소 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 액체를 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화 처리하여 부제 화합물을 백색 고체 (1.79 g)로서 수득하였다.
단계 V:
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-4-메틸이속사졸리딘-4-올
부제 화합물을 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (118 mg, 0.2 mmol) 및 (4S)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드 (28 mg, 0.2 mmol)로부터 실시예 91의 단계 III의 화합물과 유사하게 제조하였다.
단계 VI:
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-4-메틸이속사졸리딘-4-올 ((4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-4-메틸이속사졸리딘-4-올 및 TFA/DCM 1/9로부터의 조 생성물)로부터 실시예 91의 단계 IV의 화합물과 유사하게 제조하였다. 정제 및 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 비결정질 고체 (33 mg)로서 수득하였다.
실시예 94
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
2-[[(2R)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
N-히드록시프탈이미드 및 [(2R)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 [Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (48), 7663-6]로부터 실시예 93의 단계 I의 방법에 의해 제조하였다.
단계 II:
2-{[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-[[(2R)-2-메틸옥시라닐]메톡시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 실시예
93의 단계 II의 방법에 의해 제조하였다.
단계 III:
2-[[(4R)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르
2-[[(2R)-3-클로로-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 실시예 93의 단계 III의 방법에 의해 제조하였다.
단계 IV:
(4R)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드
2-[[(4R)-4-히드록시-4-메틸-2-이속사졸리디닐]카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르로부터 실시예 93의 단계 IV의 방법에 의해 제조하였다.
단계 V:
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-4-메틸이속사졸리딘-4-올
부제 화합물을 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (118 mg, 0.2 mmol) 및 (4R)-4-메틸-4-이속사졸리디놀 히드로클로라이드 (28 mg, 0.2 mmol)로부터 실시예 91의 단계 III의 화합물과 유사하게 제조하였다.
단계 VI:
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트 (염)
표제 화합물을 (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-4-메틸이속사졸리딘-4-올 및 TFA/DCM 1/9로부터 실시예 91의 단계 IV의 화합물과 유사하게 제조하였다. 정제 및 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (30 mg)로서 수득하였다.
실시예 95
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I:
tert-부틸 2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
디메틸포름아미드 (20 ml) 중 tert-부틸 살리실레이트 (2.01 g, 10.3 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (2.69 g, 10.4 mmol) 및 탄산세슘 (4.05 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과 및 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 40%, 헵탄 60%)로 정제하여 부제 화합물 (2.3 g, 89%)을 수득하였다.
단계 II:
tert-부틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트
에탄올 중 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (390 mg, 1.6 mmol) 및 tert-부틸 2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (350 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시키면서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 더 정제하지 않고서 사용하였다.
단계 III:
2-({(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-[(4-메톡시벤질)옥시]프로필}옥시)벤조산
THF (10 ml) 중 수소화나트륨 (170 mg, 4.2 mmol)의 현탁액에 THF (10 ml) 중 tert-부틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 (750 mg, 1.6 mmol) 및 THF (10 ml) 중 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (250 mg, 1.6 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 얼음에 붓고, HCl 수용액으로 pH를 1로 조정하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
단계 IV:
2-({(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-[(4-메톡시벤질)옥시]프로필}옥시)-N-(메틸술포닐)벤즈아미드
디클로로메탄 (5 ml) 중 2-({(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-[(4-메톡시벤질)옥시]프로필}옥시)벤조산 (90 mg, 0.17 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (22 mg, 0.18 mmol), 메탄술폰아미드 (18 mg, 0.19 mmol) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (35 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 수용액에 붓고, 두 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물 (117 mg)을 더 정제하지 않고서 사용하였다.
단계 V:
2-({(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드
2-{(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-[(4-메톡시벤질)옥시]프로필}옥시)-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 (104 mg, 0.17 mmol)를 1 시간 동안 실온에서 트리플루오로아세트산 (500 ㎕)과 디클로로메탄 (3 ml)의 혼합물 중에 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (31 mg, 단계 II 내지 V의 전체 수득률 3.9%)을 수득하였다.
단계 VI:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 (31 mg, 0.06 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (100 ㎕)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 부제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 96
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-1H-테트라졸-5-일벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 I:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드
디클로로메탄 (25 ml) 중 tert-부틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 (200 mg, 0.42 mmol) 및 진한 HCl 수용액 (3 ml)의 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 갈색 잔류물을 더 정제하지 않고서 사용하였다.
단계 II:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-1H-테트라졸-5-일벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드 (110 mg, 0.24 mmol), 1H-테트라졸-5-아민 (27 mg, 0.26 mmol) 및 PS-카르보디이미드 (850 mg, 1 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중에 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 부제 화합물 (23 mg, 단계 I 내지 II의 전제 수득률 11%)을 수득하였다.
실시예 97
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스 (트리플루오로아세테이트) (염)
단계 Ⅰ:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-{2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시} 프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (530 mg, 0.68 mmol)와 디클로로메탄 (6 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (1 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (200 mg, 0.32 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 mL) 중의(3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (48 mg, 0.42 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
단계 Ⅱ:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-이소프로필피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트)
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-{2-{[(3R)-3-이소프로필피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}프로판-2-올 (이전 단계로부터의 조생성물) 및 디클로로메탄 (3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (600 μL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 부제 화합물 (60 mg, 단계 Ⅰ-Ⅱ의 총수율 25%)을 얻었다.
실시예 98
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스 (트리플루오로아세테이트)
(3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 97에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 99
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트
단계 Ⅰ:
메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트
문헌 [Anderson, W. K., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46-55]에 기재된 방법을 사용하여 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트로부터 제조하였다.
