TW200413386A - Novel compounds - Google Patents

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TW200413386A
TW200413386A TW092118200A TW92118200A TW200413386A TW 200413386 A TW200413386 A TW 200413386A TW 092118200 A TW092118200 A TW 092118200A TW 92118200 A TW92118200 A TW 92118200A TW 200413386 A TW200413386 A TW 200413386A
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chloro
oxy
benzofuran
hydroxypropyl
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TW092118200A
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Nafizal Hossain
Svetlana Ivanova
Marguerite Mensonides-Harsema
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

200413386 玖、發明說明： 【發明所屬·之技術領域】 本發明係關於新穎化合物，彼等的製備方法，含彼等之 醫藥組合物及彼等在治療中之用途。 【先前技術】 化學介素（chemokines)在多種疾病和失調症，例如喘哮和 過敏性疾病，以及自體免疫性病例如風濕性關節炎和粥樣 動脈硬化等之中的免疫和炎性反應中具有重要作用。此-等 小分泌性分子為正增長中的具有一保守性4-半胱胺酸基元 (4-cysteine motif)的特徵之8-14 kDa蛋白質超族。化學介素 超族可分成兩個主要的組’分別展現出特性構造基元’亦 即，Cys-X-Cys (C-X-C)和Cys-Cys (C-C)兩族 〇 此等可以根 據在NH-近側的半胱胺酸殘基配對之間的單一胺基酸插入 與序列類似性予以區別。 該C-X-C化學介素包括數種強力的嗜中性白血球之化學 吸引劑（chemoattractants)和活化劑例如間白素-8(IL-8)和嗓 中性白血球活化性肽2 (NAP-2)。 該C-C化學介素包括強力的單核細胞和淋巴細胞但不含 啥中性白血球之化學吸引劑例如人類單核細胞趨化性蛋白 質 1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(對活化，正常丁 表現和分泌的調節），eotaxin和巨嗟細胞炎性蛋白1 α和1冷 (ΜΙΡ-1 α 和 MIP-1 /S )。 研究證實化學介素的作用係由G蛋白-偶合受體亞族所媒 介，其中包括下列名稱之受體CCR1，CCR2，CCR2A， 86187 200413386 CCR2B，CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9， CCR10，CXCR1，CXCR2，CXCR3和 CXCR4。此等受體代 表藥物開發的良好目標，因為可調節此等受體的的藥劑係 可用於失調症和疾病例如上面所提及者的治療之中之故。 【發明内容】 根據本發明，提供式⑴化合物
其中 m為 0，1，2，3 或 4 ; 各R1獨立地表鹵素，氰基，羥基，Ci-Q烷基，（:厂仏鹵烷 基，CVC6烷氧基或磺醯胺基（-S〇2NH2); 各X表一鍵，-CH2-，-〇-或-C(〇）_且Y表一键，-CH2-，-〇-或-C(〇)-，或 X和 Y—起表-CH=C(CH3)-或-C(CH3)=CH-基， 且Z表一键，-〇-，-NH-或-CH2-，但其限制條件為X，Y和Z 中於任何時只有一者可表一鍵且X和Y不同時表或 -C(O)-; η為0，1或2 ; 各R2獨立地表鹵素或(^-(：6烷基； q為0或1 ; 86187 200413386 R3表-NHC(〇)R1()，-qCONR11!^或-C〇〇Rl2a ; R4，R5，R6，R7和R8獨立地各表氫原子或Cl_c6烷基； t為0，1或2 ; 各R9，獨立地表鹵素，氰基，羥基，羧基，心；烷氧基， CrC6烷氧羰基，Ci-C6鹵烷基，或Ci-C6烷基，其視情沉為 至少一個選自羧基和C i - C6烷氧羰基之中的取代基所取 代； R10,表CVC6烷基，C2-C6烯基，C3-C6環烷基，金剛烷基， CVC6環烯基，苯基或包括至少一個選自氮、氧和硫之中的 環雜原子之飽和或不飽和5-至10-員雜環族環系統，其各可 視情況為一或多個獨立地選自下列之中的取代基所取代·· 硝基，羥基，酮基，鹵素，羧基，Cl_C：6烷基，匕-^烷氧基，
CrC6烷硫基，（VC6烷基羰基，Cl-(：6烷氧羰基，苯基和 -NHC(〇)-R13，或 R10表-NR14R15 或-0-R16基； R11和R12各獨立地表⑴氫原子，（ii)視情況包括至少一個 選自氮、氧和硫之中的環雜原子且視情況另包括一橋聯基 的3-至6-員飽和或不飽和環，該環可視情況為至少一個選自 下列之中的取代基所取代··齒素，羥基，Ci_c6烷基，Ci<6 羥基烷基和CrC6鹵烷基，（Hi) Cl-C6烷基，視情況為至少一 個選自下列之中的取代基所取代：函素，胺基,輕 基，CVC6^充基，叛基，CiA统氧基，c丨、I燒氧羰基， C1-C6烷基羰基胺基，和視情況包括至少一個選自氮、氧和 硫之中的環雜原子且視情況另包栝一橋聯基的3_至6_員飽 86187 200413386 和或不飽和環’該環可视情況為至少一個選自下列之中的 取代基所取代：鹵素，羥基，酮基（=〇），CVC6烷基，CVC6 羥基烷基和Ci-Cs鹵烷基，或 (iv) Ci_C6規基績縫基，或
Ru和R12與彼等所接的氮原子一起形成一 4-至7-員飽和 雜環族環’其視情沉進一步包括一環氮，氧或硫原子且其 視情況稠合到一表環而形成一 8 -至11 -員環系統，該雜環族 環或環系統視情況為至少一個選自下列之中的取代基所取 代··鹵素，羥基，醯胺基（-CONH2)，（VC6烷基，（^-(：6羥基 烷基，C「C6烷氧基，CrQ烷氧羰基，C「C6鹵烷基，CVC6 烷胺基，二-CrC6烷胺基，CrG燒基黢基，（^-(^烷基羰基 胺基，C「C6烷胺基羰基，二-Ci-C6烷胺基羰基，苯基，齒 苯基，苯基羰基，苯基碳氧基和羥基二苯基甲基； R12a表氫原子或C「C6烷基； R13表CVC6烷基，胺基（-NH2)或苯基； R14和R15各獨立地表氫原子，Cl-C6烷基，CrCs烷基磺醯 基，苯基或包括至少一個選自氮、氧和硫之中的環雜原子 的飽和或不飽和5-至10-員雜環族環，各基視情況含有上面 對R1G所定義之取代基，或 R14和R15與彼等所接的氮原子一起形成一 4-至7-員飽和 雜環族環，其視情況進一步包括一環氮，氧或硫原子，該 雜環族環視情況含有至少一個經基取代基；且 R16表氫原子，C!-C6烷基，苯基或包括至少一個選自氮、 氧和硫之中的環雜原子的飽和或不飽和5_至10—員雜環族 86187 200413386 環，各基視情況為上面所定義之R1G所取代，· 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 於本發明範圍中，除非有不同的敘述，否則烷基或婦基 取代基或取代基中的烷基部份體可為直鏈或分枝者。於二_
烷胺基或二•烷胺基羰基取代基中的烷基部份體可相同或 相異。齒烷基或齒苯基取代基可包括至少一個鹵素原子， 例如1，2，3或4個函素原子。羥基烷基取代基可含有一或 夕個焱基不過較佳者含有一或兩個羥基。於含有R2取代基 的％中，孩R2可接著到任何適當的環碳原子上包括（CK)q 的碳原子。於R"和和Rl5表一 4_至7_員飽和雜環之。 時，應該了解者該雜環不含超過2個環雜原子：接到該R11
矛R或R和R @氮_原子與視情況的氮，氧或硫環原 子於R (或R，R、Ri6)的定義中，必須提及者該飽和 ^不飽和5_至1G_員雜環族環系統可具有脂環族或芳族性 質。類似地，於RH或Ru的定義巾，視情況包括至少一個環 雜原子的該3-至6-員飽和或不飽和環可具有脂環族或芳族 性質。-不飽和環可為部份或完全不飽和者。 於本發明一具體實例中，m為0或1。 各R1獨立地表鹵素（例如氣，氟 4乳矾晏或碘），氰基，羥基 ’較佳者^4坡基（例如甲基，乙基，正丙基，異尽 基’正丁基，異丁基，第二丁其不々甘 基正戍基或正己基），（VC6 較佳者CVC4鹵烷基（例如三氟甲某 甘 / T CrC6，較佳者^/ 垅虱基（例如甲氧基，乙氧基，正 胺基。 乳基或正丁氧基）或磺越 86187 -10- 200413386 於本發明一具體實例中，各R1獨立地表鹵素，Ci-C6，較 佳者C「C4燒基或Ci-Cs，較佳者CVC4鹵烷基。 於另一具體實例中，各R1獨立地表氟，氯，甲基或三氟 甲基。 特別重要的X和Y之組合包括下列任何一或多者： X Y 鍵 〇 〇 鍵 ch2 键 鍵 ch2 ch2 〇 〇 ch2 C(O) 〇 〇 C(O) ch2 ch2 -CH=C(CH3)-
於本發明一具體實例中，X和Y具有下面所示意義： X Y 鍵 〇 〇 键 ch2 〇 〇 ch2 C(O) 〇 86187 -11 - 200413386 特別重要的X，Y和Z之組合包括下列任何一或多者： X Y z 鍵 〇 ch2 〇 鍵 ch2 ch2 鍵 〇 鍵 ch2 〇 ch2 〇 鍵 C(O) 〇 鍵 〇 C(O) 键 ch2 ch2 鍵 〇 键 〇 键 〇 〇 ch2 ch2 〇 〇 ch2 ch2 -CH=C(CH3)- 键
〇 c(〇） ch2 ch2 -ch=c(ch3)- 於本發明一具體實例中，Z表一键，-〇-或-CH2-。 於本發明一具體實例中，X，Y和Z具有下面所示意義： X Y Z 鍵 〇 ch2 〇 鍵 ch2 86187 -12- 200413386
86187 -13- 200413386 弁丁基，第三丁基，正戊基或正己基）。 於本發明一具體實例中，η為1且R2表卤素， 於本發明一具體貫例中，r3表-nhc(〇)r1〇。 於本發明一具體實例中，R3表-C(〇)nr11r12 汉八尺^以’^和…獨立地各表氫原子或。 C!-C4烷基（例如甲基，乙基，正丙基，異丙基， 丁基，第三丁基，正戊基或正己基）。 特別是氟。 G，較佳者 正丁基，異 於本發明一具體實例中 表氫原子或甲基。 R4 ’ R5 ’ R6，R、R8獨立地各 於本發明一具體實例中，R4，R5， R8表甲基。 R6和R7各表氫原子且
於本發明一具體實例中 原子。 R4，R5 R6，R7和R8各表一氫 於本發明一具體貫例中，〖為〇，i或2。
各R9獨立地表函素（例如氯，氣，溪或破），氯基，輕基， I基Cl C6 ’較佳者C!-C4垸氧基（例如甲氧基，乙氧基， 正丙氧基或正丁氧基），C1-C0，較佳者C1_C4烷氧羰基（例如 曱氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基或正丁氧羰基），Cl _C6， 較佳者CVC4鹵烷基（例如三氟曱基）或Ci_c6 ,較佳者Ci_C4 烷基（例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 弟 土 正戊基或正己基），視情況為至少一個（例如1，2 或3個取代基）獨立地選自下列之中的取代基所取代：羧基 和^-匕’較佳者C「C4烷氧羰基（例如甲氧羰基，乙氧羰基， 正丙氧羰基或正丁氧羰基）。 86187 -14- 200413386 ’各R獨立地表函素，氰基，經 1_C4燒氧基，Ci-Q，較佳者匕-山 1-C4鹵燒基或Ci-Cs，較佳者CVC4 於本發明一具體實例中 基，瘦基，較佳者匸 烷氧羰基，C^C：6,較佳者c 基0 务明另一具體實例中，各R9獨立地表商素，經基， f氧基，曱氧羰基或三线基。 R权佳者地係結合到位於相對於結合著氧原子或R3基的 x原子為對k處’如τ面所示部份構造中星號所示者:：
可表C^C：6 ’車乂佳者CrC4烷基（例如甲基，乙基，正丙 基，異丙&，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基或正己 基），q-C6,較佳者c：2'締基，CrC6環燒基（環丙基，環丁 基，環戊基或環己基），金剛烷基，CS_C6環烯基，苯基或包 括至少一個（例如1，2，3或4個獨立的環雜原子）選自氮、氧 和X之中的環雜原子之飽和或不飽和5 _至1 〇 _員雜環族環系 統’各（亦即每一所引述的基和環系統）可視情況為一或多個 (例如1，2，3或4個）獨立地選自下列之中的取代基所取代： 硝基，羥基，酮基，_素（例如氟，氯，溴或碘），羧基， CrC6，較佳者〇1<4燒基（例如甲基，乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基或正己基），Ci_c6， 車父佳者Ci-C4虎氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁 86187 -15 - 200413386 氧基）C! C6 ’較佳者Ci-C4烷硫基（例如甲硫基或乙硫基）， Ci-C：6 ’較佳者Ci-C4烷基羰基（例如甲基羰基，乙基羰基， 正丙基羰基，異丙基羰基，正丁基羰基，正戊基羰基或正 己基羰基），CrC6，較佳者C「C4烷氧羰基（例如甲氧羰基或 乙氧羰基），苯基和-NHC(〇）-R13基。 在R1G中的飽和或不飽和5_至1〇•員雜環族環系統可為單 環狀或多環狀（例如雙環狀），其例子包括吡咯啶基，哌啶 基，吡唑基，噻唑啶基，，塞吩基，異呤唑基，嘍二唑基， 吡咯基，呋喃基，嘍唑基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基， 三唑基，四唑基，吡啶基和彼等的任何兩或多者之組合。 於本發明一具體實例中，1^〇表〇1_(：6烷基，烷基， 苯基或包括至少一個（例如丨或2個獨立的環雜原子）選自 氮、氧和硫< 中的環雜原子之飽和或不飽和5_至6_員雜環族 %系、.·先，各（亦即每一所引述的基和環系統）可視情況為工， 2, 3或4個獨立地選自下列之中的取代基所取代··硝基，羥 基，酮基，鹵素，羧基，Ci_C6，較佳者烷基，c厂， 較佳者CVC4烷氧基，Cl_C6，較佳者Ci<4烷硫基，Ci-C6， 幸乂佳者（VC4烷基羰基，Cl_C0，較佳者Ci_C4烷氧羰基，苯 基和-NHC(〇)-R13基。 於本發明另一具體實例中，Rl0表CrQ烷基，環烷 基或苯基，彼等各可視情況為丨或2個獨立地選自下列之中 的取代基所取代··自素，Cl40，較佳者Ci_C4烷基，和Ci-C6, 較佳者C1-C4烷氧基。 於本發明又另一具體實例中，…❻表匕-匕烷基，環戊基或 86187 -16- 413386 苯基。 或者，R1(>可表…nr14rb或屮·Rl6基。 R、Rl5各獨立地表氫原子，或C二較佳者Cl-C4燒基 (例如甲基’乙基’正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第 丁基正戌基或正己基），Ci-C：6，較佳者基磺醯 細如甲基續驢基’乙基績驢基，正丙基_，異丙基 磺醯基’正丁基磺醯基’異丁基磺醯基，第三丁基磺醯基， 正戊基續醯基或正己基續酿基），笨基或包括至少一個（例如 1 ’ 2，3或4個獨立的環輪周；尸 J衣牵原子）選自氮、氧和硫之中的環雜 ^予之飽和或不飽和.5_至爪員雜環族環系統，各基（亦即每 、所引述的基包括環系統）視情況為上面所定義之^〇所取 代（亦即，可視情況含有一或多個（例如丨，2，3或4個）獨立 ㈣自下列之中的取代基m基，酮基，㈣（例如 氟氯，為或琪），竣基，Ci_C6，較佳者Ci-C4烧基（例如甲 基’乙基’正丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基， 正戊基或正己基），Cl_C6，較佳M_c4燒氧基（例如甲氧 基，、乙氧基，正丙氧基或正丁氧基），Ci_C6，較佳者 士元石瓦基（例如甲硫基吱γ石云I、 巷飞乙石瓜基），C1<6,較佳者Cl-C4烷基羰 土（例如甲基羧基’乙基羰基，正丙基幾基，異丙基幾基， 正丁基羰基，正戊基羰基或正己基羰基），Ci_c6，較佳者 C1_C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基），苯基和 -NHC(〇)_Rn基）， ，R15與彼等所接的氮原子-起形成-…員飽和 ㈠錢％，其視情況進—步包括—環氮，氧或硫原子（例如 86187 -17- 200413386 吡咯呢基，哌咬基，嗎啉基，哌畊基或硫嗎啉基），該雜環 族環視情況為至少一個（例如1或2個）羥基所取代。 於R或R15中，該飽和或不飽和5•至10-員雜環族環系統 可為單環狀或多環狀（例如雙環狀），其例子包括吡咯啶基， 哌啶基，吡唑基，嘧唑啶基，噻吩基，異吟唑基，嘧二唑 基，吡咯基，呋喃基，噻唑基，啕哚基，喹啉基，苯并咪 唑基，二唑基，四唑基，吡啶基和彼等的任何兩或多者之 組合。 於本發明一具體實例中，rm*r15各獨立地表氮原子或 C^c6烷基或Cl-C0烷基磺醯基，各基視情況為上面所定義之 所取代，或R14和R15與彼等所接的氮原子一起形成一 5_ 至6-員飽和雜環族環，該環視情況進一步包括一環氮，氧 或硫原子，該雜環族環視情況為至少一個羥基所取代。 於本發明另一具體實例中，Ri4和各獨立地表氫原子或 烷基磺醯基，或Ri4*Rl5與彼等所接的氮原子一起形 成一 5-至6-員飽和雜環族環，該雜環族環視情況為至少一個 羥基所取代。 於本發明另一具體實例中，和各獨立地表氫原子或 甲基磺醯基，或R14和R13與彼等所接的氮原子一起形成一視 情況為一個羥基所取代的吡咯啶基或咬咬基。 R16表一氫原子，CVC6，較佳者Cl_C4烷基（例如甲基，乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊 基或正己基），苯基或包括至少一個（例如i，2, 3或4個獨立 的環雜原子）選自氮、氧和硫之中的環雜原子之飽和或不飽 86187 -18« 200413386 和5-至10-員雜環族環系統，各基（.亦即每一所引述的基包括 環系統）視情況含有上面所定義之Ri〇所取代（亦即，可視情 況含有一或多個（例如丨，2 , 3或4個）獨立地選自下列之中的 取代基：硝基，羥基，酮基，鹵素（例如氟，氯，溴或碘）， 务:基，CVC6 ’車义佳者Ci-CU垸基（例如甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基或正己基）， ，較佳者Cl-C4烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧 基或正丁氧基），CVC6，較佳者C「C：4烷硫基（例如甲硫基或 乙硫基），CrC6，較佳者Cl_C4烷基羰基（例如甲基羰基，乙 基羰基，正丙基羰基，異丙基羰基，正丁基羰基，正戊基 羰基或正己基羰基），Cl-C：6，較佳者CrG烷氧羰基（例如甲 氧羰基或乙氧羰基），苯基和_NHC(〇)-Rn基）。 於R10中，該飽和或不飽和5-至10-員雜環族環系統可為單 環狀或多環狀（例如雙環狀），其例子包括吡咯啶基，哌啶 基，吡唑基，噻唑啶基，嘍吩基，異噚唑基，噻二唑基， 吡咯基，呋喃基，噻唑基，吲哚基，喹啉基，苯并咪唑基， 一坐基，四唑基，吡哫基和彼等的任何兩或多者之組合。 R11和R12各獨立地表 ⑴氣原子， (Π)視情況包括至少一個（例如卜^以個獨立的環雜原子） 選自氮'氧和硫之中的環雜原子且視情況另包括—擒環基 (其例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，雙環[2.2. 屄基，苯基，吡咯基’咪唑基，吡啶基，吡畊基，嗒畊基， 四唑基，嘧啶基，嘍吩基，呋喃基，四氫呋喃基和二或土多 86187 -19- 200413386 種任一彼等的組合）之3-至6_員飽和或不飽和環，該環可視 情況為至少一個（例如丨，2或3個獨立的取代基）選自下列之 中的取代基所取代··自素（例如氟，氯，溴或碘），羥基， Ci-C6 ’較佳者Ci-C5烷基（例如甲基，乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，兴丁基，第三丁基，正戊基，1，1-二甲基丙基 或正己基），（VC6，較佳者cvc4羥基烷基（例如-CH2〇H， -CH2CH2OH，-CH2CH2CH2〇H或-CHCOH^CHs^CVCs，較佳 者C「C4鹵烷基（例如三氟甲基）， (iiOCrCs烷基，視情況為至少一個（例如i，2， 3或4個獨 立的取代基）選自下列之中的取代基所取代··卣素（例如氟， 氯，溴或碘），胺基（-NH2)，羥基，cvq ,較佳者Ci-C^烷 基（例如二氟甲基），羧基，,較佳者Ci_C4烷氧基（例如 甲氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁氧基），Ci較佳者 c!-C4烷氧羰基（例如甲氧羰基或乙氧羰基），Ci_C6，較佳者 G-C4烷基羰基胺基（例如甲基羰基胺基或乙基羰基胺基）和 視情況包括至少一個（例如丨，2，3或4個獨立的環雜原子） 獨i地選自氮、氧和硫之中的環雜原子且視情況另包括一 橋聯基（其例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，雙 環[2·2· 1]庚基，苯基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡啩基， 嗒畊基，四唑基，嘧啶基，嘧吩基，呋喃基，四氫呋喃基 和二或多種任一彼等的組合）之3_至6_員飽和或不飽和環， 該環可視情況為至少一個（例如丨，2或3個獨立的取代基）選 自下列之中的取代基所取代··鹵素（例如氟，氯，溴或碘）， 羥基，酮基（C = 〇），C!-C6，較佳者C1-C4烷基（例如甲基，乙 86187 -20- 200413386 基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊 基或正己基），C^C：6，較佳者Cl-c4羥基烷基（例如-CH2〇H， -CH2CH2OH’ -CH2CH2CH2〇H或-CH(OH)CH3)和 CVC6,較佳 者C1 - CU鹵乾基（例如三氟甲基），或 (iv)Ci-C6 ’車乂佳者CVC4燒基橫驢基（例如甲基績酿基或乙基 績S盛基），或 R11和R12與彼等所接的氮原子一起形成一心至7_員飽和 雜環族環，其視情況進一步包括一環氮，氧或硫原子（例如 吡咯啶基，哌啶基，哌畊基，嗎啉基或硫代嗎啉基）且其視 情況稠合到一苯環而形成一 8-至丨丨-員環系統（例如二氫異 喹啉基或二氫異吲哚基），該雜環族環或環系統視情況為至 少一個（例如1，2，3或4個獨立的取代基）選自下列之中的取 代基所取代：i素（例如氟，氯，溴或碘），羥基，醯胺基 (-CONH2) ’ CVQ ’較佳者CVC4燒基（例如甲基，乙基，正 丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊基或正 己基），CVC6，較佳者CVC4羥基烷基（例如_CH2〇H， -CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH或-CH(OH)CH3)，Ci-Cs，較佳 者匸丨-。4燒氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁氧 基），Ci-C6 ’較佳者C!-C4燒氧羰基（例如甲氧黢基或乙氧羰 基），Ci-C6，較佳者C「C4鹵烷基（例如三氟甲基），Ci_c6， 較佳者CrC4烷胺基（例如甲胺基或乙胺基），二-Ci-C6，較佳 者(^-(：4燒胺基（例如二曱胺基），CVC6,較佳者Cl-C4烷基羧 基（例如甲基羰基或乙基羰基），CrC6，較佳者Cl-C4烷基羰 胺基（例如甲基羰胺基或乙基羰胺基），Cl-C6，較佳者^-^ 86187 -21 - 200413386 燒胺基幾基（例如甲胺基羰基或乙胺基羰基），二-Cl-c6，較 佳者c^c：4烷胺基羰基（例如二甲胺基羰基），苯基，鹵苯基 (例如氟苯基或氯苯基），苯基羰基，苯基羰氧基和羥基二苯 基甲基。 於本發明一具體實例中，Rn及/或以!2表視情況包括至少 一個（例如1 ’ 2, 3或4個獨立的環雜原子）選自氮、氧和硫之 中的環雜原子且視情況另包括一橋聯基之弘至6_員飽和或 不飽和環，該環可視情況為至少一個（例如1，2或3個獨立 的取代基）選自下列之中的取代基所取代：羥基，，較 佳者CrC5烷基（例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基， 異丁基，第三丁基，正戊基，U_二甲基丙基或正己基）和
Ci-C6，較佳者CVC4經基燒基（例如-CH2OH，-(3Η20：Η2ΟίΙ , -ch2ch2ch2oh或-ch(oh)ch3)。 於本發明另一具體實例中，Rii及/或R!2表視情況包括至 少一個環氮原子且視情況另包括一橋聯基（特別者環丙 基’環戊基’環己基’雙環[2 ·2·1]庚基，苯基，π比洛淀基， 和四吐基）之3-至6-員飽和或不飽和環，該環可視情況為至 少一個（例如1，2或3個獨立的取代基）選自下列之中的取代 基所取代：輕基，C「C5燒基和CVC2經基燒基。 於本發明一具體實例中，Rii及/或r!2表Ci-C6烷基，視情 況為至少一個（例如1，2，3或4個獨立的取代基）選自下列之 中的取代基所取代：胺基，羥基，CVC6，較佳者CVC4烷氧 基（例如曱氧基，乙氧基，正丙氧基或正丁氧基），Cl-C6， 較佳者C1-C4烷氧羰基（例如甲氧羰基或乙氧羰基），CrC6， 86187 -22- 200413386 較佳者Ci-C：4烷基羰胺基（例如甲基羰胺基或乙基羰胺基）， 包括至少一個（例如1，2，3或4個獨立的環雜原子）選自氮和 氧之中的環雜原子且視情況另包括一橋聯基之3 _至^員飽 和或不飽和環，該環可視情況為至少一個（例如1，2或3個 獨立的取代基）選自下列之中的取代基所取代：自素（例如 氟、鼠、/臭或琪），經基’氧基’ Ci-C6 ’較佳者燒基（例 如甲基’乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三 丁基，正戊基或正己基），Cl-C0，較佳者Cl-C4羥基烷基（例 如-ch2〇h，-ch2ch2〇h，-ch2ch2ch2〇h 或-ch(oh)ch3) 及Ci-C：6 ’較佳者鹵烷基（例如三氟甲基）。 於本發明一具體實例中，R11及/或尺12表(：1-(：6烷基，視情 況為至少一個（例如1，2，3或4個獨立的取代基）選自下列之 中的取代基所取代：胺基，經基，Ci-C4燒氧基，c「C2燒氧 故基故基羧基胺基和視情況另包括1或2個選自氮和 氧之中的環雜原子且視情況另包括一橋聯基（特別者環丙 基，雙裱[2.2.1]庚基，苯基或四氫呋喃基）之弘至6_員飽和 或不飽和裱，孩環可視情況為至少一個（例如1 , 2或3個獨 上的取代基）選自下列之中的取代基所取代··酮基（以形成例 如2,5·二酮基咪唑啶基環）和CrC2烷基。 於本發明一具體實例中，R11和Rl2與彼等所接的氮原子一 起形成一4_至7-員飽和雜環族環，其視情沉進一步包括一環 ^、氧或瓴原子（例如吡咯啶基，哌啶基，哌畊基，嗎啉基 ，u代馬啉基）且其視情況稠合到一笨環而形成一心至η _ '、、、、先（例如二氫異喳啉基或二氫異吲哚基），該雜環族環 86187 -23- 200413386 或環系統視情況為至少一個（例如1，2，3或4個獨立的取代 基）選自下列之中的取代基所取代：鹵素（例如氟，氯，溴或 碘），羥基’醯胺基，Ci-C6，較佳者烷基（例如甲基， 乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正 戊基或正己基），q-C6，較佳者Cl-c：4羥基烷基（例如 -CH2OH，-CH2CH2OH，-ch2ch2ch2oh 或-ch(oh)ch3)， C!-C6，較佳者C「C4燒氧基（例如甲氧基，乙氧基，正丙氧 基或正丁氧基），crc0，較佳者Cl_C4烷氧羰基（例如甲氧幾
基或乙氧羰基），Ci-C6，較佳者^弋4南烷基（例如三氟甲 基），二較佳者cvc4烷胺基（例如二甲胺基），Ci_C6 , 較佳者Ci-C4烷基羰胺基（例如曱基羰胺基或乙基羰胺基）， 二-Ci-C6 ’較佳者Ci-C：4烷胺基羰基（例如二甲胺基羰基”苯 基，函苯基（例如氟苯基或氯苯基），苯基羰氧基和羥基二苯 基甲基。 於本發明-具fif例巾，R11和r12與彼等所接的氮原子 起形成-5_至6-員飽和雜環族環，其視情況進—步包括—
氣，私或硫原子且其视情況稠合到—苯環而形成一 員環系統，該雜環族環式择：$ 夭衣次％系統視情況為1或2個獨立地 自下列之中的取代基所取代：氟1基，_基，C心 基，Ci-C2羥基烷基，、t士条f ^ 1 c2k乳基，Cl_c戍氧羰基， «基，二心領胺基，Ci_C2_胺基，二々以完 基叛基’苯基’氯笨基’苯基羰氧基和幾基：苯基甲基 明另-具體實例中’R11和R12與彼等所接的氮原 選自下列之中的雜環族環或環系統：㈣ 86187 -24- 200413386 基，哌啶基，哌畊基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氣呈哇琳 基及二氫異喇哚基’該雜環族環或環系統視情況為1或2個 獨立地選自下列之中的取代基所取代··氟，羥基，酸胺基， 甲基’羥基〒基，2-羥基乙基，甲氧基，甲氧羰基，三氣 T基，二甲胺基，甲基羰胺基，二甲胺基羰基，苯基，氯 苯基，苯基羰氧基和經基二苯基甲基。 R12a表氫原子或C!-C6，較佳者Cl-C4烷基（例如甲基，乙
基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，正戊 基或正己基）。 於本發明一具體實例中，RUa表氫原子或甲基。 R表匕·^6,較佳者CrC4烷基（例如甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，里丁甚，筮一 π甘 ^ J & 罘二丁基，正戊基或正己基） 胺基或苯基。 於本發明一具體實例中： 各R1獨立地表鹵素4Ci_C6烷基；
X和γ中任—者表—鍵且χ#ργ中另—者表氧原子且Z -CH2-，或X表_CH2·，γ表—氧原子且技一键； R，R，R和R7各表一氯原子 8 在 也3表t基(例如在相對於厌3的對位中)或鹵素(例 相對於R的對位中或在相對於_〇_的對位中）。 於本發明一具體實例中： m為0或1 ; 各R1獨立地表氟 氯，甲基或三氟曱基 86187 -25 - 200413386 或-C(O)-且 Υ 表一键，-CH2-，
η為0或1 ; X表一鍵，_cn2-， 或- C(〇）-’或χ和γ一 R2表氟； q為0或1 ; R3表-NHC(〇)Rl°，-C(〇)NR"R12或-C〇〇R12a ; R，R，R，R7和R8獨立地各表氫原子或甲基； t為0，1或2 ; 各R9獨立地表鹵素，經基， 羧基，甲基，甲氧基，甲氧 羰基或三氟甲基； • R10表一甲基，環戊基，苯基或_nrmr15基； • R11和R12各獨立地表 ⑴氫原子， (ii) 視情況包括至少一個環氮原子且視情況另包括/橋聯 基的3-至6-員飽和或不飽和環，該環可視情況為至少/個選 自下列之中的取代基所取代：羥基，Ci_C5烷基和CrCi羥基 烷基， (iii) C「C6：^基’視情況為至少一個選自下列之中的取代基 所取代：胺基，羥基，Cl_c4燒氧基，Ci-C2燒氧羰基，CrC2 烷基羰基胺基和視情況包括一或二個選自氮和氧之中的環 雜原子且視情況另包括一橋聯基的3_至員飽和或不飽和 環，該環可視情況為至少一個選自下列之中的取代基所取 86187 -26- 200413386 代：酮基和Cl-C：2烷基，或 (IV)甲基續醯基，或 R和R與彼等所接的氮原子一起形成一 5_至6_員飽和雜 %狹裱，其視情況進一步包括一環氮，氧或硫原子且其視 情況稠合到一苯環而形成一 9_至1〇_員環系統，該雜環族環 或％系統視情況為一或二個獨立地選自下列之中的取代基 所取代：氣，經基，醯胺基，Cl-C2烷基，Cl_c2經基烷基， C1-C2燒氧基’ Ci_c2烷氧羰基，Ci_c2鹵烷基，二-Ci_c2燒胺 基，Ci-C2烷基羰胺基，二_C「C2烷胺基羰基，苯基，氯苯 基，苯基羰氧基和羥基二苯基甲基； R12a表氫原子或甲基；且 矛R各獨jl地表氣原子或Ci-Cs燒基績酿基，或R14和 R與彼等所接的氮原子一起形成一 5-至6-員飽和雜環族 銥，其視情況為至少一個羥基取代基所取代。 於本發明一具體實例中： 瓜為0或1 ; R1表鹵素； x 表一鍵，-CH2-，_〇-或-C(O)-且 Y 表一鍵，-CHr，-〇-或-C(O)- ’或乂和Y一起表·〇Η==€；((：Η 士基，且z表一键，_〇· 或-CHr，但其限制條件為χ，丫和ζ中於任一時候只有一者 表一鍵且X和γ兩者不同時表-〇-或<(〇）·； η為0 ; q為0或1 ; R 表-NHC(〇)r1{)，_c(〇)NRiiRi2或-C〇〇Ri2a ; 86187 200413386 R ’ R ’ R6 ’ R7和R8獨立地各表氫原子或甲基； t為0或1 ; R9表鹵素，羥基，甲氧基或三氟甲基； R1()表甲基； R11和R12各獨立地表氫，甲基，環丙基，羥基乙基或胺基 乙基，或R11和R12與彼等所接的氮原子一起形成一嗎啉基， 或形成一為羥基所取代的哌啶基；且 R12a表氫原子。 本發明化合物的例子包括： Φ N-(2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[1_ 苯并呋喃-2,4，-哌啶] -1、基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟-苯基）乙醯胺， N_(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶] -1、基）-2-羥基丙基]氧基}-4-曱氧基-苯基）乙醯胺， N_(2-{[(2S)-3-(5·氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶] @ -1、基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4、喊淀] -1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜5-(三氟甲基）-苯基）乙醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯 _1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ- 基）·2ϋ基丙基]氧基}_Ν-環丙基苯甲酸胺， M[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ- 基）-2-經基丙基]氧基卜Ν-環丙基-4-氟苯甲龜胺， 2，{[(2S)-3-(5-氣]Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1，- 86187 -28- 200413386 基）-2-♦基丙基]氧基}-N-環丙基-4-甲氧基苯甲酸胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶] -Γ-基l·2-經基甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺三氟 乙酸鹽， N-(5-氣-2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，4，-哌 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1·Η，3Η-螺 〇苯并呋喃-1，4，-哌啶] -1丨-基）-2 -罗空基丙基]氧基}-4 -氣私基）乙酿胺’ N-(2-{[(2S)-3-(6-氯- l’H，3H_ 螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 十(2-{[(2S)-3-(6-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _1，4’-哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）乙醯胺， 2-{[(23)-3-(6-氣-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]_1，-基）-2-#虽基丙基]氧基}-N-環丙基-4 -氟》苯甲驢胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4’-哌啶] • 基）-2-經基丙基]苯基}乙酸胺， N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3-酮基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋 喃U，4’-哌啶]-1’_基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 屮環丙基-2-{[(23)-2-羥基-3-(1’1^3^螺〇苯并呋喃 4，-0底淀]-I’-基）丙基]氧基}苯甲驢胺， 义（4-氯-2-{[(28)-2-羥基-3-(1凡311-螺[>苯并呋喃-1，4: 口瓜症]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(5-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，仏 旅淀]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙驢胺’ 86187 -29- 200413386 N-(2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 ♦咬]-1·-基）丙基]氧基}-4 -甲氧基冬基）乙酸胺’ N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌 啶>Γ-基）丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-1Ή-螺[茚-1，4’-哌啶]-Γ-基） 丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(2,3-二氫-1Ή-螺[茚 _1，4’_哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-酮基-1Ή-螺[1-苯并呋喃 _3,4’-哌啶]-1’_基）丙基]氧基}苯基]乙醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基}-Ν-環丙基-4-經基苯甲酸胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2 -#至基-2-甲基丙基]氧基}-Ν-環丙基-4-經基苯甲酿胺， 基-2-{[(2S)-2-輕基·3-(1Ή，4Η-螺[咬缔-3/-17底 啶]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4、哌啶]-1，-基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-甲基苯甲醯胺（三 氟乙酸鹽）， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，3^1-螺[1-笨并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基]氧基卜4-羥基-N-甲基笨甲醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷 _2,4，_ ♦啶]-1’-基）-2-#呈基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺三氟乙 酸鹽’ 86187 -30- 200413386 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2,4’_ 喊咬]基）-2-輕基-2-甲基丙基]氧基}-4-輕基苯基）乙酸胺 二氟乙酸鹽， N-(4-輕基- 2-{[(2S)-2-經基- 3-(1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環 戊烷-2,4，-哌啶]-1’_基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， Ν-(4 -經基- 2- {[(2S)-2-^ 基 _2_ 甲基- 3- (lfH -螺[1，3-苯并二 氧雜環戊烷-2，^-哌啶]-广基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟 乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶hi1-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 啶]-1’_基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1凡311-螺[>苯并呋喃-1，4'-哌啶]-1^ 基）-2-¾基丙基]乳基卜4-¾基-N-甲基苯甲酿胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-喊淀]-1’- 基>2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}_Ν_環丙基羥基苯甲醯 毕， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃 _2,4’_ 哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜羥基以_(2-羥基乙基）苯甲醯胺， N-(2-胺基乙基氯-；1111，311_螺[丨_苯并呋喃 -2,4 -哌哫]基）·2_羥基丙基]氧基卜4_羥基苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5_氟^，把-螺&苯并呋喃_2,4，_哌啶]_广 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基甲基苯甲酸胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1，h，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，·哌啶] 86187 -31 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺， N_(2-{[(2S)-3-(5 -氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶] d、基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3’-吡 Ρ各啶]-Γ-基]-2-羥基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， N-〇({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3·-外匕 Ρ各啶基]-2-羥基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， N-[2_({(2S)-3-[(2S)-5-氯- l，H，3Hj?、[1-苯并呋喃-2,3·-哄 哈啶]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基）-4-甲氧基苯基]乙醯胺， 修 ^[2-({(23)-3-[(211)-5-氯-1’11，311-螺[1-苯并咬喃-2,3’-口比 p各啶]-Γ-基]-2-羥基丙基}氧基）-4-甲氧基苯基]乙醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,3’-吡咯啶]-11-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺， 2- {[(23)-3-(5-氯-^，311-螺[1-苯并呋喃-2,4|-哌啶]-广 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲酸（三氟乙酸鹽）， 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌 修 咬]-1\基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶-3-醇， 3(R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌 咬]-1’·基）-2-#空基丙基]氧基}-4-經基苯甲縫基）ρ比17各淀-3-醇， 3- {[(28)-3-(5-氯-1’11，31'1-螺[1-苯并咬喃-2,4’-旅淀]-1’-基>2-羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基）苯酚， 2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺Π，3-苯并二氧雜環戍烷-2,4f-哌 86187 -32- 哫〕、K基）-2-羥基丙基]氧基}_N_曱基苯甲酿胺三氟乙酸鹽， ^N、（2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-1Ή-螺[咬埽 _2,4，_喊灯卜 I基丙基]乳基}冬基）乙酸胺三氟乙酸鹽， N、（2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-1Ή-螺 〇克烯-2,4、辰唉]十_ 基）、2、羥基丙基]氧基卜4-氟苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， 2 -U(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-1Ή-螺[咣浠-2,4、哌啶 基呈基丙基]氧基}苯基）_Ν-甲基_苯甲醯胺三氟乙酸 ^^(2-{[(23)-3-(6-氯-3,4-二氫-1’11-螺[咣烯-2,4’-哌啶]_11_ 土）基丙基]氧基}-4-經基苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， >^(2-{[(23)-3-(6-氯-3,4-二氫-1’11-螺[咣晞-2,4、哌啶]-1，- 基>2-輕基-2-甲基丙基]氧基卜4_羥基苯基）乙醯胺三氟乙 酸鹽， N-(2-({(2)-3_[(2R)-5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3，-吡咯 唉]-1、基]-2-經基丙基}氧基）-4-經基苯基）乙醯胺， N-(2-({(2)-3-[(2S)-5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3、吡咯 咬>1’-基]-2-羥基丙基}氧基）-4-羥基苯基）乙醯胺， 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯酚， l_(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]_Γ-基）-2-經基丙基]氧基}-4-#呈基苯甲醯基）略啶-4-醇， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 淀]-1' -基）-2-¾基丙基]氧基}苯甲龜基）?