UA77809C2

UA77809C2 - Tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines, method for their synthesis (variants), use thereof, method for treating inflammations and respiratory diseases, pharmaceutical composition, intermediate, method for producing intermediate

Info

Publication number: UA77809C2
Application number: UA20041210166A
Authority: UA
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-07-08
Filing date: 2003-07-07
Publication date: 2007-01-15
Also published as: DE60318948T2; AU2003243122A1; TW200413386A; EP1521757B1; HK1074622A1; CN1974574A; US20090062322A1; RU2320664C2; CN1326858C; NZ537259A; AR040475A1; US20050245741A1; ATE385235T1; PT1521757E; NO20050635L; WO2004005295A1; RU2004137278A; ZA200500024B; SE0202133D0; CA2492122A1

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх 2 містять, та їх застосування у терапії.

Хемокіни грають важливу роль в імунних та запальних реакціях у різноманітних хворобах та розладах, залучаючи астму та алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є збільшуваною надродиною білків розміром 8-14кДа, охарактеризованою збереженою чотирьох-цистеїновою функціональною послідовністю. Надродину хемокінів 70 можна поділити на дві головні групи, що виявляють характеристичні структурні функціональні послідовності, родини Суз-Х-Суз (С-Х-С) та Суз-Сув (С-С). Це виявлено на базі одиничних амінокислотних вставок між

МН-проксимальною парою цистеїнових залишків та подібності послідовностей.

Хемокіни С-Х-С залучають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (І--8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (МАР-2). 12 Хемокіни С-С ж залучають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофілів, як-то хемотактичні білки 1-3 моноцитів людини (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), КАМТЕЗ (регульовані на активування, нормальне Т-експресування та секретування), еотаксин та запальні білки макрофагів 1 та 1Д (МІР-1о; та МІР-1р).

Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з білком о рецепторів, серед яких є рецептори ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, СС, ССК5, СС, СС, ССКВ, 20 сССКУ, ССК10, СХСК1, СХСК2, СХОСКЗ та СХОКА. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні розладів та хвороб, як-то вищезгаданих.

Згідно з представленим винаходом запропоновано сполуку формули сч 25 | в в , () о

Ж снах ЛА» да. (85у 70 ер ми Є (В (2), Ф 30 | й в о де со т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; - з кожне В! незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, С4-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або М сульфонамідо (-502МН»5);

Х представляє зв'язок, -СН 25-, -О- чи -С(0)-, а Х представляє зв'язок, -СН 5-, -О- чи -С(0)-, або Х та У разом представляють групу -«СН- С(СН»)- або -С(СНз)- СН-, а 7 представляє зв'язок, -О-, -МН- або -СНо-, за умови, що тільки одне з Х, У та 7 може представляти зв'язок одночасно, та за умови, що Х та У не представляють « одночасно -О-або -С(О0)-; шо! п дорівнює 0, 1 або 2; с 2 п. кожне К- незалежно представляє галоген або С.-Свалкіл;

І» 4 дорівнює 0 або 1;

ВЗ представляє -«МНС(О)В 19, -С(О)МВ 812 або -СООЮВ 28; 27, В», 85, в та Е8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С.-Свалкіл; -І Ї дорівнює 0, 1 або 2; -1 кожне ВЗ незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, карбоксил, Сб о 4-Свалкокси,

С.-Салкоксикарбоніл, С.-Свгалогеналкіл, або С.-Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, бо вибраним з карбоксилу та С.і-Свалкоксикарбонілу; о 20 ВО представляє С -Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сз-Сециклоалкіл, адамантил, Сз-Сеци-клоалкеніл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-ч-ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий с гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожне з них може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, що незалежно вибрано з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, С.-Свалкіл,

С.-Свалкокси, С-4-Свалкілтіо, Сі1-Свалкілкарбоніл, С--Свалкоксикарбоніл, феніл та -«МНС(0)-В 3, або 59 ВО представляє -МЕ В Уабо -О-В 15;

ІФ, В" та В"2, кожне незалежно, представляють ко (І) атом гідрогену, (її) 3-б6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий бо /Гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, С і-Свалкіл,

С1-Севгідроксіалкіл та С. -Свгалогеналкіл, (ії) Сі-Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, аміно (-МН 5), гідроксил, С.-Свгалогеналкіл, карбоксил, С.і-Свалкокси, С.--Свалкоксикарбоніл, С.і-Свалкілкарбоніламіно та 65 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, оксо (50), С.і-Свалкіл,

С.-Свгідроксіалкіл та С.-Свгалогеналкіл, або (м) С--Свалкілсульфоніл, або

В" та в/!"? разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним кільцем з утворенням 8-11-ч-ленної кільцевої системи, гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, амідо(-СОМН»), С4-Свалкіл, С.і-Свегідроксіалкіл, Сі--Свалкокси, Сі-Свалкоксикарбоніл, 70 Сі1-Свгалогеналкіл, С.і-Свалкіламіно, ді- С.-Свалкіламіно, С.--Свалкілкарбоніл, С.-Свалкілкарбоніламіно,

С.-Свалкіламінокарбоніл, ді- С--Свалкіламінокарбоніл, феніл, галогенфеніл, фенілкарбоніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілметил; д'га представляє атом гідрогену або С.-Свалкіл;

ВЗ представляє С.-Свалкіл, аміно (-МНо) або феніл;

В"Я та В», кожне незалежно, представляють атом гідрогену, або С.і-Свалкіл, С--Свалкілсульфоніл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-ч-ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для ВУ, або

В" та в'б разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене принаймні одним гідроксилом; та

В'5 представляє атом гідрогену, або С 4-Свалкіл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, сч оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для Во; або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. о

У контексті представленого опису, якщо не вказано інше, алкільний або алкенільний замісник або алкіл у заміснику можуть бути лінійними або розгалуженими. Алкіли у ді-алкіламіно або ді-алкіламінокарбонільному заміснику можуть бути однаковими або різними. Галогеналкільний або галогенфенільний замісник містять Ге») принаймні один атом галогену, наприклад, один, два, три або чотири атоми галогену. Гідроксіалкільний замісник може містити одну або більше гідроксигруп, але переважно містить одну або дві гідроксигрупи. -

У кільці, заміщеному 2, 2 може бути приєднаним до будь-якого придатного кільцевого атому карбону, (ее) залучаючи атом карбону з (СНо)), коли ВК"! та ВК? або В"? та ВЗ представляють 4-7-членний насичений м гетероцикл, слід розуміти, що гетероцикл містить не більше двох кільцевих гетероатомів: кільцевий атом нітрогену, до якого приєднано В 1! та В"? або В? та В», та як варіант, кільцевий атом нітрогену, оксигену або // ї- сульфуру. У визначенні ВО (або В" ВЗ або ВУ), слід зауважити, що насичена або ненасичена 5-10-ч-ленна гетероциклічна кільцева система може мати аліциклічні або ароматичні властивості.

Подібно, у визначенні В! або 2/2 3-в--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, « принаймні один кільцевий гетероатом може мати аліциклічні або ароматичні властивості. Ненасичена кільцева шо 70 система буде частково або повністю ненасиченою. с У втіленні винаходу, т дорівнює 0 або 1. 1» Кожне В! незалежно представляє галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод), ціано, гідроксил, С.-Св, переважно С.--С;лалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил 15 або н-гексил), Сі-Св, переважно С.-Сулгалогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), Сі-Св; переважно С.і-С;лалкокси -1 (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси) або сульфонамідо.

У втіленні винаходу, кожне В! незалежно представляє галоген, С и-Св, переважно С.--С;алкіл або С.-Св, - переважно С.4-Сгалогеналкіл. о В іншому втіленні кожне В! незалежно представляє флуор, хлор, метил або трифлуорметил. о 50 Комбінації Х та У, що представляють особливий інтерес, залучають будь-що одне або більше з наступного: о ші о о (зв'язок з о ст о з о | сн бо) о щ осо в У втіленні винаходу, Х та У мають значення, показані нижче:

звяюю 0 о зв'язок св о осн со о о |9о0)) й

У втіленні винаходу 7 представляє зв'язок, -О- або -СН»е-.

Комбінації Х, У та 7, що представляють особливий інтерес, залучають будь-що одне або більше з наступного: і звяю ос о якою ст сно вн 0 » зяю сю о сно сек б) о звязок о 00) свя сч о зв'язок О | (о, зв'яз 0 о сна сні о о сна сн

Ф о

У втіленні винаходу, Х, У та 7 мають значення, показані нижче: (ее) ча звязок 0 СН 5 о якою ст їх сно рек осн; звкюк 00 вяююк ч о | (0) зв'язок в с звяює 00. ї» о свя о - і В іншому втіленні винаходу, Х, У та 7 мають значення, показані нижче: і. со звязю 0 СН о о фвязок сно (Сн звяюю 0 о звязок Се о сно о зеяюю 99 у ще одному втіленні винаходу, Х, У та 2 мають такі значення: о з звяюю Осно о вн ст 7 спе о сеяюк

Кожне В? незалежно представляє галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод) або С 1-Св, переважно

С.-Слалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). 65 У втіленні винаходу, Н дорівнює 1 та 2 представляє галоген, особливо флуор.

У втіленні винаходу, ВЗ представляє -«МНС(О)В 79.

В іншому втіленні винаходу, ВЕ представляє -С(О)МА В 72, 2", в», Вб, в та ВЗ, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С 1-Св, переважно С.і-Сдалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил).

У втіленні винаходу, В7, В, 25, В" та В8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або метил.

В іншому втіленні винаходу, 27, в», 25 та В", кожне, представляють атом гідрогену, а 8 представляє метил.

У втіленні винаходу, В7, В, 25, В" та В, кожне, представляють атом гідрогену.

У втіленні винаходу, Її дорівнює 0, 1 або 2.

Кожне КО незалежно представляє галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод), ціано, гідроксил, то карбоксил, Сі-Сєю, переважно С.--С;алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С1-Св, переважно С.і-С;алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл або н-бутоксикарбоніл), Сі-Св, переважно С.і-С/лгалогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), або С.4-Св, переважно

С.і-Слалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), та, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома т замісниками) незалежно вибраним з карбгідроксилу та С4-Сбвю, переважно С.і-С;,алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл або н-бутоксикарбоніл).

У втіленні винаходу, кожне З незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, карбоксил, Сі-Св, переважно

С.-Салкокси, Сі-Се, переважно С.-С;,алкоксикарбоніл, С--Се, переважно С.-С/галогеналкіл або С.-Св, 2ор переважно С.-Суалкіл.

В іншому втіленні винаходу кожне КЕ? незалежно представляє галоген, гідроксил, карбоксил, метил, метокси, метоксикарбоніл або трифлуорметил.

К переважно зв'язано з атомом карбону, розташованим у пара-позиції відносно атому карбону, з яким зв'язано атом оксигену або ВЕ, як позначено зірочками у частковій структурі, показаній нижче: Га

Б.4 25 ж

Фе о

І:

ВО може представляти С 4-Сбю, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), Со-Сею, переважно Со-С;алкеніл, С.і-Свциклоалкіл б» 30 (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), адамантил, Сз-Свциклоалкеніл, феніл або насичену або о ненасичену 5-10--ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та со сульфуру, кожний з яких (тобто кожний з визначених груп та кільцевих систем) може бути, як варіант, заміщеним М одним або більше (наприклад, один, два, три або чотири) замісники незалежно вибрано з нітро, гідроксил, оксо, 35 галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), карбоксил, Сі-Св, переважно С.і-Слалкіл (наприклад, метил, - етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С--Св, переважно С.--С;алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), Сі-Св, переважно С.-С;алкілтіо (наприклад, метилтіо або етилтіо), Сі-Св, переважно Сі-Слалкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, «ф ізопропілкарбоніл, н-бутил карбоніл, вн-пентил карбоніл або н-гексил карбоніл), С.--Свб, переважно 70 С.-С.алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), феніл та -МНе(23-873, но) с Насичена або ненасичена 5-10--ленна гетероциклічна кільцева система у ВО може бути моноциклічною або 1» поліциклічною (наприклад, дициклічною), приклади залучають піролідиніл, піперидиніл, піразоліл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, хінолініл, бензимідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл та комбінації будь-яких двох або більше їх. -І У втіленні винаходу, КО представляє С 1-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-ч-ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один - або два кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожний з яких (тобто о кожний з визначених груп та кільцевих систем) може бути, як варіант, заміщеним одним, двома, трьома або 5р Чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, Сі-Св, переважно о Сі-Слалкіл, Сі-Свь, переважно С.--Слалкокси, С--Сб, переважно С.-Су;алкілті»), С--Св6, переважно (Че) С.4-Слалкілкарбоніл, С41-Св, переважно С.-С;алкоксикарбоніл, феніл та -МНе(03-83,

В іншому втіленні винаходу, Ге представляє С .1-Свалкіл, Сз--Свециклоалкіл або феніл, кожний з яких може бути, як варіант, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, С 4-Св, переважно С.-С;алкіл та С4-Св, переважно С.і-С;алкокси. о У ще одному втіленні винаходу, ВО представляє С.-Свалкіл, циклопентил або феніл.

Альтернативно, ВЗ може представляти групу -МВ 7875 або -О-В 15, ді ВУ та В "», кожне незалежно, представляють атом гідрогену, або С4-Св, переважно С.-Слалкіл. (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), Сі-Св, переважно 60 сС.-Слалкілсульфоніл (наприклад, метилсульфо-ніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл, н-пентилсульфоніл або н-гексилсульфоніл), феніл або насичену або ненасичену 5-10-ч-ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожну групу (кожну з визначених груп, залучаючи кільцеві системи), як варіант, бо заміщено, як визначено вище для К 10 (що, як варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним, двома,

трьома або чотирма) замісниками, незалежно вибраними з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), карбоксил, С--Се, переважно Сі-С;лалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), Сі-Свю, переважно С.-С;алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С4-Сі85, переважно С.-С;алкілтіо (наприклад, метилтіо або етилтіо), Сі-Св, переважно С.і-С/лалкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропіл. карбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутил карбоніл, н-пентилкарбоніл або н-гексил карбоніл), С.-Св, переважно сС.-Слалкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), феніл та -МНС(О)-В 73), або ВК" та В!5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, 70 як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру (наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфоліно, піперазиніл або тіоморфолініл), гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене принаймні одним гідроксилом (наприклад, одним або двома гідроксилами).

У ВЯ та В» насичена або ненасичена 5-10-членна гетероциклічна кільцева система може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, дициклічною), приклади залучають піролідиніл, піперидиніл, піразоліл, 75 тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, хінолініл, бензимідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл та комбінації будь-яких двох або більше їх.

У втіленні винаходу, В та 25, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С --Свалкіл чи

С.-Срвалкілсульфоніл, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для ВК "9, або К"" та КУ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене принаймні одним гідроксилом.

У наступному втіленні В" та В», кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С./-Свалкілсульфоніл, або Б'7 та В!» разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-б--ленне насичене сч гетероциклічне кільце, що, як варіант, заміщено принаймні одним гідроксилом.

У ще одному втіленні ВК"? та ВР, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або метилсульфоніл, і) або К14 та 5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролдинільне або піперидинільне кільце, що як варіант, заміщено одним гідроксилом. "б представляє атом гідрогену, або С --Свю, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, Ге) ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), феніл або насичену або ненасичену о 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожну групуй (кожну з визначених груп, залучаючи кільцеві системи), як варіант, заміщено, як визначено вище для Б 19 (що, як їм- варіант, заміщено одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма) замісниками, незалежно

Зо вибраними з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), карбоксил, С4-Св, в. переважно С.--С;лалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил чи н-гексил), С--Св, переважно Сі-С;алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С.4-Св, переважно С.-Сулалкілтіо (наприклад, метилтіо або етилтіо), С--Св, переважно С.-С;алкілкарбоніл (наприклад, « метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або н-гексилкарбоніл), С--Св, переважно С.і-С;лалкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), З с феніл та -МНС(0)-В 13), 1» У В! насичена або ненасичена 5-10--ленна гетероциклічна кільцева система може бути моноциклічною чи поліциклічною (наприклад, дициклічною), приклади залучають піролдиніл, піперидиніл, піразоліл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, хінолініл, бензимідазоліл, триазоліл, -І 35 тетразоліл, піриди-ніл та комбінації будь-яких двох або більше їх.

В" та В"2, кожне незалежно, представляють -і (ї) атом гідрогену, со (її) 3-б6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий 5р Гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, (ав) оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місткову групу (приклади залучають циклопропіл, с циклобутил, циклопентил, циклогексил, ди-цикло|2,2,1|гептил, феніл, піроліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, піримідиніл, тієніл, фураніл, тетрагідрофураніл та комбінації будь-яких двох або більше їх), кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або вв Трьома замісниками, незалежно), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, С.-Све, переважно С.-С;лалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, гФ) трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл або н-гексил), С4-С-, переважно С.-Сугідроксіалкіл (наприклад, -СНООН, г -СНоСнН»ОнН, -СНоСНо.СНоООН або -СН(ОН)СНіЗ) та Сі-Сбь, переважно С.-Свсгалогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), во (ії) С--Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником (наприклад, од-ним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), аміно (-МН»), гідроксил, С--Св, переважно С.-С/галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), карбоксил, Сі-Св, переважно

С.і-С.алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С4--Св, переважно С.--С;алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), Сі-Свб, переважно С.-С;алкілкарбоніламіно (наприклад, 65 метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно) та 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми,

незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місткову групу (приклади залучають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, дициклої|2,2,1|гептил, феніл, піроліл, імідазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, піримідиніл, тієніл, фураніл, тетрагідрофураніл та комбінації будь-яких двох або більше їх), кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, оксо (50), С--Свб, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), Сі-Све, переважно С.-Сугідроксіалкіл (наприклад, -СНоОН, -СНоСнН»ОнН, -СНоСНо.СНООН або -СН(ОН)СНіЗ) та Сі-Сбь, переважно С.-С/галогеналкіл (наприклад, 7/0 трифлуорметил), або (м) С4-Св, переважно С.і-Слалкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл або ети-лсульфоніл), або В" та

В ?разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру (наприклад, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл), та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним 75 кільцем з утворенням 8-11--ленної кільцевої системи (наприклад, дигідроізохінолініл або дигідроізоіндоліл), гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, амідо (-СОМН»), Сі-Св6, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С.і-Свб, переважно С.-Сугідроксіалкіл 20 (наприклад, -СНоОН, -СНоСНЬОН, -«СНСНЬСНЬОН або -СН(ОН)СН»), С1-Св, переважно С.-С;алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С1-Св, переважно С.і-С.алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), Сі-Сбю, переважно С.і-С/галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), С4-Св, переважно

С.і-С.алкіламіно (наприклад, метиламіно або етиламіно), ді-Сі--Сюь, переважно С.-С;алкіламіно (наприклад, диметиламіно), С4--Св, переважно С.-С;лалкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл або етилкарбоніл), С.4-Св, Ге 25 переважно С.-С;алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), С.-Св, (5) переважно С.-Слалкіламінокарбоніл (наприклад, метиламінокарбоніл або етиламінока-рбоніл), ді-С4-Св, переважно С.-С/алкіламінокарбоніл (наприклад, диметиламінокарбоніл), феніл, галогенфеніл (наприклад, флуорфеніл або хлорфеніл), фенілкарбоніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілметил.

У втіленні винаходу В" та/або В712 представляють 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як б» 30 варіант, принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцеві гетероатоми, о незалежно), вибрані з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, заміщено принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, со незалежно), вибраними з групи: гідроксил, Сі-Сєю, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, їм- ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл чи н-гексил) та С.--Св, переважно 35 Сі-Слгідроксіалкіл (наприклад, -СНоОН, -«СНЬСНЬОН, -«СНЬСНЬСНоООН або -СН(ОН)СН»). -

У наступному втіленні винаходу В! та/або В? представляють 3-6-ч-ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий атом нітрогену та, як варіант, крім того містить місткову групу (зокрема, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, дицикло(2,2,1)гептил, феніл, піролідиніл та тетразоліл), «ф кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, 50 незалежно), вибраними з групи: гідроксил, Сі-Свсалкіл та С.4-Согідроксіалкіл. З с У втіленні винаходу В" та/або В"? представляють С -Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним 1» замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраними з групи: аміно, гідроксил,

Сі1-Св6, переважно С.і-Слалкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С1-Св, переважно

С.і-С.алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С.-Св, переважно -1 С1-С.алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно) та 3-б--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або -і чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену та оксигену та, як варіант, крім того містить со місткову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, оксо, (ав) Сі-Св, переважно С.-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, с н-пентил або н-гексил), Сі-Св, переважно С.-Сугідроксіалкіл (наприклад, -СНООН, -СНЬСНЬОН, -«СНОСНЬСНьЬОоН або -СН(ОН)СН») та С.-С3, переважно С.-Сугалогеналкіл (наприклад, трифлуорметил).

В іншому втіленні винаходу К! та/або К/2 представляють С валкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраними з групи: аміно, гідроксил,

С.1-Слалкокси, Сі-Соалкоксикарбоніл, Сі-Соалкілкарбоніламіно та 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що

Ф) містить, як варіант, один або два кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену та оксигену, та, як варіант, крім ка того містить місткову групу (зокрема, циклопропіл, дицикло|2,2,1)гептил, феніл або тетрагідрофураніл), кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, 60 незалежно), вибраними з оксо (наприклад з утворенням 2,5-діоксоімідазолідинільного кільця) та С4-С» алкілу.

У втіленні винаходу ВЕ!!! та К/2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-ч-ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру (наприклад, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл), та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним кільцем з утворенням 8-11--ленної кільцевої системи (наприклад, 65 дигідроізохі-нолініл або дигідроізоіндоліл), гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно), вибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, амідо, Сі-Сею, переважно С.-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С4-Св, переважно С.-Сугідроксіалкіл (наприклад, -СНЬОН, -СНЬСНЬОН, -СНОСНЬСНЬОН або -СН(ОН)СН»), С.1-Св, переважно С.-Слалкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С.і-Свб, переважно

С.і-С.алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С--Св, переважно С.-Су/галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), ді- С--Св, переважно С1-С;алкіламіно (наприклад, диметиламіно), Сі-Св, переважно

С.-С.алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніламіно або етилкарбоні-ламіно), ді- Сі-Св5, переважно

С1-Слалкіламінокарбоніл (наприклад, диметиламінокар-боніл), феніл, галогенфеніл (наприклад, флуорфеніл або 7/0 хпорфеніл), фенілкарбоніло-кси та гідроксидифенілметил.

У втіленні винаходу ВЕ!!! та К/2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним кільцем з утворенням 9-10-ч-ленної кільцевої системи, гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, 75 незалежно вибраними з групи: флуор, гідроксил, амідо, С.і-Соалкіл, С.-Согідроксіалкіл, С.-Соалкокси,

С.-Соалкоксикарбоніл, сС.і-Согалогеналкіл, ді- С.і-Соалкіламіно, С.-Соалкілкарбоніламіно, ді-С--Соалкіламінокарбоніл, феніл, хлорфеніл, фенілкарбоніло-кси та гідроксидифенілметил.

В іншому втіленні винаходу Б! та К'!2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи: пі-ролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідроізохінолініл та дигідроізоіїндоліл, гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: флуор, гідроксил, амідо, метил, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, метокси, метоксикарбоніл, трифлуорметил, диметиламіно, метилкарбоніламіно, диметиламінокарбоніл, феніл, хлорфеніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілметил. д'га представляє атом гідрогену або С -Свю, переважно С.і-Слалкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, с ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). Ге)

У втіленні винаходу Б 772 представляє атом гідрогену або метил. в'з представляє С 4-Сб6, переважно С.і-С;алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), аміно або феніл.

У втіленні винаходу: б 1 пе кожне К' незалежно представляє галоген або С.-Свалкіл; | «в) одне з Х та У представляє зв'язок, а інше з Х та ХУ представляє атом оксигену, а 7 представляє -СН 5-, або Х со представляє -СН»-, У представляє атом оксигену, а 7 представляє зв'язок; 27, во, 5 та В", кожне представляють атом гідрогену та Ге; представляє атом гідрогену або С.-Свалкіл; в.

Ї дорівнює 1 або 2; та їм- кожне КЕ? незалежно представляє гідроксил (наприклад, у пара-позиції відносно Б) або галоген (наприклад, у пара-позиції відносно К або у пара-позиції відносно -О-).

У втіленні винаходу: т дорівнює 0 або 1; « кожне ВЕ" незалежно представляє флуор, хлор, метил або трифлуорметил; - с Х представляє зв'язок, -СН 5-, -О- або -С(0)-, а М представляє зв'язок, -СН 25-, -О- або -С(0)-, або Х та У разом представляють групу -«СН- С(СН 3)-; а 7 представляє зв'язок, -О-, або -СН 5-, за умови, що тільки одне з )» Х, М та 7 може представляти зв'язок одночасно, та за умови, що Х та У не представляють одночасно -О- або -К9)-; п дорівнює 0 або 1; - 22 представляє флуор; -1 а дорівнює 0 або 1;

ВЗ представляє -«МНС(О)В 19, -С(О)МВ 812 або -СООЮВ 28;

Со 87, 25, 85, В" та 8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або метил; о 20 Ї дорівнює 0, 1 або 2; с кожне ВО незалежно представляє галоген, гідроксил, карбоксил, метил, метокси, метоксикарбоніл. або трифлуорметил;

ВО представляє метил, циклопентил, феніл або груп -МВ В; 5 В" та В"2, кожне незалежно, представляють (І) атом гідрогену,

Ф) (ї) 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант принаймні один кільцевий атом ка нітрогену та, як варіант, крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: гідроксил, С.і-Свалкіл та Сі-Согідроксіалкіл, 60 (ії) С--Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з групи: аміно, гідроксил,

Сі валкокси, Сі-Слалкоксикарбоніл, Сі-Соалкілкарбоніламіно та 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, один або два кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену та оксигену, та, як варіант, крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: оксо та С.-Соалкіл, або 65 (м) метилсульфоніл, або Б!" та Б!2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену,

оксигену або сульфуру, та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним кільцем з утворенням 9-10-членної кільцевої системи, гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: флуор, гідроксил, амідо, С.-Соалкіл, С.-Согідроксіалкіл, 500 С1-Сгоалкокси, С.і-Соалкоксикарбоніл, Сі-Согалогеналкіл, ді-Сі-Соьалкіламіно, С.--Соалкілкарбоніламіно, ді-

С.-Соалкіламінокарбоніл, феніл, хлорфеніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілметил; /2а представляє атом гідрогену або метил; а

В"Я та "5, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С.-Свалкілсульфоніл груп, або В" та В75 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, 70 як варіант, заміщено принаймні одним гідроксилом.

У втіленні винаходу: т дорівнює 0 або 1;

В представляє галоген;

Х представляє зв'язок, -СН»-, -О- або -С(О0)-, а Х представляє зв'язок, -СН 5-, -О-або -С(О0)-, або Х та М разом 72 представляють групу -СН- С(СН»У)-, та 7 представляє зв'язок, -0О- або -СН»о-, за умови, що тільки одне з Х, МУ та 7 може представляти зв'язок одночасно, та за умови, що

Х та У не представляють одночасно -О- або -С(О)-; п дорівнює 0; 4 дорівнює 0 або 1;

ВЗ представляє -«МНС(ОВ 19, -«С(О)МВ 1812 або -СООМВ 122; 87, 25, 85, В" та 8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або метил;

І дорівнює 0 або 1;

ВЗ представляє галоген, гідроксил, метокси або трифлуорметил; сч в ВО представляє метил;

В" та в72, кожне незалежно, представляють гідроген, метил, циклопропіл, гідроксіетил або аміноетил, або В! іо) та ВК"? разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, або утворюють піперидиніл, що заміщено гідроксилом; а

В712а представляє атом гідрогену. Ге)

Приклади сполук винаходу залучають: о

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-феніл)ацетамід,

М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4' -піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл (ее) )ацетамід, м

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, ї-

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)ацетамід,

М-(5-хлор-2-((25)-3-(6-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) (ее) ацетамід, о 50 М-(2-4(25)-3-(6-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід, іЧе) М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід,

М-(2-4(25)-3-(5-Флуор-1Н,ЗН-спіро(бензофуран-1,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|феніл)ацетамід, їмо) М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)упропіл|їоксихфеніл) ацетамід, 60 М-Циклопропт-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)/упропіл)окси)бензамід,

М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|іокси)феніл)ацетамід,

М-(5-хлор-211(25)-2-гідрокси-3-(1Н,ЗН-спіро|((2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|оксихфеніл)ацетамід,

М-(2-(25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|)окси)-4-метоксифе ніл)ацетамід, 65 М-(2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині)-1 -іл)/упропіл)окси)-5-(трифлуорметил)фе ніліацетамід,

М-(2-4(25)-2-гідрокси-3-(2-метил-1 Н-спіро(інден-1,4 -піперидині-1 -іл)іпропіл)окси)феніл)ацетамід,

М-(2-4-(25)-3-2,3-Дигідро-1 Н-спіро(інден-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід,

М-(4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1 Н,4Н-спіроЇїхромен-3,4 -піперидині-1 -іл)іпропіл)|окси)феніл)ацетамід, 70 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гідро кси-М-метилбензамід (трифлуорацетат), 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси|окси)-4-гідрокси-М-метилбензаміяд,

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф еніл)ацетамід, трифлуорацетат,

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-г ідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат,

М-(4-Гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-(1'Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидин|)-1-іл)/пропілфіоксихфеніл)ац етамід, трифлуорацетат,

М-(4-Гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н-спіро|1,3-бензодюксол-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл)їоксиуф 2о вніл)ацетамід, трифлуорацетат,

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)ацетамід,

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме сч тилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл)окси)-М-цик о); лопропіл-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,.ЗН-спіро(бензофуран-М-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2-гідр оксіетл)бензамід, б зо М-(2-Аміноетил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-гідроксибензамід, о 2-4(25)-3-(5-Флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-м со етилбензамід,

М-(2-(25)-3-15-Флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф ї- еніл)ацетаїиід, ї-

М-(2-(25)-3-(5-Флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід,

М-(2-(25)-3((25)-5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл|-2-гідроксипропілюкси)феніл|ацетамід,

М-(2-4(25)-3((2К)-5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідин|-1'-ілІ-2-гідроксипропіл)'окси)феніліІацетамід,

М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідин|-1'-ілІ-2-гідроксипропіл)окси|-4-меток « сифеніл|ацетамід, шв с М-(2-(25)-3-К2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1'-ілІ-2-гідроксипропіліокси)-4-меток сифеніл|ацетамід, )» 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме тилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо -І йна кислота (трифлуорацетат), 3(8)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4! ш- -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензоїл)піролідин-3-ол,

Го! 3(5)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, о 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(морфолін-4-і

Ге лкарбоніл)фенол, 2-ЩЩ(25)-3-(5-хлор-1,Н-спіро 1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбензамід, трифлуорацетат,

М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацет амід, трифлуорацетат, іФ, М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4' -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфе ка ніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2-4(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіроЇїхромен-2,4-піперидин)-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбенза бо Мід, трифлуорацетат,

М-2-4(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокс ифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2-(25)-3-(б-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіроїхромен-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, 65 М-(2-4(25)-3-(2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1'-іл|І-2-гідроксипропіліокси)-4-гідро ксифеніл|ацетамід,

М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл|-2-гідроксипропілюкси)-4-гідро ксифеніл|ацетамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)фенол, 1-2-Щ(23)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-4-ол, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоїл) піролідин-3-ол, 70 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піперидин-1- ілкарбоніл)фенол, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-4-ол,

М-І4-Гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(5-(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|і-1'-іл|про пілрюкси)феніл|ацетамід, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ілбензоат, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуор бензоїл)піролідин-3-ол, (35)-1-І4-Гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(5-(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-і л|пропіліюкси)бензоїл|Іпіролідин-3-ол) (35)-1-(4-Флуор-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)бензоїл сч )піролідин-3-ол, 4-Флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)ббензойна о); кислота (гідрохлорид), (35)-1-(4-Флуор-2-1(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси )бензоїл)піролідин-3-ол, Ге! зо М-((35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксибензоїл)піролідин-3-іл|ацетамід, о 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойна со кислота, гідрохлорид, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси))-4-мети ї- лбензоїл)піролідин-3-ол, ї- 2-((25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойна кислота, гідрохлорид, (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(2-ЩЧ2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл)карб оніл)у-5-метилфенокси)пропан-2-ол, « (35)-1-(2-4(25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-мети шв с лбензоїл)піролідин-3-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(4К)-2,5-ді 3 » оксоімідазолідин-4-іл|метил)-4-гідроксибензамід, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе

НЗОЇЛл)-3-(трифлуорметил)піролідин-3-ол, -І 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Т3-(трифлуор метил)піролідин-1-іл)карбонілуфенол,

Ш- М-(2--(Ацетиламіно)етил/|-2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипроп

Го! іл|окси)-4-гідроксибензаміяд,

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-мет о оксифеніл)ацетамід,

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)-4-гідр

Ф) оксипіперидин-1-карбоксамід, ка М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)сечовин а, трифлуорацетат, во М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)усечовина, трифлуорацетат,

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )сечовина, трифлуорацетат,

М-(2-Щ(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси 65 феніл)аміно|карбоніліуметансульфонамід, трифлуорацетат, (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-(метилсульфон 70 іл)бензамід, трифлуорацетат, 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-1 Н-тетразол-5 -ілбензамідбіс(трифлуорацетат), 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-4(3К)-3-їдим етиламіно)піролідин-1-іл|Ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат), 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-1(35)-3-(дим етиламіно)піролідин-1-іл|Ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат), (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(((35)-3-мето ксипіролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат, 3-Щ4(25)-3-715-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((25)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол, трифлуорацетат, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((25)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол, трифлуорацетат, сч 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-13-(гідрокси метил)піролідин-1-ілІікарбонілуфенол, трифлуорацетат, о); 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-О-пролінамід, трифлуорацетат,

М-(4-гідрокси2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)упропіл|оксихфеніл)ацет Ге! зо амід, трифлуорацетат,

М-(4-гідрокси-2-(25)-2-гідрокси-3-(5-метил-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|оксихф о еніл)ацетамід, трифлуорацетат, со

М-(5-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, трифлуорацетат, ї-

М-(5-хлор-4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)упропіл)іоксихфе ї- ніл)ацетамід, трифлуорацетат, (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-меток сифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, (35)-М-12-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро « ксифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, шв с (35)-1-(4-гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-И1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)пропіл|окси) бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, )» 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-бензойна кислота, гідрохлорид, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксибензой -І на кислота, гідрохлорид, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-5-метил

Ш- бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат,

Го! (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-меток сибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, о Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойна

Ге кислота, гідрохлорид, (35)-1-(5-хлор-2-Ф(28)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,47 -піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-флуорбензойна кислота, гідрохлорид, о (38)-1-(2-4(28)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4! ка -піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-флуорбензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат,

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)піролід во ин-1-карбоксамід, трифлуорацетат,

Метил 4-(ацетиламіно)-3-(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)іоксибенз оат, трифлуорацетат, 4-(ацетиламіно)-3-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси) 65 бензойна кислота, трифлуорацетат,

М-(2-4-(25)-3-(5-хлор-3-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1

-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифеніл)ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксипропіл)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопентил-4 -гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 70 -метоксіетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окейи)-4-гідрокси-М-гі дроксифеніл)бензамід,

М-(трет-бутил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-метилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-із обутилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(4 -гідроксициклогексил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідрок сипропіл)-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)-М-метилбензамід, сч

Метил

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензої о); л)серинат, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(1-етилпропіл 3-4-гідроксибензамід, Ге! зо 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(т етрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, о 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 со -(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(15,2К,55)- ї- 6,6-диметилдицикло)!3,1,1|гепт-2-ил|метил)-4-гідроксибензаміяд, ї- 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)|-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Щ14-(2-гідрок сіетил)піперазин-1-ілікарбонілуфенол, « 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-1Ї3-(гідрокси шв с метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'"-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(5-(1,1-димет )» илпропіл)-2-гідроксифеніл|-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ІЗ -(1-гідроксіетил)феніл|бензамід, -І 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідроксибензамід, і 2-2(28)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро/1-бензофуран-2,4!

Го! -піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіліоксиН-гідрокси-М-піролідин-і-ілбензамід,

Ге) 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|ок си)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-фенілетил)бензамід, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе іФ, нзоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, ка 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, во 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Щ2-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-М,М-диметилпролінамід,

Метил 65 (42)-1-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)-4-гідроксипролінат,

(35)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піперидин-3-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2) 4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2-гідроксициклогексил)бензамід, 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-фенілпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол, 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- 4-ілкарбоніл)фенол, 70 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-3-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-(цикпопропілм етил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, М- діізобутилбензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро- 2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол,

М-(2-трет-бутоксіетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропі л|окси)-4-гідрокси-М-ізобутилбензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-флуорпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4,4-дифлуор піперидин-1-іл)карбоніл|Іфенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-фенілбензамід, сч 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((2К)-2-І(гід рокси(дифеніл)метил|піролідин-1-іліукарбоніл)фенол, о); 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокаетил)-М-метилбензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1- Ге! зо ілкарбоніл)фенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Щ14-(2-гідрок о сіетил)піперазин-1-ілікарбоніл) фенол, со 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-13-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, ї- 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|піро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипроп ї- іл|окси)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Ц4-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе «

НЗоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, шв с 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, )» 3-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(2-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 3-14(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-І13-(диметила -І міно)піролідин-1-ілІкарбонілуфенол, 1-2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибен - зоїл)-М,М-диметилпролінамід,

Го! 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклогексил-4 -гідрокси-М-(2-гідрокаетил)бензамід, о Метил

Ге) (425)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)-4-гідроксипролінат, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо їл)піперидин-3-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-фенілпіпе іФ, ридин-1-іл)карбоніл|фенол, ка 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- 4-ілкарбоніл)фенол, во 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибен зоїл)піперидин-3-ол, 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, М- 65 діізобутилбензамід) 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро-

2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол,

М-(2-трет-бутоксіетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропілі окси)-4-гідрокси-М-ізобутилбензамід, 3-1(25)-3-715-хлор-1"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-К4-флуорпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол, 3-1(25)-3-15-хлор-1"Н,ЗН-спіро(бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4,4-дифлуорпіп еридин-1-іл)карбоніл|фенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 70 -гідроксипропіл)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопентил-4 -гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -метоксіетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксифеніл)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-метилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-із обутилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)бензамід, сч 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси"-(4- гідроксициклогексил)бензамід, іо) 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідрок сипропіл)-4-гідроксибензамід,

Метил Ге! зо М-(2-Щ25)-3-(5-хлор-1 "Н.ЗН-спіро(2-бензофуран-М'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензоїл) серинат, о 2-4(215)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(1-етилпропі со л)-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(т ї- етрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, ї- 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід, « 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ІЗ шв с -(1-гідроксіетил)феніл|бензамід, 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм 3 » етил)-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіліокси"-гідрокси-М-піро лідин-і-ілбензамід, -І М-(1Е,45)-дицикло|2,2, Пгепт-2-илІ|-2-1(25)-3-715-хлор-1"Н,ЗН-спіро(бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гі дроксипропіл|окси)-4-гідроксибензамід,

Ш- 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2

Го! -гідрокси-1-фенілетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 о -гідроксициклогексил)бензамід,

Ге) 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піролідин-3-карбоксамід, трифлуорацетат, 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе дв НЗОоЇЛ)-І-пролінамід, трифлуорацетат, 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) іФ, -3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)ікарбонільфенол, біс(трифлуорацетат), ка 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат, во 2-хлор-5-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-1(35) -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)фенол, трифлуора-цетат, 2-хлор-5-(25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піро лідин-1-ілкарбоніл)фенол, трифлуорацетат,

М-(2-(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифе 65 ніл)ацетамід,

Метил 2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоат,

М-(4-флуор-2-1((25)-3-(5-флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфені л)ацетамід, 70 М-15-хлор-2-ІЇ3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропокси)-4-гідроксифені л)циклопентанкарбоксамід,

М-15-хлор-2-(3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-4-гідроксипропокси1)|-4-гідроксифен ілуцикпопентанкарбоксаміяд,

М-15-хлор-4-гідрокси-2-(2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)упропокси|фенілуцикло /5 пентанкарбоксамід,

М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)бензамід, трифлуорацетат,

М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)бензамід, трифлуорацетат,

М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)сечовина, трифлуорацетат,

М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)сечовина, трифлуорацетат,

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл сч )сечовина,

М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) о); сечовина,

М-(2-(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)сечовина,

М-(4-флуор-2-1((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин!|-1 -іл)упропіл|оксихфеніл)сечови со на, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якої з них. ї-

Представлений винахід крім того стосується способів отриманні сполуки формули (І) або її фармацевтично ї- прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, які залучають, (а) реакцію сполуки формули й (1) « - (С: д, Ху» но) с о )» ех (а де т, В", п, В, д, Х, ХУ та 7 визначено у формулі (І), зі сполукою формули їв. з (1) - св 1. о

З ен

І аю («в) с де ВЗ, 27, В, 89, в, В8, г та ВЗ визначено у формулі (І); або (Б) реакцію сполуки формули и пов (М)

ХА, існу о лу т г дій Є (ж (22) н т (м 60 де т, В", п, В, д, Х, У, 7, В", В», 25, В" та ВЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули б5

Н в? Що но (ву,

Що) де ВЗ, ї та БУ визначено у формулі (І), у присутності придатної основи; або (с), коли ВЗпредставляє -МНО(О)К 19, реакцію сполук формули в в (м

ОКА снах ль (83),

І-и во 5 (в (яз де т, В", п, В, д, Х, У, 7, В", В», 25, В", В8, г та В? визначено у формулі (І), зі сполукою формули (М) 1 М у 9 му де І представляє відщеплювану групу (наприклад, гідроксигрупу або атом галогену, як-то хлор), а В 79 визначено у формулі (І); або с (а), коли ЕЗ представляє -С(О)МВ 872, реакцію сполуки формули (о) в в (мМ)

Х-Х сх ДН (ку

М 5 то ме) ху в А 2 2 В со о (В) (82 мо со де 12 представляє відщеплювану групу (наприклад, гідроксигрупу або атом галогену такякхлор),ат,, п, ї- з5 Ва, Х, М, 2, В", В», Вб, В", ВВ, г та ВУ визначено у формулі (І), зі сполукою формули (ІХ) МНЕ В 2 їч- де В"! та В"? визначено у формулі (І); або (е), коли ВЗ представляє -МНС(ОВ 79, в/!9 представляє -МА 7875, а В/ЯТа В!З представляють гідроген, реакцію сполуки формули (МІ), яки визначено у (с) вище з калій ціанатом; « та, як варіант, після (а), (Б), (с), (4) або (е), утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

Способи винаходу можна зручно проводити у розчиннику, наприклад, органічному розчиннику, як-то спирт З с (наприклад, метанол або етанол), вуглеводень (наприклад, толуол) або тетрагідрофуран, диметилформамід, у» М-метилпіролідинон або ацетонітрил при температурі, наприклад, 09С або вище, як-то у межах від 0, 5, 10, 15 чи 202 до 100, 110 чи 12096.

Деякі сполуки формули (І) є новими. Отже, представлений винахід крім того стосується інтермедіату формули (МПА) -І -І о. сна (ПА)

МН

(ее) (сні, о в" (кв), тА 3е) де В" вибрано з групи: флуор, хлор, метил та трифлуорметил; з дорівнює 1 або 2; 4 дорівнює 0 або 1; м дорівнює 0 або 1; а Ба представляє флуор. Конкретні приклади сполук формули (ПА) залучають: 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині о ува

І ; по Б-метил-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин о, , 5-(трифлуорметил)-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині о , ре,

СЕ; й 65 , ЩО , ,.

Б-хлор-3'-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

К ; о

ОО с й

Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині ро; с

Та б-хлор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4' -піперидин оссО сі

Інші сполуки формули (І) та сполуки формул (І), (ІМ), (М), (МІ), (МІ), (МІ) та (ІХ) є комерційно доступними, відомими з літератури, або їх можна отримати, застосовуючи відомі способи.

Наприклад, сполуки формули (Ії), в яких т дорівнює 1, Б! є хлор або флуор, п дорівнює 0, д дорівнює І, одне з Х та У представляє зв'язок, а інше з Х та У представляє атом оксигену, а 7 представляє СН 5, можна отримати згідно зі схемами реакцій, в яких ДМФ означає диметилформамід, ЕЮН означає етанол, ДМЕ означає 1,2-диметоксіетан, і-Рг означає ізопропіл, ТГФ означає тетрагідрофуран, КОїЇВи означає калій трет-бутоксид, а

НОАс означає оцтову кислоту: (А) о

Е 7. Мегошурки, Е до От Ор су гтЯ Винна і с

Ве . су Мей, ДМФ, ' | тольиюи се

Є, (о) гвтил хлорформівт Го а

І Ге) щ ши ШО о

Е Ї Я в Ін і м о , ї- пектин нт « й, А. ь Ж ДЕ ож | но. 1» о. ща шви | шо 20 - 1 кова лме (Че) . й

Р се НИ вне І г ее. р 7 (Ф) ко бо б5 та Ж біме

Со жата

І

Як у: ях

М й

Сполуки формули (Ії), в яких т дорівнює 1, Б !-хлор, п дорівнює 0, д дорівнює І, Х представляє СН», У представляє атом оксигену, а 7 представляє зв'язок, можна отримати згідно зі схемами реакцій, в яких ТГФ означає тетрагідрофуран:

Гр. ; я забревнннх

Й І Ф

В . ях ю; я о ї Д в в щоб, а о я т со

Зо й кЕ - оон й тож НО свт лоніНя Шо; « но с Сполуки формули (І), в як т дорівнює 1, Б -хлор, п дорівнює 0, д дорівнює 0, одне з Х та У представляє 1» зв'язок та інше з Х та У представляє атом оксигену та 7 представляє СН 5, можна отримати згідно зі схемою реакцій, в якій ДМФ означає димети-лформамід та ЕН означає етанол: (5) но - у кій ей ні з і, їх, ! о КУ

Сполуки формули (Ії), в як т дорівнює 1, Б -метил, п дорівнює 0, д дорівнює 1, одне з Х та У представляє зв'язок та інше з Х та У представляє атом оксигену та 7 представляє СН 5, можна отримати згідно зі схемою о реакцій, в як ДМСО означає диметилсульфоксид:

По) щі й " дак дю ша дю щмо ес щи М. шо т о, я 65 г

Шляхи способу (С), (0) та (Н) вище є новими.

Отже, представлений винахід крім того стосується способу отримання сполук формули (ПА), які визначено вище, в яких 5 дорівнює 1, який залучає реакцію сполуки формули и (хх) 70 де Г представляє придатну відщеплювану групу (наприклад, електроно-акцепторну групу, як-то 2 атом галогену) або алкокси, особливо метокси, груп, 7 представляє придатну відщеплювану групу, як-то атом галогену, а ВЗ визначено у формулі (ПА), зі сполукою формули хр (ХХ) й (еу, де 220 представляє захисну групу, як-то бензил або група -С(0)-О-В 2", в якій В 2! представляє алкіл (наприклад, С4-Свалкіл, особливо трет-бутил) або арил (наприклад, Феніл), а д, м та В2а визначено у формулі (ПА), з утворенням сполуки формули зон (хх) ої сних

М- с

ОК (о) в ох потім реакцію циклізації, а потім видалення захисної групи В.29, Ге! зо Фахівцям зрозуміло, що у способах представленого винаходу деякі функціональні групи, як-то гідроксил або аміногрупа у реактивах, можуть потребувати захисту захисними групами. Отже, отримання сполук формули (І) о може залучати, на прийнятному етапі, видалення одної або більше захисних груп. со

Захист та зняття захисту з функціональних груп (описано у "Рго(есіїме Сгоицр іп Огдапіс Спетівігу, УМ.

МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973) та "Рго(їесіме ОСгоцр іп Огдапіс Зупіпевів, Т.МУ. ОСгеепе та Р.О.М. МУців, ї-

УМіеу-Іпіеггзсіепсе (1999)). ї-

Сполуки формули (І) можна перетворити у їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати, переважно кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат.

Сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних формах. Зрозуміло, що винахід залучає застосування « усіх геометричних та оптичних ізомерів (залучаючи атропізомери) сполук формули (І) та їх суміші, залучаючи 7 с рацемати. Застосування таутомерів та їх сумішей також утворюють аспект представленого винаходу.

Енантіомерно чисті форми є особливо потрібними. )» Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні, зокрема, як активність модуляторів рецептору хемокіну (особливо рецептору хемокіну МІР-19), та їх можна використовувати у лікуванні аутоімунних, запальних, проліферативних та гіперпроліферативних хвороб та імунологічно-опосередкованих хвороб, залучаючи -І хворобу відторгнення трансплантованих органів або тканин та синдром набутого імунодефіциту (СНІД).

Прикладами цих станів є: і (1) (респіраторний тракт) хвороби дихальних шляхів, залучаючи хронічну обструктивну хворобу легенів о (ХОХЛ), як-то необоротну ХОХЛ; астму, як-то бронхіальну, алергічну, притаманну, набуту та пилову астму, особливо хронічну або застарілу астму (наприклад, пізня астма та гіперреактивність дихальних шляхів); о бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт та хронічний риніт, залучаючи хронічний риніт з утворенням

Ге) казеозних мас, гіпертрофічний риніт, риніт гнійний, сухий риніт та медикаментозний риніт; мембранний риніт, залучаючи крупозний, фібринозний та псевдомембранний риніт та золотушний риніт; сезонний риніт, залучаючи анафілактичний риніт (сінна лихоманка) та вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера та споріднені

Хвороби, фіброїдні легені та ідіопатичну інтерсти-ціальну пневмонію; (2) (кістки та суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативні спондилоартропатії (залучаючи анкілозний о спондиліт, псоріатичний артрит та хвороба Рейтера), хвороба Бекхета, сухий синдром, ксеродерматоз та ко системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит та інші екзематозні дермітиди, себорейний бо дерматит, пемфігоїдний плоский лишай, пухирчатка, булезна пухирчатка, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіодерміт, васкуліт, еритема, шкірні еозинофілії, увеїти, плішивість та весняний кон'юнктивіт; (шлунково-кишковий тракт) черевно-порожнинна хвороба, проктит, еозинофільний гастро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, споріднені з їжею алергії, на які впливає харчовий тракт, наприклад, мігрень, риніт та екзема; 65 (5) (інші тканини та системні хвороб) розсіяний склероз, атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний вовчак, еритематоз, тіроїдит Хашимото, важка міастенія, діабет типу І,

невротичний синдром, еозинофільний фасцит, синдром гіпер ІДЕ, лепра, ретикулярна еритродермія та ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; (6) (відторгнення алотрансплантату) гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, серця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри та роговиці; та хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; (7) рак, особливо рак немалих клітин легенів (РНМКЛ) та сквамозна саркома; (8) хвороби, в яких ангіогенез асоційований зі збільшеними рівнями хемокіну; та (9) кістозний фіброз, інсульт, реперфузійні ушкодження серця, мозку, периферійних кінцівок та сепсис.

Отже, представлений винахід стосується сполук формули (І), або їх фармацевтично-прийнятних солей або 7/0 сольватів, які визначено вище, для застосування у терапії.

Згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполук формули (І), або прийнятних солей або сольватів, які визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії.

У контексті представленого опису, термін "терапія" також залучає "профілактику" якщо не визначено інше.

Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" визначено відповідно.

Винахід також стосується способу лікування запальних хвороб, який залучає застосування до пацієнта, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище.

Винахід крім того стосується способу лікування хвороби дихальних шляхів, як залучає застосування до пацієнта, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище.

Для вищезгаданих терапевтичних застосувань дозування безумовно варіюватиме із застосованою сполукою, способом застосування, потрібним лікуванням та визначеним розладом. На добу дозування сполуки формули (І) може бути у межах від 0,001мг/кг до ЗОмг/кг.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можна використовувати як такі, але сч звичайно їх застосовуватимуть у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука/сіль/ссольват формули (І) (активний інгредієнт) є в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем та/або носієм. о);

Залежно від режиму застосування, фармацевтична композиція переважно міститиме від 0,05 до 9Омас.9о, більше переважно від 0,05 до 8Омас.95, краще від 0,10 до 7Омас.95, та найкраще від 0,10 до Б5Омас.95, активного інгредієнту. Ге! зо Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват їх, які визначено вище, в асоціації з рбрармацевтично прийнятним о ад'ювантом, розріджувачем та/або носієм. со

Винахід крім того стосується способів отриманні фармацевтичної композиції винаходу, який залучає змішування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі Чи сольват, які визначено вище, з ї- фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем та/або носієм. ї-

Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево (наприклад, до шкіри або до легенів та/або дихальних шляхів) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та сухих порошкових композицій; або системно, наприклад, пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або парентеральним застосуванням у формі розчинів або суспензій; або підшкірним застосуванням; « або ректальним застосуванням у формі супозиторіїв; або трансдермально. шв с Винахід ілюстровано наступними необмежувальними прикладами, в яких спектри "Н ЯМР отримують на Магіап у» пу Іпома 400. Центральний пік розчиннику хлороформ-а»з (5, 7,2тмлн), ацетон-йв (б 2,0Бмлн"), ДМСО-йв (бн 2,50млн"), або метанол- а, (5 4,87млн"") використовують як внутрішній стандарт. Мас-спектри низького розділення та з точним визначенням мас отримують на системі НеулЛей-РасКага 1100 РХ-МС з іонізаційними камерами АРСІ/Е5І. Усі розчинники та покупні реактиви мають лабораторний гатунок та їх використовують, як

Ше звичайно. Назви сполук створено за АСОЛОРАС Мате Рго. Скорочення або терміни у прикладах мають такі -І значення:

Виїї бутиллітій со ДХМ дихлорметан о 50 РЕАО діетилазодикарбоксилат

ДМАП 4-диметиламінопіридин с ДМЕ 1,2-диметоксіетан

ДМФ М,М-диметилформамід

ДМСО диметилсульфоксид 29 ЕЩО діетиловий етер

ГФ) ЕЮАс етилацетат

ЕЮН етанол о НОАс оцтова кислота

КоїВи калій трет-бутоксид бо Месм ацетонітрил

Меон метанол

ММП 1-метил-2-піролідинон

ТЕА триетиламін

ТФОК трифлуороцтова кислота бо ТГФ тетрагідрофуран

ТМ5СЇ хлортриметилсилан

ЗЕГЕСТЕ СО тм флуорувальний реагент (Аїагісн)

Хімічна назва: |1-(хлорметил)-4-флуор-1,4-діазонійдицикло|2,2,2|октан біс(тетрафлуорборат))

Р5-Карбодіїмід: прищеплений на смолу засіб сполучення

Хімічна назва: М-циклогексилкарбодіїмід-М' -пропілоксиметил полістирол

Приклади

Інтермедіат; 5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

Спосіб А: Цю сполуку отримують, |як описано Ейапа, К. С; Сагапег, В. А; ЗігирслемувКі, 9., 9. 70. Нейегосусіїс Спет., 1981,18,811-814).