단계 Ⅱ:
메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
아세톤 중의 메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트 (0.41 g, 2 mmol) 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.32 g, 2 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 환류 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 유기 물질을 여과로 제거하였다. 용매를 진공에서 증류하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체 (0.37 g, 60%)를 얻었다.
단계 Ⅲ:
메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (0.37 g, 1.16 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (0.30 g, 1.16 mmol) 및 탄산세슘 (0.45 g, 1.4 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 마지막으로 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.33, 74%)을 얻었다.
단계 Ⅳ:
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (100 mg, 0.45 mmol) 및 메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (170 mg, 0.45 mmol) 용액을 6 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (218 mg, 67%)를 얻었다.
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
단계 Ⅴ:
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (220 mg, 0.3 mmol) 혼합물에 수산화칼륨 (4 g) 및 물 (4 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 수성 HCl (37%)로 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였고, 부제 화합물 (180 mg)은 추가의 정제가 필요하지 않았다.
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
단계 Ⅵ:
(3S)-1-{5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트
PS-카르보디이미드 (250 mg, 0.32 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (3S)-피롤리딘-3-올 (18 mg, 0.21 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 부제 화합물 (45 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 657 (MH+)
단계 Ⅶ:
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (3S)-1-{5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (45 mg, 0.05 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 부제 화합물 (22 mg, 단계 Ⅴ-Ⅶ의 총수율 11%)을 얻었다.
실시예 100
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
단계 Ⅰ:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (277 mg, 0.35 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (3S)-3-메톡시피롤리딘 (27 mg, 0.27 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (35 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
단계 Ⅱ:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시)-4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페녹시)프로판-2-올 (35 mg, 0.05 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 25 mg (단계 Ⅰ-Ⅱ의 총수율 25%)을 얻었다.
실시예 101
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
단계 I:
(2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-{2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (280 mg, 0.36 mmol)와 디클로로메탄 (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.6 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (30 mg, 0.30 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (51 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 637 (MH+)
단계 Ⅱ:
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-{2-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}프로판-2-올 (51 mg, 0.08 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 20 mg (단계 Ⅰ-Ⅱ의 총수율 20%)을 얻었다.
실시예 102
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
(2R)-피롤리딘-2-일메탄올을 사용하여 실시예 101에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 103
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
피롤리딘-3-일메탄올 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 101에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 104
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-D-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I:
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-D-프롤린아미드
PS-카르보디이미드 (280 mg, 0.36 mmol)와 디클로로메탄 (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.6 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (1 mL) 중의D-프롤린아미드 (29 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (68 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
단계 Ⅱ:
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-D-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 중의 1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-D-프롤린아미드 (68 mg, 0.10 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 28 mg (단계 Ⅰ-Ⅱ의 총수율 27%)을 얻었다.
실시예 105
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 106
N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(5-메틸-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
5-메틸-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 107
N-(5-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 83에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 108
N-(5-클로로-4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
0 ℃에서 디클로로메탄 (50 ml) 중의 N-(5-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (116 mg, 0.2 mmol) 교반 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중의 1M, 2 ml, 2 mmol) 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 0 ℃에서 6 시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (12 mg, 10%)를 얻었다.
실시예 109
(3S)-N-(2{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
6-메톡시-1,3-벤족사졸-2(3H)-온을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 110
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
0 ℃에서 디클로로메탄 (50 ml) 중의 (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (59 mg, 0.09 mmol) 교반 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중의 1M, 1.8 ml, 1.8 mmol) 용액을 아르곤하에서 첨가하였다. 0 ℃에서 4 시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (30 mg, 53%)를 얻었다.
실시예 111
(3S)-1-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I :
메틸 2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (3 mL) 중의 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (50 mg, 0.26 mmol) 및 메틸 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (91 mg, 0.26 mmol) 용액을 6 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (103 mg, 61%)를 얻었다.
APCI-MS: m/z 534 (MH+)
단계 Ⅱ:
2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드
에탄올 (5 mL) 중의 메틸 2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (103 mg, 0.16 mmol) 혼합물에 10N NaOH 수용액 (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 HCl (2M)로 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 부제 화합물을 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 520 (MH+)
단계 Ⅲ:
(3S)-1-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
PS-카르보디이미드 (250 mg, 0.32 mmol)와 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (89 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (3S)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 트리플루오로아세트산 (디클로로메탄 중의 10%, 5 ml)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 단계 Ⅱ-Ⅲ의 총수율 15%)을 얻었다.
실시예 112
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조산 히드로클로라이드
단계 I:
메틸 5-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 메틸 2-히드록시-5-메틸벤조에이트 (0.166 g, 1 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (0.26 g, 1 mmol) 및 탄산세슘 (0.39 g, 1.2 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 마지막으로 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 72%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 Ⅱ:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (112 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 5-메틸-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (111 mg, 0.5 mmol) 용액을 6 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (153 mg, 54%)를 얻었다.
APCI-MS: m/z 446 (MH+)
단계 Ⅲ:
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조산 히드로클로라이드
에탄올 (5 mL) 중의 메틸 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (153 mg, 0.27 mmol) 혼합물에 10N NaOH 수용액 (1 ml) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 수성 HCl (2M)로 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 부제 화합물 (123 mg, 96%)을 얻었다.
실시예 113
2-{([(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조산 히드로클로라이드
메틸 2-히드록시-4-메톡시벤조에이트를 사용하여 실시예 112에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 114
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
PS-카르보디이미드 (78 mg, 0.1 mmol)와 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조산 히드로클로라이드 (23 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (3S)-피롤리딘-3-올 (5 mg, 0.05 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 21%)을 얻었다.