比洛淀-3 -醇’ 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ- 86187 •33- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-〇底啶-1-基黢基）苯酿， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氣胃l’H，3H-螺[2-苯并呋喃 哌 淀]-1’ -基）-2-經基丙基]氧基}-4_經基苯甲醒基）p比洛咬- 3-醇， l-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[2-苯并咬喃- l〆’-17底淀]-lf-基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基苯甲驢基）喊啶-4-醇， N-[4-J% 基-2-({(2S)-2 -經基-3-[5-(三氟甲基-螺 [1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-Γ-基]丙基}氧基）苯基]乙醯胺， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）吡咯啶-3-基 笨甲酸酯， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟苯曱醯基）吡咯啶-3-醇， (3S)-l-[4-|^ 基-2-({(2S)-2-#空基-3-[5-(三氟t 甲基）-1Ή，3Η·* 螺Π-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，-基]丙基}氧基）苯甲醯基]吡咯 啶-3-醇， (3S)-l-[4-氟-2-{[(2S)-2-#至基-3-(1Ή，3Η_ 螺[1-苯并咳喃 哌啶]基）丙基]氧基}苯甲醯基]吡咯啶-3-醇， 氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1·苯并呋喃-2,4l 哌 咬基）-2-羥基丙基]氧基}苯曱酸（鹽酸鹽）， (3S)小(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃 瓜淀]-1’ -基）-2-罗望基丙基]氧》基}丰甲酸基）ρ比洛淀 醇， N，[(3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η4| [丨-苯并呋喃-2,4，_ 200413386 成淀]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基甲基苯甲醯基）P比咯咬 基]乙醯胺，’ 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]」,_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-心甲基苯甲酸鹽酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 呢]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜甲基苯甲醯基）吡咯啶_3· 醇， 2-{[(2S)-3-(5氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4l 哌啶 Η·_ 基）-2-經基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽， (2S)-l-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺Π-苯并呋喃_2,4，_哌啶Η匕 基）_3-(2-{[2-(羥基甲基）嗎啉基]羰基卜5_甲基苯氧基）丙 -2-醇， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1凡311_螺[卜笨并呋喃 ，仏嗓 啶]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基}_心甲基苯甲醯基）吡咯啶 醇， 2- {[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，仏哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν·{[(4ΙΙ)_2,5-二酮基咪唑啶_4_基]甲 基}-4-羥基苯甲醯胺， l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并吱喃 _2,4ι‘啶 Η,_ 基）-2-經&丙基]氧基Μ_幾基苯甲驢基）_3_(三氣甲基㈣哈 淀-3-醇， 3- {[(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4,_ 哌啶卜卜 基）-2-經基丙基]氧基Μ_{[3_(三氟甲基）吨哈唆小基]幾幻 苯酚， 86187 >35- 200413386 (乙醯胺基）乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-嫘 Π-苯 并咬喃、2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯 胺， 氣-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌 1基）-2 -舍基丙基]氧基}-4 -甲氧基苯基）乙驢胺’ (3S>N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 ~2’4、呢啶l·!，-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）-3-羥基吡咯啶 -1 -幾醮胺， (33)’_(2-{[(28)-3-(5-氯-1|11，3比螺[1_苯并呋喃-2,4’-哌 ' ]1基）-2-喪基丙基]氧基}苯基）_3_經基p比ρ各淀-1-叛醯 胺， N (2][(2S)-3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4’-喊 疋]·1’·基>2-羥基丙基]氧基}苯基）-4-羥基哌啶-1-羧醯胺， N'd{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶] 土）2-¾基丙基]氧基}苯基）_月尿三氟乙酸鹽， N-(2_{[(2S)-3-(5-氯·1Ή，3ίί_ 螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 哫]-丨、基：)-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯基）_脲三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜心氟苯基）_脲三氟乙酸鹽， N-{[(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1’h，3H-螺[1-苯并咬喃 _2,4，_ 嗓 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}·4_羥基苯基）胺基]羰基}甲烷 磺醯胺三氟乙酸鹽， (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯- ΐ，Η，3Η_ 螺[丨·苯并呋喃 _2,4，·哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯基）異呤唑啶-心 86187 -36- 醇二氟乙酸鹽， (4H：H(2-{[(2S)-3-(5-氯 _ιή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 呢]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯甲醯基）異哼唑啶-4-醇二氟乙酸鹽， (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌 咬基）-2-羥基丙基]氧基卜扣羥基苯甲醯基）_心甲基異噚 嗤淀-4-醇三氟乙酸鹽， (4Κ〇·2-(2-{[(23)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌 哫]-丨-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基兴4-甲基異嘮 峻淀-4-醇三氟乙酸鹽， 2_{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H_ 螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]_1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}_N气甲基磺醯基）苯甲醯胺三氟乙酸 鹽， 2- {[(23)-3-(5-氯-1’11，31^螺[1_苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’- 基）-2-½:基丙基]氧基卜σ坐-5_基苯甲酸胺二（三氟乙 酸鹽）， 3- {[(2S)-3-(5 -氯-1’η，3Η·螺[1-苯并咳喃 _2,4，-威啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4_{[(311)-3_(二甲基胺基）ρ比咯啶-卜 基]羧基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， 3-U(2S)-3-(5-氯-ΐΉ，3Η^、[丨-苯并呋喃 _2,4:哌啶 Η， 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3S)-3-(二甲基胺基>比咯啶β1_ 基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， (3S)-l-(5-氣-2-{[(2S)-3-(5-氯 _1Ή，3Η_ 螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基羥基苯甲醯基）,比咯 -37- 86187 200413386 淀-3-醇三氟乙酸鹽， 3-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并吱喃-2,4，-喊淀]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-丨_基]羰基} 苯酚三氟乙酸鹽， 3-{[(2S)_3_(5 -氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 Ά 咬啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(#i基甲基）吨洛淀-ΐ_基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽， 3-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，-喊淀]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶-1-基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽， 3-{[(23)_3-(5-氯-1'11，311-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊淀]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]羰基} 苯酚三氟乙酸鹽， 1-(2-{[(23)-3-(5_氯-1’11，3小螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-D-脯胺醯胺三氟 乙酸鹽， N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2，4’-成淀]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙酸胺三氟乙酸鹽 Ν-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(5-甲基-1Ή，3Η-螺[1-苯并 呋喃-2,4^哌淀]-Γ_基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， Ν-(5-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1’Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）丙基]氧基}-4-甲氧基苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， Ν-(5-氯-心羥基-2-{[(2Sl·2-羥基-3-(1 Ή，3Η-嫘Π-苯并决 喃-2,4’j底咬]-11-基）丙基]氧基}苯基）乙酿胺三氟乙紅鹽’ 86187 -38 - 200413386 (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4、哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基）-3-羥基吡咯啶 -1-羧醯胺三氟乙酸鹽， (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4、哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）-3-羥基吡咯唆 -1-羧醯胺三氟乙酸鹽， (3S)-l-(4-羥基-2-{[(2S)_2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并嗅 喃-2,4、哌啶]基）丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶-3-醇三.:氣 乙酸鹽， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’_ 哌啶]、1，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽， 2_{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4匕哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基}_4_甲氧基苯甲酸鹽酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1_苯并呋喃-2,4、呢 淀基）-2-經基丙基]氧基}-5 -甲基苯甲醯基）峨洛啶-3-醇 二氟乙酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3_(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、呢 咬>1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯甲醯基）,比咯啶 醇三氟乙酸鹽， 5-氯-2-{[(2S)_3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]·1’·基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽， (3S)-l-(5-氣-2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 哌啶]-1'-基）-2-羥基丙基]氧基丨苯甲醯基）吡咯啶-3，醇 三氟乙酸鹽， 86187 -39· 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-5-氟苯甲酸鹽酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’_哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜5-氟苯甲醯基）说咯啶-3_醇三 氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 淀]-基）-2-經基丙基]氧基}苯基）说咯症-1-致醯胺三氟乙 酸鹽， 4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲酯三氟乙酸 鹽， 4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)_3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]-1’-基>2-羥基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)_3-(5-氯-3’-氟-1Ή，3Η_螺[1-苯并呋喃-2，r-哌 淀]-lf-基）-2-經基丙基]氧基卜4-#垔基苯基）乙酸胺， 2-{[(23)-3_(5-氯-1|11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1·-基羥基丙基]氧基}-心羥基-N-(2-羥基丙基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基） 苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-環戊基-4-羥基苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯- ΓΗ，3Η-螺[1-苯并峡喃-2,4’-口辰淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺， 86187 -40· 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基-N-(2-羥基苯基）苯甲醯胺， N-(第三丁基）-2-{[(2S)-3-(5 -氯-1，h，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4、辰啶]基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 p，一 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基-N-(2-輕基-1-甲基乙基）苯甲 疏胺’ 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η_ 螺[1-苯并咬喃 _2,4’-喊淀]-1」· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-異丁基苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4丨-喊淀]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(4-羥基環己基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃喊淀]-1、 基）-2-¾基丙基]氧基卜n_(2,3-二經基丙基）-4-經基苯曱醯 胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4、喊淀]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-心羥基-Ν-(2-羥基丙基）-Ν-甲基苯甲 醯胺， 12-{[(23)-3-(5-氣-1|11，3小螺[1-苯并呋喃-2,4|_哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）絲胺酸甲酯， 2-{[(28)-3-(5-氯-1'11，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-峰淀]_11-基）-2-每基丙基]氧基卜N-(l-乙基丙基）-4 -經基苯甲酿胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1、 基）-2-罗空基丙基]氧基}-4 -經基-N-(四氫咬喃-2-基甲基）苯甲 醯胺， 86187 -41 - 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]-1，-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-經基-N-[l-(經基甲基）-2,2-二甲基 丙基]苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-义{[(18,211，58)-6,6-二甲基雙環 [3.1.1]庚-2-基]甲基卜4-羥基苯甲醯胺， 2- {[(28)-3-(5-氣-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4|-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[l-(羥基甲基）-2-甲基兩 基]笨甲醯胺， 3- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{ [4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基]羰基} 苯盼， 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 ά 哌啶 Η，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3·(羥基甲基）哌啶基]羰基}苯 酉分， M[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 Η，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-[5-(1，1-二甲基丙基羥基苯 基>4-羥基苯甲醯胺， M[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1、 基>2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-[3-(l-羥基乙基）苯基]苯 甲醯胺， 2 {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’_ 喊啶]_卜 基）-2-羥基丙基]氧基}-Ν-(環丙基甲基）_4_羥基苯罕醯胺， 2-U(2s)-3-(5-氯 _rH，3H_螺[丨_ 苯并呋喃 _2,4、哌淀 86187 -42- 200413386 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基-N-吡洛啶_ι -基苯甲醯胺， N-[(1R，4S)-雙環[2.2.1]庚基]-2-{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή，3Η_螺[1-苯并呋喃哌啶]-广基卜2-羥基丙基]氧 基}-4-舍基苯甲酸胺， 4-(4-氣苯基）-1-(2-{[(23)-3-(5-氯_1，;^，311-螺[1-苯并呋喃 -2,4f-哌啶；Η 基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯基）哌啶 -4-醇， 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 Η:_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基-1-苯基乙基）苯甲 醯胺， 1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）_ 4-苯基-哌啶-4-醇， 3- {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-(3，4-二氫異喹啉-2(1Η)-基羰基）苯 酉分， 3-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η_ 螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基}苯 紛， 1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯曱醯基）_n，n-二甲基-脯胺 驢胺， (4R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’h，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-4-羥基脯胺 86187 -43- 2〇〇413386 酸甲酯， OR)-卜（2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 足]1-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-經基苯甲酿基）π底淀-3 -酵， 2][(28)-3-(5-氣-1’11，311-螺[1-苯并吱喃-2,4’-成淀]-11-基）·2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-(2-羥基環己基）苯甲醯胺， 3-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-喊淀]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]苯酚， 3-{[(2S)-3-(5 -氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫代嗎啉_4_基羰基）苯酚， 1- (2-{[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）哌啶-3_醇， 2- {[(2S)_3-(5-氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-Γ· 基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(環丙基甲基>4-羥基-N-丙基苯 甲醯胺， 2- {[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’_ 哌啶]-广 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基_队1^-二異丁基苯曱酸胺， 3- {[(2S)-3_(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4匕哌淀]-；[«_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基羰基）苯 酉分， 义（2-第二丁氧基乙基）-2-{[；(28>3-(5-氯_1，11，31^螺[1-笨 并呋喃-2,4’-哌咬]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜‘羥基異丁 基苯甲醯胺， 3-{[(2S)-3-(5-氯-1’η，3Η·螺屮苯并呋喃_2,4、哌淀]」，· 基）-2-無基丙基]氧基卜4-[(扣氟-哌啶·；μ基）羰基]苯酚， 86187 -44- 200413386 3-{[(2S)-3-(5 -氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4,4-二氟哌啶-1-基）羰基]苯酚， 2- {[(23)-3-(5-氣-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-苯基苯甲醯胺， 3- {[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[>苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_({(2R)_2-[羥基（二苯基）甲基]P比咯 咬-卜基}幾基）苯g分， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}4-羥基羥基乙基）-N_甲基苯甲 醯胺， M[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4丨-哌啶]-1，- 基>2-羥基丙基]氧基卜4-(吡咯啶基羰基）苯酚， 3'U(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃十4，_ 哌啶 p，· 基）、入羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基）哌啩·卜基]羰基} 笨驗， 3、 U(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃 _M，_ 哌啶
其、 J ^、2、羥基丙基]氧基}-4-{[3-(羥基甲基）哌啶基]羰基}苯 ^υ〇4ΐ3386 '(2、{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺1>苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1，-基）、2·羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-‘苯基哌啶-4-醇， 3'U(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-丨，4·-哌啶]-1，-基>21至基丙基]氧基卜4-(3,4-二氫異喳啉_2(m)_基羰基）苯 酚， Ο ][(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[>苯并呋喃-1，4、哌啶]-1，-基V 7 〜 羥基丙基]氧基卜4-{[2-(羥基甲基）哌啶-丨-基]羰基}苯 酚， 3 、U(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1 4’-哌啶]-1、 我、 2、羥基丙基]氧基}-4-{[3-(二曱胺基）吡咯啶-丨-基]羰基} I酚， ^(1{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，一 ^ v ^ ^ 、、羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-n，N-二甲基脯胺 鳋胺， ”{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- i，4，-哌啶]-1，- 之羥基丙基]氧基卜Ν-環己基-4-羥基善（2-經基乙基） 笨曱醯胺， 、（4反)-1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[>苯并呋喃-1，4，-哌 疋基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-4_羥基脯胺 唆甲酯， (3H)_l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _1，4，_哌 疋基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）哌啶醇， 3、{[(2S)-3-(5-氣-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌啶 Η，-基羥基丙基]氧基}-4-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基;]苯酚， 8^187 200413386 3-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]q，· 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(硫代嗎啉-4-基羰基）苯酚， 1- (2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）哌啶-3-醇， 2- {[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺 〇 苯并呋喃- 哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基}-N-(環丙基甲基）-4-羥基-N-丙基苯甲 醯胺， 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃- l，4f -喊咬]-1^ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N，N-二異丁基苯甲醯胺， 3- {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2 -苯并吱喃-1，4’-喊淀]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2Η-異⑷哚-2-基羰基）苯 紛， N-(2-第三丁氧基乙基）_2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[2_苯 并吱喃-1，4·-喊啶]基）-2-羥基丙基]氧基}-4·羥基-Ν-異丁 基苯甲醯胺， 3-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- l，4f-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(心氟哌啶-1-基）羰基]苯酚， 3-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4，心二氟哌啶-1-基）羰基]苯酚， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- l，4f-哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基羥基丙基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν_(2-羥基_ι，ι_二甲基乙基） 苯甲醯胺， 86187 -47- 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- l，4’-哌啶]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-N-緣丙基-4-經基苯甲酿胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-喪基-N-(2 -甲氧基乙基）苯甲酿胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃- i，4’ -喊淀]-l’_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-(2-羥基苯基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-心羥基-Ν-(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲 ,驢胺， 2-{[(23)-3-(5_氯-1’!1，311-螺[2-苯并吱喃-1，4，_喊啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-異丁基苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氣-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4|-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基羥基乙基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_Ν-(4-羥基環己基）苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1、 基）-2-經基丙基]氧基卜ν·(2,3-二羥基丙基）-4-羥基苯甲醯 胺， 12-{[(23)-3-(5_氯_1方，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1，- 基）-2-#至基丙基]氧基}-4、超基苯甲醯基）絲胺酸甲酯， 2-{[(2S)-3-(5-氯]’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4·-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜>^(1-乙基丙基）_4•羥基苯甲醯胺， 2-{[(28)-3-(5-氯-1兄311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌途]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基(四氫呋喃基甲基）苯甲 86187 '48- 200413386 醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-I、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N_[卜（羥基甲基）_2,2-二甲基 丙基]苯甲酿胺， - 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶]_1，· 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-羥基-N-[l-(羥基甲基:)-2-甲基丙 基]苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[2 -苯并呋喃- M’-喊啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基[3-(1-羥基乙基）苯基]苯 甲醯胺， 2-{[(28)-3-(5-氣-1，11，31^螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(環丙基甲基）-4-羥基苯甲醯胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1、 基）-2-輕基丙基]氧基}-4-經基-N-p比洛症-1 -基苯甲酸胺， N-[(1R，4S)_ 雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- i，4f-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧 基}-4-羥基苯甲醯胺， 2^{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-笨并呋喃- M’-哌啶]-Γ-基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基-Ν-(2-經基-1-苯基乙基）苯甲 酸胺， 2-{[(2S)-3_(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基環己基）苯甲醯胺， 1-(2-{[(23)_3-(5-氯-1，民311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-¾基丙基]氧基}_4_羥基苯甲醯基）吡咯啶幾醯胺 86187 -49- 200413386 三氟乙酸鹽， 1- (2-{[(2§)-3-(5-氯-1卫，311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-幾基苯f7酿基）-L-膽胺驗胺三氟 乙酸鹽， 2- 氯-5-{[(2S)-3-(5-氯]ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3R)-3-(二甲胺基）咕咯啶 -1-基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， 2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，h，3H-螺[卜苯并呋喃-2,4、哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜心{[(3R)-3-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]談基}苯驗三氟乙酸鹽， 2-氣-5-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4*-喊 啶]-Ρ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3S)-3-(羥基甲基）吡咯啶 -1-基]談基}苯酉分三氟乙酸鹽， 2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃 _2,4’-哌 啶]·Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(吡咯啶-1-基羰基）苯酚三 氟乙酸鹽， N-(2-{[(2R)K5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌 淀]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}_4_甲氧基苯基）乙酿胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶：M*-基）-2-羥基丙基]氧基卜苯甲酸甲酯， 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2 -經基丙基]氧基}-苯甲酸（鹽酸鹽）， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4f-哌 淀]-1’ -基）-2-¾基丙基]氧基卜苯甲縫基）p比嘻淀-3 -醇， 86187 -50- 200413386 3-{[(23)-3-(5-氯-1，11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-(ρ比p各淀-1-基談基）苯驗’ N-(4-氟-2-{[(2R)-3-(5-氟-l’H，3H-螺[卜苯并呋喃 _2,4、哌 淀]-V -基）-2-¾基丙基]氧基}苯基）乙酸胺’ 义{5-氯-2-[3-(5-氯-1，!1，311-螺[1-苯并呋喃-2,4^哌啶]-11-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基}環戊烷羧醯胺， 义{5_氯-2_[3-(5-氟-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基}環戊烷羧醯胺， N-{5-氯-4-羥基-2-[2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶基）丙氧基]苯基}環戊烷羧醯胺， Ν-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-I-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基}苯甲醯胺三氟乙 酸鹽， N-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 淀]-I1-基）-2-技基丙基]氧基}-4-备基苯基}苯甲酿胺三氣乙 酸鹽， 义{5-氯-2-{[(28)-3-(5-氣-113!1-螺[1-苯并呋喃-2,4’_哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基}脲三氟乙酸鹽， 义{5-氣-2-{[(28)-3-(5-氟-1|11，31^螺|>苯并呋喃-2,4，-哌 淀]-1’ -基）-2-#空基丙基]氧基}-4-#至基苯基}脉三氟乙酸鹽， N-{5-氣-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基}脲， 1^-{5-鼠-2-{[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-口展 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基}苯基}脲， 86187 -51 - 200413386 N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4ί 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲， N-(2-{[(2S)-2-^ 基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2 4、口展 啶]-1’-基）丙基]氧基}苯基）脲， Ν-(4 -氟-2-{[(2S)-3-(5 -氟·1Ή，3Η -螺[1-苯并嗅喃 _2 41-口展 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲， N-(4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺 〇苯并吱喃-2,4，_ 哌啶]-广基）丙基]氧基}苯基）脲， 及彼等的醫藥上可接受之鹽和溶劑合物。 _ 本發明進一步提出一種製備上面所定義的式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之方法，其包括 (a)將式（II)化合物 (R1)
