DE60318948T2 - Tricyclische spiropiperidine oder spiropyrrolidine - Google Patents

Tricyclische spiropiperidine oder spiropyrrolidine Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys-(C-X-C-) und die Cys-Cys-(C-C-)Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated an Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    wobei
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R1 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder Sulfonamido (-SO2NH2) steht;
    X entweder für eine Bindung, -CH2-, -O- steht und Y für eine Bindung, -CH2-, -O- steht oder X und Y zusammen für eine Gruppe -CH-C(CH3)- oder -C(CH3)=CH- stehen und Z für eine Bindung, -O-, -NH- oder -CH2- steht, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste X, Y und Z jeweils für eine Bindung stehen kann, und mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide gleichzeitig für -O- stehen;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R2 jeweils unabhängig für Halogen oder C1-C6-Alkyl steht;
    q für 0 oder 1 steht;
    R3 für -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 oder -COOR12a steht;
    R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    t für 0, 1 oder 2 steht;
    R9 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches
    R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert sein können, steht, oder R10 für eine Gruppe -NR14R15 oder -O-R16 steht;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Halogenalkyl substituiert ist,
    (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino (-NH2), Hydroxy, C1-C6-Halogenalkyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo (=O), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Halogenalkyl substituiert ist, oder (iv) C1-C6-Alkylsulfonyl stehen, oder
    R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält und der gegebenenfalls unter Bildung eines 8- bis 11-gliedrigen Ringsystems an einen Benzolring kondensiert ist, wobei der heterocyclische Ring bzw. das Ringsystem gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino (-CONH2), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl substituiert ist;
    R12a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R13 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- (-NH2) oder Phenylgruppe steht;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel stehen, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind, oder
    R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch wenigstens ein Hydroxy substituiert ist; und
    R16 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann, soweit nichts anderes angegeben ist, eine Alkyl- oder Alkenylsubstituentengruppe oder eine Alkyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein. Die Alkyleinheiten in einer Dialkylamino- oder Dialkylaminocarbonylsubstituentengruppe können gleich oder verschieden sein. Eine Halogenalkyl- oder Halogenphenylsubstituentengruppe enthält wenigstens ein Halogenatom, beispielsweise ein, zwei, drei oder vier Halogenatome. Ein Hydroxyalkylsubstituent kann eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, enthält jedoch vorzugsweise eine oder zwei Hydroxylgruppen. In dem durch R2 substituierten Ring kann R2 an ein beliebiges geeignetes Ringatom einschließlich des Kohlenstoffatoms von (CH2)q gebunden sein. Stehen R11 und R12 oder R14 und R15 für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, so versteht sich, daß der Heterocyclus nicht mehr als zwei Ringheteroatome enthält: das Stickstoff-Ringatom, an das R11 und R12 bzw. R14 und R15 gebunden sind, und gegebenenfalls ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Ringatom. Zur Definition von R10 (oder R14, R15 oder R16) sollte angemerkt werden, daß das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem alicyclische oder aromatische Eigenschaften aufweisen kann. In ähnlicher Weise kann in der Definition von R11 bzw. R12 ein 3- bis 6-gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom enthält, alicyclische oder aromatische Eigenschaften aufweisen. Ein ungesättigtes Ringsystem ist teilweise oder vollständig ungesättigt.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht m für 0 oder 1.
  • R1 steht jeweils unabhängig für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy) oder Sulfonamido.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R1 jeweils unabhängig für Halogen, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, oder C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht R1 jeweils unabhängig für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl.
  • Kombinationen von X und Y von besonderem Interesse schließen eine oder mehrere der folgenden ein:
    X Y
    Bindung O
    O Bindung
    CH2 Bindung
    Bindung CH2
    CH2 O
    O CH2
    CH2 CH2
    -CH=C(CH3)-
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung haben X und Y die unten gezeigten Bedeutungen:
    X Y
    Bindung O
    O Bindung
    CH2 O
    O CH2
    CH2 CH2
    -CH=C(CH3)-
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht Z für eine Bindung, -O- oder -CH2-.
  • Kombinationen von X, Y und Z von besonderem Interesse schließen eine oder mehrere der folgenden ein:
    X Y Z
    Bindung O CH2
    O Bindung CH2
    CH2 Bindung O
    Bindung CH2 O
    CH2 O Bindung
    CH2 CH2 Bindung
    O Bindung O
    Bindung O O
    CH2 CH2 O
    O CH2 CH2
    -CH=C(CH3)- Bindung
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung haben X, Y und Z die unten gezeigten Bedeutungen:
    X Y Z
    Bindung O CH2
    O Bindung CH2
    CH2 O Bindung
    O CH2 Bindung
    CH2 CH2 Bindung
    Bindung O O
    O Bindung O
    -CH=C(CH3)- Bindung
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung haben X, Y und Z die unten gezeigten Bedeutungen:
    X Y Z
    Bindung O CH2
    O Bindung CH2
    CH2 Bindung O
    Bindung CH2 O
    CH2 O Bindung
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung haben X, Y und Z die unten gezeigten Bedeutungen:
    X Y Z
    Bindung O CH2
    O Bindung CH2
    CH2 O Bindung
  • R2 steht jeweils unabhängig für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod) oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht n für 1 und R2 für Halogen, insbesondere Fluor.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R3 für -NHC(O)R10.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R3 für -C(O)NR11R12.
  • R4, R5, R6, R7 und R8 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung stehen R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen R4, R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom und R8 steht für eine Methylgruppe.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung stehen R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils für ein Wasserstoffatom.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht t für 0, 1 oder 2.
  • R9 steht jeweils unabhängig für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Hydroxy, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl), C1-C6-Halogen alkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl), oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten) unabhängig voneinander ausgewählt aus Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder n-Butoxycarbonyl).
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R9 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R9 jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Trifluormethyl.
  • R9 ist vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das sich in der para-Stellung zum Kohlenstoffatom befindet, an das entweder das Sauerstoffatom oder die Gruppe R3 gebunden ist, wie durch die Sternchen in der unten gezeigten Teilstruktur angegeben:
    Figure 00100001
    R10 kann für eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C2-C6-Alkenyl, vorzugsweise C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, die jeweils (d. h. jede der angeführten Gruppen und das Ringsystem) gegebenenfalls durch einen oder mehrere (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier) Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio, (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl, (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert sein können, stehen.
  • Das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem in R10 kann monocyclisch oder polycyclisch (zum Beispiel bicyclisch) sein; Beispiele hierfür schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl und Kombinationen von zwei oder mehr davon ein.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom (zum Beispiel einem oder zwei Ringheteroatomen unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die jeweils (d. h. jede der angeführten Gruppen und das Ringsystem) gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert sein können.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Phenyl, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, und C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, substituiert sein können.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung steht R10 für C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl oder Phenyl.
  • Alternativ dazu kann R10 für eine Gruppe -NR14R15 oder -O-R16 stehen.
  • R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonyl, (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei jede Gruppe (d. h. jede der angeführten Gruppen einschließlich des Ringsystems) gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert ist (d. h. gegebenenfalls durch einen oder mehrere (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier) Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio, (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl, (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert ist), oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom enthält (zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholino, Piperadinyl oder Thiomorpholinyl), wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch wenigstens eine Hydroxylgruppe (zum Beispiel eine oder zwei Hydroxylgruppen) substituiert ist.
  • Bei R14 bzw. R15 kann das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem monocyclisch oder polycyclisch (zum Beispiel bicyclisch) sein; Beispiele hierfür schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl und Kombinationen von zwei oder mehr davon ein.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, wobei jede Gruppe gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert ist, oder R14 und R15 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch wenigstens eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, oder R14 und R15 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch wenigstens eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
  • Bei noch einer anderen Ausführungsform stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylsulfonylgruppe, oder R14 und R15 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
  • R16 steht für ein Wasserstoffatom, oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei jede Gruppe (d. h. jede der angeführten Gruppen einschließlich des Ringsystems) gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert ist (d. h. gegebenenfalls durch einen oder mehrere (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier) Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio, (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl, (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert ist).
  • Bei R16 kann das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem monocyclisch oder polycyclisch (zum Beispiel bicyclisch) sein; Beispiele heirfür schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl und Kombinationen von zwei oder mehr davon ein.
  • R11 und R12 stehen jeweils unabhängig voneinander für
    • (i) ein Wasserstoffatom,
    • (ii) einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält (wobei Beispiele hierfür Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Phenyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl und Kombinationen von zwei oder mehr davon einschließen), wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3) und C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl) substituiert ist,
    • (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Amino(-NH2), Hydroxy, C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl), Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino, (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino) und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält (wobei Beispiele hierfür Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Phenyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl und Kombinationen von zwei oder mehr davon einschließen), wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Oxo(=O), C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3) und C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl) substituiert ist, oder
    • (iv) C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonyl, (zum Beispiel Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), oder R11 und R12 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält (zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl) und der gegebenenfalls unter Bildung eines 8- bis 11-gliedrigen Ringsystems an einen Benzolring kondensiert ist (zum Beispiel Dihydroisochinolinyl oder Dihydroisoindolyl), wobei der heterocyclische Ring bzw. das Ringsystem gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Amido (-CONH2), C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl), C1-C6-Alkylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylamino, (zum Beispiel Methylamino oder Ethylamino), Di-C1-C6-alkylamino, vorzugsweise Di-C1-C4-alkylamino, (zum Beispiel Dimethylamino), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl, (zum Beispiel Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino, (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), C1-C6-Alkylaminocarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylaminocarbonyl, (zum Beispiel Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl), Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, vorzugsweise Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, (zum Beispiel Dimethylaminocarbonyl), Phenyl, Halogenphenyl (zum Beispiel Fluorphenyl oder Chlorphenyl), Phenylcarbonyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl substituiert ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung stehen R11 und/oder R12 für einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3) substituiert ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen R11 und/oder R12 für einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe (insbesondere, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Phenyl, Pyrrolidinyl und Tetrazolyl) enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Hydroxy, C1-C5-Alkyl und C1-C2-Hydroxyalkyl substituiert ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung stehen R11 und/oder R12 für eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino, (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino) und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom (zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome unabhängig voneinander) ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Oxo, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3) und C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl) substituiert ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung stehen R11 und/oder R12 für eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C2-Alkoxycarbonyl, C1-C2-Alkylcarbonylamino und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe (insbesondere Cyclopropyl, Bicyclo[2,2,1]heptyl, Phenyl oder Tetrahydrofuranyl, enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Oxo (zum Beispiel unter Bildung eines 2,5-Dioxoimidazolidinylrings) und C1-C2-Alkyl substituiert ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung bilden R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält (zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl) und der gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und ein 8- bis 11-gliedriges Ringsystem (zum Beispiel Dihydroisochinolinyl oder Dihydroisoindolyl) bildet, wobei der heterocylische Ring bzw. das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier Substituenten unabhängig voneinander) ausgewählt aus Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Amido, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Hydroxyalkyl, vorzugsweise C1-C4-Hydroxyalkyl, (zum Beispiel -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH oder -CH(OH)CH3), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl, (zum Beispiel Trifluormethyl), Di-C1-C6-alkylamino, vorzugsweise Di-C1-C4-alkylamino, (zum Beispiel Dimethylamino), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino, (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, vorzugsweise Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, (zum Beispiel Dimethylaminocarbonyl), Phenyl, Halogenphenyl (zum Beispiel Fluorphenyl oder Chlorphenyl), Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung bilden R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält und der gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist und ein 9- bis 10-gliedriges Ringsystem bildet, wobei der heterocylische Ring bzw. das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, Amido, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Hydroxyalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkoxycarbonyl, C1-C2Halogenalkyl, Di-C1-C2-alkylamino, C1-C2-Alkylcarbonylamino, Di-C1-C2-alkylaminocarbonyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung bilden R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring oder ein heterocyclisches Ringsystem ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydroisochinolinyl und Dihydroisoindolyl, wobei der heterocyclische Ring bzw. das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, Amido, Methyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Trifluormethyl, Dimethylamino, Methylcarbonylamino, Dimethylaminocarbonyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl.
  • R12a steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung steht R12a für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • R13 steht für eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe, (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), Amino- oder Phenylgruppe.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung:
    steht R1 jeweils unabhängig für Halogen oder C1-C6-Alkyl;
    steht einer der Reste X und Y für eine Bindung und der andere der Reste X und Y steht für ein Sauerstoffatom und Z steht für -CH2-, oder X steht für -CH2-, Y steht für ein Sauerstoffatom und Z steht für eine Bindung;
    stehen R4, R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom und R8 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkylgruppe;
    steht t für 1 oder 2; und
    steht R9 jeweils unabhängig für Hydroxy (zum Beispiel in der para-Position zu R3) oder Halogen (zum Beispiel entweder in der para-Position zu R3 oder in der para-Position zu -O-).
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung:
    steht m für 0 oder 1;
    steht R1 jeweils unabhängig für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl;
    steht entweder X für eine Bindung, -CH2- oder -O- und Y steht für eine Bindung, -CH2- oder -O-, oder X und Y zusammen stehen für eine Gruppe -CH=C(CH3), und Z steht für eine Bindung, -O- oder -CH2-, mit der Maßgabe, daß jeweils nur einer der Reste X, Y und Z für eine Bindung stehen kann und mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide gleichzeitig für -O- stehen;
    steht n für 0 oder 1;
    steht R2 für Fluor;
    steht q für 0 oder 1;
    steht R3 für -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 oder -COOR12a;
    stehen R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
    steht t für 0, 1 oder 2;
    steht R9 jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Trifluormethyl;
    steht R10 für Methyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe -NR14R15;
    stehen R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für
    • (i) ein Wasserstoffatom,
    • (ii) einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringstickstoffatom enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, C1-C5-Alkyl und C1-C2-Hydroxyalkyl,
    • (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Amino, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C2-Alkoxycarbonyl, C1-C2-Alkylcarbonylamino und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls ein oder zwei Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Oxo und C1-C2-Alkyl substituiert ist, oder
    • (iv) Methylsulfonyl, oder
    R11 und R12 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, sauerstoff- oder -schwefelatom enthält und gegebenenfalls an einen Bezolring kondensiert ist und ein 9- bis 10-gliedriges Ringsystem bildet, wobei der heterocyclische Ring bzw. das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, Amido, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Hydroxyalkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Alkoxycarbonyl, C1-C2-Halogenalkyl, Di-C1-C2-alkylamino, C1-C2- Alkylcarbonylamino, Di-C1-C2-alkylaminocarbonyl, Phenyl, Chlorphenyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl;
    steht R12a für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; und
    stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylsulfonylgruppe, oder R14 und R15 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch wenigstens ein Hydroxy substituiert ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung:
    steht m für 0 oder 1;
    steht R1 für Halogen;
    steht entweder X für eine Bindung, -CH2- oder -O- und Y steht für eine Bindung, -CH2- oder -O-, oder X und Y zusammen stehen für eine Gruppe -CH=C(CH3), und Z steht für eine Bindung, -O- oder -CH2-, mit der Maßgabe, daß jeweils nur einer der Reste X, Y und Z für eine Bindung stehen kann und mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide gleichzeitig für -O- stehen;
    steht n für 0;
    steht q für 0 oder 1;
    steht R3 für -NHC(O)R10, C(O)NR11R12 oder -COOR12a; stehen R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
    steht t für 0 oder 1;
    steht R9 für Halogen, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl;
    steht R10 für Methyl;
    stehen R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Hydroxyethyl oder Aminoethyl, oder R11 und R12 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinylgruppe oder bilden eine durch Hydroxy substituierte Piperidinylgruppe; und
    steht R12a für ein Wasserstoffatom.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen schließen die folgenden ein:
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{E(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-methoxybenzamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl}acetamidtrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(6-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid,
    N-(2-{(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl}phenyl)acetamid,
    N-Cyclopropyl-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzamid,
    N-(4-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-[2-{[(2S)-2-Hydroxy-2-methyl-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid,
    N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(2-methyl-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihydro-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid,
    N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,4H-spiro[chromen-3,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid(trifluoracetat),
    2-{[(2S)-3-(S-Chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid,
    N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid,
    N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid,
    N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure(trifluoracetat),
    3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4- (piperidin-1-ylcarbonyl)phenol,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol,
    N-[4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl}oxy)phenyl]acetamid,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ylbenzoesäure,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    (3S)-1-[4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-i'-yl]propyl}oxy)benzoyl]pyrrolidin-3-ol,
    (3S)-1-[4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure(hydrochlorid),
    (3S)-1-[4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyi]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methyl-benzoesäurehydrochlorid,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzo furan-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäurehydrochlorid,
    (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(2-{[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]carbonyl}-5-methylphenoxy)propan-2-ol,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}-4-hydroxybenzamid,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid,
    (3S)-N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäureamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)harnstofftrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)harnstofftrifluoracetat,
    N-{[(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}methansulfonamidtrifluoracetat,
    (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat,
    (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat,
    (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat,
    (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(methylsulfonyl)benzamidtrifluoracetat,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-1H-tetrazol-5-ylbenzamidbis(trifluoracetat),
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol-bis(trifluoracetat),
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol bis(trifluoracetat),
    (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-D-prolinamidtrifluoracetat,
    N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(5-methyl-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamidtrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-4-hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbon säureamidtrifluoracetat,
    (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat,
    (3S)-1-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]-oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methylbenzoesäurehydrochlorid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoesäurehydrochlorid,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäurehydrochlorid,
    (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofurau-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-fluorbenzoesäurehydrochlorid,
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)pyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat,
    4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuremethylestertrifluoracetat,
    4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuretrifluoracetat,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-3'-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyphenyl)benzamid,
    N-(tert-Butyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl]-methyl}-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy]-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid,
    N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'- yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid,
    4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(3,4-dihydroisochinolin-2-(1H)-ylcarbonyl)phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid,
    (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-hydroxyprolinmethylester,
    (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclo propylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol,
    N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-phenylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-({(2R)-2-[hydroxy(diphenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl}carbonyl]phenol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-ylcarbonyl)phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid,
    (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-hydroxyprolinmethylester,
    (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol,
    N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyphenyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid,
    N-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-(hydroxyethyl)phenyl]benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid,
    N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat,
    1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-L-prolinamidtrifluoracetat,
    2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat),
    2-Chlor-5-{((2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat,
    2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl}phenoltrifluoracetat,
    N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid,
    2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}benzoesäuremethylester,
    2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure-(hydrochlorid),
    (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-benzoyl)pyrrolidin-3-ol,
    3-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol,
    N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)acetamid,
    N-(5-Chlor-2-[3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl}cyclopentancarbonsäureamid,
    N-{5-Chlor-2-[3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl}cyclopentancarbonsäureamid,
    N-(5-Chlor-4-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propoxy]-phenyl}cyclopentancarbonsäureamid,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff,
    N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff,
    N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff,
    N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)harnstoff,
    N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff,
    N-(4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)harnstoff,
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten wie oben definiert bereit, bei dem man
    • (a) eine Verbindung der Formel
      Figure 00450001
      in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y und Z wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00450002
      in welcher R3, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der Formel
      Figure 00450003
      in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00460001
      in welcher R3, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt; oder
    • (c) wenn R3 für -NHC(O)R10 steht, eine Verbindung der Formel
      Figure 00460002
      in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00460003
      in welcher L1 für eine Abgangsgruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor) steht und R10 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; oder
    • (d) wenn R3 für -C(O)NR11R12 steht, eine Verbindung der Formel
      Figure 00470001
      in welcher L2 für eine Abgangsgruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor) steht und m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX), NHR11R12, in welcher R11 und R12 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt; oder
    • (e) wenn R9 für -NHC(O)R10 steht, R10 für -NR14R15 steht und R14 und R15 beide für Wasserstoff stehen, eine wie oben in (c) definierte Verbindung der Formel (VI) mit Kaliumcyanat umsetzt;
  • und gegebenenfalls im Anschluß an (a), (b), (c), (d) und (e) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat bildet.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, zum Beispiel eines organischen Lösungsmittels wie eines Alkohols (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), eines Kohlenwasserstoffs (zum Beispiel Toluol) oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Acetonitril bei einer Temperatur von zum Beispiel 0°C oder darüber, wie bei einer Temperatur im Bereich von 0, 5, 10, 15 oder 20°C bis 100, 110 oder 120°C durchgeführt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (II) sind neu. So stellt die vorliegende Erfindung weiterhin Zwischenprodukte der Formel
    Figure 00480001
    bereit, wobei R1a ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl; s für 1 oder 2 steht; q für 0 oder 1 steht; w für 0 oder 1 steht; und R2a für Fluor steht.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel (IIR) schließen die folgenden ein: 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
    Figure 00480002
    5-Methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
    Figure 00480003
    5- (Trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
    Figure 00480004
    5-Chlor-3'-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
    Figure 00480005
    5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]
    Figure 00490001
    und 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin]
    Figure 00490002
  • Andere Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formeln (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) und (IX) sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren darstellen.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen m für 1 steht, R1 für Chlor oder Fluor steht, n für 0 steht, q für 1 steht, einer der Reste X und Y für eine Bindung steht und der andere der Reste X und Y für ein Sauerstoffatom steht und Z für CH2 steht, lassen sich gemäß den folgenden Reaktionsschemata darstellen, in denen DMF für Dimethylformamid steht, EtOH für Ethanol steht, DME für 1,2-Dimethoxyethan steht, i-Pr für Isopropyl steht, THF für Tetrahydrofuran steht, KOtBu für Kalium-tert.-butanolat steht und HOAc für Essigsäure steht:
    Figure 00500001
    Figure 00510001
  • Die Verbindungen der Formel (II), in denen m für 1 steht, R1 für Chlor steht, n für 0 steht, q für 1 steht, X für CH2 steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und Z für eine Bindung steht, lassen sich gemäß. dem folgenden Reaktionsschema darstellen, in welchem THF für Tetrahydrofuran steht:
    Figure 00520001
  • Verbindungen der Formel (II), in denen m für 1 steht, R1 für Chlor steht, n für 0 steht, q für 0 steht, einer der Reste X und Y für eine Bindung steht und der andere der Reste X und Y für ein Sauerstoffatom steht und Z für CH2 steht, lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema darstellen, in welchem DMF für Dimethylformamid steht und EtOH für Ethanol steht:
    Figure 00530001
  • Die Verbindungen der Formel (II), in denen m für 1 steht, R1 für Methyl steht, n für 0 steht, q für 1 steht, der eine der Reste X und Y für eine Bindung steht und der andere der Reste X und Y für ein Sauerstoffatom steht und Z für CH2 steht, lassen sich gemäß dem folgenden Reaktionsschema darstellen, in welchem DMSO für Dimethylsulfoxid steht:
    Figure 00530002
  • Die Verfahrensrouten (C), (D) und (H) oben sind neu.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von wie oben definierten Verbindungen der Formel (IIA), in denen s für 1 steht, bereit, bei dem man eine Verbindung der Formel
    Figure 00540001
    in welcher L1 für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. eine Elektronenabzugsgruppe wie ein Halogenatom) oder eine Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, steht, L2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogenatom steht und R1a wie in Formel (IIA) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00540002
    in welcher R20 für eine Schutzgruppe wie eine Benzylgruppe oder eine Gruppe -C(O)-O-R21, in welcher R21 für eine Alkylgruppe (z. B. C1-C6-Alkyl, insbesondere tert.-Butyl) oder eine Arylgruppe (z. B. Phenyl) steht und q, w und R2a wie in Formel (IIA) definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00540003
    umsetzt und anschließend cyclisiert und dann die Schutzgruppe R20 entfernt.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Reagentien möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Die Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999), beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere (einschließlich von Atropisomeren) der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich von Racematen einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und Gemischen davon bildet ebenfalls eine Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung. Enantiomerenreine Formen sind besonders erwünscht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) verwendet werden.
  • Beispiele für diese Beschwerden sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversibler COPD; Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Chemokinspiegeln assoziiert ist; und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Cremes, Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer der Bauart Unity Inova 400 von Varian aufgenommen wurden. Dabei wurde der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm), Aceton-d6 (δH 2,05 ppm), DMSO-d6 (δH 2,50 ppm), oder Methanol-d4 (δH 4,87 ppm) als interner Standard verwendet. Niedrigaufgelöste Massenspektren und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem LC-MS-System 1100 von Hewlett-Packard mit APCI/ESI-Ionisationskammern aufgenommen. Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren von Laborqualität und wurden in Lieferform verwendet. Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro generiert. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen bzw. Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
    • BuLi:
    Butyllithium
    DCM:
    Dichlormethan
    DEAD:
    Azodicarbonsäurediethylester
    DMAP:
    4-Dimethylaminopyridin
    DME:
    1,2-Dimethoxyethan
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    Et2O:
    Diethylether
    EtOAc:
    Essigsäureethylester
    EtOH:
    Ethanol
    HOAc:
    Essigsäure
    KotBu:
    Kalium-tert.-butanolat
    MeCN:
    Acetonitril
    MeOH:
    Methanol
    NMP:
    1-Methyl-2-pyrrolidinon
    TEA:
    Triethylamin
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    THF:
    Tetrahydrofuran
    TMSCI:
    Chlortrimethylsilan
    SELECTFLUORTM
    Fluorierungsreagens(Aldrich)
  • Chemische Bezeichnung: 1-(Chlormethyl)-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan[bis(tetrafluorborat)]
    PS-Carbodiimid: ein harzgebundenes Kupplungsmittel Chemische Bezeichnung: N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethylpolystyrol
  • Beispiele
  • Zwischenprodukt: 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Methode A:
  • Diese Verbindung wurde wie von Effland, R. C.; Gardner, B. A.; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 beschrieben dargestellt. Methode B:
    Figure 00610001
  • i) 1-Oxa-6-azaspiro[2,5]octan-6-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Kalium-t-butanolat (31 g) wurde bei 20°C zu einer gerührten Suspension von Trimethylsulfoxoniumiodid (60,8 g) in 1,2-Dimethoxyethan (250 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C portionsweise zu einer gerührten Lösung von 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (50 g) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) gegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde mit Wasser (500 ml) versetzt, und die Mischung wurde mit tert.-Butylmethylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrennt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene Öl wurde zusammen mit Toluol (100 ml) eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (43,25 g, 81%) in Form eines Feststoffs erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 (9H, s), 1,43-1,48 (2H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 2,69 (2H, s), 3,38-3,47 (2H, m), 3,70-3,75 (2H, m).