실시예 115
(3S)-1-([2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조산 히드로클로라이드로부터 실시예 114에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 116
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드
메틸 5-클로로-2-히드록시벤조에이트를 사용하여 실시예 112에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 117
(3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드로부터 실시예 114에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 118
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조산 히드로클로라이드
메틸 5-플루오로-2-히드록시벤조에이트를 사용하여 실시예 112에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 119
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트 (염)
5-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드로부터 실시예 114에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 120
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트 (염)
1,3-벤족사졸-2(3H)-온 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 121
메틸 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
메틸 4-(아세틸아미노)-3-히드록시벤조에이트
목탄 상의 Pd (10%, 0.15 g)를 함유하는 THF (40 ml) 중의 메틸 3-히드록시-4-니트로벤조에이트 (0.78 g, 3.96 mmol) 용액을 대기압에서 밤새 수소 분위기하 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ml)에 용해하고, 아세트산 무수물 (0.5 ml, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃에서 30 분 동안 격렬히 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 백색 분말 (0.64 g, 77%).
단계 Ⅱ:
메틸 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 메틸 4-(아세틸아미노)-3-히드록시벤조에이트 (0.209 g, 1 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (0.26 g, 1 mmol) 및 탄산세슘 (0.39 g, 1.2 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 마지막으로 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 부제 화합물 (96 mg, 36%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 Ⅲ:
메틸 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (81 mg, 0.36 mmol) 및 메틸 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (96 mg, 0.36 mmol) 용액을 5 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (177 mg, 82%)를 얻었다.
실시예 122
4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (4 ml) 중의 메틸 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 트리플루오로아세테이트 염 (175 mg, 0.29 mmol) 교반 용액에 2M 수성 NaOH (4 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 TFA를 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, HPLC (용리액: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색 고체 (114 mg, 67%)를 얻었다.
실시예 123
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-3'-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
5-클로로-3'-플루오로-3H-스피로(1-벤조푸란-2,4'-피페리딘) (57.3 mg, 0.212 mmol) 및 4-{(아세틸아미노)-3-(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (51.2 mg, 0.216 mmol)로부터 실시예 27에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물 18 mg (18%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 465 (M+H)+
실시예 124
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드
수지-결합된 카르보디이미드 (60 mg, 0.08 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 에서 30 분 동안 팽창하도록 두었다. 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (24.7 mg, 0.045 mmol, 1-메틸-2-피롤리디논 중의 0.3M)을 첨가하고, 추가의 30 분 후 1-아미노프로판-2-올 (0.21 ml, 1-메틸-2-피롤리디논 중의 0.3M)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 수지를 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 여러번 나누어서 세척하였다. 유기층을 합하고, 증발시켰다. 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2-히드록시프로필)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤즈아미드의 조물질을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (1.2 mL 70/30)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조물질을 이동상으로서 아세토니트릴/물 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 C18 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 모아서 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트로서 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 [MH+]
하기 실시예 125 내지 166의 화합물을 실시예 124에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 125
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
실시예 126
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
실시예 127
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 128
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
실시예 129
N-(tert-부틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
실시예 130
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 131
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
실시예 132
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
실시예 133
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
실시예 134
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 135
메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
실시예 136
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
실시예 137
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 138
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
실시예 139
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 569 [MH+]
실시예 140
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 141
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
실시예 142
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 143
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-[5-(1,1-디메틸프로필)-2-히드록시페닐]-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 595 [MH+]
실시예 144
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
실시예 145
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
실시예 146
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
실시예 147
N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
실시예 148
4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
실시예 149
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
실시예 150
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
실시예 151
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
실시예 152
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 153
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
실시예 154
메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
실시예 155
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 156
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 157
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
실시예 158
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 159
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 160
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
실시예 161
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
실시예 162
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
실시예 163
N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
실시예 164
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 165
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
실시예 166
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-페닐벤즈아미드
APCI-MS m/z: 493 [MH+]
하기 실시예 167 내지 211의 화합물을 6-클로로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]을 출발 물질로서 사용하여 실시예 124에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 167
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-({(2R)-2-[히드록시(디페닐)메틸]피롤리딘-1-일}카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 669 [MH+]
실시예 168
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 169
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
실시예 170
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 546 [MH+]
실시예 171
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 172
4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올
APCI-MS m/z: 627 [MH+]
실시예 173
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 174
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올
APCI-MS m/z: 593 [MH+]
실시예 175
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 549 [MH+]
실시예 176
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 177
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀
APCI-MS m/z: 530 [MH+]
실시예 178
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드
APCI-MS m/z: 558 [MH+]
실시예 179
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로헥실-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 559 [MH+]
실시예 180
메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트
APCI-MS m/z: 561 [MH+]
실시예 181
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 182
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 577 [MH+]
실시예 183
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 184
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 185
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드
APCI-MS m/z: 529 [MH+]
실시예 186
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 545 [MH+]
실시예 187
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
실시예 188
N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 589 [MH+]
실시예 189
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 190
3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀
APCI-MS m/z: 537 [MH+]
실시예 191
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 192
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 505 [MH+]
실시예 193
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 501 [MH+]
실시예 194
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 195
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 525 [MH+]
실시예 196
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 491 [MH+]
실시예 197
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드
APCI-MS m/z: 489 [MH+]
실시예 198
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 477 [MH+]
실시예 199
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 200
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 507 [MH+]
실시예 201
메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트
APCI-MS m/z: 535 [MH+]
실시예 202
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 503 [MH+]
실시예 203
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 517 [MH+]
실시예 204
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 533 [MH+]
실시예 205
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 519 [MH+]
실시예 206
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
실시예 207
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 487 [MH+]
실시예 208
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드
APCI-MS m/z: 502 [MH+]
실시예 209
N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드
APCI-MS m/z: 527 [MH+]
실시예 210
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 553 [MH+]
실시예 211
2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드
APCI-MS m/z: 531 [MH+]
실시예 212
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
단계 I:
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-카르복사미드
PS-카르보디이미드 (425 mg, 0.54 mmol)와 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (2.5 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (160 mg, 0.27 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 피롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (73 mg, 0.48 mmol)와 트리에틸아민 (73 μL, 52 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (55 mg, 수율 31%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
단계 Ⅱ:
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}피롤리딘-3-카르복사미드 (55 mg, 0.084 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 23 mg (42%)을 얻었다.