q，X，Y和Z如式（i)中 (II)
所定義，與式（ΠΙ) 其中 m，R1，η，R2 11物反應 ρ1 8 R°
其中R3，R4 86187 -52. 200413386 (b)將式（IV)化合物
其中 m，R1，η，R2，q，X，Y，Z，R4，R5，R6，R7和 R8如 式⑴中所定義，與式（V)化合物 _
其中R3，t和R9如式（I)中所定義，於一適當鹼存在中反應； 或 (c)當R3，表-NHC(〇）R1Q之時，將式（VI)化合物
R4 R'
(R2)n nh2 (R9)t (VI) 其中 m，Ri，n，R2，q，X，Y，Z，R4，R5，R6，R7，r8， t和R9都是式（I)中所定義者，與式（VII)化合物反應 86187 -53- (VII) (VII)200413386
其中L1表一脫離基（例如羥基或齒素原子例如氯）且厌10為式 (I)中所定義者；或 ⑷當R3表-C(〇)NRiV2之時，將式（vm)化合物
其中L表一脫離基（例如經基或_素原子例如氯）且m，R1， η，R2，q，X，γ，z，R4，R5，R6，R7 , R8，t和 R9都是式 ⑴中所定義者，與式（IX)，NHRnR12，化合物反應，其中 Ru和R12為式（I)中所定義；或 (e)當 R3 表-NHC(〇)R1{)，R10 表-NR14R15且 R14和 R15 兩者皆表 氫之時，將上面（c)中所定義的式（VI)化合物與氰酸鉀反應； 且視情況於（a)，（b)，（c)，（d)或（e)之後形成醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物。 本發明方法可以方便地在一溶劑，例如有機溶劑如醇（例 如甲醇或乙醇），烴（如甲苯）或四氫呋喃，二甲基曱醯胺， 甲基吡咯烷酮或乙腈之中，於例如0°C或高於此溫度之溫 86187 -54- 200413386 度，例如在0，5，1 0，15或20°C至1 〇〇，110或120°C的範圍 内進行。 某些式（II)化合物為新穎者。因此，本發明進一步提出式 (IIA)中間化合物
(3IA)
其中111&係選自下列之中者：氟，氯，甲基和彡氟甲基；S 為1或2; q為0或1 ; w為〇或1 ;且R2a為氟。 式（IIA)化合物的特定例子包括： 5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]
5-甲基-3H-螺[1 -苯并呋喃-2,4，-哌啶]
5-(三氟甲基）-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_哌啶] 86187 -55· 200413386
5-氯-3’-氟-311-螺 u 笨并呋喃-2,4，-哌啶]
-2,3’-p比洛咬] 5-氯-3H-嫘Π-笨并唉_
CI
;和 6-氯-3,4-二 氫螺l·克埽-2,4，-哌啶]
其他式（11)化合物與式（Ιπ)，（IV)，（V)，（VI)，（VII) ’（VIII) · 和（IX)化合物皆為商業上可得者或為可使用已知技術製備 者。 例如’式（II)中m為1，R1為氣或氟，福〇 , q為i，χ和γ 中有一者表一鍵且X和Y中另一者表一氧原子且乙表〔仏之 化合物，可以經由下面的反應流程製備出其中dM]F表二甲 基甲醯胺，EtOH表乙醇，DME表1，2-二甲氧基乙烷，i-Pr 表異丙基，THF表四氫呋喃，KOtBu表第三丁氧化鉀且H〇Ac 86187 06- 200413386 表乙酸： (A)
(B)
(i)Mg條，乙醚(ii)NaH，甲苯，DMF (iii)氯甲酸乙酯，曱苯，KOH水溶液，EtOH
86187 57- 200413386
(1) i-PrMgCirTHF
(不純化) KOtBu/DME 50°C, 24h
86187 -58- 200413386 (D) (1) i-PrMgCI/THF, 45C, 4h
48% aq. HBr / HOAc iS流，24小時
式（II)中m為1，R1為氯，n為0，q為1，X表CH2，Y表一氧 原子且Ζ表一鍵之化合物，可以根據下面的反應流程製備出 其中THF表四氫呋喃：
86187 -59- 200413386 (F)
式（II)中m為1，R1為氯，n為0，q為0，X和Y中有一者表 一鍵且X和Υ中另一者表一氧原子且Ζ表0112之化合物，可以 根據下面的反應流程製備出其中DMF表二甲基曱醯胺且 EtOH表乙醇： (G)
(i)Mg條，乙醚（ii)NaH，曱苯，DMF (iii)氯甲酸乙酯，甲苯，K0H水溶液，Et〇H 86187 -60- 200413386 式（II)中m為1，R1為甲基，^為〇，q為1，χ和γ中有一者 表一键且X和Υ中另一者表—氧原子且乙表匚私之化合物，可 以根據下面的反應流程製備出其中DMSO表二甲亞砜： (Η)
上面的程序途徑（C)，（D)和（η)都是新穎者。 因此，本發明進一步提出一種製備上述式（ΠΑ)中3為i的 化合物之方法，其包括將式（χχ)化合物
其中L1表一適當的脫離基（例如電子抽取基如自素原子）或 烷氧基，特別是甲氧基，L2表一適當的脫離基例如自素原 子且係式（ΠΑ)中所定義者，與式（XXII)反應 86187
(R2a)w (XXII) -61 - 200413386 其中R2G表一保護基例如苯甲基或-C(〇)-〇-R21，其中R21表一 燒基（例如C i - C 6燒基，特別是第三丁基）或芳基（例如苯基） 且q，w和R2a都是式（IIA)中所定義者；形成式（XXIV)化合物 r\u
(XXIV) 接著環化反應及移除保護基R2G。 諳於此技者都了解於本發明方法中可能需要將某些官能 基例如羥基或胺基用保護基予以保護住。因此，式（I)化合 物的製備可能包括，在恰當階段中，一或多個保護基的移 除。 官能基的保護和脫保護在Protective Groups in Organic Chemistry，edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 和 Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition, T.W. Greene and P.G.M· Wuts，Wiley-Interscience (1999)之中有述 及。 上面的式（I)化合物可以轉化為其醫藥上可接受的鹽或溶 劑合物，較佳者為酸加成鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，鱗酸 鹽，乙酸鹽，反丁烯二酸鹽，順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽， 檸檬酸鹽，草酸鹽，甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 式（I)化合物可用立體異構物形式存在。要了解者本發明 涵蓋式（I)化合物的所有幾何和光學異構物（包括構形異構 86187 -62- 200413386 物)與彼等的混合物包括外消旋物。互變異構物和彼等的混 合物之使用也形成本發明的一方面。特別合意者為鏡像異 構純形式。 式⑴化合物具有作為_之活性，特別是作為化學介素 受體（尤其是ΜΙΡ-1α化學介素受體）活性之調制劑，且可以 用來治療自體免疫性，炎性，货决祕 人「王 ^生性和向度增生性疾病與 免疫媒介赫包括移植ϋ官或'组冑的排斥與鼓免疫缺^ 徵候群（AIDS)。 此等狀況的例子為： ⑴（呼吸迺）氣道疾病包括慢性堵塞性肺疾病（c〇pD)例如 不可逆性COPD ;喘哮，例如支氣管，過敏性，内致 生外致丨生吳塵粉性喘缘，特別是慢性或綿延難治性 喘哮（例如晚期喘哮和氣道高反應性）；支氣管炎，·急 性，過敏性，萎縮性鼻炎與慢性鼻炎包括乾酪狀鼻 炎，肥厚狀鼻炎，膿性鼻炎，乾性鼻炎及藥物性鼻炎； 月旲性鼻炎包括格魯布性（croup〇us)，纖維素性和假膜性 畀炎及腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎（乾草 熱）和血管運動神經性鼻炎；肉狀瘤病，農夫肺 (farmer s lung)和相關疾病，肺纖維變性和自發性間質 肺炎； (2) (骨和關節）風濕性關節炎，血清陰性脊椎關節病（包括 關節黏連性脊椎炎，牛皮癬性關節炎與賴透氏病）， Behcet’s病’ Sj〇gren’w^候群與系統性硬化； (3) (皮膚）牛皮癬’異位性皮炎，接觸性皮炎及其他濕參 86187 -63- 200413386 性皮炎，皮脂漏性皮炎，扁平苔蘚，天疱瘡，大疱性 天癌療’大癌性表皮鬆解症，蓴麻疫，皮血管瘤 (angiodermas)，脈管炎，紅斑，皮膚性啥伊紅血球過 多，葡萄膜炎，斑禿和春季結合膜炎； (4) (胃腸道）腹腔病’直腸炎，唁伊紅血球性胃腸炎，肥 胖細胞病’克隆氏病（Crohn’s disease)，潰瘍性結腸 炎，食物相關性過敏症（具有遠離腸的效應者），例如 偏頭痛，鼻炎和濕疹； (5) (其他組織和系統性疾病）多發性硬化，動脈粥樣硬 化’後天免疫缺乏徵候群（AIDS)，紅斑狼瘡，系統性 紅斑狼瘡，橋本氏甲狀腺炎，重症肌無力，第〗型糖尿 病，腎變病徵候群，嗜伊紅細胞性筋膜炎，IgE過多徵 候群，麻風結節性麻風，sezary徵候群及自發性血小 板減少症紫斑； (6) (異體植體排斥）在例如移植腎，心，肝，肺，骨髓， 皮膚和角膜之後的急性和慢性排斥；及慢性植體對宿 主病； (7) 癌症，尤其是非-小泡性肺癌（NSCLC)及鱗狀肉瘤； ⑻與~ 1¾的化學介素水平相關的血管產生性疾病；及 囊陘、截維’笑性，中風，心，腦，四肢和敗血病中的再 注輸傷害。 因此，本發明提出前文所定義的式⑴化合物，或其醫藥 :接受之鹽或溶劑合物在治療中的用途。 方面中，本發明提出前文所定義的式⑴化合物， 86187 -64- 200413386 或其醫藥上可接焚（鹽或溶劑合物在治療所用藥品的製造 中之用途。· 於本說月曰文中，術浯治療，，（therapy)也包括”預防 (prophy丨aX1S)，除非有相反的特別指明。術語，，治療性;，和 "治療地••也應據此構思。 本發明也提出-種治療炎性病的方法，其包括給有此需 要的患者服用-治療有效量的式⑴化合物，或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物，如前文所定義者。 本發明進-步提出-種治療氣道病的方法，其包括給有 此需要的患者服用一治療有效量的式⑴化合物，或其醫藥 上了接K之鹽或/谷劑合物’如前文所定義者。 對於上述治療用*，其給用劑量，當然會隨著所用的化 合物，給藥方式，合意的治療和適應的失調症而變異。式 ⑴化合物的每EJ劑量可在〇.〇〇1毫克/公斤至3〇毫克/公斤的 範圍内。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物可就其本 身形式使用，不過通常是以醫藥組合物的形式給用，其中 係將式（I)化合物/鹽/溶劑合物（活性成分）與醫藥可接受之 佐劑，稀釋劑或載劑相缔合。依給藥方式而定，該醫藥組 合物較佳者包括0.05至99%w(重量％)，更佳者〇 Μ至 游⑽，又更佳狀1(^7G%W，且甚至更佳粒ig錢％一 活性成分’所有重量％都是以總組合物為基準。 本發明也提出一種醫藥組合物，其包括如前文所定義的 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，組合著醫 86187 -65- 200413386 藥可接受的佐劑，稀釋劑或載劑。 本發明進-步提出一種製備本發明醫藥組合物之方法， 其包括將如前文所定義的式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物與醫藥可接受的佐劑，稀釋劑或載劑相混合。 該醫藥組合物可用例如乳膏’溶液，懸浮液，七氟燒氣 霧劑和乾粉調配物形式局料給用(例如㈣皮膚或肺及/ 或氣道”或以例如錠劑，膠囊，糖漿，粉末或粒劑形式系 統地給用，如經口服用；或以溶劑或懸浮液非經腸地給用； 或經由皮下給用；或以栓藥形式經直腸給用；或透皮給用。 至此本發明要參照下列示範貫施例進一步解說，其中i Η nmr光譜係在Varian Umty Inova 400上記錄。使用氯仿 7·27 ppm)，丙酮_(ΐ6(δΗ 2·05 ppm)，DMSCm6(Sh 2·5〇 ppm) 或甲醇-(14(δΗ 4·87 ppm)的中央溶劑譜峰作為内標準。低解 析率質譜和正確的質量測定係在裝有APCI/ESI離子化室的 Hewlett-Packard 1100 LC-MS系統上記錄的。所有溶劑和商 業藥劑都是實驗室級且以接收到的形式使用。化合物的命 名係用ACD/IUPAC Name Pro產生的。實施例中所用術語的 縮寫具有下列意義：
BuLi ••丁基鋰 DCM :二氯甲烷 dead ••偶氮二羧酸二乙酯 dmap :4-二甲胺基吡啶 DME :1，2-二曱氧基乙烷 DMF :N，N-二甲基甲醯胺 86187 -66- 200413386 DMSO :二曱亞砜 Et2〇 .:乙醚 EtOAc :乙酸乙酯 EtOH :乙醇 HOAc :乙酸 KotBu :第三丁氧化鉀 MeCN :乙腈 MeOH ：甲醇 NMP :N-甲基-2^比咯烷酮 TEA :三乙胺 TFA ••三氟乙酸 THF ••四氫决喃 TMSC1 :氯三甲基矽烷 SELECTFLU〇Rtm 氟 4匕劑（Aldrich) 化學名稱：[1-(氯甲基）-4-氟-1，4-二重氮雜雙環（2.2.2)辛烷 雙（四氟硼酸酯）] P S - 化《 .醯亞胺：一種樹脂結合的偶合劑 化學名稱: 實施例 :N-環己基碳化二醯亞胺-Ν’-丙氧基甲基聚苯乙烯 中間化合物：5-氯-3H-螺「1-笨并呋喃-2,4’-哌啶1 方法 A :此化合物係按 Effland，R. C; Gardner，Β· A·:
Strupczewski，J·，J. Heterocyclic Chem,，1981，18，811-814 中 所述製備。 86187 • 67- 200413386 方法B ：
OH F MgBr
Cl
/-PrMgCI THF
〇 K氧雜氮雜螺[2·5]辛燒酸，二甲基乙酉旨 於三甲基硫氧鑌碘（60·δ克）Π，2-二甲氧基乙烷（250毫升） k掉懸〉于液中在2(rc下加入第三丁氧化却⑴克）。工小時之 後，在0 C下於30分鐘期間將該混合物分數份加到攪拌的私 酮基-1-哌哫羧酸，二甲基乙酯（5〇克二甲氧基乙烷 (50毛升），谷液中。再經2小時之後，加入水（5⑻毫升）並用第 —丁基甲基醚（2x500毫升）萃取該混合物。將有機萃取液分 =用飽和碳酸氫鈉溶液（25〇毫升）萃洗後，合併，以無水硫 酸鎂脫水，過濾並減壓蒸發。將剩餘油與甲苯（100毫升）共 …、毛而得固體副標題化合物（43.25克，8 1 %)。 H-NMR (400 MHz5 CDC13)：5 1.46 (9H, s), 1.43^1.48 (2H, m)j UU4 (2H，m)5 2·69 (2H，s)，3.38-3.47 (2H，m)，3·7(Μ 7S (2H5 m)。 .） U) 累[1-苯并呋喃-2,4，·哌咬]]，邊酸丄卜：甲基乙酯 々將虱化異丙基鎂/四氫呋喃溶液（2 Μ，106.6毫升）在〇它氮 乳下滴加到攪拌的2|4备1_氟苯（似克）/無水四氫呋喃 86187 200413386 (250毫升）溶液中。再經15分鐘後，加入丨-氧雜氮雜螺[2·5] 辛烷-6-羧酸，1，1-二甲基乙酯（43.2克）/無水四氫呋喃（5〇毫 升）溶液接著加入溴化銅（I)二甲基硫醚複合物（〇·4克）。在40 ^：下攪拌該混合物18小時，冷卻到2〇°C，用水（300毫升）稀 釋並用第三丁基甲基醚（2x300毫升）萃取。將有機萃取液以 無水硫酸鎂脫水，過滤及減壓蒸發。將剩餘油溶解在1，2-二甲氧基丙烷（200毫升）中。加入第三丁氧化鉀（22.8克）並在 4〇°C下攪拌該混合物16小時，接著在50°C下攪拌24小時。 加入另一份第三丁氧化鉀（5.7克）並在50 °C下繼續攪拌2小 時，接著在55 °C下攪拌4小時。加入水（500毫升）並用第三丁 基曱基酸（2 X 3 0 0愛升）萃取該混合物。將有機萃取液以無水 硫酸鎂脫水，過濾及減壓蒸發而得油狀副標題化合物（47.45 克，67%) 〇 lH-NMR (400 MHz, CDC13):5 1.47 (9h, s), 1.67 (2H, td)5 1.85-1.93 (2H，m)，2.94 (2H，s)，3·39 (2H，td)，3.65-3.80 (2H， m)，6·67 (1H，d)，7.06 (1H，d)，7.10 (1H，s)。 ill) 5-氯-螺[1-苯并吱喃-2,4，-呢淀] 將濃鹽酸（23毫升）加到5-氯-螺[丨_苯并呋喃_2,4，_哌啶]-1 反酸，1，卜二甲基乙酯（46.43克）/四氫呋喃（230毫升）溶液 中。在50 C下攪拌該混合物6小時，冷卻到2〇。〇，用水（23〇 毫升）稀釋並用第三丁基甲基醚（2x23〇毫升）萃取。經由添加 5 〇重里/〇氫氧化鈉溶液將水相調整到丨〇並用第三丁基 甲基醚（3x300毫升）萃取。將有機相以無水硫酸鎂脫水，過 濾及減壓蒸發。將剩餘油溶解在四氫呋喃（24〇毫升）中，加 86187 -69- 200413386 入濃鹽酸（12毫升）並在2CTC下攪拌混合物16小時。濾出沉澱 固體並溶於水（1〇〇毫升）中。經由添加5〇重量％氫氧化鈉溶 液將該溶液調整到pH> 10並用第三丁基甲基醚（3 XI 〇〇毫升） 萃取而得固體標題化合物（13.3克，45%)。 ]H-NMR (400 MHz? CDC13):6 1.69-1.76 (2H? m), 1.83-1.87 (2H，m)5 2.78-2.84 (2H，m)，2.98-3.03 (4H，m)，6·65 (1H，d)， 7.04 (1H，d)，7.13 (1H，s)。 APCI-MS: m/z 224/6 [M+H] + —中間化合物· 5 -氣-3H-螺「1 -笨并吟喃-2,4’-。瓜淀1 方法A ： i) Γ-苄基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶] 於鎂條（763毫克）/乙醚（7毫升）攪拌懸浮液中在氮氣下加 入碘晶體接著加入0_4毫升2-(溴曱基）-1，4-二氟苯。用高強 度熱槍起始反應混合物，將2-(溴甲基）-1，4-二氟苯（5.0克， 24.25毫莫耳）/乙醚（7毫升）於保持在溫和迴流之下慢慢加 入。於添加完畢之後，將反應混合物迴流攪拌100分鐘，冷 · 卻到室溫。於此反應混合物中，在激烈攪拌下滴加1-芊基 哌啶-4-酮（4.57克，24·25毫莫耳）/乙醚（12毫升）溶液。於添 加完畢後，將反應混合物置於室溫下整夜。加入NH4C1水溶 液並在室溫下攪拌到水解，完全為止，用乙醚萃取。將有機 層以H2〇萃取，用Na2S〇4脫水，過濾及真空濃縮。剩餘物以 矽膠快速層析術（0-1%曱醇/二氯甲烷，0.2% ΝΗβΗ)純化而 得中間體1-卞基-4-(2,5-二氣节基）峰淀-4-畔（2.74克）’其中 含有大量未知雜質。於^11(55%，1.12克，26.0毫莫耳）/甲 86187 -70- 200413386 苯（1 0毫升）懸浮液中慢慢加入1 -爷基-4-(2,5-二氟芊基）成淀 -4-醇/甲苯（15毫升）溶液。於添加完畢後，在ii〇°c下（於一 預熱過的油浴内）攪拌反應混合物，5分鐘之後，加入DMF(9 毫升）並在迴流溫度下繼續攪拌2小時。將反應混合物冷卻 到室溫，加入H2〇（20毫升）並用乙酸乙酯萃取，將有機層以 NaACU脫水，過濾並濃縮。剩餘物以矽膠快速層析術（Ο-ΐ.5% 甲醇 /二氯 甲烷， 0.2% NH4OH)純 化而得 副標題化合物 (190毫克）。 ]H-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.39-7.26 (m, 5H); 6.88-6.76 (m? 2H); 6.67 (dd，J=4.2, 8·7 Hz，1H); 3·59 (s，2H); 2·99 (s，2H); 2.68-2.47 (m，4H); 2.03-1.94 (m，2H); 1.86-1.76 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 298 (ΜΗ)十 (ii) 5 -氣- 3H -螺[1-苯并咬喃-2,4’-嗓淀] 將鼠甲故乙@旨（65.6¾克’ 0.604毫莫耳）加到1’·爷基-5-氟 -311-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶](150毫克，0.504毫莫耳）/甲苯 (2毫升）溶液中並將反應混合物迴流整夜。將反應混合物冷 卻到室溫，添加甲苯予以稀釋，依序用NaHC03水溶液和H2〇 萃洗。將有機層以Na2S04脫水，過濾及真空濃縮。將剩餘 物溶解在乙醇（3.5毫升）中，加入KOH水溶液（800毫克，K〇H/ 0.8毫升HA)並於迴流溫度下攪拌反應混合物整夜，冷卻到 室溫’真2移除乙醇。用Et20萃取水層，將合併乙酸層用3 N HC1水溶液萃洗。經由添加NaOH水溶液將合併水層調到 pHIO。用乙酸乙酯萃取該鹼性溶液。將合併有機層用h2〇 萃洗’以Na2S〇4脫水，過滤和濃縮。剩餘物以HPLC(l〇-55% 86187 -71 * 200413386 CH3CN/H2〇，0.1% NH4〇H)純化而得標題化合物（49毫克）。 ^-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 6.92-6.87 (m? 1H)； 6.81-6.75 (m，1H); 6.64 (dd，J=4.2，8·7 Hz，1H); 3.08-2.98 (m，4H); 2.89-2.81 (m，2H); 1.91-1.83 (m，2H); 1.78-1.71 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 208 (MH)+。 方法B :
⑴4-[(5-氟-2-甲氧基苯基）甲基]-4-經基小喊淀叛酸，二 甲基乙酯 將氣化異丙基鎂/四氫呋喃溶液（2 Μ，130毫升）在30°C氮 氣下於30分鐘内滴加到2-溴-4-氟茴香醚（34.2毫升）/無水四 氫呋喃（400毫升）攪拌溶液中。於30°C下再經16小時之後， 加入溴化銅（I)甲硫醚複合物（0.4克）接著加入1 -氧雜-6-氮雜 螺[2.5]辛烷-6-羧酸，1，卜二甲基乙酯（56.2克）/無水四氫呋喃 (110毫升）溶液。在30 °C下再經3小時後，將溶液冷卻到20 它，用水（600毫升）稀釋並用第三丁基甲基醚（600毫升）接著 乙酸乙酯（600毫升）予以萃取。將合併有機萃取液以無水硫 酸鎂脫水，過濾並減壓蒸發而得固體粗製副標題化合物（86 克）。 86187 -72- 200413386 APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-C〇2] + (ii) 5 -氟螺[1-苯并呋喃-2,4匕哌啶]鹽酸鹽 將氫溴酸（48%，60毫升），加到該粗製4-[(5-氟-2-甲氧基 冬基）甲基]-4-¾基-1-略淀叛酸，1，1-二甲基乙酯/乙酸（3〇〇 毫升）溶液中。將反應混合物迴流加熱5小時。加入另一份 氫溴酸（48%，60毫升）並繼續迴流24小時。將混合物冷卻到 室溫，加入水（2升）中並用第三丁基甲基醚（2x500毫升）萃 取。經由添加50重量％氫氧化鈉溶液將水相調到ρΗ>1〇並用 第二丁基甲基醚（2升+1升）萃取。將有機萃取液以無水硫酸 鎂脫水，過濾及減壓蒸發。將剩餘油狀物溶解在四氫吱喃 (200毫升）中，加入濃鹽酸（13毫升）並將溶液減壓蒸發。將 剩餘固體用四氫呋喃/第三丁基甲基醚（4 : 1，500毫升）結晶 而得標題化合物（20.0克，總產率31%)。 !H-NMR (CD3〇D5 400 ΜΗζ):δ 1.86-1.98 (2H5 m), 2.03-2.07 (2Η, m), 3.05 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m), 6.61 (1H, dd)5 6.74 (1H，dt)，6.81 (1H，dd)。 APCI-MS: m/z 208 [M+H] + 化合物」__3_仏螺「1-笨并咭 此化合物係按Effland，R. C; Gardner，Β· A.; StRipczewski， J’’ J. Heterocyclic Chem.’ 1981，18, 811_8u 中所述製備。 86187 -73- 200413386
⑴6_苄基-1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷 將氫化鈉（55%礦油中懸浮液，157克，35毫莫耳）用庚烷 萃洗後，在氮氣流中乾燥並懸浮於無水〇]^3〇（1〇毫升）中。 在氮氣下滴加三甲基硫氧鑌碘（48克，22毫莫耳）/dms〇(45 耄升）落液。於攪拌20分鐘後，滴加卜芊基哌啶酮（3.78 克，20毫莫耳）溶液。在室溫下攪拌該混合物整夜後倒在冰 (200克）上，並用二氯甲烷（2x2〇〇毫升）萃取。將合併萃取液 用水（3x100毫升）萃洗並&Na2S〇4脫水。真空移除溶劑。將 剩餘物溶解在乙醚中，濾除不溶物，蒸發溶劑而得淡黃色 油（2.95 克，73%)。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1.2-1Λ (m5 5H); 3.57 (s, 2H)· 2.5-2.7 (m，4H); 1.85 (m，2H); 1·55 (m，2H)。 (ii)卜芊基-4-(2-氟-5-甲基苄基）哌啶-4-醇 於2-溴-1-氟冬甲基苯（〇·76克，4毫莫耳）/thf(i5毫升）溶 液在-70°C Ar下，滴加n_BuLi溶液（1.6M，己烷中2.5毫升， 4毫莫耳）。在-70 °C下攪拌反應混合物1小時後，加入 -74- 86187 200413386 ΒΓ?3·Εί2〇（〇·5毫升，4毫莫耳）。在-7〇。〇下攪拌2〇分鐘之後， 滴加6-宇基-丨_氧雜氮雜螺[2·5]辛烷（〇41克，2毫莫耳 播水THF(5毫升）溶液。在_7(rc下繼續攪拌2小時後，用飽 和NH4C1水溶液（20毫升）驟止反應混合物。分開液層，用THF 萃洗水層。將合併有機層以Na2S〇4脫水。真空移除溶劑。 於剩餘物中加入乙醚（50毫升），接著加入2 μ HCl/Et20(5毫 升）。收集沉澱物，用£t2〇洗，並溶於最小體積的甲醇（約5 毫升）中。加入水（50毫升），並經由添加2 M NaOH水溶液將 PH調到1〇。用乙酸乙酯（2x25毫升）萃取混合物，並將合併 有機萃取液以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑得到棕色油。 APCI-MS: m/z 314 [M+H] + (iii) 1 苄基-弘甲基-3H-螺[1 -苯并呋喃-2,4，-哌啶] 於NaH(5 5%礦油中，200毫克，5毫莫耳）/甲苯（1〇毫升）懸 浮液中加入粗製1 -苄基-4-(2-氟-5-甲基苄基）哌啶-4-醇/甲 苯（15毫升）溶液。於添加完畢後，將反應混合物加熱到11〇 C並攪拌5分鐘。加入DMF(9毫升）並在迴流溫度下繼續授 拌10小時。將反應混合物冷卻到室溫，倒在水（5 〇毫升）中， 並用乙酸乙酯（2x25毫升）萃取。將有機層以Na2S〇4脫水， 過濾及濃縮。剩餘物以石夕膠快速層析術（乙酸乙酯/正庚垸） 純化而得副標題化合物（240毫克，41%)。 lH-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.2-7.4 (m, 5H); 6.8-6.9 (m, 2H); 6·64 (d，J=l〇.8 Hz，1H); 3·54 (s，2H); 2.91 (s，2H); 2.4-2.7 (m， 4H); 2.24 (s，3H); 1.92 (m，2H); 1.78 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 294 [M+H] + 86187 -75 - 200413386 ㈣5- f基-3H-螺[I·苯并呋喃_2,41_嗓咬] 於Γ_:基—Η基_3H-螺苯并吱鳴-2,4、底導2 克’，旲耳)/:氯f烷(3毫升)溶液中加入氯甲酸卜氯乙醋 (87 &克0.61¾旲耳）。在室溫下授拌該溶液整夜。真空移 ㈣餘物溶在甲醇（3毫升）中，並在赋下加熱溶 液2小時㉟掉洛劑’並用乙醚處理剩餘物。過濾收集所形 成的沉澱物，用乙醚洗，並溶在甲醇（1毫升）中。加入水（25 毫升），經由添加2 M Na〇H水溶液HpH調到1〇。用二氯曱 烷萃取混合物（2x25毫升），並將合併有機萃取液以Na2S〇4 脫水。蒸發溶劑得到棕色油狀物（64毫克，77%)。 H-NMR (CDC13j 400 ΜΗζ):δ 6.95 (s, 1H); 6.90 (d, J=8 Hz, 1H); 6·64 (d，J=8 Hz，1H); 3·11 (m，2H); 2.95 (s，2H); 2.85 (m， 2H); 2.26 (s，3H); 1.88 (m，2H); 1.72 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 204 [M+H] + 中間化合物：5-(三氟甲基V3H-嫘ri-苯并呋喃 ⑴1-苄基-4-[2-氟-5-(三氟甲基）宇基]喊啶-4-醇 於Mg條（308毫克）在Et2〇（5毫升）中的攪拌懸浮液中於氬 氣下加入換晶體’接肴加入0.3¾升2-(溪甲基）-1-乳一二氣 甲基）苯。使用高強度熱槍起始反應，然後慢慢地（保持迴流 下）加入2-(溴甲基）-1-氟-4-(三氟甲基）苯（2.5克’ 9.73毫莫 耳）/Et2〇（5毫升）。於添加完畢後，將反應混合物迴流50分 鐘，冷卻到室溫。與激烈攪拌下慢慢加入1-芊基4嗣 (1.84克，9.73毫莫耳）/Et2〇（10毫升）溶液。於添加完畢後’ 將反應混合物置於室溫下50分鐘，加入飽和NH4C1水/谷液並 86187 -76- 200413386 在至溫下攪拌到水解完成為止，用乙酸乙酯萃取。將合併 有機相用水萃洗，以Na2S〇4脫水，過漉和濃縮。剩餘物以 石夕膠快速層析術⑺十乂甲醇/二氯甲燒’^則^戦化而 知副標題化合物（7 2 0毫克）。 APCI-MS: m/z 368 (MH)+ (11)1-下基-5-(二氟曱基）_311-螺[1-苯并呋喃4,4、哌啶]
於NaH(55%)(127毫克，2·91毫莫耳）/甲苯（4毫升）懸浮液 中在至溫下忮忮加入1-苄基_4_[2-氟-5-(三氟甲基）芊基]哌 咬-4-醇（715毫克，L94毫莫耳）/甲苯（5毫升）溶液。於添加 凡畢後，在110 C下攪拌反應混合物5分鐘，然後加入dmf(3 毫升）並在迴流溫度下攪拌反應混合物40分鐘，冷卻到室 溫，加入H2〇（3毫升），用乙酸乙酯萃取。將有機層以Na2S〇4 脫水，過滤和濃縮。剩餘物以矽膠快速層析術（〇_1%甲醇/ 一氣甲L，0.2% NH4〇H)純化而得副標題化合物（wo毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.45-7.23 (m, 6H); 6.82 (d, J=9.0 Hz, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.02 (s5 2H); 2.70-2.45 (m, 4H); 2·00 (m，2H); 1.85 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 348(MH)+ (iii) 5-(三氟甲基）-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶] 於Γ-芊基-5-(三氟甲基）-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶] (280¾克’ 0.806¾莫耳）/甲苯（3¾升）溶液中加入氯甲酸乙 酯（0.093毫升，0.967毫莫耳）並在迴流溫度下攪拌反應混合 物整夜，冷卻到室溫，添加甲苯稀釋並用NaHC〇3水溶液與 水依次萃洗。將有機層以NazSO4脫水，過遽和濃縮。將剩 86187 -77- 200413386 餘物溶於乙醇（4毫升）中，加入KOH水溶液（1.14克ΚΟΗ/1.2 毫升Η2〇）並將反應混合物迴流整夜，冷卻到室溫，真空移 除乙醇。用EGO萃取水層，將合併醚層用3 ν HC1水溶液萃 洗。經由添加Na〇H水溶液將合併酸層調到pH10。用乙酸乙 酯萃取鹼性溶液。將合併有機層用水萃洗後，以Na2S〇4脫 水，過滤及濃縮。剩餘物以矽膠快速層析術（〇_2%甲醇/二 氯甲烷，0.2% NH4〇H)純化而得副標題化合物（156毫克）。 lH-NMR (CD3OD? 400 ΜΗζ):δ 7.29 (s5 1H); 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H); 6.82 (d，J=8.4 Hz，1H); 3.10-3.00 (m，4H); 2.89-2.81 (m， 2H); 1.94-1.86 (m，2H); 1.82-1.74 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 258 (MH)+
中間化合物· 5 -氣- 3’-氣-3H -螺「1-苯并咕喃_2,4’_喊咬"I
⑴4-[(三曱基矽烷基）氧基]-3,6-二氫吡啶複酸第三 丁酯 於4-酮基旅啶-卜叛酸第三丁酯（10.13克，50.84毫莫 耳）/DMF溶液中在氬氣下加入TMSC1(7.74毫升，61.27毫莫 86187 -78- 200413386 耳）接著加入Et3N(17毫升）。在8〇t下攪拌混合物整夜。將 溶液冷卻到周溫後，用庚烷稀釋，用濃NaHC〇3水溶液和水 依序萃洗。然後將有機層以硫酸鈉脫水，過濾和濃縮。在 矽膠上層析純化（Et〇Ac ··石油醚40-60 1 : 9)得到9.6克（69%) 油狀物，其在靜置下固體化。 ^-NMR (CDC13? 300 ΜΗζ):δ 4.79 (m5 1H); 3.87 (m5 2H); 3.52 (t，J=5.8 Hz，2H); 2·11 (m，2H); 1.47 (s，9H); 0.19 (s，9H)。 APCI-MS: m/z 272([M+H]+。 (ii) 3-氟-4-g同基喊淀-i-叛酸第三丁酯 於4-[(二甲基矽烷基）氧基]-3,6_二氫吡啶羧酸第 三丁酯（9.52克，35.07毫莫耳）/CH3CN溶液中在氬氣下加入 Sdectfluor劑（13.7克，38,6毫莫耳）並在室溫下攪拌2小時。 用Et〇Ac(1000毫升）稀釋反應混合物，用稀食鹽水和水萃 洗，以硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮。在矽膠上層析純化 (Me〇H : EtOAc ’ 〇 : 1至 2 : 98)得到 5.35 克（70%)油狀物，其 在靜置下固體化 iH-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ)··δ 4.73-4.94 (m，1H)，4.14-4.23 (m 2H)，3.30-3.20 (m，2H)，2.49-2.66 (m，2H)，1.50 (s，9H) APCI-MS: m/z 218 (M+H)+ (iii) 4-(5 -氣-2-氟宇基）-3 -氟·‘輕基p采淀-1_羧酸第三丁酉旨 於用醚蓋住的鎂镟片中加入少量的2-(溴甲基卜仁氯-丨·氣 苯/乙醚溶液並以高強度熱槍起始反應。在保持迴流之下， 於迴流混合物中逐滴加入剩餘溶液（1 50毫升）。於所有溶液 都加入之後’撥拌混合物直到迴流停止為止。慢慢加入3 _ 86187 -79- 200413386 氟-4-酮基哌啶-1-羧酸第三丁酯/乙醚（5〇毫升）溶液。在室溫 下再攪拌所得混合物4 s，然後添加飽和氯化銨水溶液（125 毫升）驟止之。用Et〇Ac(2x150^升）萃取，再以食鹽水，水 萃洗，用硫酸鈉脫水，過濾和濃縮。將所得剩餘物在矽膠 上純化（庚烷-EkO 4: 1-2: 1)而得1.61克（18%)副標題化合 物。 lH-NMR (CDC135 3 00 ΜΗζ):δ 6.74 (s5 1H)5 7.15 (s, 1H), 7.10-7.14 (m，1H)，4.85-5.02 (m，1H)，3.78-3.88 (m，2H)，3.50 (m，2H)，2.74 (s，2H)，1.63-1.67 (m，2H)，1.44 (s，9H) φ APCI-MS: m/z 362 (M+H)+ (iv) 5-氯-31-氟- 螺[1 -苯并吱喃-2,4’_喊症]羧酸第 三丁酉旨 於NaH(60%礦油中，1.38克，4.35毫莫耳）/苯（30毫升）懸 浮液中加入4-(5 -氯-2-敦爷基）-3 -氟-4-經基喊症-1-複酸第三 丁酉旨/冬（5 0愛升）落液並將混合物加熱到迴流。加入DMF (20 毫升）並繼續迴流6小時。將混合物冷卻到室溫後倒在水中 並用EtOAc萃取。將有機層以硫酸鈉脫水，過濾並濃縮。剩 ® 餘物在Si〇2上層析純化（乙酸乙酯：正庚烷）而得產物（1〇毫 克，26%)〇 APCI-MS m/z 342 [M+H] + (v) 5-氯-3、氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶] 將5-氯-3、氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-羧酸第 三丁酯在DCM/TFA(20毫升，5 : 2)中的溶液在室溫下攪拌2 小時後，真空移除溶劑，用EtOAc稀釋剩餘物並用飽和 86187 -80· 200413386
NaHC〇3水溶液和水萃洗。將有機層以Na2S〇4脫水，過濾並 濃縮而得標題北合物（6〇毫克）。 APCI-MS m/z 242 [M+H] + .中合鱼二—4H-螺f吟締-V41 A 1
(i) 1-节基-4-(2-氣苄基）喊啶-4-幾酸乙酯 將1-卞基哌啶-4-羧酸乙酯（2.47克，1〇毫莫耳）溶解在四氫 呋喃（2 0毫升）中並冷卻到_ 7 8。〇。慢慢加入雙（三甲基矽烷基） 胺化鋰（11¾升，lf0 M四氫呋喃中），並攪拌3〇分鐘。慢慢 加入2-氟-苄基溴（1·34毫升，u毫莫耳）/5毫升四氫呋喃。使 所得溶液達到室溫並攪拌整夜。用氯化銨（飽和水溶液）驟止 反應並在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用食鹽水萃洗 後，以硫酸鎂脫水，過漉及濃縮。粗製物在矽膠上純化（庚 烷/乙酸乙酯）而得2·7克（77%)無色油狀副標題化合物。 APCI-MS: m/z 356 [MH+] (i〇 [1-爷基- 4·-(2 -氟字基瓜淀基]甲醇 將1-下基-4-(2-氟苄基）哌哫-4-羧酸乙酯（185克，5·2毫莫 耳）/乙醚溶液在冰/氯化鈉上攪拌冷卻。滴加氫化鋁鋰0.8 86187 -81 - 200413386 將混合物再 *升，1·0 Μ乙醚中）。在室溫下攪拌2小時後 置於冰上冷卻，用水/氫氧化納（1Q%)驟止並在室溫下授掉工 小時。濾掉固體，並將有機層以硫酸鈉脫水， 將粗製物質在轉上純化（二氯甲祕醇㈣呢二; 副標題化合物。 APCI-MS: m/z 314 [MH+] (u〇 lf-苄基-4H-螺[咬烯-3,4，-哌啶] 將氫化鈉（350¾克，7.0毫莫耳，50%油中分散液）在氮氣 圍下用庚烷洗三次後，溶解在四氫呋喃（5〇毫升）中。加入[i _ 苄基-4-(2-氟苄基）哌啶_4_基]甲醇（1克，3·2毫莫耳）/四氫呋 喃（30毫升）溶液並將所得混合物迴流3小時。將冷卻後的溶 液在水與乙酸乙酯之間分溶且將有機層以硫酸鎂脫水並濃 縮。粗產物在氧化矽上純化（二氯甲烷/甲醇）而得〇83克 (8 9 %)副標題化合物。 APCI-MS: m/z 294 [MH+] (iv) 4H-螺[咬烯-3,4，-哌啶] 將1 -宇基-4H -螺[咬晞-3,4’-♦淀](800毫克，2.7毫莫耳） 溶解在曱醇（100毫升）中。加入乙酸（5毫升）和免/活性炭（催 化量’ 10%)。在Parr裝置中於35 psi下反應1 8小時，接著過 滤’蒸發及在C18上HPLC純化（乙腈/水）得到500毫克（92%) 標題化合物。 jH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 8.86 (1H, bs)； 7.10-7.05 (2H5 m); 6.85 (1H，dt); 6.76 (1H，d); 3·93 (2H，s); 3.15-3.01 (4H， m); 2·71 (2H，s); 1.66-1.51 (4H，m)。 S6187 -82 - 200413386 APCI-MS: m/z 204 [MH+] 土化合物·： 氫螺「啖烯
⑴1’-窄基-6-氯螺[咬烯-2，4f-旅啶]-4(3Η)-酮 將1-(5-氣-2-羥基苯基）乙酮（1·7克，1〇毫莫耳），丨_苄基哌 啶-4-酮（2.08克，11毫莫耳）和吡洛淀（1〇7克，15毫莫耳）在 甲醇（2毫升）中的溶液在7(rc下加熱3小時。於冷卻到室溫 後，將反應混合物倒在水（20毫升）中，並用乙酸乙酯（5〇毫 升）萃取。將有機層用1 NHC1水溶液（2x5〇毫升），2NNa0H 水溶液（50毫升）和水萃洗。以NajO4脫水及蒸掉溶劑而得橘 色油狀副標題化合物（2.61克，77%)。 APCI-MS: m/z 342 [M+H] + (li) 爷基氣-3,4-二氫螺[咣烯-3,4’-哌啶] 於A1C13(3.04克，22.8毫莫耳）/二氯甲烷（75毫升）攪拌懸浮 液中在〇°C下加入第三丁胺-硼烷（1 : 1)(3.98克，45.8毫莫 耳），並在此溫度下繼續攪拌15分鐘而得透明溶液。滴加 爷基-6-氯螺[咣烯·_2,4，_哌啶>4(311>酮（2.61克，7.6毫莫耳）/ 二氯甲燒（15毫升）溶液。在0°C下繼續攪拌2小時，接著在室 溫下攪拌3小時。經由滴加0.1 N HC1水溶液驟止反應混合 86187 200413386 ^Ll 、人 万；出氣停止之後，分開液層。將有機層以〇 ;l N hci(2x5〇 耄升）和食鹽水（50毫升）萃洗，並以NaJO4脫水。真空移除 溶劑而得無色固體副標題化合物（1.63克，65%)。 aPCI-MS: m/z 328 [M+H] + (111) 6-氯·3,4-二氫螺[咣烯_2,4，-喊啶]鹽酸鹽 將卜爷基-6-氯-3,4-二氫螺[咣烯-2,4、哌啶](1·63克，5〇 耄莫耳）和氯甲酸1-氯乙酯（1·07克，7·5毫莫耳）在甲苯（5毫 升）中的落液迴流加熱整夜。真空移除溶劑，將油狀剩餘物 /谷在甲醇（1 〇毫升）中並迴流加熱整夜。真空移除溶劑，並用 乙酸（50毫升）處理剩餘物。過濾收集白色沉澱物，用乙醚洗 並乾燥而得白色粉末副標題化合物（0.58克，49%)。 lH NMR(CDC13, 400 MHz): δ 7.07 (d, J=10.0 Hz, 2H); 7.63 (d5 J=8.4 Hz, 1H); 3.2-3.5 (m, 4H); 2.77 (t, J=6.6 Hz, 2H); 1.9-2.2 (m，4H); 1.88 (t，J=6.6 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 238 [M+H] + 土間化合物：6-f,-3H-螺「2-茉#咗喃-M，-哌啶1 ⑴苄基-6-氣-3H-螺〇苯並呋喃- i，4，-哌啶]-3-酮 於2-溴-4-氯苯甲酸（2.35克，1〇.〇毫莫耳）/四氫呋喃（THF) (15毫升）溶液中在_78°C氮氣下慢慢加入在己烷中1.6 Μ溶 液的正丁經（Parham，W. Ε·; Egberg，D. C·; Sayed，Υ· Α·; Thraikill，R. W·; Keyser，G. Ε·; William，Μ· Ν·; Montgomery， M. C.; Jones，L. D.; J·〇rg. Chem·，1976, 41，2628-2633)(20 毫升，32.0毫莫耳）。於添加完畢後，在-78°C下攪拌反應混 合物3小時。然後在-78°C下將1-苄基哌啶-4-酮（3.78克，20.0 86187 -84- 200413386 写莫耳）/THF( 1 0毫升）溶液慢慢加到反應混合物中。於添加 完畢後’將反應溫度提高到室溫並在室溫下攪拌反應混合 物整夜。將反應混合物倒在水旧2〇）（60毫升）與乙醚（6〇毫升） 的混合物中，分開液層。用乙醚（2x20毫升）萃取水層。將 水層用6 M HC1酸化到pH 2並煮沸1小時，冷卻到〇°c，經由 添加氫氧化鈉水溶液（NaOH)(6 M)將pH調整到1〇並用三氯 甲淀（CHCh)快速萃取。將有機層用h2〇萃洗，以硫酸鈉 (NaeCU)脫水，過漉並真空濃縮而得副標題化合物（122克） 且其為純得足供下一步驟所用。 lH-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 7.84 (d5 J=8.2 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 1H); 7.45-7.25 (m, 6H); 3.67 (s5 2H); 3.00 (br.d; J=9.4 Hz? 2H); 2.61 (br.t, J=11.2 Hz, 2H); 2.32 (br5 s, 2H); 1.74 (d，J=12.2 Hz, 2H)。 APCI-MS: m/z 328 (MH+) 〇 (ii) Γ-苹基-6-氣- 3H-螺[2-苯並吱喃-1，4’-喊咬] 於lf-苄基-6-氣-3H-螺[2-苯並呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮（1.1 克，3·35毫莫耳）/THF(15毫升）溶液中在〇°C下慢慢加入硼烷 (Marxer, A; Rodriguez, H.R； McKenna, J.M; Tsai, H.M.; J.