Спосіб В: жк

Х пе Х сам Е р'є МЕ о, ів,

ОА ою

Е Рем й " снасті ХХ пот ро; І с ї) 1-окса-6-азаспіро|2, Б|оістан-6-карбонова кислота, 1,1-диметилетиловий естер

Калій трет-бутоксид (31г) додають при перемішуванні до суспензії три мети л сул ь-фоксоній йодиду (60,8Гг) у 1,2-диметоксіетані (25О0мл) при 202С. Через 1 годину суміш додають порціями протягом ЗО хвилин при перемішуванні до розчину 4-оксо-1-піперидинкарбонової кислоти, 1,1-диметилетилового естеру, (50г) у 1,2-диметоксіетані (5Омл) при 09С. Ще через 2 години додають воду (500мл) та суміш екстрагують трет-бутилметиловим етером (2х500мл). Органічні екстракти промивають окремо насиченим розчином натрій сч гідрокарбонату (25О0мл), комбінують, сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишкове масло співвипарюють з толуолом (1О00мл) з утворенням названої сполуки (43,25 г, (о) 81 90), як твердого продукту. ТН-ЯМе (400МГуц, СОСІ3): 5 1,46 (9Н, 5), 1,43-1,48 (2Н, т), 1,75-1,84 (2Н, т), 2,69 (2Н, в), 3,38-3,47 (2Н, т), 3,70-3,75 (2Н, т). (її) 5-хлорспіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині|-1 -карбонова кислота, 1,1-диметиловий естер Ге»!

Розчин ізо-пропілмагній хлориду у тетрагідрофурані (2М, 106,бмл) додають краплями протягом 15 хвилин при перемішуванні до розчину 2-бром-4-хлор-1-флуорбензолу (42,59) у безводному тетрагідрофурані (25О0мл) при 09С о під азотом. Ще через 15 хвилин розчин 1-окса-6б-азаспіро(2,5|октан-б6-карбонової кислоти, 1,1-диметилетиловий с естер (43,2г) додають у безводний тетрагідрофуран (5Омл) а потім комплекс купрум(І) бромід/диметилсульфід (0,47). Суміш перемішують при 4027 протягом 18 годин, охолоджують до 202, розводять водою (ЗООмл) та - екстрагують трет-бутилметиловим етером (2х300мл). Органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, їч- фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишкове масло розчиняють у 1,2-диметоксипропан (200мл).

Калій трет-бутоксид (22,8г) додають та суміш перемішують при 402С протягом 16 годин тоді при 502С протягом 24 годин. Ще додають калій трет-бутоксид (5,7г) та перемішування продовжують при 502С протягом 2 годин, тоді « при 552С протягом 4 годин. Додають воду (500мл) та суміш екстрагують трет-бутилметиловим етером (2х300Омл). З 70 Органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском з с утворенням названої сполуки (47,45г, 67965), як масла. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 3,47 (ОН, в), 1,67 (2Н, юю), )» 1,85-1,93 (2Н, т), 2,94 (2Н, в), 3,39 (2Н, (а), 3,65-3,80 (2Н, т), 6,67 (1Н, 4), 7,06 (1Н, а), 7,10 (1Н, 5). її) 5-хлорспіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині

Концентровану гідрохлоридну кислоту (2Змл) додають до розчину -І 5Б-хлорспіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1-карбонової кислоти, 1,1-диметилового естеру (4643г) у тетрагідрофурані (230мл). Суміш перемішують при 502 протягом б годин, охолоджують до 202, розводять це. водою (23О0мл) та екстрагують трет-бутилметиловим етером (2х230мл). Водну фазу підганяють до рН 210 (ее) додаванням 5095 розчину натрій гідроксиду та екстрагують трет-бутилметиловим етером (З хЗООмл). Органічні о 50 екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишкове масло розчиняють у тетрагідрофурані (240Омл), додають концентровану гідрохлоридну кислоту (12мл) та суміш іЧе) перемішують при 202С протягом 16 годин. Осаджений твердий продукт фільтрують та розчиняють у воді (100мл).

Розчин підганяють до рН 210 додаванням 5095 розчину натрій гідроксиду та екстрагують трет-бутилметиловим етером (З3Хх100мл) з утворенням названої сполуки (13,3г, 45905), як твердого продукту. 29 ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,69-1,76 (2Н, т), 1,83-1,87 (2Н, т), 2,78-2,84 (2Н, т), 2,98-3,03 (4Н, т), (Ф) 6,65 (1Н, а), 7,04 (1Н, 4), 7,13 (1Н, 5). ХІАТ-МС: т/2 224/6 (МЕНІ

Інтермедіат: 5-Флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині іме) .

Спосіб А: ї) 1-Бензил-5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині 60 При перемішуванні до суспензії ошурків магнію (7б6Змг) у діетиловому етері (/мл) додають кристал йоду а потім (О4мл 2-(бромметил)-1,4-дифлуорбензолу під азотом. Реакційну суміш гріють потужним феном, повільно додають 2-(бромметил)-1,4-дифлуорбензол 5,0г, 24,25ммоль) у діетиловому етері (7мл), підтримуючи слабке кипіння під зворотним холодильником. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом 100 хвилин, охолоджують до кімнатної температури. До цієї реакційної суміші бо додають краплями з інтенсивним перемішуванням розчин 1-бензилпіперидин-4-он (4,57г, 24,25ммоль) у діетиловому етері (12мл). Після завершення додавання реакційну суміш залишають при кімнатній температурі протягом ночі. Водний розчин хлориду амонію додають та перемішують при кімнатній температурі до завершення гідролізу та екстрагують діетгиловим етером. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом) фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням інтермедіату 1-бензил-4-2,5-дифлуорбензил)піперидин-4-ол (2,74г), що містить велику кількість невідомих забруднень. У суспензію Ман (5595 1,12г, 26,0ммоль) у толуолі (1Омл) повільно додають розчин 1-бензил-4-(2,5-дифлуорбензил)піперидин-4-олу у толуолі (15мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 1102 (у попередньо нагрітій масляній бані), після 5 70 хвилин додають ДМФ (З9мл) та перемішування продовжують при кипінні під зворотним холодильником температур протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, Воду (20мл) додають та екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (190мг).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,39-7,26 (т, 5Н); 6,88-6,76 (т, 2Н); 6,67 (аа, 9-42, 8,7Гц, 1Н); 3,59 (з, 2Н); 2,99 (в, 2Н); 2,68-2,47 (т, АН); 2,03-1,94 (т, 2Н); 1,86-1,76 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 298 (МН). (і) 5-Флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

Етилхлорформіат (65,бмг, О,бО4мМмоль) додають до розчину 1-бензил-5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину| (15Омг, О,504ммоль) у толуолі (2мл) та реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять додаванням толуолу, промивають послідовно водним натрій гідрокарбонатом та водою.

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в етанолі (3,5мл), додають водний КОН (800мг, КОН у 0,вмл Н2С) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, етанол видаляють у вакуумі. ЄМ

Водний шар екстрагують ЕБО, комбінований етерний шар промивають ЗН водною НСІ. Комбінований водний шар о доводять до рНІО додаванням водного МаснН. Основний розчин екстрагують етилацетатом. Комбінований органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-5595 СНЗСМ у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (49мгГ).

ТН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 6,92-6,87 (т, 1Н); 6,81-6,75 (т, 1Н); 6,64 (да, 9-42, 8,7Гц, 1Н); 3,08-2,98 о (т, 4Н); 2,89-2,81 (т, 2Н); 1,91-1,83 (т, 2Н); 1,78-1,71 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 208 (МН). (ав)

Спосіб В:

Р со ої о об оо может лій Йо аненвююю лою те

Ше Не За одн о ща ге о, . вовки ен () 4-Х5-Флуор-2-метоксифеніл)метил)-4-гідрокси-1-піперидинскарбонова кислота, 1,1-диметилетиловий естер.

Розчин ізо-пропілмагній хлориду у тетрагідрофурані (2М, 130мл) додають краплями протягом 30 хвилин при « перемішуванні до розчину 2-бром-4-флуоранізолу (34,2мл) у безводному тетрагідрофурані (400мл) при З02С під 73 с азотом. Ще через 16 годин при 302С, комплекс купрум(І) бромід/диметилсульфід (0,4г) додають а потім розчин 1-окса-6-азаспіро|2,5)октан-б6-карбонової кислоти, 1,1-диметилетилового естеру (56,2г) у безводному )» тетрагідрофурані (11Омл). Ще через З годин при 302С розчин охолоджують до 202С, розводять водою (бООмл) та екстрагують трет-бутилметиловим етером (б0Омл) тоді етилацетатом (б0Омл). Комбіновані органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском з утворенням сирої - названої сполуки (86г), як твердого продукту. ХІАТ-МС: т/:2 240 (МАН-«(СНі)»ССНьЬСО»Ї -І (ії) 5-Флуорспіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині гідрохлорид

Гідробромідну кислоту (4890, бомл) додають до розчину сирої со 4-(5-Флуор-2-метоксифеніл)метил/і-4-гідрокси-1-піперидинкарбоноеої кислоти, 1,1-диметилетилового естеру в о 20 оцтовій кислоті (ЗООмл). Суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом 5 годин. Ще додають гідробромідну кислоту (4895, бОмл) та кипіння під зворотним холодильником продовжують протягом 24 годин. ще Суміш охолоджують до кімнатної температури, додають до води (2л) та екстрагують трет-бутилметиловим етером (2х500мл). Водну фазу підганяють до рН 210 додаванням 5095 розчину натрій гідроксиду та екстрагують трет-бутилметиловим етером (2л.-1л). Органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та 29 випарюють під зменшеним тиском. Залишкове масло розчиняють у | тетрагідрофурані (200мл), додають

ГФ) концентровану гідрохлоридну кислоту (1Змл) та розчин випарюють під зменшеним тиском. Залишковий твердий продукт кристалізують з суміші тет-рагідрофуран/трет-бутилметиловий етер (4:11, 500мл), отримуючи названу ді сполуку (20,0г, вихід від загального 31905).

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 1,86-1,98 (2Н, т), 2,03-2,07 (2Н, т), 3,05 (2Н, 8), 3,16-3,27 (4Н, т), 6,61 бо (1 Н, аа), 6,74 (1 Н, 40, 6,81 (1 Н, а4). ХІАТ-МС: пт/:2 208 |МАНІ

Інтермедіат: ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

Цю сполуку отримують, |Як описано ЕТапа, К.С; Сагапег, В. А; БЗігирсгемузкКкі, |, 9. Нейегосусіїс Спет., 1981,18, 811-814).

Інтермедіат: 5-Метил-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині б5 й й (Ї) б-бензил-1-окса-6-азаспіро|2,5|октан о Аг о 2 лтфе ото вай дмсо -коО-р СО.

Натрій гідрид (5595 суспензію у мінеральному маслі, 1,57г, Збммоль) промивають гептаном, сушать струмом /о азоту та суспендують у сухому ДМСО (10мл). Розчин триметилсульфоксоній йодиду (4,8г, 22ммоль) у ДМСО (45мл) додають краплями під азотом. Після перемішування протягом 20 хвилин додають краплями розчин 1-бензилпіперидин-4-ону (3,78г, 20ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, тоді виливають поверх льоду (200г), та екстрагують дихлорметаном (2х200мл). Комбіновані екстракти промивають водою (3х10О0мл) та сушать натрій сульфатом. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у 75 діетиловому етері, та нерозчинний матеріал видаляють фільтруванням. Випарювання розчиннику дає блідо-жовте масло (2,95г, 7395). "Н-ЯМР (СОСІї) 400МГц): 5 7,2-7,4 (т, 5Н); 3,57 (з, 2Н); 2,5-2,7 (т, 4Н); 1,85 (т, 2Н); 1,55 (т, 2Н). (і) 1 -бензил-4-(2-флуор-5-метилбензил)піперидин-4-ол

До розчину 2-бром-1-флуор-4-метилбензолу (0,7б6г, 4ммоль) у ТГФ (15мл) при -702С під аргоном розчин н-Вці (1,6М у гексан, 2,5мл, 4ммоль) додають краплями. Реакційну суміш перемішують при -702С протягом 1 годин, тоді ВЕз ЕБО (0,5мл, 4ммоль) додають. Після перемішування протягом 20 хвилин при -70 «С додають краплями розчин б-бензил-1-окса-6б-азаспіро|2,5|октану (0,41 г, 2ммоль) у сухому ТГФ (5мл). Перемішування продовжують протягом 2 годин при -702С, тоді реакційну суміш гасять насиченим водним амоній хлоридом (2Омл), ре шари відокремлюють, водний шар екстрагують ТГФ. Комбіновані органічні шари сушать натрій сульфатом. с

Розчинник видаляють у вакуумі. Діетиловий етер (50мл) додають до залишку, а потім 2М НСІ у ЕБО (5мл). Осад (о) збирають, промивають Е2О та розчиняють у мінімальному об'ємі метанолу (приблизно. бмл). Воду (5Омл) додають та рН доводять до 10 додаванням 2М водн. Маон. Суміш екстрагують етилацетатом (2 Х 25мл) та комбіновані органічні екстракти сушать натрій сульфатом. Випарювання розчиннику дає коричнювате масло. Фу зо ХІАТ-МС: т/г 314 (МАНІ (ії) 1'-бензил-5-метил-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин| (ав)

У суспензію Ман (5595 у мінеральному маслі, 200мг, 5ммоль) у толуолі (1Омл) повільно додають розчин сирого со 1-бензил-4-(2-флуор-5-метилбензил)піперидин-4-олу у толуолі (15мл). Після завершення додавання реакційну суміш гріють до 1102 та перемішують протягом 5 хвилин. ДМФ (Омл) додають та перемішування продовжують - з5 при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджують до їм кімнатної температури, виливають у воду (5Омл) та екстрагують етилацетатом (2х25мл). Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (етилацетат/н-гептан), отримуючи названу сполуку (240мг, 4196). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,2-7,4 (т, 5Н); « 6,8-6,9 (т, 2Н); 6,64 (а, 9У-10,8ГЦ, 1), 3,54 (в, 2Н); 2,91 (в, 2Н); 2,4-2,7 (т, 4Н); 2,24 (в, ЗН); 1,92 (т, 40. 2НУ; 1,78 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 294 |МЕНІ" но с (ім) 5-метил-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині у» До розчину Т-бензил-5-метил-ЗН-спіро 1-бензофуран-2,4 -піперидину) (0,127, 0,41 мол) у дихпорметані (Змл) додають 1-хлоретилхлорформіат (87мг, 0,6іммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.

Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у метанолі (Змл) та розчин гріють при 70 С протягом 2 годин. Розчинник випарюють та залишок обробляють діетиловим етером. Утворений осад збирають - фільтруванням, промивають діетиловим етером та розчиняють у метанолі (мл). Воду (25мл) додають та рн -1 підганяють до 10 додаванням 2М водн. МасонН. Суміш екстрагують дихлорметаном (2 х25мл) та комбіновані органічні екстракти сушать натрій сульфатом. Випарювання розчиннику дає коричнювате масло (б4мг, 77905). бо "Н-ЯМР(СОСІЗ, 400МГц) 5 6,95 (в, т); 6,90 (4, 9У-8Гц, 1Н); 6,64 (а, 9-8Гц, 1Н); 3,11 (т, 2Н); 2,95 (в, (ав) 50 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,26 (в. ЗН); 1,88 (т, 2Н); 1,72 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 204 (МАНІ с Інтермедіат: 5-(трифлуорметилі|-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині () 1-бензил-4--2-флуор-5--трифлуорметил)бензил|піперидин-4-ол

При перемішуванні до суспензії ошурків магнію (ЗО8мг) у ЕЄБО (мл) додають кристал йоду а потім 0,Змл 2-(бромметил)-1-флуор-4--трифлуорметил)бензолу під аргоном. Реакційну суміш гріють потужним феном, тоді повільно додають 2-(бромметил)-1-флуор-4--трифлуорметил)бензол (2,5г, 9,7Зммоль) у ЕБО (5мл) (підтримуючи гФ) кипіння під зворотним холодильником). Після завершення додавання реакційну суміш кип'ятять під зворотним з холодильником протягом 50 хвилин, охолоджують до кімнатної температури. Розчин 1-бензилпіперидин-4-ону (1,64г, 9,7Зммоль) у ЕБО (1Омл) додають повільно з інтенсивним перемішуванням. Після завершення додавання во реакційну суміш залишають при кімнатній температурі протягом 50 хвилин, додають насичений водний розчин хлориду амонію та перемішують при кімнатній температурі до закінчення гідролізу, екстрагують етилацетатом.

Комбінований органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують.

Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (720мг). ХІАТ-МС: т/: 368 (МН. в5 (її). 1-бензил-5-«(трифрлуорметил)-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

У суспензію Ман (5595) (127мг, 2,9ммоль) у толуолі (4мл) повільно додають розчин

1-бензил-4-(2-флуор-5-«трифлуорметил)бензил|піперидину-4 (715мг, 1,94ммоль) у толуолі (бБмл) при кімнатній температурі. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 110 оС протягом 5 хвилин, тоді додають ДМФ (Змл) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 40 хвилин, охолоджують до кімнатної температури, додають НО (Змл), екстрагують етилацетатом.

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (380 мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,45-7,23 (т, 6Н); 6,82 (4, 9-9,0Гц, 1Н); 3,60 (в, 2Н); 3,02 (в, 2Н); 2,70-2,45 (т, АН); 2,00 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 348 (МН). (ії) З-«Трифлуорметил)-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині

До розчину 1'-бензил-5-«-«трифлуорметил)-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину| (28Омг, 0,80бммоль) у толуолі (Змл) додають етилхлорформіат (0,09Змл, 0,967ммоль) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють додаванням толуолу та промивають водним натрій гідрокарбонатом та водою послідовно. Органічний шар сушать 75 натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок розчиняють в етанолі ((4мл), додають водний КОН (1,14г

КОН у 1,2мл води) та реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, етанол видаляють у вакуумі. Водний шар екстрагують етером, комбінований етерний шар промивають ЗН водною НСЇ. Комбінований кислотний шар доводять до рНІ1О додаванням водного Ммаон.

Основний розчин екстрагують етилацетатом. Комбінований органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (156мг). "Н-ЯМР (СОзЗОО, 400МГЦ): 5 7,29 (в, 1); 7,39 (а, 0-84Гуц, 1Н); 6,82 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н); 3,10-3,00 (т, 4Н); 2,89-2,81 (т, 2Н); 1,94-1,86 (т, 2); 1,82-1,74 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з: 258 (МН). ря Інтермедіат: 5-хлор-3'-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині| см а о

Ж, Йо пита б-р Ф з Михр тової їй х 1134 є « снаде | У «Ам У ле рен (ге) ст (Ї) трет-бутил 4-((триметилсиліл)окси1|-3,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилат ї-

До розчину трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (10,13г, 50,84ммоль) у ДМФ під аргоном додають її

ТМЗСІ (7,74мл, 61,27ммоль), а потім ЕБМ (17мл). Суміш перемішують при 8092С протягом ночі. Розчин охолоджують до температури довкілля, а потім розводять гептаном, промивають концентрованим водним натрій гідрокарбонатом та водою. Органічний шар тоді сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. «

Хроматографічна очистка на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір 40-60 1:9) дає 9,бг (69905) масла, яке отверджується при стоянні. но с "Н-ЯМР (СОСІз, З0О0МГц): 5 4,79 (т, 1Н); 3,87 (т, 2Н); 3,52 (5 9-5,8Гц, 2Н); 2,11 (т, 2Н); 1,47 (в, 9Н); 1» 0,19 (з, 9Н). ХІАТ-МС: т/г 272 (МЕН)". (і) трет-бутил 3-флуор-4-оксопіперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил 4-Ктриметилсиліл)окси|-3,б-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (9,52г, 35,07ммоль) у - 15 СНЗСМ під аргоном додають флуорувальний реагент (13,7г, 38,бммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розводять ЕЮАс (1000мл), промивають розведеним розсолом, водою, сушать -і натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Хроматографічна очистка на силікагелі (МеОН:ЕЮАс, со від 0:1 до 2:98) дає 5,35г (7095) масла, яке стверджується при стоянні. 7ТН-ЯМР (СОС, ЗООМГЦ): 5 4,73-4,94 (т, 1Н), 4,14-423 (т, 2Н), 3,30-3,20 (т, 2Н) 2,49-2,66 (т, 2Н), о 1,50 (5, 9Н) ХІАТ-МС: т/: 218 (МЕН)!

Ге) (ії) трет-бутил 4-(5-хлор-2-флуорбензил)-3-флуор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат

До ошурків магнію, покритих етером додають невелику кількість розчину 2-(бромметил)-4-хлор-1-флуорбензолу у діетиловому етері та реакційну суміш гріють потужним феном. До суміші дв при кипінні під зворотним холодильником додають краплями залишковий розчин (150мл), підтримуючи кипіння під зворотним холодильником. Після додавання усього розчину суміш перемішують до припинення кипіння під іФ, зворотним холодильником. Розчин трет-бутил З-флуор-4-оксопіперидин-1-карбоксилату у діетилетері (5Омл) ка додають повільно. Утворену суміш перемішують протягом ще 4 с при кімнатній температурі., тоді гасять повільним додаванням насиченого водного амоній хлориду (125т), екстрагують ЕЮАс (2 х150мл), промивають бо розсолом, водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Утворений залишок очищають на силікагелі (гептан-ефір 4:1-3:1) з утворенням 1,61г (1896) названої сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ): 5 6,74 (в, 1Н)У, 7,15 (в, 1Н), 7,10-7,14 (т, 71Н), 4,85-5,02 (т, 1Н), 3,78-3,88 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н) 2,74 (в, 2Н), 1,63 -1,67 (т, 2Н), 1,44 (в, 9Н) ХІАТ-МС: т/: 362 (МН)" (м) трет-бутил 5-хлор-3'-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|)|-1 -карбоксилат 65 У суспензію Ман (6095 у мінеральному маслі, 1,38г, 4,35ммоль) у бензолі (ЗОмл) додають розчин трет-бутил 4-(5-хлор-2-флуорбензил)-3-флуор-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату у бензолі (От мл) та суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником, додають ДМФ2О (мл) та кип'ятіння під зворотним холодильником продовжують протягом 6 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури та виливають у воду і екстрагують

ЕТОАс. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають Хроматографією на 5іО» (етилацетат: н-гептан) з утворенням продукту (10мг, 2695). ХІАТ-МС т/г 342 (МЕНІ! (М). 5-хлор-3'-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин

Розчин трет-бутил 5-хлор-3'-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-карбоксилату у ДХМ/ТФОК (20Омл, 5:2) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок розводять ЕІЮАс та промивають насиченим водним натрій гідрокарбонатом та водою. Органічний шар сушать 70. натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (бОмг). ХІАТ-МС т/: 242 МАНІ"

Інтермедіат: 4Н-спіроїхромен-3,4 -піперидин ій хо я 2 та ле - пу Со су дон: шоу ооо (Ї) Єтил 1-бензил-4-(2-флуорбензил)піперидин-4-карбоксилат

Етил 1-бензилпіперидин-4-карбоксилат (2,47г, 1Оммоль) розчиняють у тетрагідрофурані (20мл) та охолоджують до -789С. Літій біс(триметилсиліл)уамід (1їмл, 1,0М у тетрагідрофурані) додають повільно та перемішують протягом 30 хвилин. 2-флуор-бензилбромід (1,34мл, 11ммоль) у 5мл тетрагідрофурану додають повільно. Утвореному розчину дають досягти кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш гасять амоній хлоридом (водн., насичен.) та розподіляють між водою та етилацетатом. Органічний шар с промивають розсолом та сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують. Сирий матеріал очищають на о оксиді силіцію (гептан/етилацетат) з утворенням 2,7г (7790) названої сполуки, як безбарвне масло. ХІАТ-МС: т/2 356 МН" (ії) 1-бензил-4-(2-флуорбензил)піперидин-4-іл)іметанол

При перемішуванні розчин етил 1-бензил-4-(2-рлуорбензил)піперидин-4-карбоксилату (1,85г, Б2ммоль) у. ФІ діетиловому етері охолоджують сумішшю лід/натрій хлорид. Літій-алюміній гідрид (5,8мл, 1,0М у діетиловому о етері) додають краплями. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш знов охолоджують на льоду, гасять сумішшю вода/натрій гідроксид (1095) та перемішують при кімнатній температурі с протягом 1 годин. Тверду речовину відфільтровують та органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та їм концентрують. Сирий матеріал очищають на оксиді силіцію (дихлорметан/етанол) з утворенням 1,0г (61905)

Зо названої сполуки. ХІАТ-МС: т/: 314 (МН) - (ії) 1-Бензил-4Н-спіроїхромен-3,4 -піперидин

Натрій гідрид (З5Омг, 7,0ммоль, 5095 дисперсія у маслі) промивають три рази гептаном в атмосфері азоту, а потім розчиняють у тетрагідрофурані (5Омл). Розчин (|1-бензил-4-(2-флуорбензил)піперидин-4-іл|метанолу (г, « 3З,2ммоль) у тетрагідрофурані (ЗОмл) додають та утворену суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 3 годин. Охолоджений розчин розподіляють між водою та етилацетатом та органічний шар сушать магній - с сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають на оксиді силіцію (дихлорметан/ метанол) з утворенням )» 0,8Зг (8995) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 294 (МН) (м) 4н-СпіроЇхромен-3,4 -піперидин 1-бензил-4Н-спіроїхромен-3,4"-піперидин) (80Омг, 2,7ммоль) розчиняють у метанолі (10Омл). Оцтову кислоту (мл) та паладій на активованому вугіллі (каталітична кількість, 1095) додають. Реакція в апараті Парра при і ЗБбБфунт/кв.дюйм протягом 18 годин, а потім фільтрування, випарювання та очистка ВЕРХ на С18 -І (ацетонітрил/вода) дає 500мг (9295) названої сполуки. со "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 85: 8,86 (1Н, Б); 7,10-7,05 (2Н, т); 6,85 (1Н, аЮ; 6,76 (1Н, а); 3,93 (2Н, 5); 3,15-3,01 (4Н, т); 2,71 (2Н, в); 1,66-1,51 (4Н, т) о ХІАТ-МС: ту/г 204 МН

Ге Інтермедіат: б-хлор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4 -піперидині со шо С вант, в ОО Ота о хо) а юмюн а (І) г-Бензил-6-хлорспіроЇїхромен-2,4 -піперидині-4(3Н)-он 60 Розчин 1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етанону (1,7г, 1Оммоль), 1-бензилпіперидин-4-ону (2,08г, 11ммоль) та піролідину (1,07г, 15ммоль) у метанолі (2мл) гріють при 702 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають у воду (20мл) та екстрагують етилацетатом (5Омл). Органічний шар промивають 1Н водн. НСІ (2х5Омл), 2Н водн. Маон (5Омл) та водою. Сушка натрій сульфатом та випарювання 65 розчиннику дає названу сполуку, як оранжеве масло (2,61г, 7790). ХІАТ-МС: т/г2 34 ІМАНІ" (і) 1-Бензил-б-хлор-3,4-дигідроспіроЇїхромен-2,4 -піперидині

При перемішуванні до суспензії АЇІСіІз (3,04г, 22,8ммоль) у дихлорметані (/5мл) додають при 0 трет-бутиламін-боран (1:1) (3,98г, 45, 6ммоль) та перемішування продовжують протягом 15 хвилин при цій температурі до отримання прозорого розчину. Розчин 1'-бензил-б-хлорспіроЇхромен-2,4"-піперидин|-4(ЗН)-он (2,61г, 7,6бммоль) у дихлорметані (15мл) додають краплями. Перемішування продовжують протягом 2 годин при 02С та протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять додаванням краплями 0,1Н водн. НОСІ.

Після припинення виділення газу шари відокремлюють. Органічний шар промивають О1Н НСІ (2 хбБОмл) та розсолом (5Омл) і сушать натрій сульфатом. Розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку, як безбарвного твердого продукту (1,63г, 6595). ХІАТ-МС; т/2 328 (МАНІ (ії) б-хлор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4 -піперидині гідрохлорид

Розчин 1-бензил-б-хлор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4'-піперидину) (1,63г, 5,Оммоль) та 1-хлоретилхлорформіат (1,07г, 7,5ммоль) у толуолі (бмл) гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, маслянистий залишок розчиняють у метанолі (1Омл) та гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок обробляють діетиловим етером (5Омл). Білий осад збирають фільтруванням, промивають діетиловим етером та сушать з утворенням названої сполуки, як білого порошку (0,58г, 49905).

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,07 (а, 9-10,0Гц, 2); 7,63 (а, 9-8,4ГЦ, 1); 3,2-3,5 (т, 4Н); 2,77 (ї,

У6,6Гц, 2Н); 1,9-2,2 (т, 4Н); 1,88 (і, 9-6,6Гц, 2Н). ХІАТ-МС: пт/: 238 МЕНІ"

Інтермедіат: б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидині (ї) 1'-Бензил-6б-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині|-3-он

До розчину 2-бром-4-хлорбензойної кислоти (2,35г, 10,Оммоль) у тетрагідрофурані (15мл) повільно додають 1,6М розчин у гексані н-бутиллітію (Рагпат, МУ. Едрега, ЮО. С; Зауейд, У. А; ТАгаїКії, К. МУ; Кеузег, 0. Е;

УМУШіат, М. М; Мопідотегу, М. С; допевз, І 0., 9. Огд. Спет., 1976, 41, 2628-2633) (20мл, 32,О0ммоль) при -789С під азотом. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при -78 «С протягом З годин. Тоді розчин с 1-бензилпіперидин-4-ону (3,78г, 20,0ммоль) у ТГФ (1Омл) повільно додають до реакційної суміші при -7820. Після (о) завершення додавання температуру реакції підвищують до кімнатної температури та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають у суміш води (Н2О) (бОмл) та діетилового етеру (бОмл), шари відокремлюють. Водний шар екстрагують діетиловим етером (2х20мл). Водний б зо шар підкислюють водною ЄМ НОЇ до рнНа та кип'ятять протягом 1 години, охолоджують до 02С, рН підганяють до 10 додаванням водного натрій гідроксиду (МасОН) (ЄМ) та швидко екстрагують трихлорметаном (СНІ 3). о

Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі з со утворенням названої сполуки (1,22г), що є достатньо чистою для наступного етапу.

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,84 (й, 9-82Гц, 1Н); 7,51 (ад, 9-1,7, 82Гц, 1Н); 7,45-7,25 (т, 6Н); 3,67 ге (в, 2Н); 3,00 (рга; 9-94Гц, 2Н); 2,61 (Бг 9-112Гц, 2Н); 2,32 (Б, 8, 2Н); 1,74 (а, 9-12,2Гц, 2Н). ї-

ХІАТ-МС: т/г 328 (МН). (і) г-Бензил-6-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидині

До розчину 1'-бензил-б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидиніІ-З-ону (1,1г, З,ЗБммоль) у ТГФ (15мл) « повільно додають 1М розчин комплексу борану у ТГФ |Магхег, А; Коагідце, Н. К; МеКеппа, -. М; Тваї, Н. М..У

Огу. Спет., 1975, 40, 1427-1430) (мл, 7,0ммоль) при 02С. Після завершення додавання реакційну суміш тримають - с при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тоді кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі,

І» охолоджують до 09С повільно додають та б6М водну гідрохлоридну кислоту (НСІ) (3,5мл). Реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують до 02С, рН реакційної суміші підганяють 15 до 10 додаванням водного ЄМ Масн та екстрагують етилацетатом. - Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі.

Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3095 етилацетату у петролейному ефірі) з утворенням -і названої сполуки (900мг). о ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,44-7,22 (т, 6Н); 7,18 (т, 2Н); 5,03 (в, 2Н); 3,60 (в, 2Н)2,87 (Ьг.д, -10,5ГЦ, 2Н); 2,45 (рг. У-11,2Гу, 2Н); 2,00 (Бг.8, 2Н); 1,79 (й, 9У-11,2Гц, 2Н). о ХІАТ-МС: т/2 З314(МН). (Че) (ії) б-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині

До розчину 1'-бензил-6-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидину| (85О0мг, 2,7ммоль) у дихлорметані (вВмл)повільно додають хлоретилхлорформіат (Мапо, В. М; оїКоишгке, Ю; 1), Зупіей, 1993, 195-196) (772мг, 2,24ММмОоль) при 02С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 0 «С протягом З0 хвилин.

Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у метанолі (1Омл)та кип'ятять під зворотним о холодильником протягом 40 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають іме) флеш-хроматографією на силікагелі (0-696 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (17Омг) та 1"-бензил-6-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині виділяють (200мгГг). 60 "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 5 7,29-7,21 (т, ЗН); 5,00 (в, 2Н); 2,99 (т, 4Н); 1,90-181 (т, 2Н); 1,70 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 224(МН.

Інтермедіат: 5-Флуор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1|4 -піперидині (ім) 1'-бензил-Б-флуор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин)|-3-он

Цю реакцію здійснюють, як описано для (І) вище, застосовуючи 2-бром-5-флуорбензойну кислоту (2,19Г, бо 10,О0ммоль), 1-бензилпіперидин-4-он (3,78г, 20,Оммоль), н-бутил літій (Н-Вш і) (2Омл)ута ТГФ (20мл) з утворенням названої сполуки.

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,58-7,23 (т, 8Н); 3,68 (5, 2Н); 2,98 (т, 2Н); 2,59 (т, 2Н); 2,28 (т, 2Н); 1,74 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 312 (МН). (м). 1-Бензил-5-флуор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидині

Цю реакцію здійснюють, як описано для (ії) вище, застосовуючи 1-бензил-5-флуор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-З-он (200мг, 0,642ммоль), 1М розчин комплексу боран-ТГФ (1,34мл, 1,34ммоль) та ТГФ (Змл) з утворенням названої сполуки (148мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,41-7,27 (т, 5Н); 7,08 (да, 9-48, 8,3ГЦц, 1); 6,97 (т, 1Н); 6,89 (т, 1Н); 5,08 (в, 2Н); 3,60 (в, 2Н); 2,87 70 (т, 2Н); 2,46 (т, 2Н); 1,97 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з 298 (МН). (мі) 5-Флуор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині

Цю реакцію здійснюють, як описано для (ії) вище, застосовуючи 1"-бензил-5-флуор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин) (145мг, 0,487ммоль), хлоретилхлорформіат (0,07мл)з утворенням названої сполуки. то "НАЯМРІ(СОЗОЮ, 400МГЦц):57,15 (аа, 9У-4,9, 8,1Гц, 1Н); 7,03-6,96 (т, 2Н); 5,01 (в, 2Н); 3,09-2,93 (т, 4Н); 1,91 -1,81 (т, 2Н); 1,73-1,66 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 208 (МН).

Інтермедіат: (25)-2-метилоксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонат

Отримано, (як описано Егікезоп, Т.; Кііповіеді, Т.; Миззівє, Т., Опублікована Міжнародна патентне заявка

Мо. УМО 01/98273).

Приклад 1

М-12-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)ацетамід

Етап І: М-А2-(25)-Оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід

Суміш М-(2-гідроксифеніл)ацетаміду (1,51г, ЛОммоль), (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату с (2,59г, 1Оммоль) та цезій карбонату (3,9г, 12ммоль) у диметилформаміді (ДМФ) (ЗОмл)перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать іо) натрій сульфатом, фільтрують, концентрують та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з утворенням названої сполуки (1,34Гг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,40 (т, 1); 7,90 (Бг.5, 1Н); 7,05 (т, 2Н); 6,92 (т, 1Н); 4,37 (ад, 9-25, Ф 11,3Гц, 1); 3,98 (ад, 9-5,9, 11,3Гц, 1Н); 3,40 (т, 1Н); 2,97 (ї, 2-4,8Гц, 1Н); 2,81 (ад, 9-2,7,4,8Гу, 1Н); 2,20 (в, ЗН). о

Етап ІІ:

М-42-(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід о

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (Збмг, О,1бммоль) та

М-42-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (ЗЗмг, О,1бммоль) в етанолі (Змл)перемішують при 802 протягом т ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-390 - метанолу у дихлорметані, що містить 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (25мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 7,82 (а, ю-48ГЦ, 1Н); 7,22 (т, 1Н); 7,13 (т, 2Н); 7,05 (а, 9У-7,5Гц, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 6,74 (а, 9-8,6Гц, 1Н); 4,49 (т, 1Н); 4,08 (0, 9У-4,8Гц, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 3,43 (т, 4Н); 3,12 (5, 2Н); "7220. ДЦ«Щ (т, 7Н). ХІАТ-МС: т/з: 433 (МН. З

Приклад 2 с М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл у» )ацетамід

Етап І:

М-(4-Флуор-2-гідроксифеніл)ацетамід

Суміш 5-флуор-2-нітрофенолу (5г, 31,8ммоль), оцтового ангідриду (4,86г, 47,/ммоль) та платин на вугіллі (595, 200мг) у метанолі гідрують при тиску 35 фунт/кв.дюйм протягом З годин. Каталізатор відфільтровують та -І залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з утворенням названої сполуки (4, 7г). со 7"Н-ЯМР (СО3О0, З00МГЦ): 5 7,56-7,51 (т, 1Н), 6,61-6,50 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/» 170 (МН).

Етап ІІ: («в») М-(4-Флуор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетамід с Суміш М-(4-флуор-2-гідроксифеніл)ацетаміду (1,69г, 10, Оммоль), (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (2,59г, 10, О0ммоль) та Св2»СОз (4,87г, 15О0ммоль) у ДМФ (15мл)перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом дв та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, Фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з утворенням названої сполуки (1,35 г). (Ф, ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,33-8,29 (т, 1Н); 7,71 (г. 8, 71Н), 6,74-6,66 (т, 2Н); 4,39-4,36 (т, 1Н); іме) 3,95-3,90 (т, 1Н); 3,41-3,39 (т, 1Н); 2,99-2,97 (т, 1Н); 2,80-2,79 (т, 1Н). ХІАТ-МС: т/: 226 (МН).

Етап ПІ: 60 М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (45мг, О,201ммоль) та

М-(4-флуор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)іацетаміду (45,3мг, О0,201ммоль) в етанолі (Змл)перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на бо силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (ЗЗмг), "Н-ЯМР

(СОСІз, 400МГц): 5 8,52 (в, 1Н); 8,20 (аа, 2-6А, 8,9ГЦ, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,13 (аа, 9-2,0, 8,5Гц, 1Н); 6,74 (аа, 9-26, 8,6Гц, 1Н); 6,69 (а, 0-8,6Гц, 1Н); 6,59 (ай, о-2,6, 9,8ГЦц, 1); 4,48 (т, 1Н); 4,17 (аа, 9-37, 9,8Гц, 1); 4,00 (аа, 0-22, 9,8Гц, 1); 3,79 (т, 2Н); 3,59 (Бг.а, 9У-11,7ГЦ, 1Н); 3,38 (т, 1Н); 3,27 (т, 1Н); 3,12 (в, 2Н); 3,05 (т, 1Н); 2,48 (т, 1Н); 2,37 (т, 1Н); 2,24 (5, ЗН); 2,17 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 451 (МН).

Приклад З

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен іл)уацетамід

Етап І:

М-(2-Гідрокси-4 метоксифеніл)ацетамід 2-Нітро-5-метоксифенол (отримано з З-метоксифенолу, (|К.).МаїезкКкі, Зупіпейс Соттипісайопв, 1993, 23, 343-348) (48,5г, 0,287мол) розчиняють у ТГФ (1,5л) і гідрують при температурі довкілля протягом ночі з 1090 паладію на вугіллі (1Ог) доки не поглинається 20,3л водню. Після фільтрування та випарювання залишок суспендують у дегазованій воді (1,7л) та додають оцтовий ангідрид (42,5мл). Суміш гріють до 602 протягом 1 75 години, а потім охолоджують до кімнатної температури, летючі продукти видаляють у вакуумі та твердий продукт промивають водою та сушать у вакуумі з утворенням червоних кристалів (41, 7г, 80905). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,98 (в, 1Н); 7,34 (Бг.в, 1Н); 6,81 (а, 1); 6,58 (4, їн); 6,44 (ад, 1н); 3,78 (85, ЗН); 2,26 (в, ЗН)

Етап ІІ:

М-(4-Метокси-2((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід

М-(2-Гідрокси-4-метоксифеніл)ацетамід (18,12г, О,Тмол) та (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонат (25,92г, О,1мол) розчиняють у сухому ДМФ (75мл)та перемішують під азотом (М) на льодяній бані. Цезій карбонат (35,8г, О,11мол) додають та перемішування під азотом продовжують при температурі довкілля протягом ночі. Суміш виливають в етилацетат (1л) та воду (25О0мл). Органічну фазу промивають водою (З3х25Омл), сушать с 29 натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі з утворенням оранжевого твердого сирого продукту (У (29г), який перекристалізовують з етанолу (100мл)та промивають етером з утворенням білих кристалів. Більше білих кристалів отримують з маточнику, після випарювання та перекристалізації з 2-пропанолу Загальний вихід 15г (6396). 30 "НА-ЯМР (СОСІз): 8 8,22 (а, 1); 7,64 (рев, 1Н); 6,53 (ад, 1Н); 6,50 (4, 1); 4,34 (аа, їн); 3,92 (да, Ф 1Н); 3,79 (в, ЗН); 3,38 (т, 1Н); 2,96 (ї, 1Н); 2,78 (да, 1н); 2,20 (в, ЗН) | «в)

Етап ПІ: со

М-(4-метокси-2((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (212мг, 0,894ммоль) в етанолі (5мл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (400мг). "Н-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,74 (а, 9-8,9Гц, 1Н);7,13(т, 1); 7,04 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,65(4, « 40 9-8,5Гц, 1Н); 6,61 (а, 9-2,7гц, 1Н); 6,51 (аа, 9У-2,7, 8,8ГЦ, 1Н); 4,17 (т, 1Н); 4,08 (ад, 9-34, 10,0гц, їн); З с 3,98 (аа, 9-63, 9,9ГЦ, 1); 3,79 (в, ЗН); 3,03 (в, 2Н); 2,72 (т, 4Н); 2,62 (т, 2Н); 2,15 (в, ЗН); 1,95 у» (т,2Н); 1,84 (т,2Н). ХІАТ-МС; пті/» 461 (МН).

Приклад 4

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе 45 ніл)ацетамід -і До холодного (02С) розчину -1 М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифеніл)а цетаміду (38Омг, 0,82ммоль) у дихлорметані (8мл)іповільно додають 1М розчин бор триброміду (ВВгз) у бо дихлорметані (2,47мл, 2,47ммоль). Після завершення додавання льодяну баню видаляють та реакційну суміш о 50 перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до 09С та повільно додають метанол (2мл)з перемішування протягом 10 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі. с Залишок розчиняють у великому об'ємі етилацетату, промивають послідовно водним натрій гідрокарбонатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-396 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (155мГ). ТН-ЯМе (203500, 400МГц): 5 7,57 (а, 9-8,7гЦ, 1); 7,14 (т, 1Н); 7,04 (аа, о-2,3, (Ф) 8,5Гц, 1); 6,66 (а, 9У-8,5Гц, 1Н); 6,48 (а, 9-2,5Гц, 1); 6,32 (да, 9-2,5, 8,6Гц, 1Н); 4,17 (т, 1Н); 4,06 7 (аа, 0-34, 9,8ГЦц, 1Н); 3,93 (аа, 9-6,2, 9,8ГЦ, 1Н); 3,03 (в, 2Н); 2,70 (т, 4Н); 2,59 (т, 2Н); 2,13 (в, ЗН); 1,95 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н). ХІАТ-МС: п/2 447(МН). во Приклад 5

М-(2-4(25)-3-15-хлор-1Н,ЗН-спіро((1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-(трифлуор метил)феніл|ацетамід

Етап І:

М-2-((25)-2-Метилоксиран-2-іл|метокси)-5-(трифлуорметил)среніліацетаміц 65 Суміш 2-нітро-4--трифлуорметил)фенолу (310мг, 1,5ммоль), паладію на вугіллі (1095, 125мг) та оцтового ангідриду (306,Змг, З,Оммоль) у метанолі гідрують протягом 2 годин при атмосферному тиску. Каталізатор відфільтровують, фільтрат концентрують у вакуумі з утворенням сирого

М-(2-гідрокси-5-«(трифлуорметил)феніл|ацетаміду (331мг). Частину (219,16мг, 1,0ммоль)

ІМ-(2-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл|ацетаміду обробляють Щ25)-2-метилоксиран-2-іл|метил

З-нітробензолсульфонатом (273,27мг, 1,0ммоль) у присутності цезій карбонату (406,25мг, 1,25ммоль) у ДМФ (бБмл)при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою.

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (230мгГг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,86 (з, 1Н); 8,00 (бг.5, 1Н); 7,29 (т, 1Н); 6,97 (0, 9-8,5Гц, 1Н); 4,23 (49, 70. 911,0Гу, 1); 4,04 (а, 2-11,03Гу, 1Н) 2,93 (т, 1Н); 2,81 (а, 9-4,6Гц, 1Н); 2,22 (в, З1Н); 1,42 (в, ЗН).

Етап ІІ:

М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-(трифлуорм етил)феніл|ацетамід

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (ЗБмг, О,155ммоль) та 15... М-2-Щ4(25)-2-метилоксиран-2-іл|метокси)-5-"'трифлуорметил)феніл| ацетамід (45мг, 0,155мМммМоль) в етанолі (2мл)перемішують при 8092С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (28мгГ). ТН-ЯМе (СбО3О0, 400МГц): 5 8,40 (а, 9-1,8Гц, тн); 7,40 (аа, 9-14, 8,7Гц, 1Н); 7,18 (а, 2-8,6ГЦ, 1Н); 7,13 (т, 1Н); 7,03 (аа, 0-22, 8,5Гц, 1Н); 6,63 (а, 9-8,5Гц, 1); 4,13 (а, 2-9,3ГЦц, 1); 3,98 (0, 9-9,3ГЦ, 1Н); 2,99 (в, 2Н); 2,78 (т, 1Н); 2,68 (т, ЗН); 2,58 (т, 1Н); 2,22 (в, ЗН); 1,88 (т, 2Н); 1,78 (т, 2Н); 1,32 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/: 513 (МН).

Приклад 6 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопропілбе нзамід с 29 Етап І: ге)

М-Циклопропіл-2-гідроксибензамід

Суміш метилсаліцилату (4,36г, 28,69ммоль) та циклопропіламіну (1,64г) гріють у запечатаній тубі при 80-1002С протягом З годин. Ще додають 0,5г циклопропіламіну та гріють при 709 протягом ночі. Летючі продукти б зо Видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з утворенням названої сполуки (2,713). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 12,40 (в, 1Н); 7,40 (т, 1); 7,38 (т, 1Н); 7,01 (т, 1Н); 6,81 (т, 1Н); о 6,48 (Бг.5, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 0,98 (т, 2Н); 0,82 (т, 2Н). Ге)

Етап ІІ:

М-Циклопропіл-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензамід в

Суміш М-циклопропіл-2-гідроксибензаміду (27Омг, 1,52ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонат (378мг, 1,6вммоль) та цезій карбонату (645мг, 1,р98ммоль) у ДМФ (4мл)перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (4090 гептан в « етилацетаті) з утворенням названої сполуки (354мг), "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,22 (да, 9-1,8, 7,8Гц, 1Н); 7,95 (рг.в, 1Н); 7,42 (т, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 6,93 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н); 4,44 (аа, 9-2,5, 10,7Гц, 1Н); 4,08 (аа, З с 95,1, 10,8Гц, 1Н); 3,40 (т, 1Н); 3,04-2,95 (т, 2Н); 2,83 (а4, 9-2,7,4,5ГЦ, 1Н); 0,86 (т, 2Н); 0,65 (пт, 2Н).

Етап ПІ: )» 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-циклопропілбе нзамід

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (Омг, О,О4ммоль) та -і М-циклопропіл-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (9,4мг, 0,4ммоль) в етанолі (1,5мл)перемішують при 802 -1 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (7мгГг). бо "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 85 7,92 (т, 1Н); 7,47 (т, 1Н); 7,13 (т, 2Н); 7,05 (т, 2Н); 6,65 (а, У-8,5Гц, «в 50 1); 4,23 (аа, 0-3,0, 9,4ГЦц, 1); 4,16 (т, 1Н); 4,09 (да, 0-5,5, 94ГцЦ, 1Н); 3,03 (в, 2Н); 2,93 (т, 1Н); 2,70 с (рБг. в, 4Н); 2,60 (а, 9У-6,3ГЦ, 1Н); 1,96 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н); 0,81 (т, 2Н); 0,69 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 457 (МН).

Приклад 7 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -флуорбензамід

Етап І: (Ф) М-Циклопропіл-4-флуор-2-гідроксибензамід

ГФ Суспензію метил 4-флуор-2-гідроксибензоату (510мг, З, ммоль) у циклопропіламіні (бмл)перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, коли розчин стає прозорим. Летючі продукти видаляють у вакуумі та во залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (493мгГг). "Н-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 12,65 (в, 1Н); 7,28 (т, 1Н); 6,69 (да, 9-2,6, 10,4Гц, 1Н); 6,56 (ада, 9-26, 8,0, 10,4Гц, 1Н); 6,30 (бБг. 8, 1Н); 2,88 (т, 1Н); 0,98 (т, 2Н); 0,66 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 196 (МН).

Етап ІІ: 65 М-Циклопропіл-4-флуор-2-(оксиран-2-ілметокси)бензамід

Суміш М-циклопропіл-4-флуор-2-гідроксибензаміду (195мг, 1,О0ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил

З-нітробензолсульфонату (259мг, 1,0ммоль) та цезій карбонату (39Омг, 1,2ммоль) у ДМФ (5мл)перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-30905 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (150мгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,24 (аа, 9-7,0, 8,8Гц, 1); 7,80 (г. 8, 1Н); 6,82 (дад, 9У-2,3, 7,6, 10,2ГЦ, 1Н); 6,66 (ад, 9-2,3, 102Гц, 1); 4,45 (да, 9-24, 10,7Ггц, 1); 4,05 (ай, 9-51, 10,7ГЦц, 1Н); 3,40 (т, 1Н); 3,00 (т, 2Н); 2,84 (ад, 9У-2,6,4,8Гц, 1Н); 0,86 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/х 252 (МН).

Етап ПІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|піро/1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопро піл-4-флуорбензамід

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (ЗОмг, О,134ммоль) та

М-циклопропіл-4-флуор-2-(оксиран-2-ілметокси)бензаміду (33,бмг, 0,134ммоль) в етанолі (2мл)перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на 712 силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (Збмг). "Н-ЯМР (2б0О3500, 400МГц): 5 7,97 (аа, ю-6,9, 8,7ГцЦ, 1Н); 7,14 (т, 1Н); 7,05 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,96 (аа, 9-24, 10,4ГЦц, тн); 6,82 (ада, 9-24, 8,0, 10,4ГуЦ, 1Н); 6,66 (а, 2-8,5Гц, 1Н); 4,24 (аа, 2-3,0, 9,4ГцЦ, 1Н); 4,17 (т, 18); 4,0 (аа, 0-5,5, 94ГЦ, 1); 3,05 (в, 2Н); 2,82 (т, 1Н); 2,71 (Б. в, 4Н); 2,60 (а, 9-6,3Гц, 2Н); 1,99 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 0,83 (т, 2Н); 0,58 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з 252 (МН).