실시예 213
1-(2-{[2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-L-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I :
1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-L-프롤린아미드
PS-카르보디이미드 (425 mg, 0.54 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (160 mg, 0.27 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 mL) 중의 L-프롤린아미드 (46 mg, 0.40 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 85 mg (48%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 650 (MH+)
단계 Ⅱ:
1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-L-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 1-{2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일}-L-프롤린아미드 (85 mg, 0.13 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 37 mg (44%)을 얻었다.
상기 화합물은 2 종의 회전 이성질체 혼합물로서 용액 내에 존재한다.
APCI-MS: m/z 530 (MH+)
실시예 214
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 I:
메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
아세톤 (15 mL) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.53 g, 9.8 mmol), 메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트 (1.98 g, 9.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.35 g, 9.8 mmol) 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 2 회 세척였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정으로 정제하여 표제 화합물 (1.46 g, 46%)을 얻었다.
단계 Ⅱ:
메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트
NMP (15 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (1.78 g, 5.5 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.43 g, 5.5 mmol) 및 탄산세슘 (2.15 g, 6.6 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 10-30%)로 정제하여 표제 화합물 (1.66 g, 79%)을 얻었다.
단계 Ⅲ:
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (420 mg, 1.9 mmol)과 메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (710 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 더이상 정제하지 않고 표제 화합물 (1.13 g, 100%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
단계 Ⅳ:
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (1.13 g, 1.9 mmol), 수산화칼륨 (15 g), 물 (15 mL) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, pH가 1이 될 때까지 수성 염산 (37%)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 더이상의 정제가 필요 없는 표제 화합물 (1.05 g, 89%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
단계 Ⅴ:
(2S)-1-{4-클로로-2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (380 mg, 0.49 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.24 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (56 mg, 0.49 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 110 mg (67%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 684 (MH+)
단계 Ⅵ:
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트)
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (2S)-1-{4-클로로-2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 (110 mg, 0.16 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 45 mg (35%)을 얻었다.
상기 화합물은 2 종의 회전 이성질체 혼합물로서 용액 내에 존재한다.
APCI-MS: m/z 564 (MH+)
실시예 215
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
단계 I:
(2S)-1-{4-클로로-2-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (380 mg, 0.49 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (1 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.24 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 (3R)-피롤리딘-3-일메탄올 (82 mg, 0.59 mmol)과 트리에틸아민 (85 μL, 61 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 87 mg (54%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 671 (MH+)
단계 Ⅱ:
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (2S)-1-{4-클로로-2-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]페녹시}-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 (87 mg, 0.13 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 23 mg (26%)을 얻었다.
실시예 216
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트
(3S)-피롤리딘-3-일메탄올을 사용하여 실시예 215에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 217
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀 트리플루오로아세테이트
단계 I:
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
에탄올 (15 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (390 mg, 1.9 mmol)과 메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (710 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 0-3%)로 정제하여 부제 화합물을 얻었다.
APCI-MS: m/z 586 (MH+)
단계 Ⅱ:
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (910 mg, 1.5 mmol), 수산화칼륨 (15 g), 물 (15 mL) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공에서 제거하고, pH가 1이 될 때까지 수성 염산을 (37%)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 더이상의 정제가 필요하지 않았다. 표제 화합물 0.91 g (단계 Ⅰ-Ⅱ에 대한 총수율 80%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 572 (MH+)
단계 Ⅲ:
(2S)-1-[4-클로로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
PS-카르보디이미드 (380 mg, 0.49 mmol)와 디클로로메탄 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, NMP (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (150 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 피롤리딘 (56 mg, 0.49 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.025% 수산화암모늄)로 정제하여 부제 화합물 (45 mg, 수율 29%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 625 (MH+)
단계 Ⅳ:
2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (3 mL) 중의 (2S)-1-[4-클로로-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 (45 mg, 0.07 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 표제 화합물 38 mg (87%)을 얻었다.
실시예 218
N-(2{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I:
(2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
THF (10 mL) 중의 (2S)-옥시란-2-일메탄올 (296.3 mg, 4.0 mmol), 5-메톡시-2-니트로페놀 (676.6 mg, 4.0 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.05 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD, 704.6 mg, 4.0 mmol)를 실온에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 스피릿 중의 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (650 mg)을 얻었다.
단계 Ⅱ:
N-{4-메톡시-2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
에틸 아세테이트 (25 mL) 중의 (2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (620 mg, 2.75 mmol), 목탄 상의 Pd (10%) (250 mg) , N-에틸디이소프로필아민 (0.941 mL), 아세트산 무수물 (0.52 mL, 5.5 mmol) 혼합물을 상압에서 40 분 동안 수소화하였다. 결정체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (석유 스피릿 중의 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부제 화합물 (155 mg)을 얻었다.
단계 Ⅲ:
N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (3 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]히드로클로라이드 (154 mg, 0.632 mmol), N-{4-메톡시-2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (150 mg, 0.632 mmol) 및 K2CO3 (87 mg, 0.632 mmol) 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 얻었다.
실시예 219
메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트
메탄올 (4 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (155.4 mg, 0.75 mmol)과 메틸 2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (157 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올, 0.1% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg)을 얻었다.