Org· Chem·，1975, 40, 1427_1430)複合物在 THF中的 1 M溶液 (7毫升，7·0毫莫耳）。於添加完畢後，將反應混合物保持在 室溫下3 0分鐘，然後保持迴流整夜，冷卻到〇它並慢慢加入 6 Μ鹽酸（HC1)溶液（3.5毫升）。將反應混合物保持在迴流下5 小時，冷卻到0°C，經由添加6 M Na〇H水溶液將反應混合 物的pH值調整到1 0並整個用乙酸乙酯萃取。將有機層用 86187 •85- 200413386 H2〇萃洗，以Na2S〇4脫水，過滤並真空濃縮。剩餘物以秒膠 快速層析術（0-30%乙酸乙酯/石油醚）純化而得副標題化合 物（900毫克）。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.44-7.22 (m，6H); 7.18 (m，2H). 5·〇3 (s，2H); 3.60 (s，2H); 2.87 (br.d，J-10.5 Hz，2H); 2.45 (br.t，J=11.2 Hz，2H); 2.00 (bu，2H); 1.79 (d，J=U.2 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 314 [MH+] (出）6-氯-3H-螺[2-苯並呋喃-1，4丨-哌啶] 於1’-+基-6-氯- 3H-螺[2-苯並吱喃_1，4’-成咬](85〇毫克， 2.7毫莫耳）/二氯甲烷（CH2C12)(8毫升）溶液中，在代下慢慢 加入氯甲酸氯乙酯（Yang，B.V·; o，Rourke，D; Li，J.，Synlett 1993, 195-196)(722毫克，5·4毫莫耳）。於添加完畢之後，在 〇 C下攪拌反應混合物30分鐘。真空移除揮發物，將剩餘物 Α解在甲醇（1 〇耄升）中並保持迴流40分鐘。真空移除揮發物 並將剩餘物以碎膠快速層析術（0-6%甲酵/二氯甲燒，〇 2y <气 氧化銨（NH4〇H))純化得到標題化合物（170毫克）且回收卜 +基-6UH-螺[2_苯並嗅喃-1，4’-喊嗓](200毫克）。 ^H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.29^7.21 (m, 3H); 5.00 (s, 2H); 2.99 (m，4H); 1.90-181 (m，2H); 1.70 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 224 (MH+)。 中間化合物：5-氟-3H-螺[2-苯並呋喃_丨，4，·哌啶] (iV) 1’-芊基-5-氟-3H-螺[2-苯並呋喃-丨，4,_哌啶]_3_酮 此反應係按上面⑴所述用2-溴_5_氟苯甲酸（219克’ 1〇〇 毫莫耳）’ 1-苄基哌啶-4-酮（3.78克，2〇〇毫莫耳），正丁鋰 86187 -86- 200413386 (n-BuLi)(20毫升）和THF(20毫升）實施而得副標題化合物。 lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 7.58-7.23 (m3 8H); 3.68 (s, 2H); 2.98 (m，2H); 2.59 (m，2H); 2·28 (m，2H); 1.74 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 312(MH十）° (v) 1’ -爷基-5-氟- 3H-螺[2 -苯並吱喃- l，4、pr辰淀] 此反應係按上面（ii)所述使用Γ-苄基-5-氟-3H-螺[2-苯並 呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮（200毫克，0.642毫莫耳），硼烷THF複 合物1 Μ溶液（1.34毫升，1.34毫莫耳）和THF(3毫升）實施而 得副標題化合物（148毫克）。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7·41-7·27 (m，5H); 7·08 (dd， J=4.8, 8.3 Hz, 1H); 6.97 (m5 1H); 6.89 (m5 1H); 5.08 (s, 2H); 3.60 (s，2H); 2.87 (m，2H); 2.46 (m，2H); 1·97 (m，2H); 1·88 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 298(MH+)。 (vi) 5-氟-3H-螺[2-苯並呋喃-1，4L哌啶;] 此反應係按上面（iii)所述使用Γ-苄基-5-氟-3Η-螺[2-苯並 呋喃-1，4’-哌啶](145毫克，0.487毫莫耳），氯甲酸氯乙酯（〇〇7 毫升）實施而得標題化合物。 ]H-NMR (CD3〇D5 400 ΜΗζ):δ 7.18 (dd, J=4.9? 8.1 Hz, 1H); 7.03-6.96 (m5 2H); 5.01 (s, 2H); 3.09-2.93 (m5 4H); 1.91-1.81 (m，2H); 1.73-1.66 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 208(MH+)。 土一間化合物：「（2S)-2-甲基環氧_乙您二2-基1甲基3-石、^^苯石賽 酸酯 200413386 按Eriksson，丁.； Klingstedt，Τ·; Mussie，T·，國際專利申請公 報No. W〇01/98273所述製備。 實施例1 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4丨-哌啶][丨一 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺 步驟I : N-{2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 將N-(2-羥基苯基）乙醯胺（ι51克，丨〇毫莫耳），（2S)-環氧 乙垸-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（2.59克，10毫莫耳）和竣酸 铯（Cs2C〇3)(3.9克，12毫莫耳）在二甲基甲醯胺（DMF)(3〇毫 升）中的混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙 酿與He之間分溶。將有機層以NaJCU脫水，過濾，濃縮並 將剩餘物以矽膠快速層析術純化而得副標題化合物（丨34 克）。 'H-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 8.40 (m5 1H); 7.90 (br., 1H)； 7·〇5 (m，2H); 6·92 (m，1H); 4.37 (dd，J=2.5，11·3 Hz，1H); 3.98 (dd5 J=5.95 11.3 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t5 J-4.8 Hz, !Η); 2.81 (dd，J=2.7, 4.8 Hz，1H); 2.20 (s，3H)。 步驟II : N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]· 基）-2-¾基丙基]氧基}苯基）乙酸胺 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，_喊啶](36毫克，〇·ι6毫莫 耳）和N-{2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺（33毫 克’ 〇·1 6毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在8(rC下攪拌整 86187 -88- 200413386 夜。真空 (0-3%甲醇 毫克）。 移除揮發物並將剩餘物以石夕膠杜、古p 少氏速層析術純化 /二氯甲燒，含〇.2%氫氧化铵）而得標題化合物（25 Ή-NMR (CDCIs, 400 ΜΗζ):δ 7.82 (d, J=4.8 Hz, lH)； 7.22 (m, 1H)； 7.13 (m, 2H); 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H); 6.98 (m, 1H)； 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H); 4.49 (m, 1H); 4.08 (d, J=4.8 Hz, 2H); 3.70 (m，2H); 3.43 (m，4H); 3·12 (s，2H); 2.20 (m，7H)。’ ’ APCI-MS: m/z 433 (ΜΗ，。 實施例2 N-(2-{[(2S)_3_(5_ 氣 _1Ή，3Η·螺[i-苯并呋喃 _2,4,_哌啶]_Γ 基）-2-經基丙基]氧基} - 4-氟苯基）乙醯胺 步驟I : N-(4-氟-2-羥基苯基）乙醯胺 將5-氟-2-硝基苯酚（5克，31.8毫莫耳），乙酸酐（4.86克， 47.7毫莫耳）和鈀/碳（5%，200毫克）在曱醇中的混合物於35 psi下氫化3小時。濾掉觸媒並將剩餘物以矽膠快速層析術純 化而得副標題化合物（4.7克）。 'H-NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 7.56-7.51 (m? 1H); 6.61-6.50 (m，2H); 2.15 (s，3H) 〇 APCI-MS: m/z 170 (MH+)。 步驟II : N-{4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 將N-(4-敦-2-#f基苯基）乙龜胺（1.69克，10·0毫莫耳），（2S)-環氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（2.59克，10.0毫莫耳） 86187 -89- 200413386 和Cs2C03(4.87克，15·0毫莫耳）在DMF(15毫升）中的混合物 在室溫下攪:摔2小時。將反應混合物在乙酸乙酿與之門 分溶。將有機層以Na2S〇4脫水，過濾和濃縮。剩餘物以石夕 膠快速層析術純化而得副標題化合物（1.35克）。 ]H-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.33-8.29 (m, 1H)； 7.71 (br $ 1H); 6.74-6.66 (m，2H); 4.39-4.36 (m，1H); 3.95-3.90 (m，1H)· 3.41-3.39 (m，1H); 2.99-2.97 (m，1H); 2.80-2.79 (m，1H)。 APCI-MS: m/z 226 (MH+) 〇 步驟III : N-(2- {[(2S)-3-(5 -氯螺[1-苯并吱喃 _2,4·-嗓淀] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟苯基）乙醯胺 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶](45毫克，0.201毫莫 耳）和N-{4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 (45.3¾克，0.201¾莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在8〇。〇 下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析 術純化（0-3%甲醇/二氯甲烷，〇·2%ΝΗ4〇η)而得標題化合物 (33毫克）。 H-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 8.52 (s? 1H); 8.20 (dd, J=6.4, 8.9 Hz，1H); 7.18 (s，1H); 7.13 (dd，J=2.0，8.5 Hz，1H); 6·74 (dd，J=2.6, 8·6 Hz，1H); 6.69 (d，J=8.6 HZ，1H); 6.59 (dd， 仁2.6, 9.8 Hz，1H); 4.48 (m，1H); 4.17 (dd，J=3.7, 9·8 Hz，1H); 4.00 (dd5 J=2.25 9.8 Hz, 1H); 3.79 (m5 2H); 3.59 (br.d3 J=11.7
Hz，1H); 3.38 (m，1H); 3.27 (m，1H); 3.12 (s，2H); 3·〇5 (m， 1H); 2.48 (m，1H); 2·37 (m，1H); 2.24 (s，3H); 2.17 (m，2H)。 86187 -90· 200413386 APCI-MS: m/z 451 (MH+)。 實施例3 心（2_{[(23)-3-(5-氯-^，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-广 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-T氧基苯基）乙醯胺 步驟I : Ν-(2-羥基-4-甲氧基苯基）乙醯胺 將2-硝羥-5-甲氧基苯酚（用3-甲氧基苯酚製得，R. J.
Maleski，Synthetic Communications，1993，23，343-348)(48.5 克，0.287莫耳）溶於THF(1.5升）用10%鈀/碳（1〇克）於周溫下 氫化4«夜直到有2 0 · 3升的氫氣消耗掉為止。於過遽和蒸發之 後’將剩餘物懸浮於除氣水（L7升）中並攪拌加入乙酸酐 (42.5耄升）。將混合物加熱到6〇它一小時，然後冷卻到室 溫。真空移除揮發物並用水徹底洗滌固體並真空乾燥而得 磚紅色晶體（41.7克，80%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13):5 8.98 (s5 1H); 7.34 (br.s5 1H); 6.81 (d，1H); 6.58 (d，1H); 6.44 (dd，1H); 3.78 (s，3H); 2.26 (s， 3H)。 步驟II : N-{4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]苯基}乙醯胺 將基-4-甲氧基苯基）乙醯胺（18·12克，ο」莫耳）和 (2S)-環氧乙烷-2-基甲基·3_硝基苯磺酸酯（25·92克，莫耳） 溶解在DMF(75毫升）中並在冰浴上於氮氣⑽下攪拌。加入 碳酸铯（35.8克，0.11莫耳）並繼續在周溫比下攪拌整夜。將 反應混合物倒在在乙酸乙酯（1升）與水（25〇毫升）中。將有機 86187 -91 - 200413386 相用水（3 Χ 250毫升）萃洗，以Na2S〇4脫水，過濾並真空濃縮 得到橘色固體粗產物（29克），將其用乙醇（100毫升）再結晶 並用乙醚洗而得白色晶體。於蒸發和用丙醇再結晶之 後，從母液得到更多的白色晶體。總產量丨5克（63。/〇)。 !H-NMR (CDC13):5 8.22 (d, 1H); 7.64 (bs? 1H); 6.53 (dd5 1H); 6.50 (d，1H); 4.34 (dd，1H); 3.92 (dd，1H); 3.79 (s，3H); 3.38 (m，1H); 2.96 (t，1H); 2.78 (dd，1H); 2·20 (s，3H)。 步驟III : N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H_ 螺 〇 苯并呋喃-2,4，-哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_甲氧基苯基）乙醯胺 將5-氣-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4’-哌啶](2〇〇毫克，〇·894毫 莫耳）和Ν-{4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]苯基} 乙醯胺（212毫克，〇·894毫莫耳）在乙醇（5毫升）中的混合物在 8〇°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速 層析術純化（0-2%甲醇/二氯甲烷，含〇·2% NH4〇H)*得標題 化合物（400毫克）。
!H-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1H); 7.13 (m 1H); 7.04 (dd? 1=2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, ^8.5 Hz5 1H)； 6.6T (d，J=2.7 Hz，1H); 6.51 (dd，>2.7, 8.8 Hz，1H); 4.17 (m，1H). 4.08 (dd，J=3.4, 10.0 Hz，1H); 3·98 (dd，J=6.3, 9.9 Hz，，1H);’ 3.79 (s? 3H); 3.03 (s, 2H); 2.72 (m? 4H); 2.62 (m, 2H); 2^15 ^ 3H); 1.95 (m，2H); 1.84 (m，2H)。 ’ APCI-MS: m/z 461 (MH+)。 實施例4 86187 -92- 200413386 N-(2-{[(2S)-3-(5m3H，卜苯并呋喃 _2,4,·哌症]_广 基）-2-羥基丙基]氧基}-4_羥基-苯基）乙醯胺 於冷的（〇 C )N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4 -哌呢]-1’-基）_2_羥基丙基]氧基卜4•甲氧基苯基）乙醯胺 (380*克’ 0.82毫莫耳）/二氯甲烷（8毫升）溶液中慢慢地加入 1 Μ三溴硼垸（bbq)/二氯甲烷溶液（2·47毫升，2·47毫莫 耳）。於添加完畢之後，移開冰浴並在室溫下攪拌反應混合 物2小時30分鐘。將反應混合物冷卻到0。(：並於攪拌下在10 分鐘期間慢慢地加入甲醇（2毫升）。真空移除揮發物。將剩 餘物落解在大體積乙酸乙酯内，依序用碳酸氫鈉（NaHC〇3) 水溶液和水予以萃洗。將有機層以Na2s〇4脫水，過濾，濃 縮並將剩餘物以石夕膠快速層析術純化甲醇/二氯曱 燒，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（155毫克）。 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.57 (d3 J=8.7 Hz, 1H); 7.14 (m? 1H); 7.04 (dd，J=2.3, 8.5 Hz，1H); 6.66 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.48 (d，J=2.5 Hz，1H); 6.32 (dd，J=2.5, 8.6 Hz, m); 4.17 (m，1H); 4.06 (dd，J=3.4, 9.8 Hz，1H); 3·93 (dd，J=6.2, 9·8 Hz，1H); 3*〇3 (s5 2H); 2.70 (m? 4H); 2.59 (m3 2H); 2.13 (s5 3H); 1.95 (m, 2H); U4 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 N_i>{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 步驟I : 86187 -93- 200413386 N-[2-{[(2S)-2-甲基環氧乙烷I基]甲氧基卜5_(三氟甲基）苯 基]乙驢胺 將2-硝基-4-(三氟甲基）苯酚（31〇毫克，15毫莫耳），鈀/ 碳（10%，125毫克）和乙酸酐（3〇6·3毫克，3〇毫莫耳）在甲醇 中的混合物於室溫下氫化2小時。濾掉觸媒，將濾液真空濃 縮而得粗製Ν-[2-羥基(三氟甲基）苯基]乙醯胺（331毫 克）。將一份Ν-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺（21916毫 克，1·〇毫莫耳）用N-[2-{[(2S)-2-甲基環氧乙烷_2_基]甲氧 基}-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺用[(2S)-2甲基環氧乙燒基] 甲基3-硝基苯磺酸酯（273.27毫克，1.0毫莫耳）於Cs2C〇3 (406.25毫克，1·25毫莫耳）存在中在DMF(5毫升）中於室溫下 處理5小時。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有 機層以NasSO4脫水，過濾，濃縮。剩餘物以矽膠快速層析 術純化（0-4%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題化合物（230毫 克）° lH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.86 (s3 1H); 8.00 (br.s, 1H); 7.29 (m? 1H); 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.23 (d, J=ll.〇 Hz, 1H); 4.04 (d3 J=11.03 Hz3 1H); 2.93 (m, 1H); 2.81 (d, J=4.6 Hz? 1H); 2·22 (s，31H); 1.42 (s，3H) 〇 步驟II : N-[2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶]-r-基）-2-羥基丙基]氧基}- 5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 將5-氣-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶](35毫克，0.155毫莫 耳）和N-[2-{[(2S)-2-曱基環氧乙烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲 86187 -94- 200413386 基）苯基]乙醯胺（45毫克，0.155毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的 混合物在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以 矽膠快速層析術純化（〇-1_5%甲醇/二氣曱烷，〇·2%ΝΗ4〇η) 而得標題化合物（2 8毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 8.40 (d) J=1.8 Hz, 1H); 7.4〇 (dd，J=1.4, 8.7 Hz，1H); 7.18 (d，J=8.6 Hz，1H); 7.13 (m，1H); 7·03 (dd，J=2.2, 8·5 Hz，1H); 6.63 (d，J=8.5 Hz，1H); 4.13 (d， J=9.3 Hz，1H); 3.98 (d，J=9.3 Hz，1H); 2.99 (S，2H); 2.78 (m， 1H); 2.68 (m，3H); 2.58 (m，1H); 2.22 (s，3H); 1.88 (m，2H); 1.78 (m，2H); 1.32 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 513 (MH+)。 實施例6 2-{[(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-l，-基）-2-基丙基]氧基卜N-環丙基苯甲酿胺 步驟I : N-環丙基-2-經基苯甲醯胺 將柳酸甲酯（4.36克，28.69毫莫耳）和環丙胺（1.64克）的混 合物在密封管内於8(M0(TC下加熱3小時。追加0.5克的環丙 胺並在70°C下加熱整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽 膠快速層析術純化而得副標題化合物（2.71克）。 iH-NMR (CDC13，400 ΜΗζ):δ 12.40 (s，1H); 7.40 (m，1H); 7.38 (m，1H); 7.01 (m，1H); 6.81 (m，1H); 6·48 (br.s，1H); 2·85 (m，1H); 0·98 (m，2H); 0.82 (m，2H)。 步驟II : 86187 -95- 200413386 N-環丙基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醯胺 將N-環丙基-2-羥基苯甲醯胺（270毫克，1.52毫莫耳）， (2S)-環氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（378毫克，1.68毫 莫耳）和碳酸铯（645毫克，1.98毫莫耳）在DMF(4毫升）中的混 合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之 間分溶。將有機層以NhSO4脫水，過濾並濃縮。剩餘物以 石夕膠快速層析術純化（40%庚烷/乙酸乙酯）而得副標題化合 物（354毫克）。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.22 (dd，J=1.8, 7.8 Hz，1H); 7.95 (br.s，1H); 7.42 (m，1H); 7.10 (m，1H); 6·93 (d，J=8.3 Hz， 1H); 4.44 (dd，J=2.5, 1〇·7 Hz, 1H); 4.08 (dd，J=5.1，10.8 Hz， 1H); 3.40 (m, 1H); 3.04-2.95 (m5 2H); 2.83 (dd, J=2.7, 4.5 Hz, 1H); 0·86 (m，2H); 0.65 (m，2H)。 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并吱喃 _2,4’_ 喊咬]_i，· 基）-2-¾基丙基]氧基}·Ν-環丙基苯甲醯胺 將5-氯-3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶；1 (9毫克，〇·〇4毫莫耳） 和Ν-環丙基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醯胺（9·4毫 克，0.4毫莫耳）在乙醇（1·5毫升）中的混合物在8〇t下攪拌整 夜。真2移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-1.5%甲醇/二氯甲烷，〇2% NKU〇H)而得標題化合物Q毫 克）。 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.92 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7-13 (m5 2H); 7.05 (m, 2H); 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.23 (dd, 86187 -96- 200413386 J=3.0, 9.4 Hz，1H); 4.16 (m，1H); 4·09 (dd，J=5.5, 9.4 Hz，1H); 3·03 (s，2H); 2.93 (m，1H); 2.70 (br.s，1H); 2·60 (d，J=6.3, Hz， 1H); 1.96 (m，2H); 1.85 (m，2H); 0.81 (m，2H); 0.69 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 457 (MH+) 〇 實施例7 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f_ 哌啶]-1’- 基）-2-羥基丙基]氧基卜N_環丙基_4_氟苯甲醯胺 步驟I : N-環丙基-4 -氟-2-經基苯甲驢胺 將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯10毫克，3.〇毫莫耳）於環丙胺 (5毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌整夜變成透明溶液。真空 移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0_30%乙酸 乙酯/石油醚）而得副標題化合物（493毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 12.65 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 6·69 (dd，J=2.6, 10·4 Hz，1H); 6·56 (ddd，J=2.6, 8·0, 10.4 Hz， 1H); 6·30 (br.s，1H); 2.88 (m，1H); 0·98 (m，2H); 0.66 (m， 2H) 〇 APCI-MS: m/z 196 (MH+)。 步驟II : N-環丙基-4-氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基）苯甲醯胺 將N-裱丙基斗氟-2-羥基苯曱醯胺（195毫克，1〇毫莫 耳）’（2S)-環氧乙烷-2-基甲基硝基苯磺酸酯（259毫克， 笔莫耳）和Cs2C〇3(390毫克，1.2毫莫耳）在DMF(5毫升）中的 混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水 86187 -97- 200413386 之間分溶。將有機層以NaJCU脫水，過濾並濃縮。剩餘物 以碎膠快速層析術純化（0-30%乙酸乙酯/石油酸）而得副標 題化合物（150毫克）。 'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.24 (dd3 J=7.0, 8.8 Hz, 1H); 7.80 (br.s，1H); 6·82 (ddd，J=2.3，7.6，10.2 Hz，1H); 6.66 (dd， J=2.3, 10.2 Hz，1H); 4.45 (dd，J=2.4, 10.7 Hz，1H); 4.05 (dd， J=5.1，10.7 Hz，1H); 3_40 (m，1H); 3.00 (m，2H); 2.84 (dd， J = 2.6，4.8 Hz，1H); 0.86 (m，2H); 0.65 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 252 (MH+) 〇 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，-基）-2-¾基丙基]氧基}-N-環丙基-4 -氟苯甲酸胺 將5-氯- 3H-螺[1-苯并咬喃-2,4、旅淀](30毫克，〇· 134毫莫 耳）和N-環丙基-4-氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基）苯甲醯胺 (33.6毫克，0.134毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在80°C 下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析 術純化（0-2%曱醇/二氣甲烷，0·2% NH4〇H)而得標題化合物 (36毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.97 (dd, J=6.9, 8.7 Hz? 1H)； 7.14 (m，1H); 7.05 (dd，J=2.3, 8.5 Hz，1H); 6.96 (dd，J=2.4, 10.4 Hz，1H); 6.82 (ddd，J=2.4，8.0，10.4 Hz，1H); 6·66 (d， J=8.5 Hz5 1H); 4.24 (dd, J=3.05 9.4 Hz, 1H); 4.17 (m5 1H)； 4.10 (dd，J=5.5, 9.4 Hz，1H); 3.05 (s，2H); 2.82 (m，1H); 2.71 (br.s，4H); 2.60 (d，J=6.3 Hz，2H); 1·99 (m，2H); 1.88 (m， 86187 -98· 200413386 2H); 0.83 (m，2H); 0.58 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 252(MH+) 〇 實施例8 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[ι·苯并呋喃·2,4，_ 哌啶]」，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-Ν-環丙基甲氧基苯甲醯胺 步驟I : Ν-環丙基-2-¾基-4-甲氧基苯甲酿胺 將2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯（5」克，28〇毫莫耳）於環 丙胺（24毫升）中的懸浮液在室溫下攪拌5天。真空移除揮發 物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（…6〇%乙酸乙酯/石 油醚）而得副標題化合物（1 ·8克）。 lH-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.61 (d5 J=8.8 Hz, 1H); 6.42 (m 2H); 3.80 (s，3H); 2.80 (m，1H); 0.80 (m，2H); 0·62 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 208 (MH+)。 步驟II : N-環丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醯 胺 將N-環丙基-2-羥基-4-甲氧基苯甲醯胺（7〇〇毫克，3.38毫 莫耳），（2S)-環氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（876毫克， 3.38毫莫耳）和〇82(3〇3(1.31克，4,05毫莫耳）在〇1^(12毫升） 中的混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酉旨 與水之間分溶。將有機層以NadCU脫水，過濾，並濃縮。 剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_8〇%乙酸乙酯/石油醚）而 得副標題化合物（1 · 〇克）。 86187 -99- 200413386 h-NMR (CDC13，400 ΜΗζ):δ 8.20 (d，>8·8 Hz，1H); 7·85 (br.s，1H); 6.63 (dd，J=2.3，8·8 Hz，1H); 6.45 (d，J=2.3 Hz， 1H); 4.42 (dd，J=2.5, 10.8 Hz，1H); 4.05 (dd，J=5.2, 10.8 Hz， 1H); 3.82 (s，3H); 3.40 (m，1H); 3.00 (m，2H); 2.83 (dd，卜2.6， 4.8 Hz，1H); 0.88 (m，2H); 0.68 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 264 (MH+)。 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 喊啶]]，_ 基）-2-經基丙基]氧基}-N-環丙基-4-曱氧基苯甲醯胺 鲁 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4’-哌啶](1〇〇毫克，〇·447毫 莫耳）和Ν-環丙基-4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基] 苯甲醯胺（117.7¾克，0.447毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合 物在80 C下稅掉整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以碎膠 快速層析術純化（0-1.5%甲醇/二氣甲烷，〇·2%ΝΗ4〇Η)而得 標題化合物（145毫克）。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)：δ 8.18 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.09 春 (dd，J=2.3，8.5 Hz，1H); 6.70 (d，j=8.5 Hz，1H); 6·63 (dd， J=2.3, 8.8 Hz，1H); 6.44 (d，J=2.3 Hz, 1H); 4·19 (dd，J=3.3， 9·4 Hz，1H); 4.13 (m，1H); 3.97 (dd，J=5.0, 9·4 Hz，1H); 3.88 (s，3H); 3·02 (xn，3H); 2.92 (m，1H); 2 81 (m，m); 2·63 (m， 3H); 2.53 (dd，J=3.6, 12.4 Hz，1H); 2·04 (m，2H); 1.88 (m，2H); 0.85 (m，2H); 0.06 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 487 (MH+) 〇 實施例9 86187 -100- 200413386 N-(2-{[(2S)’3-(5-氣-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4匕哌啶 基）-2-羥基-2_甲基丙基]氧基}_4_羥基苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽 步驟I : 2-甲基-1，3-苯并巧唑-醇 於1-(2，心二羥基苯基）乙酮（2〇克，131毫莫耳）/吡啶（80毫 升）/合液中於15分鐘期間在室溫攪拌下分數份地加入羥基 胺鹽酸鹽（9.1克，131毫莫耳）。攪拌反應混合物2〇小時後用 水（600毫升）稀釋並用乙酸乙醋（2 χ 25〇毫升）萃取。將合併 有機萃取液用水（2 X 250毫升）*5%HC1水溶液（25〇毫升）萃 洗。真空移除落劑。於剩餘物中加入水（2〇〇毫升）後，真空 痕縮，接著加入甲苯（2〇〇毫升）並真空濃縮。將剩餘物溶解 在乙腈（150*升）和二甲基乙醯胺（25毫升）的混合物中◎將 这洛液冷卻到5C，滴加氧氯化磷（2〇·4克，12·2毫升，133 毫莫耳)使溫度不超過1(TC。於添加完畢之後，在室溫下攪 拌反應混合物1小時，再將其慢慢地倒在碳酸氫鈉（55克）和 冰（約800克）的混合物中。於冰熔化之後，過濾所得漿液並 用水（2 χ15〇毫升）洗所收集到的固體。將產物真空乾燥而得 貝色粉末（14.4克’ 97毫莫耳，76%)。 H-NMR (400 MHz，DMSC^d6):S 9.68 (br.s，1Η)，7.38 (d， 仁8.5 Hz，1H)，6.94 (d，J=2.2 Hz，1H)，6.74 (dd，J=8.5, 2.2 Hz， 1H)，2·50 (s，3H)。 ’ 步驟II : 冬甲酸2 -甲基-1，3 -冬并p号唆基酉旨 86187 -101 - 200413386 於2-甲基-1，3-苯并吟唑·6•醇（2 99克，2〇毫莫耳y二氯甲 燒（50毫升）攪拌懸浮液中加入三乙胺（4〇5克，5·58毫升，40 毫莫耳）。於約1〇分鐘期間滴加苯甲醯氯（3 〇9克，2·56毫升， 22毫莫耳）/二氯甲烷（20毫升）溶液。在室溫下攪拌反應混合 物2·5小時後，用水（2 X 50毫升）萃洗，並以Na2S〇4脫水，過 濾’和真空濃縮而得白色固體副標題化合物（5.05克，20毫 莫耳）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)：5 8.22 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (m，2H)，7.40 (d，1H)，7.16 (dd，1H)，2·65 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 254 [MH+] 〇 步驟III : 苯甲酸4-(乙醯胺基）-3-羥基苯基酯 於苯甲酸2-甲基-1，3 -苯并呤唑冬基酯（5.05克，20毫莫 耳）/THF(100毫升）溶液中加入三氟乙酸/水（4毫升/10毫升） 混合物。在主溫下稅掉反應混合物16小時後，加入飽和 NaHC〇3水溶液（150毫升）。用乙酸乙酯（15〇毫升）萃取該混 合物，以NaJ〇4脫水，過濾和真空濃縮而得副標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，丙酮-d6):S 9.76 (br.s，1H)，9.32 (br.s， 1H)，8·15 (m，2H)，7.71 (m，1H)，7·60 (m，2H)，7.47 (d，1H)， 6·85 (m，1H)，6.75 (m，1H)，2.20 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 272 [MH+]。 步驟IV : 苯甲酸4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-2-甲基環氧乙烷-2-基]甲氧基} 苯基酯 86187 -102- 200413386 此化合物係用苯〒酸4-(乙醯胺基）_3_羥基苯基酯（2.7ι 克，10¾莫耳）和[(2 S)-2-甲基環氧乙垸-2-基]甲基3-確基苯 磺酸酯以標準程序且用1 -甲基吡咯啶-2-酮作為溶劑而製備 的。在矽膠上進行快速層析術純化（乙酸乙酯/正庚烷）而得 無巴固體副標題化合物（1 · 3 1克，3 · 9毫莫耳，3 9 %)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13)：5 8.41 (d5 1H)? 8.18 (m3 2H)5 7.9l (br.s，1H)，7·63 (m，1H)，7.50 (m，2H)，6·83 (m，1H)，4,15 (d J-10.8 Hz3 1H), 4.03 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.99 (d3 J=l〇.g Hz 1H)，2.92 (d，J=4.6 Hz，1H)，2.78 (d，J=4.6 Hz，1H)，2·22 (s 3H)，1.48 (s，3H)。 ？ APCI-MS: m/z 342 [MH+]。 步驟V : N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 H，一 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽 將5-氯- 3H-螺[1-苯并咬喃-2,4f-喊淀](2〇·〇毫克，〇 Q9毫莫 耳）和苯甲酸4-(乙驗胺基）-3- {[(2S)-2 -甲基環氧乙垸基] 甲氧基}苯基酯（30.5毫克，0.09毫莫耳）在甲醇（2毫升）中的 溶液迴流3小時。將反應混合物冷卻到室溫，並加入_滴 20%Na〇H/乙醇。在室溫下擅:掉混合物3小時。減壓蒸掉溶 劑。剩餘物以HPLC(ffKromasir管柱；溶析劑··[乙腈+〇1〇/。 三氟乙酸（TFA)/水+0.1%TFA])純化而得無色固體（4ι毫克， 〇·〇7 毫莫耳，79%)。 iH-NMR (400 MHz，丙酮-d6)j 8.67 (br.s，1H)，7.71 (d，J=7 〇 86187 -103- 200413386
Hz，1Η)，7·22 (s，1Η)，7·12 (dd，J=2.3, 8.5 Hz，1H)，6·75 (d， J=8.5 Hz，1H)，6.59 (d，J=2.6 Hz，1H)，6.42 (dd，J = 8.6 Hz， 1H)，4.03 (d，1H)，3.97 (d，J=9.7 Hz，1H)，3.92 (br.s，1H)，3.82 (br.s，1H)，3.70 (d，J=13.6 Hz，1H)，3.52 (m，3H)，2·1-2·5 (m5 4H)，2,10 (s，3H)，1.51 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 461 [MH+] 0 實施例10 N-(5 -氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃 喊 淀]-Ρ -基）-2-¾基丙基]氧基}表基）乙酿胺 步驟I : N-(5-氯-2-羥基苯基）乙醯胺 於2-胺基-4-氯苯驗（1.43克，10.0毫莫耳）在甲醇中的懸浮 液内加入乙酸酐（0.945毫升，10.0毫莫耳）並將反應混合物於 室溫下攪拌2小時。真空移除揮發物而得副標題化合物（1.5 克）。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ):δ 10.20 (br.s, 1H); 9.21 (s? 1H); 8.00 (d，J=2.6 Hz，1H); 6.94 (dd，J=2.6, 8·7 Hz，1H); 6·84 (d，
Hz，1H); 2.02 (s，3H)。 步驟II : N-{5-氣-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 將N-(5-氯-2·羥基苯基）乙醯胺（5〇〇毫克，2·69毫莫耳）， (2S)-i^氧乙烷基甲基％硝基苯磺酸酯（697毫克，厶的毫 莫耳）和Cs2C〇3(l.〇4克，3.22毫莫耳）在DMF(10毫升）中的混 合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之 86187 200413386 間分溶。將有機層以Na2S〇4脫水，過滤並濃縮。將剩餘物 以矽膠快速層析術純化（0-50%乙酸乙酯/石油醚）而得副標 題化合物（600毫克）。 lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.47 (d3 J-2.3 Hz, 1H); 7.93 (br.s, 1H); 6.98 (dd5 J=2.3? 8.7 Hz, 1H); 6.83 (d5 J=8.7 Hz, 1H); 4·36 (dd，J=2.4, 11.3 Hz，1H); 3.94 (dd，J=6.1，11.3 Hz， 1H); 3.39 (m5 1H); 2.98 (m，1H); 2·81 (dd，J=2.7, 4.8 Hz，1H); 2.22 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 242 (ΜΗ十)〇 步驟III : N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 淀]-基）-2 -#空基丙基]氧基}苯基）乙酸胺 將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](26毫克，0.116毫莫 耳）和Ν-{5-,氣-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 (28¾克，0.116¾莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在8〇艺下 揽拌整夜。真泛移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術 純化（0-2%甲醇/二氯甲燒，〇.2%NH4〇h)而得標題化合物（28 毫克）。 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m, 3H); 7.10-7.00 (m, 2H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m3 1H); 4.14 (dd, 1=3.1, 9.9 Hz, 1H); 3.99 (dd, J==6.5) 9.9 HZ} 1H)； 2.93 (m, 2H); 2.63 (d, J=6.3 Hz, 2H)； 2.55 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.00 (m，2H); 1.73 (m5 2H)。 APCI-MS: m/z 467 (MH+)。 86187 -105 - 200413386 實施例11 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，4，_ 哌啶]-1，- 基）-2-經基丙基]氧基}-4-氟苯基）乙酸胺 將6 -氯-3H-螺[2 -苯并吱喃-1底淀](3〇毫克，〇. 134毫莫 耳）和Ν-{4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 (30¾克，0.134¾莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在8〇。〇下 #見拌夜。真空移除揮發物並將剩餘物以石夕膠快速層析術 純化（0-1%甲醇/二氯甲烷，〇.2%NH4〇h)而得標題化合物（4〇 毫克）。 ^-NMR (CD3OD? 400 ΜΗζ):δ 7.90 (dd, J==6.23 8.9 Hz, 1H); 7·29-7·20 (m，3H); 6·89 (dd，卜2.7, 10.5 Hz，1H); 6.67 (m，1H); 5.02 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.13 (dd5 J=3.1, 9.9 Hz, 1H); 4.01 (dd5 J = 6.3, 9.9 Hz, 1H); 2.93 (m, 2H); 2.69^2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.00 (m, 2H); 1.73 (br.d, 1=13.5 Hz5 2H) 〇 APCI-MS: m/z 451 (MH+)。 實施例12 N-(2-{[(2S)-3-(6_ 氯 _1Ή，3Η_ 螺[2_ 苯并呋喃 Μ·哌啶]^ 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將6-氯-3H-螺〇苯并吱喃_M，·喊咬](25毫克，〇·⑴毫莫 耳）和N-{=2S)-環氧乙燒_2_基甲氧基]苯基}乙酿胺⑺毫 ^’〇·111Φ莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在80t下攪拌整 攸。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (〇-1%甲醇/m，G.2%NH4〇H)而得標題化合物⑼毫 86187 -106- 200413386 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 8.00 (dd, J=1.3, 8.0 Hz, 1H); 7.30-7.20 (m，3H); 7.12-7.05 (m，2H); 6.93 (m，1H); 5.01 (s， 2H); 4.22 (m，1H); 4.14 (dd，J=3.3，9.9 Hz，1H); 4.00 (dd， J=6.4, 9.9 Hz，1H); 2.94 (m，2H); 2.69-2.52 (m，4H); 2.20 (s， 3H); 2.01 (m，2H); 1.74 (br.d，J=13.5 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 433 (MH+)。 實施例1 3 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）乙醯胺 將6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](46毫克，0.205毫莫 耳）和N-{4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙 醯胺（48.6毫克，0.205毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在 80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速 層析術純化（0-1.5%甲醇/二氯甲烷，得標題 化合物（80毫克）。 ^-NMR (CD3OD? 400 ΜΗζ):δ 7.75 (d5 J=8.9 Hz, 1H); 7.29- 7·20 (m，3H); 6·64 (d，J=2.7 Hz，1H); 6.51 (dd，J=2.7, 8.9 Hz， 1H); 5.02 (s, 2H); 4.44 (m, 1H); 4.12 (dd5 J=3.3, 10.〇 Hz, 1H); 3.98 (dd, J=6.25 10.0 Hz? 1H); 3.80 (Sj 3H); 2.96 (m, 2H); 2.68-2.5Mm，4H); 2·1δ (s，3H); 2 〇〇 (m，2H); i 74 _， J=13.2 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 461 (MH+)。 實施例14 2-{[(2S)-3-(6-氯-l’H，3H-螺j>苯并呋喃]，仏哌啶[广 86187 -107- 200413386 基）-2-¾基丙基]氧基卜N_環丙基氟苯甲醯胺 將6-氯-3H-螺〇苯并呋喃-if哌啶](25毫克，ο」"毫莫 耳）和N-環丙基-4氟_2_(環氧乙烷_2_基甲氧基）苯曱醯胺 (28¾克，〇.1 ιιΦ莫耳）在乙醇中的混合物在8〇。〇下攪拌整 仗。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-1%甲醇/二氣曱烷，〇.2%ΝΗ4〇η)而得標題化合物（32毫 克）。 iH-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ)··δ 7.98 (dd，卜6.9, 8·8 Hz，1H); 7.29-7.20 (m，3H); 6·98 (dd，J=2.4, 10.8 Ηζ，1H); 6·82 (ddd， J=2.4, 8.0, 8·8 Ηζ，1H); 5·01 (s，2H); 4.25 (dd，J=3.1，9·4 ΗΖ， 1H); 4·19 (m，1H); 4.11 (dd5 卜5.5, 9·4 Ηζ，1H); 2·92 (m，3Η)· 2.59 (m，4H); 2·01 (m，2H); 1.73 (m，2H); 0.80 (m，2H); 〇·69 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 477 (MH+)。 