  • (ii) 5-Chlorspiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylester
  • Eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (2 M, 106,6 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-4-chlor-1-fluorbenzol (42,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde eine Lösung von 1-Oxa-6-azaspiro[2,5]octan-6-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (43,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt, gefolgt von einem Kupfer(I)-bromid Dimethylsulfid-Komplex (0,4 g). Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei 40°C gerührt, auf 20°C abgekühlt, mit Wasser verdünnt (300 ml) und mit tert.-Butylmethylether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in 1,2-Dimethoxypropan (200 ml) gelöst. Kalium-tert.-butanolat (22,8 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 40°C und dann 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Weiteres Kalium-tert.-butanolat (5,7 g) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang bei 50°C und dann 4 Stunden lang bei 55°C gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit tert.-Butylmethylether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (47,45 g, 67%) in Form eines Öls erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (9H, s), 1,67 (2H, td), 1,85-1,93 (2H, m), 2,94 (2H, s), 3,39 (2H, td), 3,65-3,80 (2H, m), 6,67 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,10 (1H, s).
  • iii) 5-Chlorspiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Konzentrierte Salzsäure (23 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Chlorspiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylester (46,43 g) in Tetrahydrofuran (230 ml) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 50°C gerührt, auf 20°C abgekühlt, mit Wasser (230 ml) verdünnt und mit tert.-Butylmethylether (2 × 230 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe einer 50 Gew.-% Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und mit tert.-Butylmethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Tetrahydrofuran (240 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (12 ml) versetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und in Wasser (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe einer 50 Gew.-% Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und mit tert.-Butylmethylether (3 × 100 ml) extrahiert, wodurch man die Titelverbindung (13,3 g, 45%) in Form eines Feststoffs erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,69-1,76 (2H, m), 1,83-1,87 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 2,98-3,03 (4H, m), 6,65 (1H, d), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, s).
    APCI-MS: m/z 224/6 [M+H]+
  • Zwischenprodukt: 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Methode A:
  • i) 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • In eine gerührte Suspension von Magnesiumband (763 mg) in Diethylether (7 ml) wurde ein Iodkristall gegeben, gefolgt von 0,4 ml 2-(Brommethyl)-1,4-difluorbenzol unter Stickstoff. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Heißluftpistole gestartet, und 2-(Brommethyl)-1,4-difluorbenzol (5,0 g, 24,25 mmol) in Diethylether (7 ml) wurde so zugesetzt, daß die Mischung unter leichtem Rückfluß blieb. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 100 Minuten unter Rückfluß gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (4,57 g, 24,25 mmol) in Diethylether (12 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. Eine wäßrige Lösung von NH4Cl wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Ende der Hydrolyse bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man das Zwischenprodukt 1-Benzyl-4-(2,5-difluorbenzyl)piperidin-4-ol (2,74 g) erhielt, das große Mengen an unbekannten Verunreinigungen enthielt. Eine Suspension von NaH (55%, 1,12 g, 26,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 1-Benzyl-4-(2,5-difluorbenzyl)piperidin-4-ol in Toluol (15 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 110°C gerührt (in einem vorgeheizten Ölbad), nach 5 Minuten wurde mit DMF (9 ml) versetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (190 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,26 (m, 5H); 6,88-6,76 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 3,59 (s, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,68-2,47 (m, 4H); 2,03-1,94 (m, 2H); 1,86-1,76 (m, 2H).
    APCI-MS : m/z 298 (MH+).
  • (ii) 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Chlorameisensäureethylester (65,6 mg, 0,604 mmol) wurde zu einer Lösung von 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (150 mg, 0,504 mmol) in Toluol (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von Toluol verdünnt und nacheinander mit wäßriger NaHCO3 und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (3,5 ml) gelöst, wäßrige KOH (800 mg KOH in 0,8 ml H2O) wurde zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten Etherphasen wurden mit 3 N wäßriger HCl gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden durch Zugabe von wäßriger NaOH auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC (10–55% CH3CN in H2O, 0,1% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (49 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6,92-6,87 (m, 1H); 6,81-6,75 (m, 1H); 6,64 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 3,08-2,98 (m, 4H); 2,89-2,81 (m, 2H); 1,91-1,83 (m, 2H); 1,78-1,71 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 208 (MH+).
  • Methode B:
    Figure 00660001
  • (i) 4-[(5-Fluor-2-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (2 M, 130 ml) wurde bei 30°C unter Stickstoff im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-4-fluoranisol (34,2 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben. Nach weiteren 16 Studen bei 30°C wurde mit Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplex (0,4 g) versetzt, gefolgt von einer Lösung von 1-Oxa-6-azaspiro[2.5]octan-6-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (56,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (110 ml). Nach weiteren 3 Stunden bei 30°C wurde die Lösung auf 20°C abgekühlt, mit Wasser (600 ml) verdünnt und mit tert.-Butylmethylether (600 ml) und dann mit Essigsäureethylester (600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das im Untertitel genannte Rohprodukt (86 g) in Form eines Feststoffs erhielt.
    APCI-MS : m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-CO2]+
  • (ii) 5-Fluorspiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]hydrochlorid
  • Bromwasserstoffsäure (48%, 60 ml) wurde zu einer Lösung von rohem 4-[(5-Fluor-2-methoxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester in Essigsäure (300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Weitere Bromwasserstoffsäure (48%, 60 ml) wurde zugegeben, und es wurde weitere 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen (2 l) und mit tert.-Butylmethylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe einer 50 Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von > 10 eingestellt und mit tert.-Butylmethylether (2 l + 1 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (13 ml) versetzt, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde aus Tetrahydrofuran/tert.-Butylmethylether (4:1, 500 ml) aus kristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (20,0 g, Gesamtausbeute 31%) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1,86-1,98 (2H, m), 2,03-2,07 (2H, m), 3,05 (2H, s), 3,16-3,27 (4H, m), 6,61 (1H, dd), 6,74 (1H, dt), 6,81 (1H, dd).
    APCI-MS: m/z 208 [M+H]+
  • Zwischenprodukt: 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Diese Verbindung wurde wie von Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclic Chem., 1981, 18, 811-814 beschrieben dargestellt.
  • Zwischenprodukt: 5-Methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
    Figure 00680001
  • (i) 6-Benzyl-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan
  • Natriumhydrid (55%ige Suspension in Mineralöl, 1,57 g, 35 mmol) wurde mit Heptan gewaschen, unter einem Stickstoffstrom getrocknet und in trockenem DMSO (10 ml) suspendiert. Unter Stickstoff wurde tropfenweise mit einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumiodid (4,8 g, 22 mmol) in DMSO (45 ml) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (3,78 g, 20 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis (200 g) gegeben und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein hellgelbes Öl (2,95 g, 73%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,2-7,4 (m, 5H); 3,57 (s, 2H); 2,5-2,7 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 1,55 (m, 2H).
  • (ii) 1-Benzyl-4-(2-fluor-5-methylbenzyl)piperidin-4-ol
  • Eine Lösung von 2-Brom-1-fluor-4-methylbenzol (0,76 g, 4 mmol) in THF (15 ml) wurde bei –70°C unter Ar tropfenweise mit einer Lösung von n-BuLi (1,6 M in Hexan, 2,5 ml, 4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt und dann mit BF3·Et2O (0,5 ml, 4 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei –70°C wurde tropfenweise mit einer Lösung von 6-Benzyl-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan (0,41 g, 2 mmol) in trockenem THF (5 ml) versetzt. Es wurde weitere 2 Stunden lang bei –70°C gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung mit wäßriger gesättigter NH4Cl (20 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit THF extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether (50 ml) versetzt, gefolgt von 2 M HCl in Et2O (5 ml). Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Et2O gewaschen und in der kleinstmöglichen Menge an Methanol (etwa 5 ml) gelöst. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M wäßriger NaOH auf 10 eingestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein bräunliches Öl.
    APCI-MS: m/z 314 [M+H]+
  • (iii) 1'-Benzyl-5-methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Eine Suspension von NaH (55% in Mineralöl, 200 mg, 5 mmol) in Toluol (10 ml) wurde langsam mit einer Lösung von rohem 1-Benzyl-4-(2-fluor-5-methylbenzyl)piperidin-4-ol in Toluol (15 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 110°C erhitzt und 5 Minuten lang gerührt. DMF (9 ml) wurde zugegeben, und es wurde weitere 10 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Heptan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (240 mg, 41%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,2-7,4 (m, 5H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H); 2,91 (s, 2H); 2,4-2,7 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,78 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 294 [M+H]+
  • (iv) 5-Methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-5-methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (0,12 g, 0,41 mol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (87 mg, 0,61 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und in Methanol (1 ml) gelöst. Wasser (25 ml) wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M wäßriger NaOH auf 10 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein bräunliches Öl (64 mg, 77%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,11 (m, 2H); 2,95 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,72 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 204 [M+H]+
  • Zwischenprodukt: 5-(Trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • (i) 1-Benzyl-4-[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-piperidin-4-ol
  • Eine gerührte Suspension von Mg-Band (308 mg) in Et2O (5 ml) wurde unter Argon mit einem Iodkristall gefolgt von 0,3 ml 2-(Brommethyl)-1-fluor-4-(trifluormethyl)-benzol versetzt. Die Reaktion wurde mit einer Heißluftpistole gestartet, und dann wurde langsam mit 2-(Brommethyl)-1-fluor-4-(trifluormethyl)benzol (2,5 g, 9,73 mmol) in Et2O (5 ml) versetzt (wobei der Rückfluß aufrechterhalten wurde). Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 50 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (1,84 g, 9,73 mmol) in Et2O (10 ml) wurde langsam unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 50 Minuten lang bei Raumtemperatur belassen, eine gesättigte wäßrige Lösung von NH4Cl wurde zugesetzt und die Mischung wurde bis zum Ende der Hydrolyse bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (720 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 368 (MH+).
  • (ii) 1'-Benzyl-5-(trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Eine Suspension von NaH (55%) (127 mg, 2,91 mmol) in Toluol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]piperidin-4 (715 mg, 1,94 mmol) in Toluol (5 ml) gegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 5 Minuten lang bei 110°C gerührt und dann mit DMF (3 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O (3 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromato graphie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (380 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45-7,23 (m, 6H); 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,02 (s, 2H); 2,70-2,45 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,85 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 348 (MH+).
  • (iii) 5-(Trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-5-(trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin) (280 mg, 0,806 mmol) in Toluol (3 ml) wurde mit Chlorameisensäureethylester (0,093 ml, 0,967 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von Toluol verdünnt und nacheinander mit wäßriger NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (4 ml) gelöst und mit wäßriger KOH (1,14 g KOH in 1,2 ml H2O) versetzt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten Etherphasen wurden mit 3 N wäßriger HCl gewaschen. Die vereingten sauren Phasen wurden durch Zugabe von wäßriger NaOH auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (156 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,29 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,10-3,00 (m, 4H); 2,89-2,81 (m, 2H); 1,94-1,86 (m, 2H); 1,82-1,74 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 258 (MH+).
  • Zwischenprodukt: 5-Chlor-3'-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4,-piperidin]
    Figure 00730001
  • (i) 4-[(Trimethylsilyl)oxy]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (10,13 g, 50,84 mmol) in DMF wurde unter Argon mit TMSCl (7,74 ml, 61,27 mmol) versetzt, gefolgt von Et3N (17 ml). Die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Heptan verdünnt und mit konzentrierter wäßriger NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die chromatographische Aufreinigung an Kieselgel (EtOAc:Petrolether 40-60 1:9) lieferte 9,6 g (69%) eines Öls, das beim Stehenlassen fest wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4,79 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,11 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,19 (s, 9H)
    APCI-MS: m/z 272 (M+H)+.
  • (ii) 3-Fluor-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-[(Trimethylsilyl)oxy]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carbonsäure-tert.-butylester (9,52 g, 35,07 mmol) in CH3CN wurde unter Argon mit Selectfluor-Reagens (13,7 g, 38,6 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (1000 ml verdünnt), mit verdünnter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Aufreinigung an Kieselgel (MeOH:EtOAc, 0:1 bis 2:98) lieferte 5,35 g (70%) eines Öls, das beim Stehenlassen fest wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4,73-4,94 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H) 2,49-2,66 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
    APCI-MS: m/z 218 (M+H)+
  • (iii) 4-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-3-fluor-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Mit Ether bedeckte Magnesiumspäne wurden mit einer kleinen Menge einer Lösung von 2-(Brommethyl)-4-chlor-1-fluorbenzol in Diethylether versetzt, und die Reaktion wurde mit Hilfe einer Heizpistole gestartet. Die Mischung wurde unter Rückfluß tropfenweise mit der restlichen Lösung (150 ml) versetzt, wobei der Rückfluß beibehalten wurde. Nachdem die gesamte Lösung zugesetzt worden war, wurde die Mischung gerührt, bis der Rückfluß stoppte. Eine Lösung von 3-Fluor-4-oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Diethylether (50 ml) wurde langsam zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde weitere 4 s bei Raumtemperatur gerührt und dann durch die langsame Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (125 m) gequencht. Es wurde mit EtOAc (2 × 150 mml) extrahiert, mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel (Heptan-Et2O 4:1-2:1) aufgereinigt, wodurch man 1,61 g (18%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz): δ 6,74 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 4,85-5,02 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) 2,74 (s, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,44 (s, 9H)
    APCI-MS: m/z 362 (M+H)+
  • (iv) 5-Chlor-3'-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Suspension von NaH (60% in Mineralöl, 1,38 g, 4,35 mmol) in Benzol (30 ml) wurde mit einer Lösung von 4-(5-Chlor-2-fluorbenzyl)-3-fluor-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Benzol (50 mml) versetzt, und die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt. DMF (20 mml) wurde zugesetzt und es wurde 6 Stunden lang bei Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO2 (Essigsäureethylester:n-Heptan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (10 mg, 26%) erhielt.
    APCI-MS m/z 342 [M+H]+
  • (v) 5-Chlor-3'-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3'-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäure-tert.-butylester in DCM/TFA (20 ml, 5:2) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (60 mg) erhielt.
    APCI-MS m/z 242 [M+H]+ Zwischenprodukt: 4H-Spiro[chromen-3,4'-piperidin]
    Figure 00760001
  • (i) 1-Benzyl-4-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-carbonsäure-ethylester
  • 1-Benzylpiperidin-4-carbonsäureethylester (2,47 g, 10 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (11 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran) wurde langsam zugesetzt, und es wurde 30 Minuten lang gerührt. 2-Fluorbenzylbromid (1,34 ml, 11 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zugefügt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit Ammoniumchlorid (wäßrig, gesättigt) gequencht und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man 2,7 g (77%) der im Untertitel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhielt.
    APCI-MS: m/z 356 [MH+]
  • (ii) [1-Benzyl-4-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]methanol
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzyl-4-(2-fluorbenzyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester (1,85 g, 5,2 mmol) in Diethylether wurde auf Eis/Natriumchlorid abgekühlt. Es wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (5,8 ml, 1,0 M in Diethylether) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung wieder auf Eis abgekühlt und mit Wasser/Natriumhydroxid (10%) gequencht, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die festen Bestandteile wurden abfiltriert, und die organische Phase wurde über Dinatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol) aufgereinigt, wodurch man 1,0 g (61%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 314 [MH+]
  • (iii) 1'-Benzyl-4H-spiro[chromen-3,4'-piperidin]
  • Natriumhydrid (350 mg, 7,0 mmol, 50%ige Dispersion in 61) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre dreimal mit Heptan gewaschen und dann in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Eine Lösung von [1-Benzyl-4-(2-fluorbenzyl)-piperidin-4-yl)methanol (1 g, 3,2 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) aufgereinigt, wodurch man 0,83 g (89%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 294 [MH+]
  • (iv) 4H-Spiro[chromen-3,4'-piperidin]
  • 1'-Benzyl-4H-spiro[chromen-3,4'-piperidin] (800 mg, 2,7 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst. Essigsäure (5 ml) und Palladium auf Aktivkohle (kat. Menge, 10%) wurden zugesetzt. Durch eine 18stündige Umsetzung in einem Parr-Apparat bei 35 psi und anschließendes Filtrieren, Eindampfen und Aufreinigen durch HPLC an C18 (Acetonitril/Wasser) erhielt man 500 mg (92%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,86 (1H, bs); 7,10-7,05 (2H, m); 6,85 (1H, dt); 6,76 (1H, d); 3,93 (2H, s); 3,15-3,01 (4H, m); 2,71 (2H, s); 1,66-1,51 (4H, m).
    APCI-MS: m/z 204 [MH+]
  • Zwischenprodukt: 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin]
    Figure 00780001
  • (i) 1'-Benzyl-6-chlorspiro[chromen-2,4'-piperidin]-4(3H)-on
  • Eine Lösung von 1-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)ethanon (1,7 g, 10 mmol), 1-Benzylpiperidin-4-on (2,08 g, 11 mmol) und Pyrrolidin (1,07 g, 15 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 3 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen (20 ml) und mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl (2 × 50 ml), 2 N wäßriger NaOH (50 ml) und Wasser gewaschen. Trocknen über Na2SO4 gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels lieferte die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines orangefarbenen Öls (2,61 g, 77%).
    APCI-MS: m/z 342 [M+H]+
  • (ii) 1'-Benzyl-6-chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin]
  • Eine gerührte Suspension von AlCl3 (3,04 g, 22,8 mmol) in Dichlormethan (75 ml) wurde bei 0°C mit tert.-Butylamin-Boran (1:1) (3,98 g, 45,8 mmol) versetzt, und es wurde weitere 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Eine Lösung von 1'-Benzyl-6-chlorspiro[chromen-2,4'-piperidin]-4(3H)-on (2,61 g, 7,6 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Es wurde weitere 2 Stunden lang bei 0°C und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch tropfenweise Zugabe von 0,1 N wäßriger HCl gequencht. Nach dem Ende der Gasentwicklung wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N HCl (2 × 50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,63 g, 65%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 328 [M+H]+
  • (iii) 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin]-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-6-chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin] (1,63 g, 5,0 mmol) und Chlorameisensäure-1-chlorethylester (1,07 g, 7,5 mmol) in Toluol (5 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der ölige Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether (50 ml) behandelt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines weißen Pulvers (0,58 g, 49%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,2-3,5 (m, 4H); 2,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,9-2,2 (m, 4H); 1,88 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 238 [M+H]+
  • Zwischenprodukt: 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • (i) 1'-Benzyl-6-chlor-3H-spiro(2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on
  • Eine Lösung von 2-Brom-4-chlorbenzoesäure (2,35 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (15 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff langsam mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Parham, W. E.; Egberg, D. C.; Sayed, Y. A.; Thraikill, R. W.; Keyser, G. E.; William, M. N.; Montgomery, M. C.; Jones, L. D., J. Org. Chem., 1976, 41, 2628-2633) (20 ml, 32,0 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden (h) lang bei –78°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (3,78 g, 20,0 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C langsam zur Reaktionsmischung gegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöhrt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Wasser (H2O) (60 ml) und Diethylether (60 ml) gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 6 M wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, 1 Stunde lang gekocht und auf 0°C abgekühlt, der pH-Wert wurde durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (NaOH) (6 M) auf 10 eingestellt und die Mischung wurde schnell mit Trichlormethan (CHCl3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,22 g) erhielt, die rein genug für den nächsten Schritt war.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H); 7,45-7,25 (m, 6H); 3,67 (s, 2H); 3,00 (bd; J = 9,4 Hz, 2H); 2,61 (bt, J = 11,2 Hz, 2H); 2,32 (breit, s, 2H); 1,74 (d, J = 12,2 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 328 (MH+).
  • (ii) 1'-Benzyl-6-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-6-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (1,1 g, 3,35 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C langsam mit einer 1 M-Lösung von Boran (Marxer, A.; Rodriguez, H. R.; McKenna, J. M.; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1430) in THF (7 ml, 7,0 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten (min) lang auf Raumtemperatur gehalten und dann über Nacht unter Rückfluß gehalten, auf 0°C abgekühlt und langsam mit wäßriger 6 M Salzsäure (HCl) (3,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, auf 0°C abgekühlt, der pH-Wert wurde durch Zugaben von 6 M wäßriger NaOH auf 10 eingestellt und das Ganze wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–30% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (900 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,44-7,22 (m, 6H); 7,18 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,60 (s, 2H) 2,87 (bd, J = 10,5 Hz, 2H); 2,45 (bt, J = 11,2 Hz, 2H); 2,00 (bs, 2H); 1,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 314 (MH+).
  • (iii) 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-6-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (850 mg, 2,7 mmol) in Dichlormethan (CH2Cl2) (8 ml) wurde bei 0°C langsam mit Chlorameisensäurechlorethylester (Yang, B. V.; O'Rourke, D.; Li, J., Synlett, 1993, 195-196) (772 mg, 5,4 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 40 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–6% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid (NH4OH)) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (170 mg) erhielt und 1'-Benzyl-6-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (200 mg) zurückgewann.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,29-7,21 (m, 3H); 5,00 (s, 2H); 2,99 (m, 4H); 1,90-181 (m, 2H); 1,70 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 224 (MH+).
  • Zwischenprodukt: 5-Fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • (iv) 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on
  • Diese Umsetzung wurde wie für (i) oben beschrieben unter Verwendung von 2-Brom-5-fluorbenzoesäure (2,19 g, 10,0 mmol), 1-Benzylpiperidin-4-on (3,78 g, 20,0 mmol), n-Butyllithium (n-BuLi) (20 ml) und THF (20 ml) durchgeführt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,58-7,23 (m, 8H); 3,68 (S, 2H); 2,98 (m, 2H); 2,59 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 1,74 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 312 (MH+).
  • (v) 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Diese Umsetzung wurde wie für (ii) oben beschrieben unter Verwendung von 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (200 mg, 0,642 mmol), einer 1 M Lösung von Boran-THF-Komplex (1,34 ml, 1,34 mmol) und THF (3 ml) durchgeführt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (148 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,41-7,27 (m, 5H); 7,08 (dd, J = 4,8, 8,3 Hz, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,88 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 298 (MH+).
  • (vi) 5-Fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Diese Umsetzung wurde wie für (iii) oben beschrieben unter Verwendung von 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (145 mg, 0,487 mmol) und Chlorameisensäurechlorethylester (0,07 ml) durchgeführt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,18 (dd, J = 4,9, 8,1 Hz, 1H); 7,03-6,96 (m, 2H); 5,01 (s, 2H); 3,09-2,93 (m, 4H); 1,91-1,81 (m, 2H); 1,73-1,66 (m 2H).
    APCI-MS: m/z 208 (MH+).
  • Zwischenprodukt: 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester
  • Dargestellt wie von Eriksson, T.; Klingstedt, T.; Mussie, T., offengelegte internationale Patentanmeldung Nr. WO 01/98273 , beschrieben.
  • Beispiel 1
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung von N-(2-Hydroxyphenyl)acetamid (1,51 g, 10 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (2,59 g, 10 mmol) und Caesiumcarbonat (CS2CO3) (3,9 g, 12 mmol) in Dimethylformamid (DMF) (30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,34 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,40 (m, 1H); 7,90 (bs, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 4,37 (dd, J = 2,5, 11,3 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 5,9, 11,3 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7, 4,8 Hz, 1H); 2,20 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (36 mg, 0,16 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (33 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan mit 0,2% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (25 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 4,49 (m, 1H); 4,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 3,12 (s, 2H); 2,20 (m, 7H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 2
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-2-nitrophenol (5 g, 31,8 mmol), Essigsäureanhydrid (4,86 g, 47,7 mmol) und Platin auf Aktivkohle (5%, 200 mg) in Methanol wurde 3 Stunden lang unter 35 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (4,7 g) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,56-7,51 (m, 1H); 6,61-6,50 (m, 2H); 2,15 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 170 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-{4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung von N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)acetamid (1,69 g, 10,0 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (2,59 g, 10,0 mmol) und Cs2CO3 (4,87 g, 15,0 mmol) in DMF (15 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,35 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,33-8,29 (m, 1H); 7,71 (bs, 1H), 6,74-6,66 (m, 2H); 4,39-4,36 (m, 1H); 3,95-3,90 (m, 1H); 3,41-3,39 (m, 1H); 2,99-2,97 (m, 1H); 2,80-2,79 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 226 (MH+).
  • Schritt III:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)-acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (45 mg, 0,201 mmol) und N-{4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (45,3 mg, 0,201 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (33 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,52 (s, 1H); 8,20 (dd, J = 6,4, 8,9 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,13 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,59 (dd, J = 2,6, 9,8 Hz, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,17 (dd, J = 3,7, 9,8 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 2,2, 9,8 Hz, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,59 (bd, J = 11,7 Hz, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 3,12 (s, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,37 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2,17 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 451 (MH+).
  • Beispiel 3
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • N-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid
  • 2-Nitro-5-methoxyphenol (dargestellt ausgehend von 3-Methoxyphenol, R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348) (48,5 g, 0,287 mol) gelöst in THF (1,5 l) wurde bei Raumtemperatur über Nacht über 10% Palladium auf Aktivkohle (10 g) bis zur Aufnahme von 20,3 l Wasserstoff hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand in entgastem Wasser (1,7 l) suspendiert und unter Rühren mit Essigsäureanhydrid (42,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Feststoff wurde gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man ziegelsteinrote Kristalle (41,7 g, 80%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,98 (s, 1H); 7,34 (bs, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,58 (d, 1H); 6,44 (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,26 (s, 3H)
  • Schritt II:
  • N-{4-Methoxy-2[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid
  • N-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid (18,12 g, 0,1 mol) und (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (25,92 g, 0,1 mol) wurden in trockenem DMF (75 ml) gelöst und unter Stickstoff (N2) auf einem Eisbad gerührt. Caesiumcarbonat (35,8 g, 0,11 mol) wurde zugesetzt, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 weitergerührt. Die Mischung wurde in Essigsäureethylester (1 l) und Wasser (250 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein orangefarbenes festes Rohprodukt (29 g) erhielt, das aus Ethanol (100 ml) umkristallisiert und mit Ether gewaschen wurde, wodurch man weiße Kristalle erhielt. Weitere weiße Kristalle wurden nach Eindampfen und Umkristallisieren aus 2-Propanol aus den Mutterlaugen erhalten. Gesamtausbeute 15 g (63%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,22 (d, 1H); 7,64 (bs, 1H); 6,53 (dd, 1H); 6,50 (d, 1H); 4,34 (dd, 1H); 3,92 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 2,96 (t, 1H); 2,78 (dd, 1H); 2,20 (s, 3H)
  • Schritt III:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxy-phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (200 mg, 0,894 mmol) und N-{4-Methoxy-2[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (212 mg, 0,894 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (400 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,08 (dd, J = 3,4, 10,0 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,3, 9,9 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,03 (s, 2H); 2,72 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 461 (MH+).