실시예 220
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드)
메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 (240 mg, 0.58 mmol)를 THF (4 mL)에 용해하고, 수성 KOH (H2O 1 mL 중의 KOH 67 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (210 mg)을 얻었다.
실시예 221
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올
DMF (3 mL) 중의 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드) (200 mg, 0.456 mmol)과 N,N-카르보닐디이미다졸 (89 mg, 0.548 mmol)의 혼합물을 실온에서 40 분동안 교반하고, DMF (1 mL) 중의 3(S)-피롤리딘-3-올 (199 mg, 2.28 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (96 mg)을 얻었다.
실시예 222
3-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀
단계 I:
메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
메탄올 (3 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (119 mg, 0.577 mmol)과 메틸 4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (199 mg, 0.577 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (228 mg)을 얻었다.
단계 Ⅱ:
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드)
메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (220 mg, 0.398 mmol)를 에탄올 (3 mL)에 용해하고, 수성 KOH (224 mg, H2O 1 mL 중의 KOH)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, pH가 2.0이 될 때까지 수성 HCl을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 부제 화합물 (180 mg)을 얻었다.
단계 Ⅲ:
(2S)-1-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올
2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 (히드로클로라이드) (136 mg, 0.237 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (46 mg, 0.284 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해하고, 실온에서 55 분 동안 교반하고, 피롤리딘 (168.5 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부제 화합물 (70 mg)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 552 (MH+)
단계 Ⅳ:
3-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀
(2S)-1-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'일)-3-[5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)페녹시]프로판-2-올 (65 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 25 분 동안 CH2Cl2 (3 mL) 중의 10% CF3CO2H로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (28 mg)을 얻었다.
실시예 223
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 224
N-{5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드
단계 1:
5-클로로-6-[(트리이소프로필실릴)옥시]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온
5-클로로-6-히드록시-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (0.93 g, 5 mmol) 및 이미다졸 (1.00 g, 15 mmol)을 불활성 분위기하 교반하면서 디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해하였다. 트리이소프로필실릴클로라이드 (1.15 g, 6 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 헵탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 부제 화합물 1.45 g (85%)을 회색 고체로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 342 [MH+]
단계 Ⅱ:
N-{5-클로로-2-히드록시-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐}시클로펜탄카르복사미드
브로모(시클로펜틸)마그네슘 (0.58 mL, 1.16 mmol, 디에틸에테르 중의 2M)을 불활성 분위기하 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 5-클로로-6-[(트리이소프로필실릴)옥시]-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (66 mg, 0.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 70 ℃에서 밤새 교반한 후, 용액을 증발시키고, 에틸아세테이트에 용해하였다. 유기층을 물 및 1M 염산으로 세척하고, 건조하고, 마지막으로 농축하여 부제 화합물 68 mg (89%)을 갈색 고체로서 얻었다.
APCI-MS: m/z 412 [MH+]
단계 Ⅲ:
N-{5-클로로-2-(옥시란-2-일메톡시)-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐}-시클로펜탄카르복사미드
N-{5-클로로-2-히드록시-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐}시클로펜탄카르복사미드 (140 mg, 0.3 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해하였다. 탄산세슘 (170 mg, 0.5 mmol) 및 이어서 (2S)-옥시란-2-일-메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (90 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 농축하였다. C18 (엑스테라 (Xterra) 상의 HPLC, 5 μm, 19 x 50 mm; 15 분에 걸쳐 아세토니트릴/물 60/40 내지 100/0)로 정제하여 표제 중간체 화합물 25 mg (17%)을 얻었다.
단계 Ⅳ:
N-{5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드
이소프로판올 (15 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (11 mg, 0.05 mmol) 및 N-{5-클로로-2-(옥시란-2-일메톡시)-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐}시클로펜탄-카르복사미드 (25 mg, 0.05 mmol) 용액을 65 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 농축하여 N-{5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-[(트리이소프로필실릴)옥시]페닐}-시클로펜탄카르복사미드 34 mg (98%)을 밝은 갈색 고체로서 얻고, 이를 디메틸포름아미드 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해하였다. 탄산세슘 (32 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 수차례 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 C18 (크로마실 상의 HPLC , 5 μm, 20 분에 걸쳐 아세토니트릴/물 10/90 내지 60/40)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
APCI-MS: m/z 535 [MH+]
실시예 225
N-{5-클로로-2-[3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 224 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 519 [MH+]
실시예 226
N-{5-클로로-4-히드록시-2-[2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}시클로펜탄카르복사미드
3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 224에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 501 [MH+]
실시예 227
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I:
N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)벤즈아미드
DCM (50 mL) 중의 (5-클로로-2,4-디메톡시페닐)아민 (1.88 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol) 교반 용액에 벤조일클로라이드 (1.3 mL, 11 mmol)를 냉각하면서 적가하였다. 반응은 5 분 후 완료되었다. 상기 용액을 1M 탄산수소나트륨 용액 (10 mL) 및 물 (3 x 10 mL)로 연속하여 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 고체가 되게 하고, 이를 에틸아세테이트 (25 mL)로부터 재결정하여 담회색 고체 (1.975 g, 67%)를 얻었다.