實施例15 N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，4，_ 哌啶 η,· 基）-2-羥基丙基]苯基}乙醯胺 將5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃- l，4f-哌啶](丨5毫克，0.072毫莫 耳）和N-{2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺（15亳 克，0.072毫莫耳）在乙醇（1.5毫升）中的混合物在8〇。〇下授掉 整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-2%曱醇/二氣甲燒’ 0.2%NH4〇H)而得標題化合物（9毫 克）。 1H-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ)··δ 7·99 (dd，J=l，2, 8·0 Hz，1H)· 86187 -108- 200413386 7·18 (dd，J=4.9, 8.0 Hz，1H); 7.11-6.90 (m，5H); 5.00 (s，2H); 4·27 (m，1H); 4.13 (dd，J=3.2, 9.9 Hz，1H); 3.99 (dd，J=6.4, 9.9 Hz，1H)，2.99 (m，2H); 2.72-2.52 (m，4H); 2.20 (s，3H); 2.02 (m，2H); 1.73 (br.d，>13·6 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 415 (MH+)。 1"施例1 6 N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3-酮基-l，H，3l·螺 〇苯并呋喃 -Μ。展啶]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 步驟I : Ν-(4-氯-2-羥基苯基）乙醯胺 將2-胺基-5-氯苯酚（1.01克，7.0毫莫耳）在甲醇（1〇毫升） 中的懸浮液中加入乙酸酐（1·〇8克，1〇·55毫莫耳）並於室溫下 攪拌反應混合物30分鐘。真空移除揮發物並將剩餘物以矽 膠快速層析術純化（己烷：乙酸乙酯5 : 2)而得副標題化合 物（1.19克）。 !H-NMR (DMS0-d6, 400 ΜΗζ):δ 10.29 (br.s, 1H); 9.26 (br.s, 1H); 7.77 (d，J=8.6 Hz，1H); 6·86 (d，J=2.4 Hz，1H); 6.80 (dd， >2.4, 8.6 Hz，1H); 2.12 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 186 (MH+)。 步驟II : N-{4 -氣-2-[(2S)-環氧乙燒-2-基甲氧基]苯基}乙酸胺 將（2S)-環氧乙坑-2-基甲基3 -硝基苯績酸酉旨（3.37克，13.25 毫莫耳），N-(4-氯-2-羥基苯基）乙醯胺（2.46克，17.23毫莫耳） 和Cs2C〇3(6.48克，19.88毫莫耳）的混合物在室溫下加入 -109- 86187 200413386 DMF(20毫升）並在〇°C下攪拌反應混合物3小時。將反應混合 物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以Na2S04脫水，過 濾和濃縮。剩餘物以矽膠快速層析術純化（己烷：乙酸乙酯 3 : 2)而得副標題化合物（2.36克）。 ^-NMR (CD3COCD35 400 ΜΗζ):δ 8.67 (br.s, 1H); 8.30 (d5 J=8.7 Hz，1H); 7.07 (d，J=2.3 Hz，1H); 6.95 (dd，J=2.2, 8.7 Hz， 1H); 4·46 (dd，J = 2.3, 11·5 Hz，1H); 3·94 (dd，J=6.6, 11·5 Hz， 1H); 3.34 (m，1H); 2.87 (dd，J=4.3，5·0 Hz，1H); 2.73 (dd， J = 2.7, 5.0 Hz，1H); 2.18 (s，3H)。 _ 步驟III : 1(4-氣-2-{[(28)-2-經基-3-(3-酉同基-1’1^311-螺[2-苯并吱喃 -1，4’-哌啶]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將 3H-螺[2-苯并咬喃 _1，4，-喊淀](Marxer，A; Rodriguez Η R; McKenna，J. M; Tsai, Η· M·，J· Org. Chem·，1975, 40, 1427- 1433) (61毫克，〇·3毫莫耳）和N-{4H[(2S)-環氧乙垸 基甲氧基]苯基}乙醯胺（72.5毫克，0.3毫莫耳）在乙醇（3毫升） 中的混合物在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘 鲁 物以矽膠快速層析術純化（0-1.5%甲醇/二氯甲燒， 0·2%ΝΗ4ΟΗ)而得標題化合物（40毫克）。 iH-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ)··δ 7.93 (d，J=7.7 Hz，1H); 7 84 (m 2H); 7.71-7.61 (m，2H); 7.13 (d，J=2.〇 Hz，1H); 7.00 (dd J=2.0, 8.5 Hz，1H); 4·58 (m，1H); 4·13 (m，2H); 3.86 (m，2H)· 3.65-3.45 (m，4H); 2.64 (m，2H); 2.20 (s，3H); 2 〇6 加，2H)。 APCI-MS: m/z 445 (MH+)。 86187 -110- 200413386 實施例1 7 沁環丙基-2-{[(23)-2-羥基小（1’11，3比螺[>苯并呋喃_1，4，-喊啶]-1、基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將 3H-螺[2 -苯并吱喃 _ 1，4’-喊淀](Marxer，A; Rodriguez，H. R; McKenna，J· M; Tsai，Η. M·，J.〇rg. Chem·，1975，40， 1427-1433)(46.5毫克，0.246 毫莫耳）和 N-環丙基-2-[(2S)-環 氧乙炫*-2-基甲氧基]苯甲驢胺（57.4毫克，〇·246毫莫耳）在乙 醇（3毫升）中的混合物保持在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮 發物並將剩餘物以石夕膠快速層析術純化（0-2%甲醇/二氯甲 · 燒’ 0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（55毫克）。 ^-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1H); 8.20 (dd5 J=l，8，7.8 Hz，1H); 7·40 (m，1H); 7.30 (m，2H); 7.23 (m，1H); 7.18 (m，1H); 7.08 (t，JN7.5 Hz，1H); 6.93 (d，J=8.2 Hz，1H); 5.10 (s，2H); 4.20 (m，2H); 4.00 (dd，J=5.0, 9.3 Hz，1H); 3.02 (m，2H); 2,85 (m，2H); 2·69 (m，1H); 2.58 (m，2H); 2.02 (m， 2H); 1.82 (d，2H); 0.85 (m，2H); 0.63 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 423 (MH+)。 % 實施例1 8 N-(4-氣-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，_嗓 啶]-Γ-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-旅啶](38毫克，〇.2毫莫耳）和 Ν-[4-氯-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基]乙醯胺（48.3毫 莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在80°C下攪拌整夜。真空移 除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-1.5%甲酵/ 86187 -111 - 200413386 二氯甲烷，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（35毫克）。 !H^NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.05 (d5 J=8.7 Hz5 1H); 7.29- 7.18 (m，4H); 7.10 (d，J=2.2 Hz，1H); 6·94 (dd，J=2.2, 8.7 Hz， 1H); 5.08 (s，2H); 4.26 (m，1H); 4·16 (dd，J=3.0, 10.0 Hz，1H); 4.01 (dd5 J-6.4, 9.9 Hz, 1H); 2.97 (m, 2H); 2.69-2.52 (m, 4H); 2·19 (s，3H); 2.07 (m，2H); 1.73 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 433 (MH+) 〇 實施例1 9 义（5-氯-2-{[(23)-2-經基-3-(1’11，311-螺[2_苯并吱喃-1，4，-喊 啶]-lf-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](63毫克，0.33毫莫耳）和 N-{5-氯-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺（8〇毫 克，0.33¾莫耳）在乙醇（5毫升）中的混合物在77。〇下攪拌4 小時。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-3%曱醇/氯仿）而得標題化合物（77毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)：δ 8.50 (m, 1H); 7.31 (m, 3H); 7.18 (m，1H); 6·98 (m，1H); 6.83 (m，1H); 5.10 (s，2H); 4·10 (m， 1H); 4.03 (dd，1H); 3.91 (dd，1H); 2·97 (m，1H); 2.76 (m，2H); 2.60-2.43 (m，3H); 2.20 (s，3H); 2.05-1.89 (m，2H); 1.60 (m， 2H)。 APCI-MS: m/z 431 (MH+) 〇 實施例20 义（2-{[(23)-2-羥基-2-曱基-3-(1’}1，3]^螺[2_苯并呋喃-1，4，- 哌啶]-Γ-基）丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）乙醯胺 86187 -112, 200413386 步驟i : [(2S)-2-甲基環氧乙烷基]甲基％硝基苯磺酸酯 於一經烘乾的1000毫升三頸燒瓶中加入粉末活化分子篩 ㈣克，4 A)和CHA(440毫升），酒石酸D-㈠-二異丙基酉旨 (4¾升，14.2¾莫耳）和2-甲基-2-丙烯-丨-醇彳加毫升，24〇毫 莫耳）並將混合物冷卻到-20°C。將四異丙氧化鈦（3 5毫升， 11.9¾莫耳）與數毫升CH2C1加入並將混合物在_2〇艽攪拌％ 勿叙。在將溫度保持在-20°C之下，於1 ·5小時期間滴加氫過 氧化異丙苯基（75毫升，430毫莫耳）。在此溫度下攪拌混合 物整夜。在將溫度保持在-20°C之下，於5小時期間滴加亞 磷酸二甲酯（40¾升，340毫莫耳）。加入三乙胺（5〇毫升，360 愛莫耳）和4-二甲胺基吡啶（DMAP)(3.48克，28.5毫莫耳）接 著加入3-硝基苯磺醯氯（47克，212毫莫耳）/CH2Cl2(440毫 升）。將溫度提升到-⑺它並在此溫度下攪拌混合物整夜。於 移開外部冷卻容器之後，將反應混合物濾經矽藻土 (celite)。將有機相用1〇〇/〇酒石酸（5〇〇毫升），飽和NaHC〇3水 溶液（300毫升）和食鹽水（300毫升）予以萃洗。將有機層以硫 酸鎂（MgSCU)脫水及真空濃縮而得150克黃色油狀物。將粗 製物質以矽膠快速層析術純化（0-50%乙酸乙酯/庚烷）而得 副標題化合物（48.8克）。 丨H，NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8·79-8·75 (m，1H); 8·52 (ddd， J=l.l，2.3, 8.3 Ηζ，1H); 8·25 (ddd，J=l.l5 1.8, 7·8 Ηζ，1H); 7.81 (t, J=8.5 Hz? 1H); 4.28 (d? J=11.3 Hz, 1H); 4.05 (d, J=11.3 Hz3 1H); 2.73 (d5 J=4.4 Hz, 1H); 2.67 (d5 J=4.4 Hz, 1H); 86187 • 113 - 200413386 1 ·56 (s，3H)。 步驟II : N-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲基環氧乙烷-2-基]甲氧基}苯基） 乙醯胺 將[(2S)-2-甲基環氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯（2.04 克，7.46毫莫耳），N-(2-羥基-4-甲氧基苯基）乙醯胺（丨.〇4克， 5·74毫莫耳）和Cs2CO3(2.80克，8.61毫莫耳）在DMF(12毫升）
中的混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯 與水之間分溶。將有機層以Na2S04脫水，過滤，並濃縮。 剩餘物以矽膠快速層析術純化（乙酸乙酯/庚烷丨：丨）而得副 標題化合物（1.19克）。 ]H-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 8.20 (d3 J=8.8 Hz, 1H); 7.72 (br.s，1H); 6.52 (m，2H); 4.12 (d，J=ll.〇 Hz，1H); 3.98 (d， J=ll.〇 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.91 (d, J=4.7 Hz, 1H); 2.77 (d, J=4.7 Hz，1H); 2.20 (s5 3H); 1.48 (s，3H)。 步騾III :
N-(2-{[(2S)-2-經基 _2_ 甲基 _3_(1，h，3h_螺[2·苯并吱喃-μ 哌啶]-1'-基）丙基]氧基卜4_甲氧基苯基）乙醯胺 將3H-螺[2-苯并吱喃]，4、底 啶](57毫克，〇·3毫莫耳）和 N-(4-甲氧基-2-{[(2S)-2-甲 基環氧 乙醯胺（75·4毫克 乙烷-2-基]甲氧基}苯基） 〇·3 Φ莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在 80C下稅掉整夜。直空蔣私姑 /、二移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速 層析術純化（0-1.5%甲醇/ —务 旰/一虱甲烷，〇·2%ΝΗ4ΟΗ)而得標題 化合物（70毫克）。 86187 -114- 200413386 jH-NMR (CD3OD3 400 ΜΗζ):δ 7.65 (d5 J=8.8 Hz, 1H); 7.28- 7.15 (m，4H); 6.61 (d，J=2.7 Hz，1H); 6·50 (dd，J二2.7, 8.8 Hz， 1H); 5·10 (s，2H); 3.99 (d，J=9.2 Hz，1H); 3.90 (d，j=9.2 Hz， 1H); 3.79 (s? 3H); 2.88 (m5 2H); 2.73-2.53 (m3 4H); 2.16 (s, 3H); 2·00 (m，2H); 1·63 (m，2H); 1.31 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 441 (MH+)。 實施例2 1 ' N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(l’H，3H-螺[2-苯并呋喃」，4，_喊啶 基）丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 隹 步驟I : N-[2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基）苯基]乙醯 胺 將N-[2-羥基-5-(三氟曱基）苯基]乙醯胺（282毫克，1.28毫 莫耳），（2S)-環氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯（33 1.5毫 克’ 1.28毫莫耳）和Cs2C03(487.5毫克，1.28毫莫耳）在DMF(5 毫升）中的混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸 0 乙酯與水之間分溶。將有機層以Na2S〇4脫水，過濾，並濃 縮。剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-40%乙酸乙酯/石油醚） 而得副標題化合物（1 5 0毫克）。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8·72 (br.s，1H); 7.90 (br.s，1H); 7·31 (m，1H); 6.97 (d，1H); 4.46 (dd，J=2.4, 11·3 Hz，1H); 4·00 (dd，J=6.3, 11.3 Hz，1H); 3.44 (m，1H); 3.00 (d，J=4.5 Hz，1H); 2.80 (dd，J = 2.7, 4.8 Hz，1H); 2.25 (s，3H)。 步驟II : 86187 -115 - 200413386 N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η_ 螺[2-苯并呋喃]，4，_哌啶]_广 基）丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺 將3Η-螺[2-苯并唉喃-ΐ，4’_喊淀](47.3毫克，〇·25毫莫耳） 和N-[2-[(2S)-3i氧乙烷-2-基甲氧基]-5-(三氟甲基）苯基]乙 1胺（69¾克，0.25¾莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在8〇 °C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層 析術純化（0-1.5%甲醇/二氯甲烷，〇·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化 合物（38毫克）。 tNMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 8.49 (d，1H); 7.39 (dd，1H); 7.30-7.17 (m，5H); 5.08 (s，2H); 4·28 (m，2H); 4·1〇 (dd，J=6.5, 9.8 Hz, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 2·02 (m，2H); 1.73 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 465 (MH+)。 實施例22 N_(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-l’H-螺[茚 哌啶 Η，-基） 丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將 2-甲基-螺[葬-i，4’-喊啶](Efange，S· Μ· N; Khare，Α· B; Foulon，C; Akella，S. K; Parsons，S. M·，J· Med· Chem·，1994, 37, 2574-2582) (82.5 毫克，0.35 毫莫耳）和义{2_[(23>環氧乙 U-基甲氧基]苯基}乙驢胺（72.5毫克，〇·35毫莫耳）在乙醇 (3毫升）中的混合物在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮發物並 將剩餘物以矽膠快速層析術純化甲醇/二氣甲燒， 〇·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（80毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.84 (m, 2H); 7.28 (m5 2H); 86187 -116- 200413386 7·16 (m，2H); 7.07 (m，1H); 6.98 (m，1H); 6.53 (br.s，1H); 4·58 (m，1H); 4.14 (m，2H); 3.90-3.49 (m，6H); 2·45 (m，2H); 2.19 (s，3H); 1.99 (s，3H); 1.40 (br.t，J=14.〇 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 407 (MH+)。 實施例23 N-(2-{[(2S)-3-(2,3-二氫-1Ή-螺[茚-1，4，_哌啶]-i，-基）-2-羥基 丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將 2,3-二氫螺[茚-l，4f-哌啶](Efange，S· Μ· N; Khare，A. B; Foulon，C; Akella，S. K; Parsons，S· M·，J· Med. Chem·，1994, 37, 2574-2582;Chambers, M. S.; Baker, R； Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N; Wong, E. H. F., J. Med Chem·，1992, 35, 2033-2039) (78·3 毫克，〇·35毫莫耳）和 N_{2· [(2S)-環乳乙燒-2-基甲氧基]苯基}乙酿胺（72·5毫克，〇·35毫 莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在80°C下攪拌整夜。真空移 除揮發物並將剩餘物以s夕膠快速層析術純化（〇_2%甲醇/二 氯甲烷，0.2%NH4〇H)而得標題化合物（65毫克）。 H-NMR (CD3OD3 400 ΜΗζ):δ 7.82 (m3 1H); 7.26-7.12 (m 5H); 7·06 (m，1H); 6·98 (m，1H); 4.50 (m，1H); 4·1〇 (d，2H); 3.72 (m，2H); 3.45-3.22 (m，5H); 2.99 (t，J=7.3 Hz，2H); 2.33-2.13 (m，6H); 1.82 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 395 (MH+)。 實施例24 义[2-{[(23)-2-羥基-3-(2-酮基-1，11-螺〇苯并呋喃-3,4、咬 啶]-1’-基）丙基]氧基}苯基]乙醯胺 86187 -117- 200413386 將螺[卜苯并咬喃_3,4’-哌啶]-2-酮（80毫克，0.28毫莫耳） 和N-{2-[(2S)-環氧乙烷-2 -基甲氧基]苯基}乙醯胺（6〇毫 克’ 0.28¾莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在8〇它下攪拌整 夜。真玄移除揮發物並將剩餘物以高壓液體層析術（HpLC) 純化而仔標題化合物（65毫克）。 W-NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ):δ 9,03 (br.s，1H); 7.95-7.90 (m， 1H); 7.44-7.39 (m, 1H); 7.32-7.24 (m, 3H); 7.05 (m5 2H); 6.94 (m? 1H); 6.09 (br.s, 1H); 4.41 (m? 1H); 4.07-3.91 (m3 2H); 3.74-3.36 (m，8H); 2.31-2.22 (m，2H); 2.11 (s，3H)。 # APCI-MS: m/z 411 (MH+)。 實施例25 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌咬]-i，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-環丙基-4-羥基苯甲醯胺 步驟I : 2-羥基-4-(三苯甲氧基）苯甲酸甲酯 於2,4-二羥基苯甲酸甲酯（388毫克，2.0毫莫耳）/二甲基甲 醯胺（5毫升）溶液中加入三乙胺，EtsN，（0.556毫升，4.0毫 莫耳）接著加入三苯甲基氣（557·5毫克，2·〇毫莫耳）和心二甲 胺基吡啶（DMAP)(20毫克）。將反應混合物保持在室溫下揽 拌整夜，倒在冰-水混合物中，過濾收集白色沉澱物。對此 沉澱物施以矽膠快速層析術（0-5%乙酸乙酯/石油齡）而得副 標題化合物（350毫克）。 ]H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 10.65 (s, 1H)； 7.53.7 22 (m 16H); 6.38 (m，2H); 3·89 (s，3H)。 86187 -118- 200413386 步驟II : N-環丙基-2-羥基-4-(三苯甲基）苯曱醯胺 將2-羥基-4-(三苯甲氧基）苯甲酸甲酯（340毫克，0.83毫莫 耳）溶解在環丙胺（3毫升）中並置於室溫下一星期。真空移除 揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-2〇%乙酸乙酯 /石油醚）而得副標題化合物（2 1 〇毫克）。 ^-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 12.30 (s, 1H); 7.48 (m, 6H); 7.35-7.22 (m, 9H); 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.31 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.24 (dd，J=2.4, 8.8 Hz, 1H); 6.08 (br.s，1H); 2.80 (m， 1H); 0.85 (m，2H); 0.60 (m，2H)。 步驟III : N-環丙基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]_‘（三苯甲基）苯 曱醯胺 將（2S)-環氧乙燒-2-基甲基-3-砩基苯績酸酯（up毫克， 0.459¾莫耳），N-環丙基-2-羥基气三苯甲基）苯甲醯胺（2〇〇 笔克，0.459毫莫耳）和碳酸铯，Cs2C03，（186.2毫克，0.573 耄莫耳）在二甲基甲醯胺（3毫升）中的混合物在室溫下攪拌 整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層 以硫酸鈉，NaJCU，脫水，過濾，濃縮並將剩餘物以矽膠 快速層析術純化（0-40%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題化合 物（1 6 0毫克）。 Ή-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.04 (s, iH)； 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.73 (br.d, J=3.0 Hz, 1H); 7.46-7.39 (m, 5H); 7.34-7.23 (m, 9H); 6.44 (dd，J=2.2，8.8 Hz，1H); 6.23 (d，J=2.2 Hz 1H). 86187 -119- 200413386 4.03 (dd, J-2.7, 10.8 Hz, 1H); 3.68 (dd, J=5.〇, l〇.8 Hz, 1H); 3-23 (m, 1H); 2.88 (m, 2H)； 2.70 (dd, J=2.7, 4.9 Hz, 1H)； 0.80 (m，2H); 〇·58 (m，2H)。 ’ 步騾IV : 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4,_ 哌啶]],_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜N_環丙基_4_羥基苯甲醯胺 —將N-環丙基_2-[(2S)-環氧乙燒_2_基甲氧基]_4_(三苯甲基） 苯甲醯胺（152毫克，0.307毫莫耳）和苯并呋喃 -2，-哌啶](69毫克，〇·3〇7毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合 物保持在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮發物並用8〇%乙酸水 溶液（10毫升）迴流處理剩餘物90分鐘。真空移除揮發物並將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_3%曱醇/二氣甲烷，〇 2% 氫氧化铵）而得標題化合物（75毫克）。 1- NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ)··δ 7.83 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.13 (m， 1H)，6.94 (dd，J —2.3，8.4 Hz，1H); 6.65 (d，J=8.4 Hz，1H)· 6·51-6·45 (m，2H); 4.21-4.13 (m，2H); 4.08-4.02 (m，1H); 3.01 (s，2H); 2.90 (m，1H); 2·75 (br.s，4H); 2.58 (d，J=6.2 Hz，2H); 1.98 (m，2H); 1.88 (m，2H); 0.80 (m，2H); 0.65 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 473 (MH+)。 實施例26 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4l 旅啶 p广 基）-2-經基-2-甲基丙基]氧基}-N-環丙基-4-輕基苯甲疏胺 步驟I : N-環丙基-2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯胺 86187 -120- 200413386 將2-趙基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯 V; Tomazos，D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643_65〇) (53〇毫克， 1.83¾莫耳）4解在環丙胺（3毫升）中並置於室溫下一星 期。真艾移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-40%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題化合物（4〇7毫克）。 H-NMR (DMS〇-d6’ 400 ΜΗζ):δ 13.20 (br.s，1H); 8.56 (d， J一2.7 Hz，1H); 7.72 (d，J=8.7 Hz，1H); 7.38-7.33 (m，2H); 6.96-6.92 (m, 2H); 6.49-6.45 (m, 2H); 5.00 (s> 2H); 3.79 (s, 3H); 2·80 (m，1H); 0.78 (m，2H); 0.58 (m，2H)。 步驟II : [(2S)-2-甲基-環氧乙烷基]甲基3-硝基苯磺酸酯 於一經烘乾的1 〇〇〇毫升三頸燒瓶中加入粉末活化分子篩 (8.0克，4A)和一氟甲燒，CH2C12，（440毫升），酒石酸D-(-)_ 二異丙基醋（4毫升，14.2毫莫耳）和2-曱基-2-丙晞-1-醇（20 I升’ 2 4 0晕莫耳）並將混合物冷卻到_ 2 〇。〇。加入數毫升的 四兴丙氧化欽（3.5毫升，11.9毫莫耳）並將溫度保持在_2〇°C 之下30分鐘。在將溫度保持在_2(rc之下，於15小時期間滴 加氫過氧化異丙苯基（7 5毫升，430毫莫耳）。在此溫度下授 拌混合物整夜。在將溫度保持在-2(^c之下，於5小時期間 滴加亞磷酸三甲酯（4〇毫升，34〇毫莫耳）。加入三乙胺（5〇 愛升’ 360毫莫耳）和4-二甲胺基吡啶（DMAP)(3.48克，28.5 毫莫耳）接著加入3-硝基苯磺醯氯（47克，212毫莫耳）/二氯甲 燒（400毫升）。將溫度提升到-lye並在此溫度下攪拌混合物 整夜。於移開外部冷卻容器之後，將反應混合物濾經矽藻 86187 -121 - 200413386 土（ceUte)。將有機相用10%酒石酸（5〇〇毫升），飽和碳酸氫 鈉’ NaHC〇3(3〇〇毫升）和食鹽水（300毫升）予以萃洗。將有 機層以硫酸鎂，MgSCU，脫水及真空濃縮而得150克黃色油 狀物。將粗製物質以矽膠快速層析術純化（〇_5〇%乙酸乙酯 /庚烷）而得副標題化合物（48.8克）。 ]H-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.79-8.75 (m3 1H); 8.52 (ddd5 J吐 1，2.3, 8.3 Hz，1H); 8.25 (ddd，J=l.l，ι·8, 7·8 Hz，1H); 7.81 (t，J=8.5 Hz，1H); 4.28 (d，J=11.3 Hz，1H); 4.05 (d， J=11.3 Hz，1H); 2.73 (d，J=4.4 Hz，1H); 2·67 (d，J=4.4 Hz， 1H); 1.56 (s，3H) 〇 步驟III : N-環丙基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-{[(23)-2-甲基環氧 乙燒-2-基]甲氧基}苯甲醯胺 將[(2S)-2-曱基-環氧乙垸基]甲基硝基苯績酸酯（218毫 克’ 0.797¾莫耳）’ N-環丙基-2-#呈基-4-[(4-甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯胺（250毫克，0.797毫莫耳）和碳酸铯，Cs2c〇3， (311毫克，0.956毫莫耳）在二甲基甲醯胺（5毫升）中的混合物 在A /m下祝拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與Η〗。之間分 溶。將有機層以硫酸鈉，NkSCU，脫水，過滤，濃縮並將 剩餘物以石夕膠快速層析術純化（〇_4〇%乙酸乙酯/石油醚）而 得副標題化合物（260毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.19 (d3 J=8.8 Hz5 1H); 7.90 (d5 J=3.0 Hz5 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.96-6.92 (m3 2H); 6.70 (dd5 >2.3, 8.8 Hz，1H); 6.48 (d，J=2.3 Hz，1H); 5.02 (s，2H); 4.14 86187 -122- 200413386 (d，J=10.3 Hz，1H); 4.06 (d，J=10.3 Hz，1H); 3·80 (s，3H); 3.04-2.98 (m，1H); 2.94 (d，J=4.7 Hz，1H); 2·87 (d，J=4.7 Hz， 1H); 1.50 (s5 3H); 0.86 (m，2H); 0.65 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 384 (MH+)。 步驟IV : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4，_ 哌啶]_1，_基）_ 2-羥基-2 -甲基丙基]氧基}-N-環丙基-4-[(4-甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯胺 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-喊啶](7〇毫克，〇·313毫莫 耳）和Ν-環丙基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]·2_{[(23)·2_甲基 環氧乙烷-2-基]甲氧基}苯甲醯胺（120毫克，〇·313毫莫耳） 在乙醇（3毫升）中的混合物保持在80°C下攪拌6小時。真空移 除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-1%甲醇/二 氯甲烷，0.2%氫氧化銨，NHUOH)而得副標題化合物（1〇〇毫 克）。 ^-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 8.22-8.15 (m, 2H)； 7.39.7.34 (m 2H); 7.13-7.06 (m5 2H); 6.97-6.92 (m3 2H); 6.72^6.66 (m5 2H); 6.50 (d，J=2.3 Hz，1H); 5.08 (s5 2H); 3.88 (s，3H); 3 〇5 (m 1H); 2·99 (s，2H); 2.90 (m，2H); 2.75 (m，1H); 2·66 (d，J=13.8
Hz, 1H); 2.64 (m，1H); 2.49 (d，J=13.8 Hz，1H); 1.99 (m，2H). 1.82 (m? 2H); 1.60 (br.s? 2H); 1.33 (s, 3H); 〇.86 (m, 2H); 0.65 (m5 2H)。 APCI-MS: m/z 607 (MH+) 〇 步驟V : 86187 -123- 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-1’h，3H-螺[卜苯并呋喃-2,4、哌咬]]， 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]·;[，_ 基）-2-^基-2-甲基丙基]氧基卜Ν-環丙基-4-[(4-甲氧基苯甲 基）氧基]苯甲醯胺（80毫克，0.131毫莫耳）用10%三乳乙酸/ 二氯甲烷（10毫升）在室溫下處理15分鐘。真空移除揮發物並 將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-2%甲醇/二氯甲燒， 0.2%氫氧化銨，NH4〇H)而得標題化合物（40毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.83 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.03(dd，J=2,3，8.5Hz，lH);6.64(d，J=8.5Hz，lH);6.49- 6.45 (m, 2H); 4.09 (d? J=9.2 Hz, 1H); 3.90 (d? J-9.2 Hz, 1H); 2.99 (s，2H); 2.92 (m，1H); 2.79 (m，2H); 2.66 (m5 2H); 2.58 (d， J-13.9 Hz5 1H); 2.50 (d5 J=13.9 Hz, 1H); 1.93-1.75 (m5 4H); 1·31 (s，3H); .80 (m，2H); 0.68 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 487 (MH+)。 實施例27
N-(4-獲基-2-{[(2S)-2-羥基冬（ΓΗ，4Η-螺[咣烯·3,4，-哌 淀基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 步驟I (1Ζ)-1-(2,4-二輕基苯基）乙酉同月亏 將1-(2,4-二羥基苯基）乙酮（4·5克，29·6毫莫耳）溶解在吡 哫（17 *升）中。於1 0分鐘期間分數小份地加入羥基胺鹽酸鹽 (2·1克，29·6毫莫耳）。在室溫下攪拌整夜之後，將綠黃色溶 液在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機相用水萃洗兩次及用 86187 -124- 200413386 0.2 Μ鹽酸萃洗一次，且於最後濃縮。用水處理油狀剩餘 物，蒸發而得白色半固體剩餘物，其在使用甲苯處理和蒸 發之後得到白色固體標題化合物（4.8克，98%)。
步驟II 2 -甲基-1，3 -苯并ρ号唆-6-醇 於冷卻（5它）的（1Ζ)-1-(2,4-二羥基苯基）乙酮肟（9·7克， 57.7毫莫耳）在乙腈（65毫升）和二甲基乙醯胺（1丨毫升）溶液 中，滴加氧氯化磷（5·6毫升，60.3毫莫耳）。於添加過程中， 使溫度不超過1 〇°C。在室溫下攪拌1小時之後，將黃色漿液 倒在碳酸氫鈉和冰的混合物中。過滤出所得沉澱叙並乾燥 ππ仔6.3克（73%)標題化合物。 步騾III : 乙酸2 -甲基-1，3-苯并0号嗤_6-基酯 將2-甲基-l，3-苯并噚唑醇（7·1克，47.8毫莫耳）/四氫唤 喃漿液冷卻到1(TC並將三乙胺（5.8毫升，81.3毫莫耳）以一份 加入’接著分小份地添加乙醯氯（11 ·3毫升，81 ·6毫莫耳）。 在室溫下攪拌反應混合物整夜後，將反應混合物在水與乙 酸乙醋之間分溶。將有機相用水萃洗兩次並濃縮而得米色 固體標題化合物（8.2克，9 0 %)。
步驟IV 乙酸4-(乙醯胺基）-3-羥基苯基酯 將乙-甲基-1，3 -苯并p号哇-6-基@旨（8.1克，42.3毫莫耳） 溶解在四氫呋喃（60毫升）中，加入三氟乙酸（4毫升，53.2毫 莫耳）。在室溫下攪拌該淡棕色溶液整夜。加入碳酸氫鈉（飽 86187 -125- 200413386 和水落液），並將該溶液用乙酸乙酯萃取兩次。將合併有機 層；辰縮而得米色固體標題化合物（8 ·〇克，91 %)。
步驟V 乙酸4-(乙醯胺基）-3-[(2S)_環氧乙烷·2_基甲氧基]笨基酯 將乙酸4-(乙醯胺基）-3-羥基苯基酯（669毫克，3.2毫莫 耳），（2S)-環氧乙烷基甲基3-硝基苯磺酸酯（748毫克，2·9 *莫耳）和碳酸铯（1·05克，3·2毫莫耳）在丨-甲基_吡咯啶酮（1() 毫升）中的溶液在室溫下攪拌整夜，然後在水與乙酸乙酯之 間分落。將有機相用水萃洗兩次並濃縮而得黃色油狀物， 將其懸浮於甲醇/乙醚’ 1/2中。過濾出沉澱的米色固體並將 其乾燥而得標題化合物（296毫克，38%)。 步騾VI : Ν-(4-羥基 |{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，4Η-螺[咣烯 _3,心哌 啶基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將乙酸4-(乙醯胺基:)-3-[(23)-環氧乙烷基曱氧基]苯基 酉旨（56毫克，0.21毫莫耳）和4Η-螺[咣烯_3，4、哌啶](43毫克， 〇·21毫莫耳）在甲醇（1毫升）中的溶液在60。〇下加熱整夜，然 後濃縮。將深灰色剩餘物以（"Kromasir管柱，5微米，乙腊 /水10/90到60/40 ’ 20分鐘+0.1%三氟乙酸）純化而得三氣乙 酸鹽標題化合物（39毫克，33%)。 i-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 11.27 (1H，bs); 8·52 (1H bs); 7·95 (1H，d); 7·10 (2H，t); 6.86 (1H，t); 6.78 (1H，d); 6·53 (1H， d); 6.40 (1H，dd); 4.55-4.48 (1H，m); 4.21 (1H，s); 4.09-4.01 (2H, m); 3.91 (1H, s); 3.83-3.65 (2H5 m); 3.65^3.49 (2H, m); 86187 -126- 200413386 3.49-3.35 (2H，m); 3·00 (1H，s); 2,70 (1H，s); 2·08 (3H，s); 2.02-1.74 (4H，m)。 APCI-MS: m/z 427 [MH+]。 實施例28 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4l 哌啶] 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-羥基甲基苯甲醯胺（三 氟乙酸鹽） 步驟I : 2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]甲基苯甲醯胺 於2-髮基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯（5〇〇毫 克，1 ·73 φ莫耳）/甲醇（15毫升）懸浮液中，在〇。〇下慢慢地加 入40%甲胺（3毫升）。於添加完畢之後，將反應混合物保持 於室溫下攪拌2天。真空移除揮發物而得副標題化合物（5〇〇 毫克）。 H-NMR (DMSO-d6) 400 ΜΗζ):δ 13.20 (br.s, 1H); 8.60 (m3 1H); 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.35 (m5 2H); 6.96-6.92 (m5 2H); 6.50 (dd，J=2.6, 8·8 Hz，1H); 6.42 (d5 J=2.6 Hz，1H); 5.04 (s， 2H); 3.76 (s，3H); 2.79 (d，J=4.6 Hz，3H)。 APCI-MS: m/z 288 (MH+)。 步驟II : 4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_N-甲基-2_{[(2S)_2_甲基環氧乙 坑-2-基]甲氧基}苯甲臨胺 將[(2S)-2-甲基-環氧乙烷基]甲基3_硝基苯磺酸酯（丨33毫 克，0.487Φ莫耳），2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基甲 86187 -127- 200413386 基苯甲醯胺（140毫克，0.487毫莫耳）和碳酸铯，Cs2C03，（198 愛克，0.608毫莫耳）在二甲基甲醯胺（5毫升）中的混合物在 主▲下授掉整夜。將反應混合物在乙酸乙g旨與水之間分 溶。將有機層以硫酸鈉，Na2S〇4，脫水，過濾並濃縮。將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_6〇%乙酸乙酯/石油醚）而 得副標題化合物（130毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.82 (m5 1H); 7.37 (m，2H); 6.97-6.92 (m，2H); 6.71 (dd5 J=2.3, 8.8 Hz， 1H); 6.53 (d, J=2.3 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.18 (d, J=10.5 Hz, 1H); 4.10 (d，J=10.5 Hz，1H); 3.85 (s，3H); 3.02 (d，J=4.9 Hz, 3H); 2·97 (d，J=4.6 Hz，1H); 2.80 (d，J=4.6 Hz, 1H); 1.50 (s5 3H) 〇 APCI-MS: m/z 358 (MH+)。 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊咬] 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧 基]-Ν-甲基苯甲醯胺 鲁 將5-氯-3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶](70毫克，0.313毫莫 耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基;甲基_2-{[(2S>2_甲基環 氧乙燒-2-基]甲氧基}苯甲醯胺（112毫克，〇·313毫莫耳）在乙 醇（2毫升）中的混合物保持在8〇°c下攪拌4·5小時。真空移除 揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-丨·5%甲醇/二 氯甲垸’ 0.2%氫氧化銨，ΝΗ4〇Η)而得副標題化合物（135毫 克）。 86187 128- 200413386 丨H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8·18 (d，J=8.7 Hz，1H); 8·12 (m 1H); 7.39-7.35 (m，2H); 7.12 (m，2H); 7·08 (dd，J=2.3, 8.5 Hz 1H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.72-6.66 (m5 2H)； 6.52 (d, J=2.3 Hz 1H); 5.05 (s，2H); 3.90 (m，2H); 3·82 (s，3H); 3.0 (d，J=4.9 Hz 3H), 2.98 (s? 2H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.73 (m5 1H); 2.69 (d J=13.9 Hz，1H); 2.63 (m，1H); 2.49 (d，J=13.9 Hz，ih); i 99 (m，2H); 1.82 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 581 (MH+)。 步騾IV : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-旅唉] 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺（三 氟乙酸鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌咬]_Γ· 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜‘[(4-甲氧基苯甲基）氧 基]-N-甲基苯甲醯胺（125毫克，0.215毫莫耳）用10%三氟乙 酸/二氯甲燒（10毫升）在室溫下處理20分鐘。真空移除揮發 物並將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水（CH3CN/H2〇），0.1%三 氟乙酸）而得標題化合物（50毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.52-7.47 (m5 1H); 7.20 (br.s, 1H); 7.10 (dd，J=2.3, 8.5 Hz，1H); 6.75 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.52 (br.s，1H); 6.49 (dd，J=2.1，8.5 Hz，1H); 4.20 (m，2H); 4.00 (m， 1H); 3.62-3.35 (m, 4H); 3.18 (2xs5 2H); 3.90 (2xs, 3H); 2.60 (m，2H); 2.32-2.05 (m，3H); 1.39 (s，3H)。 APCKMS: m/z 461 (MH+)。 86187 -129- 200413386 實施例29 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]]，_ 基）-2-羥基]氧基}-4-羥基-Ν-甲基苯甲醯胺 步驟I : 4-[(4-曱氧基苯甲基）氧基[N-甲基-2_[(23)-環氧乙烷-2-基 甲氧基]笨甲醯胺 將（2S)-環氧乙坑-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯（151毫克， 0.584¾莫耳）’ 2-經基-4-[(4-甲氧基笨甲基）氧基]_苯甲酸甲 酯（168¾:克，0.584毫莫耳）和碳酸铯，cS2c〇3，（228毫克， 0.70¾莫耳）在二甲基甲醯胺（4毫升）中的混合物在室溫下 棍掉整夜。將反應混合物在乙酸乙g旨與水之間分溶。將有 機層以硫酸鈉，NajCU，脫水，過濾並濃縮。將剩餘物以 矽膠快速層析術純化（0-90%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題 化合物（150毫克）。 iH-NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ)··δ 7.90 (m，ih); 7.75 (d，J：=8 7 Hz，1H); 7.37 (d，J=8.6 Hz，2H); 6,96-6.91 (m，2H); 6.74 (d J=2.3 Hz，1H); 6.68 (dd，J=2.3, 8.7 Hz，1H); 5.08 (s，2H); 4.48 (dd，J=2.5, 11.5 Hz，1H); 4.04 (dd，J=6.〇, 11·5 Hz，1H); 3.78 (s，3H); 3.45 (m，1H); 2.86 (t，J=4.9 Hz，1H); 2·79 (d，J二4 7 Hz，3H); 2.73 (dd，J=2.7, 5.0 Hz，1H)。 APCI-MS: m/z 344 (MH+) 〇 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,41-哌啶]4丨_ 基）-2-起基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]甲基 86187 -130- 200413386 苯甲醯胺 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶;| (70毫克，0·313毫莫 耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]甲基-2-[(2S)-環氧乙卜 -2-基甲氧基]苯甲醯胺（107.5毫克，〇·313毫莫耳）在乙酵（3 毫升）中的混合物保持在80°C下攪拌6小時。真空移除揮發 物並將剩餘物以石夕膠快速層析術純化（〇_ 1 %甲醇/二氯甲 燒，0.2%氫氧化铵，NH4〇H)而得副標題化合物（122毫克）。 ^-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.10 (m 1H); 7·34 (d，J=8.7 Hz，2H); 7.14 (br.s，1H); 7.08 (m，1H); 6.95 (d，J=8.7 Hz，2H); 6·70 (m，2H); 6.55 (d，J=2.1 Hz，1H); 5·08 (s，2H); 4.22-4.12 (m，2H); 3.98 (dd，J=5.3, 9.3 Hz，1H); 3.85 (s3 3H); 3.01 (s, 2H); 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H); 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80 (m5 1H); 2.65-2.50 (m5 4H); 2.01 (m, 2H); 1.82 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 567 (MH+)。 步驟III : 2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃 _2,4、。底咬]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4f-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]甲基 笨甲醯胺（110毫克，0.194毫莫耳）用10%三氟乙酸/二氣甲烷 (1 〇毫升）在室溫下處理20分鐘。真空移除揮發物並將剩餘物 以矽膠快速層析術純化（0-3%甲醇/二氯甲烷，0.2%氫氧化 銨，NH4〇H)而得標題化合物（45毫克）。 86187 -131 - 200413386 ^-NMR (CD3〇D, 400 ΜΗζ):δ 7.81 (d, J-8.7 Hz5 1H); 7.13 (m? 1H); 7·04 (dd，J=2.3, 8.5 Hz，1H); 6·66 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.52 (d，J=2.2 Hz，1H); 6.48 (dd，J=2.2, 8·6 Hz，1H); 4.25-4.17 (m， 2H); 4.05 (m，1H); 3.02 (s，2H); 2.92 (s，3H); 2.70 (br.s，4H); 2.60 (d，J=6.2 Hz，2H); 1.94 (m，2H); 1.84 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 實施例30 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2,4’-哌 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽 步驟I : 5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2,4^哌啶]羧酸乙酯 將4-酮基-哌啶-1-羧酸乙酯（1·71克，10毫莫耳），4-氯苯 -1，2 - 一鮮（1.73克’ 12¾吴耳）’和彳隹化量的4 -甲基苯續酸水 合物在無水甲苯（30毫升）中的混合物用水分離器迴流7小 時。於冷卻之後’將反應混合物用2 N氫氧化鋼（2 X 25毫升） 萃洗，並真空移除溶劑。將剩餘半固體產物在矽膠上施以 快速層析術（庚烷/乙酸乙酯，2 : 1)得到無色晶體5-氯-1Ή- 螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2，4，-哌啶]-1，-羧酸乙酯（〇·43克， 15%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13):S 6.77 (m，2H)，6.67 (m，1H)，4.16 (q，2H，J=7.1 Hz)，3.67 (t，4H，J=5.7 Hz)，1.98 (t，4H，J=5.7 Hz)，1.28 (t，3H，J=7.1 Hz)。 步驟II : 86187 -132- 200413386 5-氯螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2,4，-哌啶] 將5-氯-ΓΗ-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷_2,4，-哌症]-广幾酸 乙酯（0.43克，1.45毫莫耳）溶解在乙醇（5毫升）和水（〇·4*升） 之中。加入氫氧化鈉（〇.2克）之後迴流2天。於冷卻之後，將 溶液真空濃縮，並用1〇% HC1酸化到pH < 1。於冒氣停止之 後’經由添加添加飽和碳酸氫鈉，NaHC03，水溶液使溶液 王驗性並用一鼠甲燒年取。用硫酸鋼，Na2S〇4 ’脫水’並 蒸掉溶劑而得無色固體（〇·28克，1·2毫莫耳，86%)。