  • Beispiel 4
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine kalte Lösung (0°C) von N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid (380 mg, 0,82 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde langsam mit einer 1 M-Lösung von Bortribromid (BBr3) in Dichlormethan (2,47 ml, 2,47 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 2 h 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren langsam mit Methanol (2 ml) versetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem großen Volumen Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (155 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,32 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,06 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,59 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 5
  • N- [2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
  • Schritt I:
  • N-[2-{[(2S)-2-Methyloxiran-2-yl]methoxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenol (310 mg, 1,5 mmol), Palladium auf Aktivkohle (10%, 125 mg) und Essigsäureanhydrid (306,3 mg, 3,0 mmol) in Methanol wurde 2 Stunden lang bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man rohes N-[2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid (331 mg) erhielt. Ein Teil (219,16 mg, 1,0 mmol) des N-[2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamids wurde in Gegenwart von Cs2CO3 (406,25 mg, 1,25 mmol) in DMF (5 ml) bei Raumtemperatur 5 Stunden lang mit [(2S)-2-Methyloxiran-2-yl]- methyl-3-nitrobenzolsulfonat (273,27 mg, 1,0 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (230 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,86 (s, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 4,04 (d, J = 11,03 Hz, 1H) 2,93 (m, 1H); 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 2,22 (s, 31H); 1,42 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-[2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (35 mg, 0,155 mmol) und N-[2-{[(2S)-2-Methyloxiran-2-yl]methoxy}-5-(trifluormethyl)-phenyl]acetamid (45 mg, 0,155 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (28 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 3,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 2,99 (s, 2H); 2,78 (m, 1H); 2,68 (m, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,32 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 513 (MH+).
  • Beispiel 6
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-benzamid
  • Schritt I:
  • N-Cyclopropyl-2-hydroxybenzamid
  • Eine Mischung von Salicylsäuremethylester (4,36 g, 28,69 mmol) und Cyclopropylamin (1,64 g) wurde in einem verschlossenen Röhrchen 3 Stunden lang auf 80–100°C erhitzt. Weitere 0,5 g Cyclopropylamin wurden zugesetzt, und es wurde über Nacht auf 70°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,71 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12,40 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 6,81 (m, 1H); 6,48 (bs, 1H); 2,85 (m, 1H); 0,98 (m, 2H); 0,82 (m, 2H).
  • Schritt II:
  • N-Cyclopropyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid
  • Eine Mischung von N-Cyclopropyl-2-hydroxybenzamid (270 mg, 1,52 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (378 mg, 1,68 mmol) und Caesiumcarbonat (645 mg, 1,98 mmol) in DMF (4 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (40% Heptan in Essigsäureethylester) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (354 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,22 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,95 (bs, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,44 (dd, J = 2,5, 10,7 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,1, 10,8 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,04-2,95 (m, 2H); 2,83 (dd, J = 2,7, 4,5 Hz, 1H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-benzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (9 mg, 0,04 mmol) und N-Cyclopropyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid (9,4 mg, 0,4 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (7 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,92 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,23 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,09 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,70 (bs, 4H); 2,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 1,96 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 0,69 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 457 (MH+).
  • Beispiel 7
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid
  • Schritt I:
  • N-Cyclopropyl-4-fluor-2-hydroxybenzamid
  • Eine Suspension von 4-Fluor-2-hydroxybenzoesäuremethyl-ester (510 mg, 3,0 mmol) in Cyclopropylamin (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–30% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (493 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 12,65 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 6,69 (dd, J = 2,6, 10,4 Hz, 1H); 6,56 (ddd, J = 2,6, 8,0, 10,4 Hz, 1H); 6,30 (bs, 1H); 2,88 (m, 1H); 0,98 (m, 2H); 0,66 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 196 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-Cyclopropyl-4-fluor-2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzamid
  • Eine Mischung von N-Cyclopropyl-4-fluor-2-hydroxybenzamid (195 mg, 1,0 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (259 mg, 1,0 mmol) und Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert. und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–30% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (150 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,24 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H); 7,80 (bs, 1H); 6,82 (ddd, J = 2,3, 7,6, 10,2 Hz, 1H); 6,66 (dd, J = 2,3, 10,2 Hz, 1H); 4,45 (dd, J = 2,4, 10,7 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,1, 10,7 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,84 (dd, J = 2,6, 4,8 Hz, 1H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 252 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (30 mg, 0,134 mmol) und N-Cyclopropyl-4-fluor-2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzamid (33,6 mg, 0,134 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (36 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,97 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,05 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H); 6,82 (ddd, J = 2,4, 8,0, 10,4 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,24 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,10 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H); 3,05 (s, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,71 (bs, 4H); 2,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 0,83 (m, 2H); 0,58 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 252 (MH+).
  • Beispiel 8
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-methoxybenzamid
  • Schritt I:
  • N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-methoxybenzamid
  • Eine Suspension von 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester (5,1 g, 28,0 mmol) in Cyclopropylamin (24 ml) wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–60% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,8 g) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,42 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 0,80 (m, 2H); 0,62 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 208 (MH+)
  • Schritt II:
  • N-Cyclopropyl-4-methoxy-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzamid
  • Eine Mischung von N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-methoxybenzamid (700 mg, 3,38 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (876 mg, 3,38 mmol) und Cs2CO3 (1,31 g, 4,05 mmol) in DMF (12 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–80% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,0 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,85 (bs, 1H); 6,63 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 4,42 (dd, J = 2,5, 10,8 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,83 (dd, J = 2,6, 4,8 Hz, 1H); 0,88 (m, 2H); 0,68 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 264 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-methoxybenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (100 mg, 0,447 mmol) und N-Cyclopropyl-4-methoxy-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid (117,7 mg, 0,447 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (145 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,09 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,63 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 4,19 (dd, J = 3,3, 9,4 Hz, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,97 (dd, J = 5,0, 9,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,02 (m, 3H); 2,92 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,63 (m, 3H); 2,53 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,06 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 9
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 2-Methyl-1,3-benzoxazol-6-ol
  • Eine gerührte Lösung von 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethanon (20 g, 131 mmol) in Pyridin (80 ml) wurde bei Raumtemperatur im Verlauf von 15 Minuten in kleinen Portionen mit Hydroxylaminhydrochlorid (9,1 g, 131 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser (600 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 250 ml) und wäßriger 5%iger HCl (250 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und dann im Vakuum eingeengt, dann wurde mit Toluol versetzt (200 ml) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Acetonitril (150 ml) und Dimethylacetamid (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (20,4 g, 12,2 ml, 133 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf über 10°C ansteigen gelassen wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann langsam auf eine Mischung aus Natriumcarbonat (55 g) und Eis (etwa 800 g) gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die auf diese Weise erhaltene Suspension filtriert und der gesammelte Feststoff wurde mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Das Produtk wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man ein gelbes Pulver (14,4 g, 97 mmol, 76%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,68 (bs, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • Benzoesäure-2-methyl-1,3-benzoxazol-6-ylester
  • Eine gerührte Suspension von 2-Methyl-1,3-benzoxazol-6-ol (2,99 g, 20 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin (4,05 g, 5,58 ml, 40 mmol) versetzt. Eine Lösung von Benzoylchlorid (3,09 g, 2,56 ml, 22 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (5,05 g, 20 mmol) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,22 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 2,65 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 254 [MH+].
  • Schritt III:
  • Benzoesäure-4-(acetylamino)-3-hydroxyphenylester
  • Eine Lösung von Benzoesäure-2-methyl-1,3-benzoxazol-6-ylester (5,05 g, 20 mmol) in THF (100 ml) wurde mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Wasser (4 ml/10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,76 (bs, 1H), 9,32 (bs, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 2,20 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 272 [MH+]
  • Schritt IV:
  • Benzoesäure-4-(acetylamino)-3-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}phenylester
  • Diese Verbindung wurde ausgehend von Benzoesäure-4-(acetylamino)-3-hydroxyphenylester (2,71 g, 10 mmol) und 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester unter Anwendung der Standardvorschrift und unter Verwendung von 1-Methylpyrrolidin-2-on als Lösungsmittel dargestellt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Heptan) erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,31 g, 3,9 mmol, 39%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,4 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,91 (bs, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 4,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 342 [MH+].
  • Schritt V:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (20,0 mg, 0,09 mmol) und Benzoesäure-4-(acetylamino)-3-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}-phenylester (30,5 mg, 0,09 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 Tropfen von 20% NaOH in Ethanol versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC ("Kromasil"-Säule; Laufmittel: [Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure (TFA)/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (41 mg, 0,07 mmol, 79%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,67 (bs, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,82 (bs, 1H), 3,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 461 [MH+].
  • Beispiel 10
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(6-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Suspension von 2-Amino-4-chlorphenol (1,43 g, 10,0 mmol) in Methanol wurde mit Essigsäureanhydrid (0,945 ml, 10,0 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,5 g) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,20 (bs, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 2,02 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung von N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)acetamid (500 mg, 2,69 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (697 mg, 2,69 mmol) und Cs2CO3 (1,04 g, 3,22 mmol) in DMF (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–50% in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (600 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,93 (bs, 1H); 6,98 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 4,36 (dd, J = 2,4, 11,3 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 6,1, 11,3 Hz, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7, 4,8 Hz, 1H); 2,22 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 242 (MH+)
  • Schritt III:
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(6-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (26 mg, 0,116 mmol) und N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (28 mg, 0,116 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (28 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,30-7,20 (m, 3H); 7,10-7,00 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,14 (dd, J = 3,1, 9,9 Hz, 1H); 3,99 (dd, J = 6,5, 9,9 Hz, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 467 (MH+).
  • Beispiel 11
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)-acetamid
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (30 mg, 0,134 mmol) und N-{4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (30 mg, 0,134 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methanol 0–1% in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (40 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,90 (dd, J = 6,2, 8,9 Hz, 1H); 7,29-7,20 (m, 3H); 6,89 (dd, J = 2,7, 10,5 Hz, 1H); 6,67 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 3,1, 9,9 Hz, 1H); 4,01 (dd, J = 6,3, 9,9 Hz, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,69-2,50 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,73 (bd, J = 13,5 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 451 (MH+).
  • Beispiel 12
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (25 mg, 0,111 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (23 mg, 0,111 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (20 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,00 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H; 7,30-7,20 (m, 3H); 7,12-7,05 (m, 2H); 6,93 (m, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,14 (dd, J = 3,3, 9,9 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,69-2,52 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,74 (bd, J = 13,5 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 13
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (46 mg, 0,205 mmol) und N-{4-Methoxy-2[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (48,6 mg, 0,205 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (80 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,29-7,20 (m, 3H); 6,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 3,3, 10,0 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,2, 10,0 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 2,68-2,50 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,74 (bd, J = 13,2 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 461 (MH+).
  • Beispiel 14
  • 2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (25 mg, 0,111 mmol) und N-Cyclopropyl-4-fluor-2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzamid (28 mg, 0,111 mmol) in Ethanol wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (32 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,98 (dd, J = 6,9, 8, Hz, 1H); 7,29-7,20 (m, 3H); 6,98 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H); 6,82 (ddd, J = 2,4, 8,0, 8,8 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,25 (dd, J = 3,1, 9,4 Hz, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,11 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H); 2,92 (m, 3H); 2,59 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,69 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 477 (MH+).
  • Beispiel 15
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (15 mg, 0,072 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2- ylmethoxy]phenyl}acetamid (15 mg, 0,072 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (9 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,99 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 4,9, 8,0 Hz, 1H); 7,11-6,90 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H); 3,99 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,72-2,52 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,73 (bd, J = 13,6 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 415 (MH+).
  • Eine Suspension von 2-Amino-5-chlorphenol (1,01 g, 7,0 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1,08 g, 10,55 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan:Essigsäureethylester 5:2) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,19 g) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,29 (bs, 1H); 9,26 (bs, 1H); 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,80 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H); 2,12 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 186 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-{4-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(28)-oxiran-2-ylmethylester (3,37 g, 13,25 mmol), N-(4-Chlor-2-hydroxyphenyl)acetamid (2,46 g, 17,23 mmol) und Cs2CO3 (6,48 g, 19,88 mmol) wurde bei 0°C mit DMF (20 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan:Essigsäureethylester 3:2) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,36 g) erhielt.
    1H-NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 8,67 (bs, 1H); 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H); 4,46 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 6,6, 11,5 Hz, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,87 (dd, J = 4,3, 5,0 Hz, 1H); 2,73 (dd, J = 2,7, 5,0 Hz, 1H); 2,18 (s, 3H).
  • Schritt III
  • N-(4-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(3-oxo-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)-acetamid
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (Marxer, A.; Rodriguez, H. R.; McKenna, J. M.; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433) (61 mg, 0,3 mmol) und N-(4-Chlor-2-[(29)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl)acetamid (72,5 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der
  • Beispiel 17
  • N-Cyclopropyl-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzamid
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (Marxer, A.; Rodriguez, H. R.; McKenna, J. M.; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433) (46,5 mg, 0,246 mmol) und N-Cyclopropyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid (57,4 mg, 0,246 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (55 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,20 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,00 (dd, J = 5,0, 9,3 Hz, 1H); 3,02 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,69 (m, 1H); 2,58 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,82 (d, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,63 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 423 (MH+).
    bei 80°C über Nacht. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (35 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,29-7,18 (m, 4H); 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,16 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H); 4,01 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 2,97 (m, 2H); 2,69-2,52 (m, 4H); 2,19 (s, 3H); 2,07 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 19
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)-acetamid
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (63 mg, 0,33 mmol) und N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (80 mg, 0,33 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 4 Stunden lang bei 77°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Chloroform) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (77 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,50 (m, 1H); 7,31 (m, 3H); 7,18 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,91 (dd, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,60-2,43 (m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,05-1,89 (m, 2H); 1,60 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 431 (MH+).
  • Beispiel 20
  • N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-2-methyl-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiranyl]-methylester
  • In einen ofengetrockneten 1000-ml-Dreihalskolben wurden gepulverte, aktivierte Molekularsiebe (8,0 g, 4 Å) und CH2Cl2 (440 ml) gegeben, es wurde mit D-(–)-Weinsäurediisopropylester (4 ml, 14,2 mmol) und 2-Methyl-2-propen-1-ol (20 ml, 240 mmol) versetzt und die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt. Titantetraisopropanolat (3,5 ml, 11,9 mmol) mit einigen ml CH2Cl2 wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt. Es wurde über 1,5 Stunden tropfenweise mit Cumenhydroperoxid (75 ml, 430 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf –20°C gehalten wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde über 5 Stunden tropfenweise mit Trimethylphosphit (40 ml, 340 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf –20°C gehalten wurde. Triethylamin (50 ml, 360 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (3,48 g, 28,5 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (47 g, 212 mmol) in CH2Cl2 (400 ml). Die Temperatur wurde auf –10°C erhöht, und die Mischung wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Kühlbads wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Die organische Phase wurde mit 10%iger Weinsäure (500 ml), gesättigter NaHCO3 (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 150 g eines gelben Öls erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–50% Essigsäureethylester in Heptan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (48,8 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,79-8,75 (m, 1H); 8,52 (ddd, J = 1,1, 2,3, 8,3 Hz, 1H); 8,25 (ddd, J = 1,1, 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,81 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 2,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 1,56 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-(4-Methoxy-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}-phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (2,04 g, 7,46 mmol), N-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid ((1,04 g, 5,74 mmol) und Cs2CO3 (2,80 g, 8,61 mmol) in DMF (12 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester:Hexan 1:1) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,19 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,72 (bs, 1H); 6,52 (m, 2H); 4,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 3,98 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 2,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,48 (s, 3H).
  • Schritt III:
  • N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-2-methyl-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (57 mg, 0,3 mmol) und N-(4-Methoxy-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}phenyl)acetamid (75,4 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (70 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,28-7,15 (m, 4H); 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 9,2 Hz; 1H); 3,79 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 2,73-2,53 (m, 4H); 2,16 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,31 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 441 (MH+).
  • Beispiel 21
  • N-[2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy)-5-(trifluormethyl)-phenyl]acetamid
  • Schritt I:
  • N-[2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]-5-(trifluormethyl)-phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von N-[2-Hydroxy-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid (282 mg, 1,28 mmol), (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (331,5 mg, 1,28 mmol) und Cs2CO3 (487,5 mg, 1,28 mmol) in DMF (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (150 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,72 (bs, 1H); 7,90 (bs, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,97 (d, 1H); 4,46 (dd, J = 2,4, 11,3 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,3, 11,3 Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 2,7, 4,8 Hz, 1H); 2,25 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-[2-{E(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-5-(trifluormethyl)-phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (47,3 mg, 0,25 mmol) und N-[2-[(2S)-Oxiran-2-yl-methoxy]-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid (69 mg, 0,25 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (38 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,49 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,30-7,17 (m, 5H); 5,08 (s, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,10 (dd, J = 6,5, 9,8 Hz, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,68-2,53 (m, 4H); 2,22 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,73 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 465 (MH+).
  • Beispiel 22
  • N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(2-methyl-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 2-Methylspiro[inden-1,4'-piperidin] (Efange, S. M. N.; Khare, A. B.; Foulon, C.; Akella, S. K.; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582) (82,5 mg, 0,35 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (72,5 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (80 mg) erhielt.
  • Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (80 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,84 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,53 (bs, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,14 (m, 2H); 3,90-3,49 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 1,40 (bt, J = 14,0 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 407 (MH+).
  • Beispiel 23
  • N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihydro-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 2,3-Dihydrospiro[inden-1,4'-piperidin] (Efange, S. M. N.; Khare, A. B.; Foulon, C.; Akella, S. K.; Parsons, S. M., J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582; Chambers, M. S.; Baker, R.; Billington, D. C.; Knight, A. K.; Middlemiss, D. N.; Wong, E. H. F., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039) (78,3 mg, 0,35 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (72,5 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromato graphie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (65 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,82 (m, 1H); 7,26-7,12 (m, 5H); 7,06 (m, 1H); 6,98 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,45-3,22 (m, 5H); 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,33-2,13 (m, 6H); 1,82 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 395 (MH+).
  • Beispiel 25
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • 2-Hydroxy-4-(trityloxy)benzoesäuremethylester Eine Lösung von 2,4-Dihydroxybenzoesäuremethylester (388 mg, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Triethylamin, Et3N, (0,556 ml, 4,0 mmol) versetzt, gefolgt von Tritylchlorid (557,5 mg, 2,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (20 mg). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde einer Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–5% in Petrolether) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (350 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,65 (s, 1H); 7,58-7,22 (m, 16H); 6,38 (m, 2H); 3,89 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-(trityloxy)benzamid
  • 2-Hydroxy-4-(trityloxy)benzoesäuremethylester (340 mg, 0,83 mmol) wurde in Cyclopropylamin (3 ml) gelöst und eine Woche lang bei Raumtemperatur belassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–20% in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (210 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12,30 (s, 1H); 7,48 (m, 6H); 7,35-7,22 (m, 9H); 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,24 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H); 6,08 (bs, 1H); 2,80 (m, 1H); 0,85 (m, 2H); 0,60 (m, 2H).
  • Schritt III:
  • N-Cyclopropyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-4-(trityloxy)benzamid
  • Eine Mischung von (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzolsulfonat (119 mg, 0,459 mmol), N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-(trityloxy)benzamid (200 mg, 0,459 mmol) und Caesiumcarbonat, Cs2CO3, (186,2 mg, 0,573 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (160 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,04 (s, 1H); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,73 (bd, J = 3,0 Hz, 1H); 7,46-7,39 (m, 5H); 7,34-7,23 (m, 9H); 6,44 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H); 6,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 2,7, 10,8 Hz, 1H); 3,68 (dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H); 3,23 (m, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,70 (dd, J = 2,7, 4,9 Hz, 1H); 0,80 (m, 2H); 0,58 (m, 2H).
  • Schritt IV:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • Eine Mischung von N-Cyclopropyl-2-[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]-4-(trityloxy)benzamid (152 mg, 0,307 mmol) und 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (69 mg, 0,307 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde unter Rückfluß 90 Minuten lang mit 80%iger wäßriger Essigsäure (10 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (75 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,94 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,51-6,45 (m, 2H); 4,21-4,13 (m, 2H); 4,08-4,02 (m, 1H); 3,01 (s, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,75 (bs, 4H); 2,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 473 (MH+)
  • Beispiel 26
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy)-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-benzamid
  • 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (Percec, V.; Tomazos, D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643-650) (530 mg, 1,83 mmol) wurde in Cyclopropylamin (3 ml) gelöst und eine Woche lang bei Raumtemperatur belassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–40% in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (407 mg) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,20 (bs, 1H); 8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,38-7,33 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 2H); 6,49-6,45 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 0,78 (m, 2H); 0,58 (m, 2H).
  • Schritt II:
  • [(2S)-2-Methyloxiranyl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat
  • In einen ofengetrockneten 1000-ml-Dreihalskolben wurden gepulverte, aktivierte Molekularsiebe (8,0 g, 4 Å) und Dichlormethan, CH2Cl2, (440 ml) gegeben, es wurde mit D-(–)-Weinsäurediisopropylester (4 ml, 14,2 mmol) und 2-Methyl-2-propen-1-ol (20 ml, 240 mmol) versetzt und die Mischung wurde auf –20°C abgekühlt. Titantetraisopropanolat (3,5 ml, 11,9 mmol) mit einigen ml Dichlormethan wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt. Es wurde über 1,5 Stunden tropfenweise mit Cumenhydroperoxid (75 ml, 430 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf –20°C gehalten wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde über 5 Stunden tropfenweise mit Trimethylphosphit (40 ml, 340 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf –20°C gehalten wurde. Triethylamin (50 ml, 360 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (3,48 g, 28,5 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (47 g, 212 mmol) in Dichlormethan (400 ml). Die Temperatur wurde auf –10°C erhöht, und die Mischung wurde über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Kühlbads wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert. Die organische Phase wurde mit 10%iger Weinsäure (500 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, NaHCO3 (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 150 g eines gelben Öls erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–50% Essigsäureethylester in Heptan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (48,8 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,79-8,75 (m, 1H); 8,52 (ddd, J = 1,1, 2,3, 8,3 Hz, 1H); 8,25 (ddd, J = 1,1, 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,81 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 2,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 1,56 (s, 3H).
  • Schritt III:
  • N-Cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}benzamid
  • Eine Mischung von [(2S)-2-Methyloxiran-2-yl]methyl-3-nitrobenzolsulfonat (218 mg, 0,797 mmol), N-Cyclopropyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid (250 mg, 0,797 mmol) und Caesiumcarbonat, Cs2CO3, (311 mg, 0,956 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (260 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,38-7,33 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 2H); 6,70 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 4,06 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,04-2,98 (m, 1H); 2,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 384 (MH+).
  • Schritt IV:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin] (70 mg, 0,313 mmol) und N-Cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]-methoxy}benzamid (120 mg, 0,313 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (100 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,22–8,15 (m, 2H); 7,39–7,34 (m, 2H); 7,13-7,06 (m, 2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,72-6,66 (m, 2H); 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,99 (s, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,66 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,49 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,60 (bs, 2H); 1,33 (s, 3H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 607 (MH+).
  • Schritt V:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • 2-[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid (80 mg, 0,131 mmol) wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang mit Trifluoressigsäure 10% in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (40 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,83 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,49-6,45 (m, 2H); 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 2,99 (s, 2H); 2,92 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,58 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,93-1,75 (m, 4H); 1,31 (s, 3H); 0,80 (m, 2H); 0,68 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 27
  • N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,4H-spiro-[chromen-3,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)-acetamid
  • Schritt I:
  • (1Z)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethanonoxim
  • 1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethanon (4,5 g, 29,6 mmol) wurde in Pyridin (17 ml) gelöst. Hydroxylaminhydrochlorid (2,1 g, 29,6 mmol) wurde im Verlauf von 10 Minuten in kleinen Portionen zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die grün-gelbliche Lösung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit 0,2 M Salzsäure gewaschen und anschließend eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser versetzt und eingedampft, wodurch man einen weißen, halbfesten Rückstand erhielt, der mit Toluol versetzt und eingedampft wurde, wodurch man die Titelverbindung (4,8 g, 98%) in Form eines weißen Feststoffs erhielt.
  • Schritt II:
  • 2-Methyl-1,3-benzoxazol-6-ol
  • Eine gekühlte (5°C) Lösung von (1Z)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)ethanonoxim (9,7 g, 57,7 mmol) in Acetonitril (65 ml) und Dimethylacetamid (11 ml) wurde tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (5,6 ml, 60,3 mmol) versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur unter 10°C gehalten. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die gelbe Suspension auf eine Mischung aus Natriumhydrogencarbonat und Eis gegossen. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wodurch man 6,3 g (73%) der Titelverbindung erhielt.
  • Schritt III:
  • Essigsäure-2-methyl-1,3-benzoxazol-6-ylester
  • Eine Suspension von 2-Methyl-1,3-benzoxazol-6-ol (7,1 g, 47,8 mmol) in Tetrahydrofuran wurde auf 10°C abgekühlt und in einer Portion mit Triethylamin (5,8 ml, 81,3 mmol) versetzt, gefolgt von der Zugabe von Acetylchlorid (11,3 ml, 81,6 mmol) in kleinen Portionen. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und eingeengte, wodurch man die Titelverbindung (8,2 g, 90%) in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhielt.
  • Schritt IV:
  • Essigsäure-4-(acetylamino)-3-hydroxyphenylester
  • Essigsäure-2-methyl-1,3-benzoxazol-6-ylester (8,1 g, 42,3 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (4 ml, 53,2 mmol) versetzt. Die hellbraune Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydrogenocarbonat (wäßrig, gesättigt) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (8,0 g, 91%) in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhielt.
  • Schritt V:
  • Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-phenylester
  • Eine Lösung von Essigsäure-4-(acetylamino)-3-hydroxyphenylester (669 mg, 3,2 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (748 mg, 2,9 mol) und Caesiumcarbonat (1,05 g, 3,2 mmol) in 1-Methylpyrrolidinon (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und zu einem gelben Öl eingeengt, das in Methanol/Diethylether 1/2 suspendiert wurde. Der feste beigefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (296 mg, 38%) erhielt.
  • Schritt VI:
  • N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,4H-spiro-[chromen-3,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)-acetamid
  • Eine Lösung von Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (56 mg, 0,21 mmol) und 4H-Spiro[chromen-3,4'-piperidin] (43 mg, 0,21 mmol) in Methanol (1 ml) wurde über Nacht bei 60°C gerührt und dann eingeengt. Der dunkelgraue Rückstand wurde durch HPLC an C18 ("Kromasil"-Säule, 5 μm, Acetonitril/Wasser 10/90 bis 60/40 über 20 Minuten mit 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (39 mg, 33%), Trifluoracetatsalz, erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz,) δ: 11,27 (1H, bs); 8,52 (1H, bs); 7,95 (1H, d); 7,10 (2H, t); 6,86 (1H, t); 6,78 (1H, d); 6,53 (1H, d); 6,40 (1H, dd); 4,55-4,48 (1H, m); 4,21 (1H, s); 4,09-4,01 (2H, m); 3,91 (1H, s); 3,83-3,65 (2H, m); 3,65-3,49 (2H, m); 3,49-3,35 (2H, m); 3,00 (1H, s); 2,70 (1H, s); 2,08 (3H, s); 2,02-1,74 (4H, m).