APCI-MS: m/z 292 (MH+)
단계 Ⅱ:
N-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)벤즈아미드
DCM (10 mL) 중의 N-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)벤즈아미드 (292 mg, 1 mmol) 교반 용액에 DCM (3 mL, 3 mmol) 중의 1M 붕소 트리브로마이드를 상온에서 적가하였다. 30 분 후 침전물이 형성되었다. 밤새 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하여 오일을 얻고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 264 (MH+)
단계 Ⅲ:
4-(벤조일아미노)-2-클로로-5-히드록시페닐 벤조에이트
아세톤 (10 mL) 중의 조질의 N-(5-클로로-2,4-디히드록시페닐)벤즈아미드 (1 mmol)에 탄산칼륨 (280 mg, 2 mmol) 및 벤조일클로라이드 (140 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM 및 메탄올 농도구배를 이용하여 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 화합물을 백색 고체 (153 mg, 42%)로서 얻었다.
단계 Ⅳ:
4-(벤조일아미노)-2-클로로-5-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 벤조에이트
DMF (3 mL) 중의 4-(벤조일아미노)-2-클로로-5-히드록시페닐 벤조에이트 (103 mg, 0.28 mmol) 및 [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (73 mg, 0.28 mmol) 교반 용액에 탄산 세슘 (98 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 백색 고체 (117 mg, 98%)를 얻었다. 고체를 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 Ⅴ:
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (3 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘 (29 mg, 0.13 mmol) 및 4-(벤조일아미노)-2-클로로-5-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 벤조에이트 (55 mg, 0.13 mmol) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1M NaOH (0.15 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 및 메탄올 농도구배)로 정제하여 오일 (32 mg)을 얻고, 이를 아세트산에 용해하고, TFA로 산성화하였다. 냉동 건조한 후, 표제 화합물을 무정형 고체 (36 mg, 42%)로서 얻었다.
실시예 228
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 227에 기재된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
실시예 229
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 Ⅰ:
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일 아지드
DCM (10 mL) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (235 mg, 0.4 mmol)의 교반된 슬러리에 트리에틸아민 (60 μL, 0.4 mL)을 첨가하여 용액을 얻었다. 상기 용액에 디페닐 포스포릴 아지드 (90 μL, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (60 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM)로 정제하여 부제 화합물을 불순한 무색 오일 (235 mg)로서 얻고, 이를 다음 단계에서 더이상 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 585 (MH+, 이소시아네이트)
단계 Ⅱ:
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4]-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
조질의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조일 아지드 (235 mg, < 0.4 mmol)를 톨루엔 (3 mL)에 용해하고, 3 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 황색 용액을 상온으로 냉각하고, 디옥산 중의 0.5M 암모니아 (1.6 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 두었다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중의 10% TFA에 용해하고, 1 시간 동안 두었다. 용매를 진공에서 증발시키고, 진한 잔류물을 이동상으로서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 냉동 건조 후, 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다 (6 mg, 2.5%).
실시예 230
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트 (염)
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4메톡시벤질)옥시]-벤조산으로부터 실시예 229에 기재된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 466 (MH+)
실시예 231
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
단계 I:
N-(5-클로로-2-히드록시페닐)우레아
2-아미노-4-클로로페놀 (1.3 g, 8.9 mmol)을 1M HCl (10 mL)에 용해하였다. 암모늄 아세테이트를 상기 용액에 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 교반 혼합물을 물 중의 시안산칼륨 (0.80 mg, 9.8 mmol) 현탁액으로 처리하고, 이어서 실온에서 밤새 두었다. 물을 증발 제거하고, 잔류물을 물로부터 재결정하여 분홍색 침전물 (0.9 g, 55%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 187 [MH+]
단계 Ⅱ:
N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}우레아
디메틸포름아미드 중의 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)우레아 (0.9 g, 4.9 mmol) 및 (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1.0 g, 3.8 mmol) 용액을 질소하 교반하였다. 탄산세슘 (1.9 g, 5.7 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 물로 세척하였다. 건조 후, 용매를 여과 및 증발시켜 부제 화합물 0.48 g (52%)을 얻었다.
APCI-MS: m/z 243 [MH+].
단계 Ⅲ:
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
N-{5-클로로-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐}우레아 (0.48 g, 2.0 mmol) 및 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (0.49 g, 2.0 mmol)을 에탄올 3 mL 에 용해하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발 제거하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 및 C18 (엑스테라) 상의 HPLC로 정제하여 표제 화합물 35 mg (39%)을 얻었다.
실시예 232
N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]을 사용하여 실시예 231에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
APCI-MS: m/z 466 [MH+]
실시예 233
N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
2-아미노페놀로부터 실시예 231에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 234
N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아
2-아미노페놀 및 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 231에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 235
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
2-아미노-5-플루오로페놀 및 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 231에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 236
N-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아
2-아미노-5-플루오로페놀 및 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]으로부터 실시예 231에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
THP-1 주화성 분석
도입
이 방법은 인간 단핵구 세포주 THP-1에서 MIP-1α 케모킨에 의해 유도된 주화성 반응을 측정하는 것이다. 실시예의 화합물들은 MIP-1α 케모킨 표준 농도에 대해 주화성 반응을 감소시키는 이들의 능력으로 평가되었다.
방법
THP-1 세포 배양
냉동 분취물로부터 세포를 37 ℃에서 빠르게 해동하고, 항생제가 없는 글루타맥스 (Glutamax) 및 10% 열 비활성화 우태아 혈청이 보강된 RPMI-1640 배지 (RPMI + 10% HIFCS) 5 ml를 함유하는 25 cm 플라스크에서 재현탁하였다. 3일 후, 배지를 제거하고, 신선한 배지로 교체하였다.
THP-1 세포를 항생제가 없는 10% 열 비활성화 우태아 혈청 및 글루타맥스가 보강된 RPM1-1640 배지에서 통상적으로 배양하였다. 세포의 최적 성장을 위해서는 3일마다 이들을 신선한 배지로 옮기고, 최소 계대배양 밀도가 4 x 105 세포/ml인 것이 요구된다 .