Приклад 8 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -метоксибензамід

Етап І:

М-Циклопропіл-2-гідрокси-4-метоксибензамід см

Суспензію метил 2-гідрокси-4-метоксибензоату (5,1г, 28,0ммоль) у циклопропіламінії 24мл, перемішують при (о, кімнатній температурі протягом 5 діб. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-6095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (1,8г). Ф зо "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 5 7,61 (а, 9У-8,8ГЦ, 1Н); 6,42 (т, 2Н); 3,80 (з, ЗН); 2,80 (т, 1Н); 0,80 (т, 2Н); 0,62 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 208 (МН") о

Етап ІІ: ее

М-Циклопропіл-2-метокси-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензамід

Суміш М-циклопропіл-2-гідрокси-4-метоксибензамщу (7ООмг, З,ЗвмМмоль), - (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (87бмг, З,38ммоль) та цезій карбонату (1,31г,4,05МмМоль)у ДМФ ра (12мл)перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-8096 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки « (1,0г). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,20 (а, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,85 (бг.5, 1Н). 6,63 (да, 9-2,3, 8,8Гц, 1Н); 6,45 (4, - с У-2,3ГЦ, 71); 4,42 (аа, 0-25, 10,8Гуц, 1); 4,05 (да, 90-5,, 10,8ГЦ, 1); 3,82 (в, ЗН); 3,40 (т, 1Н); 3,00

І» (т, 2Н); 2,83 (ад, 9У-2,6, 4,8Гц, 1Н); 0,88 (т, 2Н); 0,68 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 264 (МН).

Етап ПІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопропіл-4 -метоксибензамід ш- Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (10Омг, 0,447ммоль) та -І М-циклопропіл-4-метокси-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (117, 7мг, 0,447ммоль) в етанолі (Змл)перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають со флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням (ав) 50 названої сполуки (145мГг). ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц); 5 8,18 (т, 2Н); 7,12 (т, 1Н); 7,09 (аа, 9-23, 8,5Гц, 1Н); с 6,70 (а, 9У-8,5Гц, 1Н); 6,63 (ад, 9-2,3, 8,8Гц, 1); 6,44 (а, 0-2,3Гц, тн); 4,19 (аа, 0-3,3, 94Гц, 1н); 413 (т, 71); 3,97 (да, 92-5,0, 94ГЦц, 1); 3,88 (в, ЗН); 3,02 (т, ЗН); 2,92 (т, 1Н); 2,81 (т, 1Н); 2,63 (т, ЗН); 2,53 (да, 9-3,6, 12,4Гц, 1Н); 2,04 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 0,85 (т, 2Н); 0,06 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/» 487 (МН"-

Приклад 9

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гі (Ф) дроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат ко Етап І: 2-Метил-1,3-бензоксазол-6-ол во При перемішуванні до розчину 1-(2,4-дигідроксифеніл)етанону (20г, 13їммоль) у піридині (ВОмл)додають протягом 15 хвилин невеликими порціями при кімнатній температурі гідроксиламіну гідрохлорид (9,1г, 131ммоль).

Реакційну суміш перемішують протягом 20 годин, а потім розводять водою (б0Омл)та екстрагують етилацетатом (2х25О0мл). Комбіновані органічні екстракти промивають водою (2х25О0мл) та 5965 водною НС (250мл). Розчинник видаляють у вакуумі. Воду (200мл) додають до залишку, а потім концентрують у вакуумі, тоді додають толуол 65 (200мл) та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші ацетонітрилу (150мл) та диметилацетаміду (25мл). Розчин охолоджують-до 59, фосфор оксихлорид (20,4г, 12,2мл, 133ммоль) додають краплями, даючи температурі перевищити 102. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім повільно виливають у суміш натрій карбонату (55г) та льоду (приблизно 800г). Після плавлення льоду утворену кашку фільтрують та зібраний твердий продукт промивають водою (2х150мл). Продукт сушать у вакуумі, отримуючи жовтий порошок (14,4г, 9У/ммоль, 76965). "НА-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв): 5 9,68 (рг. 8, 1), 7,38 (4, 9-8,5Гц, 1Н), 6,94 (а, 9-2,2Гц, 1), 6,74 (да, 98,5,2,2ГЦ, 1Н), 2,50 (в, ЗН).

Етап ІІ: 2-Метил-1,3-бензоксазол-б-іл бензоат

При перемішуванні до суспензії 2-метил-1,3-бензоксазол-б-олу (2,99г, 20Оммоль) у дихлорметані (5БОмл)додають триетиламін (4,05г, 5,58мл, 4О0ммоль). Розчин бензо-їлхлориду (3,09г, 2,5бмл, 22ммоль) у дихлорметані (20мл) додають краплями протягом приблизно 10 хвилин. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, тоді промивають водою (2 х5Омл) та сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі з утворенням названої сполуки, як безбарвного твердого продукту (5,05г, 20ммоль). 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,22 (т, 2Н), 7,66 (т, 2Н), 7,53 (т, 2Н), 7,40 (а, 1Н), 7.І6б(а4, 1Н), 2,65 (в,

ЗН). ХІАТ-МС: т/г 254 (МН.

Етап ПІ: 4-(Ацетиламіно)-3-гідроксифеніл бензоат

До розчину 2-метил-1,3-бензоксазол-б-іл бензоату (5,05г, 2О0ммоль) у ТГФ (100мл) додають суміш трифлуороцтова кислота/вода (4мл/1Омл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, тоді додають насичений водний натрій гідрокарбонат (150мл). Суміш екстрагують етилацетатом (15Омл), сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі з утворенням названої сполуки. с "Н-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 9,76 (рг.5, 1Н), 9,32 (Бг.5, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,60 (гл, о 2Н), 7,47 (а, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 2,20 (8, ЗН). ХІАТ-МС: т/» 272 (МН.

Етап М: 4-(Ацетиламіно)-3-1(25)-2-метилоксиран-2-іл|Іметокси)феніл бензоат

Цю сполуку отримують з 4-(ацетиламіно)-З-гідроксифеніл бензоату /(2,71г, 1б0ммоль) та Ф |(25)-2-метилоксиран-2-іл)метил З-нітробензолсульфонату, застосовуючи стандартний спосіб та о 1-метилпіролідин-2-он, як розчинник. Флеш-хроматографія на силікагелі (етилацетат/н-гептан) дає названу сполуку, як безбарвний твердий продукт (1,31г, З,бОммоль, 3990). с 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,41 (4, 1Н), 8,18 (т, 2Н), 7,91 (бг.5, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,50. (т, 2Н), 6,83 їм (т, 1Н),4,15 (а, 9-10,8Гц, 1), 4,03 (а, 0-10,8Гц, 1), 3,99 (а, 9-108Гц, 1), 2,92 (а, ю9-4,6Гц, 1Н), 2,78 (а, 92-4,6Гу, 1Н), 2,22 (в, ЗН), 1,48 (в, ЗН). в

ХІАТ-МС: т/г 342 (МН.

Етап м:

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гі « дроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат шо 10 Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (20,Омг, О,09ммоль) та с 4-(ацетиламіно)-3-1(25)-2-метилоксиран-2-іл|Іметокси)феніл бензоату (30,5мг, О,09ммоль) у метанолі (2мл)

Із» кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури та додають 1 краплю 2095 Маон в етанолі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин.

Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (колонка "Кгопавії!"; елюент: 75 І(ацетонітрил 0,195 трифлуороцтова кислота (ТФОК)Увода т0,195 ТФОКІ), отримуючи безбарвний твердий продукт ї (41мг, О0,07ммоль, 79965). -і ТН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв): 5 8,67 (Бг. 8, 1), 7,71 (а, 9-7,0Гц, 1), 7,22 (в, 1), 7,12 (да, 9-23, о 8,5Гц, 1Н), 6,75 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 6,59 (а, 9-2,6Гц, 1Н), 6,42 (аа, 9-26, 8,6Гуц, 1Н), 4,03 (а, тн), 3,97 (а, 35-9,7ГЦ, 7Н), 3,92 (рг.5, 1Н), 3,82 (рг. 8, 1), 3,70 (а, 9-13,6ГЦ, 1), 3,52 (т, ЗН), 2,1-2,5 (т, 4Н), 2,10 - (в, ЗН), 1,51 (5, ЗН). ХІАТ-МС: ті/» 461 МН,

Ге) Приклад 10

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|)оксихфеніл )ацетамід

Етап І:

М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)ацетамід

Ф; У суспензію 2-аміно-4-хлорфенолу (1,43г, 10, О0ммоль) у метанолі додають оцтовий ангідрид (0,945мл, ка 10,0ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі з утворенням названої сполуки (1,5Г). во "ТН-ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц): 5 10,20 (рг.в, 1Н); 9,21 (в, 1Н); 8,00 (4, 9-2,6ГЦц, 1); 6,94 (да, 9-26, 8,7 Гу, 1Н); 6,84 (а, 9-8,7Гу, 1Н); 2,02 (в, ЗН).

Етап ІІ:

М-(5-хлор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід

Суміш М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)ацетаміду (50Омг, 2,69ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил 65 З-нітробензолсульфонату (697мг, 2,69ммоль) та цезій карбонату (1,04г, 3,22ммоль) у ДМФ (1Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-5095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (б0Омг). "Н-ЯМР (СОСІ», 400МГц): 5 8,47 (а, 9-2,3ГЦ, 71Н); 7,93 (рг.з, 1Н); 6,98 (аа, 7-2,3, 8,7Гц, 1); 6,83 (а, 9-8,7Гц, 1Н); 4,36 (да, 90-24, 11,3Гц, 1Н); 3,94 (да, 9-61, 11,3ГЦ, 1Н); 3,39 (т, 1Н); 2,98 (т, 1); 2,81 (аа, 9У-2,7, 4,8Гц, 1Н); 2,22-їв, ЗН). ХІАТ -МС: т/г 242 (МН).

Етап ПІ:

М-(5-хлор-2-((25)-3-(6-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) ацетамід

Суміш б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (26бмг, О,11бммоль) та

М-(5-хлор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (28мг, О0,11бммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (28мгГ). "НА-ЯМР (СО3О00, 400МГц): 5 8,18 (9, 9-2,4Гц, 1Н); 7,30-7,20 (т, ЗН); 7,10-7,00 (т, 2Н); 5,02 (в, 2Н); т 4,23 (т, 1Н); 4,14 (аа, 9-31, 9,9Гц, 1); 3,99 (аа, 9-6,5, 9,9ГЦ, 1Н); 2,93 (т, 2Н); 2,63 (й, 9-6,3Гц, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,21 (в, ЗН); 2,00 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 467 (МН).

Приклад 11

М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід

Суміш б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (ЗОмг, О,134ммоль) та

М-(4-флуор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (ЗОмг, 0О,134ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (40мг). "Н-ЯМР Га (СО300, 400МГц): 5 7,90 (аа, 9-62, 8,9Гц, 1Н); 7,29-7,20 (т, ЗН); 6,89 (аа, 9У-2,7, 10,5Гц, 1Н); 6,67 (т, 1Н); 5,02 (в, 2Н); 4,23 (т, 1Н); 4,13 (аа, 0-31, 9,9Гц, 1Н); 4,01 (да, 0-63, 9,9Гц, 1Н); 2,93 (т, 2Н); о 2,89-2,50 (т, 4Н); 2,20 (в, ЗН); 2,00 (т, 2Н); 1,73 (Бг.а, 9-13,5Гц, 2Н). ХІАТ-МС: ті/» 451 (МН).

Приклад 12

М-(2-1(28)-3-(в-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)оксихфеніл)ацетамід (о)

Суміш б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (25мг, 0,1 1Зммоль) та о

М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (2З3мг, 0,111ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 8092 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі со (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (20мгГг). їм-

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 8,00 (ад, 9У-1,3, 5,0Гц, 1Н); 7,30-7,20 (т, ЗН); 7,12-7,05 (т, 2Н); 6,93 (т,

Зо 1Н); 5,01 (в, 2Н); 4,22 (т, 1Н); 4,14 (аа, 0-33, 9,9Гц, 1Н); 4,00 (да, 0-64, 9,9Гц, 1); 2,94 (т, 2Н); - 2,89-2,52 (т, АН); 2,20 (в, ЗН); 2,01 (т, 2Н); 1,74 (Бг.а, 9-13,5Гц, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 433 (МН).

Приклад 13

М-(2-4(25)-3-(6-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен « 20 іл)уацетамід шо!

Суміш б-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (4бмг, О,205ммоль) та с М-(4-метокси-2|((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (48,бмг, О0,205ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 1» 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,590 метанолу у дихлорметані, 0,296 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (ВОмг). ТН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 7,75 (а, 9У-8,9Гц, 1Н); 7,29-7,20 (т, ЗН); 6,64 (4, 9-2,7Гц, 1Н); 6,51 -І (да, ю9-2,7, 8,9ГЦ, 1); 5,02 (в, 2Н); 4,44 (т, 1Н); 4,12 (деї, 2-33, 10,0Гц, 71Н); 3,98 (аа, 9-6,2, 10,ОГц, 1Н); 3,80 (в, ЗН); 2,96 (т, 2Н); 2,68-2,50 (т, 4Н); 2,18 (в, ЗН); 2,00 (т, 2Н); 1,74 (Бга, 9-13,2Гц, 2Н). їм ХІАТ-МС: ті/г 461 (МН). (ее) Приклад 14 о 50 2-((25)-3-(6-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-циклопропіл-М -флуорбензамід іЧе) Суміш б-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидину) (25мг, 0О,111ммоль) та

М-циклопропіл-4-флуор-2-(оксиран-2-ілметокси)бензаміду (28мг, 0,111ммоль) в етанолі перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (32мгГг).

ГФ) "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,98 (ай, 9-6,9, 8,8ГЦ, 1Н); 7,29-7,20 (т, ЗН); 6,98 (да, у .-24, 10,8Гц, 1); 6,82 (даа, 0-2,4, 8,0, 8,8ГЦ, 1Н); 5,01 (в, 2Н); 4,25 (да, 9-31, 9,4ГцЦ, 1Н); 4,19 (т, 1Н); 4,11 (аа, о 4-5,5,95,4ГЦц, 1Н); 2,92 (т, ЗН); 2,59 (т, 4Н); 2,01 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н); 0,80 (т, 2Н); 0,69 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/г 477 (МН). 60 Приклад 15

М-(2(25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|феніл)ацетамід

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидину) (15мг, 0,072ммоль) та

М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (15мг, 0,072ммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 802С б протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (Умг).

"НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,99 (да, 9-1,2, 8,0Гц, 1Н); 7,18 (а9, 9-4,9, 8,0Гц, 1); 7,11-6,90 (т, 5Н); 5,00 (в, 2Н); 4,27 (т, 1); 4,13 (аа, 9-3,2, 9,9Гц, 1Н); 3,99 (аа, 9-64, 9,9ГЦ, 1Н); 2,99 (т, 2Н); 2,72-2,52 (т, 4Н); 2,20 (в, ЗН); 2,02 (т, 2Н); 1,73 (Бг.д, 9-13,6 Гц, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 415(МН).

Приклад 16

М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)упропіліоксихфеніл) ацетамід

Етап І:

М-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетамід

У суспензію 2-аміно-5--хлорфенолу (1,01г, 7,0ммоль) у метанолі (1ЛОмл) додають оцтовий ангідрид (1,О8Гг, 10,55ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (гексан'етилацетат 5:2) з утворенням названої сполуки (1,19Г). 7ТН-ЯМР (ДМСО-де, 400МГц): 5 10,29 (рг.в, 1Н); 9,26 (ргв, 1); 7,77 (0, У-8,6Гц, 1Н); 6,86 (4, 9У-2АГЦ, т 1нН); 6,80 (ад, 2-2,4, 8,6Гц, 1Н); 2,12 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/г 186 (МН).

Етап ІІ:

М-(4-хлор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід

До суміші (25)-оксиран-2-ілметил-З3-нітробензолсульфонату (3,37г, 13,25ммольЬ),

М-(4-хлор-2-гідроксифеніл)ацетаміду (2,46г, 17,2З3ммоль) та цезій карбонату (6,48г, 19,8в8ммоль) додають ДМФ (20мл) при 02С та реакційну суміш перемішують при 02С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (гексан'етилацетат 3:2) з утворенням названої сполуки (2,36Гг). "Н-ЯМР (СОЗСОСОз, 400МГц): 5 8,67 (бг.8, 1Н); 8,30 (а, 9-8,7Ггц, 1); 7,07 (а, 9-2,3Гц, 1Н); 6,95 (ад, сч дв 22, 87Гц, 1Н); 4,46 (аа, 9-2,3, 11,5Гц, 1Н); 3,94 (аа, 9-66, 11,5Гц, 1Н); 3,34 (т, 1Н); 2,87 (аа, 9-43, 5,0Гу, 1Н); 2,73 (да, 9-2,7, 5,0Гц, 1Н); 2,18 (в, ЗН). о

Етап ШІ

М-(4-хлор-2-(:(25)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)пропіл окси)феніл)ацетамід б зо Суміш ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидиніІ-3-ону |Магхег, А; Коагідце7, Н. К; МеКеппа, 4). М; Тваї, Н.

М., у. Ога. Спет., 1975, дО, 1427-1433) (б1мг, О,Зммоль) та о

М-(4-хлор-2-((25)-оксиран-2ілметокси|феніл)ацетаміду (72,5мг, 0,3ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 8090 ШМК протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (40мгГг). -

ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,93 (0, 9-7,7Гц, 1Н); 7,84 (т, 2Н); 7,71-7,61 (т, 2Н); 7,13 (а, 9-2,0ГЦ, їч- 1); 7,00 (да, 9-2,0, 8,5Гц, 1Н); 4,58 (т, 1Н); 4,13 (т, 2Н); 3,86 (т, 2Н); 3,65-3,45 (т, 4Н); 2,64 (т, 2Н); 2,20 (в, ЗН); 2,06 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 445 (МН).

Приклад 17 «

М-Циклопропіл-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1 -іл)упропіл|окси|бензамід

Суміш ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидину)| (Магхег, А; Коагідце7, Н. К; МеКеппа, У). М; Твзаї, Н. М., 9. - с Ога. Спет., 1975, 40, 1427-1433) (46,5мг, 0,246бммоль) та М-циклопропіл-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду )» (57 4мг, 0,246бммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (55мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,43 (а, У-1,8Гц, 1Н); 8,20 (ав, -1 що -1,8, 7,8ГЦ, 1Н); 7,40 (т, 1); 7,30 (т, 2Н); 7,23 (т, 1Н); 7,18 (т, 1Н); 7,08 (ї, 9-7,5Гц, 1Н); 6,93 (а,

У-8,2ГЦ, 1Н); 5,10 (в, 2Н); 4,20 (т, 2Н); 4,00 (да, 9-5,0, 9,3ГЦ, 1); 3,02 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,69 (т, - 1Н); 2,58 (т, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 1,82 (й, 2Н); 0,85 (т, 2Н); 0,63 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 423 (МН. со Приклад 18 20 М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-3Н-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)упропіл|оксихфеніл)ацетамід о Суміш ЗН-спіро|2-бензофуран-1,4-піперидину) (ЗВмг, О,2ммоль) та

Ге) КІ--4-хлор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)іацетаміду (48, 3ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (З5мгГ).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 8,05 (а, 9-3,7Гц, 1Н); 7,29-7,18 (т, 4Н); 7,10 (а, 9-2,2Гц, 1Н); 6,94 (ад, У о -2,2, 8,7ГЦ, 1Н); 5,08 (з, 2Н); 4,26 (т, 1Н); 4,16 (ад, 9-3,0, 10,0Гц, 1Н); 4,01 (аа, 9-6,4,9,9Гц, 1Н); 2,97 (т, 2Н); 2,69-2,52 (т, 4Н); 2,19 (в, ЗН); 2,07 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/»: 433 (МН. ко Приклад 19

М-(5-хлор-271(25)-2-пдрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|)-1-іл)іпропіл)іоксихфеніл)ацетамід 60 Суміш ЗН-спіро|2-бензофуран-1,4-піперидину) (бЗмг, О,ЗЗммоль) та

М-(5-хлор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (8Омг, О,3Зммоль) в етанолі (бмл) перемішують при 772С протягом 4 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у хлороформ) з утворенням названої сполуки (7 7/мгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,50 (т, 1Н); 7,31 (т, ЗН); 7,18 (т, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 6,83 (т, 1Н); 5,10 (в, бо 2Н); 4,10 (т, 1Н); 4,03 (да, 1н); 3,91 (аа, 1); 2,97 (т, 1Н); 2,76 (т, 2Н); 2,60-2,43 (т, ЗН); 2,20 (в, ЗН);

2,05-1,89 (т, 2Н); 1,60 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 431 (МН).

Приклад 20

М-(2-(25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|)окси)-4-метоксифе ніл)ацетамід

Етап І:

К25)-2-Метилоксираніл|метил З-нітробензолсульфонат

У висушену в шафі тригорлу колбу на 1000мл додають порошкоподібні активовані молекулярні сита (8,0г, 4А) та дихлорметан (44Омл), О-(-)-дізопропілтартрат (4мл, 14,2ммоль) та 2-метил-2-пропен-1-ол (20мл, 240ммоль) 70 додають та суміш охолоджують до -2020. Титан тетраізопропоксид (3,5мл, 11,9ммоль) додають з кількома мл дихлорметану та суміш перемішують при -209С протягом 30 хвилин. Кумен гідропероксид (75мл, 43"Оммоль) додають краплями протягом 1,5 годин, підтримуючи температуру при -20 «С. Суміш перемішують при цій температурі протягом ночі. Триметилфосфіт (40мл, З34О0ммоль) додають краплями протягом 5 годин, підтримуючи температуру при -202С. Триетиламін (5Омл, ЗбОммоль) та 4-диметиламінопіридин (ДМАП) (3,48г, 28,5ммоль) 75 додають, а потім розчин З-нітробензолсульфонілхлориду (47г, 212ммоль) у дихлорметані (400мл). Температуру підвищують до -102С та суміш перемішують при цій температурі протягом ночі. Після видалення зовнішнього охолодження посудини реакційну суміш фільтрують через броунмілерит. Органічну фазу промивають 1095 винною кислотою (500мл), насиченим натрій гідрокарбонатом (З0Омл) та розсолом (ЗО0Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі з утворенням 150г жовтого масла. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-5095 етилацетат у гептан) з утворенням названої сполуки (48,8Г). "НА-ЯМР (СОСІз) 400МГц): 5 8,79-8,75 (т, 1Н); 8,52 (ада, 9-1,1, 2,3, 8,3Гц, 1Н); 8,25 (ача, 9У-1,1, 1,8, 7,8Гц, 71Н); 7,81 (5 9-8,5Гц, 1); 4,28 (а, ю0-11,3Гу, 1); 4,05 (а, 2-11,3Гц, 1Н); 2,73 (90, ю9-4,4ГЦ, 1); 2,67 (а, 9-4-4ГЦ, 1Н); 1,56 (в, ЗН). сч

Етап ІІ:

М-(4-метокси-2-((25)-2-метилоксиран-2-іл|метокси)феніл)ацетамід (Фо)

Суміш Щ25)-2-метилоксиран-2-іл|метил-З-нітробензолсульфонату (2,04г, 7 Абммоль),

М-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетаміду ((1,04г, 5,74ммоль) та цезій карбонату (2,80г, 8,61ммоль) у ДМФ (12мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Фу

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (етилацетат: гексан 1:1) з утворенням названої сполуки (1,19Г). | «в) "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,20 (а, 9-8,8ГЦ, 1); 7,72 (бг.8, 1Н); 6,52 (т, 2Н); 4,12 (а, 9-11,0Гц, 1Н); со 3,98 (й, 9-11,0Гц, 1); 3,77 (в, ЗНУ; 2,91 (а, 9-4,7Гц, 1Н); 2,77 (а, 9-4,7Гу, 1Н); 2,20 (в, ЗН); 1,48 (в, ЗН).

Етап ПІ; -

М-(2-(25)-2-Гідрокси-2-метил-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)|-4-метоксифе ї- ніл)уацетамід

Суміш ЗН-спіро|2-бензофуран-1,4-піперидину) (57 мг, О,Зммоль) та

М-(4-метокси-2-Щ(25)-2-метилоксиран-2-іл|метокси)феніл)ацетаміду (75,4мг, О,Зммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають « флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,590 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням - с названої сполуки (7Омг).

ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,65 (а, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,28-7,15 (т, 4Н); 6,61 (а, 9-2,7Гц, 1Н); 6,50 (да, )» -2,7, 8,8ГЦ, 71Н); 5,10 (в, 2Н); 3,99 (а, 9-9,2Гц, 1); 3,90 (а, 9-9,2ГЦ, 1); 3,79 (в, ЗН); 2,88 (т, 2Н); 2,713-2,53 (т, 4Н); 2,16 (в, ЗН); 2,00 (т, 2Н); 1,63 (т, 2Н); 1,31 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/з 441 (МН).

Приклад 21 - М-(2-4(25)-2-Гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)іпропіл|окси)-5-(трифрлуорметил)фе -і нілідцетамід

Етап І: со М-2-(25)-Оксиран-2-ілметокси|-5-(трирлуорметил)феніл|ацетамід о 50 Суміш ІМ-(2-гідрокси-5-(трифлуорметил)феніл|ацетаміду (282мг, 1,28ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (331,5мг, 1,28ммоль) та цезій карбонату (487,5мг, 1,28ммоль) у с ДМФ (бмл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (150мг).

ГФ) ТН-ЯМР(СОСІЗ, 400МГц): 5 8,72 (Бг8, 1Н); 7,90 (Бг.5, 1Н); 7,31 (т, 71Н); 6,97 (а, 1); " 4,46 (ад, 7 9-24, 11,3Гц, 71); 4,00 (аа, 9-6,3, 11,3ГЦ, 1); 3,44 (т, 1); 3,00 (а, 0-4,5Гц, 1Н); 2,870 (ай, 9-27, 4,8ГЦ, 1Н); 2,25 (в, ЗН).

Етап ІІ: 60 М-(2-4(25)-2-Гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)іпропіл|окси)-5-(трифрлуорметил)фе нілідцетамід

Суміш ЗН-спіро|2-бензофуран-1,4-піперидину) (47,Змг, О,25ммоль) та

ІМ-(2-К25)-оксиран-2-ілметокси)|-5-"трифлуорметил)феніл|ацетаміду (б9мг, 0,25ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають 55 флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (З8мг). "Н-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 8,49 (а, 1Н); 7,39 (ад, 1Н); 7,30-7,17 (т, 5Н); 5,08 (з, 2Н); 4,28 (т, 2Н); 4,10 (аа, 0-65, 98ГЦ, 1); 2,98 (т, 2Н); 2,68-2,53 (т, 4Н); 2,22 (в, ЗН); 2,02 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/з 465 (МН).

Приклад 22

М-(2--(25)-2-Гідрокси-3-(2-метил-1 Н-спіро(інден-1,4 -піперидині-1 -іл)упропіл|їокси)феніл)ацетамід

Суміш 2-метилспіро|інден-1,4'-піперидину| (ЕТапде, 5. М. М; Кпнаге, А. В; БРошоп, С; АКеїйа, 5. К;

Раггопвг, 5. М., у. Меа. Спет., 1994, 37, 2574-2582 (82,5мг, О,ЗбБммоль) та 10... М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)іацетаміду (72,5мг, О0,3бБммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (80мгГг). "Н-ЯМР (СО300, 400МГц): 5 7,84 (т, 2Н); 7,28 (т, 2Н); 7,16 (т, 2Н); 7,07 (т, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 6,53 (бг.5, 1); 4,58 (т, 71Н); 4,14 (т, 2Н); 3,90-349 (т, 6Н); 2,45 (т, 2Н); 2,19 (в, ЗН); 1,99 (в, ЗН); то 1,40(Ьг. 9-14,0Гц, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 407 (МН).

Приклад 23

М-(2-4-(25)-3-(2,3-Дигідро-1 Н-спіро(інден-1,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|оксиу)феніл)ацетамід

Суміш 2,3-дигідроспіро(інден-1,4'--піперидину| (ЕТапде, 5. М. М; Кнаге, А. В; Рошіоп, С; АКейПйа, 5. К;

Раггопв, 5. М.,9У. Мей. Спет., 1994, 37, 2574-2582; Спатбрегв, М. 5; ВакКег, К; ВійПіпдіоп, ЮО. С; Кпідні, А. К;

Мідасетівв, ОО. М; МУопо, БЕ. Н. Р., У. Мей. Спет., 1992, 35, 2033-2039). (78,3мг, 0О,З5ммоль) та

М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (72,5мг, О,35ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 8092 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням названої сполуки (б5мгГг). сч

ТН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 7,82 (т, 1Н); 7,26-7,12 (т, 5Н); 7,06 (т, 1Н); 6,98 (т, 1Н); 4,50 (т, 1Н); 4,10 (а, 2Н); 3,72 (т, 2Н); 345-322 (т, 5Н); 2,99 (5 9У-7,3ГЦ, 2Н); 2,33-2,13 (т, 6Н); 1,82 (т, 2Н). і9)

ХІАТ-МС: т/: 395 (МН).

Приклад 24

М-(2-(25)-2-Гідрокси-3-(2-оксо-1Н-спіро|1-бензофуран-3,4 -піперидин!|-1 -іл)упропіл|оксих)феніл)ацетамід (о)

Суміш спіро|1-бензофуран-3,4'-піперидині|-2-ону (вОмг, О,28мМмоль) та

М-22-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (бОмг, 0,28ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802С протягом о ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають ВЕРХ з утворенням названої сполуки (6б5мгГг). с "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,03 (Бг.8, 1Н); 7,95-7,90 (т, 1Н); 7,44-7,39 (т, 1Н); 7,32-7,24 (т, ЗН); їм- 7,05 (т, 2Н); 6,94 (т, 1Н); 6,09 (рг.5, 1Н); 4,41 (т, 1Н); 4,07-3,91 (т, 2Н); 3,74-3,36 (т, 8Н); 2,31-3,22 (т, 2НУ; 2,11 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/х 411 (МН). -

Приклад 25 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -гідроксибензамід «

Етап І: шо 70 Метил 2-гідрокси-4-(тритилокси)бензоат с До розчину метил 2,4-дигідроксибензоату (388мг, 2,0ммоль) у диметилформаміді (мл) додають триетиламін, 1» (0,55бмл, 4,О0ммоль), а потім тритилхлорид (557,5мг, 2,0ммоль) та 4-диметиламінопіридин (ДМАП) (2ОмгГг).

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають у суміш льоду з водою, білий осад збирають фільтруванням. Цей осад флеш-хроматографують на силікагелі (0-59о етилацетат у петролейному -1 75 ефірі) з утворенням названої сполуки (35О0мгГ). 7Н-ЯМР (СОСІЗз, 400МГЦ): 5 10,65 (в, 1Н); 7,58-7,22 (т, 16Н); 6,38 (т, 2Н); 3,89 (в, ЗН). - Етап І: со М-Циклопропіл-2-гідрокси-4-(тритилокси)бензамід 20 Метил 2-гідрокси-4-(тритилокси)бензоат (34Омг, 0,8Зммоль) розчиняють у циклопропіламіні (Змл) та тримають о при кімнатній температурі протягом тижня. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають

Ге флеш-хроматографією на силікагелі (0-20906 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (210мг).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 12,30 (в, 1Н); 7,48 (т, 6Н); 7,35-7,22 (т, 9Н); 6,92 (а, 9-9,0Гц, 1Н); 6,31 (а, 9-2,4ГЦ, 1Н); 6,24 (да, 9У-2,4, 8,8Гц, 1Н); 6,08 (Ьг. в, 1Н); 2,80 (т, 1Н); 0,85 (т, 2Н); 0,60 (т, 2Н).

Етап ПІ: іФ) М-Циклопропіл-2-(25)-оксиран-2-ілметокси)-4-(тритилокси)бензамід ко Суміш (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (119мг, 0,459ммоль),

М-циклопропіл-2-гідрокси-4-(тритилокси)бензаміду (200мг, 0,459ммоль) та цезій карбонату (186,2мг, 0,57З3ммоль) бо У диметилформаміді (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом фільтрують, концентрують та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (16О0мг).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 8,04 (з, 1Н); 7,86 (4, 9-8,8Гц, 1Н); 7,73 (га, 9-3,0Гц, 1); 7,46-7,39 (т, б5 5Н); 7,34-7,23 (т, 9Н); 6,44 (да, 9-22, 8,8Гц, 1н); 623 (а, 9-2,2Гц, 1н); 4,03 (аа, 0-2,7, 10,8ГцЦ, 1); 3,68 (ад, 9-5,0,10,8ГЦ, 1); 3,23 (т, 1Н); 2,88 (т, 2Н); 2,70 (ад, 9-2,7, 4,9Гц, 1Н); 0,80 (по, 2Н); 0,58 (пт, 2Н).

Етап М: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -гідроксибензамід

Суміш М-циклопропіл-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|-4-(тритилокси)бензаміду (152мг, 0,307ммоль) та 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину| (б9мг, 0,307ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 8092 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок обробляють 8095 водною оцтовою кислотою (ТОмл) при кипінні під зворотним холодильником протягом 90 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з 70 утворенням названої сполуки (75мг).

ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,83 (а, 9-8,4Гц, 1Н); 7,13 (т, 1Н); 6,94 (да, 9-2,3, 8,4Гц, 1Н); 6,65 (а,

У-84ГЦ, 1Н); 6,51-6,45 (т, 2Н); 4,21-4,13 (т, 2Н); 4,08-4,02 (т, 1Н); 3,01 (в, 2Н); 2,90 (т, 1Н); 2,75 (рг.8, 4Н); 2,58 (й, 9-6,2ГЦ, 2Н); 1,98 (т, 2Н); 1,88 (т, 2Н); 0,80 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 473 (МН).

Приклад 26 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-М-цикпо пропіл-4-гідроксибензамід

Етап І:

М-Циклопропіл-2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід

Метил 2-гідрокси-4-((4-метоксибензил)окси|бензоат (|Регсес, М; Тотазов, Ю. У. Мат. Спет, 1993, 3, 643-650) (530мг, 1,83ммоль) розчиняють у циклопропіламіні (Змл) та тримають при кімнатній температурі протягом тижня. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (407мгГг). "Н-ЯМР (ДМСО-СІв, 400МГц): 5 13,20 (Бг.в, 1Н); 8,56 (й, 9-2,7Гц, 1); 7,72 (а, 9-8,7Ггц, 1Н); 7,38-7,33 (т, 2Н); 6,96-6,92 (т, 2Н); 6,49-6,45 (т, 2Н); 5,00 (в, 2Н); 3,79 (в, ЗН); 2,80 (т, 1Н); 0,78 (т, 2Н); 0,58 (т, 2Н). с 29 Етап І!: ге)

К25)-2-Метилоксираніл|метил-3-нітробензолсульфонат

У висушену в шафі 1000мл три-горлу колбу додають порошкоподібні активовані молекулярні сита (8,0г, 4А) та дихлорметан, (44Омл), додають О-(-)-дізопропіл тартрат (4мл, 14,2ммоль) та 2-метил-2-пропен-1-ол (20мл, 240О0ммоль) та суміш охолоджують до -2020. Титан тетраіїзопропоксид (3,5мл, 11,9ммоль) додають з кількома мл Ф 30 й й й дихлорметану та суміш перемішують при -202С7 протягом ЗО хвилин. Кумен гідропероксид (75мл, 430ммоль) (ав) додають краплями протягом 1,5 годин, підтримуючи температуру -202С. Суміш перемішують при цій температурі со протягом ночі. Триметилфосфіт (40мл, 34О0ммоль) додають краплями протягом 5 годин, підтримуючи температуру -2020. Триетиламін (5Омл, ЗбОммоль) та 4-диметиламінопіридин (ДМАП) (3,48г, 28,5ммоль) додають, а потім в.

Зз5 розчин З-нітробензолсульфонілхлориду (47г, 212ммоль) у дихлорметані (400мл). Температуру підвищують до -409С7 та суміш перемішують при цій температурі протягом ночі. Після видалення зовнішнього охолодження посудини реакційну суміш фільтрують через броунмілерит. Органічну фазу промивають 1095 винною кислотою (500мл), насиченим натрій гідрокарбонатом (З0Омл) та розсолом (З0Омл). Органічний шар сушать магній « сульфатом та концентрують у вакуумі з утворенням 150г жовтого масла. Сирий матеріал очищають 40 флеш-хроматографією на силікагелі (0-5095 етилацетат у гептані) з утворенням названої сполуки (48,8Г). - с ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,79-8,75 (т, 1Н); 8,52 (адча, 9У-1,1, 2,3, 8,3Гц, 1); 8,25 (дай, 9У-1,1,1,8, у» 7,8Гц, 71Н); 7,81 (5 9-8,5Гц, 1); 4,28 (а, ю0-11,3Гу, 1); 4,05 (а, 2-11,3Гц, 1Н); 2,73 (90, ю9-4,4ГЦ, 1); 2,67 (а, 9-4,4ГЦ, 1); 1,56 (в, ЗН).

Етап ПІ: 45 М-Циклопропіл-4-((4-метоксибензил)окси1-2-((25)-2-метилоксиран-2-іл|метоксибензамід - Суміш Щ25)-2-метилоксиран-2-іл|метил-З-нітробензолсульфонату (218мг, 0,797ммоль), -і М-циклопропіл-2-гідрокси-4-((4-метоксибензил)окси|бензаміду (250мг, 0,797ммоль) та цезій карбонату (З311мгГг, 0,95бммоль) у диметилформаміді (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш со розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують о 20 та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному ефірі) з утворенням названої сполуки (260мгГ). с ТН-ЯМР (СОСІз) 400МГЦц): 5 8,19 (а, 9У-8,8Гц, 1); 7,90 (а, 9У-3,0Гц, 1Н); 7,38-7,33 (т, 2Н); 6,96-6,92 (т, 2); 6,70 (аа, ю0-2,3, 88Гц, 1Н); 6,48 (а, 9-2,3ГЦ, 1Н); 5,02 (в, 2Н); 4,14 (а, 9-10,3Гц, 71Н); 4,06 (а,

У-10,3ГЦ, 71); 3,80 (в, ЗН); 3,04-2,98 (т, 1Н); 2,94 (а, 9-4,7Гц, 1); 2,87 (а, ю-4,7ГЦ, 1Н); 1,50 (в, ЗН); 0,86 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н). ХІАТ-МС: пт/: 384 (МН). (Ф) Етап М:

М-циклопропіл-4-((4-метоксибензил)окси1|-2-((25)-2-метоксиран-2-іл|метокси)бензаміду (120мг, 0,31З3ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 8092 протягом б годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-196 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, амоній гідроксид) з утворенням названої сполуки (100мг). 65 Т"Н-ЯМР(СОСІЗ, 400МГц): 5 8,22-8,15 (т, 2Н); 7,39-7,34 (т, 2Н); 7,13-7,06 (т, 2Н); 6,97-6,92 (т, 2Н); 6,72-6,66 (т, 2Н); 6,50 (ай, 9-2,3ГЦ, 1); 5,08 (в, 2Н); 3,88 (в, ЗН); 3,05 (т, 1Н); 2,99 (в, 2Н); 2,90 (т,

2Н); 2,75 (т, 1Н); 2,66 (й, 9-13,8ГЦц, 1Н); 2,64 (т, 1Н); 2,49 (а, 2-13,8Гц, 1Н); 1,99 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н); 1,60 (Бг.в, 2Н); 1,33 (в, ЗН); 0,86 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 607 (МН).

Етап м: 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпроп! л|іокси)-М-цикло пропіл-4-гідроксибензамід 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-М-цикло пропіл-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід (8Омг, 0,131ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (1Омл) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та 70 залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, амоній гідроксид), отримуючи названу сполуку (40мг).

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 7,83 (т, 1Н); 7,12 (т, 1); 7,03 (ад, 9У-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,64 (4, У-8,5Гц, 1Н); 6,49-6,45 (т, 2Н); 4,09 (а, 2-92Гуц, 1Н); 3,90 (а, 9-92ГЦц, 1Н); 2,99 (в, 2Н); 2,92 (гл, 1Н); 2,79 (т, 2Н); 2,66 (т, 2Н); 2,58 (а, 9-13,9Гц, 1Н); 2,50 (а, 9-13,9ГЦ, 1Н); 1,93-1,75 (т, 4Н); 1,31 (в, ЗН); ,80 (т, 2Н); 0,68 (по, 2Н).

ХІАТ-МС: т/г 487 (МН).

Приклад 27

М-(4-гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-(1 Н,4Н-спіроЇїхромен-3,4 -піперидин|-1 -іл)упропіл|окси)феніл)ацетамід

Етап І: (12)-1-(2,4-дигідроксифеніл)етаноноксимі 1--2,4-дигідроксифеніл)етанон (4,5г, 29,бммоль) розчиняють у піридині (17мл). Гідроксиламін гідрохлорид (2/1г, 29,6ммоль) додають невеликими порціями протягом 10 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі зелено-жовтуватий розчин розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивають двічі водою та раз 0,2М гідрохлоридною кислотою та під кінець концентрують. Маслянистий залишок.й СМ обробляють водою, випарюють, отримуючи білий напівтвердий залишок, який обробляють толуолом та Ге) випарюють, отримуючи названу сполуку (4,8г, 989205), як білий твердий продукт.

Етап ІІ: 2-метил-1,3-бензоксазол-6-ол

До охолодженого (592) розчину (12)-1-(2,4-дигідроксифеніл)етаноноксиму (9,7г, 57,/7ммоль) в ацетонітрилі Ме) (бо5мл) та диметилацетаміді (11мл) додають краплями фосфор оксихлорид (5,бмл, 60,3ммоль). температурі не («з дають перевищувати 102 протягом додавання. Після 1 години перемішування при кімнатній температурі жовту кашку виливають на суміш натрій гідрокарбонату та льоду. Утворений осад відфільтровують та сушать, отримуючи со б,Зг (73905) названої сполуки. -

Етап ПІ:

Зо 2-метил-1,3-бензоксазол-б-ілацетат -

Кашку 2-метил-1,3-бензоксазол-б-олу (7,1г, 47,8ммоль) у тетрагідрофурані охолоджують до 109С та триетиламін (5,8мл, 81,3ммоль) додають одною порцією, супроводжуючи додаванням ацетилхлориду (11,3мл, 81,бммоль) невеликими порціями. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш « дю розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивають двічі водою та концентрують, отримуючи шо названу сполуку (8,2г, 9095), як бежевий твердий продукт. с Етап М: 1» 4--(ацетиламіно)-3-гідроксифенілацетат 2-метил-1,3-бензоксазол-б-ілацетат (8,1г, 42,3ммоль) розчиняють у тетрагідрофурані (бОмл) та додають трифлуороцтову кислоту (4мл, 53,2ммоль). Світло-коричневий розчин перемішують протягом ночі при кімнатній - 15 температурі, додають натрій гідрокарбонат (водн., насичен.) та розчин екстрагують двічі етилацетатом.

Комбіновані органічні шари концентрують, отримуючи названу сполуку (8,0г, 91905), як бежевий твердий продукт. -і Етап У: со 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетат

Розчин 4-(ацетиламіно)-3-гідроксифенілацетату (6бОмг, З,2мМмоль), (25)-оксиран-2-ілметил (ав) 20 З-нітробензолсульфонату (748мг, 2,9мол) та цезій карбонату (1,05г, З3,2ммоль) у 1-метил-піролідинон (1Омл) с перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, а потім розподіляють між водою та етилацетатом.

Органічну фазу промивають двічі водою та концентрують до жовтого масла, яке суспендують у суміші метанол/діетиловий етер, 1:3. Осаджений бежевий твердий продукт відфільтровують та сушать, отримуючи названу сполуку (296бмг, 3895).

Етап МІ: (Ф) М-(4-гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-(1 Н,4Н-спіроЇїхромен-3,4 -піперидин|-1 -іл)упропіл|окси)феніл)ацетамід

ГФ Розчин 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (5бмг, 0О,21ммоль) та 4Н-спіроїхромен-3,4-піперидину)| (4Змг, О0,21ммоль) у метанолі (мл) перемішують протягом ночі при 602С, а во потім концентрують, темно-сірий залишок очищають за допомогою ВЕРХ на С18 (колонка "Кготавзві!", 5мкм, ацетонітрил/вода 10/90 до 60/40 протягом 20 хвилин з 0,195 трифлуороцтовою кислотою), отримуючи названу сполуку (ЗОмг, 33905), трифлуорацетат.

ТН-ЯМР (ацетон-йб, 400МГц,) 8: 11,27 (1Н, р5); 8,52 (1Н, брв); 7,95 (1Н, 4); 7,10 (2Н, 9; 6,86 (1Н, 9; 6,78 (ІН, 4); 6,53 (ІН, 4); 6,40 (ІН, аа); 4,55-4,48 (1Н, т); 4,21 (ІН, 5); 4,09-4,01 (2Н, т); 3,91 (1Н, 5); б5 З,83-3,65 (2Н, т); 3,65-3,49 (2Н, т); 3,49-3,35 (2Н, т); 3,00 (1ІН, 8); 2,70 (1Н, 8); 2,08 (ЗН, в); 2,02-1,74 (ДН, т) ХІАТ-МС: пу 427 (МН")

Приклад 28 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гідро кси-М-метилбензамід(трифлуорацетат)

Етап І: 2-Гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|-М-метилбензамід

У суспензію метил 2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензоату (500мг, 1,/7З3ммоль) у метанолі (15мл) повільно додають водний 4095 метиламін (Змл) при 09С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 діб. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу 70 сполуку (500мгГ). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 13,20 (Бг.8, 71Н); 8,60 (т, 1); 7,70 (а, 9-8,8Гц, 1Н); 7,35 (т, 2Н); 6,96-6,92 (т, 2Н); 6,50 (аа, 9-26, 8,8Гц, 1Н); 6,42 (а, 9-2,6ГЦ, 1Н) 5,04 (5, 2Н); 3,76 (з, ЗН); 2,79 а, -4,6Гц, ЗН). ХІАТ-МС: т/: 288 (МН).

Етап ІІ: 4-(4-Метоксибензил)окси|-М-метил-2-1(25)-2-метилоксиран-2-іл|метокси)бензамід

Суміш Щ25)-2-метилоксиран-2-іл|метил-З-нітробензолсульфонату (13Змг, О,487ммоль), 2-гідрокси-4-((4-метоксибензил)окси|-М-метилбензаміду (140мг, 0,487ммоль) та цезій карбонату (198мг, 0,б0в8ммоль) у диметилформаміді (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-6095 етилацетат у петролейному ефірі), отримуючи названу сполуку (13О0мгГг).

ТН-ЯМР (СОСІЗ,00МГц): 5 8,18 (а, 9-8,8ГЦ, 1); 7,82 (т, 1); 7,37 (т, 2Н); 6,97-6,92 (т, 2Н); 6,71 (аа, 0-2,3, 8,8Гц, 71); 6,53 (а, 9-2,3Гц, 1Н); 5,01 (з, 2Н); 4,18 (а, 9-10,5Гуц, 1); 419(а, ю-10,5ГцЦ, ІН); 3,85 (з, ЗН); 3,02 (9, 9-4,9Гц, ЗН); 2,97(а, 9-4,6Гц, 1Н); 2,80 (а, 9-4,6ГЦ, 1Н); 1,50 (з, ЗН). ХІАТ-МС: т/:2 358 (МН. см

Етап І: ге) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|-М-метилбензамід

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (7Омг, 0О,31З3ммоль) та ФУ 4-(4-метоксибензил)окси|-М-метил-2-1(25)-2-метилоксиран-2-іл|метокси)бензаміду / (112мг, 0О,31З3ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802 протягом 4,5 годин, летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок (ав) очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, амоній с гідроксид), отримуючи названу сполуку (135мг). 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,18 (4, 9У-8,7ГЦ, 1Н); 8,12 (т, 1Н); 7,39-7,35 (т, 2Н); 7,12 (т, 2Н); 7,08 ї- (да, ю-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,97-6,92 (т, 2Н); 6,72-6,66 (т, 2Н); 6,52 (а, 9-2,3ГЦ, 1Н); 5,05 (в, 2Н); 3,90 (т, ра 2Н); 3,82 (5, ЗН); 3,0 (а, 9-4,9ГЦц, ЗН); 2,98 (в, 2Н); 2,94-2,84 (т, 2Н); 2,73 (т, 1Н); 2,69 (а, 9-13,9Гц, 1Н); 2,63 (т, 1Н); 2,49 (а, 9-13,9Гц, 1Н); 1,99 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з 581 (МН).

Етап ІМ: « 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин)-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гідро кси-М-метилбензаміду (трифлуорацетату) - с 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-(4-м етоксибензил)окси|-М-метилбензамід (125мг, 0,215ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у і» дихлорметані (1Омл) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/' вода (СНзЗСМ/Н2О), 0,196 трифлуороцтова кислота), отримуючи названу сполуку (50мгГ). - "НЯМ (СО300, 400МГцЦ): 85 7,52-7,47 (т, 1Н); 7,20 /ьг.в, 1Н); 7,10 (аа, о0-2,3, 8,5ГцЦ, 1); 6,75 (а, -І 3-8,5Гц, 1Н); 6,52 (Ббг.5, 1Н); 6,49 (аа, 9-21, 8,5ГЦц, 1); 4,20 (т, 2Н); 4,00 (т, 1Н); 3,62-3,35 (т, 4Н); 3,18 (2хв, 2Н); 3,90 (2хв, ЗН); 2,60 (т, 2Н); 2,32-2,05 (т, ЗН); 1,39 (в, ЗН). ХІАТ-МС: п/з 461 (МН).

Со Приклад 29 ав! 20 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси|окси)-4-гідрокси-М-метилбензамід

Етап І: с 4-(4-Метоксибензил)окси|-М-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензамід

Суміш (25)-оксиран-2-ілметил-З3-нітробензолсульфонату (151мг, О,584ммоль), метил 2-гідрокси-4-((4-метоксибензил)окси|бензоату (168мг, 0,584ммоль) та цезій карбонату (228мг, 0,7О0ммоль) у 29 диметилформаміді (4мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між

ГФ) етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок кю очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-9095 етилацетат у петролейному ефірі), отримуючи названу сполуку (150ОмгГ). "ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,90 (т, 1Н); 7,75 (0, 9-8,7Гц, 1Н); 7,37 (а, 9-8,6Гц, 2Н); 6,96-6,91 (т, бо 2Н); 6,74 (а, 0-2,3Гц, 1Н); 668 (аа, о-2,3, 8,7ГЦ, 1); 5,08 (в, 2Н); 4,48 (аа, 9-2,5, 11,5Гц, 1Н); 4,04 (а94, 9У-6,0, 11,5ГЦ, 71); 3,78 (5, ЗН); 345 " (т, 71); 2,86 (5 9-4,9Гц, 1Н); 2,79 (а, 0-4,7Гц, ЗН); 2,73 (аа, 9-2,7, 5,0ГЦц, 1Н). ХІАТ-МС: т/2 З44(МН).

Етап ІІ: 65 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|-М-метилбензамід

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (7Омг, 0,31З3ммоль) та 4-(4-метоксибензил)окси|-М-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (107,5мг, 0,31З3ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802 протягом б годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, амоній гідроксид), отримуючи названу сполуку (122мгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,18 (а, У-8,8Гц, 1Н); 8,10 (т, 1Н); 7,34 (й, 9-8,7Гц, 2Н); 7,14 (бг.в, 1Н); 7,08 (т, 1Н); 6,95 (а, 9-8,7Гц, 2Н); 6,70 (т, 2Н); 6,55 (а, 9-2,1ГЦ, 1Н); 5,08 (в, 2Н); 4,22 -А ,12 (т, 2Н); 3,98 (аа, 9-5,3, 9,3ГЦц, 1Н); 3,85 (в, ЗН); 3,01 (в, 2Н); . 3,00 (а, 9-4,8Гц, ЗН); 2,95-2,87 (т, 1Н); 2,80 (т, 1Н); 70 2,65-2,50 (т, 4Н); 2,01 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з2 567 (МН).

Етап ПІ: 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси|окси)-4-гідрокси-М-метилбензамід 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|-М-метилбензамід (11Омг, 0,194ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані 75. (10мл) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, амоній гідроксид), отримуючи названу сполуку (45мгГг).

ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,81 (а, 9-8,7Гц, 1Н); 7,13 (т, 1Н); 7,04 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,66 (а,

У-8,5Гц, 1); 6,52 (а, 9-2,2Гц, 1); 6,48 (аа, 0-2,2, 86ГЦц, 1Н); 4,25-4,17 (т, 2Н); 4,05 (т, 71Н); 3,02 (в, 2Н); 2,92 (в, ЗН); 2,70 (Бг.в, 4Н); 2,60 (9, 9-6,2Гц, 2Н); 1,94 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 447 (МН).

Приклад 30

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1Н'-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4 -піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф еніл)ацетамід, трифлуорацетат сч

Етап І:

Етил Б5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидин|)-1-карбоксилат (о,

Суміш етил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,71г, 1Оммоль), 4-хлорбензол-1,2-діолу (1,73г, 12ммоль) та каталітичну кількість гідрату 4-метилбензолсульфонової кислоти у сухому толуол (ЗОмл) кип'ятять під зворотним холодильником з сепаратором води протягом 7 годин. Після охолодження реакційну суміш промивають 2Н натрій о зо гідроксидом (2х25мл) та розчинник видаляють у вакуумі. Флеш-хроматографія на силікагелі (гептан/етилацетат, 2: 1) залишкового напівтвердого продукту дає етил.ї Ф 5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4-піперидин|-1-карбоксилат як безбарвні кристали (0,43г, 1590). со

ХІАТ-МС: т/г2 298 (МН. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 6,77 (т, 2Н), 6,67 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н, 9-7,1Гц), 3,67 (5 4Н, 9-5,7Гц), 1,98 ге (АН, 9-5,7ГЦ), 1,28 (5 ЗН, 9-7,1Гц). -

Етап ІІ:

Б-хлорспіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидині

Етил 5-хлор-1'Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидині-1-карбоксилату (0,43г, 1,45Бммоль) розчиняють в « етанолі (5мл) та воді (0,4мл), додають натрій гідроксид (0,2г), а потім кип'ятять під зворотним холодильником протягом 2 діб. Після охолодження розчин концентрують у вакуумі та підкислюють 1095 НСІ до рН «1. Після но с припинення виділення газу розчин роблять лужним додаванням насиченого водного натрій гідрокарбонату та

І» екстрагують дихлорметаном. Сушка натрій сульфатом та випарювання розчиннику дає безбарвний твердий продукт (0,28г, 1,2мол, 8695). ХІАТ-МС: т/: 226 МН". 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 6,6-6,9 (т, ЗН), 3,06 (ї, 4Н, 9У-5,0Гц), 1,99 (і, АН, 9-5,2Гц). 395 Етап ПІ: ї М-(2-(25)-3-(5-хлор-1Н'-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4 -піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф - І еніл)ацетамід, трифлуорацетат

Розчин 5-хлорспіро|1,3-бензодіоксол-М-піперидину) (45мг, О,2ммоль) та бо 4-(ацетиламіно)73-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (5З3мг, 0,2ммоль) у метанолі (бмл) кип'ятять під (ав) 50 зворотним холодильником протягом 15 годин. Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають с препаративною ВЕРХ колонка ("Кготавзвії!"; елюент: (ацетонітрил 0,196 трифлуороцтова кислота (ТФОК)/вода 0,195 ТФОКІ), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (37мг, О,07ммоль, 33 90).