    APCI-MS: m/z 427 [MH+]
  • Beispiel 28
  • 2-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid (Trifluoracetat)
  • Schritt I:
  • 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid Eine Suspension von 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (500 mg, 1,73 mmol) in Methanol (15 ml) wurde bei 0°C langsam mit 40%igem wäßrigem Methylamin (3 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (500 mg) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13,20 (bs, 1H); 8,60 (m, 1H); 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 2H); 6,50 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 5,04 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,79 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
    APCI-MS: m/z 288 (MH+).
  • Schritt II:
  • 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy]benzamid
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (133 mg, 0,487 mmol), 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (140 mg, 0,487 mmol) und Caesiumcarbonat, Cs2CO3, (198 mg, 0,608 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–60% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (130 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,37 (m, 2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,71 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 4,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 358 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (70 mg, 0,313 mmol) und Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}benzamid (112 mg, 0,313 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 4,5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (135 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,39-7,35 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,08 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,72-6,66 (m, 2H); 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,0 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,98 (s, 2H); 2,94-2,84 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,49 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,82 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 581 (MH+)
  • Schritt IV:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid (Trifluoracetat)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (125 mg, 0,215 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser (CH3CN/H2O), 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (50 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,52-7,47 (m, 1H); 7,20 (bs, 1H); 7,10 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52 (bs, 1H); 6,49 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,62-3,35 (m, 4H); 3,18 (2xs, 2H); 3,90 (2xs, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,32-2,05 (m, 3H); 1,39 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 461 (MH+).
  • Beispiel 29
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Schritt I:
  • 4-[4-Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]benzamid
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (151 mg, 0,584 mmol), 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (168 mg, 0,584 mmol) und Caesiumcarbonat, Cs2CO3, (228 mg, 0,70 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, Na2SO4, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–90% in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (150 mg) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,90 (m, 1H); 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,96-6,91 (m, 2H); 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,68 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,48 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H); 4,04 (dd, J = 6,0, 11,5 Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 2,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 2,73 (dd, J = 2,7, 5,0 Hz, 1H).
    APCI-MS: m/z 344 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (70 mg, 0,313 mmol) und 4-[4-Methoxybenzyl)-oxy]-N-methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid (107,5 mg, 0,313 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (122 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 8, 8 Hz, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,14 (bs, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,70 (m, 2H); 6,5 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,22-4,12 (m, 2H); 3,98 (dd, J = 5,3, 9,3 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,01 (s, 2H); 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,65-2,50 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,82 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 567 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (110 mg, 0,194 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (45 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,48 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,25-4,17 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,70 (bs, 4H); 2,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 30
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäureethylester (1,71 g, 10 mmol), 4-Chlorbenzol-1,2-diol (1,73 g, 12 mmol) und einer katalytischen Menge an 4-Methylbenzolsulfonsäure-hydrat in trockenem Toluol (30 ml) wurde 7 Stunden lang an einem Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 2 N Natriumhydroxid (2 × 25 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester, 2:1) des verbliebenen halbfesten Produkts lieferte 5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäureethylester in Form farbloser Kristalle (0,43 g, 15%).
    APCI-MS: m/z 298 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,77 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,67 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 1,98 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
  • Schritt II:
  • 5-Chlorspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]
  • 5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-carbonsäureethylester (0,43 g, 1,45 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) und Wasser (0,4 ml) gelöst. Es wurde mit Natriumhydroxid (0,2 g) versetzt und anschließend 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und mit 10%iger HCl auf einen pH-Wert von < 1 angesäuert. Nach Ende der Gasentwicklung wurde die Lösung durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, NaHCO3, alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat, Na2SO4, und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen farblosen Feststoff (0,28 g, 1,2 mol, 86%).
    APCI-MS: m/z 226 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,6-6,9 (m, 3H), 3,06 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 1,99 (t, 4H, J = 5,2 Hz).
  • Schritt III:
  • N-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 5-Chlorspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] (45 mg, 0,2 mmol) und Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (53 mg, 0,2 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC ("Kromasil"-Säule; Laufmittel: [Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure (TFA)/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (37 mg, 0,07 mmol, 33%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 449 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,47 (bs, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,53 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,54 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (m, 4H).
  • Beispiel 31
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 5-Chlorspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] (45 mg, 0,2 mmol) und Benzoesäure-4-(acetylamino)-3-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methoxy}phenylester (68 mg, 0,2 mmol) in Form eines farblosen Feststoffs (30 mg, 0,05 mmol, 26%) dargestellt.
    APCI-MS: m/z 463 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,59 (bs, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,58 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,42 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,51 (s, 3H).
  • Beispiel 32
  • N-4-(Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] (E. K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem. 1995, 38 (11), 2009-2007) (38 mg, 0,2 mmol) wie in Beispiel 30 beschrieben dargestellt. Ausbeute 78 mg, 0,15 mmol, 74%.
    APCI-MS: m/z 415 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 7,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (s, 4H), 6,53 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,56 (m, 1H,), 4,08 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (m, 4H).
  • Beispiel 33
  • N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(1'H-spiro(1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin)-1'-yl)-propyl]oxy)phenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] (38 mg, 0,2 mmol) wie in Beispiel 9 beschrieben dargestellt. Ausbeute 88 mg, 0,16 mmol, 81%.
    APCI-MS: m/z 429 [MH+].
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (s, 4H), 6,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 2,51 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,52 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt: 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Schritt I:
  • 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro(2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on
  • Eine Lösung von 2-Brom-5-chlorbenzoesäure (2,35 g, 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (15 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff langsam mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (20 ml, 32,0 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch weitere 3 Stunden lang bei –78°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei –78°C langsam mit einer Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (3,78 g, 20,0 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Wasser (60 ml) und Diethylether (60 ml) gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 6 M wäßriger Salzsäure (HCl) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und 1 Stunde lang gekocht, auf 0°C abgekühlt, durch Zugabe von wäßrigem (6 M) Natriumhydroxid (NaOH) auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt und schnell mit Trichlormethan (CHCl3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,22 g) erhielt, die ausreichend rein für den nächsten Schritt war.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,85 (m, 1H); 7,65 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H); 7,41-7, 26-1,69 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 328 (MH+).
  • Schritt II:
  • 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-on (1,1 g, 3,35 mmol) in THF (12 ml) wurde bei 0°C langsam mit einer 1 M Lösung von Boran-Komplex in THF (7 ml, 7,0 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann über Nacht unter Rückfluß gehalten, auf 0°C abgekühlt und langsam mit wäßriger 6 M HCl (3,5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger NaOH (6 M) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, und das Ganze wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–30% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,0 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,40-7,06 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 3,60 (s, 2H), 2,87 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,80 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 314 (MH+).
  • Schritt III:
  • 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]
  • Eine Lösung von 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (950 mg, 3,02 mmol) in Dichlormethan (CH2Cl2) (6 ml) wurde bei 0°C langsam mit Chlorameisensäurechlorethylester (560,6 mg, 3,92 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 25 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol (6 ml) gelöst und 40 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (300 mg) erhielt und 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (320 mg) zurückgewann.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,28-7,24 (m, 2H); 7,18-7,13 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,95 (m, 4H); 1,90-1,77 (m, 2H); 1,72-1,63 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 224 (MH+).
  • Zwischenprodukt: 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Schritt I:
  • 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • In eine gerührte Suspension von Magnesiumband (763 mg) in Diethylether (7 ml) wurde ein Iodkristall gegeben, gefolgt von 0,4 ml 2-(Brommethyl)-1,4-difluorbenzol unter Stickstoff. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Heißluftpistole gestartet, und 2-(Brommethyl)-1,4-difluorbenzol (5,0 g, 24,25 mmol) in Diethylether (7 ml) wurde so zugesetzt, daß die Mischung unter leichtem Rückfluß bleib. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 100 Minuten unter Rückfluß gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1-Benzylpiperidin-4-on (4,57 g, 24,25 mmol) in Diethylether (12 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe bildete sich ein weißer Kuchen, der über Nacht bei Raumtemperatur belassen wurde. Der Kuchen wurde durch Behandeln mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (NH4Cl) hydrolysiert und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man das Zwischenprodukt 1-Benzyl-4-(2,5-difluorbenzyl)piperidin-4-ol (2,74 g) erhielt, das eine große Menge an Verunreinigungen erhielt. Eine Suspension von Natriumhydrid (NaH) (55%, 1,12 g, 26,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 1-Benzyl-4-(2,5-difluorbenzyl)piperidin-4-ol in Toluol (15 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 110°C (in einem vorgeheizten Ölbad) gerührt, nach 5 Minuten wurde mit Dimethylformamid (9 ml) versetzt und es wurde weitere 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (190 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,26 (m, 5H); 6,88-6,76 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 3,59 (s, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,68-2,47 (m, 4H); 2,03-1,94 8 M, 2H); 1,86-1,76 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 298 (MH+)
  • Schritt II:
  • 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]
  • Chlorameisensäureethylester (65,6 mg, 0,604 mmol) wurde zu einer Lösung von 1'-Benzyl-5-fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (150 mg, 0,504 mmol) in Toluol (2 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Zugabe von Toluol verdünnt und nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (3,5 ml) gelöst, wäßriges Kaliumhydroxid (KOH) (800 mg KOH in 0,8 ml Wasser) wurde zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC (10% Acetonitril (CH3CN) –55% CH3CN in Wasser mit 0,1% Ammoniumhydroxid (NH4OH)) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (49 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 6,92-6,87 (m, 1H); 6,81-6,75 (m, 1H); 6,64 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 3,08-2,98 (m, 4H); 2,89-2,81 (m, 2H); 1,92-1,83 (m, 2H); 1,78-1,71 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 208 (MH+).
  • Zwischenprodukt: 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]
  • Schritt I:
  • 1-Benzyl-3-(5-chlor-2-fluorbenzyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine gerührte Suspension von Magnesiumband (1,39 g, 57,06 mmol) in Diethylether (10 ml) wurde unter Stickstoff mit einem Iodkristall versetzt, gefolgt von 0,5 ml 2-(Brommethyl)-4-chlor-1-fluorbenzol. Die Reaktion wurde mit einer Heizluftpistole gestartet, und dann wurde so mit einer Lösung von 2-(Brommethyl)-4-chlor-1-fluorbenzol (12,75 g, 57,06 mmol) in Diethylether versetzt, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1-Benzylpyrrolidin-3-on (10,0 g, 57,06 mmol) in Diethylether (20 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid (NH4Cl) behandelt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (650 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,23 (m, 6H); 7,21-7,15 (m, 1H); 6,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 3,68 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,01-2,89 (m, 3H); 2,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 2,42-2,34 (m, 2H); 2,07-1,98 (m, 1H); 1,88-1,75 (m, 1H); 1,64 (bs, 1H).
    APCI-MS: m/z 320 (MH+).
  • Schritt II:
  • 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2‚3'-pyrrolidin]
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (NaH) (55%, 612 mg, 14,0 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit einer Lösung von 1-Benzyl-3-(5-chlor-2-fluorbenzyl)pyrrolidin-3-ol (1,3 g, 4,06 mmol) in Toluol (20 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß gerührt und nach 5 Minuten wurde mit Dimethylformamid (10 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (560 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,39-7,24 (m, 5H); 7,10 (s, 1H); 7,06 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,73 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,70 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 3,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 2,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H); 2,95-2,88 (m, 1H); 2,74-2,64 (m, 2H); 2,43-2,34 (m, 1H); 2,11-2,02 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 300 (MH+).
  • Schritt III:
  • 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]
  • Die experimentelle Vorschrift ist die gleiche wie oben für das entsprechende Piperidinderivat beschrieben, wobei 1'-Benzyl-5-chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin] (555 mg, 1,85 mmol), Chlorameisensäureethylester (261 mg, 2,4 mmol), Toluol (5 ml), Kaliumhydroxid (KOH) (3,0 g), Wasser (3 ml) und Ethanol (6 ml) verwendet wurden und man die Titelverbindung (240 mg) nach Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,13 (s, 1H); 7,08 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,32-3,16 (m, 4H); 3,07 (ddd, J = 4,8, 9,1, 11,2 Hz, 1H); 2,80 (d, J = 12,3 Hz, 1H); 2,33-2,24 (m, 1H); 1,93 (ddd, J = 7,3, 9,1, 13,7 Hz, 1H).
    APCI-MS: m/z 210 (MH+).
  • Beispiel 34
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (29,3 mg, 0,131 mmol) und Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (35 mg, 0,131 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–55% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure, CF3COOH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (35 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,36 (m, 3H); 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,40 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,05 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 3,78-3,63 (m, 2H); 3,56-3,35 (m, 4H); 2,40-2,21 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,08-1,95 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 35
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (35 mg, 0,156 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (32,3 mg, 0,156 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (45 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,99 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H); 7,29-7,25 (m, 2H); 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,12-7,01 (m, 2H); 6,96-6,91 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H); 3,99 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 3,00-2,89 (m, 2H); 2,67-2,50 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,08-1,96 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 431 (MH+).
  • Beispiel 36
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (26 mg, 0,116 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzamid (40 mg, 0,116 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (50 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 78,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,14 (m, 1H); 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,71 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 4,25-4,15 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (m, 4H); 2,88-2,75 (m, 2H); 2,66-2,46 (m, 3H); 2,06-1,90 (m, 2H); 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 567 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (45 mg, 0,079 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–45% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (17 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,30-7,25 (m, 2H); 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,48 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,26-4,19 (m, 2H); 4,09-4,04 (m, 1H); 2,98-2,87 (m, 5H); 2,64-2,50 (m, 4H); 2,09-1,97 (m, 2H); 1,73 (d, J = 13,2 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 37
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy)-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (40 mg, 0,178 mmol) und N-Cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]- methoxy}benzamid (68 mg, 0,178 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–0,9% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (45 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,21 (bs, 1H); 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,27 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,92 (m, 2H); 6,70 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 2,91-2,80 (m, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,67 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,30 (s, 3H); 0,83 (m, 2H); 0,62 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 607 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid (40 mg, 0,065 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10%iger Trifluoressigsäure (CF3COOH) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–55% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (30 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,45 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 4,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,74-2,49 (m, 4H); 1,99 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,31 (s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 38
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
  • Schritt I:
  • 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-2(S)-oxiran-2-ylmethylester (518 mg, 2,0 mmol), 2-Hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (576,6 mg, 2,0 mmol) und Caesiumcarbonat (Cs2CO3) (812,5 mg, 2,5 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester 0–30% in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (600 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,39-7,34 (m, 2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,61 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H); 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,31 (dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 4,8, 11,1 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 2,92 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 345 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (150 mg, 0,67 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (230,5 mg, 0,67 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (370 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,40-7,35 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,07 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H); 5,06 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,73-2,58 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 568 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2-hydroxyethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (60 mg, 0,105 mmol) und 2-Aminoethanol (0,256 ml, 4,2 mmol) in Methanol (2 ml) wurde 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (30 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,40-7,35 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,09 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,72 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,06 (s, 2H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (dd, J = 7,2, 10,1 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,91-2,76 (m, 2H); 2,68-2,53 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,80 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 597 (MH+).
  • Schritt IV:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2-hydroxyethyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid (27 mg, 0,045 mmol) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–4% Methanol in Dichlormethan, Ammoniumhydroxid, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (16 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,19 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,49 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,27-4,17 (m, 2H); 4,06 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 1H); 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 477 (MH+).
  • Beispiel 39
  • N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure (50 mg, 0,084 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (14 mg, 0,084 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Ethylendiamin (11 mg, 0,168 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, Ammoniumhydroxid, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (22 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,04 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,27 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H); 4,23-4,15 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 6,6, 9,8 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,96 (s, 2H); 2,86 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,68 (m, 4H); 2,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,80 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 596 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
  • N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid ((22 mg, 0,037 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (2 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–60% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (8 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,47 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,27-4,19 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,02 (s, 2H); 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,69 (m, 4H); 2,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 476 (MH+).
  • Beispiel 40
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (20 mg, 0,096 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzamid (34,3 mg, 0,099 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–0,8% Methanol in Dichlormethan, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (36 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 6,96-6,91 (m, 2H); 6,89-6,77 (m, 2H); 7,72-6,64 (m, 2H); 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,00 (s, 2H); 4,20-4,10 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,64-2,50 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,83 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 551 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (32 mg, 0,058 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (2,5 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–50% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (11 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 2,7, 8,1 Hz, 1H); 6,81-6,74 (m, 1H); 6,62 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,48 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,24-4,17 (m, 2H); 4,08-4,02 (m, 1H); 3,01 (s, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,77-2,63 (m, 4H); 2,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 431 (MH+).
  • Beispiel 41
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (20 mg, 0,096 mmol) und Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (25,5 mg, 0,096 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über das Wochenende bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–35% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (14 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,81-6,74 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,01 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,14 (s, 3H); 1,96 (m, 2H); 1,85 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 431 (MH+).
  • Beispiel 42
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (8 mg, 0,038 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (8 mg, 0,038 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–70% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (11 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,99 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,03 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 3,05 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 1,85 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 415 (MH+)
  • Beispiel 43
  • N-(2-({(2S)-3[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]-acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin] (34,5 mg, 0,167 mmol) und N-{2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (35 mg, 0,167 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man eine Mischung von zwei Isomeren (55 mg) erhielt. Diese Mischung wurde einer chiralen HPLC unterzogen, wodurch man die Titelverbindung (17 mg) und das andere Isomer (14 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,11-7,01 (m, 3H); 6,93 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,18-4,11 (m, 2H); 3,99 (dd, J = 7,0, 10,6 Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,86-2,69 (m, 4H); 2,33-2,25 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,13-2,05 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 417 (MH+).
  • Beispiel 44
  • N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]-acetamid
    • 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,11-7,01 (m, 3H); 6,93 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,18-4,11 (m, 2H); 3,99 (dd, J = 7,0, 10,6 Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,86-2,69 (m, 4H); 2,33-2,25 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,13-2,05 (m, 1H).
    • APCI-MS: m/z 417 (MH+).
  • Beispiel 45
  • N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin] (60 mg, 0,286 mmol) und N-{4-Methoxy-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (68 mg, 0,286 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man eine Mischung von zwei Isomeren erhielt, die einer chiralen HPLC unterzogen wurde, wodurch man die Titelverbindung (35 mg) und das andere Isomer (35 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,49 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 4,15-4,06 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (dd, J = 10,7, 15,9 Hz, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,85-2,64 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,08 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 46
  • N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid
    • 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,49 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 4,15-4,06 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (dd, J = 10,7, 15,9 Hz, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,85-2,64 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,08 (m, 1H).
    • APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 47
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin] (80 mg, 0,381 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-N-methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzamid (130,8 mg, 0,381 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (165 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,13 (breit, s, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,93 (m, 2H); 6,72-6,66 (m, 2H); 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,17 (dd, J = 3,2, 9,5 Hz, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,98 (dd, J = 5,7, 9,5 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,30-2,83 (m, 9H); 2,72 (m, 1H); 2,60 (dd, J = 3,4, 12,1 Hz, 1H); 2,34 (m, 2H); 2,08 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 553 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-N-methylbenzamid (160 mg, 0,289 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (80 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 48
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure(trifluoracetat)
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (150 mg, 0,264 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) (770 mg, KOH in 0,77 ml Wasser) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von wäßriger Salzsäure (HCl) auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Das Ganze wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (145 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,09 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,93 (m, 2H); 6,75-6,65 (m, 3H); 5,09 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,24 (dd, J = 4,0, 9,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,5, 9,3 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,70-3,53 (m, 2H); 3,51-3,35 (m, 4H); 3,14 (s, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,12 (d, J = 14,8 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 554 (MH+)
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure(trifluoracetat)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (31 mg, 0,052 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (2 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (10–55% Acetonitril (CH3CN) in Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure (CF3COOH)) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (15 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 434 (MH+).
  • Beispiel 49
  • 3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (30 mg, 0,186 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (76,3 mg, 0,845 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (55 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 623 (MH+).
  • Schritt II:
  • 3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol (50 mg, 0,08 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–4,5% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (25 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 1H); 7,08 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H); 7,03 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,44 (m, 1H); 4,48 (m, 0, 5H); 4,35 (m, 0,5H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,96 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,62-3,50 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,78-2,52 (m, 6H); 2,12-1,77 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 503 (MH+).
  • Beispiel 50
  • 3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • (3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure (60 mg, 0,101 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (17,5 mg, 0,108 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3R)-Pyrrolidin-3-ol (47 mg, 0,540 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, Na2SO4, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (64 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 623 (MH+).
  • Schritt II:
  • 3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • (3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol (60 mg, 0,096 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–5% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (8 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 1H); 7,08 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H); 7,03 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,44 (m, 1H); 4,48 (m, 0, 5H); 4,35 (m, 0, 5H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,96 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,62-3,50 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,78-2,52 (m, 6H); 2,12-1,77 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 503 (MH+).
  • Beispiel 51
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenol
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (35 mg, 0,215 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Morpholin (250 mg, 2,86 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (58 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 623 (MH+).
  • Schritt II:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenol
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol (55 mg, 0,088 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% Trifluoressigsäure (CF3COOH) in Dichlormethan (CH2Cl2) (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol (CH3OH) in Dichlormethan (CH2Cl2), 0,2% Ammoniumhydroxid, NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (24 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 1H); 7,07-7,01 (m, 2H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,45 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H); 4,15-3,92 (m, 3H); 3,87-3,37 (m, 8H); 3,00 (s, 2H); 2,78-2,49 (m, 6H); 1,94 (m, 2H); 1,83 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 503 (MH+).
  • Beispiel 52
  • 2-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 2-Hydroxy-N-methylbenzamid
  • Eine Lösung von Salicylsäuremethylester (5,16 ml, 40 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit wäßrigem 40%igem Methylamin (18,1 ml, 210 mmol) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (5,48 g) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,70 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H); 7,38-7,32 (2H); 6,90-6,83 (m, 2H); 2,85 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • N-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid
  • Eine Mischung von (2S)-Oxiran-2-ylmethyl-3-nitrobenzol-sulfonat (388,5 mg, 1,50 mmol), 2-Hydroxy-N-methylbenzamid (226,5 mg, 1,50 mmol) und Caesiumcarbonat (586 mg, 1,80 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–50% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (284 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,39 (m, 1H); 7,90 (bs, 1H); 7,06-6,98 (m, 2H); 6,95-6,89 (m, 1H); 4,38 (dd, J = 2,5, 11,4 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,0, 11,4 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7, 4,8 Hz, 1H); 2,21 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 208 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine Mischung von 5-Chlorspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] (22,5 mg, 0,1 mmol) und N-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid (20,7 mg, 0,1 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (28 mg, 51%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,94 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 13,4, 2,9 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (m, 2H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 53
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine Mischung von 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin] (23,8 mg, 0,1 mmol) und N-(2-[(2S)- Oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (20,7 mg, 0,1 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (40 mg, 71%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,74 (bs, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,97-6,85 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,81-3,43 (m, 6H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 445 (MH+).
  • Beispiel 54
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Dargestellt wie in Beispiel 53 beschrieben unter Verwendung von N-{4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,69 (bs, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,69 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80-3,44 (m, 6H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29-2,05 (m, 4H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 2,12 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 463 (MH+).
  • Beispiel 55
  • 2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Dargestellt wie in Beispiel 53 beschrieben unter Verwendung von N-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzamid.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,08 (bs, 1H), 7,96 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 4H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 1,92 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 445 (MH+).
  • Beispiel 56
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Dargestellt ausgehend von 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,83-3,41 (m, 6H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27-2,08 (m, 4H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 2,08 (s, 3H), 1,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 461 (MH+).
  • Beispiel 57
  • N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat
  • Dargestellt ausgehend von 6-Chlor-3,4-dihydrospiro[chromen-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 9 beschrieben.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 22,2, 9,3 Hz, 2H), 3,91-3,46 (m, 6H), 2,85 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 2,07 (m, 2H, vom Signal des Lösungsmittels überdeckt), 1,90 (s, 28H), 1,50 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 475 (MH+).
  • Beispiel 58
  • N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid
  • Eine kalte Lösung (Eisbad) von N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid (30 mg, 0,067 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde langsam mit einer 1 M Lösung von BBr3 in CH2Cl2 (0,2 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Methanol (0,2 ml) wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von NaHCO3 und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC (10–60% CH3CN in H2O in Gegenwart von 0,1% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (14 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (bs, 1H); 7,05 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H); 4,14-4,08 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 3,5, 9,7 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 6,2, 9,7 Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H); 3,02 (2,92 (m, 1H); 2,86-2,75 (m, 3H); 2,69 (dd, J = 7,3, 12,2 Hz, 1H); 2,32-2,24 (m, 1H); 2,13-2,05 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH).
  • Beispiel 59
  • N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid
  • Eine kalte Lösung (Eisbad) von N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1''H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid (30 mg, 0,067 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde langsam mit einer 1 M Lösung von BBr3 in CH2Cl2 (0,2 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden lang bei 0°C gerührt. Nach der Zugabe von Methanol (0,2 ml) wurde noch weitere 10 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von NaHCO3 und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC (CH3CN 10–60% in H2O in Gegenwart von 0,1% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (15 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H); 4,14-4,07 (m, 1H); 4,04 (dd, J = 3,7, 9,9 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,1, 9,9 Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,13 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 3,03-2,96 (m, 1H); 2,82-2,73 (m, 3H); 3,93 (dd, J = 6,1, 9,9 Hz, 1H); 2,32-2,24 (m, 1H); 2,14-2,05 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+).
  • Beispiel 60
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (27,5 mg, 0,169 mmol) in DMF (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Pyrrolidin (120 mg, 1,69 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (38 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,39-7,34 (m, 2H); 7,27-7,20 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,05 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,64-6,59 (m, 2H); 4,13-3,98 (m, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,73-2,49 (m, 5H); 2,03-1,76 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 607 (MH+).
  • Schritt II:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol
  • (25)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol (35 mg, 0,057 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (20 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,09 (m, 1H); 7,04-6,97 (m, 2H); 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,39 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H); 4,09-4,02 (m, 1H); 3,97 (dd, J = 4,3, 9,7 Hz, 1H); 3,91 (dd, J = 5,7, 9,7 Hz, 1H); 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,74-2,46 (m, 6H); 1,98-1,74 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 61
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
  • Schritt I:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}piperidin-4-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)benzoesäure (Hydrochlorid) (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (27,5 mg, 0,169 mmol) in DMF (3 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Piperidin-4-ol (20,5 mg, 0,202 mmol) in DMF versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (50 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 637 (MH+).