주화성 분석
세포를 플라스크로부터 제거하고, RPMI+10% HIFCS + 글루타맥스에서 원심분리로 세척하였다. 이어서 세포를 칼세인-AM (최종 농도 5 x 10-6M을 얻기 위해 1 ml 당 원액 5 μl)이 첨가된 신선한 배지 (RPMI + 10% HIFCS + 글루타맥스)에 2 x 107 세포/ml로 재현탁하였다. 부드럽게 혼합한 후, 세포를 CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 배지 50 ml로 희석하고, 400 xg에서 원심분리로 2 회 세척하였다. 이어서 표지된 세포를 1 x 107 세포/ml의 세포 농도로 재현탁하고, 동량의 MIP-1α 길항제 (최종 농도 10-10M 내지 10-6M)와 함께 습한 CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다.
8 μm 여과기를 사용하는 뉴로프로브사 (Neuroprobe) 96-웰 주화성 플레이트 (카탈로그 번호 101-8)를 사용하여 주화성 분석을 수행하였다. 다양한 농도의 길항제 또는 비히클이 보강된 화학유인물질 30 마이크로리터를 플레이트의 하부웰에 3중 첨가하였다. 이어서 여과기를 조심스럽게 상부에 놓고, 길항제 또는 비히클의 해당 농도에서 미리 인큐베이션된 세포 25 μl를 여과기 표면에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 습한 CO2 인큐베이터 내 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 표면에 남아있는 세포를 흡착으로 제거하고, 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 이어서 여과기를 제거하고, 플레이트의 하부웰에 옮겨진 세포를 칼세인-AM과 결합된 세포 형광도로 정량화하였다. 이어서 블랭크 시약의 형광도를 뺀 후, 세포 이동을 형광도 단위로 나타내고, 수를 알고 있는 표지된 세포의 값과 상기 형광도 값을 비교하여 이동%에 대해 상기 값을 표준화하였다. 이동한 세포의 수를 비히클과 비교하여 길항제의 효과를 억제%로서 계산하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ⅰ>
    식 중,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 술폰아미도를 나타내고;
    X는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내고, Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=C(CH3)- 또는 -C(CH3)=CH-기를 나타내고, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, 언제든지 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 결합을 나타내고, X 및 Y는 둘 다 동시에 -O- 또는 -C(O)-를 나타내지는 않고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    q는 O 또는 1이고;
    R3은 -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 또는 -COOR12a를 나타내고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알킬, 또는 카르복실 및 C 1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R10은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C 6 시클로알킬, 아다만틸, C5-C6 시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C 6 알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R10은 -NR14R15 또는 -O-R16기를 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), (iii) 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 할로알킬, 카르복실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C 6 알킬카르보닐아미노, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임으로 포함하고, 브릿징기를 임의로 더 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소(=O), C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 또는 (iv) C1-C6 알킬술포닐을 나타내거나, 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하고 벤젠 고리에 임의로 융합하여 8 내지 11 원의 고리계를 형성하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리 또는 고리계는 할로겐, 히드록실, 아미도, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐아미노, C1-C6 알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6 알킬아미노카르보닐, 페닐, 할로페닐, 페닐카르보닐, 페닐카르보닐옥시 및 히드록시디페닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
    R12a는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R13은 C1-C6 알킬, 아미노 또는 페닐기를 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환됨)를 형성하고;
    R16은 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시 또는 술폰아미도를 나타내고;
    X는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내고, Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -C(O)-를 나타내거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=C(CH3)- 또는 -C(CH3)=CH-기를 나타내고, Z는 결합, -O-, -NH- 또는 -CH2-를 나타내되, 단, 언제든지 X, Y 및 Z 중 단 하나만이 결합을 나타내고, X 및 Y는 둘 다 동시에 -O- 또는 -C(O)-를 나타내지는 않고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    q는 O 또는 1이고;
    R3은 -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 또는 -COOR12a를 나타내고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알콕시, C1 -C6 할로알킬, 또는 카르복실 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R10은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C 6 시클로알킬, 아다만틸, C5-C6 시클로알케닐, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이들 각각은 니트로, 히드록실, 옥소, 할로겐, 카르복실, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C 6 알콕시카르보닐, 페닐 및 -NHC(O)-R13으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R10은 -NR14R15 또는 -O-R16기를 나타내고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨), 또는 (iii) 할로겐, 아미노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6 알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6 원의 포화 또는 불포화된 고리 (상기 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내거나, 또는
    R11 및 R12는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 산소 원자를 임의로 더 포함하는 4 내지 7 원의 포화 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 히드록실 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨)를 형성하고;
    R12a는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R13은 C1-C6 알킬, 아미노 또는 페닐기를 나타내고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7 원의 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    R16은 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5 내지 10 원의 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 각 기는 상기 R10에서 정의한 바와 같이 임의로 치환되는 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X 및 Y가 하기 표에 나타낸 의미를 갖는 화합물.