ХІАТ-МС: т/з 449 (МН).

ТН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 8,47 (рг. 8, 1), 7,93 (0, МН, 9У-8,7Гц), 6,8-7,0 (т, ЗН), 6,53 (4, ІН,

У-2,6Гц), 6,41 (аа, ян, 92-2,6Гц, 9У-8,7ГЦ), 4,54 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 2,08 (в, іФ) ЗН), 2,06 (т, 4Н). ко Приклад 31

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1Н'-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-г бо ідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку, як описано у прикладі 9 з 5-хлорспіро|1,3-бензодіоксол-2,4'"-піперидину) (45мг,

О,2ммоль) та 4-(ацетиламіно)-3-(25)-2-метилоксиран-2-іл|Іметокси)феніл бензоату (б8мг, 0,2мМмоль), як безбарвний твердий продукт (Зомг, 0,05ммоль, 2695). ХІАТ-МС: ті/г 463 (МН. "НА-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 8,59 (рг. в, 1Н), 7,73 (а, МН, 9-8,7Гц), 6,8-7,0 (т, ЗН), 6,58 (а, 1Н, бо )-2,6Гц), 6,42 (аа, ян, 0-2,6ГЦц, 9У-8,7Гц), 442 (а, Мн, 2-9,7Гц), 3,97 (а, їн, У-9,7Гц), 3,71 (а, тн,

УЕ14Гу), 3,54 (д, 1Н, 9-14Гу), 2,52 (т, АН), 2,09 (в, ЗН),. 2,06 (т, 4Н), 1,51 (в, ЗН).

Приклад 32

М-(4-Гідрокси-2-((245)-2-гідрокси-3-(1"Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4-піперидині-1 -іл)пропіл|оксихфеніл)а цетамід, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку зі спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидину| (Е. К. Моїгеп, 9. Регтепдаага, Е.

Меїіег, У. Мееї, Спет. 1995, 38 (11), 2009-2007) (ЗвВмг, О,2ммоль), як описано у прикладі 30. Вихід 78мгГг, 0,15бммоль, 7495. ХІАТ-МС: т/2 415ІМН. 7ТН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 7,90 (4, 1Н, 9-8,7Гц), 6,87 (в, 4Н), 6,53 (а, ІН, 9-2,6Гц), 6,75 (да, 1Н, у2,6Гу, 9У-8,7ГЦ), 4,56 (т, 1Н,), 4,08 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 2,46 (т, 4Н), 2,09 (в, ЗН), 2,07 (т, 4Н).

Приклад 33

М-(4-Гідрокси-2-((245)-2-гідрокси-2-метил-3-(1 Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидині-1 -іл)пропіл|)окси )феніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку зі спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидину| (Звмг, О,їммоль), як описано у прикладі 9. Вихід 88мг, 0,1бммоль, 8195. ХІАТ-МС: п/з 429 (МН. 19 7ТН-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 7,68 (4, 1Н, 9-8,7Гц), 6,86 (з, 4Н), 6,60 (а, ІН, 9-2,5Гц), 6,43 (да, 1Н,

У-2,6ГЦ, 9-8,7Гщ), 4,06 (а, тн, 9-9,7Гц), 3,98 (а, ЯН, -9,7Гц), 4,03 (а, ЯН, 20-9,7Гу), 3,77 (а, тн,

У13,6Гц), 3,60 (й, 1Н, 2У-13,6ГЦ), 2,51 (т, 4Н), 2,10 (в, ЗН), 2,08 (по, 4Н), 1,52 (в, ЗН).

Інтермедіат: 5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидині

Етап І: 1"-бензил-5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин1|-3-он

До розчину 2-бром-5-хлорбензойної кислоти (2,35г, 10, О0ммоль) у тетрагідрофурані (ТГФ) (15мл) повільно додають під азотом 1,6М розчин у гексані н-бутиллітію (20мл, 32,0ммоль) при -782С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при -782С протягом З годин. Тоді розчин 1-бензилпіперидин-4-ону (3,78Гг, сч 20,О0ммоль) у ТГФ (1Омл) повільно додають до реакційної суміші при -782С. Після завершення додавання температуру реакції підвищують до кімнатної температури та реакційну суміш перемішують при кімнатній о); температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливають у суміш води (бОмл) та діетилового етеру (бОмл), шари відокремлюють. Водний шар екстрагують діетиловим етером (2х20мл). Водний шар підкислюють водною ЄМ гідрохлоридною кислотою (НС) до рНа2 та кип'ятять протягом 1 години, охолоджують до 02С, рН підганяють до Ге»! 10,0 додаванням водного натрій гідроксиду (Маон) (ЄМ) та швидко екстрагують трихлорметаном. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку о (1,22г), що є достатньо чистою для наступного етапу. (ее) "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7.55 (т, 1Н); 7,65 (да, 9У-1,9, 8,2Гц, 1); 7,41-7,26-1,69 (т, 2Н). ХІАТ-МС: м т/2 328 (МН). 325 Етап ІІ: - 1"-бензил-5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині

До розчину 1'-бензил-5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидиніІ-З-ону (1,1г, З,ЗБммоль) у ТГФ (12мл) повільно при 09 додають 1М розчин комплексу боран-ТГФ (7мл, 7,О0ммоль). Після завершення додавання « реакційну суміш тримають при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, тоді кип'ятять під зворотним 50 холодильником протягом ночі, охолоджують до 02С та повільно додають ЄМ водну НСЇІ (3,5мл). Реакційну суміш З с кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують до 02С, рН реакційної суміші підганяють 1» до 10 додаванням водно Масон (б6М) та це екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі (0-3095 етилацетат у петролейному ефірі), отримуючи названу сполуку (1,0Гг). -І "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц); 5 7,40-7,06 (т, 8Н); 5,03 (в, 2Н); 3,60 (в, 2Н), 2,87 (т, 2Н); 2,45 (т, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 314 (МН). 7 Етап ПІ: о Б-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині

До розчину 1'-бензил-5-хлор-ЗН-спіро|2-бензофуран-1,4'-піперидину| (95Омг, 3,02ммоль) у дихлорметані о (бмл) повільно додають хлоретилхлорформіат (560,бмг, З3,92ммоль) при 092С. Після завершення додавання (Че) реакційну суміш перемішують при 09С протягом 25 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у метанолі (бмл) та кип'ятять під зворотним холодильником протягом 40 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-595 метанолу у дихлорметані, 0,290 амоній гідроксид, отримуючи названу сполуку (З0Омг) та о 1"-бензил-5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин) (320Омг). "ІН ЯМР(СОЗОЮ, 400МГц): 5 7,28-7,24 (т, 2Н); 7,18-7,13 (т, 1Н); 5,00 (з, 2Н); 2,95 (т, 4Н); 1,90-1,77 о (т, 2Н); 1,72-1,63 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/ 224 (МН).

Інтермедіат: 5-Флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині 60 Етап І: 1"-бензил-5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині

При перемішуванні до суспензії ошурків магнію (7б6Змг) у діетиловому етері (/мл) додають кристал йоду а потім 0,4мл 2-(бромметил)-1,4-дифлуорбензолу під азотом. Реакційну суміш гріють потужним феном, тоді додають 2-(бромметил)-1,4-дифлуорбензол (5,0г, 24,25ммоль) у діетиловому етері (7/мл) при такій швидкості, щоб бо підтримувати слабке кипіння під зворотним холодильником. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом 100 хвилин, охолоджують до кімнатної температури. До цієї реакційної суміші додають краплями розчин 1-бензилпіперидин-4-ону (4,57г, 24,25ммоль) у діетиловому етері (12мл) з інтенсивним перемішуванням. Після завершення додавання утворюється білий осад, який залишають на ніч при кімнатній температурі. Осад гідролізують обробкою водним амоній хлоридом, екстрагують діетиловим етером. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,190 амоній гідроксид з утворенням інтермедіату 1-бензил-4-(2,5-дифлуорбензил)піперидин-4-ол (2,74г), що містить великі кількості забруднень. У суспензію натрій гідриду (Ман) (5595, 1,12г, 26,0ммоль) у толуолі (1Омл) 7/0 повільно додають розчин 1-бензил-4-(2,5-дифлуорбензил)піперидин-4-олу у толуолі (15мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 1109 (у попередньо нагрітій масляній бані), після 5 хвилин додають диметилформамід (думл) та перемішування продовжують при кипінні під зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду (20мл) та екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують та залишок очищають 75 Ффлеш-хроматографією на силікагелі (0-1,590 метанолу у дихлорметані, 0,190 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (190мгГ).

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,39-7,26 (т, 5Н); 6,88-6,76 (т, 2Н); 6,67 (44, 9-4,2, 8,7Гц, 1Н); 3,59 (в, 2Н); 2,99 (в, 2Н); 2,68-2,47 (т, 4Н); 2,03-1,94 8М, 2Н); 1,86-1,76 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 298 (МН.

Етап ІІ: 5-Флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин)

Етилхлорформіат (65,бмг) О,бО4мМмоль) додають до розчину 1-бензил-5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину| (15Омг, О,504ммоль) у толуолі (2мл) та реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять додаванням толуолу, промивають послідовно водним натрій гідрокарбонатом та водою. -:СМ

Органічний шар сушать натрій сульфатом фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в етанолі Ге) (3,5мл), додають водний калій гідроксид (КОН) (800мг КОН у 0,вмл води) та реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури, екстрагують етилацетатом. Органічний шар добре промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують.

Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (1095 ацетонітрилу (СНіЗзСМ)-5595 СНЗСМ у воді, що містить 0,195 амоній ме) гідроксиду), отримуючи названу сполуку (49мг). о "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 6,92-6,87 (т, 1Н); 6,81-6,75 (т, 1Н); 6,64 (аа, 9-42, 8,7Гц, 1Н); 3,08-2,98 (т, 4Н); 2,89-2,81 (т, 2Н); 1,92-1,83 (т, 2Н); 1,78-1,71 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 208 (МН). со

Інтермедіат: 5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині - з Етап І: М 1-бензил-3-(5-хлор-2-флуорбензил)піролідин-3-ол

При перемішуванні до суспензії ошурків магнію (1,39г, 57,0бммоль) у діетиловому етері (1Омл) додають кристал йоду а потім О,5мл 2-(бромметил)-4-хлор-1-флуорбензол під азотом. Реакційну суміш гріють потужним феном, тоді розчин 2-(бромметил)-4-хлор-1-флуорбензол (12,75г, 57,0бммоль) у діетиловому етері додають при « 20 такій швидкості, щоб підтримувати слабке кипіння під зворотним холодильником. Після завершення додавання шо реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом 3,5 годин, охолоджують до с кімнатної температури та додають краплями розчин 1-бензилпіролідин-З-ону (10,0г, 57, 0бммоль) у діетиловому 1» етері (20мл) з інтенсивним перемішуванням. Після завершення додавання реакційну суміш залишають протягом ночі при кімнатній температурі. Цю реакційну суміш обробляють водним амоній хлоридом та екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують та -1 залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-29о метанолу у дихлорме-тані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (650мгГ). - ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 7,39-7,23 (т, бН); 7,21-7,15 (т, 1); 6,98 (ї -9,0Гц, 1); 3,68 (49,

Го) У-13,0Гц, 1Н); 3,63 (а, 9-13,0ГЦ, 1Н); 3,01-3,89 (т, ЗН); 2,65 (й, 9-9,5Гц, 1Н); 2,42-2,34 (т, 2Н); 2,07-1,98 (т, 1Н); 1,88-1,75 (т, 1Н); 1,64 (Бг.5, 1Н). ХІАТ-МС: т/: 320 (МН). о Етап ІІ: «с 1"-бензил-5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідин

У суспензію натрій сгідриду (Ман) (5595, 612мг, 14,Оммоль) у толуолі (1Омл) додають розчин 1-бензил-3-(5-хлор-2-флуорбензил)піролідин-З-олу (1,3г, 4,0бммоль) у толуолі (2О0мл) та реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником, після 5 хвилин додають диметилформамід (1Омл) та реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом 90 хвилин, охолоджують до кімнатної і) температури, додають воду (20мл) та екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать натрій сульфатом, ко фільтрують, концентрують та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (560мг). 60 ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,39-7,24 (т, 5Н); 7,10 (в, 1Н); 7,06 (аа, 9У-2,3, 8,5ГЦ, 1); 6,68 (а,

У-8,4Гц, 1); 3,73 (а, 9У-13,0Гц, 1); 3,70 (а, 9-13,0Гц, 1); 3,24 (а, 0-16,0Гц, 1); 3,20 (а, 9-16,0Гц, 1Н); 2,99 (а, 9-10,4ГЦ, 1Н); 2,95-2,88 (т, 1Н); 2,74-2,64 (т, 2Н); 2,43-2,34 (т, 1Н); 2,11 -3,02 (т, 1Н). ХІАТ-МС: т/2 300 (МН).

Етап ПІ: б5 5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині

Експериментальний спосіб такий, як описано вище для відповідного похідного піперазину, застосовуючи трет-бензил-5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин| (555мг, 1,8бммоль), етилхлорформіат (261мг, 2,А4ммоль), толуол (5мл), калій гідроксид (КОН) (3,0г), воду (Змл) та етанол (бмл), отримуючи названу сполуку (240мг) після рлешхроматографії на силікагелі (0-29 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), "НА-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,13 (в, 1Н); 7,08 (да, 9-2,3, 8,5ГЦ, 1Н); 6,65 (а, 9У-8,5ГЦ, 1Н); 3,32-3,16 (т, 4Н); 3,07 (ада, 9-48, 9,1,11,2Гц, 1); 2,80 (а, 9-12,3ГЦ, 1Н); 2,33-2,24 (т, 1); 1,93 (ада, 9-7,3, 91, 13,7Гц, 1Н). ХІАТ-МС: т/: 210 (МН).

Приклад 34

М-(2-(25)-3-(5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифеніл) ацетамід

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (29,3мг, О,131ммоль) та 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (З5мг, 0,131ммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 80 С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил 7510-5595 у воді, 0,195 трифлуороцтова кислота, СЕЗСООН), отримуючи названу сполуку (З5мгГ).

ТН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 7,36 (т, ЗН); 7,21 (а, 9-8,7Ггц, 1Н); 6,50 (й, 9-2,4Гц, 1Н); 6,40 (ад, 9-24, 8,7ГЦ, 71); 510 (в, 2Н); 448 (т, 1Н); 4,05 (а, 0-4,6ГЦ, 2Н); 3,78-3,63 (т, 2Н); 3,56-3,35 (т, 4Н); 2,40-2,21 (т, 2Н); 2,13 (з, ЗН); 2,08-1,95 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/з 447 (МН).

Приклад 35

М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|іоксихфеніл)ацетамід

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидину) (З5мг, О,15бммоль) та

М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)іацетаміду (32,3мг, О,15бммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі ре (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (45мгГ). см

ТНА-ЯМР (СО5О0, 400МГц): 5 7,99 (да, 9У-1,3, 7,9Гц, 1); 7,29-7,25 (т, 2Н); 7,18 (й, 9У-7,8Гц, 1Н); іо) 7,12-7,01 (т, 2Н); 6,96-6,91 (т, 1Н); 5,00 (в, 2Н); 4,25 (т, 1Н); 4,13 (да, 9У-3,2, 9,9Гц, 1Н); 3,99 (аа, У-6,43 9,9Гц, 1Н); 3,00-2,89 (т, 2Н); 2,67-2,50 (т, 4Н); 2,20 (в, ЗН); 2,08-1,96 (т, 2Н); 1,73 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/» 431 (МН).

Приклад 36 Ге») 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1-іл),2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме тилбензамід о

Етап І: ее 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|-М-метилбензамід -

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (2бмг, 01 1бммоль) та ї"м- 4-(4-метоксибензил)окси|-М-метил-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (4Омг, 0,1,1бммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу « сполуку (50мгГ). 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 78,18 (й, 9-8,8Гц, 1Н); 8,14 (т, 1Н); 7,37 (0, 7- 8,7Ггц, 2Н);. 7,28 (т, 2Н); но с 7,22 (в, 1Н); 7,09 (а, 9-8,0Гц, 1Н); 6,97-6,99 (т, 2Н); 6,71 (аа, о-2,3, 8,8Гц, 1); 6,52 (а, 9У-2,3ГЦ, 1); у» 5,08 (в, 2Н); 5,05 (в, 2Н); 4,25-4,15 (т, 2Н); 3,85 (в, ЗН); 3,00 (т, 4Н); 2,88-2,75 (т, 2Н); 2,66-2,46 (т,

ЗН); 2,06-1,90 (т, 2Н); 1,82(49, 9-12,9Гу, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 567(МН).

Етап ІІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме це. тилбензамід -І 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин!|-1

Чл)-2-гщроксипропийЙокси)-4-(Фметоксибензил)окси|-Мометилбензамщу (45мг, 0,079ммоль) обробляють 1095 бо трифлуороцтовою кислотою (СЕЗСООН) у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. ав! 20 Детючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-4595 ацетонітрилу (СНЗСМ) у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (17мгГг). с "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,82 (а, 9-8,7Ггц, МН); 7,30-7,25 (т, 2Н); 7,18 (0, 9-7,9Гц,. 1Н); 6,55 (а,

У-2,2Гц, 71Н); 6,48 (аа, 90-2,2, 8,7ГЦ, 71Н); 5,05 (в, 2Н); 4,26-4,19 (т, 2Н); 4,09-4,04 (т, 1Н); 2,98-2,87 (т, в'о9Н); 2,64-2,50 (т, 4Н); 2,09-1,97 (т, 2Н); 1,73(й0, У-13,2Гу, 2Н). ХІАТ-МС: т/г2 ААТ(МН.

Приклад 37 (Ф) 2-Ц(28)-3-(Б-хлор-1 ко "Н.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4-гідроксибензамід

Етап І: во 2-((25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-М-цикло пропіл-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (4Омг, О,17в8ммоль) та

М-и|иклопропіл-4-((4-метоксибензил)окси1-2-4:(25)-2-метилоксиран-2-іл|Іметокси)бензаміду (б8мг, 0,178ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 80927 протягом б годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок 65 очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-0,995 метанолу у дихлорметані, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (45мг).

"Н-ЯМР (СОСІз), 400МГц): 5 8,21 (г, 1Н); 7,99 (0, 9У-8,7Ггц, 1Н); 7,36 (а, 9-8,7Гц, 2Н) 7,27 (т, 1Н); 7,20 (в, 1н); 7,03 (а, 90-8,0ГЦц, 1Н); 6,92 (т, 2Н); 6,70 (ад, 0-2,3, 8,8Гц, 1Н); 6,50 (а, 9-2,3ГцЦ, 1); 5,03 (85, 2Н); 5,01 (в, 2Н); 3,86 (в, 2Н); 2,85 (в, ЗН); 3,05 (т, 1Н); 2,91-3,80 (т, ЗН); 2,75 (т, 1Н); 2,67 (а, уЕ13,9Гц, 1); 2,50 (а, 92-13,9ГЦ, 1Н); 1,95 (т, 2Н); 1,75 (т, 2Н); 1,30 (в, ЗН); 0,83 (т, 2Н); 0,62 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/г 607 (МН")

Етап ІІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіліокси-М-цикл опропіл-4-гідроксибензамід 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|)окси)-М-цикло пропіл-4-((4-метоксибензил)окси|бензамід (40мг, 0,0б65ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою (СЕЗСООН) (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-5595 ацетонітрилу у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (ЗОмг). 19 ТН-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,84 (9, 9-8,4Гц, 1Н); 7,25 (т, 2Н); 7,16 (9, 9-7,6Гц, 1Н); 6,45 (т, 2Н); 5,00 (в, 2Н); 4,11 (а, 2-9,0Гц, 1); 3,93 (а, 9-9,0ГЦ, 1); 2,93 (т, 1); 2,88 (т, 2Н); 2,74-2,49 (т, 4Н); 1,99 (т, 2Н); 1,62 (т, 2Н); 1,31 (в, ЗН); 0,79 (т, 2Н); 0,65 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/г 487 (МН).

Приклад 38 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)бензамід

Етап І:

Метил-4-(4-метоксибензил)окси1|-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат

Суміш 2(5)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (518мг, 2,Оммоль), метил 2-гідрокси-4-((4-метоксибензил)окси|бензоату (576,бмг, 2,О0ммоль) та цезій карбонату (812,5мг, 2,5ммоль) У с 29 диметилформаміді (1Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють (о) між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3095 етилацетат у петролейному ефірі), отримуючи названу сполуку (б00мг). о 20 "Н-ЯМР (СОСІ5), 400МГц): 5 7,87 (а, 9-8,7гц, 1); 7,39-7,34 (т, 2Н); 6,97-6,92 (т, 2Н); 6,61 (ад, 9-24, 8,7Ггц, 71); 6,59 (й, 9-2,2ГЦ, 1Н); 5,04 (в, 2Н); 4,31 (да, 9-2,9, 11,1Ггц, 71); 4,07 (да,7-4,8, 11,1Ггц, їн); Ф 3,88 (в, ЗН); 3,85 (в, ЗН); 3,40 (т, 1Н); 2,92 (т, 2Н). ХІАТ-МС: у/2 ЗАБ(МН). со

Етап ІІ:

Метил в з5 2-(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил ї- )окси|бензоат

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (15Омг, О,б7ммоль) та метил-4-(4-метоксибензил)окси1|-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (230,5мг, 0,б7ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають « флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (37ОмгГ). - с ТН-ЯМР (СОСІв), 400МГц): 85 7,87 (а, 9У-8,8ГЦ, 71Н); 7,40-7,35 (т, 2Н); 7,12 (т, 71Н); 7,07 (аа, 9-22, у» 8,4АГЦ, 1Н); 6,98-6,93 (т, 2Н); 6,69 (а, 2-8,4Гуц, 1Н); 6,63 (а, 9-2,2ГЦ, 1Н); 6,60 (в, 1Н); 5,06 (в, 2Н); 4,19 (т, 2Н); 4,03 (т, 7Н); 3,89 (в, ЗН); 3,85 (в, ЗН); 3,00 (в, 2Н); 2,80 (т, 1Н); 2,73-2,58 (т, 5Н); 2,00 (т, 2Н); 1,82 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 568 (МН).

Етап ПІ: - 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2-гідроксіет -І ил)-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід

Суміш метил со 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил о 20 окси|бензоату (бОмг, 0,105ммоль) та 2-аміноетанолу (0,256бмл, 4,2ммоль) у метанолі (2мл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 72 годин, летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають с флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, отримуючи названу сполуку (ЗОмг). "НА-ЯМР (СОСІз), 400МГц): 5 8,49 (5 9У-54Гц, 1); 8,17 (4, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,40-7,35 (т, 2Н); 7,12 (в, 59 1); 7,09 (да, 9-2,2, 8,4Гц, 1Н); 6,98-6,93 (т, 2Н); 6,72 (аа, 9-2,2, 8,8Гц, 1); 6,69 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 6,55 (Ф) (04, 9-2,2ГЦ, 1); 5,06 (в, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 3,94 (да, 9-7,2,101ГЦ, 71Н); 3,85 (з, ЗН); 3,83 (а, 9-4,8Гц, 7 2Н); 3,70 (т, 1Н); 3,60 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); 2,91-3,76 (т, 2Н); 2,68-2,53 (т, 4Н); 2,00 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 597 (МН). во Етап М: 2-(4(25)-3-(Бхлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2- гідроксіетил)бензамід 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2-гідроксіет ил)-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід (27мг, 0,045ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою 65 (СЕЗСООН) у дихлорметані (Змл) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-495 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (16бмг).

ТН-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,85 (9, 9-8,6Гц, 1); 7,13 (т, 1Н); 7,19 (да, у-2,4, 8,5Гц, 1Н); 6,65 (49,

У-8,5Гц, 71Н); 6,52 (а, 9-2,2Гц, 1Н); 6,49 (аа, 9-2,2, 8,6Гц, 1Н); 4,27-4,17 (т, 2Н); 4,06 (аа, 9-5, 94Гц, 1Н); 3,73 (ї 9О-56ГЦ, 2Н); 3,53 (т, 2Н); 3,00 (в, 2Н); 2,70 (т, 4Н); 2,62 (а, 9-64Гц, 2Н); 1,95 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/ 477 (МН).

Приклад 39

М-(2-Аміноетил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-гідроксибензамід

Етап І:

М-(2-Аміноетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-(4-метоксибензил)окси|бензамід

Суміш 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензойної 75 кислоти (5О0мг, 0,084ммоль) та М,М-карбонілдіммідазолу (14мг, 0,084ммоль) у диметилформаміді (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають етилендіамін (11мг, 0,168ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (22мМгГ). "НА-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,93 (й, У-8,9Гц, 1); 7,45 (т, 2Н); 7,12 (в, 1); 7,04(а9, 9-2,3, 8,6Гц, 1Н); 6,95-6,90 (т, 2Н); 6,73 (в, 1Н); 6,70 (а, 9-2,2Гц, 1Н); 6,64 (й, 9-8,5ГЦ, 1Н); 5,08 (в, 2Н); 4,27 (аа, -2,7, 9,7ГЦ, 71Н); 4,23-4,15 (т, 1Н); 4,05 (аа, 9-66, 9,8ГЦ, 1); 3,80 (в, ЗН); 3,48 (ї 9У-5,9Гц, 2Н); 2,96 (в, 2Н); 2,86 (І, 9-6,1Гц, 2Н); 2,68 (т, 4Н); 2,56 (а, 9-6,4Гц, 2Н); 1,90 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 596 (МН). с 29 Етап ІІ: ге)

М-(2-Аміноетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-гідроксибензамід

ІМ-(2-Аміноетил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окс и)-4-К4-метоксибензил)окси|бензаміду (22мг) 0,037ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у Ф дихлорметані (2мл) протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та ав) залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-6095 ацетонітрил у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (8мгГг). 09

ТН-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,83 (а, 9У-8,6Гц, 1Н); 7,14 (т, 1); 7,04 (ад, 9-22, 84Гц, їн); ббБ5(ад, її

У-8,4Гц, 1Н); 6,50 (а, 9-2.ІГц, 1Н); 6,47 (ад, 9-2,2, 8,6ГЦ, 1Н); 4,27-4,19 (т, 2Н); 4,04 (т, 1Н); 3,50 (ї, чн

У-6,0ГЦ, 2Н); 3,02 (в, 2Н); 2,90 (ї 9-6,0Гц, 2Н); 2,69 (т, 4Н); 2,60 (а, 9-6,2Гц, 2Н); 1,94 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 476 (МНУ.

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (20мг, О,09бммоль) та 4-К4-метоксибензил)окси|-М-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (34,3мг, 0,099ммоль) в етанолі (2мл) -І перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-0,8956 метанолу у дихлор-метані, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (Збмг). (ее) ТНА-ЯМР (СОСІв), 400МГц): 5 8,16 (а, 9-8,7Гц, 1); 8,10 (т, 71Н); 7,36 (т, 2Н); 6,96-6,9: (т, 2Н); о 20 6,89-6,77 (т, 2Н); 7,72-6,64 (т, 2Н); 6,54 (0, 9-2,3ГЦ, 71Н); 5,00 (в, 2Н); 4,20-4,10 (т, 2Н); 3,96 (аа, 3-54, 9,4ГЦ, 1Н); 3,83 (85, ЗН); 3,01 (в, ЗН); 3,00 (в, 2Н); 2,90 (т, 1Н); 2,80 (т, 1Н); 2,64-2,50 (т, 4Н); с 2,00 (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 55К МН").

Етап ІІ: 2-4(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-м 22 етилбензамід

ГФ) 2-4(25)-3-(5-Флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксиб ензил)окси|-М-метилбензамід (32мг, О0,058ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою (СЕ зСООН) у де дихлорметані (2,5мл) протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-5095 ацетонітрилу (СНЗСМ) у воді, 0,1 90 амоній гідроксиду), 60 отримуючи названу сполуку (11мг).

ТН-ЯМР (СОСІз), 400МГц): 5 7,82 (а, 9-8,6Гц, 1Н); 6,50 (да, 9-2,7, 8Гуц, 1Н); 6,81-6,74 (т, 1Н); 6,62 (аа, 0-42, 8,7Гц, 1Н); 6,52 (й, 90-2,2Гц, 1Н); 648 (аа, 9-2,2, 8,6ГЦ, 1Н); 4,24-4,17 (т, 2Н); 4,08-4,02 (т, 1Н); 3,01 (в, 2Н); 2,92 (в, ЗН); 2,77-2,63 (т, 4Н); 2,60 (0, 9-6,2ГцЦ, 2Н); 1,94 (т, 2Н); 1,84 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/г 431 (МН). б5

Приклад 41 -БО0-

М-(2-(25)-3-(5-Флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф еніл)ацетамід

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (20мг, О,09бммоль) та 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (25,5мг, О,09бммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802 протягом уїкенду. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-3590 ацетонітрилу у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (14мгГг).

Т'НАЯМР (СО5О0), 400МГц): 85 7,57 (а, 9-8,7Гц, ІН); 6,90 (т, 1Н); 6,81-6,74 (т, 1Н); 6,63 (ад,

У-4,2,8,7Гц, 71); 6,48 (а, 9-2,5Гц, 1); 6,36 (аа, 9-2,6, 8,7ГЦц, 1Н); 4,18 (т, 1Н); 4,05 (аа, 9-34, 9,8Гц, 70 1н); 3,93 (да, 0-62, 9,8ГЦ, 1Н); 3,01 (в, 2Н); 2,70 (т, 4Н); 2,61 (ї, 9-7,0Гц, 2Н); 2,14 (в, ЗН); 1,96 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 431 (МН).

Приклад 42

М-(2-(25)-3-(5-Флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин)-1'-іл)-2-гідроксипропіліокси)феніл)ацетамід

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (вВмг, О,0Звммоль) та 19... М-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (8мг, 0,038ммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 802 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-7090 ацетонітрилу (СНЗСМ) у воді, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (1 1мгГ). "Н-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,99 (да, 9-1,5,8,1Ггц, 1); 7,08 (т, 1Н); 7,03 (т, 1Н); 6,94 (т, 1Н); 6,90 (т, 1); 6,77 (т, 1Н); 663 (аа, 9-42, 8,8ГЦ, 1Н); 4,19 (т, 1Н); 4,12 (да, 0-32, 9,9Гц, 1); 3,98 (аа, 5-64, 9,9ГЦ, 1Н); 3,05 (в, 2Н); 2,70 (т, 4Н); 2,62 (т, 2Н); 2,19 (в, ЗН); 1,94 (т, 2Н); 1,85 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/з 415 (МН).

Приклад 43

М-(2-(4258)-3((25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3 -піролідин|-1"-іл|-2-гідроксипропіліокси)феніл|ацетамід с

Суміш Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідину) (34,5мг, О,167ммоль) та

М-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (Зб5мг, 0,167ммоль) у етані (1,5мл) перемішують при 809С і) протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1956 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) з утворенням суміші двох ізомерів (55мг). Цю суміш піддають хіральній ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (17мг) та інший ізомер (14мгГг). Ге»! 7"Н-ЯМР (СО300), 400МГц): 5 7,99 (ад, 9У-1,4, 8,0Гц, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,11-7,01 (т, ЗН); 6,93 (т, 1Н); о 6,66 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н); 4,18-4,11 (т, 2Н); 3,99 (аа, 9-7,0, 10,6ГЦ, 1Н); 3,25 (т, 2Н); 3,11 (а, 9-10,8ГцЦ, 1Н); 3,00 (т, 1Н); 2,86-2,69 (т, 4Н); 2,33-2,25 (т, 1Н); 2,18 (в, ЗН); 2,13-2,05 (т, 1Н). ХІАТ-МС: т/г 417 (МН). со

Приклад 44 ча

М-(2-(4(25)-32К)-5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідині-1 -іл|-2-гідроксипропіл)окси)феніл|ацетамід

Зо "Н-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,99 (да, 9-14, 8,0Гц, 1); 7,15 (т, 1Н); 7,11-7,01 (т, ЗН); 6,93 (т, 1Н); - 6,66 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 4,18-4,11 (т, 2Н); 3,99 (аа, 9-70, 10,6Гц, 1Н); 3,25 (т, 2Н); 3,11 (а, 9У-10,8Гц, 1Н); 3,00 (т, 1Н); 2,86-2,69 (т, 4Н); 2,33-2,25 (т, 1Н); 2,18 (в, ЗН); 2,13-2,05 (т, 1Н). ХІАТ-МС: ті/» 417 (МН).

Приклад 45; « 20 М-42-4(25)-3-(25)-Блор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл|-2-гідроксипропілюкси)-4-метокси шо феніл|ацетамід с Суміш Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідину) (бомг, О,28бммоль) та 1» М-14-метокси-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетаміду (бемг, 0,286бммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-196 метанолу у дихлорметані, 0,296 амоній гідроксиду) з утворенням суміші двох ізомерів, та це -1 піддають хіральній ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (З5мг) та інший ізомер (З5мгГ). "НА-ЯМР (СОзО0), 400МГц): 5 7,73 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н); 7,14 (т, 1Н); 7,04 (да, 9-2,2, 84Гц, 1Н); 6,65 (4, - У-8,5Гц, 71Н); 6,60 (а, 9-2,5Гц, 1Н); 6,49 (аа, 0-2,6, 8,8ГЦ, 1Н); 4,15-4,06 (т, 2Н); 3,96 (аа, 9-6,2, 9,8Гц, (ее) 1Н); 3,79 (в, ЗН); 3,25 (т, 2Н); 3,11 (аа, 9-10,7, 15,9ГЦ, 1Н); 2,99 (т, 1Н); 2,85-2,64 (т, 4Н); 2,25 (т, 50. 1Н); 2,13 (в, ЗН); 2,08 (т, 1Н). ХІАТ-МС: ті/г 447 (МН). («в)

Приклад 46 іЧе) М-(2-(4(25)-3-(2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -ілІ-2-гідроксипропілюкси)-4-меток сифеніл|ацетамід "НА-ЯМР (СО300) 400МГц): 5 7,73 (а, 9-8,8ГЦ, 1Н); 7,14 (т, 1Н); 7,04 (ад, 9У-2,2, 84Гц, тн); 6,65 (а, оо )Е8,БГЦ, 1); 6,60 (9, 9-2,5Гц, 1Н); 6,49 (аа, 9-2,6, 8,8ГцЦ, 1Н); 4,15-4,06 (т, 2НУ 3,96 (да, У-6,2, 9,8Гц,

Ф! 1Н); 3,79 (в, ЗН); 3,25 (т, 2Н); 3,11 (аа, 9-10,7, 15,9ГЦ, 1Н); 2,99 (т, 1Н); 2,85-2,64 (т, 4Н); 2,25 (т, 1Н); 2,13 (в, ЗН); 2,08 (т, 1Н). ХІАТ-МС: п/2 447(МН). по п 47 риклад 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме бо тилбензамід

Етап І: 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3' -піролідин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|-М-метилбензамід

Суміш Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідину) (вОмг, О,381ммоль) та бо 4-(4-метоксибензил)окси|-М-метил-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (130,8мг, О0,38їммоль) в етанолі (Змл)

перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (165мг). 7"Н-ЯМР(СОСІв), 400МГц): 5 8,15 (9, 9У-8,8Гц, 1Н); 8,04 (т, ІН); 7,36 (т, 2Н); 7,13 (бг,8, 1Н); 7,09 (т, 1Н); 6,93 (т, 2Н); 6,72-6,66 (т, 2Н); 6,54 (а, 9-2,2ГЦ, 1Н); 5,05 (в, 2Н); 4,17 (да, 9-3,2, 9,5Гц, 1Н); 4,09 (т, 71Н); 3,98 (аа, .-5,7, 9,5ГЦ, 1Н); 3,83 (в, ЗН); 3,30 -2,83 (т, 9Н); 2,72 (т, 1Н); 2,60 (аа, 9У-3,4,121ГЦц, 1Н); 2,34 (т, 2Н); 2,08 (т, 2Н). ХІАТ -МС: т/: 553 (МН).

Етап ІІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси"-мет илбензамід 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|-М-метилбензаміду (1бОмг, 0,289ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають 75 флеш-хроматографією на силікагелі (0-390 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (80мг). ХІАТ-МС: т/: 433 (МН).

Приклад 48 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо йна кислота (трифлуорацетат)

Етап І: 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин)-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил|бензойна кислота

До розчину метил 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил с )окси|бензоату (15Омг, 0,26б4ммоль) в етанолі (2мл) додають водний розчин калій гідроксиду (КОН) (770мг, КОНУ (У 0О,77мл води) та реакційну суміш перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до 02 та рН підганяють до 2,0 додаванням водної гідрохлоридної кислоти (НСІ). Це екстрагують етилацетатом. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу зо сполуку (145мг). "Н-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,78 (а, У-8,4Гц, 1Н); 7,35 (т, 2Н); 7,19 (т, 1Н); 7,09 (да, Ф у-2,2, 84Гц, 1Н); 6,93 (т, 2Н); 6,75-6,65 (т, ЗН); 5,09 (в, 2Н); 4,40 (т, 1Н); 4,24 (да, 9-40, 9,3Гц, їн); 4,06 (да, 2-5,5, 9,3ГЦ, 1Н); 3,80 (в, ЗН); 3,70-3,53 (т, 2Н); 3,5 1-3,35 (т, 4Н); 3,14 (в, 2Н); 2,33 (т, 2Н); со 2,12 (0, 20-14,8Гц, 2Н). ХІАТ-МС: т/г 554 (МН).

Етап ІІ: - 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо ч- йна кислота (трифлуорацетат) 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил|бензойну кислоту (З1мг, 0,052ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (2мл) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають за « допомогою ВЕРХ (10-5595 ацетонітрилу (СНЗСМ) У воді, 0,196 трифлуороцтова кислота), отримуючи названу 73 с сполуку (15мг). ХІАТ-МС: т/2 43А4(МН).

Приклад 49 і» 3(5)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїп)піролідин-3-ол

Етап І: -І (35)-1--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензої ліпіролідин-3-ол

Суміш (оо) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензойної

Кислоти (100мг, 0,1б9ммоль) та М,М-карбонілдімідазолу (ЗОмг, 0,18бммоль) у диметилформаміді (Змл) о перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години. Тоді додають (35)-піролідин-З-ол (76,Змг, (Че) 0,845ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,59о метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксид, отримуючи названу сполуку (55мг). ХІАТ-МС: т/2 623(МН"). о Етап ІІ: 3(5)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро іме) ксибензоїл)піролідин-3-ол (35)-1--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м бо етоксибензил)окси|бензоїл)піролідин-3-ол (5Омг, 0, 08ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4,595 метанолу (СНЗОН) у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (25мгГ). "Н-ЯМР (СО3500), 400МГц): 5 7,13 (т, 1Н); 7,08 (аа, 9-2,5, 8,2Гц, 1Н); 7,03 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,65 бо (а, 0-84ГЦ, 1Н); 6,49 (т, 1); 6,44 (т, 1Н); 4,48 (т, 0,5 Н); 4,35 (т, 0,5Н); 4,10 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н);

3,96 (аа, 9-56, 9,7ГЦ, 1Н); 3,67 (т, 1Н); 3,62-3,50 (т, 2Н); 3,30 (т, 71Н); 3,00 (в, 2Н); 2,78-2,52 (т, 6Н); 2,12-1,77 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/2 5О3(МН).

Приклад 50

З()-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол

Етап І: (35)-1-2-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензої ліпіролідин-3-ол 70 Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензойної кислоти (бОмг, 0,10їммоль) та М,М-карбонілдіімідазолу (17,5мг, 0,108ммоль) у диметилформаміді (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають (ЗК)-піролідин-3-ол (47мг, 0,540ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між 75 етилацетатом та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (б4мг). ХІАТ-МС: т/2 623 (МН.

Етап ІІ:

З()-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол (35)-1-2-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензоїл)піролідин-3-ол (бОмг, 0,09бммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою (СЕЗСООН) у дихлорметані (Змл) при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-596о метанолу (СНЗОН) у дихлорметані, 0,296. СМ амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (ЗмгГг). о "Н-ЯМР (СО3500), 400МГц): 5 7,13 (т, 1Н); 7,08 (аа, 9-2,5, 8,2Гц, 1Н); 7,03 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,65 (а, 9-84ГЦ, 1); 6,49 (т, 1Н); 6,44 (т, 1Н); 448 (т, 0,5 Н); 4,35 (т, 0,5Н); 4,10 (т, 1Н); 4,03 (т, 1Н); 3,96 (да, 2-5,6,9,7ГЦ, 1Н); 3,67 (т, 1Н); 3,62-3,50 (т, 2Н); 3,30 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); 2,78-2,52 (т, 6Н); 2,12-1,77 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/2 503(МН). о

Приклад 51 ав! 3-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 7 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(морфолін-4-ілкарбоніл)уфенол со

Етап І: - (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-3-І5-(4-метоксибензил)окси)|-2-(морфолін-4

Зо -ілкарбоніл)фенокси|пропан-2-ол -

Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензойної кислоти (100мг, 0,16б9ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (З5мг, 0,215ммоль) у диметилформамщі (Змл) «К перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають морфолін (250мг, 2,8бммоль) та З 70 реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між с етилацетатом та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі та у» залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,596 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (58мг). ХІАТ-МС: т/2 623 (МН).

Етап ІІ: - 15 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(морфолін-4-і лкарбоніл)фенол -і (25)-1-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро((-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси|-2-(морфолін-4 со -ілкарбоніл)уфенокси|пропан-2-ол (55мг, О0,088ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою (СЕЗСООН) у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та (ав) 50 залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-396 метанолу (СНЗОН) у дихлорметані, 0,295 амоній с гідроксиду), отримуючи названу сполуку (24мгГ). "НА-ЯМР (СО3О0), 400МГц): 5 7,13 (т, 1Н); 7,07-7,01 (т, 2Н); 6,65 (0, У-8,5Гц, 1Н); 6,50 (а, 9-2и1ГЦ, 1Н); 6,45 (аа, 0-21, 82ГЦ, 1Н); 4,15-3,92 (т, ЗН); 3,87-3,37 (т, 8Н); 3,00 (в, 2Н); 2,78-2,49 (т, 6Н); 1,94 вв (т, 2Н); 1,83 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/х 503 (МН.

Приклад 52

Ф, 2-4(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбензамі ко д, трифлуорацетат

Етап І: во 2-Гідрокси-М-метилбензамід

Розчин метилсаліцилату (5,1бмл, 4О0ммоль) у метанолі (1О0мл) додають краплями до водного 4095 метиламіну (18,їмл, 210ммоль) при 02С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку (5,48Г). "Н-ЯМР (СОЗОО, 400МГЦ): 5 7,70 (да, 9-1,5, 7,9Гц, 1Н); 7,38-7,32 (, 2Н); 6,90-6,83 (т, 2Н); 2,85 (в, ЗН). бо Етап І!:

М-Метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензамід

Суміш (25)-оксиран-2-ілметил-З-нітробензолсульфонату (388,5мг, 1,50ммоль), 2-гідрокси-М-метилбензаміду (226,5мг, 1,5О0ммоль) та цезій карбонату (586бмг, 1,860ммоль) у диметилформаміді (бмл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічну фазу сушать натрій сульфатом фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-5095 етилацетат у петролейному ефірі), отримуючи названу сполуку (284мгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,39 (т, 1Н); 7,90 (бг.5, 1Н); 7,06-6,98 (т, 2Н); 6,95-6,89 (т, 1Н); 4,38 (ад,

У-2,5, 11,4Гуц, 1); 3,98 (да, 9-60, 11,4ГЦ, 1); 340 (т, 1Н); 2,97 (5 9У-50Гц, 1); 2,81 (аа, 9-27, 4,8Гц, 1Н); 2,21 (в, ЗН). ХІАТ-МС: п/2208 (МН.

Етап ПІ: 2-4(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбензамі д, трифлуорацетат

Суміш 5Б-хлорспіро|1,3-бензодіоксол-2,4-піперидину) (22,5мг, О,Тммоль) та

М-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензаміду (20,7мг, О0,1ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802 протягом 75 ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають препаративною ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОКІ), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (28мг, 51905)

Т"Н-ЯМР(ацетон-ав, 400МГц): 5 7,94(даа, 9-7,7, 1,7Гц, 1Н), 7,46 (4, 9-7,8, 1,8Гц, 1Н), 7,15 (а, У-8,3Гц, 1), 7,07 (5 9-7,5ГЦ, 1Н), 6,93-6,86 (т, ЗН), 4,73 (т, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3,71 (аа, 9-13,4, 2,9Гц, 2Н), 3,58 (аа, 9У-13,4, 9,5Гц, 2Н), 2,92 (в, ЗН), 2,55 (Бг. 8, 4Н), 2,08 (т, 2Н, перекрито сигналом розчиннику). 720 ХІАТ-МО: ту» 433 (МН).

Приклад 53

М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси )феніл)ацетамід, трифлуорацетат ря Суміш б-хлор-3,4-дипдроспіро|їхромен-2,4-піперидину|) (23,8мг, О,Тммоль) та см

М-42-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетаміду (20,7мг, О,Тммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 809С (о) протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають препаративною ВЕРХ (елюент:

Іацетонітрил/вода 0,196 ТФОК)І), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (4Омг, 7190). о зо ТН-ЯМР (ацетон-абє, 400МГц): 5 8,74 (Бг. 8, 1), 8,29 (90, 9-7,5Гц, М1Н), 7,15 (в, 1Н), 7,11 (а, 9-8,8Гц, 1), 6,99 (а, 9-3,8ГЦ, 2Н), 6,97-6,35 (т, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,81-343 (т, б6Н), 2,88 (ї, о 3-6,8Гц, 2Н), 2,24-2,09 (т, 2Н), 2,13 (в, ЗН), 2,08 (т, 2Н, перекрито сигналом розчиннику), 1,95 (ї, У-6,8Гц, ее) 2Н) ХІАТ-МС: т/з 445 (МН).

Приклад 54 -

М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4' -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфе ї- ніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримано, як описано у прикладі 53, застосовуючи М-(4-флуор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід. "Н-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 8,69 (рг. 8, 1Н), 8,24 (т, 1), 7,15 (в, 1Н), 7,11 (аа, У-8,7, 2,6Гц, 1Н), « 6,85 (т, 2Н), 6,69 (ад, 9У-8,7, 2,8ГЦ, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,80 -3,44 (т, 6Н), 2,88 (ї, 9У-6,8Гц, 2Н), 2,29-2,05 (т, 4Н, перекрито сигналом розчиннику), 2,12 (в, ЗН), 1,95 (5 9-6,6Гц, 2Н) ХІАТ-МС: т/: 463 (МН). З с Приклад 55

І» 2-((25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіроїхромен-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбенза мід, трифлуорацетат

Отримано, як описано у прикладі 53, застосовуючи М-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензамід. -1 15 ТН-ЯМР (ацетон-дб) 400МГц): 5 8,08 (рг. в, 1Н), 7,96 (ай, 9-7,7, 1,5Гц, 1Н), 7,44 (аа, 9-83, 73, 1,8Гц, 1), 7,15-7,05 (т, 4Н), 6,86 (а, 9-8,7ГЦ, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,60-3,45 (т, -і 4Н), 2,91 (а, 9-4,4ГЦ, зн), 2,87 (5 9-6,9ГцЦ, 2Н), 2,24 (Ід, 9-14,5, 4,3Гц, 2Н), 2,11- 2,05 (т, 2Н, перекрито со сигналом розчиннику), 1,92 (т, 2Н) ХІАТ-МС: пт/г 445 (МН). 50 Приклад 56 о М-(2-4-(25)-3-16-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокс

Ге ифеніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримано з б-хлор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4'-піперидину), як описано у прикладі 27.

ТН-ЯМР (ацетон-ідв, 400МГц): 5 7,92 (а, 9-8,7Гц, 1Н), 7,14 (в, 1Н), 7,11 (да, 9-8,7, 2,5Гц, 1Н), 6,86 (а, у-8,бГЦ, 1Н), 6,52 (а, 9У-2,4ГцЦ, 1Н), 6,40 (ад, 9-8,7, 2,5ГЦ, 71Н), 4,52 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,83-3,41 (т, 6Н), 2,87 (ї, 9У-6,8Гц, 2Н), 2,27-2,08 (т, 4Н, перекрито сигналом розчиннику), 2,08 (в, ЗН), 1,93 (Її, 9-6,7Гц, о 2Н) ХІАТ-МС: ті/ 461 (МН). іме) Приклад 57

М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіро(їхромен-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4 60 -гтідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримано з б-хлор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4'-піперидину), як описано у прикладі 9. "Н-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,72 (д, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 6,86 (а, 9У-8,5Гц, 2Н), 6,58 (в, 1Н), 6,42 (а, ю-8,7Гц, 71Н), 3,99 (аа, 9-22,2, 9,3ГЦ, 2Н), 3,91-3,46 (т, 6Н), 2,85 (5 9У-6,7Гц, 2Н), 2,29 (ї, у-12,6ГЦ, 2Н), 2,08 (в, ЗН, перекрито сигналом розчиннику), 2,07 (т, 2Н, перекрито сигналом розчиннику), 1,90 бо (в, 28Н), 1,50 (з, ЗН) ХІАТ-МС:т/2475(МН). -Б4-

Приклад 58

М-12-4(25)-3-К2К)-5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -ілІ|-2-гідроксипропілюкси)-4-гідро ксифеніл|ацетамід

До холодного розчину (льодо-водяна баня)

М-(2-4(25)-3-К2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл|І-2-гідроксипропіл)окси)-4-метоксифе ніліацетаміду (ЗОмг, О,06б7ммоль) у дихлорметані (1,5мл) повільно додають 1М розчин ВВгз у дихлормета-ні (О,2мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 02С протягом З годин. Після додавання метанолу (О0,2мл) перемішування продовжують ще 10 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок 7/0 розчиняють в етилацетаті, промивають послідовно водним розчином натрій гідрокарбонату та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-6095 СНЗСМ у воді у присутності 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (14мгГ). "Н-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 5 7,57 (а, У-8,7Гц, 1Н); 7,15 (Бг.в, 1Н); 7,05 (да, у-2,3, 8,6Гц, 1Н); 6,66 (4, 9-85

НО НУ ба (а, 9-25 Гц, 1Н); 6,36 (аа, 9-25, 8,7Гц, 1Н); 4,14-4,08 (т, 1Н); 4,05 (аа, 9У-83,5, 9,ИГц, 1Н); 75 3,92 (да, 9-62, 9,7Гц, 1); 3,25 (т, 2Н); 3,09 (а, 9-10,6Гц, 1Н); 3,02 (2,92 (т, 1Н); 2,86-2,75 (т, ЗН); 2,89 (да, 9-7,3, 12,2Гц, 1Н); 2,32-2,24 (т, 1Н); 2,13-2,05 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/з 433 (МН).