  • Schritt II:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
  • 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}piperidin-4-ol (45 mg, 0,07 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–4,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (20 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,09 (m, 1H); 7,02-6,92 (m, 2H); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47-6,37 (m, 2H); 4,21-3,78 (m, 4H); 3,58-3,03 (m, 4H); 3,00 (s, 2H); 2,76-2,44 (m, 6H); 1,96-1,22 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 637 (MH+).
  • Beispiel 62
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)-pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (60 mg, 0,132 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (30 mg, 0,184 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 3(S)-Pyrrolidin-3-ol (57,5 mg, 0,66 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (13 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,45-7,39 (m, 1H); 7,26 (bd, J = 7,2 Hz, 1H); 7,15-7,09 (m, 2H); 7,08-7,01 (m, 2H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,50 (m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,17-3,98 (m, 3H); 3,77-3,42 (m, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,77-2,52 (m, 6H); 2,14-1,77 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 63
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(piperidin-1-ylcarbonyl)phenol
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4,-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (41 mg, 0,253 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Piperidin (144 mg, 1,79 mmol) in DMF versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (24 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 621 (MH+).
  • Schritt II:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(piperidin-1-ylcarbonyl)phenol
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(piperidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol (23 mg, 0,037 mmol) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (10 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,44 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,07-3,93 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,30 (m, 2H, innerhalb des Methanol-Peaks); 3,00 (s, 2H); 2,78-2,51 (m, 6H); 1,98-1,80 (m, 4H); 1,75-1,40 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 503 (MH+).
  • Beispiel 64
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] (195 mg, 0,87 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (300 mg, 0,87 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (450 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,89-7,85 M, 1H); 7,39-7,35 (m, 2H); 7,26 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H); 7,20 (breit, s, 1H); 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,97-6,93 (m, 2H); 6,64-6,59 (m, 2H); 5,08 (s, 4H); 4,24-4,15 (m, 2H); 4,03 (dd, J = 5,8, 9,0 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 2,98-2,85 (m, 2H); 2,75-2,46 (m, 4H); 2,03-1,90 (m, 2H); 1,77 (breit, d, J = 13,5 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 570 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (450 mg, 0,792 mmol) wurde in Ethanol (6 ml) aufgenommen. Wäßriges KOH (2,31 g KOH in 2,3 ml H2O) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (370 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,97-7,93 (m, 1H); 7,39-7,32 (m, 5H); 6,96-6,91 (m, 2H); 6,75-6,70 (m, 2H); 5,10 (s, 4H); 4,48-4,42 (m, 1H); 4,30 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,80-3,42 (m, 6H); 2,55-2,41 (m, 2H); 1,98-1,88 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 554 (MH+).
  • Schritt III:
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,254 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (54 mg, 0,33 mmol) in DMF (4 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 3(S)-Pyrrolidin-3-ol (111 mg, 1,27 mmol) in DMF (1,5 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (100 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 623 (MH+).
  • Schritt IV:
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol (95 mg, 0,152 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (4 ml) behandelt. Die flüchti gen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methanol 0–5% in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (34 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,31-7,27 (m, 2H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,52 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 6,46 (dt, J = 2,0 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,49 (m, 0, 5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,20 (m, 1H); 4,08-3,98 (m, 2H); 3,73-3,49 (m, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,12 (bs, 2H); 2,95-2,70 (m, 4H); 2,18-1,75 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 503 (MH+).
  • Beispiel 65
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
  • Schritt I:
  • 1-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}piperidin-4-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,254 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (54 mg, 0,33 mmol) in DMF (4 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Piperidin-4-ol (77 mg, 0,762 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (70 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 637 (MH+).
  • Schritt II:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
  • 1-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}piperidin-4-ol (65 mg, 0,102 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in Dichlormethan (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (26 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,30-7,25 (m, 2H); 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,07-6,98 (m, 1H); 6,53 (bs, 1H); 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,30-3,70 (m, 5H); 3,62-3,10 (m, 3H); 3,00 (bs, 2H); 2,73-2,50 (m, 4H); 2,10-1,32 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+).
  • Beispiel 66
  • N-[4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]-propyl}oxy)phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von Essigsäure-4-(acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (41 mg, 0,155 mmol) und 5-(Trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (40 mg, 0,155 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (54 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,46 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H); 4,20-4,14 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 3,5, 9,9 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,2, 9,9 Hz, 1H); 3,08 (s, 2H); 2,80-2,55 (m, 6H); 2,13 (s, 3H); 2,02-1,83 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 481 (MH+).
  • Beispiel 67
  • (3S)-1-{[2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ylbenzoat
  • Schritt I:
  • (3S)-3-(Benzoyloxy)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von (3S)-Pyrrolidin-3-ol (0,87 g, 10,0 mmol) in THF (20 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von Dikohlensäure-di-tert.-butylester (2,18 g, 10,0 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man das (3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester-Zwischenprodukt erhielt. Eine Lösung von (3S)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (900 mg, 4,8 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde bei 0°C mit Et3N (699 mg, 6,91 mmol) versetzt, gefolgt von Benzoylchlorid (809 mg, 5,76 mmol). Nach dem Ende der Zugabe die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (642 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 5,58 (m, 1H); 3,75-3,45 (m, 4H); 2,20 (s, 2H); 1,50 (s, 9H).
    APCI-MS: m/z 192 (MH+-Boc).
  • Schritt II:
  • (3S)-Pyrrolidin-3-yl-benzoat (Trifluoracetat)
  • (3S)-3-(Benzoyloxy)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (635 mg, 2,18 mmol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit 20% CF3CO2H in CH2Cl2 (20 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (800 mg).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,29 (bd, 2H); 8,06 (m, 2H); 7,64-7,59 (m, 1H); 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 5,70 (m, 1H); 3,72-3,50 (m, 4H); 2,40 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 192 (MH+).
  • Schritt III:
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-yl-benzoat
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (218 mg, 0,369 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (77,5 mg, 0,478 mmol) in DMF (3 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3S)-Pyrrolidin-3-yl-benzoat (Trifluoracetat) (225 mg, 0,738 mmol) in DMF (1 ml) gefolgt von Et3N (0,102 ml, 0,738 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (140 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 727 (MH+).
  • Schritt IV:
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ylbenzoat
  • (3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-yl-benzoat (135 mg, 0,185 mmol) wurde bei Raumtemperatur 35 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (73 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,61-7,56 (m, 1H); 7,52-7,43 (m, 2H); 7,17-7,04 (m, 3H); 6,71 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H); 6,56-6,45 (m, 2H); 5,16 (m, 0,5H); 5,50 (m, 0,5H); 4,45 (m, 1H); 4,05-3,48 (m, 7H); 3,33-2,92 (m, 8H); 2,40-1,95 (m, 5H).
    APCI-MS: m/z 607 (MH+).
  • Beispiel 68
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • 4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 4-Fluor-2-hydroxybenzoesäuremethylester (456,3 mg, 1,76 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (300 mg, 1,76 mmol) und Cs2CO3 (687,4 mg, 2,11 mmol) in DMF (4,5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt, und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–30% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (385 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93-7,85 (m, 1H); 6,77-6,69 (m, 2H); 4,36 (dd, J = 2,6, 11,2 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,44 (m, 1H); 2,95 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 227 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (224 mg, 1,0 mmol) und 4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (226 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (290 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,90 (m, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,07 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,77-6,67 (m, 3H); 4,25-4,14 (m, 2H); 4,06 (dd, J = 5,6, 9,0 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,00 (m, 2H); 1,86 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 452 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoesäuremethylester (286 mg, 0,635 mmol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang mit wäßriger KOH (106 mg KOH in 1 ml H2O) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (250 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,98 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,11 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,3, 10,9 Hz, 1H); 6,86-6,79 (m, 1H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,50-4,43 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,3, 9,6 Hz, 1H); 3,80-3,43 (m, 6H); 3,15 (s, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,18 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 436 (MH+).
  • Schritt IV:
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoesäure (Hydrochlorid) (200 mg, 0,423 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (89,2 mg, 0,55 mmol) in DMF (3 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (184 mg, 2,11 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (60 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,28 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,07-7,02 (m, 1H); 6,97-6,91 (m, 1H); 6,81-6,75 (m, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,49 (m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,16-3,99 (m, 3H); 3,70 (dd, J = 5,2, 9,3 Hz, 1H); 3,64-3,46 (m, 2H); 3,37-3,19 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,75-2,52 (m, 6H); 2,14-1,78 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 506 (MH+).
  • Beispiel 69
  • (3S)-1-[4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-(5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)benzoyl]pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • 2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-(Trifluormethyl)-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (107 mg, 0,416 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzoesäuremethylester (143,25 mg, 0,416 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde über das Wochenende bei 75°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (200 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 602 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro-1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro-q [1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (190 mg, 0,315 mmol) wurde in Ethanol (4 ml) aufgenommen und mit wäßriger KOH (918 mg KOH in 1 ml H2O) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (170 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,96-6,88 (m, 3H); 6,75-6,69 (m, 2H); 5,10 (S, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,28 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,77-3,43 (m, 6H); 3,22 (s, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,20 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 588 (MH+).
  • Schritt III:
  • (3S)-1-{2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]-propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro-(1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,24 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (47 mg, 0,288 mmol) in DMF (3 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (104,5 mg, 1,2 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (80 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 657 (MH+).
  • Schritt IV:
  • (3S)-1-(4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-(5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)benzoyl]pyrrolidin-3-ol
  • (3S)-1-{2-({(2S)-2-Hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-ol (75 mg, 0,114 mmol) wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (26 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,45 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,50 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 4,48 (m, 0,5H); 4,36 (m, 0,5H); 4,15-4,01 (m, 2H); 3,97 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,72-3,50 (m, 3H); 3,38-3,23 (m, 1H); 3,06 (s, 2H); 2,79-2,52 (m, 6H); 2,12-1,80 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 537 (MH+).
  • Beispiel 70
  • (3S)-1-(4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoyl)-pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin) (55 mg, 0,29 mmol) und 4-Fluor-2[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]benzoesäuremethylester (66 mg, 0,29 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 78°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (50 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 416 (MH+).
  • Schritt II:
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoesäure (Hydrochlorid)
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoesäuremethylester (50 mg, 0,12 mmol) wurde in THF (1,5 ml) gelöst. Wäßrige KOH (20 mg KOH in 0,5 ml H2O) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (37 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,96 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,4, 11,0 Hz, 1H); 6,88-6,78 (m, 2H); 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,1, 9,5 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz, 1H); 3,79-3,42 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,16 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 402 (MH+).
  • Schritt III:
  • (3S)-1-(4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoyl)-pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-benzoesäure (Hydrochlorid) (35 mg, 0,079 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (15,4 mg, 0,095 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (34,4 mg, 0,395 mmol) in DMF (0,5 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (15 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,32-7,26 (m, 1H); 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,94 (dt, J = 2,2 Hz, 1H); 6,82-6,75 (m, 2H); 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,48 (m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,18-3,98 (m, 3H); 3,70 (dd, J = 5,3, 9,3 Hz, 1H); 3,66-3,46 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,78-2,51 (m, 6H); 2,15-1,78 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 471 (MH+).
  • Beispiel 71
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)benzoesäure (Hydrochlorid)
  • Schritt I:
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure-methylester
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (50 mg, 0,241 mmol) und 4-Fluor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (54,5 mg, 0,241 mmol) in Ethanol (1,5 ml) wurde über Nacht bei 77°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (80 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 434 (MH+).
  • Schritt II:
  • 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure (Hydrochlorid)
  • Eine Lösung von 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuremethylester (80 mg, 0,184 mmol) in THF (1,5 ml) wurde mit einer wäßrigen Lösung von KOH (31 mg KOH in 0,5 ml H2O) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (60 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,97 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H); 6,97 (m, 2H); 6,88-6,79 (m, 2H); 6,72 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,1, 9,6 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,3, 9,6 Hz, 1H); 3,78-3,42 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,16 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 420 (MH+).
  • Beispiel 72
  • (3S)-1-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure (Hydrochlorid) (50 mg, 0,109 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (21,2 mg, 0,131 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (47,5 mg, 0,545 mmol) in DMF (0,5 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (21 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,29 (m, 1H); 6,97-6,87 (m, 2H); 6,82-6,74 (m, 2H); 6,93 (dd, J = 4,1, 8,7 Hz, 1H); 4,48 (m, 0,5H); 4,37 (m, 0,5H); 4,16-3,98 (m, 3H); 3,70 (dd, J = 5,3, 9,4 Hz, 1H); 3,67-3,47 (m, 2H); 3,36-3,18 (m, 1H); 3,05 (s, 2H); 2,78-2,52 (m, 6H); 2,16-1,78 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 489 (MH+).
  • Beispiel 73
  • N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]acetamid
  • Schritt I:
  • N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-yl)acetamid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,254 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (50 mg, 0,308 mmol) in DMF (2 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]acetamid (110 mg, 1,26 mmol) in DMF (0,5 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (100 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 664 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-yl]acetamid
  • N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-yl)acetamid (100 mg, 0,15 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–4% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (22 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 1H); 7,09 (dd, J = 3,7, 8,2 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 6,45 (dt, J = 2,2 Hz, 1H); 4,44 (m, 0,5H); 4,26 (m, 0,5H); 4,16-3,77 (m, 3H); 3,74-3,58 (m, 2H); 3,52-3,14 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 2,77-2,52 (m, 6H); 2,28-2,10 (m, 1H); 1,98-1,78 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 545 (MH+).
  • Beispiel 74
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid)
  • Schritt I:
  • 4-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (777,7 mg, 3,0 mmol), 2-Hydroxy-4-methylbenzoesäuremethylester (498,5 mg, 3,0 mmol) und Cs2CO3 (1,17 g, 3,6 mmol) in DMF (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–20% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (500 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,33 (dd, J = 3,0, 11,2 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 4,8, 11,2 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,42 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,38 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 223 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (223,7 mg, 1,0 mmol) und 4-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (222,24 mg, 1,0 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (410 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,08 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,19 (dd, J = 4,3, 9,2 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,02 (s, 2H); 2,94-2,67 (m, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,06-1,86 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 448 (MH+).
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäuremethylester (400 mg, 0,89 mmol) wurde in Ethanol aufgenommen und mit einer wäßrigen Lösung von KOH (2,6 g KOH 2,6 ml H2O) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (330 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,10 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,29 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H); 3,78-3,42 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,16 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 432 (MH+).
  • Beispiel 75
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy])4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,32 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (65 mg, 0,4 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (139,4 mg, 1,6 mmol in DMF (0,5 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (90 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,13 (m, 2H); 7,04 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,47 (m, 0,5H); 4,35 (m, 0,5H); 4,17-3,96 (m, 3H); 3,74-3,44 (m, 3H); 3,37-3,18 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,77-2,50 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,14-1,78 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 501 (MH+).
  • Beispiel 76
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid)
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (85 mg, 0,41 mmol) und 4-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (91 mg, 0,41 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde 4,5 Stunden lang bei 85°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (136 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 430 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäuremethylester (133 mg, 0,309 mmol) wurde in Ethanol (2,5 ml) aufgenommen und mit wäßriger KOH (902 mg KOH in 1 ml H2O) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (50 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,71 (dd, J = 4,1, 8,7 Hz, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,28 (dd, J = 4,0, 9,4 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,6, 9,5 Hz, 1H); 3,75-3,40 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 2,14 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 416 (MH+).
  • Beispiel 77
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(2-{[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]carbonyl)-5-methylphenoxy)propan-2-ol
  • Schritt I:
  • 2,4-Morpholindicarbonsäure-4-(tert.-butyl)ester-2-methylester
  • Methyliodid (9,38 ml, 150 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-morpholincarbonsäure (14,5 g, 62,6 mmol) und trockenem K2CO3 (17,3 g, 125 mmol) in trockenem DMF (360 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, über Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (22 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,07 (dd, 2H); 3,99 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,07 (m, 2H); 1,45 (s, 9H).
  • Schritt II:
  • 2-(Hydroxymethyl)-4-morpholincarbonsäure-tert.-butylester
  • 2,4-Morpholindicarbonsäure-4-(tert.-butyl)ester-2-methylester (62,6 mmol) wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst und bei 0°C tropfenweise mit einer Suspension von Lithiumborhydid (2,5 g, 115 mmol) in trockenem THF (100 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 M wäßriger HCl, gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (13,3 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,88 (m, 3H); 3,46-3,42 (m, 4H); 2,93 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,46 (s, 9H).
  • Schritt III:
  • Trifluoressigsäuremorpholin-2-ylmethylester (Trifluoressigsäuresalz)
  • 2-(Hydroxymethyl)-4-morpholincarbonsäure-tert.-butylester (5,13 g, 23,61 mmol) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit CF3CO2H (20 ml) in CH2Cl2 (50 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (7,6 g).
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,25 (bs, 2H); 3,86 (dd, J = 3,3, 12,6 Hz, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,96 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H).
  • Schritt IV:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(2-{[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]carbonyl)-5-methylphenoxy)propan-2-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid) (100 mg, 0,213 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (41,5 mg, 0,255 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Trifluoressigsäuremorpholin-2-ylmethylester (Trifluoressigsäuresalz) (347 mg, 1,06 mmol) in DMF (1 ml) gefolgt von Et3N (0,3 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH), wodurch man die Titelverbindung (58 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 531 (MH+).
  • Beispiel 78
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}- 4-methylbenzoesäure (Hydrochlorid) (45 mg, 0,099 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (20 mg, 0,123 mmol) in DMF (2 ml) wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit (3S)-Pyrrolidin-3-ol (43 mg, 0,495 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (35 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,14 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H); 6,94-6,84 (m, 3H); 6,77 (m, 1H); 6,62 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,48 (m, 0,5H); 4,35 (m, 0,5H); 4,16-3,96 (m, 3H); 3,73-3,43 (m, 3H); 3,38-3,18 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,76-2,52 (m, 6H); 2,35 (s, 3H); 2,12-1,77 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 485 (MH+).
  • Beispiel 79
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl)-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • 2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2‚4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (125 mg, 0,211 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (43 mg, 0,264 mmol) in DMF (3 ml) wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (5R)-5- (Aminomethyl)imidazolidin-2,4-dion (Hydrochlorid) (150 mg, 0,906 mmol) gefolgt von Et3N (0,54 ml (3,62 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (30 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 665 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}-4-hydroxybenzamid
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}-4-[(4-methoxybenzyl]-oxy]benzamid (28 mg, 0,042 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (9 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,04 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,48 (m, 1H); 4,37-4,17 (m, 3H); 4,07 (m, 1H); 3,90-3,64 (m, 2H); 3,03 (s, 2H); 2,85-2,59 (m, 6H); 2,02-1,82 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 545 (MH+).
  • Beispiel 80
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol
  • Schritt I:
  • 3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 3-Oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (926 mg, 5,0 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Trimethyl(trifluormethyl)silan (0,872 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) (176 mg, 0,557 mmol) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von NH4Cl (8 ml) wurde zugegeben, und es wurde weitergerührt. Nach 15 Minuten wurde mit TBAF (2,36 g TBAF in 7,5 ml THF) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (800 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3,78-3,38 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,40 (s, 9H)
  • Schritt II:
  • 3-(Trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol (Trifluoracetat)
  • 3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-carbonsäuretert.-butylester (310 mg, 1,21 mmol) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang mit 20% CF3CO2H in CH2Cl2 behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (330 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3,72-3,59 (m, 4H); 2,38 (m, 1H); 2,22 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 156 (MH+).
  • Schritt III:
  • 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (150 mg, 0,254 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (51,5 mg, 0,317 mmol) in DMF (3 ml) wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit (3-(Trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol (Trifluoracetat) (326 mg, 1,21 mmol) gefolgt von Et3N (0,337 ml 2,42 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,0% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (83 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 691 (MH+).
  • Schritt IV:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol (83 mg, 0,12 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (15 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,16-7,09 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,12 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,89-3,40 (m, 4H); 3,02 (s, 2H); 2,87-2,60 (m, 6H); 2,35-1,80 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 571 (MH+).
  • Beispiel 81
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol
  • Schritt I:
  • 3-(Trifluormethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (468 mg, 1,83 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde mit SOCl2 (1,71 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 25 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O (20 ml) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit verdünnter wäßriger HCl, gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit Pd/C (10%) (300 mg) versetzt, und die Mischung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (100 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 140 (MH+-Boc).
  • Schritt II:
  • 3-(Trifluormethyl)pyrrolidin (Trifluoracetat)
  • 3-(Trifluormethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (100 mg, 0,42 mmol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit 20% CF3CO2H in CH2Cl2 behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (106 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 140 (MH+).
  • Schritt III:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoxy)-propan-2-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (177 mg, 0,3 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (61 mg, 0,375 mmol) in DMF (3 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 3-(Trifluormethyl)pyrrolidin (Trifluoracetat) (106 mg, 0,42 mmol) in DMF (1 ml) gefolgt von Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (89 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 675 (MH+).
  • Schritt IV:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl)phenol
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoxy)propan-2-ol (88 mg, 0,13 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (22 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,14 (s, 1H); 7,08 (dd, J = 4,3, 8,3 Hz, 1H); 7,05 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,51 (m, 1H); 6,46 (m, 1H); 4,15-3,42 (m, 7H); 3,18 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,78-2,52 (m, 6H); 2,34-1,80 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 555 (MH+).
  • Beispiel 82
  • N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
  • Schritt I:
  • N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl]benzoesäure (Hydrochlorid) (100 mg, 0,169 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (834 mg, 0,211 mmol) in DMF (3 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit N-(2-Aminoethyl)acetamid (86 mg, 0,845 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (77 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,07 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,73-6,65 (m, 3H); 6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 4,22 (dd, J = 3,0, 9,7 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,3, 9,7 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,06-2,67 (m, 8H); 2,08 (m, 4H); 1,97 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 638 (MH+).
  • Schritt II:
  • N-(2-(Acetylamino)ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxybenzamid
  • N-[2-(Acetylamino) ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzamid (72 mg, 0,112 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–3,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (32 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,04 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,49 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,07 (dd, J = 7,0, 10,7 Hz, 1H); 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,02 (s, 2H); 2,74 (bs, 4H); 2,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 1,99-1,82 (m, 7H)
    APCI-MS: m/z 518 (MH+).
  • Beispiel 83
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Diese Verbindung wurde wie von Kun Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim und Eung Kul Ryu, Synth. Comm., 1991, 21 (18&19), 1917-1922, beschrieben unter Verwendung von N-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid als Ausgangsmaterial dargestellt.
    APCI-MS: m/z 216 [MH+]
  • Schritt II:
  • N-{5-Chlor-4-methoxy-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-phenyl}acetamid
  • Eine Suspension von N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)acetamid (227 mg, 1,05 mmol) und Caesiumcarbonat (376 mg, 1,25 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml), wurde tropfenweise mit 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (301 mg, 1,16 mmol) gelöst in 2-Methyl-2-pyrrolidin (2 ml) versetzt. Die auf diese Weise erhaltene braune Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organi sche Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man als Rohausbeute 280 mg (98%) der Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 272 [MH+]
  • Schritt III:
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Eine Lösung von N-(5-Chlor-4-methoxy-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (101 mg, 0,37 mmol) und 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (83,5 mg, 0,37 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Das Rohprodukt wurde an C18 ("Kromasil"-Säule, 10 μm, Acetonitril/Wasser 25/75 bis 50/50 im Verlauf von 30 Minuten mit 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wodurch man 116 mg (51%) der Titelverbindung in Form des Trifluoracetatsalzes erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, (CD3)2CO) δ: 8,36 (1H, s); 7,24 (1H, bs); 7,14 (1H, dd); 6,87 (1H, s); 6,76 (1H, d); 4,59-4,52 (1H, m); 4,25-4,15 (2H, m); 3,89-3,40 (6H, m); 3,88 (3H, s); 3,20 (2H, bs); 2,45-2,19 (4H, m); 2,12 (3H, s).
    APCI-MS: m/z 495 [MH+]
  • Beispiel 84
  • (3S)-N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid
  • Schritt I:
  • (3S)-N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (577 mg, 0,34 mmol) und (3S)-Pyrrolidin-3-ol (0,6 ml, 0,74 mmol) wurde 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene verfestigte Öl wurde an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (768 mg, 88%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 257 [MH+]
  • Schritt II:
  • (3S)-N-(5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von (3S)-N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid (232 mg, 0,90 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (234 mg, 0,90 mmol) und Caesiumcarbonat (369 mg, 1,13 mmol) in Dimethylformamid (9 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC an C18 ("Kromasil"-Säule, 10 μm, Acetonitril/Wasser 35/65 a 85/15 sur 30 Minuten) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (82 mg, 29%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 313 [MH+]
  • (3S)-N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von (3S)-N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]phenyl}-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid (63,2 mg, 0,20 mmol) und 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (45,4 mg, 0,20 mmol) in Isopropanol (8 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Das eingeengte Rohprodukt wurde durch HPLC an C18 ("Kromasil"- Säule, 10 μm, Acetonitril/Wasser 50/50 bis 85/15 im Verlauf von 45 Minuten, mit 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wodurch man die Titelverbindung (83 mg, 65%) in Form des Trifluoracetatsalzes erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,69 (1H, bs); 9,60 (1H, bs); 8,00 (1H, d); 7,39 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,16 (1H, d); 7,06 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,78 (1H, d); 4,41-4,34 (1H, m); 4,32 (1H, bs); 4,09-3,97 (2H, m); 3,62-3,40 (7H, m); 3,36-3,16 (4H, m); 3,10 (2H, s); 2,22-2,03 (3H, m); 2,03-1,90 (1H, m); 1,88-1,79 (1H, m).
    APCI-MS: m/z 536 [MH+]
  • Beispiel 85
  • (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1,3-Benzoxazol-2(3H)-on nach Verfahren analog den in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,70 (1H, bs); 9,62 (1H, bs); 7,82 (1H, d); 7,36 (1H, s); 7,29 (1H, bs); 7,00 (2H, dt); 6,91 (1H, t); 6,80 (1H, d); 4,41-4,34 (1H, m); 4,32 (1H, bs); 4,09-3,97 (2H, m); 3,62-3,41 (7H, m); 3,35-3,15 (4H, m); 3,10 (2H, s); 2,22-2,03 (3H, m); 2,03-1,90 (1H, m); 1,88-1,79 (1H, m).