    X Y 결합 O O 결합 CH2 결합 결합 CH2 CH2 O O CH2 C(O) O 0 C(O) CH2 CH2 -CH=C(CH3)-
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 결합, -O- 또는 -CH2-를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -NHC(O)R10 또는 -C(O)NR11R12를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, t가 0, 1 또는 2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]페닐)아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-시클로프로필-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤즈아미드,
    N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-[2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(2,3-디히드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-옥소-1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (트리플루오로아세테이트),
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'- 피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (트리플루오로아세테이트),
    3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
    3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페놀
    로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-메톡시벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(6-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-플루오로벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]페닐)아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-시클로프로필-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤즈아미드,
    N-(4-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    N-[2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(2,3-디히드로-1'H-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(2-옥소-1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,4H-스피로[크로멘-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (트리플루오로아세테이트),
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-2-메틸-3-(1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'- 피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메톡시프로필]옥시}-N-시클로프로필-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    N-(2-아미노에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조산 (트리플루오로아세테이트),
    3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
    3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-클로로-3,4-디히드로-1'H-스피로[크로멘-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시-2-메틸프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,3'-피롤리딘]-1'-일]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피페리딘-1-일카르보닐)페놀,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
    N-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일벤조에이트,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올,
    (3S)-1-[4-히드록시-2-({(2S)-2-히드록시-3-[5-(트리플루오로메틸)-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일]프로필}옥시)벤조일]피롤리딘-3-올,
    (3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
    4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드),
    (3S)-1-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
    N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-일]아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 히드로클로라이드,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시]}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올,
    2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조산 히드로클로라이드,
    (2S)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-{[2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]카르보닐}-5-메틸페녹시)프로판-2-올,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메틸벤조일)피롤리딘-3-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(4R)-2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    N-[2-(아세틸아미노)에틸]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    (3S)-N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-플루오로페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-{[(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아미노]카르보닐}메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트,
    (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
    (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
    (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
    (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-메틸이속사졸리딘-4-올 트리플루오로아세테이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-1H-테트라졸-5-일벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트),
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
    (3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-D-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(5-메틸-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    (3S)-1-(4-히드록시-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조산 히드로클로라이드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조산 히드로클로라이드,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-메틸벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 히드로클로라이드,
    (3S)-1-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조산 히드로클로라이드,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-5-플루오로벤조일)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)피롤리딘-1-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    메틸 4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트 트리플루오로아세테이트,
    4-(아세틸아미노)-3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-3'-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드,
    N-(tert-부틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
    메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸}-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀,
    3-{(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-[5-(1,1-디메틸프로필)-2-히드록시페닐]-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드,
    N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드,
    메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트,
    (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀,
    N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
    3-{(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-페닐벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-({(2R)-2-[히드록시(디페닐)메틸]피롤리딘-1-일}카르보닐)페놀,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    4-(4-클로로페닐)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-4-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-페닐피페리딘-4-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일카르보닐)페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸프롤린아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로헥실-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    메틸 (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-4-히드록시프롤리네이트,
    (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(티오모르폴린-4-일카르보닐)페놀,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피페리딘-3-올,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-N-프로필벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N,N-디이소부틸벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)페놀,
    N-(2-tert-부톡시에틸)-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    3-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]페놀,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-시클로펜틸-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-이소부틸벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
    메틸 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)세리네이트,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(1-에틸프로필)-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N [3-(1-히드록시에틸)페닐]벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-N-(시클로프로필메틸)-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드,
    N-[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)벤즈아미드,
    2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시-N-(2-히드록시시클로헥실)벤즈아미드,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)피롤리딘-3-카르복사미드 트리플루오로아세테이트,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시벤조일)-1-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트,
    2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 비스(트리플루오로아세테이트),
    2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-{[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페놀 트리플루오로아세테이트,
    2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드,
    메틸 2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조에이트,
    2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조산 (히드로클로라이드),
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조일)피롤리딘-3-올,
    3-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페놀,
    N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)아세트아미드,
    N-{5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드,
    N-5-클로로-2-[3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로폭시]-4-히드록시페닐}시클로펜탄카르복사미드,
    N-{5-클로로-4-히드록시-2-[2-히드록시-3-(1H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}시클로펜탄카르복사미드,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필)옥시}페닐)우레아,
    N-(5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
    N-(2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아,
    N-(4-플루오로-2-{[(2S)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아,
    N-(4-플루오로-2-{[(2S)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}페닐)우레아,
    로부터 선택되는 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (b) 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (c) R3이 -NHC(O)R10을 나타낼 때, 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 하기 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (d) R3이 -C(O)NR11R12를 나타낼 때, 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물인 NHR11R12 (여기서, R11 및 R12는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음)와 반응시키거나; 또는
    (e) R3이 -NHC(O)R10을 나타내고, R10이 -NR14Rl5를 나타내고, R14 및 R15 모두 수소를 나타낼 때, 상기 (c)에서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물을 시안산칼륨과 반응시키는 단계; 및
    임의로 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 단계 후에, 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    <화학식 Ⅳ>
    <화학식 Ⅴ>
    <화학식 Ⅵ>
    <화학식 Ⅶ>
    <화학식 Ⅷ>
    식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m, n, q, t, X, Y, Z는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고,
    L1 및 L2는 이탈기를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 ⅡA의 중간체 화합물.
    <화학식 ⅡA>
    식 중, R1a는 불소, 염소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고; s는 1 또는 2이고; q는 0 또는 1이고; w는 0 또는 1이고; R2a는 불소이다.
  12. 하기 화학식 ⅩⅩ의 화합물을 하기 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅩⅣ의 화합물 형성한 후, 고리화 반응 및 이어서 보호기 R20을 제거하는 것을 포함하는, 제11항에 따른 화학식 ⅡA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 ⅩⅩ>
    식 중, L1은 적합한 이탈기 또는 알콕시기를 나타내고, R1a는 화학식 ⅡA에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 ⅩⅩⅡ>
    식 중, R20은 보호기를 나타내고, q, w 및 R2a는 화학식 ⅡA에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 ⅩⅩⅣ>
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제13항에서 청구된 제약 조성물의 제조 방법.
  15. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 케모킨 수용체 활성 조절이 이로운 인간의 질병 또는 질환 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 류마티스성 관절염 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  18. 만성 폐쇄성 폐질환 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  19. 천식 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  20. 다발성 경화증 치료용 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  21. 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병의 치료 방법.
  22. 기도 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 기도 질병의 치료 방법.
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