Приклад 59

М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1'-іл|І-2-гідроксипропіліокси)-4-гідро ксифеніл|ацетамід

До холодного розчину (льодо-водяна баня)

М-(2-4(25)-3-(25)-5-"ор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1 -іл|-2-гідроксипропілюкси)-4-метоксифен іл|ацетаміду (ЗОмг, 0,067ммоль) у дихлорметані (1,5мл) повільно додають 1М розчин ВВгз у дихлорметані (О,2мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при 02С протягом З годин. Після додавання метанолу (О0,2мл) перемішування продовжують ще 10 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок с розчиняють в етилацетаті, промивають послідовно водним розчином натрій гідрокарбонату та водою. Органічний (У шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (10-6095 СНЗСМ у воді у присутності 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (15мгГ). "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 85 7,57 (0, 9-8,7Ггц, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,05 (да, 9-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,65 (а, Ф зо У-8,5ГцЦ, 71Н); 6,47 (а, 9-2,5Гц, 1); 6,36 (ад, 9-2,5, 8,5ГЦ, 1Н); 4,14-4,07 (т, 1Н); 4,04 (аа, 0-3,7, 9,9Гц, 1); 3,93 (ай, 9-61, 9,9Гц, 1Н); 3,25 (т, 2Н); 3,13 (90, 9У-10,7Ггц, 1Н); 3,03-2,96 (т, 1Н); 2,82-2,73 (т, ЗН); 3,93 (44, 9-61, 9,9Гц, 1Н); 2,32-2,24 (т, 1Н); 2,14-2,05 (т, АН). ХІАТ-МС: т/г 433 (МН. со

Приклад 60 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1- -

Зв ілкарбоніл)уфенол М

Етап І: (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси1|-2-(піролідин -1-ілкарбоніл)уфенокси|пропан-2-ол

Суміш « 40. 2-(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|/-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил ш

Гаші Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (100мг, 0,169ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (27,5мг, 0,169ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають піролідин (12Омг, 1,69ммоль) у )» ДМФ (мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та

Концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-196 метанолу у дихлорметані, 0,290 -і амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (З8мг).). - "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,39-7,34 (т, 2Н); 7,27-7,20 (т, 1Н); 7,13 (т, 1Н); 7,05 (ай, 9-2,3, 8,5Гц, 1); 6,95 (т, 1Н); 6,69 (а, 0-84ГЦ, 1Н); 6,64-6,59 (т, 2Н); 4,13-3,98 (т, ЗН); 3,87 (в, ЗН); 3,64 (ї, (ее) У6,9Гц, 2Н); 3,38 (т, 2Н); 3,00 (в, 2Н); 2,80 (т, 1Н); 2,73-2,49 (т, 5Н); 2,03-1,76 (т, 8Н). ХІАТ-МС: т/: 607 (МН. о 50 Етап ІІ: 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1-

Ме) ілкарбоніл)фенол (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-іл)-3-І5-(4-метоксибензил)окси1|-2-(піролідин- 1-ілкарбонілуфенокси|пропан-2-ол (ЗбБмг, 0,057ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) при кімнатній температурі протягом 25 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та о залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (20мг). о ТН-ЯМР (СОЗО0, 400МГц): 5 7,09 (т, 1Н); 7,04-6,97 (т, 2Н); 6,61 (4, 9-8,5Гц, 1Н); 6,45 (а, 9-2,2Гу, 1Н); 6,39 (аа, 9-2,0, 8,3ГЦц, 1Н); 4,09-4,02 (т, 1Н); 3,97 (да, 9-43, 9,7Гц, 1Н); 3,91 (аа, 9-5,7, 9,7Гц, бо 1Н); 3,51 (ї, 9-6,8Гц, 2Н); 3,30 (т, 2Н); 2,99 (в, 2Н); 2,74-2,46 (т, БН); 1,98-1,74 (т, 8Н). ХІАТ-МС: ті/г 487 (МН).

Приклад 61 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-4-ол

Етап І: бо 1-(2-((25)-3-(Б-хлор-Н,ЗН-спіро/1-бензофуран-2)

4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил)окси|бензоїліпіперидин-4-ол

Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил

Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (100мг, 0,169ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (27,5мг, 0,169ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години. Тоді додають піперидин-4-ол (20,5мгГг, 0,202ммоль) у ДМФ та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-296 метанолу у дихлорметані, 0,290 70 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (50мг). ХІАТ-МС: т/: 637 (МН).

Етап ІІ: 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-4-ол 1-2-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс 75 мбензил)окси|бензоїл)іпіперидин-4-ол (45мг, 0,07ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (20мгГ). "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 85 7,09 (т, 1Н); 7,02-6,92 (т, 2Н); 6,60 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 6,47-6,37 (т, 2Н); 20 4,2 1-3,78 (т, 4Н); 3,58-3,03 (т, 4Н); 3,00 (з, 2Н); 2,76-2,44 (т, 6Н); 1,96-1,22 (т, " ВН). ХІАТ-МС: т/2 637 (МН.

Приклад 62 (35)-1-(2-4(25)-3-(5хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензої л)п

Іролідин-3-ол

Суміш с 25 2-Ц(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибензил Ге)

Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (бОмг, 0,132ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазол (ЗОмг, 0,184ммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають 3(3)-піролідин-3-ол (57,5Ммг, 0О,ббммоль) у ДМФ (мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та Ме) 30 концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,290 о амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (1Змг).

ТН-ЯМР (СОЗО0, 400МГц): 5 7,45-7,39 (т, 1Н); 7,26 (Б. а, 9-7,2Гц, 1Н); 7,15-7,09 (т, 2Н); 7,08-7,01 со (т, 2Н); 6,65 (а, 9-8,5ГЦ, 1); 4,50 (т, 0,5 Н); 4,38 (т, 0,5Н); 4,17-3,98 (т, ЗН); 3,77-3,42 (т, ЗН); 325 (|ч-ш (т, 1Н); 3,02 (в, 2Н); 2,77-2,52 (т, 6Н); 2,14-1,77 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/: 487(МН). 35 і -

Приклад 63 3-1(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піперидин-1- ілкарбоніл)фенол

Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (100мг, О0,169ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазол (41мг, 0,253ммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Тоді додають піперидин (144мг, 1,79ммоль) у -1 ДМФ та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок -і очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-196 метанолу у дихлорметані, 0,296 амоній гідроксиду), со отримуючи названу сполуку (24мг). ХІАТ-МС: т/: 621 (МЕТ).

Етап ІІ: (ав) 50 3-1(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піперидин-1- с ілкарбоніл)фенол (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-3-І5-(4-метоксибензил)окси)|-2-(піперидин- 1-ілкарбоніл)уфенокси|пропан-2-ол (23мг, 0,037ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у 5 дихлорметані (Змл) при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,596 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній (Ф) гідроксиду), отримуючи названу сполуку (1О0мгГ). ко ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,13 (т, 1Н); 7,03 (ай, 9-22, 8,5Гц, 1Н); 7,00 (4, 9-8,2Гц, 1Н); 6,65 (а,

У-8,5ГцЦ, 71Н); 6,50 (9, 9-2,1Гц, 1Н); 6,44 (аа, 0-21, 8,2Гц, 1); 4,10 (т, 1Н); 4,07-3,93 (т, 2Н); 3,80 (т, 6о 1Н); 3,58 (т, 1Н); 3,30 (т, 2Н, в межах піку метанолу); 3,00 (в, 2Н); 2,78-2,51 (т, 6Н); 1,98-1,80 (т, 4Н); 1,75-1,40 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/: 503 (МН).

Приклад 64 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол 65 Етап І:

Метил -58в-

2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил )окси|бензоат

Суміш 5-хлор-ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидину|) (195мг, О,87ммоль) та метил 4-(4-метоксибензил)окси|-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (З0Омг, 0,87ммоль) в етанолі (4мл) перемішують при 802 протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (450мгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,89-7,85 М, 1Н); 7,39-7,35 (т, 2Н); 7,26 (ад, 9-1,8, 8,1Ггц, 1Н); 7,20 (бБг.в, 1); 7,08 (а, о-. 8,0Гц, 1Н); 6,97-6,93 (т, 2Н); 6,64-6,59 (т, 2Н); 5,08 (в, 4Н); 4,24-4,15 (т, 2Н); 4,03 70 (аа, 0-58, 9,0ГЦ, 1Н); 3,88 (5, ЗН); 3,84 (в, ЗН); 2,98-2,85 (т, 2Н); 2,75-2,46 (т, 4Н); 2,03-1,90 (т, 2Н); 1,77 (Бг, а, 9-13,5Гц, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 570 (МН).

Етап ІІ: 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе нзил)окси|бензойна кислота (гідрохлорид)

Метил 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил )окси|бензоат (45Омг, 0,792ммоль) вносять в етанол (бмл). Водний КОН (2,31г КОН у 2,Змл води) додають та реакційну суміш кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до 02С та рН доводять до 2,0 додаванням водної НСІ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (370мгГ).

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 7,97-7,93 (т, 1Н); 7,39-7,32 (т, 5Н); 6,96-6,91 (т, 2Н); 6,75-6,70 (т, 2Н); 5,10 (в, 4Н); 4,48-4,42 (т, 1Н); 4,30 (да, 9-40, 9,5ГЦц, 1); 4,11 (аа, 2-53, 9,5ГЦ, 1Н); 3,81 (в, ЗН); 3,80-3,42 (т, ВН); 2,55-2,41 (т, 2Н); 1,98-1,88 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/:2 5БА(МН). сч

Етап ПІ: (38)-1--2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин)-1'-іл)-2гідроксипропіл|окси)-4-((4-ме (о, токсибензил)окси|бензоїліпіролідин-3-ол

Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил о зо )окси|бензойної кислоти (гідрохлорид) (15Омг, 0,254ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (54мг, О0,3Зммоль) у ДМФ (дмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, додають З3(5)-піролідин-3-ол (111мг, 1,27ммоль) у ДМФ (1,5мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розподіляють між со етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2956 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), їК-

Зз5 отримуючи названу сполуку (100мг). ХІАТ-МС: т/2 623 (МН: ч-

Етап М: (35)-1--2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин)-1'-іл)-2гідроксипропіл|окси)-4-гідрок сибензоїл)піролідин-3-ол (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'"піперидин|)-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-К4-ме « токсибензил)окси|бензоїл)піролідин-3-ол (95мг, 0,152ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у ш

Гаші дихлорметані (4мл) при кімнатній температурі протягом 25 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), )» отримуючи названу сполуку (За4мгГг). "НА-ЯМР (СОз3О0, 400МГц): 5 7,31-7,27 (т, 2Н); 7,20 (а, 9-8,3Гц, 1); 7,10 (а, 9У-8,3Гц, 1Н); 6,52 ( ЩдЕ2,5ГЦ, 1Н); 6,46 (а 9-2,0ГЦ, 1Н); 5,02 (з, 2Н); 4,49 (т, 0,5 Н); 4,38 (т, 0,5 Н); 4,20 (т, 1Н); 4,08-3,98 - (т, 2Н); 3,73-3,49 (т, ЗН); 3,30 (т, 1Н); 3,12 (Бг.в, 2Н); 2,95-2,70 (т, 4Н); 2,18-1,75 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/: 503 (МН). - Приклад 65 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе со нзоїл)піперидин-4-ол о 50 Етап І: 1-4((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе

Ме) нзил)окси|бензоїліпіперидин-4-ол

Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил )окси|бензойної кислоти (гідрохлорид) (15Омг, 0,254ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (54мг, 0,3Зммоль) у ДМФ о (4мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, додають піперидин-4-ол (77мг, 0,762ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розподіляють між етилацетатом та водою. де Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи 60 названу сполуку (70мг). ХІАТ-МС: т/г2 637 (МН).

Етап ІІ: 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-4-ол 1-4((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-3,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибе бо нзил)окси|бензоїл)піперидин-4-ол (бБбмг, 0,102ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (26бмг).

ТН-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 7,30-7,25 (т, 2Н); 7,19 (й, 9-8,1Гц, 1Н); 7,07-6,98 (т, 1Н); 6,53 (рг.5, 1Н); 6,45 (а, 9-8,2ГцЦ, 1Н); 5,01 (в, 2Н); 4,30-3,70 (т, 5Н); 3,62-3,10 (т, ЗН); 3,00 (рг, 2Н); 2,73-2,50 (т,

АН); 2,10-1,32 (т, 8Н). ХІАТ-МС: т/з 517 (МН).

Приклад 66

М-І4-Гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(5-(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|і-1'-іл|про 70 пілюкси)феніл|ацетамід

Суміш 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (41мг, О,155ммоль) та 5-(«трифлуорметил)-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину) (4Омг, О,155ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (54мгГ). 12 7"Н-ЯМР (СО300, 400МГЦц): б 7,57 (0, 9-8,7Гц, 1Н); 7,45 (в, 1Н); 7,39 (а, У-8,5Гц, 1); 6,82 (4, У-8,4ГЦ, 1Н); 6,48 (а, 20-2,5ГЦц, 1Н); 6,46 (аа, 0-26, 8,7ГЦ, 1Н); 4,20-4,14 (т, 1Н); 4,05 (да, 2-3,5, 9,9Гц, 1Н); 3,93 (аа, 9-6,2, 9,9Гц, 1Н); 3,08(3, 2Н); 2,80-2,55 (т, 6Н); 2,13 (в, ЗН); 2,02-1,83 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/ 481 (МНМ

Приклад 67 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ілбензоат

Етап І: трет-бутил(35)-3-(бензоїлокси)піролідин-1-карбоксилат

До розчину (35)-піролідин-З-олу (0,87г, 10, О0ммоль) у ТГФ (20мл) повільно додають розчин дітрет-бутилдикарбонату (2,18г, 10,О0ммоль) у ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі. Після завершення додавання с реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакууміта (3 залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,590 метанолу у дихлорметані) з утворенням інтермеді-ату трет-бутил (35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (900мг, 4,8ммоль) у дихлорметані (бмл) додають ЕїзМ (699Омг, 6,9ммоль), а потім бензоїлхлорид (809мг, 5,7бммоль) при 02С. Після завершення додавання реакційну суміш іа перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між дихлорметаном та ав водою. Органічний шар послідовно промивають водним натрій гідрокарбонатом та водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1956 метанолу 09 у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (642мгГ). - "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,03 (4, 9-7,3Гц, 2Н); 7,59 (5 9-7,3Гц, 1Н); 7,46 (Б 9-7,7гц, 2Н); 5,58 (т, м 1Н); 3,75-3,45 (т, АН); 2,20 (8, 2Н); 1,50 (в, 9Н). ХІАТ-МС: т/» 192 (МН"-Вос).

Етап ІІ: (35)-піролідин-3-іл-бензоат (трифлуорацетат)

Трет-бутил (35)-3-(бензоїлокси)піролідин-1-карбоксилат (635мг, 2,13ммоль) обробляють 2095 СЕ 3СО»Н у « дихлорметані (20мл) протягом ночі при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи ш

Гаші названу сполуку (800мг).

ТН-ЯМР (СОСІз) 400МГц): 5 9,29 (Бга, 2Н); 8,06 (т, 2Н); 7,64-7,59 (т, 1Н); 7,47 (5 9-7,9Гц, 2Н); 5,70 )» (т, 1Н); 3,72-3,50 (т, 4Н); 2,40 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/» 192 (МН).

Етап ПІ: (35)-1--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м - етоксибензил)окси|бензої ліпіролідин-3-іл-бензоат - Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил со Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (218мг, 0,3б69ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (77,5мг, 0,478ммоль) у ДМФ о 50 (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 50 хвилин. Тоді додають (35)-піролідин-3-іл-бензоату (трифлу-орацетат) (225мг, 0,738ммоль) у ДМФ (мл), а потім ЕБМ (0,102мл, 0,738ммоль) та реакційну суміш

Ме) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою.

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі (0-2,596 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (14Омг). ХІАТ 59 -МС: т/ 727 (МН).

ГФ) Етап ІМ (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро де ксибензоїл)піролідин-3-ілбензоат (35)-1--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м 60 етоксибензил)окси|бензоїл)піролідин-З-іл-бензоату (135мг, 0,185ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 35 хвилин, при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3,5956 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (7ЗмгГ). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,06 (й, 9-7,4Гц, 1Н); 8,00 (а, 9-7,4Гуц, 1Н); 7,61-7,56 (т, 1Н); 7,52-7,43 (т, бо 2Н); 7,17-7,04 (т, ЗН); 6,71 (аа, 9-24, 8,5ГЦ, 1Н); 6,56-6,45 (т, 2Н); 5,16 (т, 0,5Н); 5,50 (т, 0,5Н); 4,45

(т, 1Н); 4,05-3,48 (т, 7Н); 3,33-2,92 (т, 8Н); 2,40-1,95 (т, 5Н). ХІАТ-МС: т/з: 607 (МН).

Приклад 68 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуор бензоїл)піролідин-3-ол

Етап

Метил 4-флуор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат

Суміш метил 4-флуор-2-гідроксибензоату (456, Змг, 1,7бммоль), (25)-оксиран-2-ілметил

З-нітробензолсульфонату (З0Омг, 1,7бммоль) та цезій карбонату (687,4мг, 2,11ммоль) у ДМФ (4,5мл) перемішують 70 при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3095 етилацетат у петролейному спіриті), отримуючи названу сполуку (385мгГг). 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ): 5 7,93-7,85 (т, 1Н); 6,77-6,69 (т, 2Н); 4,36 (ай, 9-2,6, 11,2Гц, 1Н); 4,08 (аа,

У4,9, 11,2Гц, 1Н); 3,90 (в, ЗН); 3,44 (т, 1Н); 2,95 (т, 2Н). ХІАТ-МС: п/2 227(МН).

Етап ІІ

Метил 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорбензоат

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (224мг, 1,О0ммоль), метил 4-флуор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (226бмг, 1,0ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 802С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,590 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (290мгГ).

ТН-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,90 (т, 1Н); 7,12 (в, 1); 7,07 (аа, 9-2,2, 8,А4ГЦц, 1Н); 6,77-6,67 (т, ЗН); 4,25-4,14 (т, 2Н); 4,06 (аа, 0-56, 9,0ГЦц, 1Н); 3,90 (в, ЗН); 3,00 (в, 2Н); 2,90-2,60 (т, 6Н); 2,00 (т, 2Н); сч 1,86 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 452 (МН).

Етап І о); 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорбензойна кислота (гідрохлорид)

Метил б зо 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорбензоату (286мг, 0,635ммоль) у ТГФ (Змл) обробляють водним КОН (10бмг КОН у мл води) при кімнатній температурі о протягом 7 годин. Реакційну суміш охолоджують до 02С та рН доводять до 2 додаванням водної НСІ, екстрагують с етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (250мгГ). - "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГц): 5 7,98 (да, 9У-6,9, 8,8ГЦ, 1Н); 7,20 (в, 1Н); 7,11 (да, 9-2,0, 8,6ГЦ, 1Н); 6,97. їн (аа, 0-2,3, 10,9Гц, 1Н); 6,86-6,79 (т, 1Н); 6,74 (а, 2-8,5Гц, 1Н); 4,50-4,43 (т, 1Н); 4,27 (аа, 9-40, 9,6Гц, 1Н); 4,13 (аа, 9-5,3, 9,6Гц, 1Н); 3,80-3,43 (т, 6Н); 3,15 (в, 2Н); 2,10 (т, 2Н); 2,18 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 436 (МН).

Етап ІМ « (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуор бензоїл)піролідин-3-ол но с Суміш у» 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорбензойної кислоти (гідрохлорид) (200мг, 0,42З3ммоль) М,М-карбонілдіїмідазолу (89,2мг, 0,55ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 50 хвилин. Тоді додають (35)-піролідин-3-ол (184мг, 2,11ммоль) у ДМФ (Тмл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, розподіляють між етилацетатом та - водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають -І флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (бОмг). со ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 7,28 (т, 1Н); 7,13 (в, 1Н); 7,07-7,02 (т, 1Н); 6,97-6,91 (т, 1Н); 6,81-6,75 ав! 20 (т, тн); 6,65 (а, У-8,5ГЦ, 1Н); 4,49 (т, 0,5Н); 4,38 (т, 0,5Н); 4,16-3,99 (т, ЗН); 3,70 (44, 9-5,2, 9,3ГЦ, с 1Н); 3,64-3,46 (т, 2Н); 3,37-3,19 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); 2,75-2,52 (т, 6Н); 2,14-1,78 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/: 506 (МН).

Приклад 69 (35)-1-4-Гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(5-«(трифлуорметил)-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -і л|пропілюкси)бензоїл|піролідин-3-ол

Етап гФ) Метил-2-(4((25)-2-гідрокси-3--5--трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл|Іпропілюкси т 3-4-К4-метоксибензил)окси|бензоат

Суміш 5-(трифлуорметил)-ЗН-спіро|/1-бензофуран-2,4-піперидину| (107мг, 0,41бммоль) та метил 4-(4-метоксибензил)окси1|-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (143,25мг, 0,41бммоль) в етанолі (2мл) бо перемішують при 759 протягом уікенду. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,596 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (200мгГ).

ХІАТ-МС: т/г 602 (МН).

Етап ІІ 65 2-((25)-2-Гідрокси-3-(5-(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1-іл|Іпропілюкси)-4-К 4-метоксибензил)окси|бензойна кислота (гідрохлорид)

Метил-2-(4((25)-2-гідрокси-3-(5-«(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл|Іпропілюкси 3-4-К4-метоксибензил)окси|бензоату (190мг, 0,315ммоль) вносять в етанол (4мл), додають водний КОН (918мг

КОН у 1мл води) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до 02С та рН доводять до 2 додаванням водної НСІ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (17Омг). "Н-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,93 (0, 9-9,0Гц, 1Н); 7,52 (в, 1Н); 7,45 (й, 9-8,6Гц, 1Н); 7,36 (а, У-8,6Гц, 2Н); 6,96-6,88 (т, ЗН); 6,75-6,69 (т, 2Н); 5,10 (в, 2Н); 4,44 (т, 1Н); 4,28 (аа, 9-4,0, 9,5Гц, 1Н); 4,11 (аа, 70 дЕБ,3, 9,5Гц, 1Н); 3,80 (в, ЗН); 3,77-3,43 (т, 6Н); 3,22 (в, 2Н); 2,38 (т, 2Н); 2,20 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з: 588 (МН).

Етап ШІ (35)-1--2-(4(25)-2-Гідрокси-3-(І5-«(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин!|-1 -іл|Іпропілок си)-К4-метоксибензил)окси|бензої ліпіролідин-3-ол

Суміш 79. 2-(Щ(25)-2-гідрокси-3-І5-(трифлуорметил)-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)|Іпропілоюкси)-4-(4-ме токсибензил)окси|бензойної кислоти (гідрохлорид) (150мг, 0,24ммоль) та М,М-карбонілдімідазолу (47мгГ, 0,288ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 50 хвилин. Тоді додають (35)-піролідин-3-ол (104,5мг, 1,2ммоль) у ДМФ (мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (8Омг). ХІАТ-МС: т/2 657 (МН).

Етап ІМ (35)-1-І4-Гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-15-(трифлуорметил)-1' Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1Чл пропілюкси)бензоїл|Іпіролідин-3-ол с (35)-1--2-(4(25)-2-Гідрокси-3-(І5-«(трифлуорметил)-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин!|-1 -іл|Іпропілок о си)-4-(4-метоксибензил)окси|бензоіл)піролідин-3-ол. (75мг, 0,114ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (26бмгГ). іа

ТН-ЯМР (СОЗО0, 400МГц): 5 7,45 (в, 1Н); 7,39 (й, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,09 (ад, 9-24, 82Гц, 18); 682 (4, Ф

У-8,4ГЦ, 1); 6,50 (т, 1Н); 6,45 (т, 1Н); 4,48 (т, 0,5 Н); 4,36 (т, 0,5Н); 4,15-4,01 (т, 2Н); 3,97 (аа, со

У-5,6, 9,7ГЦ, 1Н); 3,72-3,50 (т, ЗН); 3,38-3,23 (т, 1Н); 3,06 (в, 2Н); 2,79-2,52 (т, 6Н); 2,12-1,80 (т, 6Н).

ХІАТ-МС: т/г 537 (МН). в.

Приклад 70 їм (35)-1-(4-Флуор-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)бензоїл )піролідин-3-ол

Етап

Метил-4-флуор-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|окси)бензоат « 20 Суміш ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину) (55мг, О,29мМмоль) та метил ТУ с 4-флуор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (ббмг, 0,29ммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 78гС протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі )» (0-195 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (50мг). ХІАТ-МС: т/г 416 (МН).

Етап ІІ 4-Флуор-2-((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)упропіл|окси)бензойна -І кислота (гідрохлорид)

Метил 4-Флуор-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|окси)бензоат (5Омг, 0,12ммоль) розчиняють у ТГФ (1,5мл). Водний КОН (20мг КОН у 0,5мл Е20) додають та реакційну суміш (оо) перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, охолоджують до 02С та рН підганяють до 2 о 50 додаванням водної НС, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (З37мг).

Ме, ТН-ЯМР (СОЗО0, 400МГц): 5 7,96 (аа, у-6,9, 8,8Гц, 1Н); 7,20 (а, 9-7,2Ггц, 1Н); 7,12 (5 9-7,5ГЦ, 1Н); 6,97 (ад, 9-24, 11,0Гц, 1Н); 6,88-6,78 (т, 2Н); 6,76 (а, 9-8,0ГЦ, 1); 4,43 (т, 1); 4,27 (аа, 0-41) 9,5Гц, 1Н); 4,13 (44, 2-5,3, 9,5Гц, 1Н); 3,79-3,42 (т, 6Н); 3,14 (5, 2Н); 2,30 (т, 2Н); 2,16 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/ 402 (МН). 25 Етап ПІ

ГФ) (35)-1-(4-Флуор-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)бензоїл )піролідин-3-ол о Суміш 4-флуор-2-І((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл)!окси)бензойної кислоти 60 (гідрохлорид) (З5мг, 0,079ммоль) та М,М-карбонілдіімідазолу (15,4мг, 0,095ммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, додають (35)-піролідин-3-ол (34,4мг, О0,395ммоль) у ДМФ (0,5мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,5956 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), бо отримуючи названу сполуку (15мг).

"НА-ЯМР (СОз3О0, 400МГц): 5 7,32-7,26 (т, 1Н); 7,13 (а, 9-7,3Гц, 1Н); 7,05 (5 9-7,6Гц, 1Н); 6,94 (а,

У-2,2ГцЦ, 1); 6,82-6,75 (т, 2Н); 6,67 (й, 9-7,9ГЦ, 1Н); 4,48 (т, 0,5Н); 4,38 (т, 0,5Н); 4,18-3,98 (т, ЗН); 3,70 (ай, 0-5,3, 9,3ГЦ, 1Н); 3,66-3,46 (т, 2Н); 3,37-3,18 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); 2,78-2,51 (т, 6Н); 2,15-1,78 (т, ВН). ХІАТ-МС: т/» 471 (МНУ.

Приклад 71 4-Флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)бензойн а кислота (гідрохлорид)

Етап

Метил-4-флуор-2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)б ензоат

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (5Омг, 0,241ммоль) та метил 4-флуор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (54,5мг, 0,241ммоль) в етанолі (1,5мл) перемішують при 779С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі 12 (0-2,595 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (80мг). ХІАТ-МС: т/:2 434(МН).

Етап ІІ 4-Флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)бензойн а кислота (гідрохлорид)

До розчину метил 4-флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл)оксихббензоату (вОмг, 0,184ммоль) у ТГФ (1,5мл) додають водний розчин КОН (Зімг КОН у 0,5мл води) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин, охолоджують до 02С та рН підганяють до 2 додаванням водної НСІЇ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (бОмгГг). с

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,97 (да, 9-6,9, 8,7Гц, 1Н); 6,97 (т, 2Н); 6,88-6,79 (т, 2Н); 6,72 (ад, (о)

У-4,2, 8,8ГЦц, 1Н); 4,45 (т, 1); 4,27 (ад, 9-41, 9,6ГцЦ, 1Н); 4,13 (да, 9-5,3, 9,6Гц, 1Н); 3,78-3,42 (т, 6Н); 3,14 (в, 2Н); 2,30 (т, 2Н); 2,16 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2420 (МН).

Приклад 72 б (35)-1-(4-Флуор-2-Щ(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 ! -іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензої л)піролідин-3-ол о

Суміш ее 4-флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин!|-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)хбензойної кислоти (гідрохлорид) (5Омг, 0,109ммоль) та М,М-карбонілдіімідазолу (21,2мг, 0,13їммоль) у ДМФ (1,5мл) - перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, додають (35)-піролідин-3-ол (47,5мг, 0,545ммоль) у ч-

ДМФ (0,Б5мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,595 метанолу у дихлорметані, 0,290 « амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (21мгГг). "НА-ЯМР (СОзО0, 400МГЦ): 5 7,29 (т, 1Н); 6,97-6,87 (т, 2Н); 6,82-6,74 (т, 2Н); 6,93 (да, 9-41, 8,7Гц, - с 1); 4,48 (т, 0,5Н); 4,37 (т, 0,5Н); 4,16-3,98 (т, ЗН); 3,70 (ай, -5,3,94ГЦ, 1Н); 3,67-3,47 (т, 2Н);

І» 3,36-3,18 (т, 1Н); 3,05 (з, 2Н); 2,78-2,52 (т, ВН); 2,16-1,78 (т, 6Н). ХІАТ-МС; т/: 489 (МН).

Приклад 73

М-((35)-1-(2-4((25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксибензоїл)піролідин-3-іліацетамід - Етап -І М-((35)-1-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензоіл)іпіролідин-3-іл)ацетамід со Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро| 1 о 20 -бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибензил|бензойної кислоти (гідрохлорид) (150мг, 0,254ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (5Омг, 0,308ммоль) у ДМФ (2мл) перемішують при кімнатній ср температурі протягом 50 хвилин. Тоді додають М-(35)-піролідин-3-іліацетамід (11Омг, 1,2бммоль) у ДМФ (0,5мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-296 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку

ГФ) (100мг). ХІАТ-МС: т/: 664 (МН).

Етап ІІ о М-((35)-1-(2-4((25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксибензоїл)піролідин-3-іл|ацетамід 60 М-((35)-1-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси|-4-меток сибензил)окси|бензоїл)піролідин-3-іл)іацетамід (10Омг, О0,15ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-495 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (22мМгГ). 65 "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,13 (т, 1Н); 7,09 (ад, 9-3,7, 8,2Гц, 1); 7,04 (аа, 9-1,7, 8,5Гц, 1Н); 6,65

(а, 9-8,5ГЦ, 1); 6,50 (5 9-2,0ГЦ, 1); 645 (а 9-2,2Гц, 1Н); 4,44 " (т, 05Н); 4,26 (т, 0,5Н); 4,16-3,77 (т, ЗН); 3,74-3,58 (т, 2Н); 3,52-3,14 (т, 2Н); 3,00 (в, 2Н); 2,77-2,52 (т, 6Н); 2,28-2,10 (т, 1Н); 1,98-1,78 (т, 8Н), ХІАТ-МС: т/2 545 (МН.

Приклад 74 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(піро| 1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойна кислота (гідрохлорид)

Етап

Метил 4-метил-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат 70 Суміш (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонату (777 7мг, З,Оммоль), метил 2-гідрокси-4-метилбензоату ((498,5мг, З,Оммоль) та цезій карбонату (1,17г, З, бммоль) у ДМФ (10мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2095 етилацетат у петролейному спіриті), отримуючи названу сполуку (500мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 75 400МГц: 5 7,75 (а, 9-7,9Гц, 1Н); 6,84 (а, 0-7,9Гуц, 1Н); 6,81 (в, 1Н); 4,33 (аа, 9-3,0, 11,2Гц, 1); 4,12 (449, 9-4,8, 11,2Гц, 1); 3,89 (в, ЗН); 3,42 (т, 1Н); 2,94 (т, 2Н); 2,38 (5, ЗН). ХІАТ-МС: т/г 223 (МН).

Етап ІІ

Метил 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метилбензоат

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (223,7 мг, 1,0ммоль) та метил 4-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (222,24мг, 1,0ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 80гС протягом 5 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (410мгГг).

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 7,76 (а, 9-84Гц, 1Н); 7,13 (в, 1Н); 7,08 (ад, уУ-2,2, 8,5БГц, 1Н); 6,85 (т, с 2н); 6,68 (4, 9У-8,4ГЦ, 1Н); 4,24 (т, 1Н); 4,19 (аа, 9-4,3, 9,2Гц, 1Н); 4,08 (да, 9-6,0, 91Гц, їн); 3,90 (в,)ї ОО

ЗН); 3,02 (в, 2Н); 2,94-2,67 (т, 6Н); 2,40 (в, ЗН); 2,06-1,86 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/2448 (МН).

Етап ШІ 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2 4 -піперидин|/-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойна б зр Кислота (гідрохлорид)

Метил о 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метилбензоат с (400мг, 0,89ммоль) вносять в етанол, додають водний розчин КОН (2,6г КОН у 2,бмл води) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджуютьдо 0беСтарн о ї-

З5 доводять до 2 додаванням водної НСІ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать ч- натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (33ОмгГ).

ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,82 (9, 9-7,9Гц, 1Н); 7,20 (в, 1Н); 7,10 (аа, 9у-2,2, 8,5Гц, 1Н); 6,98 (зв, 138); 690 (а, 0-8,1гц, 1); 6,74 (а, 92-8,5ГЦц, 1Н); 4,44 (т, 1); 4,29 (аа, 9-4,0, 9,5ГЦ, 1Н); 4,12 (аа, «

У 5,4, 9,6Гц, 1Н); 3,78-3,42 (т, 6Н); 3,14 (5, 2Н); 2,40 (в, ЗН); 2,30)т, 2Н); 2,16 (т, 2Н). ХІАТ-МС: ті/» 432 (МН).

Приклад 75 З с (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси))-4-мети у» лбензоїл)піролідин-3-ол

Суміш 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2- гідроксипропіл|окси)-4-бензойної кислоти (гідрохлорид) (150мг, 0,32ммоль) та М,М-карбонілдіімідазол (6б5мг, О04ммоль) у ДМФ (2,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Тоді додають - (38)-піролідин-3-ол (139,4мг, 1,бммоль у ДМФ (0,5мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі - протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,590 со метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (9Омг). "Н-ЯМР (СО3О0, о 20 АООМГц):8 7,13 (т, 2); 7,04 (да, 9У-2,1, 8,5Гц, 1Н); 6,92 (в, 1Н); 6,85 (а, 9У-7,6Гц, 1Н); 6,60 (4, 9-8,5ГЦ, 1); 4,47 (т, 0,5Н); 4,35 (т, 0,5Н); 4,17-3,96 (т, ЗН); 3,74-3,44 (т, ЗН); 3,37-3,18 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); с 2,77-2,50 (т, 6Н); 2,36 (з, ЗН); 2,14-1,78 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/з 501 (МН).

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (85мг, О,41ммоль) та метил бо 4-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (91мг, 0,41ммоль) в етанолі (2мл) перемішують при 8593 протягом 4,5 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,590 метанолу у дихлорметані), отримуючи названу сполуку (13бмг). ХІАТ-МС: т/2 430 (МН).

Етап ІІ 65 2-((25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойна кислота (гідрохлорид)

Метил 2-4(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метилбензоат (13Змг, 0,309ммоль) вносять в етанол (2,5мл), додають водний КОН (902 мг КОН у мл води). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують до 02С та рн підганяють до 2 додаванням водної НСІ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (50мгГг). "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 85 7,74 (0, 9-7,9Гц, 1Н); 6,96 (т, 2Н); 6,89 (а, У-8,0Гц, 1Н); 6,84 (т, 1Н); 6,71 (аа, 0-41, 8,7ГЦ, 7Н); 443 (т, 1Н); 428 (аа, 2-40, 94Гц, 1Н); 4,11 (аа, 0-56, 9,5ГЦ, 1Н); 70. 3,75-3,40 (т, 6Н); 3,14 (в, 2Н); 2,39 (в, ЗН); 2,32 (т, 2Н); 2,14 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/ 416 (МН).

Приклад 77 (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(2-(2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|карб оніл)у-5-метилфенокси)пропан-2-ол

Етап 4-(трет-бутил)2-метил 2,4-морфоліндикарбоксилат

Метил йодид (9,3в8мл, 150ммоль) додають у суспензію 4(трет-бутоксикарбоніл)-2-морфолінкарбонової кислоти (14,5г, 62,бммоль) та сухого калій карбонату (17,3г, 125ммоль) у сухому ДМФ (ЗбОмл). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, фільтрують через броунмілерит та концентрують. Залишок розподіляють між дихлорме-таном та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (22Гг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 4,07 (ад, 2Н); 3,99 (т, 1Н); 3,77 (в, ЗН); 3,73 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н);3,07(т, 2Н); 1,45 (5,9Н).

Етап ІІ трет-бутил 2-(гідроксиметил)-4-морфолінкарбоксилат с 4-(трет-бутил)2-метил 2,4-морфоліндикарбоксилат (62,бммоль) розчиняють у сухому ТГФ (100мл) тадодають (9 краплями при 029 у суспензію літій борогідрид (2,5г, 115ммоль) у сухому ТГФ (100мл). Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Воду (1Омл) додають та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок б зо розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар промивають послідовно 0,5М між етилацетатом та водою. Органічний шар промивають послідовно 0,5М водною НС, насиченим водним натрій гідрокарбонатом' та «3 водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (13,3 со г). "Н-ЯМР (СОСІ»з, 400МГЦц): 5 3,88 (т, ЗН); 3,46-3,42 (т, 4Н); 2,93 (т, 1Н); 2,75 (т, 1Н); 2,09 (т, 1Н); 1,46 (в, 9Н).

Етап ПІ -

Морфолін-2-ілметил, трифлуорацетат ї-

Трет-бутил. 2-(гідроксиметил)-4-морфолінкарбоксилат (5,13г, 23,61ммоль) обробляють трифлуороцтовою кислотою (20мл) у дихлорметані (5Омл) при кімнатній температурі протягом З годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку (7,6Гг). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,25 (рг.5, 2Н); 3,86 (ай, 9-3,3, 12,6ГЦ, 1Н); 3,62 (т, 2Н); 3,39 (т, 2Н); « 40. 3,19 (т, 2Н); 2,96 (07-11,2Гц, 1Н); 2,76 (, 9-11,2Гу, 1Н). - с Етап ІМ (28)-1-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-3-(2-12-(гідроксиметил)морфолін-4-ілікарб і» оніл)у-5-метилфенокси)пропан-2-ол

Суміш 2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-3-(2-12-(гідроксипропіл|окси)-4-бензойної -і кислоти (гідрохлорид) (100мг, 0,21Зммоль) та М,М-карбонілдіімідазолу (41,5мг, 0,255ммоль) у ДМФ (2,5мл) -1 перемішують при кімнатній температурі протягом 50 хвилин, додають морфолін-2-ілметил, трифлуорацетат (347мг, 1,0бммоль) у ДМФ (мл), а потім ЕБМ (0,Змл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі (ее) протягом 5 годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій о 50 сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі (0-2,590 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (58мг). ХІАТ-МС: т/: 531 (МН). іе) Приклад 78 (38)-1-(2-4(28)-3-(5-Флуор-1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4 7 -піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метилбензої л)піролідин-3-ол

Суміш

Ге) 2-4(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-(бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-бензойної кислоти (гідрохлорид) (45мг, 0,099ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазол (20мг, 0,123ммоль) у ДМФ (2мл) перемішують іме) при кімнатній температурі протягом 50 хвилин, додають (35)-піролідин-3-ол (43Змг, 0,495ммоль) у ДМФ (мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між 60 етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,5956 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (З5мг). "Н-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,14 (ад, 9-1,0, 7,6Гц, 1Н); 6,94-6,84. (т,

ЗН); 6,77 (т, 1Н); 6,62 (да, 9-42, 8,8Гц, 1); 448 (т, 0,5Н); 4,35 (т, 0,5Н); 4,16-3,96 (т, ЗН); 3,73-3,43 (т, ЗН); 3,38-3,18 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); 2,76-2,52 (т, 6Н); 2,35 (в, ЗН); 2,12-1,77 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/» 485 (МН. бо Приклад 79

2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(4К)-2,5-ді оксоімідазолідин-4-іліметил)-4-гідроксибензамід

Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (125мг, 0,211ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (43мг, 0,264ммоль) у ДМФ 7/0 Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Тоді додають (5К)-5-(амінометил)імідазолідин-2,4-діон (гідрохлорид) (15Омг, О0,90бммоль), а потім ЕБМ (0О,54мл (3,62ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,5956 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), 75 отримуючи названу сполуку (ЗОмг). ХІАТ-МС: т/2 665 (МН).

Етап ІІ 2-4(25)-3-(5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(4К)-2,5-діоксо імідазолідин-4-іл|метил)-4-гідроксибензамід 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(4К)-2,5-ді 20 оксоїмідазолідин-4-іл|метил)-4-((4-метоксибензил|окси|бензаміду (28мг, 0,042ммоль) обробляють 1090 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) при кімнатній температурі протягом 25 хвилин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (УмгГг). "НА-ЯМР (СО300, 400МГц): 5 7,83 (а, У-8,6Гц, 1); 7,14 (в, 1Н); 7,04 (ад, 9-1,9, 8,3Гц, 1Н); 6,65 (4, СМ 25 .д)де8,5ГЦ, 1Н); 6,53 (5, 1Н); 6,48 (т, 1Н); 4,37-4,17 (т, ЗН); 4,07 (т, 1Н); 3,90-3,64 (т, 2Н); 3,03 (в, 2Н); о 2,85-2,59 (т, 6Н); 2,02-1,82 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/: 545 (МН).

Приклад 80 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-3-(трифлуорметил)піролідин-3-ол Ме) 30 Етап І о трет-Бутил 3-гідрокси-3-(трифлуорметил)піролідин-1-карбоксилат

Трет-бутил 3З-оксопіролідин-1-карбоксилат (926бмг, 5,О0ммоль) розчиняють у ТГФ (10мл) та розчин охолоджують со до 09С, додають триметил(трифлуорметил)силан (0,872мл) та тетрабутиламоній флуорид (ТВАБЕ) (17бмг, ча 0,557ммоль). Льодяну баню видаляють та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. 35 Насичений водний розчин хлориду амонію (Змл) додають та перемішування продовжують. Після 15 хвилин - додають ТВАЕ (2,36г ТВАЕ у 7,5мл ТГФ) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-40956 етилацетат у петролейному «ФК спіриті), отримуючи названу сполуку (800мгГ). З 70 7Н-ЯМР (СОСІ»з, 400МГЦ): 5 3,78-3,38 (т, 4Н); 2,25 (т, 1Н); 2,00 (т, 1Н); 1,40 (в, 9Н). с Етап ІІ 1» 3-«Трифлуорметил)піролідин-3-ол(трифлуорацетат)

Трет-бутил 3З-гідрокси-3--трифлуорметил)піролідин-1-карбоксилат (310мг, 1,21ммоль) обробляють 2090 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані протягом 4 годин при кімнатній температурі. Летючі продукти -1 видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку (33ОмгГ). "Н-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 3,72-3,59 (т, 4Н); 2,38 (т, 1Н); 2,22 (т, 1Н). ХІАТ-МС: т/з2 156 (МН). і Етап І

Го) 1-2-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс

Мбензил)окси|бензоїл)-3-(трифлуорметил)піролідін-3-ол о Суміш

Ге) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил

Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (150мг, 0,254ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (51,5мг, 0,317ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Тоді додають дв о (З««трифлуорметил)піролідин-3-ол (трифлуорацетат) (326бмг, 1,21ммоль), а потім ЕБМ (0,337мл, 2,42ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розподіляють між

Ф; етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок ка очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,095 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (8Змг), ХІАТ-МС: пт/г 691 (МН. 60 Етап ІМ 1-(2-4(258)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4! -піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензоїл)-3-"трифлуорметил)піролдин-3-ол 1-2-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоїл)-3-«трифлуорметил)піролідин-3-ол (8Змг, 0,12ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою 65 кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду) утворенням названої сполуки (15мгГг).

ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГЦ): 5 7,16-7,09 (т, 2Н); 7,05 (т, 1Н); 6,66 (а, 9У-8,5Гц, 1Н); 6,50 (в, 1Н); 6,46 (04, 9-8,3ГЦ, 1Н); 4,12 (т, 1Н); 4,00 (т, 2Н); 3,89-3,40 (т, 4Н); 3,02 (в, 2Н); 2,87-2,60 (т, 6Н); 2,35-1,80 (т, ВН). ХІАТ-МС: т/» 571 (МН.

Приклад 81 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3-(трифлуор метил)піролідин-1-іл)/укарбонілуфенол

Етап трет-бутил. 3-"'трифлуорметил)піролідин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил 3-гідрокси-3-«-трифлуорметил)піролідин-1-карбоксилату (468мг, 1,83ммоль) у піридині (1Омл) додають ОСІ» (1,71їмл) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником під азотом протягом 25 хвилин, охолоджують до кімнатної температури, додають воду (20мл), екстрагують етилацетатом. Комбінований органічний шар промивають послідовно розведеною водною НСІ, 75 насиченим водним натрій гідрокарбонатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок розчиняють в етанолі (1Омл), Ра/С (1095) (З0Омг) додають та гідрують при кімнатній температурі протягом уіїкенду. Каталізатор видаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи названу сполуку (100мг). ХІАТ-МС: т/: 140 (МН"-Вос).

Етап ІІ 3-«Трифлуорметил)піролідин (трифлуорацетат) трет-бутил. 3З-«трифлуорметил)піролідин-1-карбоксилату (100мг, 0,42ммоль) обробляють 2095 СЕ 3СОоН у дихлорметані при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку (106бмг).

ХІАТ-МС: т/г 140 (МН). с 29 Етап І о (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси)|-2-(3-(трифлу орметил)піролідин-1-ілікарбонілуфенокси)пропан-2-ол

Суміш 2-4(28)-3-(Б-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 "-піперидин!/-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибензил/|б Ф 3о ензойної кислоти (гідрохлорид) (177мг, О0,Зммоль) та М,М-карбонілдіїмідазолу (б1мг, 0,375ммоль) у ДМФ (Змл) «з перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, додають 3З-(трифлуорметил)піролідин (трифлуорацетат) (10бмг, 0,42ммоль) у ДМФ (мл), а потім ЕБМ (0,17мл, 1,2ммоль) та реакційну суміш со перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. /-Їче

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографіею на силікагелі (0-195 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу - сполуку (89мг). ХІАТ-МС: т/2 675 (МН).

Етап ІМ 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3-(трифлуор « 20 метил)піролідин-1-ілукарбонілуфенол шо! с (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(5-((4-метоксибензил)окси1|-2-43-(трифлу орметил)піролідин-1-ілікарбоніл)уфенокси)пропан-2-ол (88мг, 0,1Зммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою 1» кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-395 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (22мгГ). -І ТН-ЯМР (СОЗ3О0, 400МГц): 5 7,14 (в, 1Н); 7,08 (ай, 9-43, 8,3Гц, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 6,66 (а, У-8,5Гц, 1Н); 6,51 (т, 1); 6,46 (т, 1Н); 4,15-3,42 (т, 7Н); 3,18 (т, 1Н); 3,02 (в, 2Н); 2,78-2,52 (т, 6Н); 2,34-1,80 їх (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/:2 555 (МН. (ее) Приклад 82 о 50 М-12-(Ацетиламіно)етил1-2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипроп іл|окси)-4-гідроксибензамід іЧе) Етап

Суміш 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил о Ібензойної кислоти (гідрохлорид) (10Омг, О0,169ммоль) та М-карбонілдіїмідазолу (834мг, 0,211ммоль) у ДМФ (Змл) іме) перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, додають М-(2-аміноетил)ацетамід (8бмг, 0,845ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між 60о етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2956 метанолу у дихлорметані, 0,296 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (77мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦц): 5 8,38 ( 9У-5,6Гц, 1Н); 8,10 (а, 9У-8,8Гц, 1); 7,36 (а, 9-8,6Гц, 2Н); 7,13 (т, 2Н); 7,07 (аа, 0-21, 84ГЦ, 1); 6,94 (а, 9-8,6Гц, 2Н); 6,73-6,65 (т, ЗН); 6,57 (а, 9-2,2Гц, 1Н); 5,02 (в, бо 2Н); 4,34 (т, 1н); 4,22 (44, 0-3,0, 9,7Гц, 1Н); 4,00 (да, 0-6,3, 9,7ГцЦ, 1Н); 3,83 (в, ЗН); 3,65 (т, 2Н); 3,48

(т, 2Н); 3,06-2,67 (т, 8Н); 2,08 (т, 4Н); 1,97 (в, ЗН). ХІАТ-МС: т/: 638 (МН).

Етап ІІ

М-12-(Ацетиламіно)етил1-2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипроп іл|окси)-4-гідроксибензамід

М-(2--(Ацетиламіно)етил/|-2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипроп іл|окси)-4-(4-метоксибензил)окси|бензамід (72мг, 0,112ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-3,596 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній 70 гідроксиду), отримуючи названу сполуку (32мгГ). "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 85 7,82 (а, 9-8,7Гц, МН); 7,14 (в, 1Н); 7,04 (ад, 9-2,2, 8,5БГЦ, 1Н); 6,66 (а,

У-8,5ГцЦ, 71Н); 6,53 (90, 9-2,1Гц, 1Н); 6,49 (аа, 9-21, 8,7ГЦ, 1); 4,23 (т, 2Н); 4,07 (да, 9У-7,0,10,7Гц, 1Н); 3,51 (5 9-6,1Гц, 2Н); З,З9( 9-61ГЦ, 2Н); 3,02 (в, 2Н); 2,74 (Ьг. в, 4Н); 2,64 (й, 9-6,0Гц, 2Н); 1,99-1,82 (т, 7Н). ХІАТ-МС: т/з: 518 (МН.

Приклад 83

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-мет оксифеніл)ацетамід

Етап І:

М-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетамід

Цю сполуку отримують, |Як описано Кип Ное Спипо; Куопд Майпп Кім; дае Мусипуд Кіт та Ешпд Киї Кун,

Зупій.Сотт, 1991, 21 (188119), 1917-1922), застосовуючи М-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетамід, як вихідний матеріал, ХІАТ-МС: т/ 216 МН"

Етап ІІ:

М-(5-хлор-4-метокси-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)ацетамід До кашки М

М-(5-хлор-2-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетаміду (227мг, 1,05ммоль) та цезій карбонату (37бмг, 125ммоль) У (У 1-метил-2-піролідиноні (2мл) додають краплями (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонат (ЗО1мг, 1,16бммоль) у 2-метил-2-піролідині (2мл). Утворену коричневу кашку перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи сирі 280 мг (9895) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/г 272 МН" Ф 3о Етап ПІ: і «в)

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-мет оксифеніл)ацетамід со

Розчин М-(5-хлор-4-метокси-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|фенл)ацетаміду (101мг, О,37ммоль) та її - 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидину)| (83,5мг, 0,37ммоль) в етанолі (1Омл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом ночі, а потім концентрують. Сирий матеріал очищають на С18 (колонка "Кготавзвії", - 10мкм, ацетонітрил/вода 25/75 до 50/50 протягом 30 хвилин з 0,196 трифлуороцтовою кислотою). Чисті фракції поєднують та сушать сублімацією з утворенням 11бмг (5190) названої сполуки, я, трифлуо-рацетату. "Н-ЯМР(4ООМГЦ, (СО3)2СО) 85: 8,36 (1Н, 8); 7,24 (1Н, Бр); 7,14 (1Н, аа); 6,87 (1Н, зв); « 20 6,76 (ІН, а); 4,59-4,52 (1Н, т); 4,25-4,15 (2Н, т); 3,89-3,40 (6Н, т); 3,88 (ЗН, 8); 3,20 (2Н, рег); 245-219. 7 с (ДН, т); 2,12 (ЗН, 5) ХІАТ-МС: т/» 495 МН"

Приклад 84 )» (35)-М-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуф еніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід

Етап І: -і (35)-М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід 5-хлор-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он (577мг, 0,34ммоль) та (35)-піролідин-3-ол (0,бмл, 0,74ммоль) гріють до 902С - протягом 2 годин. Утворене Червоне отверджене масло очищають на оксиді силіцію (дихлорметан/метанол), (ее) отримуючи названу сполуку (768мг, 88905). ХІАТ-МС: п/2 257 (МН) о 50 Етап ІІ: (35)-М-15-хлор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)-3-гідроксипіропдин-1-карбоксамід іЧе) Розчин (35)-М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (232мг, 0О,9Оммоль), (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонату (234мг, 0,9О0ммоль) та цезій карбонату (ЗбОмг, 1,13ммоль) у диметилформаміді (дмл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між водою та етилацетатом та органічну фазу промивають двічі водою та раз розсолом та під кінець концентрують. Сирий о матеріал очищають за допомогою ВЕРХ на С18 (колонка "Кгоптаві!", ТОмкм, ацетонітрил/вода 35/65 до 85/15 протягом 30 хвилин), отримуючи названу сполуку (82мг, 2995). ХІАТ-МС: т/г2 313 (МН) о (35)-М-(5-хлор-2-1((25)-3-(5-хлор-1Н',

ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід бо Розчин (35)-М-(5-хлор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (63,2мг, 0,2О0ммоль) та 5-хлор-ЗН-спіро|/1-бензофуран-2,4'-піперидину| (454мг, 0,2Оммоль) в ізопропанолі (мл) перемішують при 802 протягом ночі. Концентрований сирий матеріал очищають за допомогою ВЕРХ на С18 (колонка "Кготавії", їОмкм, ацетонітрил/вода 50/50 до 85/15 протягом 45 хвилин, з 0,190 трифлуороцтовою кислотою). Чисті фракції поєднують та сушать сублімацією, отримуючи названу сполуку (8Змг, 6590) як бо трифлуорацетат.

"НА-ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5: 9,69 (ІН, Бе); 9,60 (ІН, Бв); 8,00 ОН, а); 7,39 (1Н, Бв); 7,29 ОН, Бв); 7,16 (ІН, а); 7,06 (ІН, 4); 7,00 (ІН, аа); 6,78 (1Н, 4); 4,41-4,534 (1Н, т); 4,32 (1ІН, рев); 4,09-3,97 (2Н, т); 3,62-3,40 (7Н, т); 3,36-3,16 (4Н, т); 3,10 (2Н, 8); 2,22-2,03 (ЗН, т); 2,03-1,90(1 Н, т); 1,88-1,79 (1ІН, т)

ХІАТ-МС: т/ 536 МН"

Приклад 85 (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)-3 -гідроксипіролідин-1-карбоксамід

Стримують названу сполуку, застосовуючи 1,3-бензоксазол-2(3Н)-он способами, аналогічними, описаним у 70 прикладі 84. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 9,70 (ІН, Бв); 9,62 (ІН, рев); 7,82 (ІН, 9); 7,36 (1Н, 8); 7,29 (1Н, Б); 7,00 (2Н, аю; 691 (ІН, 9; 6,80 (ІН, а); 4,41-4,34 (1Н, т); 4,32 (ІН, рев); 4,09-3,97 (2Н, т); 3,62-3,41 (7Н, т); 3,35-3,15 (4Н, т); 3,10 (2Н, 8); 2,22-2,03 (ЗН, т); 2,03-1,90 (1ІН, т); 1,88- " 1,79 (1ІН, т) ХІАТ-МС: т/х2 502 МН"

Приклад 86

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)-4-гідр оксипіперидин-1-карбоксамід

Отримують названу сполуку, застосовуючи 1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он та 4-гідроксипіперидин способами, аналогічними, описаним у прикладі 84, 720 ТН-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5: 9,67 (1Н, Бв); 9,60 (ІН, Б5); 7,81 (ІН, 8); 7,63 (1Н, 4); 7,30 (1Н, ад); 7,15 (ІН, а); 7,06-6,98 (2Н, т); 6,91 (ІН, аю; 6,80 (1Н, а); 4,41-4,28 (2Н, т); 4,08-3,95 (2Н, т); 3,84-3,75 (2Н, т); 3,69 (1Н, септет); 3,63-3,41 (ЗН, т); 3,32-3,04 (4Н, т); 3,10 (2Н, 8); 2,22-1,98 (4Н, т); 1,80-1,71 (2Н, т); 1,41-1,29 (2Н, т) ХІАТ-МС: т/г 516 МН" с

Приклад 87

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)сечовин о а, трифлуорацетат

Етап І: (25)-3-(2-Амінофенокси)-1-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропан-2-ол біс(гідрохлорид) Ге»!