    APCI-MS: m/z 502 [MH+]
  • Beispiel 86
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin)-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy]phenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1,3-Benzoxazol-2(3H)-on und 4-Hydroxypiperidin nach Verfahren analog den in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,67 (1H, bs); 9,60 (1H, bs); 7,81 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,30 (1H, d); 7,15 (1H, d); 7,06-6,98 (2H, m); 6,91 (1H, dt); 6,80 (1H, d); 4,41-4,28 (2H, m); 4,08-3,95 (2H, m); 3,84-3,75 (2H, m); 3,69 (1H, sept); 3,63-3,41 (3H, m); 3,32-3,04 (4H, m); 3,10 (2H, s); 2,22-1,98 (4H, m); 1,80-1,71 (2H, m); 1,41-1,29 (2H, m).
    APCI-MS: m/z 516 [MH+]
  • Beispiel 87
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)phenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • (2S)-3-(2-Aminophenoxy)-1-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-olbis(hydrochlorid) (Salz)
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid (117 mg, 0,27 mmol) wurde bei 100°C 2 Stunden lang in 1 M Salzsäure (2 ml) gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und lyophilisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (112 mg) erhielt.
    1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,49-7,44 (m, 1H); 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,21 (bs, 1H); 7,15-7,09 (m, 2H); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,64-4,52 (m, 1H); 4,21 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,84-3,65 (m, 2H); 3,49 (dd, J = 10,3, 13,1 Hz, 2H); 3,62-3,38 (m, 2H); 3,16 (bs, 2H); 2,33-2,15 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 389 (MH+)
  • Schritt II:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)phenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • (2S)-3-(2-Aminophenoxy)-1-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-olbis(hydrochlorid) (46,2 mg, 0,1 mmol) gelöst in Essigsäure/Wasser (1/1 ml) wurde mit du Kaliumcyanat (16,2 mg, 0,2 mmol) gelöst in Wasser (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel und anschließendem Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (43 mg, 78%).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,38-8,34 (m, 1H); 7,83 (bs, 1H); 7,25 & 7,21 (s, 1H); 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,93-6,81 (m, 3H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,95 (bs, 2H); 4,60-4,52 (m, 1H); 4,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,07-4,00 (m, 1H); 3,92-3,71 (m, 3H); 3,70-3,40 (m, 3H); 3,30 & 3,22 (s, 2H); 2,44-2,19 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 432 (MH+)
  • Beispiel 88
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 4-Amino-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)phenolbis(trifluoracetat) (Salz)
  • Die Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 87 Schritt I ausgehend von N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypro pyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid (135 mg, 0,3 mmol) und 1 M Salzsäure (3 ml) dargestellt. Nach Aufreinigung durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel und anschließendem Lyophilisieren erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (150 mg).
    1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,21 (bs, 1H); 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,49 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H); 4,58-4,49 (m, 1H); 4,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,8-3,6 (m, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 3,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 3,16 (s, 2H); 2,31-2,17 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 405 (MH+)
  • Schritt II:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Die Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 87 Schritt II ausgehend von 4-Amino-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenolbis(hydrochlorid) (63,3 mg, 0,1 mmol) und Kaliumcyanat (16,2 mg, 0,2 mmol) dargestellt. Nach Aufreinigung und anschließendem Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (51 mg, 90%).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,25 & 7,21 (s, 1H); 7,14 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,37 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H); 4,57-4,49 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H); 4,01 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1H); 3,95-3,65 (m, 3H); 3,62-3,40 (m, 3H); 3,33 & 3,21 (s, 3H); 2,44-2,20 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 448 (MH+)
  • Beispiel 89
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2, 4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(2-Amino-5-fluorphenoxy)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol-bis (hydrochlorid) (Salz)
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 87 Schritt I ausgehend von N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)-acetamid (150 mg, 0,27 mmol) und 1 M Salzsäure (2 ml) dargestellt.
    APCI-MS: m/z 407 (MH+)
  • Schritt II:
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2‚4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)-harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Die in Schritt 1 erhaltene Reaktionslösung wurde mit Ammoniumacetat (200 mg) gelöst in Essigsäure (1 ml) gepuffert. Kaliumcyanat (44 mg, 0,54 mmol) gelöst in Wasser (0,5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufreinigung der Reaktionsmischung durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel und anschließendem Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (105 mg).
    1H-NMR (MeOH-d4, 300 MHz): δ 7,70 (dd, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H); 7,22-7,19 (m, 1H); 7,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H); 6,86 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,69 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H); 4,53-4,43 (m, 1H); 4,09 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,76-3,62 (m, 2H); 3,56-3,34 (m, 4H); 3,21 & 3,14 (S, 2H); 2,30-2,05 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 450 (MH+)
  • Beispiel 90
  • N-{[(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}methanesulfonamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (50 mg, 0,25 mmol) in DCM (3 ml) wurde mit DMAP (30 mg, 0,25 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und dann mit Methansulfonamid (24 mg, 0,25 mmol) und TEA (25 μl, 0,25 mmol) versetzt, und es wurde 1 weitere Stunde lang gerührt. 4-Amino-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenol (78 mg, 0,12 mmol) gelöst in DCM (2 ml) und TEA (75 μl, 0,75 mmol) wurden zugegeben, und es wurde weiter bei Raumtemperatur gerührt. Nach LCMS-Kontrolle war die Umsetzung nach 2 Stunden beendet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die Titelverbindung wurde nach dem Lyophilisieren in Form eines weißen amorphen Feststoffs (7 mg) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 8,32 (bs, 1H); 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,24 (bs, 1H); 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,43 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H); 4,61-4,52 (m, 1H); 4,11 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H); 4,01-3,78 (m, 2H); 3,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 3,74-3,42 (m, 4H); 3,27 (s, 3H); 3,30-3,15 (m, 2H); 2,43-2,20 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 91
  • (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • (S)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonylbenzoesäuremethylester
  • Triethylamin (0,28 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von N-Hydroxyphtalimid (5,00 g, 30 mmol) und (R)-(–)-Epichlorhydrin (2,40 ml, 30,6 mmol) in wasserfreiem Dioxan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei 50°C gerührt, weiteres (2R)-2-(Chlormethyl)oxiran (0,24 ml) und Triethylamin (0,28 ml) wurden zugegeben, und es wurde weitere 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Methanol (10 ml) und weiteres Triethylamin (4,27 ml) wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gelöst und mit Essigsäureethylester (6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (3,4 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3,66 (1H, d, breit), 3,79 (1H, d, breit), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
    SM (ESI): m/z 252 [M+H]+
  • Schritt II:
  • (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid
  • Salzsäure (4 M, 15 ml) wurde zu (S)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonylbenzoesäuremethylester (1,87 g, 7,4 mmol) gegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Propan-2-ol umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form weißer Nadeln (0,78 g) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6; 400 MHz): δ 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).
  • Schritt III:
  • (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}isoxazolidin-4-ol
  • Nachdem PS-Carbodiimid (1,28 mmol/g) (312 mg, 0,4 mmol) 15 Minuten lang in DCM (5 ml) gerührt worden war, wurde mit 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (118 mg, 0,2 mmol) gelöst in DCM (2 ml) versetzt, und es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (S)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid (25 mg, 0,2 mmol) und TEA (70 μl, 0,5 mmol) in DCM (1 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Gemäß LCMS-Kontrolle was die Umsetzung beendet. Alle Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Öl (93 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 625 (MH+)
  • Schritt IV:
  • (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}isoxazolidin-4-ol (93 mg, 0,15 mmol) wurde in einer TFA/DCM-Mischung 1/9 (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die Titelverbindung wurde nach dem Lyophilisieren in Form eines weißen amorphen Feststoffs (18 mg) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,23 (bs, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 4,88-4,81 (m, 1H); 4,60-4,48 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H); 4,02 (dd, J 9,5, 6,3 Hz, 1H); 3,97 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H); 3,94-3,87 (m, 2H); 3,86-3,72 (bs, 2H); 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 3,56-3,40 (bs, 2H); 3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H); 3,17 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 505 (MH+)
  • Beispiel 92
  • (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • (R)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonylbenzoesäuremethylester
  • Dargestellt ausgehend von (2S)-2-(Chlormethyl)oxiran nach dem in Beispiel 91 Schritt I beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3,66 (1H, d, breit), 3,79 (1H, d, breit), 3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
    SM (ESI): m/z 252 [M+H]+.
  • Schritt II:
  • (R)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid
  • Dargestellt ausgehend von (R)-2-[4-Hydroxyisoxazolidin-2-yl]carbonylbenzoesäuremethylester nach der Vorschrift von Beispiel 91 Schritt II.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 3,3 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81 (1H, m).
  • Schritt III:
  • (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}isoxazolidin-4-ol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt III ausgehend von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (118 mg, 0,2 mmol) und (R)-4-Isoxazolidinolhydrochlorid (25 mg, 0,2 mmol) dargestellt.
    APCI-MS: m/z 625 (MH+)
  • Schritt IV:
  • (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt IV ausgehend von (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}isoxazolidin-4-ol und TFA/DCM 1/9 dargestellt. Nach Aufreinigung und anschließendem Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (26 mg).
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,23 (bs, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 4,88-4,81 (m, 1H); 4,60-4,48 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H) 3,97 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H); 3,94-3,87 (m, 2H); 3,86-3,72 (bs, 2H); 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 3,56-3,40 (bs, 2H); 3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H); 3,17 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 505 (MH+)
  • Beispiel 93
  • (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-2-Methyloxiranyl]methoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Eine Mischung von N-Hydroxyphtalimid (5,3 g, 32,5 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (5,9 g, 21,6 mmol) und Triethylamin (10,6 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen und mit Dichlormethan eluiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (3,1 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m), 7,82-7,87 (2H, m)
    MS (APCI) 234 [M+H]+
  • Schritt II:
  • 2-[[(2R)-3-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • 2-[[(2S)-2-Methyloxiranyl]methoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,0 g, 12,9 mmol) wurde mit konzentrierter Salzsäure (12 ml) versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet und durch Chromatographie (EtOAc) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (3,3 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,29 (3H, S), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s)
  • Schritt III:
  • 2-[[(4S)-4-Hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-[[(2R)-3-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,3 g, 12,2 mmol) in Methanol (25 ml) wurde mit Triethylamin (3,4 ml) versetzt und unter Stickstoff 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und durch Chromatographie unter Anwendung eines Laufmittelgradienten aus Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan aufgereinigt. Die chirale Reinheit des Produkts wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Acetonitrol verbessert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,92 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d). HPLC: (9010THIP.M) 50-mm-Chiracel AD-, ee > 99%
  • Schritt IV:
  • (4S)-4-Methyl-4-isoxazolidinolhydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-[[(4S)-4-Hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]benzoesäuremethylester (4,9 g, 19,5 mmol) in 2 N Salzsäure (30 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und die Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,79 g) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 4,05 (1H, dd)
  • Schritt V:
  • (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt III ausgehend von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (118 mg, 0,2 mmol) und (4S)-4-Methyl-4-isoxazolidinolhydrochlorid (28 mg, 0,2 mmol) dargestellt.
    APCI-MS: m/z 639 (MH+)
  • Schritt VI:
  • (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt IV ausgehend von (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-benzoyl}4-methylisoxazolidin-4-ol (Rohprodukt erhalten aus (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl)}4-methylisoxazolidin-4-ol) und TFA/DCM 1/9 dargestellt. Nach Aufreinigung und anschließendem Lyophilisieren wurde die Titelverbindung in Form eines amorphen weißen Feststoffs (33 mg) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,23 (bs, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 4,59-4,47 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 3,86-3,74 (bs, 2H); 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 3,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 3,66 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 3,65-3,56 (m, 2H); 3,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,55-3,40 (m, 2H); 3,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,16 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H); 1,48 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 519 (MH+)
  • Beispiel 94
  • (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 2-[[(2R)-2-Methyloxiranyl]methoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Dargestellt aus N-Hydroxyphthalimid und 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]methylester (Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7663-6) nach der Methode von Beispiel 93, Schritt I.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m), 7,82-7,87 (2H, m).
    MS (APCI) 234 [M+H]+
  • Schritt II:
  • 2-[((2R)-3-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]-1H-isoindol-1‚3(2H)-dion
  • Dargestellt aus 2-[[(2R)-2-Methyloxiranyl]methoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion nach der Methode von Beispiel 93, Schritt II.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,29 (3H, S), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s)
  • Schritt III:
  • 2-[[(4R)-4-Hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]carbonyl]benzoesäuremethylester
  • Dargestellt aus 2-[[(2R)-3-Chlor-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion nach der Methode von Beispiel 93, Schritt III.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d)
  • Schritt IV:
  • (4R)-4-Methyl-4-isoxazolidinolhydrochlorid
  • Dargestellt aus 2-[[(4R)-4-hydroxy-4-methyl-2-isoxazolidinyl]oarbonyl]benzoesäuremethylester nach der Methode von Beispiel 93, Schritt IV.
    1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dd), 3,87 (1H, d), 4,05 (1H, dd)
  • Schritt V:
  • (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt III ausgehend von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (118 mg, 0,2 mmol) und (4R)-4-Methyl-4-isoxazolidinolhydrochlorid (28 mg, 0,2 mmol) dargestellt.
    APCI-MS: m/z 639 (MH+)
  • Schritt VI:
  • (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde analog der Verbindung Beispiel 91 Schritt IV ausgehend von (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-benzoyl}-4-methylisoxazolidin-4-ol und TFA/DCM 1/9 dargestellt. Nach der Aufreinigung und anschließendem Lyophilisieren wurde die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (30 mg) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,23 (bs, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H); 4,60-4,48 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,87-3,72 (bs, 2H); 3,82 (d, J = 10,9 Hz, 1H); 3,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,69 (d, J = 10,9 Hz, 1H); 3,66 (bs, 1H); 3,56-3,38 (m, 2H); 3,42 (dd, J = 8,8, 13,5 Hz, 1H); 3,17 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H); 1,48 (s, 3H)
    APCI-MS: m/z 519 (MH+)
  • Beispiel 95
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(methylsulfonyl)benzamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung von Salicylsäure-tert.-butylester (2,01 g, 10,3 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (2,69 g, 10,4 mmol) und Caesiumcarbonat (4,05 g, 12,4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat, Na2SO4, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (40% Essigsäureethylester, 60% Heptan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,3 g, 89%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,71 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H); 7,41 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); (dd, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,29 (dd, J = 3,2, 11,0 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,2, 11,0 Hz, 1H); 3,42-3,37 (m, 1H); 2,93-2,89 (m, 1H); 2,86-2,83 (m, 1H).
    APCI-MS: m/z 25 (MH+)
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)benzoesäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (390 mg, 1,6 mmol) und 2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäure-tert.-butylester (350 mg, 1,6 mmol) in Ethanol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 474 (MH+)
  • Schritt III:
  • 2-({(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-[(4-methoxybenzyl)oxy]propyl)-oxy)benzoesäure
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (170 mg, 4,2 mmol) in THF (10 ml) wurde unter Argon bei 0°C mit 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure-tert.-butylester (750 mg, 1,6 mmol) in THF (10 ml) und 1-(Chlormethyl)-4-methoxybenzol (250 mg, 1,6 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen und mit HCl (aq.) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Anschließend wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet (Na2SO4) und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (91 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 538 (MH+)
  • Schritt IV:
  • 2-({(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-[(4-methoxybenzyl)oxy]propyl}oxy)-N-(methylsulfonyl)benzamid
  • Eine Mischung von 2-({(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-[(4-methoxybenzyl)oxy]propyl}oxy)benzoesäure (90 mg, 0,17 mmol), N,N-Dimethylpyridin-4-amin (22 mg, 0,18 mmol), Methansulfonamid (18 mg, 0,19 mmol) und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (35 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 1 M HCl (aq) gegossen, die beiden Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand (117 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 615 (MH+)
  • Schritt V:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(methylsulfonyl)benzamid
  • 2-({(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-[(4-methoxybenzyl)oxy]propyl}oxy)-N-(methylsulfonyl)benzamid (104 mg, 0,17 mmol) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (500 μl) und Dichlormethan (3 ml) gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (31 mg, Gesamtausbeute über die Stufen II-V 3,9%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,92 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H); 7,28-7,22 (m, 2H); 7,19-7,11 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,76-4,69 (m, 1H); 4,42-4,32 (m, 2H); 3,98-3,44 (m, 6H); 3,42 (s, 3H); 3,19 (bs, 2H); 2,41-2,19 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 495 (MH+)
  • Schritt VI:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(methylsulfonyl)benzamidtrifluoracetat
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(methylsulfonyl)benzamid (31 mg, 0,06 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst und mit Trifluoressigsäure (100 μl) versetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (35 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 495 (MH+)
  • Beispiel 96
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-1H-tetrazol-5-ylbenzamidbis(trifluoracetat)
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-benzoesäure-tert.-butylester (200 mg, 0,42 mmol) und wäßriger konz. HCl (3 ml) in Dichlormethan (25 ml) wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der braune Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 418 (MH+)
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-1H-tetrazol-5-ylbenzamidbis(Trifluoracetat)
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-benzoesäurehydropchlorid (110 mg, 0,24 mmol), 1H-Tetrazol-5-amin (27 mg, 0,26 mmol) und PS-Carbodiimid (850 mg, 1 mmol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht in Dichlormethan (10 ml) gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (23 mg, Gesamtausbeute über die Stufen I-II 11%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 11,43 (bs, 1H); 8,03 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,25-7,17 (m, 2H); 7,14 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,85-4,78 (m, 1H); 4,52-4,39 (m, 2H); 3,98-3,76 (m, 2H); 3,75-3,67 (m, 2H); 3,66-3,50 (m, 2H); 3,22 (bs, 2H); 2,47-2,32 (m, 2H); 2,31-2,20 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 485 (MH+)
  • Beispiel 97
  • 3-{{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis-(trifluoracetat) (Salz)
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-{2-{[(3R)-3-(dimethylamino)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl)-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-phenoxy}propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (530 mg, 0,68 mmol) und Dichlormethan (6 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (200 mg, 0,32 mmol) in NMP (1 ml) und Dichlormethan (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von (3R)-N,N-Dimethylpyrrolidin-3-amin (48 mg, 0,42 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    APCI-MS: m/z 650 (MH+)
  • Schritt II:
  • 3-{{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-isopropylpyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-yl)-3-{2-{[(3R)-3-isopropylpyrrolidin-1-yl]carbonyl)-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-phenoxy}propan-2-ol (das aus dem vorherigen Schritt erhaltene Rohprodukt) und Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (600 μl) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (60 mg, Gesamtausbeute über die Stufen I-II 25%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,22 (s, 1H); 7,15-7,11 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,64-6,60 (m, 1H); 6,53-6,49 (m, 1H); 4,63-4,49 (m, 2H); 4,17-3,96 (m, 4H); 3,96-3,72 (m, 4H); 3,71-3,38 (m, 6H); 3,17 (bs, 2H); 3,00 (bs, 3H); 2,94 (bs, 3H); 2,60-2,18 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 98
  • 3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-([(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (3S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-3-amin wie in Beispiel 97 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,25-7,20 (m, 1H); 7,16-7,11 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,63-6,58 (m, 1H); 6,54-6,48 (m, 1H); 4,70-4,52 (m, 1H); 4,20-3,98 (m, 3H); 3,96-3,72 (m, 4H); 3,70-3,36 (m, 6H); 3,17 (bs, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 2,62-2,16 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 99
  • (3S')-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-2,4-dihydroxybenzoesäuremethylester
  • Dargestellt ausgehend von 2,4-Dihydroxybenzoesäure methylester unter Anwendung der in Anderson, W. K., et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46-55 beschriebenen Vorschrift.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,95 (s, 3H)
  • Schritt II:
  • 5-Chlor-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 5-Chlor-2,4-dihydroxybenzoesäuremethylester (0,41 g, 2 mmol) in Aceton wurde mit 1-(Chlormethyl)-4-methoxybenzol (0,32 g, 2 mmol) und K2CO3 (0,28 g, 2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das anorganische Material wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch man einen weißen Feststoff (0,37 g, 60%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H)
  • Schritt III:
  • 5-Chlor-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 5-Chlor-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)-oxy]benzoesäuremethylester (0,37 g, 1,16 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (0,30 g, 1,16 mmol) und Caesiumcarbonat (0,45 g, 1,4 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,33, 74%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,91 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 379 (MH+)
  • Schritt IV:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylestertrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin) (100 mg, 0,45 mmol) und 5-Chlor-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-benzoesäuremethylester (170 mg, 0,45 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (218 mg, 67%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 602 (MH+)
  • Schritt V:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethyl estertrifluoracetat (220 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (4 g) und Wasser (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger HCl (37%) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, die im Untertitel genannte Verbindung (180 mg) erforderte keine weitere Aufreinigung.
    APCI-MS: m/z 588 (MH+)
  • Schritt VI:
  • (3S)-1-{5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-oltrifluoracetat
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (250 mg, 0,32 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (100 mg, 0,16 mmol) in NMP (0,5 ml) und Dichlormethan (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und wurde mit einer Lösung von (3S)-Pyrrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) in Dichlormethan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung. (45 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 657 (MH+)
  • Schritt VII:
  • (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat
  • Eine Lösung von (3S)-1-{5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (45 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (22 mg, Gesamtausbeute über die Stufen V-VII 11%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,24-7,22 (m, 2H); 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,56-4,46 (m, 2H); 4,44-4,39 (m, 1H); 4,17-4,02 (m, 2H); 3,87-3,72 (m, 2H); 3,70-3,60 (m, 2H); 3,60-3,26 (m, 7H); 3,16 (bs, 2H); 2,45-2,16 (m, 4H); 2,03-1,80 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 537 (MH+)
  • Beispiel 100
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-([(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl)phenoltrifluoracetat
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl)phenoxy)propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (277 mg, 0,35 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (100 mg, 0,16 mmol) in NMP (0,5 ml) und Dichlormethan (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von (3S)-3-Methoxypyrrolidin (27 mg, 0,27 mmol) in Dichlormethan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man (35 mg) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 637 (MH+)
  • Schritt II:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-([(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(5-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-2-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}-phenoxy)propan-2-ol (35 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 25 mg (Gesamtausbeute über die Stufen I-II 25%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H); 7,16-7,10 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,64-6,61 (m, 1H); 6,52 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H); 4,54-4,45 (m, 1H); 4,17-3,95 (m, 3H); 3,88-3,70 (m, 2H); 3,69-3,60 (m, 2H); 3,60-3,42 (m, 4H); 3,40-3,31 (m, 3H); 3,26 (s, 2H); 3,17 (bs, 2H); 2,46-2,17 (m, 4H); 2,10-1,92 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 101
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl)phenoltrifluoracetat
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-{2-{([(2R)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-phenoxy}propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (280 mg, 0,36 mmol) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (100 mg, 0,16 mmol) in NMP (0,6 ml) und Dichlormethan (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethanol (30 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (51 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 637 (MH+)
  • Schritt II:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-([(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-{2-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]phenoxy}propan-2-ol (51 mg, 0,08 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 20 mg (Gesamtausbeute über die Stufen I-II 20%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H); 7,15-7,10 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,60-6,57 (m, 1H); 6,50 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H); 4,58-4,48 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H); 4,14-4,06 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 4H); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,32-3,20 (m, 2H); 3,16 (bs, 2H); 2,46-2,16 (m, 4H); 1,95-1,66 (m, 2H); 1,35-1,29 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 102
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 101 beschrieben unter Verwendung von (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethanol dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H); 7,16-7,05 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,64-6,57 (m, 1H); 6,50 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 4,60-4,51 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,90-3,72 (m, 2H); 3,70-3,24 (m, 8H); 3,17 (bs, 2H); 2,44-2,14 (m, 4H); 1,92-1,68 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 103
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 101 beschrieben unter Verwendung von Pyrrolidin-3-ylmethanolhydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H); 7,16-7,08 (m, 2H); 6,80-6,75 (m, 1H); 6,67-6,62 (m, 1H); 6,53-6,48 (m, 1H); 4,52-4,44 (m, 1H), 4,17-4,02 (m, 2H); 3,90-3,10 (m, 15H); 2,50-2,16 (m, 4H); 2,02-1,68 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 104
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-D-prolinamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-D-prolinamid
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (280 mg, 0,36 mmol) und Dichlormethan (2,5 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (100 mg, 0,16 mmol) in NMP (0,6 ml) und Dichlormethan (1 ml) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von D-Prolinamid (29 mg, 0,25 mmol) in Dichlormethan (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man (68 mg) die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 650 (MH+)
  • Schritt II:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-D-prolinamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-D-prolinamid (68 mg, 0,10 mmol) in Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 28 mg (Gesamtausbeute über die Stufen I-II 27%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz, 2 Rotamere): δ 7,23 (s, 1H); 7,22-7,16 und 6,64-6,54 (m, 3H); 7,15-7,10 und 7,06-7,02 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,53-6,48 und 6,46-6,41 (m, 1H); 4,62-4,47 (m, 2H); 4,16-4,02 (m, 2H); 3,92-3,42 (m, 8H); 3,34-3,22 (m, 2H); 3,16 (bs, 2H); 2,46-2,14 (m, 4H); 2,12-1,76 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 105
  • N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy)phenyl)-acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3H-Spiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 27 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,52 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,94-3,39 (m, 6H), 3,15 (s, 2H), 2,45-2,15 (m, 4H), 2,09 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 413 (MH+).
  • Beispiel 106
  • N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(5-methyl-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 5-Methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 27 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,92-3,38 (m, 6H), 3,09 (s, 2H), 2,42-2,13 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 427 (MH+).
  • Beispiel 107
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 83 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,61 (bs, 1H), 9,02 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,66-3,12 (m, 6H), 3,08 (s, 2H), 2,23-1,94 (m, 7H).
    APCI-MS: m/z 461 (MH+).
  • Beispiel 108
  • N-(5-Chlor-4-hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine gerührte Lösung von N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamidtrifluoracetat (116 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0°C unter Argon mit einer Lösung von BBr3 (1 M in Dichlormethan, 2 ml, 2 mmol) versetzt. Es wurde weitere 6 Stunden lang bei 0°C gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung mit Methanol gequencht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (12 mg, 10%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 8,26 (s 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,93-3,19 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 2,43-2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 447 (MH+).
  • Beispiel 109
  • (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 6-Methoxy-1,3-benzoxazol-2(3H)on wie in Beispiel 84 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,74 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,64-3,40 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 2,44-2,16 (m, 4H), 2,09-1,89 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 532 (MH+).
  • Beispiel 110
  • (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine gerührte Lösung von (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat (59 mg, 0,09 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Argon bei 0°C mit einer Lösung von BBr3 (1 M in Dichlormethan, 1,8 ml, 1,8 mmol) versetzt. Es wurde weitere 4 Stunden lang bei 0°C gerührt, und die Reaktionsmischung wurde dann mit Methanol gequencht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (30 mg, 53%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,52 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,90-3,21 (m, 10H), 3,16 (s, 2H), 2,42-2,16 (m, 4H), 2,09-1,90 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 518 (MH+).