APCI-MS: m/z 226 [ΜΗ+]。 H-NMR (400 MHz, CDC13)：5 6.6-6.9 (m5 3H)5 3.06 (t5 4H3 J=5.0 Hz)，1·99 (t，4H，J=5.2 Hz)。 步驟III : N-(2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷-2,4，-tT底 淀Η，-基）-2-經基丙基]氧基M•縣苯基）乙酸胺三氣乙酸鹽 將5_氯螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷_2,4，_哌啶](45毫克，〇·2 毫莫耳）和乙酸4-(乙醯胺基）-3_{[(23)_環氧乙烷·2_基甲氧
基]苯基酯（53毫克，0.2毫莫耳）在甲醢以真h Τ醉（5笔升）中的溶液迴流 15小時。減壓蒸掉溶劑。將剩餘
丁剎球物以製備型HPLC ("Kromasil”管柱；溶析劑··[乙腈 柄U.i/o二鼠乙酸（TFA)/水 + 〇·1 %TFA])純化而得無色固體標題化合 口切^ /¾克，〇·〇7毫 莫耳，33%)。 APCI-MS ·· m/z 449 [ΜΗ+]。 !Η-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ，丙酮-d6):3 8.47 ibr ς ι υ、 l〇r.s，1H)，7·93 ⑷ m， J=8.7 Hz)，6.8-7.0 (m，3H)，6·53 (d，1H，
Hz)，6·41 (dd， 86187 -133- 200413386 1H，J=2.6 Hz，J=8.7 Ηζ)，4·54 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3·66 (m， 2H)，2.51 (m，4H)，2.08 (s，3Ή)，2 〇6 (m，4H)。 f施例3 1 N-(2-{[(2S)-3_(5-氣-ΓΗ-螺[丨，3·苯并二氧雜環戊烷-2,4，_哌 哫]-1’-基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4_羥基苯基）乙醯胺三 氟乙酸鹽 此標題化合物係按實施例9中所述從5-氯螺[1，3_苯并二 氧雜環戊烷-2,4’-哌啶](45毫克，〇·2毫莫耳）和苯甲酸4-(乙 S盛胺基）-3-{[(2S)-2-甲基環氧乙烷基]甲氧基丨苯基酯（68 毫克，0.2毫莫耳）製備成為無色固體（3〇毫克，〇〇5毫莫耳， 26%) 〇 APCI-MS : m/z 463 [MH+] 〇 iH-NMR^OOMHz，丙酮〇:δ 8·59 (br.s，1H)，7·73 (d，1H， J=8.7 Hz)，6.8-7.0 (m，3H)，6.58 (d，1H，J=2.6 Hz)，6.42 (dd， 1H，J=2.6 Hz，J=8.7 Hz)，4.42 (d，1H，J=9.7 Hz)，3.97 (d，1H， J=9.7 Hz)，3.71 (d，1H，J=14 Hz)，3.54 (d，1H，J=14 Hz)，2·52 (m，4H)，2.09 (s，3H)，2.06 (m，4H)，1.51 (s，3H)。 實施例32 义(4-羥基-2_{[(23)-2-羥基-3-(1，11-螺[1，3-苯并二氧雜環戊 燒-2,4’-旅淀]基）丙基]氧基}苯基）乙驢胺三氟乙酸鹽 此標題化合物係按實施例30中所述從螺[1，3-苯并二氧雜 環戊燒-2,4，-旅淀](Ε· Κ. Moltzen，J. Perrengaard，Ε· Meier，J. Med· Chem. 1995，38(11)，2009-2007)(38毫克，0.2 毫莫耳） 製備成者。產率78毫克，0.15毫莫耳，74%。 86187 -134 - 200413386 APCI-MS : m/z 415 [MH+]。 iH-NMRMOOMHz，丙酮-d6)』7·9〇 (d，1H，J==8.7 Hz)，6·87 & 4H)，6.53 (d，1H，J=2.6 Hz)，6.75 (dd，1H，J=2.6 Hz，J=8.7 Hz) 4.56 (m，1H)，4.08 (m，2H)，3.69 (m，2H)，2.46 (m，4H)，2.09 (s，3H)，2.07 (m，4H)。 實施例33 义（4-羥基-2-{[(23)-2-羥基-2-甲基-3-(1，1^螺[1，3-苯并二氧 雜環戊烷哌啶]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙 酸鹽 此標題化合物係按實施例9中所述從螺[丨，弘苯并二氧雜 環戊:k>-2,4-喊淀](38愛克’ 0.2¾莫耳）製備成者。產率μ 毫克，0.16毫莫耳，81%。 APCI-MS : m/z 429 [MH+]。 ^-NMRMOOMHz，丙酮-d6)j 7.68 (d，1H，J=8.7 Hz)，6.86 (s 4H)，6·60 (d，1H，J=2.5 Hz)，6·43 (dd，1H，J=2.6 Hz，J=8.7 Hz) 4·〇6 (d，1H，J=9.7 Hz)，3·98 (d，1H，J=9.7 Hz)，4·03 (d，1H J=9.7 Hz)，3.77 (d，1H，J=13.6 Hz)，3·60 (d，1H，J=13.6 Hz) 2.51 (m，4H)，2.10 (s，3H)，2.08 (m，4H)，1·52 (s，3H)。 中間化合物：5 -氯-3 H -螺[2 -苯并吱喃-1，4 咬咬] 步驟1 : Γ_苯甲基-5-氯-3H-螺Ο苯并呋喃-1，4·-哌啶]-31同 於2-溴-5-氯苯甲酸（2.35克，10.0毫莫耳）/四氫呋喃（THf) (15毫升）溶液中，在-78C氮氣下加入1.6 Μ己燒中的正丁 j里 溶液（20毫升，32.0毫莫耳）。於添加完畢後，將反應混合物 86187 -135- 200413386 保持在-78°C下攪拌3小時。然後在-78°C下於反應混合物中 慢慢地加入1-苯甲基哌啶-4-酮（3.78克，20.0毫莫耳）/丁hf(1〇 毫升）溶液。於添加完畢後，將反應混合物提升到室溫並在 將反應混合物保持在室溫下攪拌整夜。將反應混合物倒在 水（60¾升）和乙酸（60¾升）的混合物中，分開液層。用乙酸 (2 X 20毫升）萃取水層。將水層用6 Μ鹽酸（HC1)水溶液酸化 到pH 2並煮沸1小時，冷卻到〇。(：，經由添加氫氧化鈉（Na〇H) 水溶液（6 Μ)將pH調整到10.0並用三氯甲燒（CHC13)快速萃 取。將有機層用水萃洗後，以硫酸鈉（NajCU)脫水，過滤並 真S濃縮而得副標題化合物（1 ·22克），其純得足以用於下一 步驟中。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.85 (m，1H); 7.65 (dd，卜1.9, 8·2 Hz，1H); 7.41-7.26-1.69 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 328 (MH+) o 步驟II : 1 ’ -苯甲基-5-氯- 3H-螺[2-苯并吱喃-1，4’-旅咬] 於1’-苯甲基-5-氣-3H-螺[2-苯并吱喃-1，4’-旅淀]-3-酮（1.1 克’ 3.35毫莫耳）/THF(12毫升）溶液中在0°C下慢慢加入1 Μ 硼烷複合物/THF溶液（7毫升，7.0毫莫耳）。於添加完畢後， 將反應混合物保持在室溫下30分鐘，然後保持迴流整夜， 冷卻到〇°C，並慢慢地加入6 M HC1水溶液（3.5毫升）。在將 反應混合物保持迴流5小時，冷卻到0°C，經由添加NaOH水 溶液（6 M)將pH調整到1〇並整個用乙酸乙酯萃取。將有機層 用水萃洗後，以硫酸鈉（Na2S04)脫水，過濾並真空濃縮。將 86187 -136- 200413386 剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-30%乙酸乙酯/石油醚）而 得副標題化合物（丨〇克）。 'H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ):δ 7.40-7.06 (m, 8H); 5.03 (s5 2H)； 3·6〇 (s，2H)，2·87 (m，2H); 2.45 (m，2H); 1.95 (m，2H); 1·80 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 314 (MH+)。 步驟III : 氯_3H-螺1>苯并呋喃-1，4，-哌啶] 於lf-苯甲基_5·氯_311_螺[2-苯并呋喃·M，-哌啶](95〇毫 克’ 3.02毫莫耳）/二氯甲烷（Ch2C12)(6毫升）溶液中在下 慢慢地加入氣甲酸氯乙酯（560.6毫克，3.92毫莫耳）。於添加 完畢後，將反應混合物保持在〇°C下攪拌25分鐘。真空移除 揮發物’將剩餘物溶解在甲醇（6毫升）中並保持迴流4〇分 鐘。真玄移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-5%甲醇/二氯甲烷，〇·2%氫氧化銨，NEUOH)而得標題化 合物（300毫克）與回收到1，-苯甲基氯-3H_螺[2_苯并吱喃 -1，4L哌啶](320毫克）。 jH^NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.28-7.24 (m3 2H)； 7.18-7 13 (m5 1H); 5.00 (s3 2H); 2.95 (m5 4H); 1.90-1.77 (m5 2H); 1 72-1.63 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 224 (MH+)。 中間化合物：5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶] 步驟1 : Γ-苯甲基-5_氟-311-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶] 86187 • 137- 200413386 於鎂條（763毫克）/乙醚（7毫升）攪拌懸浮液中在氮氣下加 入碘晶體接著加入0.4毫升2-(溴甲基）β1，4_二氟苯。用高強 度熱槍起始反應，然後加入2-(溴甲基）β1，‘二氟苯（5〇克， 24.25毫莫耳）/乙醚（7毫升），其添加速率為使其保持溫和迴 w。於添加％畢後，將反應混合物保持在回流下攪拌1⑻分 鐘，冷卻到室溫。於激烈攪拌下，於反應混合物中滴加卜 苯曱基哌啶-4-酮（4.57克，24.25毫莫耳）/乙醚（12毫升）。於 添加芫畢後，形成白色餅塊，將其置於室溫下整夜。經由 用氯化銨（NHUCl)水溶液處理以水解該餅塊，再用乙醚萃 取。將有機層用水萃洗後，以硫酸鈉（Na2S〇4)脫水，過濾， 濃縮並剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-丨％甲醇/二氯甲 烷，0.1%氫氧化銨，NHU〇H)而得含有大量雜質的中間化合 物1-苯甲基-4-(2,5-二氟苯甲基）哌啶-4-醇（2.74克）。於氫化 鈉（NaH)(5 5%，1·12克，26.0毫莫耳）/甲苯（1〇毫升）懸浮液中 te fe加入1-苯甲基-4-(2,5 -二氟苯甲基）喊淀-4-醇/甲苯（15 毫升）溶液。於添加完畢後，將反應混合物保持在丨⑺艺（於 預熱油浴中）下攪拌，5分鐘後，加入二甲基甲醯胺（9毫升） 並繼續迴流攪拌2小時。將反應混合物冷卻到室溫，加入水 (20毫升）並用乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉（Na2S〇4)脫 水’過濾’濃縮並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_15% 甲醇/二氯甲烷，〇.1 %氫氧化銨，NH4〇H)而得副標題化合物 (190毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.39-7.26 (m? 5H); 6.88-6.76 (m，2H); 6.67 (dd，J=4.2, 8.7 Hz，1H); 3.59 (s，2H); 2.99 (s， 86187 -138- 200413386 2H); 2.68-2.47 (m, 4H); 2.03-1.94 8M, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H)。 APCI-MS: m/z 298 (MH+) ° 步驟II : 5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃喊啶] 於广苯甲基-5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶](150毫 克’ 0·504毫莫耳）/甲苯（2毫升）溶液中加入氯乙酸乙酯（65.6 毫克’ 0.604毫莫耳）並將反應混合物迴流整夜。將反應混合 物冷卻到室溫，添加甲苯予以稀釋，依序用碳酸氫鈉 (NaHC〇3)水溶液和水予以萃洗。將有機層以（Na2S〇4)脫 水’過濾，並真空濃縮。將剩餘物溶解在乙醇（3.5毫升）中， 加入氫氧化鉀（KOH)水溶液（800毫克KOH/0.8毫升水）並將 反應混合物保持迴流攪拌整夜，冷卻到室溫，用乙酸乙酯 萃取。將有機層用水充分萃洗之後，以硫酸鈉（]^^23〇4)脫 水’過濾並濃縮。將剩餘物以HPLC純化（10%乙腈（CH3CN)-55% CHWN /水，含〇·ι%氫氧化銨，nH4OH)而得標題化合 物（49毫克）。 H-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 6.92-6.87 (m，1H); 6.81-6.75 (m，1H); 6.64 (dd，J=4.2, 8.7 Hz，1H); 3.08-2.98 (m，4H); 2.89-2.81 (m，2H); 1.92-1.83 (m，2H); 1.78-1.71 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 208 (MH+)。 中間化合物：5-氣-3H-螺[1-苯并呋喃-2,3，-吡咯啶] 步驟I : 1-本甲基- 3- (5-氯-2氟苯甲基）p比ρ各淀-3-醇 86187 -139- 200413386 於鎂條（1.39克，57·06毫莫耳）)/乙醚（10毫升）攪拌懸浮液 中在氮氣下加入碘晶體接著加入0.5毫升2-(溴甲基）-4-氯 -1-氟苯。用高強度熱槍起始反應，然後加入2-(溴甲基）-4- 氯-1-氟苯（12.75克，57.06毫莫耳）/乙酸溶液，其添加速率為 使其保持溫和迴流。於添加完畢後，將反應混合物保持在 回流下揽拌3 · 5小時，冷卻到室溫並於激烈攪拌下，滴加 苯甲基吡咯啶-3-酮（10.0克，57.06毫莫耳）/乙醚（20毫升）溶 液。於添加完畢後，將反應混合物置於室溫下整夜對此 反應混合物用氯化銨（NH4C1)水溶液處理，再用乙酸乙酯萃 取。將有機層用水萃洗後，以硫酸鈉（Na2S04)脫水，過滤， 濃縮並剩餘物以石夕膠快速層析術純化（〇_2%〒醇/二氯甲 烷，〇·2%氫氧化銨，ΝΗβΗ)而得副標題化合物（65〇毫克）。 'H-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 7.39-7.23 (m, 6H); 7.21-7.15 (m5 1H); 6.98 (t? J=9.0 Hz, 1H); 3.68 (d, J=13.〇 Hz, 1H); 3.63 (d, J=13.0 Hz? 1H); 3.01-2.89 (m5 3H); 2.65 (d5 J=9.5 Hz5 1H)； 2.42-2.34 (m5 2H); 2.07-1.98 (m? 1H); 1.88-1.75 (m, 1H); 1.64 (br.s，1H) 〇 APCI-MS: m/z 320 (MH+)。 步騾II : 1 -冬甲基-5 -氣- 3H -螺[1-苯并咬喃-2,3’-p比洛淀] 於氫化鈉（NaH) (55%，612毫克，14.0毫莫耳）/甲苯（1〇毫 升）懸浮液中慢慢加入丨—苯甲基_3_(5_氯_2氟苯甲基）吡咯啶 -3-醇（1.3克，4.06毫莫耳）/甲苯（20毫升）溶液並將反應混合 物保持在迴流下攪拌，5分鐘後，加入二甲基甲醯胺（1〇亳 86187 -140- 200413386 升）並將反應混合物迴流90分鐘，冷卻到室溫，加入水（2〇 毫升）並用乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉（Na2S〇4)脫 水，過滤，滬鈿並將剩餘物以矽膠快速層析術純化^“.5% 甲醇/二氯甲燒，0.2%氯氧化銨’ NH4〇H)而得副標題化合物 (560毫克）。 ^H-NMR (CD3〇D? 400 ΜΗζ):δ 7.39^7.24 (m, 5H); 7.10 (s, 1H); 7.06 (dd，J-2·3，8·5 Hz，1H); 6.68 (d，Hz 1H)· 3.73 (d， J=13.0 Hz，1H); 3·70 (d，J=13.0 Hz，1H); 3.24 (d，J=16.0 Hz， 1H); 3.20 (d，J=16.0 Hz，1H); 2.99 (d，拎 10.4 Hz，1H); 2.95-2.88 (m，1H); 2.74-2.64 (m，2H); 2·43-2·34 (m，1H); 2.11-2.02 (m，1H) 〇 APCI-MS: m/z 300 (MH十）。 步驟III : 5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,3’-吡咯啶] 實驗程序與上面對應的喊淀衍生物所用者相同，使用1 ’ _ 苯甲基-5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,3’··吡咯啶](555毫克，L85 毫莫耳），氯甲酸乙酯（2 61毫克，2.4毫莫耳），甲苯（5毫升）， 氫氧化卸（ΚΟΗ)(3·0克），水（3毫升）和乙醇（6毫升），而於矽 膠快速層析術（0-2%甲醇/二氯甲烷，〇·2%氫氧化銨，ΝΗ4〇Η) 之後得到標題化合物（240毫克）。 lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 7.13 (s5 1H); 7.08 (dd5 J=2.3, 8.5 Hz5 1H); 6.65 (d5 J=8.5 Hz, 1H)； 3.32-3.16 (m5 4H); 3.07 (ddd，J=4.8, 9.1，11·2 Hz，1H); 2.80 (d，J=12.3 Hz，1H); 2·33-2.24 (m，1H); 1.93 (ddd，J=7.3, 9.1，13·7 Hz，1H)。 86187 -141 - 200413386 APCI-MS: m/z 210 (MH+)。 實施例34 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，哌啶 Η，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-經基苯基）乙醯胺 將5-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌啶](29.3毫克，0.131毫 莫耳）和乙酸4-(乙醯胺基）-3-[(2S)-環氧乙烷_2_基甲氧基]苯 基酯（35毫克，〇·ΐ31毫莫耳）在乙醇（1·5毫升）中的混合物保 持在80 C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以HpLc 純化（乙猜（CH3CN) 10-55%水中，0·1%三氟乙酸，CF3c〇〇h) φ 而得標題化合物（3 5毫克）。 'H-NMR (CD30D, 400 ΜΗζ):δ 7.36 (m, 3H); 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H); 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.40 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H); 5.10 (s，2H)，4.48 (m，1H); 4.05 (d，J=4.6 Hz，2H); 3.78-3.63 (m， 2H); 3.56-3.35 (m, 4H); 2.40-2.21 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.08- 195 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 复益例3 5 · M[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[2_ 苯并呋喃 哌啶]-广 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將5-氣-3H-螺[2_苯并吱喃ή咬](35毫克，ο」％毫莫 :)和N-{2-[(2S).環氧乙燒_2_基甲氧基]苯基}乙醯胺（η」 。毛克^ 0.156^莫耳）在乙酵〇 5毫升）中的混合物保持在 龙拌正夜真二移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層 折術純化（〇 - 1 〇/0甲醇/二氣甲燒 軋丫况u.i/()虱虱化銨，NH4〇H)而 86187 • 142 - 200413386 得標題化合物（45毫克）。 iH-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 7.99 (dd，J=1.3, 7.9 Hz，1H); 7.29-7.25 (m，2H); 7.18 (d，J=7.8 Hz，1H); 7.12-7.01 (m，2H); 6.96-6.91 (m，1H); 5.00 (s，2H); 4.25 (m，ih); 4·13 (dd，J=3.2, 9·9 Hz，1H); 3.99 (dd，J=6.4, 9·9 Hz，1H); 3.00-2.89 (m，2H); 2.67-2.50 (m，4H); 2.20 (s，3H); 2.08-1.96 (m，2H); 1.73 (m， 2H)。 APCI-MS: m/z 431 (MH+)。 實施例36 2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，4，-哌啶]-i，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-甲基苯甲酸胺 步騾I : 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺〇苯并呋喃」，4，_哌啶p卜 基）-2-經基丙基]氧基M_[(4_曱氧基苯甲基）氧基]苯甲驢胺 將5-氣-3H-螺[2-苯并吱喃_M，·嗓唉](26毫克，〇ιΐ6毫莫 耳）和4_[(4_甲氧基苯甲基）氧基]4甲基_2_{[叫環氧乙燒 -2-基甲氧基]苯甲酿胺（4〇毫克’〇116毫莫耳）在乙醇（2毫升） ，中的混合物在80°C下攪拌整夜。直命孩 〃二移除揮發物並將剩餘 物以矽膠快速層析術純化（〇_ 1 %甲醇 > 、 吁/一鼠甲烷，〇.1%氮氧 化銨，NH4〇H)而得副標題化合物（5〇毫克）。 虱乳 丨H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 78.18 (d J…u 、，8·8 Hz，1H); 8,14 (m lH);7.37(d, 1=8.7 Hz, 2H); 7.28 (m, 2H)· 7 29 , )，7·22 (s，1H). 7 〇9 (d，J=8.0Hz，1H); 6.97-6.92 (m，2H).67l … * Λ M (dd，J = 2.3, 8 8 Hz 1H); 6.52 (d，J=2.3HZ，1H); 5.08 (s，2Hv“w ·， Λ X05 (s5 2H)； 4.25- 86187 -143 - 200413386 4·15 (m，2H); 3.85 (s，3H); 3.00 (m，4H); 2.88-2.75 (m，2H); 2.66-2.46 (m，3H); 2.06-1.90 (m，2H); 1·82 (d，J=12.9 Hz， 2H) 〇 APCI-MS: m/z 567 (MH+) 〇 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并，夫喃,辰淀]心 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基甲基苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺 〇苯并呋喃-Μ，_ 哌啶]]，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基甲基 豕甲酸胺（45耄克，0.079毫莫耳）用1〇〇/0三氟乙酸（CF3c〇〇pj) /二氯甲烷（CH2C12)(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除 揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（1〇-45%乙腈 (CH3CN)/水，0.1%氫氧化銨，nh4〇H))而得標題化合物（17 毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.3〇. 7.25 (m3 2H); 7.18 (d5 J=7.9 Hz? 1H); 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd，J = 2.2, 8.7 Hz，1H); 5.05 (s，2H); 4.26-4.19 (m，2H); 4.09- 4.04 (m5 1H); 2.98-2.87 (m5 5H); 2.64-2.50 (m, 4H); 2.09- 1.97 (m，2H).; 1.73 (d，J=13.2 Hz，2H)。 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 實施例37 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌啶]-i，-基）-2-經基-2-甲氧基丙基]氧基}-N-環丙基-4-輕基苯甲酿 胺 86187 • 144- 200413386 步驟i : 2_{[(2S)-3-(5-氯 _ιή，3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌啶]-1·-基）-2-經基甲基丙基]氧基卜環丙基-4-[(4-甲氧基苯甲 基）氧基]笨甲醯胺 將5-氯-3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌啶](40毫克，0.178毫莫 耳）和N-環丙基冬[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-{[(2S)-2-甲基 環氧乙燒-2-基甲氧基]苯甲醯胺（68毫克，0.178毫莫耳）在乙 醇（2毫升）中的混合物在80°C下攪拌6小時。真空移除揮發物 並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0_0·9%甲醇/二氣甲 燒，0.1 %氫氧化銨，ΝΗ4ΟΗ)而得副標題化合物（45毫克）。 iH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.21 (br.s，1H); 7.99 (d，J=8.7
Hz, 1H); 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H); 7.27 (m5 1H); 7.20 (s, 1H)； 7-03 (d，J=8.0 Hz，1H); 6.92 (m，2H); 6.70 (dd，J=2.3, 8.8 Hz， 1H); 6·50 (d，J=2.3 Hz，1H); 5.03 (s，2H); 5.01 (s，2H); 3.86 (s， 2H); 2.85 (s? 3H); 3.05 (m, 1H); 2.91-2.80 (m5 3H); 2.75 (m5 1H); 2.67 (d，J=13.9 Hz，1H); 2.50 (d，J=13.9 Hz，1H); 1·95 (m， 2H); 1.75 (m，2H); 1.30 (s，3H); 0.83 (m，2H); 0.62 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 607 (MH+) o 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，哌啶]· 基）-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基卜Ν_環丙基_4_羥基苯甲醯 胺 將 2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，哌啶 Η，_ 基）-2-#莖基-2-甲基丙基]氧基卜Ν-環丙基_4-[ (4-甲氧基苯甲 86187 -145 - 200413386 基）氧基]苯甲驗胺（4〇毫克，0.065毫莫耳）用ίο%三氟乙酸 (CF3C〇〇H)(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮發物 並將剩餘物以HPLC純化（10-55%乙腈（CH3CN)/水，〇·；[〇/〇氫 氧化按，ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（3〇毫克）。 !H-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.84 (d5 J=8.4 Hz, 1H); 7.25 (m 2H); 7.16 (d，J=7.6 Hz，1H); 6·45 (m，2H); 5.00 (s，2H); 4·11 (d，J=9.0 Hz，1H); 3.93 (d，J=9.0 Hz，1H); 2·93 (m，1H); 2.88 (m，2H); 2.74-2.49 (m，4H); 1·99 (m，2H); 1.62 (m，2H); 1.31 (s，3H); 0.79 (m，2H); 0.65 (m，2H)。 APCI_MS: m/z 487 (MH+)。 實施例38 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 基）-2-¾基丙基]氧基}-4-經基-Ν-(2-輕基乙基）苯甲醯胺 步驟I : 4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(23>環氧乙烷基甲氧基] 苯甲酸甲@旨 將2-(2S)-環氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯（518毫 克，2.0毫莫耳），2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸 甲酯（576.6毫克，2.0毫莫耳）和碳酸铯（Cs2c〇3)(812.5毫克， 2·5毫莫耳）在二甲基甲醯胺（10毫升）中的混合物在室溫下 授拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有 機層以硫酸鈉，NazSCU，脫水，過滤，真空濃縮並將剩餘 物以矽膠快速層析術純化（〇-3〇%乙酸乙酯/石油醚）而得副 標題化合物（600毫克）。 86187 -146- 200413386 !H-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.87 (d? J=8.7 Hz, 1H); 7.39- 7.34 (m，2H); 6.97-6.92 (m，2H); 6.61 (dd，J=2.4，8.7 Hz，1H), 6.59 (d，J=2.2 Hz，1H); 5·04 (s，2H); 4.31 (dd，J=2.9, 11.1 Hz, 1H); 4.07 (dd，J=4,8, 11.1 Hz，1H); 3.88 (s，3H); 3.85 (s，3H); 3.40 (m，1H); 2.92 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 345 (MH+)。 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-广 基）-2-羥基丙基]氧基卜‘[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯 將5_氯_3H-螺[1-苯并呋喃―2,4’ —哌啶](150毫克，〇·67毫莫 耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(2S)_環氧乙烷-2·•基曱 氧基]苯甲酸甲酯（230.5毫克，0.67毫莫耳）在乙醇（3毫升）中 的混合物在80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物 以石夕膠快速層析術純化（0-3%曱醇/二氯甲烷）而得副標題化 合物（370毫克）。 !H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.87 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)· 7 4〇 7.35 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.07 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H). 6.98-6.93 (m, 2H); 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H); 6.63 (d, j=2 2 Hz 1H); 6_60 (s，1H); 5.06 (s，2H); 4.19 (m，2H); 4.03 (m 1H)·’ 3.89 (s，3H); 3.85 (s，3H); 3.00 (s，2H); 2.80 (m，1H);’2 & 2.58 (m，5H); 2.00 (m，2H); 1.82 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 568 (MH+)。 步騾III: 86187 -147- 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-务并咬喃 基）-2-經基丙基]氧基卜N-(2-羥基乙基）-4-[(4-甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌淀]-1，-基）-2·羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酉曰（60¾克’ 0.105¾吴耳）和2 -胺基乙if*(〇.256毫升，4 2毫莫 耳）在甲醇（2愛升）中的混合物迴流72小時。真空移除揮發物 並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-3%甲醇/二氣甲燒， 〇·2%氫氧化銨，NH4〇H)而得副標題化合物（3〇毫克）。 ^-NMR (CDC135 400 ΜΗζ)：δ 8.49 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.40-7.35 (m, 2H); 7.12 (s, iH)； 7.09 (dd5 J=2.2, 8.4 Hz, 1H); 6.98-6.93 (m3 2H); 6.72 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, IH); 6.69 (d, J=8.5 Hz, IH); 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1H)； 5.06 (s, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.94 (dd, J=7.2, 10.1 Ηζ, iH)； 3.85 (s, 3H); 3.83 (d, J=4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, IH)； 3.6〇 (m, 1H)； 3.00 (s, 2H); 2.91-2.76 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 4H)； 2.〇〇 (m, 2H)； 1.80 (m，2H) 〇 APCI-MS ·· m/z 597 [MH+]。 步驟IV : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[i_ 苯并呋喃 _2,4··哌啶 基）-2-幾基丙基]氧基M，基善(2,基乙基）苯甲酿胺 將2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺&苯并咬喃_2,4,_成朴卜 基）-2·經基丙基]氧基}善(2邊基乙基）_Η(4_甲氧基苯甲基) 氧基]苯甲酿胺（27毫克’ 0.045毫莫耳）用1〇%三氟乙酸 86187 -148 - 200413386 (CF/OOH)在二氣甲烷（CH2C12)(3毫升）中室溫下處理3〇分 鐘。真空移除揮發物並將剩餘物以石夕膠快速層析術純化 (0-4%甲醇/二氯甲烷’ 0.2%氫氧化銨，NH4〇H)而得標題化 合物（16毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.85 (d5 J==8.6 Hz5 1H); 7.13 (m, 1H); 7.19 (dd5 J=2.4, 8.5 Hz? 1H); 6.65 (d5 j=8.5 Hz? 1H); 6.52 (d, J-2.2 Hz, 1H); 6.49 (dd，J=2.2，8.6 Hz，1H); 4.27-4.17 (m 2H); 4.06 (dd? J=5.93 9.4 Hz? 1H); 3.73 (t5 J.5.6 Hz? 2H); 3.53 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.62 (d5 J=6.4 Hz, 2H); _ 1·95 (m，2H); 1.84 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 477 (MH+) 〇 實施例39 N-(2-胺基乙基）-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯胺 步驟I : N-(2·胺基乙基）-2-{[(2s)-3-(5-氯-1，h，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4f-哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基） 春 氧基]苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯]’H，3H-螺[1-苯并呋喃哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲酸（5〇毫克，〇·〇84毫莫耳） 和N，N、羰基二咪唑（14毫克，0.084毫莫耳）在二甲基曱醯胺 (3毫升）中的混合物保持在室溫下攪拌丨小時。加入乙二胺 (11毫克，0.168毫莫耳）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。 將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，將有機層以硫酸 86187 -149- 鈉Na2s〇4，脫水，真芝過濾並將剩餘物以石夕膠快速層析 術純化（〇-3%甲醇/二氯甲烷，0.2%氫氧化銨，Nh4〇H)而得 副標題化合物（22毫克）。 H-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.93 (d5 J=8.9 Hz5 1H); 7.45 (m? 2H); 7.12 (s，ih); 7.04 (dd5 J=2.3, 8.6 Hz，1H); 6.95-6.90 (m， 2H); 6.73 (s5 1H); 6.70 (d, J=2.2 Hz? 1H); 6.64 (d5 J=8.5 Hz? 1H)； 5.08 (S) 2H); 4.27 (dd, J=2.7, 9.7 Hz, 1H); 4.23-4.15 (m5 1H); 4.05 (dd5 J=6.6? 9.8 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.48 (t, 1=5.9
Hz，2H); 2.96 (s，2H); 2.86 (t，J=6.1 Hz，2H); 2.68 (m，4H); 2·56 (d，J=6.4 Hz，2H); 1.90 (m，2H); 1.80 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 596 (MH+)。 步驟II : 1(2-胺基乙基）-2-{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]-广基）-2_羥基丙基]氧基}_4_羥基苯甲醯胺 將N-(2-胺基乙基）-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[卜苯并呋 喃-2,4’·哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜甲氧基苯甲 基）氧基]苯曱醯胺（22毫克，0.037毫莫耳）用1〇〇/。三氟乙酸 (CFfOOH)在二氯甲烷（2毫升）中室溫下處理2〇分鐘。真空 移除揮發物並將剩餘物以HpLC純化（1〇-6〇%乙腈（Ch3CN)/ 水中，0.1%氫氧化銨，NHUOH)而得標題化合物（8毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.83 (d5 J=8.6 Hz5 1H); 7.14 (m5 1H); 7.04 (dd，J=2.2, 8.4 Hz，1H); 6.65 (d，J=8.4 Hz，1H); 6.50 (d，J = 2.1 Hz，1H); 6.47 (dd，J = 2.2, 8,6 Hz，1H); 4.27-4.19 (m， 2H); 4.04 (m，1H); 3.50 (t，J=6.0 Hz，2H); 3,02 (s，2H); 2·90 (t， 86187 -150- 200413386 J=6.0 Hz，2H); 2.69 (m，4H); 2.60 (d，J=6.2 Hz，2H); 1.94 (m， 2H); 1.84 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 476 (MH+)。 實施例40 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊咬]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基甲基苯曱醯胺 步驟I : 2- {[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 喊啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_Ν-甲基 苯甲醯胺 將5-氟-3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶](20毫克，0.096毫莫 耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-Ν-甲基_2_{[(23)_環氧乙烷 -2-基甲氧基]苯甲醯胺（34.3毫克，〇·〇99毫莫耳）在乙醇（2毫 升）中的混合物在80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（〇_〇·8%甲醇/二氯甲烷，〇 氫 氧化知’ ΝΗ^ΟΗ)而得副標題化合物（36毫克）。 'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.36 (m, 2H); 6.96-6.91 (m, 2H); 6.89-6.77 (m, 2H)· 7.72-6.64 (m, 2H); 6.54 (d, J=2.3 Hz, 1H)； 5.00 (s, 2H); 4-20-4.10 (m, 2H); 3.96 (dd, J=5.4, 9.4 Hz, iH)； 3.83 (s, 3H)| 3- 01 (s 3H); 3.00 (S, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, iH)； 2.64- 2.50 (m, 4H); 2.00 (m，2H); 1.83 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 551 (MH+)。 步驟II : 86187 -151 - 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氟-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶；μΓ· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-甲基苯甲醯胺 將 2-{[(2S)冬（5-氟-1，Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊啶]·；[，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯曱基）氧基]-Ν-甲基 苯甲醯胺（32毫克，〇·〇58毫莫耳）用10%三氟乙酸（CF3CO〇H) 在二氣甲烷（2.5毫升）中室溫下處理20分鐘。真空移除揮發 物並將剩餘物以HPLC純化（10-50%乙腈（CH3CN)/水，〇·ι% 氫氧化銨，NH4〇H)而得標題化合物（丨丨毫克）。 jH-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H); 6.50 (dd, # J-2.7, 8.1 Hz, 1H); 6.81-6.74 (m3 1H); 6.62 (dd, J=4.2, 8.7 Hz 1H); 6.52 (d, J=2.2 Hz5 1H); 6.48 (dd5 J=2.25 8.6 Hz, 1H); 4.24-4.17 (m, 2H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.01 (s, 2H); 2.92 (s, 3H), 2.77-2.63 (m, 4H); 2.60 (d, J=6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H)· 1·84 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 431 (MH+)。 實施例41 N-(2-{[(2S)_3-(5-氟- l’H，3H_ 螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]_ι，_ # 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺 將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’_哌啶](2〇毫克，〇 〇96毫莫 耳）和乙酸4-(乙驗胺基）-3-[(2S)-環氧乙燒基曱氧基]苯基 酯（25.5毫克，0.096毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物保持 在80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以HpLc純， 化（10-35%乙腈（CE^CN)/水，〇·ΐ%氫氧化銨，NH4〇H)而得 標題化合物（14毫克）。 86187 -152- 200413386 ^-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ):δ 7.57 (d，J=8.7 Hz，1H); 6.90 (m， 1H); 6.81-6.74 (m，1H); 6.63 (dd，J=4.2, 8.7 Hz，1H); 6.48 (d， J=2.5 Hz，1H); 6.36 (dd，J=2.6，8.7 Hz，1H); 4.18 (m，1H); 4.05 (dd，JN3.4, 9.8 Hz, 1H); 3·93 (dd，J=6.2, 9.8 Hz，1H); 3.01 (s, 2H); 2.70 (m5 4H); 2.61 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.14 (s3 3H); 1.96 (m，2H); 1.85 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 431 (MH+)。 實施例42 N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺 將5-氟-3H-螺[1·苯并呋喃_2,4’_喊啶](8毫克，0.038毫莫 耳）和N_{2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺毫 克，0.038毫莫耳）在乙醇（1.5毫升）中的混合物在8〇t下攪拌 整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以HPLC純化（10-70%乙 腈（(^3€>〇/水，0.1%氫氧化銨，丽4〇1^而得標題化合物（11 毫克）。 H-NMR (CD3〇D5 400 ΜΗζ):δ 7.99 (dd5 J=1.5, 8 1 Hz 1H); 7.08 (m，1H); 7.03 (m，1H); 6.94 (m，1H); 6·90 (m，1H); 6.77 (m，1H); 6.63 (dd，J=4.2, 8.8 Hz，1H); 4.19 (m，1H); 4.12 (dd， J=3.2, 9.9 Hz，1H); 3.98 (dd，J=6.4, 9.9 Hz，1H); 3.05 (s，2H); 2·70 (m，4H); 2.62 (m，2H); 2.19 (s，3H); 1.94 (m，2H); 1.85 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 415 (MH+)。 實施例43 86187 -153 - 200413386 N-(2-({(2S)_3-[(2S)-5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3’-吡咯 啶]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基）苯基）乙醯胺 將5 -鼠- 3H -螺[1-苯并吱喃比洛淀](34.5毫克，0.167 毫莫耳）和N-{2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 (35毫克’ 0.167毫莫耳）在乙醇（1.5毫升）中的混合物在80°C 下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析 術純化（0-1%甲醇（CH3〇H)/二氯甲烷（CH2C12)，0.2%氫氧化 銨’ NH4〇H)產生兩種異構物混合物（55毫克）。此混合物施 以手徵HPLC而得標題化合物（π毫克）及其他異構物（14毫 籲 克）。 ]H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.99 (dd5 J=1.4, 8.0 Hz, 1H); 7.15 (m5 1H); 7.11-7.01 (m, 3H); 6.93 (m, 1H); 6.66 (d, J=8.5