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)оксихфеніл)ацетамі д (117мг, 0,27ммоль) перемішують у 1М гідрохлоридній кислоті (2мл) при 1002С протягом 2 годин. Розчин о розводять водою та сушать сублімацією, отримуючи названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (112мгГг). ее "Н-ЯМР (меОН-а;, 400МГц): 5 7,49-7,44 (т, 1Н); 7,40 (94, 9-8,0Гц, 1); 7,25 (0, 9-8,4ГЦц, 1Н); 7,21 (вв, м 1Н); 7,15-7,09 (т, 2Н); 6,75 (й, 90-84ГЦ, 1Н); 4,64-4,52 (т, 1Н); 4,21 (а, 2-4,8Гц, 2Н); 3,84-3,65 (т, 2Н);

Зо 3,49 (да, 9-10,3, 13,1Гц, 2Н); 3,62-3,38 (т, 2Н); 3,16 (рев, 2Н); 2,33-2,15 (т, 4Н) ХІАТ-МС: т/: 389 (МН") -

Етап ІІ:

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл)оксихфеніл)сечовин а, трифлуорацетат «

До (25)-3-(2-амінофенокси)-1-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)упропан-2-ол біс(гідрохлорид)у (46,2мг, О0,їммоль) у суміші оцтова кислота /вода (1 /1мл) додають калій ціанат (16,2мг, З с О,2ммоль) у воді (О,5бмл). Суміш перемішують при температурі довкілля протягом ночі. Після очистки у» препаративною ВЕРХ, застосовуючи ацетонітрил/воду, що містить 0,195 ТФОК, як рухому фазу, та сушки сублімацією отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (4Змг, 78905). 7Н-ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв): 5 8,38-8,34 (т, 1Н); 7,83 (рв, 1Н); 7,25 8: 7,21 (в, 1Н); 7,1-(4, 9-8,4ГЦ, 1Н); -1 15 6,93-6,81 (т, ЗН); 6,77 (а, 9-8,4ГЦ, 1); 5,95 (рев, 2Н); 4,60-4,52 (т, Ні 4,18(а, 9У-9,6Гц, 1Н); 4,07-4,00 (т, 1Н); 3,92-3,71 (т, ЗН); 3,70-3,40 (т, ЗН); 3,30 ( 3,22 (8, 2Н); 2,44-2,19 (т, 4Н) ХІАТ-МС: ті/» 432 (МН") -і Приклад 88 о М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)усечовина, трифлуорацетат («в Етап І: с 4-Аміно-3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)фенол біс(трифлуорацетат)

Сполуку отримують аналогічно сполуці з прикладу 87 Етап (1! 003 000 М-(2-К25)3-(5-хлор 1'Н.ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифеніл)ацетаміду («1З5мг,

О,Зммоль) та 1М гідрохлоридної кислоти (Змл). Після очистки препаративною ВЕРХ, застосовуючи суміш

ІФ, ацетонітрил/вода, що містить 0,195 ТФОК, як рухому фазу, та сушки сублімацією отримують названу сполуку як г білий аморф ний твердий продукт (150мгГг). "Н-ЯМР (МеОНн-йа,, 400МГц): 5 7,21 (рев, 1Н); 7,184, 9У-8,8Гц, 1); 7,11 (ад, 9-2,0, 84Гц, 1); 6,74 (4, во ч8АГц, 1Н); 6,62 (а, 9-2,4Гу, 1Н); 6,49 (аа, 9-24, 8,8Гц, 1Н) 4,58-4,49 (т, 1Н); 4,13 (а, 9-4,8Гц, 2Н); 3,8-3,6 (т, 2Н); 3,6-3,4 (т, 2Н); 3,48 (й, 20-13,2Гц, 1); 3,45 (а, 90-13,2ГЦ, 1Н); 3,16 (в, 2Н); 2,31-3,17 (т,

АН) ХІАТ-МС: т/» 405 (МН")

Етап ІІ:

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси|-4-гідроксифе 65 ніл)сечовин трифлуорацетат

Сполуку отримують аналогічно сполуці з прикладу 87 Етап І з

4-аміно-3-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфенол біс(гідрохлориду) (63,З3мг, О,Тммоль) та калій ціанату (16,2мг, О,2ммоль). Після очистки та сушки сублімацією отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (51мг 90905). 7Н-ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав): 5 8,01 (а, У-8,8Гц, 1Н); 7,60 (в, 1Н); 7,25 8: 7,21 (в 1Н); 7,14 (да, 9-22, 8АГуЦ, 1); 6,77 (а, ю9-8,4Гц, тн); 6,45 (а, 0-2,5Гц, 1Н); 6,37 (аа, 9-2,5, 8,8ГЦ, 1Н); 4,576і,49 (т, 1Н); 4,12 (аа, 9-9,7, 2,6Гц, 1Н); 4,0! (аа, 9-9,7, 5,1Гц 1Н); 3,95-3,65 (т, ЗН); 3,62-3,40 (т, ЗН); 3,33 5 3,21 (в, ЗН); 2,44-2,20 (т, 4Н) ХІАТ-МС: т/» 448 (МН")

Приклад 89

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )сечовина, трифлуорацетат

Етап І: (25)-1-(2-Аміно-5-флуорфенокси)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)упропан-2-ол біс(гідрохлорид)

Отримують названу сполуку аналогічно сполуці Кк) прикладу 87 Етап | Кк)

М-(2-(25),3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл)-ац етаміду (150мг, 0,27ммоль) та 1М гідрохлоридної кислоти (2мл). ХІАТ-МС: п/з 407 (МН")

Етап ІІ:

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл сечовина, трифлуорацетат

Реакційний розчин, що отримано з Етапу І буферують амоній ацетатом (200мг) в оцтовій кислоті (1мл).

Калій ціанат (44мг, О,54ммоль) розчиняють у воді (О,5мл) і додають та суміш перемішують при температурі довкілля протягом ночі. Після очистки реакційної суміші препаративною ВЕРХ, застосовуючи суміш ацетонітрил/вода, що містить 0,195 ТФОК, як рухому фазу, та сушки сублімацією отримують названу сполуку як с білий аморфний твердий продукт (105мг). о "Н-ЯМР (МеОНн-й;, ЗО0МГц): 5 7,70 (да, 9-8,7, 6,3Гц, 1Н); 7,22-7,19 (т, 1Н); 7,11 (да, 5-84, 2.4ГЦ, 1Н); 6,86 (аа, 9-10,2,2,7Гц, 1Н); 6,74 (а, 0-8,4Гц, тн); 6,69 (аад, 9-84, 8,4,2,7ГЦ, 1Н); 4,53-4,43 (т, 1Н); 4,09 (а, 9-5,и1Гц, 2Н); 3,76-3,62 (т, 2Н); 3,56-3,34 (т, 4Н); 3,21 4 3,14 (в, 2Н); 2,30-2,05 (т, 4Н) ХІАТ-МС: т/: Ф 450 (МН")

Приклад 90 (ав)

М-(2-Щ(25)-3-(5-хлор-1Н', ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси со феніл)аміно|карбоніліуметансульфонамід, трифлуорацетат

До розчину 4-нітрофеніл хлорформіату (5Омг, 0,25ммоль) у ДХМ (Змл) додають ДМАП (ЗОмг, 0,25ммоль). Після їч- з перемішування суміші протягом 5 хвилин додають мета-нсульфонамід (24мг, 0,25ммоль) та ТЕА (25мкл, М

О,25ммоль) та перемішування продовжують протягом 1 години. 4-Аміно-3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфенол (7вмг, 0,12ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл) та додають ТЕА (75мкл, 0,75ммоль) і перемішування продовжують при температурі довкілля. Реакція завершується через 2 години, як відстежують РХ-МС. Після випарювання « 20 розчиннику сирий продукт очищають препаративною ВЕРХ, застосовуючи суміш ацетонітрил/вода, що містить шо 0,195 ТФОК, як рухому фазу. Отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (7мг) після сушки с сублімацією. )» ТН-ЯМР (Ацетон-д5, ЗООМГц): 5 8,32 (р5, 1Н); 7,91 (40, 9-8,7Гц, 71Н); 7,24 (рв, 1Н); 7,14 (ад, 9-85, 2,2Гц, тн); 6,78 (а, 9-8,6Гу, 1Н); 6,51 (а, 9-2,4Гц, 1); 643 (аа, 0-86, 2,6ГЦ, 71Н); 4,61-4,52 (т, 1Н); 411 (аа, 9-95, зеГу, їн); 3,98 (аа, У-9,5, 64ГЦ, 1Н) 4,0 1-3,78 (т, 2Н); 3,65 (9, У-94Гц, 1Н); -І 3,74-3,42 (т, 4Н); 3,27 (в, ЗН); 3,30-3,15 (т, 2Н); 2,43-2,20 (т, 4Н) ХІАТ-МС: п/2 526 (МН")

Приклад 91 - (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро (ее) ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол трифлуорацетат

Етап І: о (5)-Метил 2-(4-гідроксилзоксазолідин-2-ілІікарбонілбензоат «с Триетиламін (0,28мл) додають до розчину М-гідроксифталіміду (5,00г, ЗОммоль) та (К)-(-)-епіхлоргідрину (2,4Омл, 30,бммоль) у безводному діоксані (1Омл) під азотом. Суміш перемішують при 502С протягом 48П, далі додають (2К)-2-(хлорметил)оксиран (0,24мл) та триетиламін (0,28мл) і перемішування продовжують при 502 22 протягом 24 годин. Метанол (1Омл) та ще триетиламін (4,27мл) додають та перемішування продовжують при

Ф! 502С протягом 2 годин. Суміш випарюють під зменшеним тиском, залишок розчиняють у насиченому водному розчині натрій гідрокарбонату (100мл) та екстрагують етилацетатом (бх10Омл). Комбіновані органічні екстракти т сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишок во перекристалізовують з етилацетату, отримуючи названу сполуку (3,4г). "Н-ЯМР (СОСІз; 400МГц): 5 3,66 (1Н, а,

Бг), 3,79 (1Н, а, Бг), 3,89-3,99 (1ІН, т), 3,99-4,10 (1ІН, т), 4,74-4,81 (ІН, т), 7,46 (1Н, а), 7,49 (ІН, 9, 7,62 (1Н, 9, 7,99 (ІН, 4) МС(Е51): т/2 252 (МАНІ

Етап ІІ: (5)-4-Ізоксазолідинол гідрохлорид 65 Гідрохлоридну кислоту (4М, 15мл) додають до (5)-Метил 2-І4-гідроксилзоксазолідин-2-іл|карбонілбензоату (1,87г, 7,4ммоль) та розчин кип'ятять під зворотним холодильником протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишок перекристалізовують з пропан-2-олу, отримуючи названу сполуку як білі голки (0,78Г). 7Н-ЯМР (ДМСО-дв; 400МГЦ): 5 3,35 (1Н, а), 3,47 (1Н, да), 4,03 (1Н, аа), 4,07 (1Н, а), 4,78-4,81 (1Н, т).

Етап І: (45)-2--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензої л/їзоксазолідин-4-ол

Після перемішування Ро-карбодіїміду (1,28ммоль/г) (312мг, О4ммоль) у ДХМ (5мл) протягом 15 хвилин 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил 70 )окси|бензойну кислоту (118мг, О0,2ммоль) розчиняють у ДХМ (2мл) і додають та перемішування продовжують протягом ЗО хвилин. Розчин (5)-4-ізоксазолідинол гідрохлориду (25мг, О,2ммоль) та ТЕА (7Омкл, О,бммоль) у ДХМ (мл) додають та перемішування продовжують при температурі довкілля протягом ночі. Реакція завершується, що відстежують РХ-МС. Усю тверду речовину відфільтровують та фільтрат випарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між етилацетатом та водою, органічну фазу промивають водою, сушать та випарюють у вакуумі, 75 отримуючи масло (9Змг). ХІАТ-МС: пт/г2 625 (МН")

Етап М: (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол трифлуорацетат (45)-2--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензоїл)ізоксазолідин-4-ол (9Змг, 0,15ммоль) розчиняють у суміші ТФОК/ДХМ 1/91Омл) та розчин перемішують при температурі довкілля протягом ЗО хвилин. Після випарювання розчиннику у вакуумі залишок очищають препаративною ВЕРХ, застосовуючи суміш ацетонітрил/вода, що містить 0,195 ТФОК, як рухому фазу. Отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (18мг) після сушки сублімацією.

ТН-ЯМР (Ацетон-йв, ЗООМГц): 5 7,23 (рв, 1Н); 7,22 (а, 9-8,2Гц, 1); 7,14 (да,7-8,5, 2,4Гц, 1Н); 6,78 (й, д-8,5ГЦ, 1Н); 6,61 (4, 9-2,0гц, 1Н); 6,50 (аа, У-8,3,2,0Ггц, 1); 4,88-4,81 (т, 1Н); 4,60-4,48 (т, 1Н); 4,15 Ге) (аа, -9,5, 4,5Гц, 1Н); 4,02 (аа, 0-95, 6,3Гц, 1); 3,97 (ай, -11,7, 5,9ГЦ, 1); 3,94-3,87 (т, 2Н); 3,86-3,72 (рев, 2Н); 3,70 (а, 9-11,7Гц, 2Н); 3,56-3,40 (рве, 2Н); 3,41 (аа, 9-13,5, 9,2Гц, 1Н); 3,17(р5, 2Н); 2,48-2,14 (т, 4Н) ХІАТ-МС: п/2 505 (МН")

Приклад 92 о (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ав) ксибензоїл)ізоксазолідин-4-олтрифлуорацетат

Етап І: со (К)-Метил 2-(4-гідроксилзоксазолідин-2-іл)/карбонілбензоат їч-

Отримано з (25)-2-(хлорметил)оксирану способом, описаним у прикладі 91

Етап І. - "НА-ЯМР (СОСІЗ; 400МГц): 5 3,66 (ІН, а, Бо), 3,79 (1Н, а, Бо), 3,89-3,99 (ІН, т), 3,99-4,10 (ІН, т), 4,74-4,81 (1Н, т), 7,46 (1Н, а), 7,49 (1Н, 9, 7,62 (1Н, Ю, 7,99 (1Н, а).

МС(Е5І): т/2 252 МАНІ" « 20 Етап ІІ: | | шв с (К)-4-Ізоксазолідинол гідрохлорид

Отримано з (К)-Метил 2-І4-гідроксилзоксазолідин-2-ілікарбонілбензоату способом прикладу 91 Етап ІІ. )» "Н-ЯМР(СОСІ»; 400МГЦ): 5 3,35 (т, а), 3,47 (1Н, ас), 4,03 (1Н, ав), 4,07 (т, 4), 4,78-4,81 (1Н, т).

Етап ПІ: (42)-2-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-м -І етоксибензил)окси|бензої л/їзоксазолідин-4-ол

Отримують названу сполуку аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап Ш з 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил (оо) )окси|бензойної кислоти (118мг, О,2ммоль) та (К)-4-ізоксазолідинол гідро-хлорид (25мг, 0,2ммоль). ХІАТ-МС: т/х 625 (МН") о Етап ІМ; іЧе) (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап ІМ з (4К)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток о сибензил)окси|бензоїл)ізоксазолідин-4-олу та ТФОК/ДХМ 1/9. Після очистки та сушки сублімацією отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (26мг). о ТН-ЯМР (Ацетон-дв, ЗООМГц): 5 7,23 (рев, 1Н); 7,22 (0, 9-8,2Гц, 1Н); 7,14 (аа, У-8,5, 2,4Гц, 1Н); 6,78 (а, 9-8,5Гц, 1); 6,61 (а, 9-2,0Гц, 1Н); 6,50 (ад, 9-8,3,2,0ГЦ, 71Н); 4,88-4,81 (т, 1Н); 4,60-4,48 (т, 1Н); 60 435 (аа, 9У-9,54,5ГЦ, 1Н); 4,02 (аа, 9-95, 6,3Гц, їн); 3,97 (аа, 9-11,7, 59ГЦ, 71Н); 3,94-3,87 (т, 2Н); 3,86-3,72 (р8, 2Н); 3,70 (а, 9-11,7ГЦ, 2Н); 3,56-3,40 (рве, 2Н); 3,41 (аа, 9-13,5, 9,2ГЦ, 1Н); 3,17 (рев, 2Н); 2,48-2,14 (т, 4Н) ХІАТ-МС: п/2 505 (МН")

Приклад 93 (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-4-гідро бо ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат

Етап І: 2-І(25)-2-Метилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Суміш М-гідроксифталіміду (5,3г, 32,б5ммоль), |((25)-2-метилоксиран-2-іл|їметил З-нітробензолсульфонату (5,9г, 21,6бммоль) та триетиламіну (10,бмл) у дихлорметані (15мл) перемішують під азотом при температурі довкілля протягом 24 годин. Реакційну суміш виливають на колонку з оксидом силіцію та елюють дихлорметаном, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (3,1г).

ТН-ЯМР (СОСІЗ; 400МГц): 5 1,63 (ЗН, 8), 2,69 (ІН, 9), 2,76 (ІН, а), 4,17 (ІН, а), 4,21 (1Н, 9), 7,73-7,78 (2Н, т), 7,82-7,87 (2Н, т) МС (ХІАТ) 234 (МАНІ 710 Етап ІІ: 2-І(2Н)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1 Н-ізоіїндол-1,3(2/у)-діон 2-І(25)-2-Метилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (3,0г, 12,9ммоль) обробляють концентрованою гідрохлоридною кислотою (12мл) та перемішують при температурі довкілля протягом 2 годин. Суміш розподіляють між водою та дихлорметаном, органічні продукти сушать та очищають хроматографією (ЕЮАс), отримуючи 75 названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (3,3Гг).

ТНА-ЯМР (СОСІз; 400МГц): 5 1,29(314, 8), 3,67 (1Н, а), 3,76 (1Н, 4), 4,09 (1Н, 9), 4,15 (1Н, а), 7,86 (АН, 5), 5,2А(1Н, в)

Етап ПІ: 2-(І(45)-4-Гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікарбоніл|бензойної кислоти метиловий естер

Розчин 2-Ц4(2К)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон (3,Зг, 12,2ммоль) у метанолі (25мл) обробляють триетиламіном (3,4мл) та гріють під азотом при кипінні під зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш концентрують досуха та очищають хроматографією, елюючи з градієнтом від дихлорметану до 595 метанолу у дихлорметані. Хіральну чистоту продукту підвищують перекристалізацією двічі з ацетонітрилу, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвного твердого продукту (1,92г). с 7"Н-ЯМР(СОСІя; 400МГц) 5 1,52 (ЗН, 5), 3,59 (1Н, а), 3,81 (1Н, 4), 3,88 (1Н, 9), 4,04 (1Н, в), 4,34 (1Н, Ге) а), 3,92 (ЗН, в), 7,45 (1Н, 4), 7,49 (1Н, 9, 7,62 (1Н, 9, 8,00 (1Н, а).

ВЕРХ: (901ОТНІР.М) 50Омм колонка спігасе! АО, ен»9990

Етап М: (45)-4-Метил-4-ізоксазолідинолгідрохлорид б

Розчин 2-І((45)-4-Гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідиніл|Ікарбоніл|-бСензойної кислоти метилового естеру (4,р9г, «є 19,5ммоль) у 2Н гідрохлоридній кислоті (ЗОмл) гріють під азотом при кипінні під зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження осад видаляють фільтруванням та маточник концентрують досуха у вакуумі. 09

Залишок розтирають з ацетонітрилом, отримуючи названу сполуку як білий твердий продукт (1,79Г). - "Н-ЯМР (СОСІ»; 400МГЦ): 5 1,42 (ЗН, в), 3,29 (1Н, 4), 3,41 (1Н, аб), 3,87 (1Н, са), 4,05 (1Н, ав) М

Етап хм: (45)-2--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензоїл)-4-метил-ізоксазолідин-4-ол

Отримують названу сполуку аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап Ш з « 20 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил шв с )окси|бензойної кислоти (118мг, 0,2ммоль) та (45)-4-метил-4-ізоксазолідинол гідрохлориду (28мг, 0,2мМмоль).

ХІАТ-МС: т/2 639 (МН") )» Етап МІ: (45)-2-(2-1(25)-)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат -і Отримують названу сполуку аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап ІМ з (45)-2--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток - сибензил)окси|бензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-олу (сирий продукт з

Го) (45)-2--2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток 5ор сибензил)окси|бензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол та ТФОК/ДХМ 1/9. Після очистки та сушки сублімацією о отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (3Змг). (Че) ТН-ЯМР (Ацетон-дв, ЗООМГц): 5 7,23 (рв, 1Н); 7,22 (а, 9-8,2Гц, 1Н); 7,14 (аа, 9-85, 2,4Гц, 1Н); 6,78 (а, 9-8,5ГЦ, 1); 6,61 (а, 9-2,0Гц, 1Н); 6,50 (ад, 9-8,3, 2,0ГцЦ, 1Н); 4,59-4,47 (т, 1Н); 4,15 (аа, 2-98, 5,1Гц, 7Н); 4,06 (аа, ю0-9,8, 56Гуц, 1Н); 3,92 (а, 9-8,3ГЦ, 1Н); 3,86-3,74 (рев, 2Н); 3,85 (й, 9-11,2ГцЦ, МН);

З, (а о-8,3Гц, 1); 3,66 (а, 9-11,2Гц, 1Н); 3,65-3,56 (т, 2Н); 3,50 (а, 9-9,0ГЦ, 1Н); 3,55-3,40 (т, 2Н);

Ге) 3,46 (4, 9-9,0Гц, 1Н); 3,16 (бв, 2Н); 2,48-2,14 (т, 4Н); 1,48 (5, ЗН) ХІАТ-МС: т/з: 519 (МН")

Приклад 94 де (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат 60 Етап І: 2-І(2К)-2-Метилоксираніл|метокси|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Отримано з М-гідроксифталіміду та ((2К)-2-метилоксиран-2-іл|метил З-нітробензолсульфонату |Спеп, .5.;

Зп,ит, МУ., Теїігапедгоп І ецегв, 1993, 34(48), 7663-6) способом прикладу 93 Етап І. "НА-ЯМР (СОСІї; 400МГц): 5 1,63 (ЗН, 8), 2,69 (1Н, а), 2,76 (ІН, 4), 417 (ІН, 4), 4,21 (1Н, 9), бо 7,73-1,78 (2Н, т), 7,82-7,87 (2Н, т) МС (ХІАТ) 234 (МАНІ

Етап ІІ: 2-(Щ(2РІ)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон

Отримано з 2-((2Рі)-2-Метилоксираніл|метокси|-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон способом прикладу 93

Етап ІІ. "НА-ЯМР (СОСІЇ; 400МГц): 5 1,29 (ЗН, 8), 3,67 (1Н, а), 3,76 (1Н, 4), 4,09 (1Н, 4), 4,15 (1Н, 4), 7,86 (4Н,5), 5,2А(1Н, в)

Етап ПІ: 2-ІК4К)-4-Гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілікарбоніл|-бензойної кислоти метиловий естер

Отримано з 2-|(2К)-3-хлор-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси|-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діону способом прикладу 93

Етап ПІ. 1Н-ЯМР (СОСІЗ; 400МГЦ): 65 1,52 (ЗН, 8), 3,59 (ІН, 4), 3,81 (ІН, 4), 3,88 (ІН, а), 4,04 (1Н, в), 4,34 (ТН, 4), 3,92 (ЗН, в), 7,45 (1Н, а), 7,49 (ІН, 9, 7,62 (1Н, 9, 8,00 (1Н, а)

Етап М: (4К)-4-Метил-4-ізоксазолідинол гідрохлорид

Отримано з 2-((4К)-4-Гідрокси-4-метил-2-ізоксазолідинілІкарбоніл|-бензойної кислоти метилового естеру способом прикладу 93 Етап ІМ. 7Н-ЯМР (СОСІ»; 400МГЦ): 5 1,42 (ЗН, в), 3,29 (1Н, а), 3,41 (1Н, аб), 3,87 (1Н, а), 4,05 (1Н,аа)

Етап м: (42)-2-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-м етоксибензил)окси|бензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол

Отримують названу сполуку аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап Ш з 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил )окси|бензойної кислоти (118мг, 0,2ммоль) та (4К)-4-метил-4-ізоксазолідинол гідрохлориду (28мг, 0,2мМмоль). с

ХІАТ-МО: ту» 839 (МН) о

Етап МІ: (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат

Названу сполуку отримують аналогічно сполуці з прикладу 91 Етап ІМ з б (42)-2-2-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток ав! сибензил)окси|бензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-олу та ТФОК/ДХМ 1/9. Після очистки та сушки сублімацією отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт (ЗОмг). со

ТН-ЯМР (Ацетон-дв, ЗООМГц): 5 7,23 (рев, 1Н); 7,22 (а, 9-8,2Гц, 1); 7,14 (да, 9-1,52,4Гц, їн); 6,78 (й, її

У-8,5ГцЦ, 71Н); 6,61 (а, 9-2,0Гц, 1Н); 6,50 (аа, 9-8,3, 2,0Гц, 1Н); 4,60-4,48 (т, 1Н); 4,15 (аа, 9-9,5, 4,5Гц, їч- 1); 4,03 (ад, 2-9,5, 6,3Гц, 1Н); 3,92 (а, 9-8,4Гц, 1); 3,87-3,72 (рев, 2Н); 3,82 (а, 9-10,9Гц, 1); 3,75 (а,

У-8,4Гц, 1Н); 3,69 (а, 9У-10,9Гц, 1); 3,66 (ре, 1Н); 3,56-3,38 (т, 2Н); 3,42 (аа, 0-88, 13,5Гц, 1Н); 3,17 (рев, 2Н); 2,48-2,14 (т, 4Н); 1,48 (5, ЗН) ХІАТ-МС: т/зг 519 (МН")

Приклад 95 « 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-(метилсульфон ш

Гаші іл)бензамід, трифлуорацетат

Етап І: )» трет-бутил 2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат

Суміш трет-бутил саліцилату (2,01г, 10,Зммоль), (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонату (2,69Г,

О4ммоль) та цезій карбонату (4,05г, 12,4ммоль) у диметилформаміді (20мл) перемішують при кімнатній -і температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують, концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі це. (етилацетат 4095, гептан 6095) та отримують названу сполуку (2,3г, 89965). (ее) "НА-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 7,71 (да, 9-1,8, 7,7Гц, 1); 7,41 (да, 9-1,8, 7,8Гц, 1); (да, 9-0,8, 7,5Гц, о 50 1Н); 6,98 (а, ю-84Гуц, 1нН); 4,29 (ай, 9У-3,2, 11,0Гуц, тн); 4,06 (аа, 0-52, 11,0Гц, 1); 3,42-3,37 (т, 1Н); 2,93-2,89 (т, 1Н); 2,86-2,83 (т, 1Н) ХІАТ-МС: т/зг 251 (МН")

Ме, Етап І: трет-бутил. 2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси|бензоат

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро-1-бензофуран-2,4'-піперидину|) (З39Омг, 1,бммоль) та трет-бутил 2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (З35Омг, 1,бммоль) в етанолі гріють при кипінні під зворотним

Ге) холодильником протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок використовують без очистки.

ХІАТ-МС: ті/г 474 (МН") о Етап І: 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензойна кислота 6о У суспензію натрій гідриду (170мг, 4,2ммоль) у ТГФ (1Омл) під аргоном при 09С додають трет-бутил 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл)|іоксижбензоат (75Омг, 1,6ммоль) у ТГФ (10Омл) та 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (250Омг, 1,6бммоль) у ТГФ (1О0мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, виливають поверх льоду та рН доводять до 1 НСІ (водна). Це екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать натрій сульфатом, летючі продукти видаляють у вакуумі. бо Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують названу сполуку (91мг), ХІАТ-МС: т/: 538 (МН")

Етап М: 2-(4(25)-3-(Б5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-(4-метоксибензил)окси|пропілюкси)-

М-(метилсульфоніл)бензамід

Суміш 2-(425)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-((4 метокси-бензил)окси|пропіл)іокси)бензойної кислоти (9Омг, 0,17ммоль), М,М-диметилпіридин-аміну (22мг, 0О,1в8ммоль), метансульфонаміду (18мг, 0,19ммоль) та М-ІЗ--диметиламіно)пропіл)|-М-етилкарбодіїмід гідрохлориду (ЗБ5мг, О,18ммоль) у дихлорметані (5мл) перемішують під аргоном при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш 70 виливають у 1М НСЇ (водн.), два шари відокремлюють, водний шар екстрагують дихлорметаном. Комбіновані органічні шари сушать натрій сульфатом, летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок (117мг) використовують без наступної очистки.

ХІАТ-МС: т/ 615 (МН")

Етап м: 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро/1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-М-(метилсульфон іл)бензамід 2-(4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-(4-метоксибензил)окси|пропіл)окси)-

М-(метилсульфонт)бензамід (104мг, 0,17ммоль) перемішують у суміші трифлуороцтової кислоти (50О0мкл) та дихлорметану (Змл), при кімнатній температурі протягом 1 години. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують названу сполуку (З1мг, вихід від загального, Етапи 1ІІ-М 3,990).

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,92 (ад, 9-1,8, 7,8Гц, 1); 7,62 (да, 9-1,8, 8,3Гц, 1); 7,28-7,22 (т, 2Н); 7,19-7,11 (т, 2Н); 6,77 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н); 4,76-4,69 (т, 1Н); 4,42-4,32 (т, 2Н); 3,98-3,44 (т, 6Н); 3,42 (в, ЗН); 3,19 (Ьг.в, 2Н); 2,41-3,19 (т, 4Н) ХІАТ-МС: т/» 495 (МН") с 29 Етап МІ: Ге) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-1-гідроксипропіл)окси)-М-(метилсульфон іл)бензамід, трифлуорацетат 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-(метилсульфон іл)бензамід (З1мг, О0,0бммоль) розчиняють у дихлорметані, додають трифлуороцтову кислоту (10Омкл), Летючі о продукти видаляють у вакуумі та отримують названу сполуку (З5мг). ХІАТ-МС: п/з: 495 (МН") (ав)

Приклад 96 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-1 Н-тетразол-5 со -ілбензамід біс(трифлуорацетат) ч-

Етап 1: 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)ббензойна - кислота, гідрохлорид

Суміш трет-бутил 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоату (200мг, « 0,42ммоль) та концентрованої водної НСІ (Змл) у дихлорметані (25мл) перемішують при кімнатній температурі З 70 протягом 48 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі, коричневий залишок використовують без наступної с очистки ХІАТ-МС; пті/г 418 (МН") 1» 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-1Н-тетразол-5 -ілбензамід біс(трифлуорацетат) 415 Суміш 2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойної -1 кислоти, гідрохлориду (110мг, 0,24ммоль), 1Н-тетразол-5-аміну (27мг, 0,2бммоль) та Р5-Карбодіїміду (85Омг, 1Тммоль) перемішують у дихлорметані (10мл) при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі продукти видаляють -і у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ |(ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та о отримують названу сполуку (2Змг, вихід від загального, Етапи І-ЇЇ 11905).

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 11,43 (рг. в, 1Н); 8,03 (да, 9-1,7, 7,8Гц, їн); 7,65 (да, 9-1,9971ГЦ, о 183; 7,32 (а, 9-8,3Гц, 1); 7,25-7,17 (т, 2Н); 7,14 (аа, 0-24, 8,5Гц, 1Н); 6,79 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 4,85-4,78 (Че) (т, 1); 4,52-4,39 (т, 2Н); 3,98-3,76 (т, 2Н); 3,75-3,67 (т, 2Н); 3,66-3,50 (т, 2Н); 3,22 (рг. 8, 2Н); 2,41-2,32 (т, 2Н); 2,31-3,20 (т, 2Н) ХІАТ-МС: т/з 485 (МН")

Приклад 97 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-4(3К)-3-(дим етиламіно)піролідин-1-іл|Ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат) о Етап І: ко (25)-1-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3--2-1(3К)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл

Ікарбоніл)-5-(4-метоксибензил)окси|фенокси)пропан-2-ол 60 Суміш Ро-карбодіїміду (53Омг, О,6в8ммоль) та дихлорметану (бмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додають розчин 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил

Зокси)бензойної кислоти, гідрохлориду (200мг, 0,32ммоль) у ММП (мл) та дихлорметані (2мл), суміш перемішують протягом ЗО хвилин і додають розчин (З3К)-М,М-диметилпіролідин-3-аміну (48мг, 0,42ммоль) у дихлорметані (2мл). 65 Суміш перемішують при. кімнатній температурі протягом ночі, фільтрують, фільтрат промивають розсолом, сушать натрій сульфатом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок використовують без наступної очистки

ХІАТ-МС: т/г2 650 (МН")

Етап ІІ: 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-4(3Е)-3-ізоп ропілпіролідин-1-ілікарбоніл|фенол біс(трифлуорацетат)

До розчину (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-3-42-(3К)-3-ізопропілпіролідин-1-іл|Ікарбоніл 1-5-К4-метоксибензил)окси|фенокси)пропан-2-ол (сирий продукт з попереднього етапу) та дихлорметану (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (бб0Омкл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, 70 летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,190 трифлуороцтова кислота) та отримують (бОмг, вихід від загального, Етапи І-ІІ 2595) названої сполуки.

ТН-ЯМР (ацетон-сіав, 400МГц): 5 7,22 (в, 1Н); 7,15-7,11 (т, 2Н); 6,77 (а, 9-8,5Гц, 1Н); 6,64-6,60 (т, 1Н); 6,53-6,49 (т, 71Н); 4,63-4,49 (т, 2Н); 4,17-3,96 (т, 4Н); 3,96-3,72 (т, 4Н); 3,7 1-3,38 (т, 6Н); 3,17 (Бг. в, 2Н); 3,00 (Бг. в, ЗН); 2,94 (Ьг. в, ЗН); 2,60-2,18 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/2 530 (МН")

Приклад 98 3-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((35)-3-(дим етиламіно)піролідин-1-ілІікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат)

Отримують названу сполуку, застосовуючи (35)-М,М-диметилпіролідин-3-амін, як описано у прикладі 97.

ТН-ЯМР (Ацетон-дв, ЗООМГц): 5 7,25-7,20 (т, 1Н); 7,16-7,11 (т, 2Н); 6,77 (д, 9-8,5Гц, 1Н); 6,63-6,58 (т, 1Н); 6,54-6,48 (т, 1Н); 4,70-4,52 (т, 1Н); 4,20-3,98 (т, ЗН); 3,96-3,72 (т, 4Н); 3,70-3,36 (т, 6Н); 3,17 (вв, 2Н); 3,00 (в, ЗН); 2,95 (в, ЗН); 2,62-2,16 (т, 6Н)

ХІАТ-МС: т/2,530 (МН")

Приклад 99 сч ре (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат (Фо)

Етап І:

Метил 5-хлор-2,4-дигідроксибензоат

Отримано з метил 2,4-дигідроксибензоату, застосовуючи спосіб, | описаний Апдегвоп, МУ. К., еї аї, 9. Меа. Фу

Спет. 1996, 39, 46-55). 7"Н-ЯМР(СОСІ», 400МГЦ): 5 10,85 (в, 1Н), 7,84 (в, 1Н), 6,63 (в, 1Н), 5,99 (в, 1Н), 3,95 (в, ЗН) о

Етап ІІ: со

Метил 5-хлор-2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензоат

До розчину метил 5-хлор-2,4-дигідроксибензоату (0,41г, 2мМмоль) в ацетоні додають - 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,32г, 2ммоль) та калій карбонат (0,28г, 2ммоль). Реакційну суміш гріють при В. кипінні під зворотним холодильником протягом З діб, тоді охолоджують до кімнатної температури. Неорганічний матеріал видаляють фільтруванням. Розчинник відганяють у вакуумі та залишок перекристалізовують з метанолу, отримуючи (0,37г, 6090). "НА-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 10,89 (в, 1Н), 7,82 (в, 1), 7,37 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 6,92 (9, 9-8,7Гц, 2Н), « 6,56 (8, 1Н), 5,09 (в, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,82 (з, ЗН) - с Етап ПП:

Метил 5-хлор-4-(4-метоксибензил)окси1-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат )» Розчин метил Б-хлор-2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензоату (0,37г, 1,16бммоль), (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонату (0,30г, і, 1бммоль) та цезій карбонату (0,45г, 1,4ммоль) у диметилформаміді (15мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між водою -і та етилацетатом та органічну фазу промивають двічі водою і раз розсолом, а під кінець концентрують, сирий - матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/н-гептан), отримуючи названу сполуку (0,33, 7490). бо "НА-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 7,91 (в, 1Н), 7,37 (а, 9У-8,7Гц, 2Н), 6,92 (аа, 9-6,7, 2,0Гц, 2Н), 6,66 (в, о 20 АН), 5,14 (т, 2Н),4,33 (44, 9-11,4,2,6Гц, 1Н), 3,98 (а4, 9-11,5, 5,1ГгЦ, 1Н), 3,86 (з, ЗН), 3,82 (з, ЗН), 3,36 (т, 1Н), 2,93-2,87 (т, 2Н) ХІАТ-МС: т/з: 379 (МН) со Етап ІМ

Метил

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоат, трифлуорацетат

ГФ) Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (10Омг, О,45ммоль) та метил 5-хлор-4-(4-метоксибензил)окси)|-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (17О0мг, 0,4бммоль) в етанолі (Бмл) по кип'ятять під зворотним холодильником протягом 6 годин. Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОКІ), отримуючи безбарвний твердий продукт 60 (218Мг, 6795). ХІАТ-МС: т/г 602 (МН)

Етап м:

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-ме токсибензил)окси|бензойна кислота, гідрохлорид

До суміші метил бо Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|і-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоату, трифлуора-цетату (220мг, О0,Зммоль) в етанолі (1Омл) додають розчин калій гідроксиду (4г) та води (4мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, рН підганяють до 1 водною

НОЇ (3795), екстрагують етилацетатом, сушать натрій сульфатом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, названа сполука (180мг) не потребує подальшої очистки.

ХІАТ-МС: т/г 588 (МН")

Етап МІ: (35)-1-(-5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-(4-метоксибензил)окси|бензоїліпіролідин-3-ол, трифлуорацетат 70 Суміш Ро-карбодіїміду (250мг, 0,32ммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додають розчин

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|і-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|-бензойної кислоти, гідрохлориду (100мг, 0,1бммоль) у ММП (0,5мл) та дихлорметані (1мл), суміш перемішують, додають протягом 30 хвилин розчин (35)-піролідин-3-олу (18мг, 0,21ммоль) у дихлорметані (мл). 75 Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрують, фільтрат промивають розсолом, сушать натрій сульфатом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують (45мг) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 657(МН")

Етап МІЇ: (35)-1-(-5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

До розчину (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-К 4-метоксибензил)окси|бензоїл)піролідин-3-олу, трифлуорацетату (45мг, О0,05ммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (0,3мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, летючі с продукти видаляють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова о кислота) та отримують (22мг, вихід від загального, Етапи М-МІЇ 1195) названої сполуки.

ТН-ЯМР (ацетон-дв) 400МГЦц): 5 7,24-7,22 (т, 2Н); 7,13 (0, 9-8,4Гц, 1Н); 6,87 (а, 9-13,7Гц, 1Н); 6,77 (4, У-8,5Гц. 1Н); 4,56-4,46 (т, 2Н); 4,44-4,39 (т, 1Н); 4,17-4,02 (т, 2Н); 3,87-3,72 (т, 2Н); 3,70-3,60 (т, 2Н); 3,60-3,26 (т, 7Н); 3,16 (Бг. в, 2Н); 2,45-2,16 (т, 4Н); 2,03-1-80 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 537 (МН") о

Приклад 100 ав 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(((35)-3-мето ксипіролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат со

Етап І: ча (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси1|-2-(1(35)-3-ме 3о токсипіролідин-1-іл)ікарбоніл) фенокси)пропан-2-ол в

Суміш Ро-карбодіїміду (277мг, О,З3бммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додають розчин 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил « )окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (100мг, О,1бммоль) у ММП (0,бмл) та дихлорметані (мл), суміш перемішують протягом 30 хвилин і додають розчин (35)-3-метоксипіролідину (27мг, 0,27ммоль) у дихлорметані З с (мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрують, фільтрат промивають розсолом,

І» сушать натрій сульфатом, Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують (ЗБмг) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 637 (МН")

Етап ІІ: -1 395 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(((35)-3-мето ксипіролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат - І До розчину (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси)|-2-1(3.5)-3-меток сипіролідин-1-ілікарбоніл)уфенокси)пропан-2-олу (З5мг, О,О05ммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову (ав) 50 кислоту (0,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, летючі продукти видаляють та с залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,190 трифлуороцтова кислота) та отримують 25Ммг названої сполуки (вихід від загального, Етапи І-ІІ 2590). "Н-ЯМР (ацетон-дв, 400МГЦ): 5 7,23 (в, 1Н); 7,16-7,10 (т, 2Н); 6,77 (а, 9-8,7Ггц, 1Н); 6,64-6,61 (т, 1Н); вв 8,92 (а, 921, 8,2ГЦ, 1Н); 454-445 (т, 1Н); 4,17-3,95 (т, ЗН); З,88-3,70 (т, 2Н); 3,69-3,60 (т, 2Н); 3,60-3,42 (т, 4Н); 3,40-3,31 (т, ЗН); 3,26 (в, 2Н); 3,17 (рг. 8, 2Н); 2,46-2,17 (т, 4Н); 2,10-1,92 (т, 2Н).

Ф, ХІАТ-МС: т/з 517 (МН") ко Приклад 101 3-(25)-1-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-1-гідроксипропіл|окси)-4-((2К)-2-(гідро бо ксиметил)піролідин-1-ілІікарбоніл)уфенол, трифлуо-рацетат

Етап І: (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3--2-(2К)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1-і лікарбоніл)-5-(4-метоксибензил)окси|фенокси)пропан-2-ол

Суміш Ро-карбодіїміду (280мг, 0,3бммоль) та дихлорметану (2,5мл) перемішують при кімнатній температурі 65 протягом 15 хвилин, додають розчин 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил

)окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (100мг, 0О,1бммоль) у ММП (0,бмл) та дихлорметані (мл), суміш перемішують протягом 30 хвилин, додають розчин (2К)-піролідин-2-ілметанолу (ЗОмг, О,ЗОммоль) у дихлорметані (Імл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують (51мг) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 637(МН)

Етап ІІ: 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(22К)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)карбонільфенол, трифлуорацетат 70 До розчину (25)-1-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3--2-4(2К)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іліка рбоніл)-5-((4-метоксибензил)окси|фенокси)пропан-2-олу (5імг, 0,08ммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (0,3мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, летючі продукти видаляють, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) 75 та отримують 20 мг названої сполуки (вихід від загального, Етапи ІІ 20905). "Н-ЯМР (ацетон-дв, 400МГЦ): 5 7,23 (в, 1Н); 7,15-7,10 (т, 2Н); 6,77 (а, У-8,6Гц, 1Н); 6,60-6,57 (т, 1Н); 6,50 (аа, 9-21, 82ГЦ, 1); 4,58-4,48 (т, 1Н), 4,32-4,24 (т, 1Н); 4,14-4,06 (т, 2Н); 3,90-3,60 (т, 4Н); 3,60-3,40 (т, 4Н); 3,32-3,20 (т, 2Н); 3,16 (Бг, 8, 2Н); 2,46-2,16 (т, 4Н); 1,95-1,66 (т, 2Н); 1,35-1,29 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з 517 (МН")

Приклад 102 3-4(25)-3-(5-хлор-1' Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-4(25)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)карбонілуфенол трифлу-орацетат

Названу сполуку отримують, як описано у прикладі 101, застосовуючи (2К)-піролідин-2-ілметанол.

ТН-ЯМР (ацетон-ідв, 400МГц): 5 7,23 (в, 1Н); 7,16-7,05 (т, 2Н); 6,77 (4, 9-8,5Гц, 1Н); 6,64-6,57 (т, 1Н); с 29 6,50 (аа, 9-22, 8,4Гц, 1Н); 4,60-4,51 (т, 1Н), 4,30-4,22 (т, 1Н); 4,14-4,10 (т, 2Н); 3,90-3,72 (т, 23); ОО 3,70-3,24 (т, 8Н); 3,17 (бБг. в, 2Н); 2,44-2,14 (т, АН); 1,92-1,68 (т, 4Н). ХІАТ-МС: п/2 517 (МН)

Приклад 103 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-13-(гідрокси Фу 20 метил)піролідин-1-ілІкарбонілуфенол, трифлуорацетат

Названу сполуку отримують, як описано у прикладі 101 з піролідин-3-ілметанол гідрохлориду. (ав)

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,23 (в, 1Н); 7,16-7,08 (т, 2Н); 6,80-6,75 (т, 1Н); 6,67-6,62 (т, 1Н); с 6,53-6,48 (т, 1Н); 4,52-4,44 (т, 1Н), 4,17-4,02 (т, 2Н); 3,90-3,10 (т, 15Н); 2,50-2,16 (т, 4Н); 2,02-1,68 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/з 517 (МН") -

Приклад 104 - 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-О-пролінамід, трифлуорацетат

Етап І: « 1-2-Щ1(245)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток сибензил)окси|Сбензоїп)-О-пролінамід - с Суміш Ро-карбодіїміду (280мг, 0,3бммоль) та дихлорметану (2,5мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додають розчин )» 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил )окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (100мг, О,1бммоль) у ММП (0,бмл) та дихлорметані (мл), суміш перемішують протягом З0 хвилин і додають розчин ЮО-пролінаміду (29мг, О,25ммоль) у дихлорметані (мл). Суміш - | перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, -І залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують (б8мг) названої сполуки. ХІАТ-МС: пт/:2 650 (МН") (ее) Етап І!: о 50 1-(-2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-О-пролінамід, трифлуорацетат іЧе) До розчину 1-2-Щ(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибен зил)окси|бензоїл)-О-пролінаміду (б8мг, О,1Оммоль) у дихлорметані додають трифлуороцтову кислоту (0,3мл).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, летючі продукти видаляють, залишок о очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують 28мг названої сполуки (вихід від загального, Етапи І-ІІ 2790). ко 1Н-ЯМР (ацетон-д5, 40ОМГЦ, 2 ротамери): 5 7,23 (в, 1Н); 7,22-7,16 та 6,64-6,54 (т, ЗН); 7,15-7,10 та 7,06-7,02 (т, 2Н); 6,77 (й, 9-8,4ГЦц, 1Н); 6,53-6,48 та 6,46-6,41 (т, 1Н); 4,62-4,47 (т, 2Н); 4,16-4,02 (т, 60 2Н); 3,92-3,42 (т, 8Н); 3,34-3,22 (т, 2Н); 3,16 (Бг. 8, 2Н); 2,46-2,14 (т, 4Н); 2,12-1,76 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/2 530 (МН")

Приклад 105

М-(4-гідрокси-2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл)іоксихфеніл)аце тамід, трифлуорацетат бо Отримують названу сполуку з ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидину), як описано у прикладі 27.

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 8,52 (в, 1Н), 7,93 (а, 9-8,7Гц, 1), 7,21 (й, 9-7,2Ггц, 1), 7,12 (Ь

У-7,7ГцЦ, 71), 6,86 (5 9-7,3Гц, 71), 6,75 (а, 9У-7,9Гц, 1), 6,53 (а, 9у-2,4Гц, тн), 640 (аа, 0-88, 2.4Гц, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,94-3,39 (т, 6Н), 3,15 (в, 2Н), 2,45-. 2,15 (т, 4Н), 2,09 (в, ЗН) ХІАТ-МС: т/2 413 (МН.

Приклад 106

М-(4-гідрокси-2-(25)-2-гідрокси-3-(5-метил-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|оксихф еніл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку з 5-Метил-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидину), як описано у прикладі 27.

ТН-ЯМР (ацетон-абє, 400МГц): 5 8,56 (з, 1Н), 7,90 (а, 9-8,7Гц, 1), 7,01 (в, 1Н), 6,92(4, 9У-81Гц, 1Н), 6,63 (а, 9-81гц, 1), 6,53 (а, 9У-2,4ГЦ, 1), 6,41 (аа, 9-8,7, 24ГЦ, 1Н), 4,52 (в, 1Н), 4,07 (а, ю9-3,8Гц, 2Н), 3,92-3,38 (т, 6Н), 3,09 (в, 2Н), 2,42-2,13 (т, 4Н), 2,24 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН) ХІАТ-МС: т/» 427 (МН).

Приклад 107

М-(5-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)упропіл|окси)-4-метоксифен т іл)ацетамід, трифлуорацетат

Отримують названу сполуку з ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидину), як описано у прикладі 83. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,61 (г. 8, 1Н), 9,02 (т, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,21 (0, 9-7,3Гц, ІК), 7,11 (т, 7), 6,85 (т, 2Н), 6,77 (а, 9-7,9ГЦ, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,06- (т, 2Н), 3,85 (в, ЗН), 3,66-3,12 (т, 6Н), 3,08 (в, 2Н), 2,23-1,94 (т, 7Н) ХІАТ-МС: т/з 461 (МН").

Приклад 108

М-(5-хлор-4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)упропіл)іоксихфе ніл)ацетамід, трифлуорацетат

При перемішуванні до розчину су 25. М-(5-хлор-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)пропіл|окси)-4-метоксифеніл)а цетаміду, трифлуорацетату (11бмг, О,2ммоль) у дихлорметані (ЗОмл) при 02 додають розчин ВВгз (1М у о дихлорметані, 2мл, 2ммоль) під аргоном. Перемішування продовжують при 02С протягом 6 годин, тоді реакційну суміш гасять метанолом. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (елюент:

І(ацетонітрил /вода 0,195 ТФОК)І), отримуючи безбарвний твердий продукт (12мг, 1090). (о)

ТН-ЯМР (ацетон-йб6, 400МГц): 5 8,62 (8, 1Н), 8,26 (з 1Н), 7,21 (а, 9-7,3Гц, 1), 7,12 (5 9-7,7Гц, о 1Н),6,86( 9-7,4ГЦ, 1), 6,75 (т, 2Н),4,55 (т, 1Н),4,10 (т, 2Н), 3,93-3,19 (т, 8Н), 3,16 (в, 2Н), 2,43-2,15 (т, 4Н), 271 (в, ЗН) ХІАТ-МС: ті/» 447 (МН): со

Приклад 109 - (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-меток

Зо сифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуора-цетат -

Отримують названу сполуку, застосовуючи 6б-метокси-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он, як описано у прикладі 84.

ТН-ЯМР (ацетон-ідв, 400МГц): 5 7,74 (т, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 7,13 (да, 9-8,5,2,2Гц, 1Н), 7,03 (в, 1Н), 6,77 (а, 9-8,5ГЦ, 71), 6,61 (а, 9-2,7Гц, 71Н), 6,49 (да, о0-8,8, 2,7ГЦ, 71Н), 4,59 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,14 (т, « 20 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,75 (в, ЗН), 3,64-3,40 (т, 8Н), 3,16 (в, 2Н), 2,44-2,16 (т, 4Н), 2,09 -1,89 (т, 2Н) шо с ХІАТ-МС: т/г 532 (МН).

Приклад 110 )» (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат

При перемішуванні до розчину -І (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифе ніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду, трифлуорацетату (59мг, О,09ммоль) у дихлорметані (5Омл) при 09

Ше додають розчин ВВгз (1 М у дихлорметані, 1,8мл, 1,8ммоль) під аргоном. Перемішування продовжують при 02С (ос протягом 4 годин, тоді реакційну суміш гасять метанолом. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок очищають за о 50 допомогою ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОКІ), отримуючи безбарвний твердий продукт (Зомг, 53905).

ТН-ЯМР (ацетон-дв) 400МГц): 5 7,52 (т, 1Н), 7,23 (в, 1Н), 7,13 (да, 9-8,5, 2,3Гц, 1Н), 6,99 (в, 1Н),

Ме; 6,77 (а, 9-8,5Гц, 1), 6,57 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 6,39 (аа, 9-86, 2,6ГЦ, 71Н), 4,56 (т, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,90-3,21 (т, 1ОН), 3,16 (в, 2Н), 2,42-2,16 (т, 4Н), 2,09-1,90 (т, 2Н) ХІАТ-МС: т/» 518 (МН.