  • Beispiel 111
  • (3S)-1-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy)benzoyl)-pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-benzoesäuremethylestertrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (50 mg, 0,26 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (91 mg, 0,26 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (103 mg, 61%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 534 (MH+)
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylestertrifluoracetat (103 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer 10 N wäßrigen Lösung von NaOH (1 ml) und Wasser (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger HCl (2 M) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    APCI-MS: m/z 520 (MH+)
  • Schritt III:
  • (3S)-1-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-propyl]oxy)benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (250 mg, 0,32 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-propyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (89 mg, 0,16 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (3S)-Pyrrolidin-3-ol (14 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Trifluoressigsäure (10% in Dichlormethan, 5 ml) wurde zugefügt, und es wurde 1 weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (14 mg, Gesamtausbeute über die Stufen II-III 15%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,85 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dt, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17-4,00 (m, 3H), 3,87-3,25 (m, 8H), 3,12 (s, 2H), 2,45-2,12 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 469 (MH+).
  • Beispiel 112
  • 2-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-methylbenzoesäurehydrochlorid
  • Schritt I:
  • 5-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-5-methylbenzoesäuremethylester (0,166 g, 1 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (0,26 g, 1 mmol) und Caesiumcarbonat (0,39 g, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,16 g, 72%) in Form eines farblosen Öls erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,2, 4,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
  • Schritt II:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-methylbenzoesäuremethylestertrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (112 mg, 0,5 mmol) und 5-Methyl-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (111 mg, 0,5 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (153 mg, 54%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 446 (MH+)
  • Schritt III:
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-methylbenzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methylbenzoesäuremethylestertrifluoracetat (153 mg, 0,27 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit einer 10 N wäßrigen Lösung von NaOH (1 ml) und Wasser (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit wäßriger HCl (2 M) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (123 mg, 96%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,72 (bs, 2H), 3,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,51 (bs, 2H), 3,43 (dd, J = 13,5, 8,8 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,47 (bs, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (bs, 2H).
    APCI-MS: m/z 423 (MH+)
  • Beispiel 113
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoesäurehydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-Hydroxy-4-methoxybenzoesäuremethylester wie in Beispiel 112 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (bs, 2H), 3,67 (dd, J = 13,4, 1,9 Hz, 1H), 3,58-3,45 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,24 (dl, J = 14,0 Hz, 2H)
    APCI-MS: m/z 448 (MH+)
  • Beispiel 114
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (78 mg, 0,1 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methylbenzoesäurehydrochlorid (23 mg, 0,05 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (3S)-Pyrrolidin-3-ol (5 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man (6 mg, 21%) die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 2H), 3,59-3,40 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,75-2,49 (m, 4H), 2,27 (d, J = 2,2 Hz, 4H).
    APCI-MS: m/z 501 (MH+)
  • Beispiel 115
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoesäurehydrochlorid wie in Beispiel 114 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dt, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,85-3,25 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 2,35 (bs, 2H), 2,21 (bs, 2H).
    APCI-MS: m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 116
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)benzoesäurehydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Chlor-2-hydroxybenzoesäuremethylester wie in Beispiel 112 beschrieben dargestellt. 1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,73 (bs, 2H), 3,69 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,54 (bs, 2H), 3,45 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,46 (bs, 2H), 2,24 (dl, J = 12,3 Hz, 2H).
    APCI-MS: m/z 452 (MH+)
  • Beispiel 117
  • (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-pipe ridin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäurehydrochlorid wie in Beispiel 114 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,39 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,1, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,23-4,06 (m, 3H), 3,76-3,14 (m, 12H), 2,33 (bs, 2H), 2,23 (bs, 2H).
    APCI-MS: m/z 521 (MH+)
  • Beispiel 118
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-fluorbenzoesäurehydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Fluor-2-hydroxybenzoesäuremethylester wie in Beispiel 112 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,56 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,72 (bs, 2H), 3,68 (dl, J = 13,1 Hz, 3H), 3,51 (bs, 1H), 3,41 (dd, J = 13,4, 9,0 Hz, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,53 (bs, 2H), 2,22 (bs, 2H).
    APCI-MS: m/z 436 (MH+)
  • Beispiel 119
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-5-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 5-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäurehydrochlorid wie in Beispiel 114 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 3H), 3,70-3,13 (m, 12H), 2,32 (bs, 2H), 2,23 (bs, 2H).
    APCI-MS: m/z 505 (MH+)
  • Beispiel 120
  • N-(2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)phenyl)pyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1,3-Benzoxazol-2(3H)-on und Pyrrolidin wie in Beispiel 84 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,14 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,82 (bs, 2H), 3,61 (dl, J = 13,1 Hz, 2H), 3,55-3,42 (m, 8H), 3,18 (s, 2H), 2,35 (bs, 2H), 2,25 (bs, 2H), 1,93 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 486 (MH+).
  • Beispiel 121
  • 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-benzoesäuremethylestertrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 4-(Acetylamino)-3-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäuremethylester (0,78 g, 3,96 mmol) in THF (40 ml) mit Pd auf Aktivkohle (10%, 0,15 g) wurde über Nacht bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgenommen und mit Essigsäureanhydrid (0,5 ml, 5,29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang kräftig bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Weißes Pulver (0,64 g, 77%).
  • Schritt II:
  • 4-(Acetylamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-(Acetylamino)-3-hydroxybenzoesäuremethylester (0,209 g, 1 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (0,26 g, 1 mmol) und Caesiumcarbonat (0,39 g, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (96 mg, 36%) in Form eines farblosen Öls erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 266 (MH+).
  • Schritt III:
  • 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-benzoesäuremethylestertrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (81 mg, 0,36 mmol) und 4-(Acetylamino)-3- [(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (96 mg, 0,36 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (177 mg, 82%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,93-3,69 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,44-2,22 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 489 (MH+).
  • Beispiel 122
  • 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)benzoesäuretrifluoracetat (Salz)
  • Eine gerührte Lösung von 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuremethylestertrifluoracetatsalz (175 mg, 0,29 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde mit 2 M wäßriger NaOH (4 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wurde dann zurch Zugabe von TFA auf 5 eingestellt.
  • Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und durch HPLC (Laufmittel: [Acetonitril/Wasser + 0,1% TFA]) aufgereinigt, wodurch man einen farblosen Feststoff (114 mg, 67%) erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,96 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,96-3,42 (m, 6H), 3,21 (s, 2H), 2,48-2,21 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
    APCI-MS: m/z 475 (MH+).
  • Beispiel 123
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-3'-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 27 beschrieben ausgehend von 5-Chlor-3'-fluor-3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin) (57,3 mg, 0,212 mmol) und 4-{(Acetylamino)-3-(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester (51,2 mg, 0,216 mmol) dargestellt, wodurch man 18 mg (18%) der Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 465 (M+H)+
  • Beispiel 124
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid
  • Harzgebundenes Carbodiimid (60 mg, 0,08 mmol) wurde 30 Minuten in Dichlormethan (0,5 ml) aufquellen gelassen. 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (24,7 mg, 0,045 mmol, 0,3 M in 1-Methyl-2-pyrrolidinon) wurde zugegeben, und nach weiteren 30 Minuten wurde mit 1-Aminopropan-2-ol (0,21 ml, 0,3 M in 1-Methyl-2-pyrrolidinon) versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen, worauf das Harz abfiltiert und mit mehreren Portionen Dichlormethan gewaschen wurde. Die organischen Phasen wurden gesammelt und eingedampft. Das Rohprodukt 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2-hydroxypropyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)benzamid wurde in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1,2 ml 70/30) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde mit Acetonitril/Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure als Laufmittel an C18 aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung in Form des Trifluoracetats erhielt.
    APCI-MS m/z: 490 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen in den Beispielen 125 bis 166 wurden nach Verfahren analog dem in Beispiel 124 beschriebenen Verfahren dargestellt.
  • Beispiel 125
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 505 [MH+]
  • Beispiel 126
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 501 [MH+]
  • Beispiel 127
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 128
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2‚4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N{2-hydroxyphenyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 525 [MH+]
  • Beispiel 129
  • N-(tert.-Butyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 489 [MH+]
  • Beispiel 130
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 131
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 489 [MH+]
  • Beispiel 132
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 530 [MH+]
  • Beispiel 133
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 507 [MH+]
  • Beispiel 134
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 135
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester
    • APCI-MS m/z: 535 [MH+]
  • Beispiel 136
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 503 [MH+]
  • Beispiel 137
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 138
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 533 [MH+]
  • Beispiel 139
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl]methyl}4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 569 [MH+]
  • Beispiel 140
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 141
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol
    • APCI-MS m/z: 546 [MH+]
  • Beispiel 142
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 143
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 595 [MH+]
  • Beispiel 144
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 553 [MH+]
  • Beispiel 145
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 487 [MH+]
  • Beispiel 146
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 502 [MH+]
  • Beispiel 147
  • N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 527 [MH+]
  • Beispiel 148
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
    • APCI-MS m/z: 627 [MH+]
  • Beispiel 149
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 553 [MH+]
  • Beispiel 150
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol
    • APCI-MS m/z: 593 [MH+]
  • Beispiel 151
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 549 [MH+]
  • Beispiel 152
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 153
  • 1-(2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[I-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid
    • APCI-MS m/z: 558 [MH+]
  • Beispiel 154
  • (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-hydroxyprolinmethylester
    • APCI-MS m/z: 561 [MH+]
  • Beispiel 155
  • (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 156
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 157
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 577 [MH+]
  • Beispiel 158
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 159
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)}hydroxybenzoyl)-piperidin-3-ol
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 160
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 529 [MH+]
  • Beispiel 161
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 545 [MH+]
  • Beispiel 162
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 535 [MH+]
  • Beispiel 163
  • N-(2-tert.-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 589 [MH+]
  • Beispiel 164
  • 3-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 165
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 537 [MH+]
  • Beispiel 166
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-phenylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 493 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen in den Beispielen 167 bis 211 wurden wie in Beispiel 124 unter Verwendung von 6-Chlor-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] als Ausgangsmaterial dargestellt.
  • Beispiel 167
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-({(2R)-2-[hydroxy(diphenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl}carbonyl)-phenol
    • APCI-MS m/z: 669 [MH+]
  • Beispiel 168
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 169
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 487 [MH+]
  • Beispiel 170
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol
    • APCI-MS m/z: 546 [MH+]
  • Beispiel 171
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 172
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol
    • APCI-MS m/z: 627 [MH+]
  • Beispiel 173
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 174
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol
    • APCI-MS m/z: 593 [MH+]
  • Beispiel 175
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 549 [MH+]
  • Beispiel 176
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 177
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol
    • APCI-MS m/z: 530 [MH+]
  • Beispiel 178
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid
    • APCI-MS m/z: 558 [MH+]
  • Beispiel 179
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 559 [MH+]
  • Beispiel 180
  • (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl}-4-hydroxyprolinmethylester
    • APCI-MS m/z: 561 [MH+]
  • Beispiel 181
  • (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 182
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 577 [MH+]
  • Beispiel 183
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 184
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 185
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 529 [MH+]
  • Beispiel 186
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 545 [MH+]
  • Beispiel 187
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(2-benzofuran-1,4'-piperidin)-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol
    • APCI-MS m/z: 535 [MH+]
  • Beispiel 188
  • N-(2-tert.-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 589 [MH+]
  • Beispiel 189
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 190
  • 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol
    • APCI-MS m/z: 537 [MH+]
  • Beispiel 191
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 192
  • 2-1{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1‚4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 505 [MH+]
  • Beispiel 193
  • 2-{[1(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 501 [MH+]
  • Beispiel 194
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 195
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyphenyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 525 [MH+]
  • Beispiel 196
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 491 [MH+]
  • Beispiel 197
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 489 [MH+]
  • Beispiel 198
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 477 [MH+]
  • Beispiel 199
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 200
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 507 [MH+]
  • Beispiel 201
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester
    • APCI-MS m/z: 535 [MH+]
  • Beispiel 202
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 503 [MH+]
  • Beispiel 203
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 517 [MH+]
  • Beispiel 204
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 533 [MH+]
  • Beispiel 205
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 519 [MH+]
  • Beispiel 206
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]benzamid
    • APCI-MS m/z: 553 [MH+]
  • Beispiel 207
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 487 [MH+]
  • Beispiel 208
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid
    • APCI-MS m/z: 502 [MH+]
  • Beispiel 209
  • N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1‚4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid
    • APCI-MS m/z: 527 [MH+]
  • Beispiel 210
  • 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 553 [MH+]
  • Beispiel 211
  • 2-([(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid
    • APCI-MS m/z: 531 [MH+]
  • Beispiel 212
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (425 mg, 0,54 mmol) und Dichlormethan (5 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (160 mg, 0,27 mmol) in NMP (2,5 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Mischung von Pyrrolidin-3-carbonsäureamid (73 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (73 μl, 52 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (55 mg, Ausbeute 31%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 650 (MH+)
  • Schritt II:
  • 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}pyrrolidin-3-carbonsäureamid (55 mg, 0,084 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 23 mg (42%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,28-7,22 (m, 1H); 7,18-7,07 (m, 2H); 6,83-6,75 (m, 1H); 6,67-6,57 (m, 1H); 6,56-6,48 (m, 1H); 4,62-4,46 (m, 1H); 4,21-3,92 (m, 2H); 3,91-3,44 (m, 8H); 3,44-3,26 (m, 2H); 3,26-3,06 (m, 3H); 2,50-2,01 (m, 6H).
    APCI-MS: m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 213
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-L-prolinamidtrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 1-{2-{((2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-L-prolinamid
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (425 mg, 0,54 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und wurde mit einer Lösung von 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (160 mg, 0,27 mmol) in NMP (1,5 ml) und Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Mischung von L-Prolinamid (46 mg, 0,40 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man 85 mg (48%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 650 (MH+)
  • Schritt II:
  • 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)}hydroxybenzoyl)-L-prolinamidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von 1-{2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoyl}-L-prolinamid (85 mg, 0,13 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 37 mg (44%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 7,23 (s, 1H); 7,19-7,10, 7,06-7,03 und 6,61-6,54 (m, 5H); 6,77 (d, J = 8,3 Hz, [H); 6,53-6,48 und 6,46-6,42 (m, 1H); 4,61-4,55 (m, 1H); 4,55-4,47 (m, 1H); 4,17-4,08 (m, 1H); 4,05-3,94 (m, 1H); 3,88-3,70 (m, 2H); 3,70-3,28 (m, 6H); a 3,16 (bs, 2H); 2,47-2,14 (m, 4H); 2,10-1,77 (m, 4H). Die Verbindung liegt in Lösung als eine Mischung von zwei Rotameren vor.
    APCI-MS: m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 214
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat)
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 1-(Chlormethyl)-4-methoxybenzol (1,53 g, 9,8 mmol), 5-Chlor-2,4-dihydroxybenzoesäuremethylester (1,98 g, 9,8 mmol) und Kaliumcarbonat (1,3 g, 9,8 mmol) in Aceton (15 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Methanol aufgereinigt. Man erhielt 1,46 g (46%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,90 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,83 (s, 3H).
  • Schritt II:
  • 5-Chlor-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-yl-methoxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-2-hydroxy-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (1,78 g, 5,5 mmol), 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (1,43 g, 5,5 mmol) und Caesiumcarbonat (2,15 g, 6,6 mmol) in NMP (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (10–30% Essigsäureethylester/Heptan) aufgereinigt, wodurch man 1,66 g (79%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,35 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz, 1H); 4,02-3,96 (m, 1H); 3,87 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,41-3,35 (m, 1H); 2,95-2,88 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 379 (MH+)
  • Schritt III:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (420 mg, 1,9 mmol) und 5-Chlor-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (710 mg, 1,9 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand erforderte keine weitere Aufreinigung. Man erhielt 1,13 g (100%) der Titelverbindung.
    APCI-MS: m/z 602 (MH+)
  • Schritt IV:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H- spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (1,13 g, 1,9 mmol), Kaliumhydroxid (15 g), Wasser (15 ml) und Ethanol (50 ml) wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, es wurde mit wäßriger Salzsäure (37%) bis zu einem pH-Wert von 1 versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, eine weitere Aufreinigung war nicht erforderlich, man erhielt 1,05 g (89%) der Titelverbindung.
    APCI-MS: m/z 588 (MH+)
  • Schritt V:
  • (2S)-1-{4-Chlor-2-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]phenoxy)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (380 mg, 0,49 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (150 mg, 0,24 mmol) in NMP (0,5 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und mit einer Mischung von (3R)-N,N-Dimethylpyrrolidin-3-amin (56 mg, 0,49 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man 110 mg, (67%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 684 (MH+)
  • Schritt VI:
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung von (2S)-1-{4-Chlor-2-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5-[(4-methoxybenzyl)-oxy]phenoxy)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol (10 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 45 mg (35%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz,): δ 7,24-7,21 (m, 2H); 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,07 und 6,98 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,66-4,50 (m, 1H); 4,20-3,96 (m, 2H); 3,94-3,70 (m, 2H); 3,68-3,46 (m, 4H); 3,44-3,35 (m, 1H); 3,19 (bs, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 2,58-2,19 (m, 6H). Die Verbindung liegt in Lösung als eine Mischung von zwei Rotameren vor.
    APCI-MS: m/z 564 (MH+)
  • Beispiel 215
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Schritt I:
  • (2S)-1-(4-Chlor-2-([(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl)-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]phenoxy)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (380 mg, 0,49 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und wurde mit einer Lösung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (150 mg, 0,24 mmol) in NMP (1 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Mischung von (3R)-Pyrrolidin-3-ylmethanol (82 mg, 0,59 mmol) und Triethylamin (85 μl, 61 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, Ammoniumhydroxid, 0,025%) aufgereinigt, wodurch man 87 mg (54%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 671 (MH+)
  • Schritt II:
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2S)-1-{4-Chlor-2-{[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-5-[(4-methoxybenzyl)-oxy]phenoxy}-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol (87 mg, 0,13 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 23 mg (26%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,24-7,21 (m, 2H); 7,13 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H); 6,97-6,92 (m, 1H); 6,77 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H); 4,57-4,46 (m, 1H); 4,18-4,04 (m, 2H); 3,92-3,70 (m, 2H); 3,70-3,30 (m, 10H); 3,29-3,12 (m, 3H); 2,52-2,16 (m, 4H); 2,10-1,68 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 551 (MH+)
  • Beispiel 216
  • 2-Chlor-5-{(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-phenoltrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (3S)-Pyrrolidin-3-ylmethanol wie in Beispiel 215 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,26-7,21 (m, 2H); 7,13 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,97-6,90 (m, 1H); 6,77 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H); 4,56-4,46 (m, 1H); 4,17-4,03 (m, 2H); 3,92-3,70 (m, 2H); 3,70-3,33 (m, 10H); 3,30-3,22 (m, 1H); 3,17 (bs, 2H); 2,52-2,16 (m, 4H); 2,10-1,68 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 551 (MH+)
  • Beispiel 217
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl}2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoltrifluoracetat
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (390 mg, 1,9 mmol) und 5-Chlor-4-[(4- methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (710 mg, 1,9 mmol) in Ethanol (15 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 0–3%) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 586 (MH+)
  • Schritt II:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid
  • Eine Mischung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (910 mg, 1,5 mmol), Kaliumhydroxid (15 g), Wasser (1 ml) und Ethanol (50 ml) wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, es wurde mit wäßriger Salzsäure (37%) bis zu einem pH-Wert von 1 versetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, eine weitere Aufreinigung war nicht erforderlich. Man erhielt 0,91 g (80% Gesamtausbeute über die Stufen I-II) der Titelverbindung.
    APCI-MS: m/z 572 (MH+)
  • Schritt III:
  • (2S)-1-[4-Chlor-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol
  • Eine Mischung von PS-Carbodiimid (380 mg, 0,49 mmol) und Dichlormethan (3 ml) wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäurehydrochlorid (150 mg, 0,25 mmol) in NMP (0,5 ml) und Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und mit einer Mischung von Pyrrolidin (56 mg, 0,49 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,025% Ammoniumhydroxid) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (45 mg, Ausbeute 29%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 625 (MH+)
  • Schritt IV:
  • 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro(1-benzofuran-2,4'-piperidin-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoltrifluoracetat
  • Eine Lösung von (2S)-1-[4-Chlor-5-[(4-methoxybenzyl)-oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propan-2-ol (45 mg, 0,07 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch HPLC (Acetonitril/Wasser, 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, wodurch man 38 mg (87%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 7,24 (s, 1H); 7,04-6,98 (m, 1H); 6,97-6,94 (m, 1H); 6,94-6,84 (m, 1H); 6,77-6,72 (m, 1H); 4,56-4,45 (m, 1H); 4,17-4,06 (m, 2H); 3,90-3,69 (m, 2H); 3,60-3,44 (m, 4H); 3,44-3,28 (m, 4H); 3,16 (bs, 2H); 2,46-2,14 (m, 4H); 2,00-1,82 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 505 (MH+)
  • Beispiel 218
  • N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Schritt I:
  • (2R)-2-[(5-Methoxy-2-nitrophenoxy)methyl]oxiran
  • Eine Mischung von (2S)-Oxiran-2-ylmethanol (296,3 mg, 4,0 mmol), 5-Methoxy-2-nitrophenol (676,6 mg, 4,0 mmol) und Triphenylphosphin (1,05 g, 4,0 mmol) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (DEAD, 704,6 mg, 4,0 mmol) in THF (5 ml) versetzt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0-40% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (650 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,55 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H); 4,41 (dd, J = 2,7, 11,3 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 5,0, 11,3 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,41 (m, 1H); 2,93 (m, 2H).
  • Schritt II:
  • N-(4-Methoxy-2-[(2R)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl)acetamid
  • Eine Mischung von (2R)-2-[(5-Methoxy-2-nitrophenoxy)-methyl]oxiran (620 mg, 2,75 mmol), Pd auf Aktivkohle (10%) (250 mg), N-Ethyldiisopropylamin (0,941 ml) und Essigsäureanhydrid (0,52 ml, 5,5 mmol) in Essigsäureethylester (25 ml) wurde 40 Minuten lang unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–60% Essigsäureethylester in Petrolether) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (155 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,52 (m, 2H); 4,35 (dd, J = 2,5, 11,4 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,0, 11,4 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 2,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H); 2,78 (dd, J = 2,7, 4,8 Hz, 1H).
    APCI-MS: m/z 238 (MH+).
  • Schritt III:
  • N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]hydrochlorid (154 mg, 0,632 mmol), N-{4-Methoxy-2-[(2R)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}acetamid (150 mg, 0,632 mmol) und K2CO3 (87 mg, 0,632 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (100 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,02 (bs, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,66 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 6,56-6,51 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,04 (dd, J = 3,3, 10,1 Hz, 1H); 3,96 (dd, J = 5,7, 10,1 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,01 (s, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,78-2,57 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,07-1,84 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 445 (MH+).
  • Beispiel 219
  • 2-([(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure methylester
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (155,4 mg, 0,75 mmol) und 2-[(2S)-Oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (157 mg, 0,75 mmol) in Methanol (4 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol in Dichlormethan, 0,1% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (250 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,83 (dd, J = 1,9, 4,1 Hz, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,02 (m, 2H); 6,86 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,66 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 4,26-4,16 (m, 2H); 4,09 (dd, J = 5,7, 9,2 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,90-2,68 (m, 6H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H)
    APCI-MS: m/z 416 (MH+).
  • Beispiel 220
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuremethylester (240 mg, 0,58 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und mit wäßriger KOH (67 mg KOH in 1 ml H2O) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die aus diese Weise erhaltene Mischung wurde auf einen pH-Wert von 2,0 durch Zugabe von wäßriger HCl eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (210 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ7,93 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,73 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,31 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 5,4, 9,5 Hz, 1H); 3,76-3,40 (m, 6H); 3,16 (s, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,19 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 403 (MH+).
  • Beispiel 221
  • (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin)-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)-pyrrolidin-3-ol
  • Eine Mischung von 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-benzoesäure (Hydrochlorid) (200 mg, 0,456 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (89 mg, 0,548 mmol) in DMF (3 ml) wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 3(S)-Pyrrolidin-3-ol (199 mg, 2,28 mmol) in DMF (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt, und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (96 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,42 (m, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H); 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 4,50 (m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,17-4,00 (m, 3H); 3,72 (m 1H); 3,63 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,373,18 (m, 1H, sous le pic du Methanol); 3,02 (s, 2H); 2,77-2,54 (m, 6H); 2,18-1,78 (m, 6H)
    APCI-MS: m/z 471 (MH+).
  • Beispiel 222
  • 3-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol
  • Schritt I:
  • 2-{((2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (119 mg, 0,577 mmol) und 4-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]benzoesäuremethylester (199 mg, 0,577 mmol) in Methanol (3 ml) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–1,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (228 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,94 (m, 2H); 6,89-6,77 (m, 2H); 6,66 (dd, J = 4,1, 8,7 Hz, 1H); 6,62-6,57 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 4,7, 9,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,9, 9,3 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,98-2,74 (m, 6H); 2,00 (breit, s, 4H).
    APCI-MS: m/z 552 (MH+).
  • Schritt II:
  • 2-{((2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid)
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäuremethylester (220 mg, 0,398 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) und mit wäßriger KOH (224 mg KOH in 1 ml H2O) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt und auf 0°C abgekühlt, bis zu dem Erreichen eines pH-Wertes von 2,0 mit wäßriger HCl versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (180 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,98-6,91 (m, 3H); 6,83 (m, 1H); 6,74-6,68 (m, 3H); 5,10 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,0, 9,4 Hz, 1H); 4,10 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,77-3,40 (m, 6H); 3,12 (s, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,15 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 538 (MH+)
  • Schritt III:
  • (2S)-1-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'yl)-3-(5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol
  • 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure (Hydrochlorid) (136 mg, 0,237 mmol) und N,N-Carbonyldiimidazol (46 mg, 0,284 mmol) wurden in DMF (3 ml) aufgenommen, die Mischung wurde 55 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Pyrrolidin (168,5 mg, 2,37 mmol) versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und H2O verteilt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Methanol 0–1,5% in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (70 mg) erhielt.
    APCI-MS: m/z 552 (MH+).
  • Schritt IV:
  • 3-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)phenol
  • (2S)-1-(5-Fluor-1'H,3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'yl)-3-[5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenoxy]propan-2-ol (65 mg, 0,11 mmol) wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten lang mit 10% CF3CO2H in CH2Cl2 (3 ml) behandelt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (0–2,5% Methanol in Dichlormethan, 0,2% NH4OH) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (28 mg) erhielt.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,44 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (dd, J = 4,3, 9,7 Hz, 1H); 3,96 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,34 (m, 2H, innerhalb des Methanol-Peaks); 3,01 (s, 2H); 2,70 (bs, 4H); 2,56 (m, 2H); 2,01-1,78 (m, 8H).