Hz，1H); 4.18-4.11 (m，2H); 3.99 (dd，J=7.0，10.6 Hz，1H); 3.25 (m，2H); 3.11 (d，J=10.8 Hz，1H); 3.00 (m，1H); 2.86-2.69 (m，4H)，2·33-2·25 (m，1H); 2.18 (s，3H); 2.13-2.05 (m，1H)。 APCI-MS: m/z 417 (MH+)。 實施例44 · N-(2-({(2)-3-[(2R)-5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,3，·吡洛 啶]基]-2-羥基丙基}氧基）苯基）乙醯胺 H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.99 (dd, J=1.4 8 0 Hz 1H). 7.15 (m，1H); 7.11-7.01 (m，3H); 6.93 (m，ih); 6.66 (d，J=8.5 Hz，1H); 4.18-4.11 (m，2H); 3.99 (dd，J=7.0，1〇·6 Hz，1H); 3.25 (m，2H); 3.11 (d，J=10.8 Hz，1H); 3.00 (m，ih); 2.86-2.69 (m，4H); 2.33-2.25 (m，1H); 2.18 (s，3H); 2.13-2.05 (m，1H)。 86187 -154- 200413386 APCI-MS: m/z 417 (MH+)。 實施例45 N_(2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,3，_ 吡咯 咬；hlf-基]-2-羥基丙基}氧基）_4_甲氧基苯基）乙醯胺 將5-氣- 3H-螺[1-苯并吱喃-2,3’-吨嘻嗅](6〇毫克，〇·286毫 莫耳）和Ν-{4-曱氧基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基} 乙醯胺（68毫克，0.286毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在 8〇 C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速 層析術純化（0-1%甲醇（CH3〇H)/二氣甲烷（CH2Cl2)，〇 2%氫 _ 氧化銨，NEUOH)而得兩種異構物的混合物，對此施以手徵 HPLC得到標題化合物（35毫克）和另一異構物（35毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd? J=2.2? 8.4 Hz, 1H)； 6.65 (d5 J=8.5 Hz3 1H); 6.60 (d, J=2.5 Hz, 1H); 6.49 (dd5 J=2.63 8.8Hz, 1H); 4.15-4.06 (m, 2H); 3.96 (dd5 J=6.2, 9.8 Hz, 1H)； 3.79 (s, 3H); 3.25 (m3 2H)； 3.11 (dd, J^IO.7, 15.9 Hz5 lH)；2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m 4H); 2.25 (m5 1H); 2.13 (S，3H); 2.08 (m，1H)。 ， · APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 實施例46 N-(2-({(2)-3-[(2R)-5_氯心抓螺n_苯并吱喃_2,3|”比洛 啶]-Γ-基]-2-羥基丙基}氧基）_4_甲氧基苯基）乙醯胺 Ή-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd，J=2.2, 8.4 Hz，1H); 6.65 (d，J=8 5 Hz，1H); 6 6〇’ (d，J=2.5 Hz，1H); 6.49 (dd，J=2.6, 8.8 Hz，1H); 4.15- 4.06 (m， 86187 -155- 200413386 2H); 3.96 (dd，J = 6.2, 9·8 Hz，1H); 3.79 (s，3H); 3·25 (m，2H); 3.11 (dd，J=I0.7，15.9 Hz，1H); 2.99 (m，1H); 2.85- 2.64 (m， 4H); 2.25 (m，1H); 2.13 (s5 3H); 2.08 (m，1H)。 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 實施例47 2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3，-吡咯啶]-i，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基甲基苯甲醯胺 步驟I : 2 {[(2S) 3-(5 -鼠-1 H，3H-螺[1-苯并咬喃 _2,3，-?比嘻唉] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4_甲氧基苯甲基）氧基]-N_甲基 苯甲醯胺 將5-氯-3Η-螺[1-苯并吱喃—2，3、比咯啶](go毫克，0.381毫 莫耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_Ν_甲基_2_[(2S)_環氧乙 垸-2-基甲氧基]苯甲酿胺（13〇 8毫克，〇 381毫莫耳）在乙醇（3 毫升）中的混合物在8(TC下攪拌整夜。真空移除揮發物並將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_1%甲醇/二氯甲烷， 氫氧化銨，ΝΗβΗ)而得副標題化合物〇65毫克）。 Ή-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.15 (d, J=8.8 h2j 1H); 8.04 (m, 1H)； 7.36 (m, 2H); 7.13 (br.s, 1H); 7.09 (m, iH); 6.93 (mj 2H)； 6-72-6.66 (m, 2H); 6.54 (d, J=2.2 Hz, 1H); 5.05 (s3 2H); 4.17 (dd, J=3.2, 9.5 Hz, 1H); 4.09 (m, 1H)； 3.98 (dd, J=5 7 9 5 Hz 1H)；3.83 (s, 3H); 3.30-2.83 (m, 9H)； 2.72 (m, 1H); 2；6〇 (dd； J=3.4, 12.1 Hz, 1H); 2.34 (m, 2H); 2.08 (m, 2H) 〇 APCI-MS: m/z 553 (MH+) 〇 86187 -156- 200413386 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3，_ 吡咯啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-甲基苯甲驢胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3，-吡咯 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(心甲氧基苯甲基）氧基] 甲基苯甲醯胺（160毫克，0.289毫莫耳）用10%三氟乙酸 (CF3C〇〇H)/二氯甲烷（CH2C12)在室溫下處理25分鐘。真空 移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_3%甲醇 (CHsOH)/二氯甲燒（CH2C12)，0.2%氳氧化銨，NH4〇H)而得 標題化合物（80毫克）。 APCI-MS : m/z 433 [MH+]。 實施例48 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶[ι，_ 基）-2-½基丙基]氧基}-4-經基苯甲酸（三氟乙酸鹽） 步驟I : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶卜 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸 於 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃·2,4，_哌啶 h，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯（150毫克，0.264毫莫耳）/乙醇（2毫升）溶液中加入氫氧化 钟（KOH)水溶液（770毫克KOH/0.77毫升水）並將反應混合物 迴流攪拌整夜，冷卻到〇t並經由添加鹽酸（HC1)水溶液將 pH凋整到2.0。用乙酸乙酯萃取整個混合物。將有機層以硫 酸鈉，NaJO4，脫水，過濾和濃縮而得副標題化合物（145 86187 •157- 毫克）。 !H-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 7.78 (d，J=8.4 Hz，1H); 7 35 (m 2H); 7.19 (m，1H); 7·09 (dd，J=2.2, 8.4 Hz，1H); 6·93 (m，2H)·’ 6.75-6.65 (m，3H); 5.09 (s，2H); 4.40 (m，ih); 4.24 (dd，J=4 〇 9.3 Hz，1H); 4·06 (dd，J=5.5, 9·3 Hz，1H); 3·80 (s，3H)· 3.70-3.53 (m，2H); 3.51-3.35 (m，4H); 3.14 (s，2H); 2 33 (m 2H); 2.12 (d，J=14.8 Hz，2H)。 ’ APCI-MS: m/z 554 (MH+)。 步騾II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺 Π-苯并呋喃-2,4，·哌咬 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲酸（三氟乙酸鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌咬]十_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸 (31¾克，0.052¾莫耳）用1〇 %三氟乙酸（cp3c〇〇H)/二氯甲 燒（CH2C12)(2毫升）在室溫下處理20分鐘。真空移除揮發物 並將剩餘物以HPLC純化（10-55%乙腈（CHWN)/水，〇.1%三 氟乙酸（CFsCOOH))而得標題化合物（15毫克）。 APCI-MS ·· m/z 434[MH+]。 實施例49 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 淀]-1 -基）-2-备基丙基]氧基}-4-輕基苯甲酸基）p比嘻淀醇 步驟I : 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 症>1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]说 86187 -158- 200413386 咯啶-3-醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η，Π_苯并吱喃·2,4,_喊朴卜 基）-2-羥基丙基]氧基}_4_羥基苯甲酸（1〇〇毫克，〇ΐ69毫莫耳） 和N，N-羰基二咪唑（30毫克，〇1δ6毫莫耳）在二甲基甲醯胺 (3毫升）中的混合物在室溫下攪拌丨小時。然後加入（3s)_峨 嘻淀-3-醇（76_3毫克，G.845毫莫耳）並在室溫下揽拌反應混 &物正夜。將反應混合物在乙酸乙g旨與水之間分溶，將有 機層以硫酸鈉，NaJCU，脫水，過濾並真空濃縮將剩餘物 以矽膠快速層析術純化（0_2.5%甲醇/二氯甲烷，〇 2%氫氧化 銨，NH4〇H)而得副標題化合物（55毫克）。 APCI-MS : m/z 623 [MH+]。 步驟II : 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌 呢基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）吡咯啶-3-醇 將 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯·1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊淀]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基] 吡咯啶-3-醇（50毫克，0.08毫莫耳）用10%三氟乙酸 (CF3C〇〇H)/二氯甲烷（CH2C12)(3毫升）在室溫下處理20分 鐘。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-4.5%甲醇（ch3〇H)/二氣甲烷（CH2C12)，0.2%氫氧化銨， NH4〇H)而得標題化合物（25毫克）。 iH-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 7.13 (m5 1H); 7.08 (dd，J=2.5， 8.2 Hz，1H); 7.03 (dd，J = 2.3, 8.5 Hz，1H); 6·65 (d，J=8.4 Hz， 1H); 6.49 (m, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.48 (m, 0.5H); 4.35 (m5 86187 -159- 200413386 0.5H); 4.10 (m，1H); 4.03 (m，1H); 3.96 (dd，J-5.6, 9·7 Hz 1H); 3.67 (m，1H); 3.62-3.50 (m，2H); 3.30 (m，1H); 3·〇〇 (s 2H); 2·78-2·52 (m，6H); 2.12-1.77 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 503 (MH+)。 實施例50 3(R)小（2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4,·略 啶]-1'-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）响咯啶醇 步驟I : 3(R)-l-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4,〇辰 淀]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲si基} p比洛淀-3 -醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η_螺[1-苯并吱喃啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲酸（60毫克，0·101毫莫耳） 和Ν，Ν-羰基二咪唑（17.5毫克，0.108毫莫耳）在二甲基甲酿胺 (3毫升）中的混合物在室溫下揽掉1小時。然後加入（3r)_峨 咯啶-3-醇（47毫克，0.540毫莫耳）並在室溫下攪拌反應混合 物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，將有機 層以硫酸鈉，NajO4，脫水，真空過濾並將剩餘物以矽膠 快速層析術純化（0-3%甲醇/二氯甲烷，〇·2%氫氧化銨， ΝΗ4〇Η)而得副標題化合物（64毫克）。 APCI-MS : m/z 623 [ΜΗ+]。 步驟II : 3(R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）咐咯啶醇 86187 -160- 200413386 將 3(R)-l-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4、 哌呢>1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基] 苯甲醯基}吡咯啶-3-醇（60毫克，0.096毫莫耳）用10%三氟乙 酸（CF3CO〇H)/一氯甲燒（CH2C12)(3毫升）在室溫下處理20分 鐘。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-5%曱醇（CH3〇H)/二氯甲烷（Ch2C12)，0.2。/。氫氧化銨， NH4〇H)而得標題化合物（8毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.13 (m5 1H); 7.08 (dd5 J=2.5, 8.2 Hz3 1H); 7.03 (dd, J=2.35 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d5 J=8.4 Hz, 1H); 6.49 (m，1H); 6.44 (m，1H); 4.48 (m，0.5H); 4.35 (m， 0.5H); 4.10 (m，1H); 4.03 (m，1H); 3.96 (dd，J=5.6, 9.7 Hz， 1H); 3.67 (m5 1H); 3.62-3.50 (m, 2H); 3.30 (m3 1H); 3.00 (s5 2H); 2.78-2.52 (m，6H); 2.12-1.77 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 503 (MH+)。 實施例5 1 3-{[(2S):3-(5-氯-l’H，3H-螺 Π·苯并呋喃-2,4、哌啶]_1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基）苯酚 步驟I : (23)-1-(5-氯_1’11，31^螺1>苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1^基）-3-[5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-(嗎啉-4-基羰基）苯氧基]丙-2-醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺 Π-苯并呋喃哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲酸（1⑻毫克，〇· 169毫莫耳） 和N，N-羰基二咪唑（35毫克，〇·215毫莫耳）在二甲基甲醯胺 (3毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小時。然後加入嗎啉（250 86187 -161 - 200413386 毫克，2·86毫莫耳）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反 應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，將有機層以硫酸納， NadCU，脫水，真空過濾並將剩餘物以矽膠快速層析術純 化（0-1.5%甲醇/二氯甲烷，〇·2%氫氧化銨，NH4OH)而得副 標題化合物（5 8毫克）。 APCI-MS : m/z 623 [MH+]。 步驟II : 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶 Η，_ 基）_2_羥基丙基]氧基}-4-(嗎啉-4-基羰基）苯酚 將（2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶 3-[5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-(嗎啉-4-基羰基）苯氧基]丙 -2-醇（55毫克，0.088毫莫耳）用10%三氟乙酸（〇Ρ3〇0〇Ιί)/二 鼠甲坑（CH2C12)(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以碎膠快速層析術純化（0-3%甲醇（CH3OH) /二氯曱烷（CHKl2)，0·2°/；>氫氧化銨，NHWH)而得標題化合 物（24毫克）。 A-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 7.13 (m，1H); 7.07-7.01 (m， 2H); 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.50 (d, J=2.1 Hz, 1H)； 6,45 (dd J=2.1，8.2 Hz，1H); 4.15-3.92 (m，3H); 3.87-3.37 (m，8H); 3 〇〇 (s，2H); 2.78-2.49 (m，6H); 1.94 (m，2H); 1.83 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 503 (MH+)。 實施例52 2-{[(2S)-3-(5 -氯- l’H-螺[1，3 -冬并一氧雜環戊燒-2，4，-口展 啶基）2-羥基丙基]氧基卜N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 86187 -162- 200413386 (鹽） 步驟I : 2-羥基甲基苯曱醯胺 將柳酸甲酯（5.1 6毫升，40毫莫耳）/甲醇（1〇毫升）溶液在〇 °C下滴加到40%甲胺水溶液（is·!毫升，21〇毫莫耳）。於添加 芜畢之後，將反應混合物保持在室溫下攪拌整夜。真空移 除揮發物而得副標題化合物（5.48克）。 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.70 (dd3 J=1.5, 7.9 Hz, 1H); H7.32(，2H); 6.90-6.83 (m，2H); 2.85 (s，3H)。 · 步驟II : N-甲基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲醯胺 將（2S)-環氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（388·5毫克， 1.50¾莫耳），2-羥基-Ν-甲基-苯甲醯胺（226·5毫克，15〇毫 旲耳），和碳酸铯（586毫克，1·80毫莫耳）在二甲基甲醯胺（6 毫升）中的混合物保持在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在 乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以硫酸鈉，脫 水’過滤並㈣。剩餘物以♦膠快速層析術純化（㈣％乙 · 乙酿/石油醚）而得副標題化合物（284毫克）。 Ή-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.39 (m, 1H); 7.90 (br.s, 1H); 7.06-6.98 (m, 2H); 6.95-6.89 (m, iH); 4.38 (dd, J=2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.98 (dd, J=6.0, 11.4 Hz, 1H); 3.40 (m, 1H); 2.97 (t, J=5.0 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=2.7, 4.8 Hz, 1H); 2.21 (s, 3H) 〇 APCI-MS: m/z 208 (MH+)。 步驟III : 86187 -163- 200413386 2-{[(2外3-(5-氯-ΓΗ-螺[1，3-苯并二氧雜環戊燒·24, ♦ 淀H’-基）2-羥基丙基]氧基卜Ν-甲基苯甲酿胺三氟乙酸鹽 (鹽） ^ 將5-氯螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷_2,4，_哌咬](22 5毫克， (Μ毫莫耳）抑_甲基_2_[(2扑環氧乙垸_2_基甲氧基^甲驢 胺（20.7毫克，0.丨毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在帆 下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以製備型
肌C(溶析劑：[乙腈/水德TFA])純化而得無色固體標^ 化合物（28毫克，51%)。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ)··δ 7.94 (dd，J=7.7, 17 Ηζ 1Η)· 7.46 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H); 7.15 (d5 J=8.3 Hz, 1H); 7.07 (t? J=7.5 Hz5 1H); 6.93-6.86 (m, 3H); 4.73 (m? 1H); 4.27^, 2H)i 3.71 (dd, J=13.4, 2.9 Hz, 2H); 3.58 (dd, J=l3.4) 9.5 Hz, 2H); 2.92 (s，3H)，2_55 (br.s，4H)，2.〇8 (m，2H，被溶劑信號所覆 蓋）。 APCI-MS ·· m/z 433 [MH+]。
實施例53 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫- l’H-螺[咬晞 _2,4，-喊啶]-1、 基）-2-¾基丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 將6-氯-3,4-二氫螺[咣烯_2,4’-哌啶](23.8毫克，〇」毫莫耳） 和N-2-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]苯基}乙醯胺（2〇7毫 克〇.丨1莫耳）在乙醇（3¾升）中的混合物保持在gQt下攪 拌正也真芝移除揮發物並將剩餘物以製備性HPLC(溶析 劑：[乙腈/水+0.1%TFA])而得無色固體標題化合物（4〇毫 86187 -164- 200413386 克，71%) 〇 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 8·74 (br.s，1Η)，8.29 (d5 J=7.5 Hz, 1H)，7.15 (s，1H)，7.11 (d，J=8.8 Hz，1H)，6·99 (d，J=3.8 Hz，2H)，6.97-6.85 (m，2H)，4.54 (m，1H)，4.11 (m，2H)，3·81 (s，3H)，3.43 (m，6H)，2·88 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.24-2.09 (m， 2H)，2.13(s，3H)，2.08 (m，2H，被溶劑信號所覆蓋），1.95 (t5 J=6.8 Hz，2H) 〇 APCI-MS ： m/z 445 [MH+] 〇 實施例54 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-1Ή-螺[咣烯-2,4、哌啶]-1、 基）-2-#虽基丙基]氧基}-4 -氟苯基）乙縫胺三It乙酸鹽（鹽） 按照實施例53所述使用N-{4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基 甲氧基]苯基}乙醯胺製得。 h-NMR (丙酮-d6，400 ΜΗζ):δ 8.69 (br.s，1H)，8.24 (m 1H)， 7.15 (s，1H)，7.11 (dd，J=8.7, 2·6 Hz，1H)，6·85 (m，2H)，6·69 (td，J=8.7, 2.8 Hz，1H)，4.55 (m，1H)，4.13 (m，2H)，3.80-3.44 (m，6H)，2.88 (t，J=6.8 Hz，2H)，2.29-2.05 (m，4H，被溶劑信 號所覆蓋），2.12 (s，3H)，1.95 (t，J=66 Hz，2H)。 APCI-MS ·· m/z 463 [MH+]。 實施例55 2-{[(23)-3-(6-氯-3,4-二氫一1，1^螺[咣烯-2,4’-哌啶]-1，_基）-2_ 羥基丙基]氧基}苯基）-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 按照實施例53所述使用N_甲基-2_[(23)-環氧乙烷基甲 氧基]苯甲醯胺製得。 86187 -165- 200413386 W-NMR (丙酮-d6，400 ΜΗζ)··δ 8·08 (br.s，in in)，7·96 (dd， J = 7.7, 1.5 Hz，1H)，7.44 (ddd，J=8.3, 7.3, 1.8 h7 ] u、 1H)3 7.15. 7.05 (m，4H)，6.86 (d，J=8.7 Hz，1H)，4.70 (m，ih) 2H)，3.77 (m，2H)，3.60-3.45 (m，4H)，2.91 (d，j=4 4 2.87 (t，J=6.9 Hz，2H)，2.24 (td，J=14.5，4.3 Hz，2JJ) 2 11 (m，2H，被溶劑信號所覆蓋），1.92 (m，2H)。 (24 (m， Hz, 3H)， -2.05 APCI-MS : m/z 445 [MH+]。 實施例56 N-(2-{[(2S)-3-(6-氣-3,4-二氫-l’H-螺[咣烯 _24, &、
么’H _口辰呢]一 基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基苯基）乙醯胺三螽Γ 軋乙馱鹽（鹽） 按照實施例27所述使用6-氯-3,4-二氫螺[咬缔_2 4，呢I、 製得。 ’呢] h-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.92 (d，J=8 7 H7 1U、 1H), 7.14 (s 1H)，7.11 (dd，J=8.7, 2·5 Hz，1H)，6·86 (d，J=8.6 Hz，1H) 6 52 (d，J=2.4 Hz，1H)，6.40 (dd，J=8.7, 2·5 Hz，1H)，4·52 (m 1H) 4.06 (m，2H)，3.83-3.41 (m 6H)，2·87 (t，J=6.8 Hz，2H)，2 27_
2.08(m，4H，被溶劑信號所覆蓋），2〇8 (s，3H)，i93 (t，’卜6 7 Hz，2H)。 APCI-MS : m/z 461 [MH+]。 實施例57 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯 _3,4_ 二氫-1Ή-螺[咬烯 _2,4,_ 哌啶]],_ 基）-2-幾基-2-曱基丙基]氧基}冬經基苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽 按照實施例9所述使用6-氣-3,4-二氫螺[咣烯哌啶] 86187 -166- 200413386 製得。
iH-NMR (丙酉同-d6，400 ΜΗζ):δ 7·72 (d，J=7.3 Hz，1H)，7 11 (m，2H)，6.86 (d，J=8.5 Hz，2H)，6·58 (s，1H)，6.42 (d，J=8 7 Hz，1H)，3.99 (dd，J=22.2, 9·3 Hz，2H)，3.91-3.46 (m，6H) 2.85 (t，J=6.7 Hz，2H)，2.29 (t，J=12.6 Hz，2H)，2.08 (m，3H 被溶劑信號所覆蓋），2.07(m，2H，被溶劑信號所覆蓋），l 9〇 (s，28H)，1.50 (s，3H)。 APCI-MS : m/z 475 [MH+] 〇 實施例58 N-(2-({(2S)-3-[(2R)-5 -氯-1Ή，3Η·螺[1-苯并吱喃 _2,3，”比哈 啶]-1’-基]-2-經基丙基}氧基）-4-經基苯基）乙醯胺
於冷的（冰-水浴）N-(2-({(2S)-3-[(2R)-5_氯-1，H，3HH 苯并呋喃-2,3’-吡咯啶]-lf-基]-2-羥基丙基}氧基）·4·甲氧基 苯基）乙醯胺（30毫克，0.067毫莫耳）/CH2Cl2(1.5毫升）溶液中 慢慢地加入1 M BBr3/CH2Cl2溶液（〇·2毫升）。於添加完畢之 後，在0°C下攪拌反應混合物3小時。於添加甲醇（〇·2毫升） 之後，繼續攪拌10分鐘。真空移除揮發物並將剩餘物溶解 在乙敗乙酯内’依序用NaHC〇3水溶液和水予以萃洗。將有 機層以NaJO4脫水，過濾和真空濃縮。將剩餘物以HpLc^ 化（10-60%(CH3CN/水，於0·1%ΝΗ4ΟΗ存在下）而得標題化合 物（14毫克）。 !H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.57 (d? J=8.7 Hz, 1H); 7.15 (br.s，1H); 7.05 (dd，J=2.3，8.6 Hz，1H); 6.66 (d，J=8.5 Hz， 1H)，6.47 (d，J-2·5 Hz，1H); 6·36 (dd，J=2·5，8·7 Hz 1H)· 86187 -167· 200413386 4·14-4·08 (m，1H); 4.05 (dd，J=3.5，9·7 Hz，1H); 3·92 (dd， J = 6.2，9.7Hz，lH);3.25(m，2H);3.09(d，J=10.6Hz，lH)· 3.02-2.92 (m，1H); 2.86-2.75 (m，3H); 2.69 (dd，J=7.3，12.2
Hz，1H); 2·32-2·24 (m，1H); 2·13:05 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 433 (MH+)。 實施例59 N-(2-({(2)-3-[(2S)-5-氯-1Ή，3Η4| Π-苯并呋喃-2,3’-吡咯 呢]基]-2-羥基丙基}氧基羥基苯基）乙醯胺 於冷的（冰-水浴）N-(2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-1Ή，3Η-螺[l 苯并吱喃-2,3’-ρ比洛淀]-1’-基]-2-經基丙基}氧基）-4-甲氧基 苯基）乙醯胺（30毫克，0.067毫莫耳）/CH2Cl2(1.5毫升）溶液中 慢慢地加入1 M BBtVCHWl2溶液（0.2毫升）。於添加完畢之 後，在0 C下攪拌反應混合物3小時。於添加甲醇（〇·2毫升） 之後，繼續攪拌10分鐘。真空移除揮發物並將剩餘物溶解 在乙酸乙酯内，依序用NaHC〇3水溶液和水予以萃洗。將有 機層以NaJCU脫水，過濾和真空濃縮。將剩餘物以丑孔^純 化（10-60%(CH3CN/水’於〇.1%NH4〇h存在下）而得標題化合 物（15毫克）。 'H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.15 (m 1H); 7.05 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.47 (d, J=2.5 Hz, 1H); 6.36 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H); 4.14-4.07 (m, 1H); 4.04 (dd，J=3.7, 9.9 Hz，1H); 3.93 (dd，Jd，9.9 Hz， 1H); 3.25 (m, 2H); 3.13 (d, J=10.7 Hz, 1H); 3.03-2.96 (m, 1H)| 2.82-2.73 (m, 3H); 3.93 (dd, J=6.1, 9.9 Hz, 1H)； 2.32-2.24 (m^ 86187 -168- 200413386 1H); 2.14-2.05 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 433 (MH+)。 實施例60
3-{[(2S):(5-氯-1Ή，3Η-螺[丨、苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 Η，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶基羰基）苯酚 步驟I (2S)-K5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]_ 广基）_3_[5- [(4-甲氧基苯曱基）氧基]-2-(吡咯啶-；μ基羰基）苯氧基]丙_2_ 醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(4-甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸 鹽）（100毫克，0.169毫莫耳）和n，N-羰基二咪唆（27.5毫克， 〇· 169毫莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小 時。然後加入吡啶（120毫克，1.69毫莫耳）/DMF(l毫升）並在 室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與 水之間分溶。將有機層以Na2S〇4脫水，過濾並濃縮。將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（0-1%甲醇/二氯曱烷，0.2% NH4〇H)而得副標題化合物（3 8毫克）。 !H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.39-7.34 (m，2H); 7·27-7·20 (m， 1H); 7.13 (m3 1H); 7.05 (dd? J=2.35 8.5 Hz, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H); 6.64-6.59 (m, 2H); 4.13-3.98 (m, 3H); 3·87 (s，3H); 3.64 (t，J=6.9 Hz，2H); 3.38 (m，2H); 3.00 (s，2H); 2.80 (m，1H); 2.73-2.49 (m，5H); 2.03-1.76 (m，8H)。 APCI-MS: m/z 607 (MH+)。 86187 -169- 200413386 步驟II : 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 Η，· 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(吡咯啶基羰基）苯酚 將（2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃义4，_哌啶]_广 基）-3-[5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2_(说咯啶_丨_基羰基）苯 氧基]丙-2-醇（35耄克，〇.057毫莫耳）用1〇%CF3C〇2H/ 升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮發物並將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（心3%甲醇/二氯甲烷， 0 ·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（2〇毫克）。 lH-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.09 (m, 1H); 7.04-6.97 (m, 2H); 6.61 (d，卜8.5 Hz，1H); 6.45 (d，J=2.2 Hz，1H); 6.39 (dd， J=2.0, 8.3 Hz，1H); 4.09-4.02 (m，1H); 3·97 (dd，J=4.3, 9.7 Hz， 1H); 3.91 (dd, J = 5.7, 9.7 Hz, 1H); 3.51 (t, J=6.8 Hz, 2H); 3.30 (m，2H); 2.99 (s，2H); 2.74-2.46 (m，6H); 1.98-1.74 (m，8H)。 APCI-MS: m/z 487 (MH+)。 實施例6 1 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[l -苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]-广
基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）哌啶醇 步驟I l-{2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H_ 螺[1-苯并呋喃-2,4l 哌啶]-1’- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯曱基）氧基]苯甲醯基} 旅咬-4 -醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4f_ 哌啶]-1，-基）-2-每基丙基]氧基}-4-(4-甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸 86187 -170- 200413386 鹽）（100¾克，0.169毫莫耳）和N，N-黢基二咪吐（27.5毫克， 0.169毫莫耳.)在〇“？（3毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小 時。然後加入哌啶-4-醇（20.5毫克，0·202毫莫耳）/DMF並在 室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙|旨與 水之間分溶。將有機層以NazSCU脫水，過濾和濃縮。將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（0-2%曱醇/二氯甲垸， 〇·2%ΝΗ4〇Η)而得副標題化合物（50毫克）。 APCI-MS : m/z 637 [ΜΗ+]。 步驟II : φ l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌咬 H，_ 基）-2-务基丙基]氧基基苯甲酿基）Cf底咬_4-醇 將 l-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4,〇底 淀>1^基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基}哌啶-4-醇（45毫克，0.07毫莫耳）用10%CF3C〇2H/ CHKhp毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮發物並將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-4.5%甲醇/二氯曱燒， 〇·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（20毫克）。 _ lH-NMR (CD3〇D, 400 ΜΗζ):δ 7.09 (m5 1H)； 7.02-6.92 (m 2H); 6.60 (d5 J=8.5 Hz? 1H); 6.47-6.37 (m5 2H)； 4.21-3.78 (m 4H); 3.58-3.03 (m5 4H); 3.00 (s, 2H); 2.76-2.44 (m, 6H); 1.96. 1.22 (m，8H) 〇 APCI-MS: m/z 637 (MH+)。 實施例62 3(S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯幷呋喃 _2,4，·喊 86187 -171 - 200413386 啶]-l，_基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶醇 將2-{[(2S)-3-(5-氣·1ή，3Η-螺[卜苯并吱喃ά喊朴 基>2-羥基丙基]氧基卜4_(4_甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸 鹽）（60毫克，0.132毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（3〇毫克，〇184 笔莫耳）在DMF( 1.5毫升）中的混合物在室溫下攪拌丨小時。 然後加入3(S)-吡咯啶醇（57·5毫克，〇·66毫莫耳 毫升）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙 酸乙酯與水之間分溶。將有機層以NkSO4脫水，過濾和濃 縮。將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-2·5%甲醇/二氯甲 _ 烷，〇·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（13毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.45-7.39 (m3 1H); 7,26 (br.d K2 Hz，1H); 7.15-7.09 (m，2H); 7.08-7.01 (m，2H); 6.65 (d， J=8.5 Hz3 1H); 4.50 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.17^3.98 (m 3H); 3.77-3.42 (m3 3H); 3.25 (m, 1H); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.52 (ni，6H); 2.14-1.77 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 487 (MH+) 〇 實施例63 # 3-{[(2S)-3-(5-氯·1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’_ 哌咬 H，·
，基）-2-輕基丙基]氧基}-4-0底啶-1-基羰基）苯酚 步驟I (23)-1-(5-氯-1%311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1^基>3_[5_ [(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-(哌啶-1-基羰基）苯氧基]丙-2-醇 將 2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌淀 基）-2-¾基丙基]氧基}-4-(4-甲氣基苯甲基）笨甲酸（鹽酸 86187 -172- 200413386 鹽）（100毫克，0·169毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（41毫克， 〇·253毫莫耳）在DMF(1.5毫升）中的混合物在室溫下攪掉i小 時。然後加入哌啶（144毫克，1.79毫莫耳）/DMF並在室溫下 攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間 分溶。將有機層以NajCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以 珍膠快速層析術純化（0-1%甲醇/二氣甲烷，0·2〇/〇νη4〇Η)而 得副標題化合物（24毫克）。 APCI-MS ： m/z 621 [MH+] 〇 步驟II : 3-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1_ 苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(哌啶-1-基羰基）苯酚 將（2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-3-[5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-(哌啶-1-基羰基）苯氧 基]丙-2-醇（23毫克，0.037 毫莫耳）用 1〇%CF3C02H/CH2C12(3 愛升）在室溫下處理3 0分鐘。真芝移除揮發物並將剩餘物以 矽膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氯甲烷，〇·2%ΝΗ4〇Η) 而得標題化合物（10毫克）。 ]H-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.13 (m, 1H); 7.03 (dd, J=2.2, 8.5 Hz，1H); 7.00 (d，J=8.2 Hz，1H); 6.65 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.50 (d, J=2.1 Hz, 1H); 6.44 (dd, J-2.1, 8.2 Hz? 1H); 4.10 (m, 1H); 4.07-3.93 (m，2H); 3.80 (m，1H); 3.58 (m，1H); 3.30 (m， 2H，甲醇峰内）；3.00 (s，2H); 2.78-2.51 (m，6H); 1.98-1.80 (m， 4H); 1.75-1.40 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 503 (MH+) 〇 86187 -173- 200413386 實施例64 (3S)-l-(2-{[(2S)_3-(5-氯-1’h，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 咬]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯基>比咯啶醇 步.驟I : 2-{[(23)-3胃（5-氯-1凡311-螺|>苯并呋喃-1，4|-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯曱基）氧基]苯甲酸甲 酯 將5-氯-3 H-螺[2-苯并呋喃]，4'-喊啶](195毫克，0.87毫莫 耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(23>環氧乙烷基甲 氧基]冬甲甲g旨（3 00愛克，0.87毫莫耳）在乙醇（4毫升）中的 混合物在80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以 矽膠快速層析術純化（0-2%甲醇/二氯甲烷〇·2%ΝΗ4ΟΗ))而 得副標題化合物（450毫克）。 h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.89-7.85 (m，1H); 7.39-7,35 (m， 2H); 7.26 (dd，J=1.8，8.1 Hz, 1H); 7.20 (br.s，1H); 7.08 (d， J=8.0 Hz，1H); 6.97-6.93 (m，2H); 6·64-6.59 (m，2H); 5.08 (s， 4H); 4·24-4·15 (m，2H); 4·03 (dd，J=5.8, 9.0 Hz，1H); 3.88 (s， 3H); 3.84 (s5 3H); 2.98-2.85 (m5 2H); 2.75-2.46 (m5 4H); 2.03-1.90 (m，2H); 1.77 (br.d，J=13.5 Hz，2H) 〇 APCI-MS: m/z 570 (MH+)。 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 n-哌啶 Η，-基）-2-經基丙基]氧基}-N-(2-#^基乙基）-4-[(4 -甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯胺 86187 -174- 200413386 將2-{[(23)-3-(5-氯-1’；^，31^螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯（450¾克’ 0.792毫莫耳）溶解在乙醇（6毫升）中。加入koh 水溶液（2.3 1克KOH/2.3毫升水）並將反應混合物迴流整夜， 冷卻到〇°C並經由添加HC1水溶液將pH調整到2.0，用乙酸乙 醋萃取。將有機層用水萃洗，以Na2S〇4脫水，過濾，和濃 縮而得副標題化合物（370毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.97-7.93 (m5 1H); 7.39-7.32 (m，5H); 6·96_6·91 (m，2H); 6.75-6.70 (m，2H); 5.10 (s，4H); 4.48-4.42 (m, 1H); 4.30 (dd, J-4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J=5.3? 9.5 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.80-3.42 (m, 6H); 2.55-2.41 (in，2 H); 1 · 9 8 -1 · 8 8 (m，2 H ) 〇 APCI-MS: m/z 554 (MH+)。 步驟III : (3S)-l-{2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌 啶;1-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基}吡咯啶-3-醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[2-苯并呋喃 _M，-哌啶]」，· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯曱酸 (鹽酸鹽）（150毫克，0.254毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（54毫 克’ 0.33¾莫耳）在DMF(4毫升）中的混合物在室溫下揽拌1 小時。然後加入（3 S)-吡咯啶-3-醇（111毫克，1.27毫莫耳）/ DMF( 1.5毫升）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混 合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以Na2S〇4脫水， 86187 -175· 200413386 過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_2%甲醇/ 一鼠甲’ 〇·2%ΝΗ4〇Η)而得副標題化合物（i〇Q毫克）。 APCI-MS : m/z 623 [ΜΗ+]。 步驟IV : (3S)-l-(2 - {[(2S)-3-(5 -氯- ΓΗ，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-喊淀]-基）-2-經基丙基]氧基卜4-¾基苯甲醯基风咯咬_3 •醇 將（3S)-l-{2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- i，4，-