Приклад 111 (35)-1-(4-гідрокси-2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині|-1 -іл)упропіл|окси)бен

ГФ) зоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Етап І: о Метил 2-((25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|іокси)-4-(4-метоксибензил)окси|б 60 ензоат, трифлуорацетат

Розчин ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину) (5Омг, О,2бммоль) та метилметил 4-К(4-метоксибензил)окси1|-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (91мг, 0,2бммоль) в етанолі (Змл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 6 годин. Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОКІ), отримуючи безбарвний твердий продукт (10Змг, бо 8196). ХІАТ-МС: т/» 534 (МН")

Етап ІІ: 2-((25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропіл|)окси)-4-((4-метоксибензил)ок си|бензойна кислота, гідрохлорид

До суміші метил 2-Щ(25)-2-гідрокси-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)пропіл|окси)-4-(4-метоксибензил)окси|бенз оат, трифлуорацетат (10Змг, 0,1бммоль) в етанолі (мл) додають 1О0Н водний розчин Масон (мл) та воду (мл).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, рН підганяють до 1 водною НС (2М), екстрагують етилацетатом, сушать натрій сульфатом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку, як 7/0 використовують без очистки. ХІАТ-МС: т/г2 520 (МН")

Етап ПІ: (35)-1-(4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропіл|окси)бенз оїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Суміш Ро-карбодіїміду (250мг, 0,32ммоль) та дихлорметану (бмл) перемішують при кімнатній температурі 75 протягом 15 хвилин, тоді додають 2-((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)/упропіл|окси)-4-(4-метоксибензил)окси) бензойну кислоту, гідрохлорид (89мг, 0,1бммоль) та суміш перемішують протягом 30 хвилин. Розчин (35)-піролідин-З-олу (14мг, 0,1бммоль) у дихлорметані (мл) додають. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин та фільтрують. Трифлуороцтову кислоту (1095 у дихлорметані, 5мл) додають та перемішування продовжують протягом 1 години при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують (14мгГ, вихід від загального, Етапи 11-11115 95) названої сполуки.

ТН-ЯМР (ацетон-д6, 400МГц): 85 7,20 (а, 9-7,2ГцЦ, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 6,85 (5 -7,4ГЦ, 1Н), 6,76 (49,

У-7,9Гц, 1), 6,60 (аа, 9-7,4,2,0Гц, 71), 6,51 (а 9-82, 2,4ГЦ, 71Н), 4,49 (в, 2Н), 440 (т, 1Н), 4,17-4400.ДЙД ( ЇЄЯЄ (т, ЗН), 3,87-3,25 (т, 8Н), 3,12 (в, 2Н),2,45-2,12 (т, 4Н), 2,10 -1,85 (т, 2Н) ХІАТ-МС: т/з 469 (МН). Ге)

Приклад 112 2-(І(2Б)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-бензойна кислота, гідрохлорид

Етап І: ме)

Метил 5-метил-2-(25)-оксиран-2-ілметокси)бензоат о

Розчин метил 2-гідрокси-5-метилбензоату (0,166г, тІммоль), (25)-оксиран-2-ілметил З-нітробензолсульфонату (0,26г, тТммоль) та цезій карбонату (0,39г, 1,2ммоль) у димети-лформаміді (бмл) перемішують при кімнатній со температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між водою та етилацетатом та органічну фазу промивають двічі ча водою та раз розсолом і під кінець концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/н-гептан), отримуючи названу сполуку (0,16г, 7295), як безбарвне масло, ї- "Н-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,61 (а, 9-2,0гц, 1), 7,25 (й, 9-9,9Гц, 1Н), 6,89 (а, У-8,4Гц, 1Н), 4,28 (ад, 911,2, 3,0Гуц, 1Н), 4,07 (ад, 9-11,2,4,9Гц, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,38 (т, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН)

Етап ІІ: «

Метил шо 70 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-метилбензоаоат, с трифлуорацетат 1» Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (112мг, О,5ммоль) та метил 5-метил-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (111мг, О,бммоль) в етанолі (бмл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 6 годин. Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають за допомогою -1 75 ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОК)І), отримуючи безбарвний твердий продукт (15Змг, 5490). ХІАТ-МС: т/х2 446 (МН") -і Етап ПП: со 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-бензойна 5р Кислота, гідрохлорид (ав) До суміші метил с 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-метилбензоаоат, трифлуорацетату (153мг, 0,27ммоль) в етанолі (бмл) додають 1ОН водний розчин Маон (мл) та воду (мл).

Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, рН підганяють до 1 водною НСЇІ (2М), екстрагують вв етилацетатом, сушать натрій сульфатом. Летючі продукти видаляють у вакуумі, отримуючи названу сполуку (12Змг, 9696). "Н-ЯМР (ацетон-ав, 400МГц): 5 7,68 (а, 9-2,1Ггц, 1Н), 7,36 (аа, 9У-8,6,2,1Ггц, 1), 7,22 (в, 1Н), іФ) 7,11. (т, 2Н), 6,76 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н),4,17 (т, 1Н), 3,72 (рг. в, 2Н), 3,67 (а, ко У-13,7ГЦ, 7), 3,51 (рг. 8, 2Н), 3,43 (да, 0-13,5, 8,8ГЦ, 1Н), 3,19 (в, 2Н), 2,47 (рг. в, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 2,22 (Бг. в, 2Н) ХІАТ-МС: п/г 423 (МН") 60 Приклад 113 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-метоксибензой на кислота, гідрохлорид

Названу сполуку отримують, застосовуючи метил 2-гідрокси-4-метоксибензоат, як описано у прикладі 112.

ТН-ЯМР (ацетон-де, 400МГц): 5 7,89 (й, 9-8,8Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,12 (ад, 9-85, 2,3Гц, 1Н), 6,76 (а, бо 4)-8,6Гц, 2Н), 6,74 (а, 9-2,3Гц, 2Н), 6,65 (аа, 9-88, 2,3ГЦ, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,89 (в, ЗН), 3,73 (рг. в, 2Н), 3,67 (ай, о-13,4, 1,9ГЦ, 1Н), 3,58-3,45 (т, 2Н), 3,41 (да, о-13,5, 8,7Гц,

1Н), 3,19 (в, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 2,24 (рг. д, 9-14,0Гц, 2Н) ХІАТ-МС: т/з 448 (МН")

Приклад 114 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропілюкси)-5-метил бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Суміш Ро-карбодіїміду (78мг, О0,їммоль) та дихлорметану (бмл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, тоді 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-бензойну кислоту, гідрохлорид (2З3мг, О,О05ммоль) додають та суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Розчин 70 (35)-піролідин-З-сл (5мг, О,05ммоль) у дихлорметані (1мл) додають. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують названу сполуку (бмг, 2195).

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,17 (в, 2Н), 7,08 (й, 9-8,5Гц, 2Н), 7,04 (4, 9-1,6Гц, 2Н), 6,99 (да,

У-8,3, 5,3Гц, 2Н), 6,70 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,98 (т, ЗН), 3,63 (аа, д91, 54ГЦ, 2Н), 3,59-3,40 (т, ЗН), 3,28 (т, 2Н), 3,04 (в, ЗН), 2,75-2,49 (т, 4Н), 2,27 (а, 9-2,2Гц, 4Н).

ХІАТ-МС: т/ 501 (МН")

Приклад 115 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-вензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-меток сибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Названу сполуку отримують Кк! 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксибензойної кислоти, гідрохлориду, як описано у прикладі 114.

ТН-ЯМР (ацетон-де, 400МГц): 5 7,23 (в, 1Н), 7,19 (да, 9-84, З 1Гц, 1), 7,13 (а, 9У-8,6Гц, 1Н), 6,77 (а,

У-8,5ГЦ, 1Н), 6,67 (Б 9У-2,4ГЦ, 71Н), 6,60 (а 9-8,4,2,2ГЦ, 1Н), 4,51 (т, 2Н), 4,39 (т, 1Н), 4,22-4,12 (т, с 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,85 -3,25 (т,мл 3,16 (в, 2Н), 2,35 (Бг. в, 2Н), 2,21 (Бг. 8, 2Н) ХІАТ-МС: ті/» 517 (МН") (Фо)

Приклад 116

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойна кислота гідрохлорид ФУ 20 Названу сполуку отримують, застосовуючи метил 5-хлор-2-гідроксибензоат, як описано у прикладі 112.

ТН-ЯМР (ацетон-йв, 400МГц): 5 7,81 (а, 9-2,8Гц, 1), 7,57 (аа, уУ-9,0, 2,8Гц, 1), 7,26 (а, 9-9,0Ггц, 1), Ф 723 (в, 1), 7,13 (аа, У-8,5,2,2Гц, 1Н), 6,77 (а, 9У-8,5Гц, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), со 3,73 (рг. 8, 2Н), 3,69 (а, 2-13,3ГЦ, 71), 3,54 (Б. 85, 2Н), 3,45 (да, 2-13,5, 8,9ГЦ, 1Н), 3,20 (в, 2Н), 2,46 (Бг. 8, 2Н), 2,24 (Бг. д, 9-12,3Гц, 2Н) ХІАТ-МС: т/з 452 (МН") -

Приклад 117 - (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)б ензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Названу сполуку отримують Кк! «

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойної

Кислоти, гідрохлориду, як описано у прикладі 114. - с ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,39 (а 9У-8,8, 2,4Гц, 1Н), 7,25 (ад, 9-41, 2,8ГЦ, 71Н), 7,23 (в, 1Н), у» 7,15 (а, 9-8,7ГЦ, 1Н),7,12 (в, 1Н), 6,77 (а, 92-8,5ГЦ, 71Н), 4,53 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 4,23-4,06 (т, ЗН), 3,76-3,14 (т, 12Н), 2,33 (г. 5, 2Н), 2,23 (Бг. в, 2Н) ХІАТ-МС: п/: 521 (МН")

Приклад 118 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-флуорбензойна це. кислота, гідрохлорид -і Названу сполуку отримують, застосовуючи метил 5-флуор-2-гідроксибензоат, як описано у прикладі 112. со ТН-ЯМР (ацетон-ідв, 400МГц): 5 7,56 (да, 9-8,9,3,2Гц, 1), 7,35 (т, 1), 7,27 (ад, 9-9,2,4,4ГЦц, 1Н), 7,13 (аа, 20-84, 2,1ГЦ, тн), 6,76 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 4,63 (т, 71Н), 4,29 (т, 71Н), 4,18 (т, 1Н), 3,72 (Бг. в, 2Н), («в) 50 3,68 (рг.оа, 9-131Гу, ЗН), 3,51 (Б. 8, 1), 3,41 (аа, 9-13,4, 90Гц, ЗН), 3,19 (в, 2Н), 2,53 (Ббг. в, 2Н), с 2,22 (Бг. в, 2Н) ХІАТ-МС: п/: 436 (МН")

Приклад 119 (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-,2-гідроксипропіл|окси)-5-флуо рбензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат

Названу сполуку отримують Кк! (Ф) 5Б-флуор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4' -піперидин|)-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойної

ГІ кислоти, гідрохлориду, як описано у прикладі 114.

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГЦ): 5 7,23 (5, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,12 (в, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,77(4, У-8,5Гц, во 1), 4,51 (т, 2Н)4,41 (т, 1Н), 4,19-4,04 (т, ЗН), 3,70-3,13 (т, 12Н), 2,32 (рг. 8, 2Н), 2,23 (Бг. в, 2Н)

ХІАТ-МС: т/: 505 (МН")

Приклад 120

М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)піролід ин-1-карбоксамід, трифлуорацетат 6Е Названу сполуку отримують, застосовуючи 1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он та піролідин, як описано у прикладі 84.

ТН-ЯМР (ацетон-де) 400МГц): 5 8,14 (т, 1Н), 7,23 (в, 2Н), 7,13 (ад, 9-85, 2,2ГЦ, 1Н), 6,99 (т, 1Н),

6,90 (т, 2Н), 6,76 (а, 9-8,6ГЦ, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,13 (т, 71Н), 3,82 (рг. 8, 2Н), 3,61 (Бг. а, 9-131Гц, 2Н), 3,55-3,42 (т, 8Н), 3,18 (5, 2Н), 2,35 (Бг. 8, 2Н), 2,25 (Бг. в, 2Н), 1,93 (т, 4Н) ХІАТ-МС: ті/з 486 (МН).

Приклад 121

Метил 4-(ацетиламіно)-3-(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)іоксибенз оат, трифлуорацетат

Етап І:

Метил 4-(ацетиламіно)-3-гідроксибензоат 70 Розчин метил З-гідрокси-4-нітробензоату (0,78г, 3, 9бммоль) у ТГФ (40мл) з Ра на вугіллі (1095, 0,15Гг) перемішують в атмосфері водню при атмосферному тиску протягом ночі. Суміш фільтрують через броунмілерит.

Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок переносять у воду (2О0мл) та додають оцтовий ангідрид (0,5мл, 5,29ммоль). Суміш енергійно перемішують при 659С протягом ЗО хвилин. Після охолодження до кімнатної температури осад збирають фільтруванням, промивають водою та сушать. Білий порошок (0,64г, 7790).

Етап ІІ:

Метил 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат

Розчин метил 4-(ацетиламіно)-3-гідроксибензоату (0,209г, ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил

З-нітробензолсульфонату (0,2бг, тммоль) та цезій карбонату (0,39г, 1,2ммоль) у диметилформаміді (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між водою та етилацетатом та органічну фазу промивають двічі водою та раз розсолом та під кінець концентрують. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/н-гептан), отримуючи названу сполуку (9бмг, Зб9бв), як безбарвне масло.

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,45 (0, 9-8,5ГЦ, ІН), 8,12 (в, 71Н), 7,69 (ад, 9-8,5,1,6Гц, 1Н),7,54. (а, 9-1,7гц, 1Н)4,43 (да, 9-11,3, 2,3Гц, 71Н), 3,96 (ад, 9-11,3, 6,3ГЦ, 1), 3,89 (з, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 2,96(5, ЦД С дБА БГЦ, 1Н), 2,79 (ад, 9-4,7,2,6ГЦ, 1Н), 2,24 (в, ЗН) ХІАТ-МС: ті/х 266 (МН). Ге)

Етап ПІ:

Метил 4-(ацетиламіно)-3-(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)іоксибенз оат, трифлуорацетат о

Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (81мг, О,Збммоль) та метил «є 4-(ацетиламіно)-3-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (Обмг, 0,3бммоль) в етанолі (бмл) кип'ятять під зворотним холодильником протягом 5 годин. Розчинник відганяють під зменшеним тиском. Залишок очищають за со допомогою ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,195 ТФОК)), отримуючи безбарвний твердий продукт (177мг, 8296).

ТН-ЯМР (ацетон-ідв, 400МГц): 5 8,97 (в, 1Н), 8,49 (й, 9-8,5Гц, 1), 7,64 (да, 9-8,6, 1,7Гц, 1Н), 7,57 (а, -

У-1,4ГЦ, 1), 7,24 (в, 1), 7,13 (да, 9-8,5,2,0ГЦ, 71Н), 6,76 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 3,93-3,69 (т, 6Н), 3,85 (в, ЗН), 3,21 (8, 2Н), 2,44 -2,22 (т, АН), 2,20 (в, ЗН) ХІАТ-МС: т/: 489 (МН).

Приклад 122 « 20 4-(ацетиламііно)-3-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1 шв с -бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойна кислота, трифлуорацетат

При перемішуванні до розчину метил і» 4-(ацетиламіно)-3-(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)іоксибенз оату, трифлуорацетату (175мг, 0,29ммоль) в етанолі (4мл) додають 2М водний. Маон (4мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Тоді рН підганяють до 5 додаванням ТФОК. Суміш -1 концентрують у вакуумі та очищають за допомогою ВЕРХ (елюент: (ацетонітрил /вода 0,196 ТФОК), отримуючи безбарвний твердий продукт (114мг, 67905).

Ше "Н-ЯМР (ацетон-дв) 400МГц): 5 8,96 (в, 1Н), 8,48 (а, У-8,4Гц, 1), 7,67 (ад, 9У-8,5,1,6ГЦ, 1Н), 7,58 (4, (ее) У-1,1ГгЦ, 7), 7,24 (в, 1), 7,13 (аа, 9-8,5, 2,1ГЦц, 71), 6,76 (а, 9-8,5ГЦ, 71Н), 4,61 (т, 1Н), 4,23 (т, 2Н), о 50 3,96-3,42 (т, 6Н), 3,21 (в, 2Н), 2,48-2,21 (т, 4Н), 2,20 (в, ЗН)

ХІАТ-МС: т/г 475 (МН). (Че) Приклад 123 -5(25)-3-(5-хлор-3'-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин-1'-іл)-1-гідроксипропіл|окси)-4-гідрок сифеніл)ацетамід

Отримують названу сполуку, як описано у прикладі 217, з о 5-хлор-3'-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину) (57,3мг, 0,212ммоль) та 4-(ацетиламіно)-3-(-25)-оксиран-2-ілметокси|фенілацетату (51,2мг, 0,21бммоль) та з утворенням 18мг (18905) ю названої сполуки. ХІАТ-МС: т/: 465 (МАН)

Приклад 124 60 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксипропіл)бензамід

Прищепленому на смолу карбодіїміду (бОмг, О0,0вммоль) дають набрякнути у дихло-рметані (0,5мл) протягом 30 хвилин, додають 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил 65 )окси|бензойну кислоту (24,7мг, 0,045ммоль, 0,3М у 1-метил-2-піролдиноні) та після ще 30 хвилин додають 1-амінопропан-2-ол (0,2їмл, 0,3М у 1-метил-2-піролідиноні). Після реакції протягом ночі при кімнатній температурі смолу відфільтровують та промивають кількома порціями дихлорме-тану. Органічний шари поєднують та випарюють. Сирий матеріал 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2-гідроксипропіл 500 )-4-Ц4-метоксибензил)окси|бензаміду розчиняють у трифлуороцтовій кислоті/дихлорметані (1,2мл 70/30) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники випарюють та утворений сирий матеріал очищають на С18, сумішшю ацетонітрил/вода 0,190 трифлуороцтова кислота, як рухомою фазою. Чисті фракції збирають, поєднують та випарюють, отримуючи названу сполуку як трифлуорацетат. ХІАТ-МС ті/ 490: МН"

Такі сполуки у прикладах 125-166 отримують способами, аналогічними способу, описаному у прикладі 124. 70 Приклад 125 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 505 (МН)

Приклад 126 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопентил-4 -гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 501 (МН)

Приклад 127 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -метоксіетил)бензамід

ХІАТ-МС пті/: 491 МН)

Приклад 128 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксифеніл)бензамід с

ХІАТ-МС ті»: 525 МН" о

Приклад 129

М-(трет-бутил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/» :489 (МН) Ф

Приклад 130 (ав) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-метилетил)бензамід 09

ХІАТ-МС ті/»: 491 МН") -

Приклад 131 їч- 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-4-гідрокси-М-із обутилбензамід

ХІАТ-МС ті/: 489 (МН)

Приклад 132 « 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(4 шв с -гідроксициклогексил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 530 (МН) )» Приклад 133 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1'-іл)-2- гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідроксипропіл)-4-гідроксибензамід -і ХІАТ-МС ті/: 507 (МН - Приклад 134 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 (ее) -гідроксіетил)-М-метилбензамід о 50 ХІАТ-МС п/з : 491 (МН)

Приклад 135

Ме, Метил

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензої л)серинат

ХІАТ-МС ті/: 535 (МН

ГФ) Приклад 136 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(1-етилпропіл о 3-4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 503 (МН бо Приклад 137 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4 7 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 517 (МН)

Приклад 138 бо 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1

-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід

ХІАТ-МС ті/: 533 (МН)

Приклад 139 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин)-1'-іл),2-гідроксипропіл|окси)-М-(15,2К,55)- 6,6-диметилдицикло)!3,1,1|гепт-2-ил|метил)-4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 569 (МН

Приклад 140 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 70. -««гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід

ХІАТ-МС ті/г: 519(ІМНІ

Приклад 141 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіліюкси)-4-14-(2-гідрок сіетил)піперазин-1-іл)ікарбонільфенол 19 ХІАТ-МС ті/: 546 (МН)

Приклад 142 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-3-гідрокси метил)піперидин-1-іл|Ікарбонілуфенол

ХІАТ-МС ті/»: 531 (МН

Приклад 143 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(5-(1,1-димет илпропіл)-2-гідроксифеніл|-4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 595 (МН")

Приклад 144 с 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ІЗ ге, -(1-гідроксіетил)феніл|бензамід

ХІАТ-МС ті/: 553 (МН)

Приклад 145 Фо 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідроксибензамід | «в)

ХІАТ-МС ті/ :487 МН со

Приклад 146 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-пі ї- ролідин-1-ілбензамід ї-

ХІАТ-МС пті/: 502 (МН

Приклад 147

ХІАТ-МС пті/»: 527 (МН) - с Приклад 148 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|ок )» си)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол

ХІАТ-МС пті/»: 627 (МН)

Приклад 149 - 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 - -гідрокси-1-фенілетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 553 (МН) бо Приклад 150 о 20 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол со ХІАТ-МС ті/: 593 (МН)

Приклад 151 3-1(25)-3-75-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол (Ф) ХІАТ-МС ті/: 549 (МН) 7 Приклад 152 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(2-(гідрокси метил)піперидин-1-іл|Ікарбонілуфенол бо ХІАТ-МС ті/: 531 МН

Приклад 153 1-6-2-((25)-3-15-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-М,М-диметилпролінамід 65 ХІАТ-МС ті/: 558 (МН)

Приклад 154

Метил (425)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)-4-гідроксипролінат

ХІАТ-МС ті/: 561 МН")

Приклад 155 (38)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піперидин-3-ол

ХІАТ-МС ті/: 517 (МН) 70 Приклад 156 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксициклогексил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 531 МН")

Приклад 157 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-фенілпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол

ХІАТ-МС пті/»: 577 (МН)

Приклад 158 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- д4-ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/: 519 (МН)

Приклад 159 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піперидин-3-ол с 729. ХІАТ-МС пух: 517ІМН Ге)

Приклад 160 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)М-(циклопропілме тил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід б»

ХІАТ-МС ті/»: 529 (МН)

Приклад 161 | «в) 2-(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, М-д со ізобутилбензамід

ХІАТ-МС ті/»: 545 (МН") -

Приклад 162 ї- 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро- 2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/»: 535 (МН)

Приклад 163 «

М-(2-трет-бутоксіетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропі ше

Гані л|окси)-4-гідрокси-М-ізобутилбензамід

ХІАТ-МС ті/г: 589ІМН" і» Приклад 164 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-флуорпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол - ХІАТ-МС ті/: 519 (МН) - Приклад 165 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4,4-дифлуор со піперидин-1-іл)укарбоніл|фенол о 50 ХІАТ-МС т/г: 537|МН

Приклад 166 ср 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-фенілбензамід

ХІАТ-МС ті/»: 493 (МН)

Сполуки у прикладах 167-211 отримують, як описано у прикладі 124, застосовуючи б-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині, як вихідний матеріал

ГФ) Приклад 167 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((2К)-2-І(гід о рокси(дифеніл)метил/|піролідин-1-іл)укарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/: 669 (МН) бо Приклад 168 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)-М-метилбензамід

ХІАТ-МС ті/»: 491 МН") 65 Приклад 169 5-44((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-1-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1-

ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/»: 487 МН")

Приклад 170 85 3-Щ(25)-3-(5-хлор-ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4' -піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Щ4-(2-гідроксіетил)п іперазин-1-ілІікарбоніл)уфенол

ХІАТ-МС ті/: 546 (МН

Приклад 171 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-13-(гідрокси 70 метил)піперидин-1-іл)ікарбонільфенол

ХІАТ-МС ті/: 531 МН

Приклад 172 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|ок си)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол 19 ХІАТ-МС ті/»: 627 (МН)

Приклад 173 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Ц4-(гідрокси метил)піперидин-1-іл|Ікарбонілуфенол

ХІАТ-МС ті/: 531 МН")

Приклад 174 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол

ХІАТ-МС ті/: 593 (МН)

Приклад 175 с 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої ге, зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/»: 549 (МН")

Приклад 176 Фо 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Щ2-(гідрокси метил)піперидин-1-іл|Ікарбонілуфенол («в»)

ХІАТ-МС ті/: 531 МН со

Приклад 177 3-1(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-113-(диметила ї- міно)піролідин-1-іл|карбонілюфенол ї-

ХІАТ-МС ті/: 530 (МН

Приклад 178 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-М,М-диметилпролінамід «

ХІАТ-МС ті/»: 558 (МН) - с Приклад 179 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-М-циклогексил-4 )» -гідрокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/»: 559 (МН)

Приклад 180 - Метил - (425)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)-4-гідроксипролінат со ХІАТ-МС ті/: 561 МН") с ШІ Приклад 181 (35)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ср ксибензоїл)піперидин-3-ол

ХІАТ-МС ті/: 517 (МН)

Приклад 182 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-фенілпіпе

ГФ) ридин-1-іл)карбоніл|фенол 7 ХІАТ-МС пті/»: 577 (МН)

Приклад 183 3-Щ1(25)-3-715-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1' -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- 60 4-ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/: 519 (МН)

Приклад 184 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе 65 нзоїл)піперидин-3-ол

ХІАТ-МС пті/: 517 (МН

Приклад 185 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-циклопропілме тил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід

ХІАТ-МС ті/»: 529 (МН)

Приклад 186 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, М- діззобутилбензамід

ХІАТ-МС ті/: 545 (МН") 70 Приклад 187 3-1(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро- 2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/: 535 (МН)

Приклад 188

М-(2-трет-бутоксіетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропі л|окси)-4-гідрокси-М-ізобутилбензамід

ХІАТ-МС ті/: 589 (МН)

Приклад 189 3-1(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-флуорпіпе ридин-1-іл)укарбоніл)фенол

ХІАТ-МС ті/: 519 (МН)

Приклад 190 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4,4-дифлуор піперидин-1-іл)укарбоніл|фенол с 729 ХІАТ-МС пух: 537 МН" Ге)

Приклад 191 2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-гі дроксипропіл)бензамід б»

ХІАТ-МС т/г2:491 МН"

Приклад 192 | «в) 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 со -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 505 (МН) -

Приклад 193 ї- 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопентил-4 -гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 501 (МН)

Приклад 194 « 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 ше с -метоксіетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/»: 491 МН") і» Приклад 195 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксифеніл)бензамід - ХІАТ-МС ті/: 525 (МН - Приклад 196 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 (ог) -гідрокси-1-метилетил)бензамід о 50 ХІАТ-МС пті/: 491 МН)

Приклад 197 ср 2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-із обутилбензамід

ХІАТ-МС ті/: 489 (МН) 29 Приклад 198

ГФ) 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-2,4-піперидин-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2- кю гідроксіутил)бензамід

ХІАТ-МС пті/»: 477 (МН)

Приклад 199 60 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(4 -гідроксициклогексил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 531 МН")

Приклад 200 65 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідрок сипропіл)-4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 507 (МН

Приклад 201 метил 85 М-(2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензої л)серинат

ХІАТ-МС п/з : 535 (МН

Приклад 202 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-(1-етилпропіл 70. у-4-гідроксибензамід

ХІАТ-МС ті/: 503 (МН

Приклад 203 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіліюкси)-4-гідрокси-М-(т етрагідрофуран-2-ілметил)бензамід

ХІАТ-МО п/з: 517

Приклад 204 2-4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід

ХІАТ-МС ті/ : 533 МН"

Приклад 205 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід

ХІАТ-МС ті/: 519 (МН)

Приклад 206 с 2-4(243)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-Ї ге) 3-(1-гідроксіетил)феніл|бензамід

ХІАТ-МС ті/: 553 (МН)

Приклад 207 2-4(25)-3-(Бхлор-1Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|і-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілме Ф тил)-4-гідроксибензамід (ав)

ХІАТ-МС пті/: 487 (МН со

Приклад 208 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл),2-гідроксипропіліокси-М-гідрокси-М-пір і - олідин-1-ілбензамід їм

ХІАТ-МС пті/: 502 (МН

Приклад 209

М-(1Е,45)-дицикло/2,2, 1 )гепт-2-илІ|-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1 -іл)-2- гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензамід «

ХІАТ-МС пті/: 527 (МН -ш с Приклад 210 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,.ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 )» -гідрокси-1-фенілетил)бензамід

ХІАТ-МС ті/: 553 (МН)

Приклад 211 -і 2-Щ(25)-3-(Бхлор-1 Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2- - гідроксициклогексил)бензамід

ХІАТ-МС ті/ :531 МН") (ог) Приклад 212 о 20 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піролідин-3-карбоксамід, трифлуорацетат

Ме, Етап І: 1-2-Щ4(25)-3-(5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоїліпіролідин-3-карбоксамід 22 Суміш Ро-карбодіїміду (425мг, О,54ммоль) та дихлорметану (бмл) перемішують при кімнатній температурі о протягом 15 хвилин і додають розчин 2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензил де )окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (16б0мг, 0,27ммоль) у ММП (2,5мл) та дихлорметані (2,5мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають суміш піролідин-3-карбоксаміду гідрохлориду (7Змг, 0,48ммоль) та 60 триетиламін (7Змкл, 52ммоль) у дихлорметані (2,5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують (55мг, вихід 3190) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 650 (МН")

Етап ІІ: бо 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)піролідин-3-карбоксамід, трифлуорацетат

До розчину 1-2-4(25)-3-(5-хлор-1"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидин)4 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибенз

Мл)окси|бензоїл)піролідин-3-карбоксаміду (55мг, 0,084ммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (0,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, летючі продукти видаляють, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,190 трифлуороцтова кислота) з утворенням 23мМг (4295) названої сполуки.

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,28-7,22 (т, 1Н); 7,18-7,07 (т, 2Н); 6,83-6,75 (т, 1Н); 6,67-6,57 (т, 70 1Н); 6,56-6,48 (т, 1Н); 4,62-446 (т, 1Н); 4,2 1-3,92 (т, 2Н); 3,91-3,44 (т, 8Н); 3,44-3,26 (т, 2Н); 3,26-3,06 (т, ЗН); 2,50-2,01 (т, 6Н). ХІАТ-МС: т/2 530 (МН")

Приклад 213 1-2-Щ(25)-3--Бхлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибен зоїл)-ІЇ - ролінамід трифлуорацетат

Етап І: 1-2-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоїл)-І -пролінамід

Суміш Ро-карбодіїміду (425мг, О,54ммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і додають розчин 2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибензил )окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (16бОмг, 0,27ммоль) у ММП (1,5мл) та дихлорметані (2мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають суміш І -пролінаміду (4бмг, О0,4Оммоль) у дихлорметані (2мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують 85мг (4895) «М названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 650 (МН") о

Етап ІІ: 1-6-2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-І -пролінамід, трифлуорацетат

До розчину Ме) 1-2-Щ(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибен о зил)окси|бензоїл)-І -пролінаміду (85мг, О,1Зммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (О,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, летючі продукти видаляють, залишок со очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,190 трифлуороцтова кислота) та отримують З7мг (44965) ї- названої сполуки.

Зо "Н-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 7,23 (в, 1Н); 7,19-7,10, 7,06-7,03 та 6,61-6,54 (т, 5Н); 6,77 (49, У-8,3ГЦ, - 1Н); 6,53-6,48 та 6,46-6,42 (т, 1Н); 4,61-4,55 (т, 1Н); 4,55-4,47 (т, 1Н); 4,17-4,08 (т, 1Н); 4,05-3,94 (т, 1Н); 3,88-3,70 (т, 2Н); 3,70-3,28 (т, 6Н); 3,16 (рг. 8, 2Н); 2,47-2,14 (т, 4Н); 2,10-1,77 (т, 4Н). Сполука існує у розчині, як суміш 2 ротамерів. ХІАТ -МС: т/2 530 (МН") « 20 Приклад 214 шо 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) с -3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол біс(трифлуорацетат) і» Етап І: метил 5-хлор-2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензоат 15 Суміш 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,53г, 9,бммоль), метил 5-хлор-2,4-дигідроксибензоату (1,98Гг, -1 9,8ммМмоль) та калій карбонату (1,35г, 9У,вммоль) в ацетоні (1бмл) перемішують при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Суміш фільтрують, розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють в -і етилацетаті та промивають розсолом два рази. Органічний шар сушать натрій сульфатом, розчинник видаляють у со вакуумі та залишок очищають перекристалізацією з метанолу. Отримують (1,46г, 4695) названої сполуки. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 10,90 (в, 1Н); 7,84 (в, 1Н); 7,39 (й, 9У-8,5ГЦц, 2 Н); 6,94 (а, 7-8,7Гц, 2Н); о 6,57 (в, 1Н); 5,10 (в, 2Н); 3,93 (в, ЗН); 3,83 (в, ЗН). (Че) Етап І!: метил 5-хлор-4-(4-метоксибензил)окси1|-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоат

Суміш метил 5-хлор-2-гідрокси-4-(4-метоксибензил)окси|бензоату (1,78г, 5,5ммоль), (25)-оксиран-2-ілметил дв о З-нітробензолсульфонату (1,43г, 5,5ммоль) та цезій карбонату (2,15г, б,бммоль) У ММП (15мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають до суміші воду та екстрагують етилацетатом три рази. Комбіновані іФ) органічні шари промивають водою, сушать натрій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Залишок ко очищають флеш-хроматографією на силікагелі (етилацетат/гептан 10-3090), отримують (1,66бг, 7995) названої сполуки. во "Н-ЯМР (СОСІз, ЗООМГц): 85 7,92 (в, 1Н); 7,39 (й, 9У-8,8Гц, 2Н); 6,93 (0, 9У-8,7Гц, 2Н);6,67(в, 1Н); 5,15 (в, 2); 4,35 (ай, 9-25, 11,5ГЦц, 71Н); 4,02-3,96 (т, 1Н); 3,87(5, 1Н); 3,83 (в, ЗН); 3,4 1-3,35 (т, 1Н); 2,95-2,88 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/: 379 (МН")

Етап ПІ: метил 65 Б-хлор-2-4(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоат

Суміш 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (42Омг, 1,9ммоль) та метил 5-хлор-4-(4-метоксибензил)окси1|-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (71Омг, 1,0ммоль) в етанолі (15мл) перемішують та гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок не потребує подальшої очистки, отримують (1,13г, 10095) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/г 602 (МН")

Етап М:

Б-хлор-2-(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-мет оксибензил)окси|бензойна кислота, гідрохлорид

Суміш метил 70. Б-хлор-2-Щ(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензоату (1,13г, 1,9ммоль), калій гідроксиду (15г), води (15мл) та етанолу (5Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом двох годин. Етанол видаляють у вакуумі, додають водну гідрохлоридну кислоту (3790) до рН-1, суміш екстрагують етилацетатом, промивають розсолом та сушать натрій сульфатом.

Розчинник видаляють у вакуумі, подальшої очистки не треба, отримують (1,05г, 89905) названої сполуки. ХІАТ-МС: 75 т/х 588 (МН")

Етап м: (25)-1--4-хлор-2-Я4(3Н)-3-(диметиламіно)піролідин-1-ілІікарбоніл)-5-((4-метоксибензил)окси|фенокси)-3-(5-хл ор-1Н.ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропан-2-ол

Суміш Ро-карбодіїміду (ЗвОмг, 0,49ммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, додають розчин

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метокс ибензил)окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (150мг, 0,24ммоль) у ММП (0,5мл) та. дихлорметані (2,5мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають суміш (З3К)-М,М-диметилпіролідин-3-аміну (5бмг, О0,49ммоль) у дихлорметані (2,5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі та фільтрують. Летючі с продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній о гідроксиду) та отримують 110мг, (6795) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/: 684 (МН)

Етап МІ: 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) -3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол біс(трифлуорацетат) (є)

До розчину о (25)-1--4-хлор-2-1(3К)-3-(диметиламіно)піролідин-1-ілІкарбоніл)-5-(4-метоксибензил)окси|фенокси)-3-(5-хлор-1 "Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1-іл)упропан-2-олу (110мг, 0,1бммоль) у дихлорметані (Змл) додають 00 трифлуороцтову кислоту (0,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, летючі їч- продукти видаляють, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують 45 мг (3595) названої сполуки. -

ТН-ЯМР (ацетон-де, 400МГц,): 5 7,24-7,21 (т, 2Н); 7,13 (а, У-8,9ГЦ, 1Н); 7,07 та 6,98 (т, 1Н); 6,77 (а, 3У-8,5ГЦ, 1Н); 4,66-4,50 (т, 1Н); 4,20-3,96 (т, 2Н); 3,94-3,70 (т, 2Н); 3,68-3,46 (т, 4Н); 3,44-3,35 (т, 1Н); 3,19 (Бг. 8, 2Н); 2,97 (в, ЗН); 2,93 (в, ЗН); 2,58-2,19 (т, 6Н). Сполука існує у розчині, як суміш 2 ротамерів. «

ХІАТ-МС: т/г 564 (МН") 70 Приклад 215 но, с 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) 1» -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)фенол, трифлуорацетат

Етап І: (25)-1--4-хлор-2-1(3К)-3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)ікарбоніл)-5-((4-метоксибензил)окси|фенокси)-3-(5-х -1 395 лор-1'Н.ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)упропан-2-ол

Суміш Ро-карбодіїміду (ЗвОмг, 0,49ммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі -І протягом 15 хвилин, додають розчин со Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|і-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метокс ибензил)окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (150мг, 0,24ммоль) у ММП (мл) та дихлорметані (2,5мл). Суміш (ав) 50 перемішують протягом 30 хвилин та додають суміш (ЗК)-піролідин-З-ілметанолу (82мг, 0,59ммоль) та с триетиламіну (85мкл, біммоль) у дихлорметані (2,5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин та фільтрують. Летючі продукти видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують 87мг (5495) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/з: 671 (МН")

Етап ІІ: 2-хлор-8-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-Щ(3К) (Ф) -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)фенол, трифлуорацетат г До розчину (25)-1--4-хлор-2-1(3К)-3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл)ікарбоніл)-5-(4-метоксибензил)окси|фенокси)-3-(5-хлор- во 1'Н.ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині|-1-іл)упропан-2-олу (87мг, О,1Зммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (0,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, летючі продукти видаляють, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,195 трифлуороцтова кислота) та отримують 2Змг (2695) названої сполуки.

Т"Н-ЯМР(ацетон-йв, ЗООМГц): 5 7,24-7,21 (т, 2Н); 7,13 (да, 9У-2,4, 8,6Гц, 1Н); 6,97-6,92 (т, 1Н); 6,77 бе (аа, 9-1,2, 86Гц, 1Н); 457-446 (т, 1Н); 4,18-4,04 (т, 2Н); 3,92-3,70 (т, 2Н); 3,70-3,30 (т, 10ОН); 3,29-3,12 (т, ЗН); 2,52-2,16 (пт, 4Н); 2,10-1,68 (т, 2Н).

ХІАТ-МС: т/зг 551 (МН")

Приклад 216 2-хлор-5-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-1(35) -З-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбонілуфенол, трифлуо-рацетат

Отримують названу сполуку, застосовуючи (35)-піролідин-3-ілметанол, як описано у прикладі 215.

Н-ЯМР (ацетон-ав, ЗООМГЦ): 5 7,26-7,21 (т, 2Н); 7,13 (да, 0-2,3, 8,5Гц, 1Н); 6,97-5,90 (т, 1Н); 6,77(аа,

У-1,2, 84ГЦ, 1Н); 4,56-4,46 (т, 1Н); 4,17-4,03 (т, 2Н); 3,92-1,70 (т, 2Н); 3,70-3,33 (т, ТОН); 3,30-3,22 (т, 1Н); 3,17 (Брг. 8, 2Н); 2,52-2,16 (т, 4Н); 2,10-1,68 (пт, 2Н).

ХІАТ-МС: т/ 551 (МН")

Приклад 217 2-хлор-5-(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піро лідин-1-ілкарбоніл)фенол, трифлуорацетат

Етап І: метил

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток сибензил)окси|Сбензоат

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (З39Омг, 1,9ммоль) та метил 5-хлор-4-(4-метоксибензил)окси1|-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (71Омг, 1,0ммоль) в етанолі (15мл) перемішують та гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол 0-395) та отримують названу сполуку, ХІАТ-МС: т/:2 586 (МН")

Етап ІІ:

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-м с етоксибензил)окси|бензойна кислота, гідрохлорид Ге)

Суміш метил

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток сибензил)окси|бензоату (910мг, 1,5ммоль), калій гідроксиду (15г), води (15мл) та етанолу (5Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин. Етанол видаляють у вакуумі, додають водну гідрохлоридну ме) кислоту (37965) до рН-1, суміш екстрагують етилацетатом, промивають розсолом та сушать натрій сульфатом. о

Розчинник видаляють у вакуумі, подальшої очистки не треба, отримують 0,91г (8095 вихід від загального для

Етапів І-ІЇ) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/2 572 (МН") со

Етап ПП: ча (25)-1-(4-хлор-5-(4-метоксибензил)окси|-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)фенокси1|-3-(5-флуор-1' Н,ЗН-спіро|1-бенз 3о офуран-2,4 -піперидин|-1 -іл)упропан-2-ол в

Суміш Ро-карбодіїміду (ЗвОмг, 0,49ммоль) та дихлорметану (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, розчин

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-меток « сибензил)окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (150мг, 0,25ммоль) у ММП (0,5мл). та дихлорметані (2,5мл) додають. Суміш перемішують протягом 30 хвилин та додають суміш піролідину (5бмг, 0,49ммоль) у дихлорметані З с (2,5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин, а потім фільтрують. Летючі продукти

І» видаляють у вакуумі, залишок очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,02595 амоній гідроксиду) та отримують (45Бмг, вихід 2995) названої сполуки. ХІАТ-МС: т/з: 625 (МН")

Етап М: -1 395 2-хлор-5-(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(пірол ідин-1-ілкарбоніл)уфенол трифлуорацетат - І До розчину со (25)-1-(4-хлор-5-(4-метоксибензил)окси|-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)фенокси1|-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофур ан-2,4-піперидині-1 -іл)упропан-2-олу (45мг, О,07ммоль) у дихлорметані (Змл) додають трифлуороцтову кислоту (ав) 50 (О,Змл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, летючі продукти видаляють, залишок с очищають за допомогою ВЕРХ (ацетонітрил/вода, 0,190 трифлуороцтова кислота) та отримують Звмг (87905) названої сполуки.

ТН-ЯМР (ацетон-дв5, ЗООМГцЦ): 5 7,24 (в, 1Н); 7,04-6,98 (т, 1Н); 6,97-6,94 (т, 1Н); 6,94-6,84 (т, 1Н); вв 8,77-6,72 (т, 1Н); 4,56-4,45 (т, 1Н); 4,17-4,06 (т, 2Н); 3,90-3,69 (т, 2Н); З,60-3,44 (т, 4Н); 3,44-3,28 (т,

АН); 3,16 (Бг. 8, 2Н); 2,46-2,14 (т, 4Н); 2,00-1,82 (т, 4Н).

Ф, ХІАТ-МС: т/: 505 (МН") ко Приклад 218

М-(2-(22К)-3(5-Флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1 -іл)-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифеніл во )ацетамід

Етап (2Н)-2-(5-Метокси-2-нітрофенокси)метил|оксиран

До суміші (25)-оксиран-2-ілметанол (296,Змг, 4,О0ммоль), 5-метокси-2-нітрофенол (676,бмг, 4,0ммоль) та трифенілфосфін (1,05г, 4, Оммоль) у ТГФ (10мл) додають діети-лазодикарбоксилат (ОЕАО, 704,бмг, 4,О0ммоль) у 65 ТГФ (мл) краплями при кімнатній температурі. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-4095 етилацетат у петролейному спіриті), отримуючи названу сполуку (650мг).

ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 85 8,00 (й, 9-9,0гц, 1Н), 6,60 (а, 9У-2,5Гц, 1Н); 6,55 (да, 9-2,5, 9,2Гц, 1Н);

Й 4Аа(аа,т2,7,11,3Гц, 1Н); 4,12 (аа, 9-5,0, 11,3ГЦ, 1Н); 3,90 (в, 3Н);3,41 (т, 1Н); 2,93 (т, 2Н).

Етап ІІ

М-14-Метокси-2-(2К)-оксиран-2-ілметокси|феніліацетамід

Суміш (2К)-2-К5-метокси-2-нітрофенокси)метил|оксирану (620мг, 2,75ммоль), Ра на вугіллі (10905) (25ОмгГ),

М-етилдіїзопропіламіну (0,941мл), оцтового ангідриду (0,52мл, 5,5ммМоль) в етилацетаті (25мл) гідрують при 70 нормальному тиску протягом 40 хвилин. Каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-6095 етилацетат у петролейному спіриті), отримуючи названу сполуку (155МмгГг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,21 (9, 9-8,7Гц, 1Н); 6,52 (т, 2Н); 4,35 (ад, 9-2,5, 11,4ГЦц, 1Н); 3,93 (ад, 9-6,0,11,4ГЦ, 1Н); 3,80 (в, ЗН); 3,40 (т, 1Н); 2,96 (ї, 9-4,6Гу, 1Н); 2,78 (а9, 9-2,7,4,8Гу, 1Н). ХІАТ-МС: т/: 238 (МН).

Етап Ії

М-(2-(25)-3-(5-4-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|)-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метокси феніл)ацетамід

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині| гідрохлориду (154мг, 0О,632ммоль),

М-(4-Метокси-2-((2К)-оксиран-2-ілметокси|феніл)іацетаміду (15Омг, О,632ммоль) та К»СО»з (87мг, 0,632ммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802С протягом З годин. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом та водою.

Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (100мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 8,18 (9, 9-8,6Гц, 1Н); 8,02 (бг.5, 1Н); 6,87 (т, 1Н); 6,80 (т, 1Н); 6,66 (ад, с 3-42, 8,7ГЦ, 71Н); 6,56-6,51 (т, 2Н); 4,18 (т, 71Н); 4,04 (да, 0-33, 10,1Гц, 71Н); 3,96 (аа, 9-5,7, 101ГЦ, (о) 1Н); 3,79 (в, ЗН); 3,01 (8, 2Н); 2,91 (т, 2Н); 2,78-2,57 (т, АН); 2,20 (в, ЗН); 2,07-1,84 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/: 445 (МН).

Приклад 219

Метил 2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоат б зо Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (155,4мг, О,75ммоль) та метил 2-К25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (157мг, 0,75ммоль) у метанолі (4мл) перемішують при 802 протягом ночі. о

Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-196о метанолуу ос дихлорметані, 0,195 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (250мгГг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦц): 5 7,83 (ай, 9-1,9, 41гц, 1Н); 7,48 (т, 1Н); 7,02 (т, 2Н); 6,86 (т, 1Н); 6,79 ге (т, 1Н); 6,66 (ад, 9-42, 8,7Гц, 1Н); 4,26-4,16 (т, 2Н); 4,09 (аа, 9-5,7, 9,2ГЦ,. 1Н); 3,90 (в, ЗН); 3,00 (в, 23); ї- 2,90-2,68 (т, 6Н); 2,00 (т, 2Н); 1,90 (т, 2Н). ХІАТ-МС: т/» 416 (МН).

Приклад 220 2-4(25)-3-(5-Флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси|бензойна « кислота (гідрохлорид)

Метил 2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоат З с (240мг, 0,58ммоль) розчиняють у ТГФ (4мл), додають водний КОН (6б7мг КОН у мл води) та реакційну суміш

І» перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. рН реакційної суміші підганяють до 2,0 додаванням водної

НОЇ, екстрагують етилацетатом. Органічний шар промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (210мгГг). -1 395 ТНА-ЯМР (СО5О0, 400МГц): 5 7,93 (да, 9-1,8, 7,8Гц, 71); 7,57 (т, 1); 7,18 (а, 9д-Гц, 71Н); 7,19(

У-7,6Гц, 1); 6,97 (аа, 2-26, 8,1Гц, 1Н); 6,85 (т, 1Н); 6,73 (аа, 9-42, 8,8Гц, 1Н); 4,46 (т, 1Н); 4,31 (аа, -і -4,0, 9,5ГЦ, 71Н); 4,15 (да, 9-5,4, 9,4ГЦ, 1Н); 3,76-3,40 (т, 6Н); 3,16 (в, 2Н); 2,30 (т, 2Н); 2,19 (т, 2Н). оо ХІАТ-МС: т/г 403 (МН). 20 Приклад 221 о (35)-1-(2-4(25)-3-(5-флуор-1' Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоїл

Ге) )піролідин-3-ол

Суміш 2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)бензойної кислоти (гідрохлорид) (200мг, 0,45бммоль) та М,М-карбонілдіімідазолу (89мг, 0,54в8ммоль) у ДМФ (Змл) перемішують при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, додають розчин З3(5)-піролідин-3-олу (199мг, 2,28ммоль) у ДМФ (Тмл) (Ф, та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між етилацетатом ко та водою, органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-295 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу во сполуку (9бмг). "НА-ЯМР (СО3О00, 400МГц): 5 7,42 (т, 1Н); 7,27 (а, 9-7,4Ггц, 1); 7,11 (да, у-2,8, 84Гц, 1); 7,04 (ї

У-7,4Гц, тн); 6,90 (аа, 0-2,5, 8,0Гц, 1); 6,78 (т, 1Н); 6,63 (да, 90-42, 8,7ГЦ, 1Н); 4,50 (т, 0,5 Н); 4,38 (т, 0,5Н); 4,17-4,00 (т, ЗН); 3,72 (т 1Н); 3,63 (т, 1Н); 3,50 (т, 1Н); 3,373,18 (т, 1Н, під піком метанолу); 3,02 (в, 2Н); 2,77-2,54 (т, 6Н); 2,18-1,78 (т, ВН). ХІАТ-МС: ті/» 471 (МН). 65 Приклад 222 3-Щ4(25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1

-ілкарбоніл)фенол

Етап І:

Метил 2-4(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензи л)окси|бензоат

Суміш 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) (119мг, 0,577ммоль) та метил 4-(4-метоксибензил)окси1-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|бензоату (19Омг, 0,577ммоль) у метанолі (Змл) перемішують при 809С протягом ночі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають 70 флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,595 метанолу у дихлорметані, 0,290 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (228мг). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,85 (й, 9-8,6Гц, 1); 7,36 (а, 9-8,6Гц, 1Н); 6,94 (т, 2Н); 6,89-6,77 (т, 2Н); 6,66 (да, 9-41, 8,7Гц, 1Н); 6,62-6,57 (т, 2Н); 4,28 (т, 1Н); 4,12 (да, о0-4,7, 9,з3ГцЦ, 1Н); 4,06 (аа, 0-5,9, 9,3ГЦ, 71Н); 3,88 (5, ЗН); 3,85 (в, ЗН); 3,00 (в, 2Н); 2,98-2,74 (т, 6Н); 2,00 (Бг,5,

АН). ХІАТ-МС: т/ 552 (МН).

Етап І!: 2-((25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибе нзил)окси|бензойна кислота (гідрохлорид)

Метил 2-4(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-метоксибензи л)окси|бензоат (22Омг, 0,398ммоль) вносять в етанол (Змл), додають водний КОН (224мг, КОН у 1мл води) та суміш перемішують при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ночі, охолоджують до 09, додають водну НСІ до рН2,О, екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи названу сполуку (180мгГг). "НА-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 85 7,90 (а, 9У-91гц, МН); 7,36 (9, 9-1,7Гц, 2Н); 6,98-6,91 (т, ЗН); 6,83 (т, с 1Н); 6,74-6,68 (т, ЗН); 5,10 (в, 2Н); 4,44 (т, 1Н); 4,27 (ад, 9-40, 94Гц, 1н); 4,10 (да, 9-54, 94Гц, 18; ОО 3,80 (в, ЗН); 3,77-3,40 (т, 6Н); 3,12 (в, 2Н); 2,30 (т, 2Н); 2,15(т, 2Н). ХІАТ-МС: т/:2 538 (МН).

Етап ПІ: (25)-1-(5-Флуор-1Н,ЗН-спіро(1-бензофуран-2,4 7 б зо -піперидин|-1'-іл)-3-(5-(4-метоксибензил)окси)-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)уфенокси|пропан-2-ол 2-((25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метоксибе о нзил)окси|бензойну кислоту (гідрохлорид) (13бмг, 0,237ммоль) та М,М-карбонілдіїмідазол (46бмг, 0,284ммоль) со вносять у ДМФ (Змл) та перемішують при кімнатній температурі протягом 55 хвилин, додають піролідин (168,5мг, 2,37ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляють між в.

З5 еЄтилацетатом та водою, Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок чн очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-1,590 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (70мг). ХІАТ-МС: пт/2 552 (МН).