    APCI-MS: m/z 471 (MH+).
  • Beispiel 223
  • N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-phenyl)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 2 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 300 MHz): δ 8,63 (bs, 1H); 8,26-8,17 (m, 1H); 6,99-6,88 (m, 2H); 6,87-6,76 (m, 1H); 6,74-6,62 (m, 2H); 4,25-4,19 (m, 1H); 4,19-4,09 (m, 1H); 4,07-3,99 (m, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,85 (bs, 1H); 2,78-2,60 (m, 4H); 2,60-2,54 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,97-1,76 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 433 (MH+)
  • Beispiel 224
  • N-(5-Chlor-2-[3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl]cyclopentancarbonsäureamid
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-6-[(triisopropylsilyl)oxy]-1,3-benzoxazol-2(3H)-on
  • 5-Chlor-6-hydroxy-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (0,93 g, 5 mmol) und Imidazol (1,00 g, 15 mmol) wurden unter Rühren in einer inerten Atmosphäre in Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Triisopropylsilylchlorid (1,15 g, 6 mmol) wurde zugegeben, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Heptan verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 1,45 g (85%) der im Untertitel genannten Verbindung in Form eines grauen Feststoffs erhielt.
    APCI-MS: m/z 342 [MH+]
  • Schritt II:
  • N-{5-Chlor-2-hydroxy-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl)-cyclopentancarbonsäureamid
  • Brom(cyclopentyl)magnesium (0,58 ml, 1,16 mmol, 2 M in Diethylether) wurde unter einer inerten Atmosphäre zu einer Lösung von 5-Chlor-6-[(triisopropylsilyl)oxy]-1,3-benzoxazol-2(3H)-on (66 mg, 0,19 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei 70°C wurde die Lösung eingedampft und in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser und 1 M Salzsäure gewaschen, getrocknet und anschließend eingeengt, wodurch man 68 mg (89%) der im Untertitel genannten Verbindung in Form eines braunen Feststoffs erhielt.
    APCI-MS: m/z 412 [MH+]
  • Schritt III:
  • N-{5-Chlor-2-(oxiran-2-ylmethoxy)-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid
  • N-{5-Chlor-2-hydroxy-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}-cyclopentancarbonsäureamid (140 mg, 0,3 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Caesiumcarbonat (170 mg, 0,5 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (90 mg, 0,3 mmol). Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Die Aufreinigung durch HPLC an C18 (Xterra, 5 μm, 19 × 50 mm; Acetonitril/Wasser 60/40 bis 100/0 im Verlauf von 15 Minuten) lieferte 25 mg (17%) des im Titel genannten Zwischenprodukts.
    1H-NMR (300 MHz, (CDCl3) δ: 8,45 (1H, s); 7,70 (1H, bs); 6,51 (1H, s); 4,27 (1H, dd); 3,88 (1H, dd); 3,39-3,34 (1H, m); 2,98-2,95 (1H, m); 2,80 (1H, dd); 2,79-2,67 (1H, m); 2,02-1,61 (8H, m); 1,36-1,22 (3H, m); 1,17-1,05 (18H, m).
    APCI-MS: m/z 468 [MH+]
  • Schritt IV:
  • N-{5-Chlor-2-[3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl)cyclopentancarbonsäureamid
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (11 mg, 0,05 mmol) und N-{5-Chlor-2-(oxiran-2-ylmethoxy)-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid (25 mg, 0,05 mmol) in Isopropanol (15 ml) wurde über Nacht bei 65°C gerührt und dann eingeengt, wodurch man 34 mg (98%) N-{5-Chlor-2-[3-(5- chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-[(triisopropylsilyl)oxy]phenyl}-cyclopentancarbonsäureamid in Form eines hellbraunen Feststoffs erhielt, welcher in Dimethylformamid (15 ml) und Wasser (1,5 ml) gelöst wurde. Caesium carbonat (32 mg, 0,10 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC an C18 (Kromasil, 5 μm, Acetonitril/Wasser 10/90 bis 60/40 über 20 Minuten) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS: m/z 535 [MH+]
  • Beispiel 225
  • N-{5-Chlor-2-(3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl}cyclopentancarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 224 beschrieben unter Verwendung von 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] dargestellt.
    APCI-MS: m/z 519 [MH+]
  • Beispiel 226
  • N-{5-Chlor-4-hydroxy-2-12-hydroxy-3-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propoxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 224 beschrieben unter Verwendung von 3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] dargestellt.
    APCI-MS: m/z 501 [MH+]
  • Beispiel 227
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • N-(5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl)benzamid Eine gerührte Lösung von (5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl)-amin (1,88 g, 10 mmol) und Triethylamin (2,1 ml, 15 mmol) in DCM (50 ml) wurde unter Kühlen tropfenweise mit Benzoylchlorid (1,3 ml, 11 mmol) versetzt. Die Umsetzung war nach 5 abgeschlossen. Die Lösung wurde nacheinander mit einer 1 M Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Feststoff erhielt, welcher aus Essigsäureethylester (25 ml) umkristallisiert wurde, wodurch man einen hellgrauen Feststoff (1,975 g, 67%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 292 (MH+)
  • Schritt II:
  • N-(5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl)benzamid
  • Eine gerührte Lösung von N-(5-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl)benzamid (292 mg, 1 mmol) in DCM (10 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Bortribromid in DCM (3 ml, 3 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten bildete sich ein Niederschlag. Es wurde über Nacht weitergerührt. Die Mischung wurde mit Methanol (5 ml) gequencht und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    APCI-MS: m/z 264 (MH+)
  • Schritt III:
  • Benzoesäure-4-(benzoylamino)-2-chlor-5-hydroxyphenyl ester
  • Rohes N-(5-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl)benzamid (1 mmol) in Aceton (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (280 mg, 2 mmol) und Benzoylchlorid (140 mg, 1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten aus DCM und Methanol aufgereinigt. Man erhielt die reine Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (153 mg, 42%).
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 9,81 (bs, 1H); 9,39 (bs, 1H); 8,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,68-7,55 (m, 5H); 7,07 (s, 1H).
    APCI-MS: m/z 368 (MH+)
  • Schritt IV:
  • Benzoesäure-4-(benzoylamino)-2-chlor-5-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenylester
  • Eine gerührte Lösung von Benzoesäure-4-(benzoylamino)-2-chlor-5-hydroxyphenylester (103 mg, 0,28 mmol) und 3-Nitrobenzolsulfonsäure-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]-methylester (73 mg, 0,28 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit Caesiumcarbonat (98 mg, 0,3 mmol) versetzt. Es wurde über Nacht weiter bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff (117 mg, 98%) erhielt. Der Feststoff wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 9,06 (bs, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 7,30 (s, 1H); 4,57 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 6,2, 11,5 Hz, 1H); 3,49-3,43 (m, 1H); 2,90-2,87 (m, 1H); 2,81-2,78 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 424 (MH+)
  • Schritt V:
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Eine Lösung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin (29 mg, 0,13 mmol) und Benzoesäure-4-(benzoylamino)-2-chlor-5-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]-phenylester (55 mg, 0,13 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. 1 M NaOH (0,15 ml, 0,15 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde 1 Stunde lang bei 80°C weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradient von DCM und Methanol) aufgereinigt, wodurch man ein Öl (32 mg) erhielt, das in Essigsäure gelöst und mit TFA angesäuert wurde. Nach dem Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen amorphen Feststoffs (36 mg, 42%).
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 9,01 (s, 1H); 8,95 (bs, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,03-7,98 (m, 2H); 7,59-7,49 (m, 3H); 7,24-7,22 (m, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,66-4,58 (m, 1H); 4,21-4,12 (m, 2H); 3,80-3,53 (m, 3H); 3,53-3,36 (m, 3H); 3,17 (s, 2H); 2,38-2,16 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 543 (MH+)
  • Beispiel 228
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat (Salz)
  • Die Verbindung wurde unter Verwendung von 5-Fluor-3H- spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 227 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 9,02 (bs, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,59-7,49 (m, 3H); 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H); 4,69-4,59 (m, 1H); 4,21-4,12 (m, 2H); 3,86-3,57 (m, 3H); 3,57-3,36 (m, 3H); 3,17 (s, 2H); 2,40-2,14 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 229
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin)-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Schritt I:
  • 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoylazid
  • Eine gerührte Suspension von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy)benzoesäurehydrochlorid (235 mg, 0,4 mmol) in DCM (10 ml) wurde mit Triethylamin (60 μl, 0,4 ml) versetzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Die Lösung wurde mit Diphenylphosphorylazid (90 μl, 0,4 mmol) und Triethylamin (60 μl, 0,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, DCM) aufgereinigt, worauf die im Untertitel genannte Verbindung in Form eines unreinen farblosen Öls (235 mg) zurückblieb, das ohne weitere Aufreinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    APCI-MS: m/z 585 (MH+, Isocyanat)
  • Schritt II:
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Rohes 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoylazid (235 mg, < 0,4 mmol) wurde in Toluol (3 ml) gelöst und unter Rühren 3 Stunden lang erhitzt. Die gelbe Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,5 M Ammoniak in Dioxan (1,6 ml, 0,8 mmol) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 10% TFA in DCM (5 ml) gelöst und 1 Stunde lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der dunkle Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA als Laufmittel aufgereinigt. Die Titelverbindung wurde nach dem Lyophilisieren in Form eines weißen amorphen Feststoffs (6 mg, 2,5%) erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,92 (bs, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,95-3,65 (m, 2H), 3,60-3,39 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,43-2,18 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 482 (MH+)
  • Beispiel 230
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat (Salz)
  • Die Verbindung wurde ausgehend von 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'- yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]benzoesäure wie in Beispiel 229 beschrieben dargestellt.
    APCI-MS: m/z 466 (MH+)
  • Beispiel 231
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy)-phenyl)harnstoff
  • Schritt I:
  • N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • 2-Amino-4-chlorphenol (1,3 g, 8,9 mmol) wurde in 1 M HCl (10 ml) gelöst. Zum Einstellen des pH-Wertes auf 5 wurde Ammoniumacetat zur Lösung gegeben. Die gerührte Mischung wurde mit einer Suspension von Kaliumcyanat (0,80 mg, 9,8 mmol) in Wasser versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Wasser wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch man einen rosafarbenen Niederschlag (0,9 g, 55%) erhielt.
    APCI-MS: m/z 187 [MH+]
  • Schritt II:
  • N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}harnstoff
  • Eine Lösung von N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)harnstoff (0,9 g, 4,9 mmol) und 3-Nitrobenzolsulfonsäure-(2S)-oxiran-2-ylmethylester (1,0 g, 3,8 mmol) in Dimethylformamid wurde unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde mit Caesiumcarbonat (1,9 g, 5,7 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,48 g (52%) der im Untertitel genannten Verbindung.
    APCI-MS: m/z 243 [MH+].
  • Schritt III:
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)harnstoff
  • N-{5-Chlor-2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl}harnstoff (0,48 g, 2,0 mmol) und 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] (0,49 g, 2,0 mmol) wurden in 3 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Das Ethanol wurde abgedampft und die Mischung wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol) und HPLC an C18 (Xterra) aufgereinigt, wodurch man 35 mg (39%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,07-6,97 (m, 2H); 6,91-6,84 (m, 2H); 6,73-6,68 (m, 1H); 6,33 (s, 2H); 4,88 (bs, 1H); 4,15-3,98 (m, 2H); 3,97-3,85 (m, 1H); 3,00 (s, 2H); 2,76-2,30 (m breit, 6H, teilweise vom Signal des Lösungsmittels überdeckt); 1,94-1,65 (m breit, 4H).
    APCI-MS: m/z 450 [MH+]
  • Beispiel 232
  • N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 5-Chlor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] wie in Beispiel 231 beschrieben dargestellt.
    APCI-MS: m/z 466 [MH+]
  • Beispiel 233
  • N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Aminophenol nach der in Beispiel 231 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,08-8,01 (m, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,08-7,03 (m, 1H); 7,00-6,95 (m, 1H); 6,92-6,80 (m, 3H); 6,75-6,69 (m, 1H); 6,16 (s, 2H); 4,90 (bs, 1H); 4,20-4,00 (m breit, 2H); 3,97-3,86 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,86-2,35 (m breit, 6H, teilweise vom Signal des Lösungsmittels überdeckt); 2,02-1,67 (m breit, 4H).
    APCI-MS: m/z 416,2 [MH+]
  • Beispiel 234
  • N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Aminophenol und 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] nach der in Beispiel 231 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,25-8,21 (m, 1H); 7,81 (bs, 1H); 7,17-7,13 (m, 1H); 7,10-7,04 (m, 1H); 7,02-6,96 (m, 1H); 6,92-6,84 (m, 2H); 6,81-6,75 (m, 1H); 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,60 (bs, 2H); 4,18-4,09 (m, 2H); 4,02-3,94 (m, 1H); 3,01 (s, 2H); 2,82-2,53 (m, 6H, teilweise vom Signal des Lösungsmittels überdeckt); 1,95-1,77 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 398 [MH+]
  • Beispiel 235
  • N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl}-2-hydroxypropyl]oxy)-phenyl)harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-5-fluorphenol und 5-Fluor-3H-spiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin] nach der in Beispiel 231 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,17 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H); 7,75 (bs, 1H); 6,97-6,92 (m, 1H); 6,87-6,79 (m, 2H); 6,69-6,60 (m, 2H); 5,68 (bs, 2H); 4,21-4,12 (m, 2H); 4,06-3,97 (m, 1H); 3,04 (s, 2H); 2,81-2,55 (m, 6H, teilweise vom Signal des Lösungsmittels überdeckt); 1,97-1,79 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 434,2 [MH+]
  • Beispiel 236
  • N-(4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)-harnstoff
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2-Amino-5-fluorphenol und 3H-Spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin] nach der in Beispiel 231 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 8,21-8,15 (m, 1H); 7,71 (bs, 1H); 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 6,88-6,82 (m, 1H); 6,79 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,67-6,60 (m, 1H); 5,64 (bs, 2H); 4,22-4,11 (m, 3H); 4,05-4,00 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,90-2,57 (m, 6H, teilweise vom Signal des Lösungsmittels überdeckt); 1,97-1,79 (m, 4H).
    APCI-MS: m/z 416,2 [MH+]
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokin in der humanen monozytischen Zellinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration. von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, beurteilt.
  • Methoden
  • Kultivierung von THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium mit Glutamax und 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10%HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in RPMI-1640-Medium mit 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, aber ohne Antibiotika kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden und die minimale Dichte der Subkultur 4 × 105 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10%HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 107 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10%HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann bei einer Zellkonzentration von 1 × 107 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 30 Minuten mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Der Chemotaxis-Assay wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung von 8-μm- Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. In dreifacher Ausführung wurden zu den unteren Vertiefungen der Platte 30 Mikroliter Chemoattraktans, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen von Antagonisten oder Vehikel, gegeben. Dann wurde das Filter vorsichtig darauf angeordnet, wonach 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration von Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben wurden. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 2 Stunden inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, wonach die gesamte Platte 10 Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert wurde. Nach Entfernung des Filters wurden die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantitativ bestimmt. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion des Reagens-Blindwerts in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem Wert einer bekannten Zahl markierter Zellen auf Migration standardisiert. Durch Vergleich der Zahl der gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (21)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 02980001
    wobei m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R1 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder Sulfonamido steht; X entweder für eine Bindung, -CH2-, -O- steht und Y für eine Bindung, -CH2-, -O- steht oder X und Y zusammen für eine Gruppe -CH=C(CH3)- oder -C(CH3)H- stehen und Z für eine Bindung, -O-, -NH- oder -CH2- steht, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste X, Y und Z jeweils für eine Bindung stehen kann, und mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide gleichzeitig für -O- stehen; n für 0, 1 oder 2 steht; R2 jeweils unabhängig für Halogen oder C1-C6-Alkyl steht; q für 0 oder 1 steht; R3 für -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 oder -COOR12a steht; R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen; t für 0, 1 oder 2 steht; R9 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert sein können, steht, oder R10 für eine Gruppe -NR14R15 oder -O-R16 steht; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Halogenalkyl substituiert ist, (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino, Hydroxy, C1-C6- Halogenalkyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und gegebenenfalls weiterhin eine verbrückende Gruppe enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Oxo (=O), C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Halogenalkyl substituiert ist, oder (iv) C1-C6-Alkylsulfonyl stehen, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält und der gegebenenfalls unter Bildung eines 8- bis 11-gliedrigen Ringsystems an einen Benzolring kondensiert ist, wobei der heterocyclische Ring bzw. das Ringsystem gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amido, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-lkylcarbonylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonyloxy und Hydroxydiphenylmethyl substituiert ist; R12a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; R13 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- oder Phenylgruppe steht; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel stehen, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind, oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringstickstoff-, -sauerstoff- oder -schwefelatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch wenigstens ein Hydroxy substituiert ist; und R16 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R1 jeweils unabhängig für Cyano, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Sulfonamido steht; X entweder für eine Bindung, -CH2-, -O- steht und Y für eine Bindung, -CH2-, -O- steht oder X und Y zusammen für eine Gruppe -CHF(CH3)- oder -C(CH3)=CH- stehen und Z für eine Bindung, -O-, -NH- oder -CH2- steht, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste X, Y und Z jeweils für eine Bindung stehen kann, und mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide gleichzeitig für -O- stehen; n für 0, 1 oder 2 steht; R2 jeweils unabhängig für Halogen oder C1-C6-Alkyl steht; q für 0 oder 1 steht; R3 für -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 oder -COOR12a steht; R9, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen; t für 0, 1 oder 2 steht; R9 jeweils unabhängig für Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkyl oder gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R10 für eine Gruppe C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R13 substituiert sein können, steht, oder R10 für eine Gruppe -NR14R15 oder -O-R16 steht; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für (i) ein Wasserstoffatom, (ii) einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl substituiert ist, oder (iii) eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl und einem 3- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls wenigstens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl substituiert ist, stehen, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weiterhin ein Ringsauerstoffatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls durch wenigstens einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und C1-C6-Alkoxy, substituiert ist; R12a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; R13 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- oder Phenylgruppe steht; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel stehen, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind, oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; und R16 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe C1-C6-Alkyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls wie oben für R10 definiert substituiert sind; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei X und Y die in der folgenden Tabelle gezeigten Bedeutungen aufweisen: X Y Bindung O O Bindung CH2 Bindung Bindung CH2 CH2 O O CH2 CH2 CH2 -CH=C(CH3)-
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z für eine Bindung, -O- oder -CH2- steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 für -NHC(O)R10 oder -C(O)NR11R12 steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei t für 0, 1 oder 2 steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R9 jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Carboxyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C4-Alkyl steht.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran- 2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-methoxybenzamid, N-(2-{{(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(6-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]phenyl)acetamid, N-Cyclopropyl-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzamid, N-(4-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-2-methyl-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, N-[2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid, N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(2-methyl-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihydro-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid(trifluoracetat), 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4- hydroxy-N-methylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-(2-{[(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-(2-{[(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid, N-(2-{[(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methoxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure(trifluoracetat), 3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1- benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenol, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-methoxybenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methyl propyl]oxy}-4-hydroxyphenyl}acetamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(6-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(6-Chlor-1'H,3H-opiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-fluorbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl}phenyl)acetamid, N-Cyclopropyl-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzamid, N-(4-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-[2-{[(2S)-2-Hydroxy-2-methyl-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid, N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(2-methyl-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihydro-1'H-spiro[inden-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2- hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(-1'H,4H-spiro[chromen-3,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid(trifluoracetat), 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy}-N-cyclopropyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, N-(2-Aminoethyl)-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamid, N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid, N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)-4-methoxyphenyl]acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-methylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoesäure(trifluoracetat), 3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy propyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)acetamidtrifluoracetat, 2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-methylbenzamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(6-Chlor-3,4-dihydro-1'H-spiro[chromen-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxy-2-methylpropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Chlor-1''H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid, N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Chlor-1''H,3H-spiro[1-benzofuran-2,3'-pyrrolidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl}oxy)-4-hydroxyphenyl]acetamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(piperidin-1-ylcarbonyl)phenol, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol, N-[4-Hydroxy-2-({(2S)-2-hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl}oxy)phenyl]acetamid, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-ylbenzoesäure, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-ol, (3S)-1-[4-Hydroxy-2-{{(2S)-2-hydroxy-3-[5-(trifluormethyl)-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl]propyl}oxy)benzoyl]pyrrolidin-3-ol, (3S)-1-[4-Fluor-2-{{(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol, 4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure(hydrochlorid), (3S)-1-[4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-ol, N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3- yl]acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäurehydrochlorid, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoesäurehydrochlorid, (2S)-1-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-3-(2-{[2-(hydroxymethyl)morpholin-4-yl]carbonyl}-5-methylphenoxy)propan-2-ol, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methylbenzoyl)pyrrolidin-3-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl}-4-hydroxybenzamid, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-3-(trifluormethyl)pyrrolidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol, N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, (3S)-N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid, (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]- oxy}phenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäureamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-phenyl)harnstofftrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-fluorphenyl)harnstofftrifluoracetat, N-{[(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)amino]carbonyl}methansulfonamidtrifluoracetat, (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat, (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)isoxazolidin-4-oltrifluoracetat, (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat, (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-methylisoxazolidin-4-oltrifluoracetat, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(methylsulfonyl)benzamidtrifluoracetat, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-1H-tetrazol-5-ylbenzamidbis(trifluoracetat), 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat), 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat), (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-D-prolinamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(5-methyl-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-4-hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H- spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)acetamidtrifluoracetat, (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat, (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat, (3S)-1-(4-Hydroxy-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]-oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methylbenzoesäurehydrochlorid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoesäurehydrochlorid, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-methoxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxybenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, 5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-benzoesäurehydrochlorid, (3S)-1-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-fluorbenzoesäurehydrochlorid, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-5-fluorbenzoyl)pyrrolidin-3-oltrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}- phenyl)pyrrolidin-1-carbonsäureamidtrifluoracetat, 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuremethylestertrifluoracetat, 4-(Acetylamino)-3-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäuretrifluoracetat, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-3'-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxyphenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyphenyl)benzamid, N-(tert-Butyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2,3-di hydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid, N-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl]-methyl}-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-[5-(1,1-dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-hydroxyethyl)phenyl]benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid, N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(3,4-dihydroisochinolin-2-(1H)-ylcarbonyl)phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid, (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-hydroxyprolinmethylester, (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-I'H,3H-spiro[I-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol, N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-phenylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-({(2R)-2-[hydroxy(diphenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl}carbonyl]phenol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]carbonyl}phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3- (hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol, 4-(4-Chlorphenyl)-1-(2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-4-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl}phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-phenylpiperidin-4-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{3,4-dihydroisochinolin-2(1H)-ylcarbonyl)phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]carbonyl)phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethylprolinamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-4-hydroxyprolinmethylester, (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenol, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4- hydroxybenzoyl)piperidin-3-ol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-N-propylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N,N-diisobutylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phenol, N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-isobutylbenzamid, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4-fluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 3-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-[(4,4-difluorpiperidin-1-yl)carbonyl]phenol, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxypropyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-cyclopentyl-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-methoxyethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyphenyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-methylethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy- N-isobutylbenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-4-hydroxybenzamid, N-2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)serinmethylester, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(1-ethylpropyl)-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-[3-(1-(hydroxyethyl)phenyl]benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-pyrrolidin-1-ylbenzamid, N-[(1R,4S)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy- N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)benzamid, 2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxy-N-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)pyrrolidin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat, 1-(2-{[(2S)-3-(5-Chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-hydroxybenzoyl)-L-prolinamidtrifluoracetat, 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenolbis(trifluoracetat), 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-{[(3S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}phenoltrifluoracetat, 2-Chlor-5-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl}phenoltrifluoracetat, N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-methoxyphenyl)acetamid, 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}benzoesäuremethylester, 2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzoesäure(hydrochlorid), (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy]-benzoyl)pyrrolidin-3-ol, 3-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'- piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)phenol, N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)acetamid, N-(5-Chlor-2-[3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl}cyclopentancarbonsäureamid, N-(5-Chlor-2-[3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl}cyclopentancarbonsäureamid, N-(5-Chlor-4-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propoxy]-phenyl}cyclopentancarbonsäureamid, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)benzamidtrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}-4-hydroxyphenyl)harnstofftrifluoracetat, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff, N-(5-Chlor-2-{[(2S)-3-(5-chlor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff, N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]-oxy}phenyl)harnstoff, N-(2-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}phenyl)harnstoff, N-(4-Fluor-2-{[(2S)-3-(5-fluor-1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)-2-hydroxypropyl]- oxy}phenyl)harnstoff, N-(4-Fluor-2-{[(2S)-2-hydroxy-3-(1'H,3H-spiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-yl)propyl]oxy}-phenyl)harnstoff, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach Anspruch 1, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel
    Figure 03280001
    in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y und Z wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 03280002
    in welcher R3, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt; oder (b) eine Verbindung der Formel
    Figure 03290001
    in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 03290002
    in welcher R3, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt; oder (d) wenn R3 für -NHC(O)R10 steht, eine Verbindung der Formel
    Figure 03290003
    in welcher m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 03290004
    in welcher L1 für eine Abgangsgruppe steht und R10 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; oder (d) wenn R3 für -C(O)NR11R12 steht, eine Verbindung der Formel
    Figure 03300001
    in welcher L2 für eine Abgangsgruppe steht und m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t und R9 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IX), NHR11R12, in welcher R11 und R12 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt; oder (e) wenn R3 für -NHC(O)R10 steht, R10 für -NR14R15 steht und R14 und R15 beide für Wasserstoff stehen, eine wie oben in (c) definierte Verbindung der Formel (VI) mit Kaliumcyanat umsetzt; und gegebenenfalls im Anschluß an (a), (b), (c), (d) und (e) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat bildet.
  11. Zwischenprodukte der Formel
    Figure 03300002
    wobei R1a ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Methyl und Trifluormethyl; s für 1 oder 2 steht; q für 0 oder 1 steht; w für 0 oder 1 steht; und R2a für Fluor steht.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIA) nach Anspruch 11, in denen s für 1 steht, bei dem man eine Verbindung der Formel
    Figure 03310001
    in welcher L1 für eine geeignete Abgangsgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, L2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1a wie in Formel (IIA) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 03310002
    in welcher R20 für eine Schutzgruppe steht und q, w und R2a wie in Formel (IIA) definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 03310003
    umsetzt und anschließend cyclisiert und dann die Schutzgruppe R20 entfernt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeu tisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  15. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Krankheit.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
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