Етап ІМ 3-Щ4(25)-3-(5-Флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1 « -ілпкарбоніл)уфенол шв

Гаші (25)-1-(5-Флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-3-(5-((4-метоксибензил)окси1|-2-(піролідин -1-ілкарбоніл)уфенокси|Іпропан-2-ол (б5мг, 0,11ммоль) обробляють 1095 трифлуороцтовою кислотою у )» дихлорметані (Змл) протягом 25 хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0-2,596 метанолу у дихлорметані, 0,295 амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (28МГ). -І ТН-ЯМР (СО3О0, 400МГц): 5 7,07 (а, 9-8,2Гц, 1); 6,90 (аа, 9-26, 8,2Гц, 1Н); 6,77 (т, 1Н); 6,63 (ад, -1 3-42, 8,7Гц, 1Н); 6,50 (а, 9-2,1Гц, 1Н); 6,44 (аа, 0-21, 8,3ГЦ, 1Н); 4,10 (т, 1Н); 4,03 (аа, 9-43, 9,7Гц, 1); 3,96 (да, 9-5,6, 9,7ГЦц, 1Н); 3,56 (5 9-7,0ГЦц, 2Н); 3,34 (т, 2Н, в межах піку метанолу); 3,01 (в, 2Н); (ее) 2,70 (Бг.в, 4Н); 2,56 (т, 2Н); 2,01-1,78 (т, 8Н). ХІАТ-МС: т/з 471 (МН). о 20 Приклад 223

М-(4-флуор-2-1((25)-3-(5-флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфені

Ме) л)ацетамід

Отримують названу сполуку, застосовуючи 5-флуор-ЗН-спіро|/1-бензофуран-2,4'-піперидин| як описано у прикладі 2. "Н-ЯМР (ацетон-дв, ЗООМГц): 5 8,63 (рг. 8, 1Н); 8,26-8,17 (т, 1Н); 6,99-6,88 (т, 2Н); 6,87-6,76 (т, 1Н);

ГФ) 6,74-6,62 (т, 2Н); 4,25-4,19 (т, 1Н); 4,19-4,09 (т, 1Н); 4,07-3,99 (т, 71Н); 3,03 (в, 2Н); 2,85 (Бг. 8, 1Н); т 2,78-2,60 (т, АН); 2,60-2,54 (т, 2Н); 2,10 (в, ЗН); 1,97-1,76 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/»г 433 (МН")

Приклад 224

М-15-хлор-2-ІЇ3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропокси)-4-гідроксифені бо л)циклопентанкарбоксамід

Етап І:

Б-хлор-6-(триізопропілсиліл)окси)-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-он 5-хлор-6-гідрокси-1,3-бензоксазол-2(1Н)-он (0,93г, ммоль) та імідазол (1,00г, 1Т5ммоль) розчиняють у диметилформаміді (ЛОмл) з перемішуванням в інертній атмосфері. Триізопропілсилілхлорид (1,15г, бммоль) бо додають та утворений розчин перемішують протягом З діб. Реакційну суміш розподіляють між водою та гептаном.

Органічний шар промивають водою та сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують з утворенням 1,45г (8595) названої сполуки, як сірого твердого продукту. ХІАТ-МС: т/2 342 (МН

Етап ІІ:

М-(Б-хлор-2-гідрокси-4-((триізопропілсиліл)окси|фенілуциклопентанкарбоксамід

Бром(циклопентил)магній (0,58мл, 1,1бммоль, 2М у діетилетері) додають в інертній атмосфері до розчину 5-хлор-6-Ктриізопропілсиліл)окси)|-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (ббмг, 0,19ммоль) у тетрагідрофурані (Змл).

Після перемішування протягом ночі при 70 2С, розчин випарюють та розчиняють в етилацетаті. Органічний шар промивають водою та 1М гідрохлоридною кислотою, сушать та під кінець концентрують з утворенням б8мг (89905) 70. названої сполуки, як коричневого твердого продукту. ХІАТ-МС: т/: 412 МН"

Етап ПІ:

М-(Б5-хлор-2-(оксиран-2-ілметокси)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|фенілу-циклопентанкарбоксамід

М-(5-хлор-2-гідрокси-4-Ктриізопропілсиліл)окси|феніл)уциклопентанкарбоксаміду (14Омг, О,Зммоль) розчиняють у 1,4-діоксані (2Омл). Цезій карбонат (17Омг, О,5ммоль) додають, а потім (25)-оксиран-2-іл-метил

З-нітробензолсульфонат (9Омг, 0,Зммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш розподіляють між етилацетатом та водою. Органічний шар промивають водою та концентрують. Очистка за допомогою ВЕРХ на С18 (Хіетта, 5мкм, 19х5Омм; ацетонітрил/вода 60/40 до 100/0 протягом 15 хвилин) дає 25мМг (1795) названого інтермедіату. 7"Н-ЯМРІ(ЗООМГЦ, (СОСІз) 8: 8,45 (1Н, 8); 7,70 (1Н, рев); 6,51 (ІН, 8); 4,27 (1Н, аа); 3,88 (ІН, ад); 3,39-3,34 (1Н, т); 2,98-2,95 (1ІН, т); 2,80 (ІН, аа); 2,79-2,67 (1Н, т); 2,02-1,61 (8Н, т); 1,36-1,22 (ЗН, т); 1,17-1,05 (18Н, т) ХІАТ-МС: т/» 468 (МН"

Етап М:

М-15-хлор-2-ІЇ3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропокси)-4-гідроксифені ря л)циклопентанкарбоксамід см

Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидину|) (11мг, О,Обммоль) та о

М-(5-хлор-2-(оксиран-2-ілметокси)-4-Ктриізопропілсиліл)окси|феніліуциклопентан-карбоксаміду (25мг, 0,05ммоль) в ізопропанолі (15мл) перемішують протягом ночі при 652С, а потім концентрують з утворенням Замг (98905)

М-15-хлор-2-ІЇ3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропокси1|-4-Ктриізопропілси о зо ліл)окси|феніл)-циклопентанкарбоксаміду, як світло-кюоричневого твердого продукту, який розчиняють у диметилформаміді (15мл) та воді (1,5мл). Цезій карбонат (З2мг, О0,1Оммоль) додають. Розчин перемішують «2 протягом ночі при кімнатній температурі, а потім розподіляють між водою та етилацетатом. Органічний шар со промивають кілька разів водою, сушать та концентрують. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ на С18 (Кгоотазії, 5мкм, ацетонітрил/вода 10/90 до 60/40 протягом 20 хвилин), отримуючи названу сполуку. ХІАТ-МС: т/2 ї-

Зв 535 ІМН" М

Приклад 225

М-15-хлор-2-І3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропокси1-4-гідроксифен ілуциклопентанкарбоксамід

Названу сполуку отримують, як описано у прикладі 224, застосовуючи « 420. Б-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидин). ХІАТ-МС: т/2 519 (МН - с Приклад 226

М-(5-хлор-4-гідрокси-2-(2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)упропокси|фенілуцикло )» пентанкарбоксамід

Названу сполуку отримують, як описано у прикладі 224, застосовуючи ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині. ХІАТ-МС: т/ 501 (МН -| Приклад 227 - М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)бензамід, трифлуорацетат (ее) Етап І: о 50 М-(5-хлор-2,4-диметоксифеніл)бензамід

При перемішуванні до розчину (5-хлор-2,4-диметоксифеніл)аміну (1,88г, ТОммоль) та триетиламіну (2,1мл, іЧе) 15ммоль) у ДХМ (5Омл) додають краплями при охолодженні бензоїлхлорид (1,3мл, 11ммоль). Реакція завершується у 5. Розчин промивають послідовно 1М розчином натрій гідрокарбонату (1Омл) та водою (Зх1Омл), сушать та концентрують у вакуумі, отримуючи твердий продукт, який перекристалізовують з етилацетату (25мл) з утворенням блідо-сірого твердого продукту (1,975г, 6795). ХІАТ-МС: т/з2 292 (МН")

ГФ) Етап ІІ:

М-(5-хлор-2,4-дигідроксифеніл)бензамід де При перемішуванні до розчину М-(5-хлор-2,4-диметоксифенілбензаміду (292мг, ТІммоль) у ДХМ (10мл) додають краплями при температурі довкілля 1М бор трибромід у ДХМ (Змл, Зммоль). Осад утворюється після 30 хвилин. 60 Перемішування продовжують протягом ночі. Суміш гасять метанолом (5мл) та концентрують у вакуумі, отримуючи масло, яке використовують без наступної очистки. ХІАТ-МС: т/2 264 (МН")

Етап ПІ: 4-(Бензоїламіно)-2-хлор-5-гідроксифенілбензоат

До сирого М-(5-хлор-2,4-дигідроксифеніл)бензаміду (лІммоль) в ацетоні (1Омл) додають калій карбонат бо (280мг, 2ммоль) та бензоїлхлорид (14Омг, тїммоль). Суміш перемішують при температурі довкілля протягом ночі.

Розчинник видаляють у вакуумі та залишок очищають флеш-хроматографією на оксиді силіцію, застосовуючи

ДХМ та метанол з градієнтом. Отримують чисту сполуку, як білий твердий продукт (153мг, 4295). "Н-ЯМР (Ацетон-дб, 400МГЦ): 59,81 (рев, 71Н); 9,39 (рве, 1Н); 8,21 (а, 9-7,3Гц, 2Н); 8,16 (в, 1Ну; 8,06 (а, 9-7,3Гц, 2Н); 7,7 ( 9д-7,6Гц, 1Н); 7,63-7,55 (т, 5Н); 7,07 (8, 1Н). ХІАТ-МС: п/2 368 (МН")

Етап М: 4-(Бензоїламіно)-2-хлор-5-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл бензоат

При перемішуванні до розчину 4-(бензоїламіно)-2-хлор-5-гідроксифеніл бензоату (10Змг, 0,28ммоль) та

ЩК25)-2-метилоксиран-2-іл|метил З-нітробензолсульфонату (7Змг, 0,28ммоль) у ДМФ (Змл) додають цезій карбонат 70. (У9ЗВмг, О0,Зммоль), перемішування продовжують при температурі довкілля протягом ночі. Суміш виливають у воду та розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать та концентрують у вакуумі, отримуючи білий твердий продукт (117мг, 98905). Твердий продукт використовують без наступної очистки.

ТН-ЯМР (Ацетон-ав, 400МГц): 5 9,06 (рев, 1Н); 8,66 (в, 1Н); 8,22 (9, 9-7,5Гц, 2Н); 8,02 (4, 9-7,5Гц, 2Н);

Ти (о о-7,7гц, 1н); 7,64 (5 9-7,7ГцЦ, 2Н); 7,57 (6 9-7,7ГЦ, 2Н); 7,30 (в, 1Н)54,57(аа9, 9-24, 11,5Гц, 79 1НуУ; 4.11 (да, У-6,2,11,5ГЦ, 1Н); 3,49-3,43 (т, 1Н); 2,90-2,87 (т, 1Н); 2,81-3,78 (т, 2Н) ХІАТ-МС: т/» 424 (МН")

Етап м:

М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)бензамід, трифлуорацетат

Розчин 5Б-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидину (29мг, О,1Зммоль) та 4-(бензоїламіно)-2-хлор-5-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл бензоату (55мг, 0,1Зммоль) в етанолі (Змл) перемішують при 802 протягом 2 годин. 1М Маон (0,15мл, 0,15ммоль) додають та перемішування продовжують при 802 протягом 1 години. Розчинник випарюють у вакуумі та сирий продукт очищають флеш-хроматографією (оксид силіцію, ДХМ та метанол з градієнтом), отримуючи масло (32мг), яке розчиняють в оцтовій кислоті та ря підкислюють ТФОК. Після сушки сублімацією отримують названу сполуку, як аморфний твердий продукт (Збмг, см 42965). "Н-ЯМР (Ацетон-дв, 400МГц): 5 9,01 (в, 1Н); 8,95 (рев, 1Н); 8,24 (в, 1Н); 8,23 (в, 1Н); 8,03-7,98 (т, іо) 2Н); 7,59-7,49 (т, ЗН); 7,24-7,22 (т, 1Н); 7,14 (ад, 9-8,5,2,3ГЦ, 1Н); 6,92 (в, 1Н); 6,76 (а, 9-8,5ГцЦ, 1Н); 4,66-4,58 (т, 1Н); 4,21-4,12 (т, 2Н); 3,80-3,53 (т, ЗН); 3,53-3,36 (т, ЗН); 3,17 (в, 2Н); 2,38-2,16 (т, 4Н).

ХІАТ-МС: т/: 543 (МН") Ге»!

Приклад 228

М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі о дроксифеніл)бензамід, трифлуорацетат ее

Сполуку отримують, застосовуючи 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин) як описано у прикладі 227.

ТН-ЯМР (Ацетон-дб6, 400МГц): 5 9,02 (рв, 2Н); 823 (з, 1Н); 8,22 (в, 1Н); 8,01 (9, 9-7,3ГЦ, 2Н); ї- 7,59-7,49 (т, ЗН); 7,01 (а, 9У-8,3Гц, 1Н); 6,94 (в, 1Н); 6,88 (ада, 9У-9,0, 2,3Гц, 1); 6,73 (да, 9-8,7,4,2Ггц, ї- 1Н); 4,69-4,59 (т, 1Н); 4,21-4,12 (т, 2Н); 3,86-3,57 (т, ЗН); 3,57-3,36 (т, ЗН); 3,17 (в, 2Н); 2,40-2,14 (т,

АН) ХІАТ-МС: т/з 527 (МН")

Приклад 229 «

М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-тперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідр оксифеніл)сечовина, трифлуорацетат З с Етап І: у» Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-гідроксипропіл|окси)-4-(4-мето ксибензил)окси|бензоїлазид

При перемішуванні до кашки

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((4-метокс ш- ибензил)окси|бензойної кислоти, гідрохлориду (235мг, О4ммоль) у ДХМ (1Омл) додають триетиламін (бОмкл, -І О,4мл) для отримання розчину. До розчину додають дифенілфосфорилазид (9Омкл, 0,4ммоль) та триетиламін (бомкл, О,4ммоль). Суміш перемішують при температурі довкілля протягом ночі. Розчинник випарюють у вакуумі со та залишок очищають флеш-хроматографією (оксид силіцію, ДХМ), отримуючи названу сполуку, як забруднене ав | 20 безбарвне масло (235мг), яке використовують на наступному етапі без очистки. ХІАТ-МС: т/2 585 (МН", ізоціанат)

Етап ІІ: с М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1 Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)сечовина, трифлуорацетат

Сирий

Б-хлор-2-1(25)-3-(5-5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-мето

ГФ) ксибензил)окси|бензоїлазид (235мг, О0,4ммоль) розчиняють у толуолі (Змл) та гріють при перемішуванні протягом

З годин. Жовтий розчин охолоджують до температури довкілля та додають 0,5М амоній у діоксані (1,бмл, о О,вдммоль) і суміш тримають протягом ночі. Розчинник випарюють у вакуумі та залишок розчиняють у 1095 ТФОК у.

ДХМ (бмл) та тримають протягом 1 години. Розчинник випарюють у вакуумі та темний залишок очищають 60 препаративною ВЕРХ, застосовуючи суміш ацетонітрил /вода, що містить 0,195 ТФОК, як рухому фазу. Отримують названу сполуку як білий аморфний твердий продукт після сушки сублімацією (бмг, 2,590).

ТН-ЯМР (Ацетон-ав, 400МГц): 5 8,35 (в, 1Н), 7,70 (г. 8, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,14 (ад, 9-85, 2,0ГЦц, 1Н), 6,77 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 5,92 (Бг. 8, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 4,14 (а, 0-9,7Гц, 1), 4,02 (аа, 9-94, в'о 91 Гу, 1Н), 3,95-3,65 (т, 2Н), 3,60-3,39 (т, 4Н), 3,21 (в, 2Н), 2,43-2,18 (т, 4Н) ХІАТ-МС: т/г 482 (МН)

Приклад 230

М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)сечовина, трифлуорацетат

Сполуку отримують Кк! 0 В-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1Н,ЗН-спіро| 1-бензофуран-2,4 -піперидин1-1 -іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Ї(4метокси бензил)окси|-бензойної кислоти, як описано у прикладі 229. ХІАТ-МС: т/: 466 (МН")

Приклад 231

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл )сечовина 70 Етап І:

М-(5-хлор-2-гідроксифеніл)сечовина 2-аміно-4-хлорфенол (1,3г, 8,9ммоль) розчиняють у 1М НСЇ (1Омл). Амоній ацетат додають до розчину для доведення рН до 5. При перемішуванні суміш обробляють суспензією калій ціанату (0,8Омг, 9,вммоль) у воді, а потім тримають протягом ночі при кімнатній температурі Воду видаляють випарюванням та залишок 75 перекристалізовують з води, отримуючи рожевий осад (0,9г, 5595). ХІАТ-МС: т/зг 187 (МН)

Етап ІІ:

М-(5-хлор-2-((25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)сечовина

Розчин М-(5-хлор-2-гідроксифеніл|сечовини (0,9г, 4, У9ммоль) та (2(5)-оксиран-2-ілметил

З-нітробензолсульфонату (1,0г, З. дммоль) у диметилформаміді перемішують під азотом. Цезій карбонат (1,9г, Б5,їммоль) додають до суміші та реакційну суміш перемішують під азотом при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розподіляють між водою та дихлорметаном та органічну фазу промивають водою. Після сушки, фільтрування та випарювання розчиннику 0,48г, отримують названу (5295) сполуку. ХІАТ-МС: т/г 243 (МН 7.

Етап ПІ:

М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл с )сечовина о

М-(5-хлор-2-(25)-оксиран-2-ілметокси|феніл)сечовину (0,48г, 2,О0ммоль) та 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин) (0,49г, 2,0ммоль) розчиняють у Змл етанолу. Реакційну суміш перемішують при 802С протягом ночі. Етанол видаляють випарюванням та суміш очищають хроматографією на колонці (дихлорметан/метанол) та ВЕРХ на С18 (Хіеіта), отримуючи З5мг (3995) названої сполуки. ме) "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 8,18 (9, 9-2,6ГЦ, 1); 7,92 (в, 1Н); 7,07-6,97 (т, 2Н); 6,91-6,84 (т, 2Н); Га») 6,73-6,68 (т, 1Н); 6,33 (в, 2Н); 4,88 (рг5, 1Н); 4,15-3,Р98 (т, 2Н); 3,97-3,85 (т, 1Н); 3,00 (в, 2Н); со 2,76-2,30 (Бг.т, 6Н, частково перекрито сигналом розчиннику); 1,94-1,65 (Бг.т, 4Н). ХІАТ-МС: т/» 450 (МН)

Приклад 232 ї- з М-(5-хлор-2-(І(25-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)с М ечовина

Отримують названу сполуку, застосовуючи 5-хлор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині, як описано у прикладі 231. ХІАТ-МС: т/» 466 МН"

Приклад 233 «

М-(2-(25)-3-(5-флуор-1 Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)сечовина о

Гані Отримують названу сполуку з 2-амінофенолу способом з прикладу 231. "Н-ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 8,08-8,01 (т, 1Н); 7,77 (в, 1Н); 7,08-7,03 (т, 71Н); 7,00-6,95 (т, 1Н); і» 6,92-6,80 (т, ЗН); 6,75-6,69 (т, 1Н); 6,16 (в, 2Н); 4,90 (рг.в, 1Н); 4,20-4,00 (рг.т, 2Н); 3,97-3,86 (т, 1Н); 3,02 (в, 2Н); 2,86-2,35 (рг.т, 6Н, частково перекрито сигналом розчиннику); 2,02-1,67 (рг.т, 4Н). ХІАТ-МС: т/х 416,2 (МН) - і Приклад 234 -1 М-(2-(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)іпропіліоксихфеніл)сечовина

Отримують названу сполуку з 2-амінофенолу та ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) способом, описаним у (ее) прикладі 231. о 20 ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 8,25-8,21 (т, 1Н); 7,81 (Бг.5, 1Н); 7,17-7,13 (т, 1Н); 7,10-7,04 (т, 1Н); 7,02-6,96 (т, 1Н); 6,92-6,84 (т, 2Н); 6,81-6,75 (т, 1Н); 6,69 (а, 9-7, "Гц, 1Н); 5,60 (Брг.5, 2Н); 4,18-4,09 ще (т, 2Н); 4,02-3,94 (т, 71Н); 3,01 (в, 2Н); 2,82-2,53 (т, бН, частково перекрито сигналом розчиннику); 1,95-1,77 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/: 398 МН"

Приклад 235 25 М-(4-флуор-2-1((25)-3-(5-флуор-1 Н.,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфені гФ) л)сечовина юю Отримують названу сполуку з 2-аміно-б--флуорфенолу та 5-флуор-ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидину) способом, описаним у прикладі 231. во "Н-ЯМР(ацетон-йв, 400МГц): 5 8,17 (да, 9-90, 6,4Гц, 1Н); 7,75 (рг.5, 1Н); 6,97-6,92 (т, 1Н); 6,87-6,79 (т, 2Н); 6,69-6,60 (т, 2Н); 5,68 (Бг.5, 2Н); 4,21-4,12 (т, 2Н); 4,06-3,97 (т, 1Н); 3,04 (в, 2Н); 2,81-3,55 (т, 6Н, частково перекрито сигналом розчиннику); 1,97-1,79 (т, 4Н). ХІАТ-МС: т/з 434,2 МН"

Приклад 236

М-(4-флуор-2-(((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4 -піперидині-1 -іл)упропіл|іокси)феніл)сечовина 65 Отримують названу сполуку з 2-аміно-5--флуорфенолу та ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидину)| способом, описаним у прикладі 231.

ТН-ЯМР (ацетон-дв, 400МГц): 5 8,21-8,15 (т, 71); 7,71 (бг8, 1); 7,15 (9, 9-7,3Гц, МН); 7,07 (5

У-7,7ГЦ, 7Н); 6,88-6,82 (т, 1Н); 6,79 (5 9-7,4Гц, 1); 6,69 (а, 9-7,9Гц, 1Н); 6,67-6,60 (т, 1Н); 5,64 (брг.в, 2Н); 4,22-4,11 (т, ЗН); 4,05-4,00 (т, 1Н); 3,02 (в, 2Н); 2,90-2,57. (т, 6Н, частково перекрито сигналом розчиннику); 1,97-1,79 (т, АН). ХІАТ-МС: т/» 416,2 МН")

Дослідження хемотаксису ТНР-1

Уведення

У дослідженні виміряно хемотактичну реакцію, викликану хемокіном МІР-іа у лінії моноцитів людини ТНР-1.

Сполуки прикладів оцінюють за їх здатністю пригнічувати хемотактичну реакцію до стандартної концентрації 70 хемокіну МІР-іа.

Способи

Культура клітин ТНР-1

Клітини швидко розморожують при 372С яз заморожених аліквот та ресуспендують у колбі на 2бсм, що містить бмл середовища КРМІ-1640, доповненого Сішатах та 1095 активованої теплом сироватки зародка теляти 75 без антибіотиків (КРМІ4-1095Н1ЕС5). На добу З середовищ замінюють свіжим середовищем.

Клітини ТНР-1 звичайно культивують у середовищі КРМІ-1640, доповненому 1095 активованої теплом сироватки зародка теляти та Сішатах, але без антибіотиків. Оптимальний ріст клітини потребує, щоб їх переносили кожні З доби, та щоб мінімальна густина субкультури була 4х10клітин/мл.

Дослідження хемотаксису

Клітини видаляють з колби та промивають центрифугуванням у КРМН-1О09оНАСЗ нглутатах. Клітини тоді ресуспендують при 2х10'клітин/мл у свіжому середовищі (ВРМІ-1095НІЕС8СІціатах), до якого додають кальцеїн-АМ (б5мкл вихідного розчину до їмл з утворенням кінцевої концентрації 5 х10М). Після слабкого змішування клітини інкубують при 372С в інкубаторі з СО» протягом 30 хвилин. Клітини тоді розводять до 50мл сч ов бередовищем та промивають двічі центрифугуванням при 400хоа. Мічені клітини тоді ре-суспендують при концентрації клітин їх10'клітин/мл та інкубують з рівним об'ємом антагоніст МІР-іа (кінцева концентрація і) 10779М-10-9М) протягом 30 хвилин при 372С у зволоженому інкубаторі з СО».

Хемотаксис здійснюють, застосовуючи 96-коміркові планшети для хемотаксису Меийгоргобре, застосовуючи фільтри мкм (Мо101-8). ЗОмкл хемоатрактанту доповнюють різними концентраціями антагоністів або додають Ге) носій до нижчих комірок планшету у потроєнні. Фільтр тоді обережно поміщають зверху, а потім 25мкл клітин, попередньо інкубованих з відповідною концентрацією антагоністу або носія, додають на поверхню фільтру. о

Планшет тоді інкубують протягом 2 годин при 372 у зволоженому інкубаторі з СО». Клітини на поверхні тоді с видаляють адсорбцією та весь планшет центрифугують при 2000об./хвил. протягом 10 хвилин. Фільтр тоді їм видаляють та клітини, що промігрували до низу комірки визначають за флуоресценцією клітин, асоційованих з кальцеїном-АМ. Міграцію клітин тоді виражають одиницями флуоресценції після вирахування значень для - реагенту та величини стандартизують до 95 міграції порівнянням величин флуоресценції з відомим числом мічених клітин. Дію антагоністів розраховано як 95 інгібування, коли число промігрувавших клітин є порівнюваним з носієм.

Claims

« Формула винаходу шо! с у» 1. Трициклічні спіропіперидини або спіропіролідини загальної формули І ши ше. "о ку ря но А (т в. рого ; з: ЕЕ 1 00» (22, о | . де т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; с кожне В! незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, С4-Свалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, Сі--Свалкокси або сульфонамідо; Х представляє зв'язок, -СН»-, -О- чи -С(0)-, а ХУ представляє зв'язок, -СН 3-, -О- ЧИ 59 -Ф(0)-, або Х та У разом представляють групу -«СНАС(СН 3)- або -С(СНУ)-СН-, а 7 представляє зв'язок, -О-, ГФ) -МН- або -СН»-, за умови, що тільки одне з Х, У та 7 може представляти зв'язок одночасно, та за умови, що Х та У не представляють одночасно -О- або -С(0)-; о п дорівнює 0, 1 або 2; кожне 22 незалежно представляє галоген або С.-Свалкіл; бо а дорівнює 0 або 1; ВЗ представляє -«МНС(О)В 19, -С(О)МВ 812 або -СООЮВ 28; 27, В», 85, в та Е8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С.-Свалкіл; Ї дорівнює 0, 1 або 2; 65 кожне ВЗ незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, карбоксил, С.і-Свалкоксил, Сі-Свалкоксикарбоніл,

С.-Свгалогеналкіл або С.--Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з карбоксилу та

С.-Свалкоксикарбонілу; ВО представляє С -Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сз-Сециклоалкіл, адамантил, С5-Сециклоалкеніл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-ч-ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожне з яких може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, що незалежно вибрано з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, С.і-Свалкіл, С1-Свалкокси, Сі-Свалкілтіо, С--Свалкілкарбоніл, Сі-Свалкоксикарбоніл, феніл та -«МНС(О)-В У, або ВО представляє -МЕ 17875 або -0-815; В" та В"2, кожне незалежно, представляють (Ї) атом гідрогену, (її) 3-б6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місточкову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, С і-Свалкіл,

С.-Севгідроксіалкіл та С. -Свгалогеналкіл, (ії) Сі-Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, аміно, гідроксил, С.-Свгалогеналкіл, карбоксил, С.і-Свалкокси, С.--Свалкоксикарбоніл, С.і-Свалкілкарбоніламіно та 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру та, як варіант, крім того містить місточкову групу, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, оксо (5-0), С.-Свалкіл,

сС.-Свгідроксіалкіл та С.-Свгалогеналкіл, або (м) С--Свалкілсульфоніл, або В" та вк'?2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним кільцем з утворенням 8-11-ч-ленної кільцевої системи, с 29 гетероциклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з ге) групи: галоген, сгідроксил, амідо, С.і-Свалкіл, С.1-Свегідроксіалкіл, С.і-Свалкокси, С.-Свалкоксикарбоніл,

С.і-Свгалогеналкіл, С.і-Свалкіламіно, ді-Сі--Свалкіламіно, Сі-Свалкілкарбоніл, /Сі-Свалкілкарбоніламіно,

С.-Свалкіламінокарбоніл, ді-С--Свалкіламінокарбоніл, феніл, галогенфеніл, фенілкарбоніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілметил; б д'га представляє атом гідрогену або С.-Свалкіл; (ав) В"З представляє С.-Свалкіл, аміно або феніл; со В" та Во, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С.-Свалкіл, С--Свалкілсульфоніл, феніл або насичену або ненасичену 5-10--ленну гетероциклічну кільцеву систему, що має принаймні один кільцевий в Зз5 Ггетероатом, вибраний з атома нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, яквизначено р вище для В 19, або В'Я та в'5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру, « гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене принаймні одним гідроксилом, а В'5 представляє атом гідрогену або С 4-Свалкіл, феніл або насичену або ненасичену 5-10-членну - с гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, І» оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для В 19; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
2. Сполука за п. 1, де т дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 15 кожний В! незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, Сі-Свалкіл, С--Свалкокси або сульфонамідо; - Х представляє зв'язок, -СН»-, -О- або -С(0)-, а Х представляє зв'язок, -СН»-, -О- або - І -Ф(0)-, або Х та У разом представляють групу -«СНАС(СН 3)- або -С(СНУ)-СН-, а 7 представляє зв'язок, -О-, -МН- або -СН»-, за умови, що тільки одне з Х, У та 7 може представляти зв'язок одночасно, та за умови, що Х со та У не представляють одночасно -О- або -С(0)-; о 50 п дорівнює 0, 1 або 2; с кожне В2 незалежно представляє галоген або С.-Свалкіл; а дорівнює 0 або 1; ВЗ представляє -«МНС(ОВ 19, -«С(О)МВ 812 або -СООВ 28; 2", ВУ, 85, В та В8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або Сі-Свалкіл; Ї дорівнює 0, 1 або 2; і) кожне В? незалежно представляє галоген, ціано, гідроксил, С4-Свалкокси, Сі-Свгалогеналкіл або С.-Свалкіл, іме) як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з карбоксилу та С.-Свалкоксикарбонілу; ВО представляє С 4-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Сз-Свециклоалкіл, адамантил, С5-Свециклоалкеніл, феніл або 60 насичену або ненасичену 5-10--ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожне з них може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, що незалежно вибрано з групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, С.-Свалкіл,

С.-Свалкокси, С-4-Свалкілтіо, Сі1-Свалкілкарбоніл, С--Свалкоксикарбоніл, феніл та -«МНС(0)-В 3, або ВО представляє -МЕВ "279 або -О-В 15; бо В" та В72, кожне незалежно, представляють

(І) атом гідрогену, (її) 3-б6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, метил та трифлуорметил, або (ії) Сі-Свалкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, аміно, гідроксил, трифлуорметил, карбоксил, С--Свалкоксикарбоніл та 3-6--ленне насичене або ненасичене кільце, що містить, як варіант, принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, метил та трифлуорметил, або 70 В" та в/!"? разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить кільцевий атом оксигену, гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене принаймні одним замісником, вибраним з гідроксилу та Сі-Свалкоксилу; в/2а представляє атом гідрогену або С.-Свалкіл; В"З представляє С.-Свалкіл, аміно або феніл; В"Я та В'!5, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С 1-Свалкіл, феніл або насичену або ненасичену 5-10--ленну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для В "У, або ВЯ та В": разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний насичений гетероцикл; а В'5 представляє атом гідрогену або С /-Свалкіл, феніл чи насичену або ненасичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена, як визначено вище для В 19; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де Х та У мають значення, показані у нижченаведеній таблиці: сч щі о звяюго о звязок Ф » сн о о осн со со) о | т о во щі -
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, де 7 представляє зв'язок -О- або -СН». «

ю
5. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-4, де ВЗ представляє -МНС(ОВ 9 або -«С(О)МВ В 12, З с
6 Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де ї дорівнює 0, 1 або 2.
7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де кожне ВЗ незалежно представляє галоген, гідроксил, карбоксил, )» С.-Слалкоксил, С4-Слалкоксикарбоніл, С4-Слгалогеналкіл чи С.-Суалкіл.
8. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, -І М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід,

це. М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен Го) іл)ацетамід, М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе о ніл)ацетамід, (Че) М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-(трифлуорм етил)феніл|ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопропілбе нзамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 іФ) -флуорбензамід, ко 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -метоксибензамід, во М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-((25)-3-(6-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|/-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) ацетамід, М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл 65 )ацетамід), М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід,

М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, 2-4(25)-3-(6-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4

-флуорбензамід,

М-(2(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|феніл)ацетамід,

М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин!|-1'-іл)/упропіл)іоксихфеніл) ацетамід,

М-циклопропіл-2-((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро((2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)пропіл|окси)бензамід,

70 М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл)іокси)феніл)ацетамід, М-(5-хлор-211(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)упропіл|оксихфеніл)ацетамід, М-(2(25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)упропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, М-(2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1'-іл)упропіл|окси)-5-(трифлуорметил)фе ніліацетамід,

М-(2--(25)-2-гідрокси-3-(2-метил-1' Н-спіро(інден-1,4"-піперидин)-1'-іл)упропіл|оксихфеніл)ацетамід, М-(2--(25)-3-(2,3-дигідро-1Н-спіро(інден-1,4"-піперидин|-1-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)ацетамід, М-(2-(25)-2-гідрокси-3-(2-оксо-1'Н-спіро|1-бензофуран-3,4'-піперидині-1'-іл)/іпропіл)іоксихфеніл)ацетаміяд, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4

-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-М-цикло пропіл-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гідро кси-М-метилбензамід, трифлуорацетат, сч

2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідрокси|окси)-4-гідрокси-М-метилбензамід, М-(2-4(25)-3-15-хлор-1 Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф о);

еніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(2-(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-г ідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, Ге! зо М-(4-гідрокси-2-(25)-2-гідрокси-3-(1"Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|/-1"-іл)упропіл|оксихфеніл)ац етамід, трифлуорацетат, о М-(4-гідрокси-2-4(25)-2гідрокси-2-метил-3-(1'"Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидині-1"-іл)упропіл|оксихф со еніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ї-

ніл)ацетамід, ї- М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме тилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл|окси)-М-цик « лопропіл-4-гідроксибензамід, шв с 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)бензамід, )» М-(2-аміноетил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-м -І етилбензамід, М-(2-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф - еніл)ацетамід, Го! М-(2-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|іокси)феніл)ацетамід, М-(2-4(25)-3((25)-5-хлор-1Н',ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл|І-2-гідроксипропіл)'окси)феніліацетамід, о М-(2-4(25)-3(2)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл|І-2-гідроксипропіл)'окси)феніліацетамід, Ге) М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1"-іл|-2-гідроксипропілюкси)-4-меток сифеніл)ацетамід, М-(2-4(25)-3-(2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1"-ілІ|-2-гідроксипропілюкси)-4-меток ов сифеніл|ацетамід, 2-(4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме Ф) тилбензамід, ка 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо йна кислота, трифлуорацетат,

во 3-(5)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідр оксибензоїл)піролідин-3-ол, З(Р)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(морфолін-4-і

65 лкарбоніл)фенол, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якої з них.
9. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)ацетамід, 70 М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-(трифлуорм етил)феніл|ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопропілбе нзамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 7/5 7 флуорбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -метоксибензамід, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-((25)-3-(6-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|/-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) ацетамід, М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл )ацетамід, М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, сч М-(2-1(25)-3-(6-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, іо) 2-4(25)-3-(6-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 -флуорбензамід, М-(2-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|феніл)ацетамід, Ге! зо М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин!|-1'-іл)/упропіл)іоксихфеніл) ацетамід, о М-циклопропіл-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин!|-1'-іл)упропіл)іокси)бензамід, со М-(4-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл)іокси)феніл)ацетамід, М-(5-хлор-211(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)упропіл|оксихфеніл)ацетамід, ї- М-(2-(25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)іупропіл|)окси)-4-метоксифе ї- ніл)ацетамід, М-(2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1'-іл)упропіл|окси)-5-(трифлуорметил)фе ніліацетамід, М-(2--(25)-2-гідрокси-3-(2-метил-1 Н-спіро(інден-1,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл)окси)феніл)ацетамід, « М-(2--(25)-3-(2,3-дигідро-1Н-спіро(інден-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, шв с М-(2-(25)-2-гідрокси-3-(2-оксо-1'Н-спіро|1-бензофуран-3,4'-піперидині-1'-іл)/іпропіл)іоксихфеніл)ацетаміяд, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-циклопропіл-4 3 » -гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-М-цикло пропіл-4-гідроксибензамід, -І М-(4-гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,4Н-спіроЇхромен-3,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл)окси)феніл)ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-гідро Ш- кси-М-метилбензамід, трифлуорацетат, Го! 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідрокси|окси)-4-гідрокси-М-метилбензаміяд, М-(2-4(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиф о еніл)ацетамід, трифлуорацетат, Ге) М-(2-(25)-3-(5-хлор-1' Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4-г ідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(4-гідрокси-2-(25)-2-гідрокси-3-(1"Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|/-1"-іл)упропіл|оксихфеніл)ац ов етамід, трифлуорацетат, М-(4-гідрокси-2-4(25)-2-гідрокси-2-метил-3-(1"Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл|окси) іФ, феніл)ацетамід, трифлуорацетат, ка М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)ацетамід, во М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме тилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл|окси)-М-цик лопропіл-4-гідроксибензамід, 65 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)бензамід,

М-(2-аміноетил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси) -4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-м етилбензамід, М-(22(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе ніл)ацетамід, М-(2-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|іокси)феніл)ацетамід, М-(2-4(25)-3((25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл|-2-гідроксипропіл)окси)феніліІацетамід, 70 М-(2-4(25)-3(2)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл|І-2-гідроксипропіл)'окси)феніліацетамід, М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-ілІ-2-гідроксипропіліокси)-4-меток сифеніл|ацетамід, М-(2-4(25)-3-(2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1"-іл|-2-гідроксипропілюкси)-4-меток сифеніл|ацетамід, 2-(4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ме тилбензамід, 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензо йна кислота, трифлуорацетат, 3(5)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, З(Р)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(морфолін-4-і лкарбоніл)фенол, с 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н-спіро|1,3-бензодіоксол-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбензамі д, трифлуорацетат, іо) М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1Н-спіро(їхромен-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)ацет амід, трифлуорацетат, М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1"Н-спіро(їхромен-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфе Ге! зо Ніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2-((25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1 Н-спіроїхромен-2,4"-піперидин)-1'"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-метилбенза о мід, трифлуорацетат, со М-(2-4-(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1"Н-спіро(їхромен-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокс ифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, ї- М-2-4(25)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1"Н-спіро(їхромен-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл|окси)-4 ї- -гідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(2-4(25)-3-К2К)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідин|-1"-іл|-2-гідроксипропіліюкси)-4-гідро ксифеніл|ацетамід, М-(2-4(25)-3-(25)-5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,3'-піролідині-1"-ілІ-2-гідроксипропіліокси)-4-гідро « Кксифеніл|ацетамід, шв с 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1- ілкарбоніл)фенол, )» 1-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)піперидин-4-ол, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензоїл) -І піролідин-3-ол, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піперидин-1- Ш- ілкарбоніл)фенол, Го! (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ол, о 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе Ге) нзоїл)піперидин-4-ол, М-(4-гідрокси-2-((25)-2-гідрокси-3-(5-«(трифлуорметил)-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл|про пілрюкси)феніл|ацетамід, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)піролідин-3-ілбензоат, іФ, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуор ка бензоїл)піролідин-3-ол, (35)-1-(4-гідрокси-2-(1(25)-2-гідрокси-3-(5-(трифлуорметил)-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1 -і во л|пропілюкси)бензоїл|піролідин-3-ол, (35)-1-(4-флуор-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)іпропіл)окси)бензоїл )піролідин-3-ол, 4-флуор-2-((25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл)іокси)бензойн а кислота, гідрохлорид, 65 (35)-1-(4-флуор-2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|)окси )бензоїл)піролідин-3-ол,

М-((35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксибензоїл)піролідин-3-іл|ацетамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метилбензойна Кислота, гідрохлорид, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метил бензоїл)піролідин-3-ол, 2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл)окси)-4-метилбензойн а кислота, гідрохлорид, 70 (25)-1-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-3-(2-Ч2-(гідроксиметил)морфолін-4-іл|карб оніл)у-5-метилфенокси)пропан-2-ол, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-мети лбензоїл)піролідин-3-ол, 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксих- М-(4)-2,5-діо ксоіїмідазолідин-4-іл|метил-4-гідроксибензамід, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-3-(трифлуорметил)піролідин-3-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-ІТ3-(трифлуор метил)піролідин-1-ілІкарбонілуфенол, М-(2-(ацетиламіно)етил1-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипроп іл|окси)-4-гідроксибензаміяд, М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-мет оксифеніл)ацетамід, (35)-М-(5-хлор-2-І(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл)оксихф сч еніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, (35)-М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)-3 о); -гідроксипіролідин-1-карбоксамід, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)феніл)-4-гідр оксипіперидин-1-карбоксамід, Ге! зо М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфеніл)сечовин а, трифлуорацетат, о М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксифе со ніл)усечовина, трифлуорацетат, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-флуорфеніл ї- )сечовина, трифлуорацетат, ї- М-Щ(2-Щ(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси феніл)аміно|карбоніліуметансульфонамід, трифлуорацетат, (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, « (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро шв с ксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (45)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро )» ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (42)-2-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксибензоїл)-4-метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, -І 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси|-М-метилсульфоні л)бензамід, трифлуорацетат, Ш- 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-М-1Н-тетразол-5 о -ілбензамід, біс(трифлуорацетат), 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((3К)-3-(дим о етиламіно)піролідин-1-іл|Ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат), Ге) 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((35)-3-(дим етиламіно)піролідин-1-іл|Ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат), (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)- 4-гідроксибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(35)-3-мето іФ, ксипіролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат, ка 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((22К)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол, трифлуорацетат, во 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((25)-2-(гід роксиметил)піролідин-1-іл)ікарбонілуфенол, трифлуорацетат, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-3-(гідрокси метил)піролідин-1-ілІікарбонілуфенол, трифлуорацетат, 1-6-2-((25)-3-15-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе 65 нзоїл)-О-пролінамід, трифлуорацетат, М-(4-гідрокси-2-4(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)іпропіл)іоксихфеніл)аце тамід, трифлуорацетат, М-(4-гідрокси-2-(25)-2-гідрокси-3-(5-метил-1' Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)упропіл|оксихф еніл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-(І(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл)окси)-4-метоксифен іл)ацетамід, трифлуорацетат, М-(5-хлор-4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|(1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)іпропіл)оксихфе ніл)ацетамід, трифлуорацетат, (35)-М-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-меток 70 сифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, (35)-М-(2-(1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро ксифеніл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, (35)-1-(4-гідрокси-2-1(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)упропіл|окси) бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-метил-бензойн а кислота, гідрохлорид, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксибензой на кислота, гідрохлорид, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-метил бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-меток сибензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, Б-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)бензойна кислота, гідрохлорид, с (35)-1-(5-хлор-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)б ензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, о); 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-флуорбензойна кислота, гідрохлорид, (35)-1-(2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-5-флуор Ге! зо бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуорацетат, М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл)піролід о ин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, со метил 4-(ацетиламіно)-3-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)іоксибенз ї- зв бат, трифлуорацетат, ча 4-(ацетиламіно)-3-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси) бензойна кислота, трифлуорацетат, М-(2-1(25)-3-(5-хлор-3'-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-г ідроксифеніл)ацетамід, « 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 шв с -гідроксипропіл)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 3 » -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси|-М-циклопентил-4 -гідроксибензамід, -І 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -метоксіетил)бензамід, Ш- 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 Го! -гідроксифеніл)бензамід, М-(трет-бутил)-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)- о 4-гідроксибензамід, Ге) 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-метилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-із 5Б обутилбензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(4 Ф) -гідроксициклогексил)бензамід, ка 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідрок сипропіл)-4-гідроксибензамід, во 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)-М-метилбензамід, метил М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензої л)серинат, 65 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(1-етилпропіл 3-4-гідроксибензамід,

2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(т етрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(15,21,55)- 6,6-диметилдицикло)!3,1,1|гепт-2-ил|метил)-4-гідроксибензаміяд, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1- (гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід, 70 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-14-(2-гідрок сіетил)піперазин-1-ілікарбонілуфенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-3-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-М-(5-(1,1-димет илпропіл)-2-гідроксифеніл|-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ІЗ -(1-гідроксіетил)феніл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-пі ролідин-1-ілбензамід, М-(1Е,45)-дицикло|2,2, Пгепт-2-илІ|-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2- гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензамід, 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|ок сч си)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 о); -гідрокси-1-фенілетил)бензамід, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, Ге! зо 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, о 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Ч2-(гідрокси со метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе ї- нзоїл)-М,М-диметилпролінамід, ї- метил (42)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб ензоїл)-4-гідроксипролінат, (35)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро « ксибензоїл)піперидин-3-ол, шв с 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксициклогексил)бензамід, )» 3-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидин|-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-фенілпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- -І 4-ілкарбоніл)фенол, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе - нзоїл)піперидин-3-ол, Го! 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід, о 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, МД Ге ізобутилбензамід, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро- 2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, М-(2-трет-бутоксіетил)-2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропі л|окси)-4-гідрокси-М-ізобутилбензамід, іФ, 3-Щ1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-флуорпіпе ка ридин-1-іл)карбоніл|фенол, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4,4-дифлуор во піперидин-1-іл)карбоніл|Іфенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-фенілбензамід, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1(2К)-2-Їгід рокси(дифеніл)метил|піролідин-1-іліукарбоніл)фенол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 65 -гідроксіетил)-М-метилбензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1-

ілкарбоніл)фенол, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-(2-гідрок сіетил)піперазин-1-ілікарбонілуфенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-3-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 4-(4-хлорфеніл)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|ок си)-4-гідроксибензоїл)піперидин-4-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-Ц4-(гідрокси 70 метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе нзоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(3,4-дигідрої зохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-ЩЧ2-(гідрокси метил)піперидин-1-ілІікарбонілуфенол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-І3-(диметила міно)піролідин-1-ілІкарбонілуфенол, 1-2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибен зоїл)-М,М-диметилпролінамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклогексил-4 -гідрокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід, метил (42)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксиб сч ов ензоїл)-4-гідроксипролінат, (35)-1-(2-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідро о); ксибензоїл)піперидин-3-ол, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-фенілпіпе ридин-1-іл)карбоніл|фенол, Ге! зо 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(тіоморфолін- 4-ілкарбоніл)фенол, о 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе со нзоїл)піперидин-3-ол, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм ї- етил)-4-гідрокси-М-пропілбензамід, ї- 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М, М- діізобутилбензамід, 3-14(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(1,3-дигідро- 2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, « М-(2-трет-бутоксіетил)-2-(1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропі шв с л|оксим4-гідроксі-М-ізобутилбензамід, 3-1(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4-флуорпіпе )» ридин-1-іл)карбонілІфенол, 3-Щ4(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|(2-бензофуран-1,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(4,4-дифлуор піперидин-1-іл)карбоніл|Іфенол, -І 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксипропіл)бензамід, Ш- 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 Го! -гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)окси)-М-циклопентил-4 о -гідроксибензамід, Ге) 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -метоксіетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксифеніл)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 Ф) -гідрокси-1-метилетил)бензамід, ка 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксі-М-із обутилбензамід, во 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксіетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(4 -гідроксициклогексил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(2,3-дигідрок 65 сипропіл)-4-гідроксибензамід, метил

М-(2-(25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибензої л)серинат, 2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(1-етилпропіл 3-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(т етрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл|бензамід, 70 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(1 -(гідроксиметил)-2-метилпропіл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-ІЗ -(1-гідроксіетил)феніл|бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-М-(циклопропілм етил)-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-пі ролідин-1-ілбензамід, М-(1Е,45)-дицикло|2,2, Пгепт-2-илІ|-2-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1"-іл)-2- гідроксипропіл|окси)|-4-гідроксибензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідрокси-1-фенілетил)бензамід, 2-4(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро(2-бензофуран-1,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідрокси-М-(2 -гідроксициклогексил)бензамід, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе сч нзоїл)піролідин-3-карбоксамід, трифлуорацетат, 1-6-2-((25)-3-(5-хлор-1'"Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гідроксибе о); нзоїл)-І -пролінамід, трифлуорацетат, 2-хлор-5-1(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксих4-(ЗК)- 3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|ікарбоніл)уфенол біс(трифлуорацетат), Ге! зо 2-хлор-5-(25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-((3К) -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат, о 2-хлор-5-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4'"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|)окси)-4-1(35) со -3-(гідроксиметил)піролідин-1-ілікарбоніл)уфенол, трифлуорацетат, 2-хлор-5-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піро ї- лідин-1-ілкарбоніл)фенол, трифлуорацетат, ї- М-(2-(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|і-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-метоксифе ніл)ацетамід, метил. 2-((25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоат, 2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензойна « кислота, гідрохлорид, шо с (35)-1-(2-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)-2-гідроксипропіл)окси)бензоїл )піролідин-3-ол, )» 3-4(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-(піролідин-1 -ілкарбоніл)фенол, М-(4-флуор-2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфені -І л)ацетамід, М-15-хлор-2-ІЇ3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропокси)-4-гідроксифені Ш- л)циклопентанкарбоксамід, Го! М-15-хлор-2-І3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропокси1|-4-гідроксифен ілуциклопентанкарбоксамід, о М-1Б-хлор-4-гідрокси-2-(2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1'-іл)упропокси)фенілуцикло Ге пентанкарбоксамід, М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід роксифеніл)бензамід, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі дроксифеніл)бензамід, трифлуорацетат, іФ, М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидині-1-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гід ка роксифеніл)сечовина, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-(((25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|окси)-4-гі бо дроксифеніл)сечовина, трифлуорацетат, М-(5-хлор-2-(І(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|)-1"-іл)-2-гідроксипропіл)оксихфеніл )сечовина, М-(5-хлор-2-((25)-3-(5-хлор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксихфеніл) сечовина, 65 М-(2-(25)-3-(5-флуор-1Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|іокси)феніл)сечовина, М-(2-(25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1"-іл)упропіл|іокси)феніл)сечовина,

М-(4-флуор-2-1(25)-3-(5-флуор-1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4-піперидині-1"-іл)-2-гідроксипропіл|оксиуфені л)сечовина, М-(4-флуор-2-(((25)-2-гідрокси-3-(1'Н,ЗН-спіро|1-бензофуран-2,4"-піперидин|-1'-іл)упропіліоксиуфеніл)сечови на, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якої з них.
10. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-9 для застосування у терапії.
11. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено у п. 1, у якому здійснюють взаємодію сполуки формули 70 х-е« (СНад ; (ІІ) х МН де (Р " (З, де т, В", п, Б2, д, Х, У та 7 визначено у формулі (І), зі сполукою формули З ; (ШІ ше. в (т) І ЩВ) , й фе (яз ре де ВЗ, 27, В, 89, в, В8, г та ВЗ визначено у формулі (1); після чого, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль або сольват. с
12. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено о у п. 1, у якому здійснюють взаємодію сполуки формули ве ; (М) х-ж нах щі ке : Ф І -о : Р («в») (Р) т (2, м де т, В", п, В, д, Х, У, 7, В", В», 25, В" та ВЗ визначено у формулі (І), зі сполукою формули М І ХМ) но « (8, : но с З 9 Я : г . де КУ, ї та К7 визначено у формулі (І), у присутності придатної основи; )» після чого, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
13. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені у п. 1, у якому, коли ВЗ представляє -МНС(О)В 79, здійснюють взаємодію сполук формули . «(МІ - т р. (М) - хх на ДО, Ло (2. як ро , о ді, ше МНь іЧе) (З де т, В, п, Б, а, Х, М, 7, В", В», 25, в", в8, ( та В? визначено у формулі (І), зі сполукою формули ВО, (МІ) о) о де І представляє відщеплювану групу, а ВЗ визначено у формулі (І); во після чого, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
14. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені у п. 1, у якому, коли ВЗ представляє -С(О)МВ В 12, здійснюють взаємодію сполуки формули б5 в ке ; МІ!) х-« Нау о. кій М ГА: ! . 7 | ї: ЕТ ЕВ що: (2 70 де 127 представляє відщеплювану групу, а т, ВК", п, В, а, Х, М, 7, 7, 85, 9, в", 8, та КУ визначено у формулі (І), зі сполукою формули (ІХ) Мне в 2, (ІХ) де В"! та В"? визначено у формулі (1); після чого, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
15. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені у п. 1, у якому, коли ВК З представляє -МНС(О)В 79, 79 представляє -МЕ "ВЗ, а В? та В"? представляють гідроген, здійснюють взаємодію сполуки формули (МІ) т т що х- пз о, А (в А--ї кро , їж На (в с (23; о); де т, В", п, Б2, а, Х, М, 7, В", В», 25, в", в8, (г та ВЗ визначено у формулі (І), з калійціанатом; після чого, як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
16. Проміжна сполука формули Фо о о бнах " ТА о й ї МН пе. сна, с в - З, і - де В'2 вибрано з групи: флуор, хлор, метил та трифлуорметил; з дорівнює 1 або 2; д дорівнює 0 чи 1; м дорівнює 0 чи 1; а 272 представляє флуор.
17. Спосіб отримання сполуки формули (ПА) за п. 16, в якій 5 дорівнює 1, у якому здійснюють взаємодію « сполуки формули 0 Ам О) - с Ї Ше )» Ши ря І? де! представляє придатну відщеплювану групу або алкоксил, І 7 представляє придатну відщеплювану групу, - а 272 визначено у формулі (ІА), зі сполукою формули -І (сн ; (ХХІЇ)

о х. о ІМ-А- я о 50 3е) (3, де 29 представляє захисну групу, а д, м та К22 визначено у формулі (ІА), з утворенням сполуки формули анен ; (ХХІМ) ІщЩу у Ф) : осМ- кл 2 юю ж во й (РН ра потім реакцію циклізації, а потім видалення захисної групи В.29,
18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-9 в асоціації з рармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. бо
19. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 18, у якому змішують сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-9 з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
20. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для лікування хвороб або станів людини, в яких є корисним модулювання активності рецептора хемокіну.
21. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні ревматоїдного артриту.
22. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. у/0 1-9у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні хронічної обструктивної хвороби легенів.
23. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні астми.
24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9 у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні розсіяного склерозу.
25. Спосіб лікування запальної хвороби, у якому пацієнту, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9,
26. Спосіб лікування хвороби дихальних шляхів, у якому пацієнту, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-9. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч щі о (о) «в) (ее) ча і - - с і» -І -І (ее) г ШИ 3е) Ф) іме) 60 б5