哌咬]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基] 苯甲醯基}吡咯啶-3-醇（95毫克，〇·ΐ52毫莫耳）用1〇% CF3C〇2H/CH2C12(4毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_5%甲醇/ —氯 燒’ 0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（34毫克 iH-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ):δ 7.31-7.27 ， 、m，2H); 7,20 (d， J=8.3 Hz，1H); 7.10 (d，J=8.3 Hz，1H); 6.52 (t，j=2 5 Hz 1H， 6.46 (dt3 J=2.0 Hz? 1H); 5.02 (s? 2H); 4.49 (m 〇 cu,, ， 0.5H); 4.20 (m，1H); 4.08-3.98 (m，2H); 3·73_3 49 (m 3h 3.30 (m，1H); 3·12 (br.s，2H); 2·95·2·70 (m，4HV ο ’ 叫，2.18 + 75 (m， v 5 4.38 (m5
6H) APCI-MS: m/z 503 (MH+)。 實施例6 5 1-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃·】 1-呢咬]-1， 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吸咬·4醇 步驟I : 氯-1Ή，3Η^[2•苯并呋喃_丨，仏味咬]·1，芙） 86187 -176- 200413386 2-幾基丙基]氧基M_[(4_甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酿基卜底 啶-4-醇 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_[(4_曱氧基苯曱基）氧基]苯甲酸 (鹽酸鹽）（150毫克，0.254毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（54毫 克，0.33毫莫耳）在DMF(4毫升）中的混合物在室溫下攪拌i 小時，加入哌啶-4-醇（77毫克，〇·762毫莫耳）並在室溫下攪 拌反應混合物整夜，在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層 以NaJO4脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析術 純化（0-2.5%甲醇/二氯甲烷，0·2%ΝΗ4〇η)而得副標題化合 物（70毫克）。 APCI-MS : m/z 637 [ΜΗ+]。 步驟II : l-(2_{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯曱醯基）哌啶-4-醇 將 l_{[(2S)-3-(5·氯-l’H，3H-螺[2_苯并呋喃- l，4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯曱醯基} 旅啶-4-醇（65毫克，0·102毫莫耳）用10%CF3C〇2H/二氯甲烷 (3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮發物並將剩餘物 以矽膠快速層析術純化（0-5%甲醇/二氯甲烷，〇.2%NH4OH) 而得標題化合物（26毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.30-7.25 (m, 2H); 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.07-6.98 (m? 1H); 6.53 (br.s, 1H); 6.45 (d, J=8.2 Hz，1H); 5.01 (s，2H); 4.30-3.70 (m，5H); 3.62-3.10 (m， 86187 -177- 200413386 3H); 3.00 (br.s，2H); 2.73-2.50 (m，4H); 2.10-1.32 (m，8H)。 APCI-MS: m/z 517 (MH+) 〇 實施例6 6 ^[4-羥基-2-({(23)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）_1’氏31^螺〇苯 并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基]丙基}氧基）苯基]乙醯胺 將乙酸4-(乙醯胺基）-3-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基 酯（41毫克，0·155毫莫耳）和5-(三氟甲基）-3H-螺[1-苯并呋喃 哌啶](40毫克，0.155毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的溶液 在80°C下攪拌整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快 速層析術純化（0-2·5°/〇甲醇/二氯甲烷，〇·2%νη4〇Η)而得標 題化合物（54毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.57 (d5 J=8.7 Hz, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.39 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.82 (d，J=8.4 Hz, 1H); 6.48 (d， J=2.5 Hz，1H); 6.46 (dd，J=2.6, 8·7 Hz，1H); 4.20-4.14 (m，1H); 4.05 (dd，J=3.5，9.9 Hz，1H); 3.93 (dd，J=6.2，9·9 Hz，1H); 3.08 (s，2H); 2.80-2.55 (m，6H); 2.13 (s，3H); 2.02-1.83 (m， 4H)。 APCI-MS: m/z 481 (MH+) 〇 實施例67 (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η4?、[丨·苯并吱喃-2,4，·哌
啶]-P-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基笨曱醯基）吡咯啶基 苯甲酸酯 步驟I (3S)-3-(苯甲酿基氧基 >比p各淀-1-幾駿第三丁酉旨 86187 -178- 200413386 於（3S)-吡咯啶_3-醇（0.87克，1〇.〇毫莫耳）/丁册(2〇毫升）溶 液中在1：溫下慢慢地加入重碳酸二-第三丁酯（218克，1〇 〇 4莫耳）°於添加完畢之後，在室溫下攪拌反應混合物整 夜。真更移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-2·5%甲醇/二氯甲烷）而得中間體（3S)_3_羥基吡咯啶·丨_羧 酸第二丁酿。於（3S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（9〇〇毫 克’ 4.8¾莫耳）/CH2Cl2(6毫升）溶液中在〇°c下加入Et3N(699 毫克’6.91毫莫耳）接著加入苯甲醯氯〈8〇9毫克，5.76毫莫 耳）。於添加完畢之後，在室溫下攪拌反應混合物整夜。將 反應混合物於CHAl2與H2〇之間分溶。將有機層依序用 NaHC〇3水溶液和水予以萃洗，以Na2S〇4脫水，過濾和濃 縮。將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-1 %甲醇/二氯甲燒） 而得副標題化合物（642毫克）。 !H-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 8.03 (d3 J=7.3 Hz? 2H); 7.59 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2H); 5.58 (m, 1H); 3.75-3.45 (m，4H); 2·20 (s，2H); 1.50 (s，9H)。
APCI-MS: m/z 192 (MH'Boc)。 步驟II (：>S) -叶(：咯淀-3-基苯甲酸g旨（三氟乙酸鹽） 對3(S)-3-(苯甲驢基氧基）P比P各症- I·幾酸第三丁酯（635毫 克，2.18毫莫耳）用20% CF3C〇2H/ CH2C12(20毫升）在室溫下 處理整夜。真空移除揮發物而得副標題化合物（8〇〇毫克）。 ^-NMR (CDC13) 400 ΜΗζ):δ 9.29 (brd, 2H), 8.06 (m, 2H); 7.64-7.59 (m，1H); 7.47 (t，J=7.9 Hz，2H); 5·70 (m，1H); 3.72- 86187 -179- 200413386 3.50 (m，4H); 2·40 (m，2H)。
APCI-MS: m/z 192 (MH+) 〇 步驟III (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5_ 氣-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 j，4，_ 成 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基）吡咯啶-3-基-苯甲酸酯 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶 η，一 基）-2-輕基丙基]氧基}-4-(4-甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸 鹽）（218毫克，0.369毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（77.5毫克， 0.478毫莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌5〇分 鐘。然後加入（3S)-吡咯啶-3-基-苯甲酸酯（三氟乙酸鹽）（225 毫克，〇·738毫莫耳）/DMF(l毫升）接著加入Et3N(0.102毫升， 〇·73 8毫莫耳）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合 物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層以Na2S04脫水，過 漉和濃縮。將剩餘物以石夕膠快速層析術純化（〇_2.5%曱醇/ 二氯甲燒）而得副標題化合物（14 0毫克）。 APCI-MS : m/z 727 [MH+]。 步騾IV : (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基>比咯啶基 苯甲酸酯 對（3S)小(2-{[(2S)冬（5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 哌啶]-lf-基）-2·羥基丙基]氧基卜曱氧基苯甲基）氧基] 苯甲醯基）吨咯啶-3-基苯甲酸酯（135毫克，〇185毫莫耳） 86187 -180- 200413386 用10% CF3C〇2H/ CH2C12(3毫升）在室溫下處理35分鐘。真空 移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_3·5%甲醇 /二氯甲烷）而得標題化合物（73毫克）。 !H-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.06 (d, J=7.4 Hz? 1H); 8.00 (d5 J=7.4 Hz, 1H); 7.61-7.56 (m, 1H)； 7.52-7.43 (m5 2H)； 7.17- 7.04 (m，3H); 6·71 (dd，J=2.4，8.5 Hz，1H); 6.56-6.45 (m，2H); 5·16 (m，0·5Η); 5·50 (m，0.5H); 4.45 (m，1H); 4·05·3·48 (m， 7H); 3.33-2.92 (m，8H); 2.4(Μ·95 (m，5H)。 APCI-MS: m/z 607 (MH+)。 實施例68 (3S)-l-(2-{[(2S)‘3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4’-咬 咬]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基卜4-氟苯曱酿基比洛淀-3·醇
步驟I 4-氟-2-[(2S)-環氧乙燒-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯 將4-氟-2-經基苯甲酸甲@旨（456.3毫克，1.76毫莫耳），（2 S)-環氧乙炫>2-基甲基3-硝基苯績酸g旨（300毫克，1.76毫莫耳） 和Cs2C〇3(687.4毫克，2_11毫莫耳）在DMF(4.5毫升）中的混合 物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與H2〇之間 分溶，將有機層以NadCU脫水，過濾和真空濃縮。將剩餘 物以矽膠快速層析術純化（0-30%乙酸乙酯/石油醚）而得副 標題化合物（385毫克）。 lH-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.93-7.85 (m3 1H); 6.77-6.69 (m 2H); 4.36 (dd，J=2.6, 11.2 Hz，1H); 4.08 (dd，J=4.9, 11·2 Hz， 1H); 3.90 (s，3H); 3.44 (m，1H); 2.95 (m，2H)。 86187 -181 - 200413386 APCI-MS: m/z 227 (MH+)。 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[i-苯并吱喃啶]-1’-基）- 2-¾基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸甲酉旨 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃哌啶](224毫克，1.0毫莫 耳）和4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯（226 毫克’ 1.0毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在80°C下攪拌 整夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-2.5%甲醇/二氯甲烷）而得副標題化合物（290毫克）。 lH-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 7.90 (m, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.07 (dd，J=2.2, 8.4 Hz，1H); 6·77-6·67 (m，3H); 4.25-4.14 (m，2H); 4.06 (dd5 J=5.65 9.0 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s3 2H); 2.90-2·60 (m，6H); 2.00 (m，2H); 1.86 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 452 (MH+)。
步驟III 2_{[(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基卜4 -氟苯甲酸（鹽酸鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Ηβ[2-苯并呋喃 哌啶 Η，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯甲酸甲酯（286毫克，0.635毫莫 耳）/THF(3毫升）用K〇H水溶液（106毫克KOH/1毫升水）在室 溫下處理7小時。將反應混合物冷卻到〇 °c並經由添加HC1 水溶液將pH調整到2，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水萃 洗，以NaaSO4脫水，過濾和濃縮而得副標題化合物（25〇毫 克）。 86187 -182- 200413386 jH-NMR (CD3〇D, 400 ΜΗζ):δ 7.98 (dd, J=6.95 8.8 Hz, 1H); 7.20 (s，1H); 7·11 (dd，J=2.0, 8.6 Hz，1H); 6.97 (dd，J=2.3, 10.9 Hz5 1H); 6.86-6.79 (m, 1H); 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.50- 4.43 (m，1H); 4.27 (dd，J=4.0, 9.6 Hz，1H); 4.13 (dd，J-5.3, 9.6 Hz，1H); 3.80-3.43 (m，6H); 3.15 (s，2H); 2.10 (m，2H); 2.18 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 436 (MH+)。
步驟IV (3S)-l-(2_{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]-lf-基）-2-經基丙基]氧基}-4-氟苯甲醯基）吡哈啶-3-醇 將 2-{[(28)-3-(5_氯-1Ή，3Η-螺[1_苯并吱喃·2,4’_喊咬] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟-苯甲酸（鹽酸鹽）(2〇〇毫克， 0.423毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（89.2毫克，0.55毫莫耳）在 DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌5〇分鐘。然後加入 (3S)-吡咯啶-3-醇（184毫克，2.11毫莫耳）/DMF(l毫升）並在 室溫下攪拌反應混合物整夜，在乙酸乙酯與水之間分溶。 將有機層以NaeCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快 速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氯甲烷，〇·2〇/〇ΝΗ4ΟΗ)而得標 題化合物（60毫克）。 lH-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.28 (m, 1H); 7.13 (s5 1H); 7.07-7.02 (m，1H); 6.97-6.91 (m，1H); 6.81-6.75 (m，1H); 6.65 (d，J=8.5 Hz，1H); 4.49 (m，0.5H); 4.38 (m，0·5Η); 4·16-3·99 (m3 3H); 3.70 (dd3 J-5.23 9.3 Hz, 1H); 3.64-3.46 (m3 2H); 3.37-3.19 (m，1H); 3.00 (s，2H); 2.75-2.52 (m，6H); 2.14-1.78 86187 -183 - 200413386 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 506 (MH+) 0 實施例69
(3 3)-1-[4-羥基-2-({(23)-2-羥基-3_[5-(三氟甲基）-1，11，31^螺 [1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基]丙基}氧基）苯甲醯基]吡咯咬 -3-醇 步驟I 2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 哌啶]-1'-基]丙基}氧基:)-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲酸甲酯 將5-(三氟甲基）-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶](1〇7亳 克，0.416毫莫耳）和心[(4-甲氧基苯曱基）氧基]一2-[(2S)•環氧 乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯（143.25毫克，〇·416毫莫耳）在 乙醇（2毫升）中的混合物在75 °C下搅拌整個週末。真空移除 揮發物並將剩餘物以石夕膠快速層析術純化（〇_2.5%甲醇/ -氯甲烷）而得副標題化合物（200毫克）。 APCI-MS : m/z 602 [MH+]。
步驟II 2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1’h，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4 -咬症]-1 -基]丙基}氧基）-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲酸（鹽酸鹽） 將2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）_1Ή，3Η4?、[卜苯并呋 喃-2,4’-哌啶]-1’-基]丙基}氧基）_4_[(4_甲氧基苯甲基）氧基] 苯甲酸甲酯（190毫克，0.315毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中^， 86187 -184- 200413386 加入K〇H水溶液（9 1 8宅克KOH/1毫升水）並在迴流溫度下攪 拌反應混合物整夜，冷卻到0°C並經由添加HC1水溶液將pH 調整到2，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水萃洗，以Na2S〇4 脫水，過滤和濃縮而得副標題化合物（1 70毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.93 (d, J=9.0 Hz5 1H); 7.52 (s3 1H); 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2H); 6.96-6.88 (m? 3H); 6.75-6.69 (m3 2H); 5.10 (s5 2H); 4.44 (m3 1H); 4.28 (dd, J=4.0, 9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd3 J=5.35 9.5 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.43 (m，6H); 3·22 (s，2H); 2.38 (xn，2H); 2.20 (m， 2H)。 APCI-MS: m/z 588 (MH+)。
步驟III (3S)-l-{2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1，h，3H-螺[1-苯并 呋喃-2,4f-哌啶]-1'-基]丙基}氧基）-4-[(4-甲氧基苯曱基）氧 基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇 將2-({(2S)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1，h，3H-螺〇苯并呋 喃-2，4^峰啶]-Γ-基]丙基}氧基）-4-[(4-甲氧基苯曱基）氧基] 苯甲酸（鹽酸鹽）（150毫克，0.24毫莫耳）和n，N-羰基二咪唑 (47毫克，0.288毫莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下 揽掉50分鐘。然後加入（3S)-p比洛淀-3-醇（1〇4·5毫克，1.2毫 莫耳）/DMF(l毫升）並在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反 應混合物在乙酸乙醋與水之間分溶。將有機層以Na2S〇4脫 水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-2.5% 甲醇/二氣甲烷，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（80毫克）。 86187 -185- 200413386
APCI-MS : m/z 657 [MH+] ° 步驟IV (3 3)-1-[4-羥基-2-({(23)-2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1’11，311_螺 [1 -苯并吱喃-2,4^底淀]-lf-基]丙基}氧基）苯甲驢基]p比洛淀 -3-醇 將（3S)-l-{2-({(2S)_2-羥基-3-[5-(三氟甲基）-1，h，3H-螺[1_ 苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基]丙基}氧基）-4_[(4-甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇（75毫克，0.114毫莫耳）用1〇% CF3C〇2H/ CH2C12(3毫升）在室溫下處理20分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-3%甲醇氯 烷，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（26毫克）。 ]H-NMR (CD3〇D? 400 ΜΗζ):δ 7.45 (s, 1H); 7 39 r A J=8.5 Hz， 1H); 7·09 (dd，J=2.4, 8.2 Hz，1H); 6.82 (d，J=8 4 pr… ^)5 6.50 (m，1H); 6·45 (m，1H); 4.48 (m，0.5H); 4 / • (m，〇·5Η); 4·15-4·01 (m，2H); 3.97 (dd，J-5.6, 9.7 Hz，1H); 3 7：) 5 · 2-3.50 (m， 3H); 3·38-3·23 (m，1H); 3.06 (s，2H); 2·79、2·52 2.12-1.80 (m，6H) 〇 (m，6H); APCI-MS: m/z 537 (MH+) 〇 實施例70 喃 (3S)-l-[4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(i’H，3H-螺 n _、 、L、笨并p夫 -2，4’-哌呢]基）丙基]氧基}苯甲醯基风咯咬户 4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(ΓΗ，3Η-螺[1-笨 啶]-1’-基）丙基]氧基}苯甲酸甲酯 86187 -18(5- 200413386 將3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶](55毫克，〇·29毫莫耳）和 4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷I基曱氧基]苯甲酸甲酯（66毫克， 0.29毫莫耳）在乙醇（1·5毫升）中的混合物在78。〇下攪拌整 夜。真芝移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-1%甲醇/二氯甲烷）而得副標題化合物（5〇毫克）。 APCI-MS : m/z 416 [ΜΗ+]。
步驟II 4-氟-2-{[(2S)-2-羥基 _3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]-广基）丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽） 將4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η_螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]_1\基）丙基]氧基}苯甲酸甲酯（50毫克，0.12毫莫耳）溶解 在THF(1.5毫升）中。加入KOH水溶液（20毫克KOH/0.5毫升水） 並在室溫下揽拌反應混合物24小時，冷卻到〇它並經由添加 HC1水落液將pH調整到2，用乙酸乙g旨萃取。將有機層用水 萃洗，以NazSCU脫水，過濾和濃縮而得副標題化合物（37毫 克）。 ^-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.96 (dd3 J=6.9, 8.8 Hz? 1H); 7.20 (d, J-7.2 Hz5 1H); 7.12 (t5 J=7.5 Hz? 1H); 6.97 (dd, J=2.4, 11·0 Hz，1H); 6.88-6.78 (m，2H); 6.76 (d，J=8.0 Hz，1H); 4.43 (m，1H); 4.27 (dd，J=4.1，9·5 Hz，1H); 4.13 (dd，J=5.3, 9.5 Hz， 1H); 3.79-3.42 (m，6H); 3.14 (s，2H); 2.30 (m，2H); 2.16 (m， 2H)。
APCI-MS: m/z 402 (MH+)。 步驟III 86187 • 187- 200413386 (3S)-l-[4-氟-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 -2,4^哌啶]-r-基）丙基]氧基}苯甲醯基]说咯啶-3-醇 將4 -氟-2 - {[(2S)-2-經基_3-(1Ή，3Η-螺[卜苯并哇喃-2,4，-口底 啶]-I1-基）丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽）（35毫克，0.079毫莫耳） 和Ν，Ν-羰基二咪唑（15.4毫克’ 0.095毫莫耳）在DMF(1.5毫升） 中的混合物在室溫下攪拌45分鐘，加入（3S)-吡嘻淀1醇 (34.4¾克’ 0.395 ¾莫耳）/DMF(0.5毫升）並在室溫下攪拌反 應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。 將有機層以Na2S〇4脫水’過滤和濃縮。將剩餘物以珍膠快 速層析術純化（0-2.5%曱醇/二氯甲坑，〇·2%νη4ΟΗ)而得標 題化合物（15毫克）。 ]Η-ΝΜΚ (CD3〇D, 400 ΜΗζ):δ 7.32-7.26 (m5 1H); 7.13 (d J=7.3 Hz，1H); 7.05 (t，J=7.6 Hz，1H); 6.94 (dt，J=2.2 Hz，1H)· 6.82-6.75 (m5 2H); 6.67 (d5 J=7.9 Hz, 1H); 4.48 (m5 0.5H); 4·38 (m，0.5H); 4.18-3.98 (m，3H); 3.70 (dd，J=5.3，9·3 Hz 1H); 3.66-3.46 (m? 2H); 3.37-3.18 (m, 1H)； 3.00 (s? 2H); 2.78-2.51 (m，6H); 2·15-1·78 (m，6H) 〇 APCI-MS: m/z 471 (MH十）。 實施例71 4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽）
步驟I 4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4、哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲酯 86187 -188· 200413386 將5-氟-3H-螺[1-苯并咹咗 旦、…” 升“_2,4·哌啶](50毫克，。心毫莫 耳）和4-氟-2-[(2S)-環氧乙烷_2_基 _ 1甲虱基]苯甲酸甲酯（54·5 *克，0.241毫莫耳）在乙醇（1 、 1 毛升）中的混合物在77°C下攪 拌整夜。真空移除揮發物絲嶋物㈣膠快速層析術純
APCI-MS : m/z 434 (MH+) 〇 步驟II ⑽-2·5%曱醇完）而得副標題化合物⑽毫克）。 4 氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并 p夫喃 _2,4,-喊違]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽） 在 4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_哌 咳：]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲酯（8〇亳克，〇184毫 莫耳）/THF(1.5毫升）溶液中加入KOH水溶液（31毫克KOH/ 0.5毫升水）並在室溫下攪拌反應混合物24小時，冷卻到〇°C 並經由添加HC1水溶液將pH調整到2，用乙酸乙酯萃取。將 有機層用水萃洗，以Na2S〇4脫水，過濾和濃縮而得標題化 合物（60毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.97 (dd, J=6.9, 8.7 Hz, 1H); 6·97 (m，2H); 6.88-6.79 (m，2H); 6.72 (dd，J=4.25 8.8 Hz，1H); 4.45 (m，1H); 4.27 (dd5 J=4.1，9.6 Hz，1H); 4·13 (dd，J=5.3, 9.6 Hz, 1H); 3.78-3.42 (m? 6H); 3.14 (s? 2H); 2.30 (m? 2H); 2· 1 6 (m，2H) 〇 APCI-MS: m/z 420 (MH+)。 實施例72 (3S)-l-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并咬喃-2,4，- 86187 -189- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲醯基）批咯啶-3-醇 將 4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 淀l·1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽）（50毫克， 0·109毫莫耳）和沐义羰基二咪唑（21·2毫克，〇13丨毫莫耳）在 DMF( 1.5毫升）中的混合物在室溫下攪拌1小時，加入（3s)一 峨嘻啶-3-醇（47.5毫克，0.545毫莫耳）/〇1^(0.5毫升）並在室 溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水 之間分溶。將有機層以NajCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘 物以石夕膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氯甲燒，0.2% NH4〇H)而得標題化合物（21毫克）。 lH-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.29 (m, 1H); 6.97-6.87 (m5 2H); 6·82-6·74 (m，2H); 6·93 (dd，J=4.1，8·7 Hz，1H); 4·48 (m， 0.5H); 4.37 (m3 0.5H); 4.16-3.98 (m5 3H); 3.70 (dd5 J=5.3, 9.4
Hz，1H); 3.67-3.47 (m，2H); 3.36-3.18 (m，1H); 3.05 (s，2H); 2.78-2.52 (m，6H); 2.16-1.78 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 489 (MH+)。 實施例73
N-[(3S)小（2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_口辰 咬]-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-經基苯甲驢基比洛咬基] 乙醯胺 步驟I N-((3S)_l-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_喊 啶]基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基）吡咯啶-3-基）乙醯胺 86187 -190- 200413386 -2,4’-旅咬]-1
水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_2%甲 醇/ 一氣甲燒）而得副標題化合物（1 〇 〇毫克）。 APCI-MS : m/z 664 [MH+] 〇 步驟II 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-l，H，3Hj?、[卜苯并呋喃 _ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4·(4_甲氧基苯甲基）苯 (150¾克，0.2:)4¾莫耳）和队义羰基二咪唑 N-[(3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5•氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌 啶]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）咐咯啶_3_基] 乙醯胺 將 N-((3S)-l-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯曱基）氧基] 苯甲臨基）p比p各淀-3-基）乙酿胺（100毫克，0.15毫莫耳）用1〇 〇/〇 CF3C〇2H/ CH2C12(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-4%甲醇/二氣甲 烷，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（22毫克）。 ]H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.13 (m, 1H); 7.09 (dd5 J=3.7, 8.2 Hz，1H); 7.04 (dd，J=1.7, 8.5 Hz，1H); 6.65 (d5 J=8.5 Hz， 1H); 6.50 (t，J=2.0 Hz，1H); 6.45 (dt，J=2.2 Hz，1H); 4.44 (m， 0.5H); 4.26 (m，0.5H); 4.16-3.77 (m，3H); 3.74-3.58 (m，2H); 86187 -191 - 200413386 2·1〇 3.52-3.14 (m，2H); 3.00 (s，2H); 2.77-2.52 (m，6H); (m，1H); 1.98-1.78 (m，8H)。 APCI-MS: m/z 545 (MH+)。 實施例74 2-{[(2S)-3_(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4， 取啶；μ], 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸（鹽酸鹽） ' 步驟I : 4-甲基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸甲騎 將（2S)-%氧乙燒-2-基甲基3 -硝基苯績酸|旨（777 、，，· /毫克 3.0毫莫耳），2-羥基-4-甲基苯曱酸甲酯（498.5毫克，1 毫莫 耳）和Cs2C03(1.17克，3.6毫莫耳）在DMF(10毫升）中的、、曰人 物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與Η 〇、 分溶。將有機層以NaJO4脫水，過濾和濃縮，將剩餘物以 矽膠快速層析術純化（0-20%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題 化合物（500毫克）。 ]H-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 7.75 (d, J=7.9 Hz5 1H); 6.84 (d5 J二7.9 Hz，1H); 6.81 (s，1H); 4.33 (dd，J=3.0, 11.2 Hz，1H); 4.12 (dd，J=4.8, 11.2 Hz，1H); 3.89 (s，3H); 3·42 (m，1H); 2.94 (m，2H); 2·38 (s，3H) 〇 APCI-MS: m/z 223 (MH+)。
步驟II 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2〆1-哌啶]基）_ 2-羥基丙基]氧基}-4-曱基苯甲酸甲酯 將5-氯-3Η-螺[1-苯并啥喃-2，4’-喊啶](223.7毫克，1 .〇毫莫 86187 -192- 200413386 耳）和4-甲基-2-[(2S)-環氧乙坑基甲氧基]苯甲酸甲酉旨 (222.24毫克，1.0毫莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在80。〇 下攪拌5小時。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析 術純化（0 - 2 %甲Sf· / —^鼠甲知:）叩件副標題化合物（410毫克）^ lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 7.76 (d, J=8.4 Hz? 1H); 7.13 (s?
1H); 7.08 (dd，J=2.2, 8.5 Hz，1H); 6·85 (m，2H); 6.68 (d，J=8.4 Hz，1H); 4·24 (m，1H); 4·19 (dd，J=4.3, 9.2 Hz，1H); 4.08 (dd， J=6.0, 9.1 Hz，1H); 3.90 (s，3H); 3.02 (s，2H); 2.94-2.67 (m， 6H); 2·40 (s，3H); 2.06-1.86 (m，4H) 〇 APCI-MS: m/z 448 (MH+) 〇 步驟III 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲基苯曱酸（鹽酸鹽）
將 2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸甲酯（400毫克，0.89毫 莫耳）溶解在乙醇中，加入KOH水溶液（2·6克KOH/2.6毫升水） 並在迴流溫度下攪拌反應混合物5小時，冷卻到0°C並經由 添加HC1水溶液將pH調整到2，用乙酸乙酯萃取。將有機層 用水萃洗，以Na2S04脫水，過濾和濃縮而得標題化合物（330 毫克）。 ^-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H); 7.20 (s5 1H); 7.10 (dd，J=2.2, 8.5 Hz，1H); 6.98 (s，1H); 6.90 (d，J=8.1 Hz, 1H); 6.74 (d5 J-8.5 Hz, 1H); 4.44 (m5 1H); 4.29 (dd5 J=4.0, 9.5 Hz，1H); 4.12 (dd，J=5.4, 9·6 Hz，1H); 3.78-3.42 (m，6H); 86187 -193· 200413386 3.14 (s，2H); 2.40 (s，3H); 2.30 (m，2H); 2.16 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 432 (MH+)。 實施例75 (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4,_ 喊 啶基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲醯基）吡咯啶醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌淀 >Γ· 基）-2-#至基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸（鹽酸鹽）（15〇毫克， 0.32毫莫耳）和Ν，Ν-羰基二咪唑（65毫克，〇.4毫莫耳）在 DMF(2.5毫升）中的混合物在室溫下攪拌45分鐘。然後加入 (3S)-吡咯啶-3-醇（139.4毫克，1.6毫莫耳）/DMF(0.5毫升）並 在室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯 與水之間分溶。將有機層以Na2S〇4脫水，過濾和濃縮。將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氯曱烷， 0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（90毫克）。 !H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.13 (m5 2H); 7.04 (dd, J=2.1, 8·5 Hz，1H); 6.92 (s，1H); 6·85 (d，J=7.6 Hz，1H); 6.60 (d， J=8.5 Hz, 1H); 4.47 (m5 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.17-3.96 (m, 3H); 3.74-3.44 (m? 3H); 3.37-3.18 (m, 1H); 3.00 (s, 2H); 2.77-2.50 (m，6H); 2.36 (s，3H); 2.14-1.78 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 501 (MH+)。 實施例7 6
2-{[(2S)-3-(5-氟-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽 步驟I 86187 -194- 200413386 2-{[(23)·3-(5-氣·1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4%辰咬]七 基）2 %基丙基]氧基卜4 -甲基笨甲酸甲酉旨 將5遠-3H-螺Π-苯并吱喃.2,4、辰咬](85毫克，〇·4ι毫从 和4-甲基-2-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]苯甲酸甲酯⑼ 寬克，0.41¾莫耳）在乙醇（2毫升）中的混合物在85。〇下攪拌 (5小時。真空移除揮發物並將剩餘物以謂快速層析二純 化（0-2.5%甲醇/二氯甲烷）而得副標題化合物（136毫克）。 APCI-MS ： m/z 430 [MH+] 〇
步驟II 2-{[(2S)-3-(5-氟]Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 H，· 基）-2-¾基丙基]氧基卜4 -甲基苯甲酸（鹽酸鹽） 將2-{[(2S)-3-(5-氟_1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’_哌啶]_1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲基苯曱酸曱酯（133毫克，〇.309 毫莫耳）溶解在乙醇（2·5毫升）中，加入KOH水溶液（902毫克 ΚΟΗ/1毫升水）。在迴流溫度下攪拌反應混合物5小時，冷卻 到〇°C並經由添加HC1水溶液將ΡΗ調整到2，用乙酸乙酯萃 取。將有機層用水萃洗，以Na2S〇4脫水，過濾和濃縮而得 標題化合物（50毫克）。 iH-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ):δ 7.74 (d，J=7.9Hz，1H); 6·96 (m， 2H); 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.84 (m? 1H); 6.71 (dd, J=4.1, 8.7 Hz，1H); 4.43 (m，1H); 4.28 (dd，J=4.0, 9·4 Hz，1H); 4.11 (dd， J = 5.6, 9.5 Hz，1H); 3.75-3.40 (m，6H); 3.14 (s，2H); 2.39 (s， 3H); 2.32 (m，2H); 2.14 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 416 (MH+)。 86187 -195- 200413386 實施例7 7
(2S)」-(5-氯 “1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-3-(2-{[2-(經基甲基）嗎ρ林-4-基]裝基}-5 -甲基苯氧基）丙-2-醇 步驟I 2,4-嗎啉二羧酸4-(第三丁基）2-甲基酯 於4-(第三丁氧羰基）-2-嗎啉羧酸（14.5克，62.6毫莫耳）和 無水K2C〇3(17.3克，125毫莫耳）在無水DMF(360毫升）中的 懸浮液中加入甲基蛾（9.38毫升，150毫莫耳）。在室溫下授 拌該混合物整夜，濾過矽藻土並濃縮。將剩餘物在ch2ci2 與水之間分溶。有機層以NaaSCU脫水，過濾和濃縮而得副 標題化合物（22克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 4.07 (dd3 2H); 3.99 (m3 1H)· 3.77 (s? 3H); 3.73 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.07 (m, 2H); 1.45 (s, 9H) 〇
步驟II 2-（羥基甲基）-4-嗎啉羧酸第三丁基酯 將2,4-嗎啉二羧酸4_(第三丁基）2-甲基酯（62.6毫莫耳）溶 解在無水THF(100毫升）中並於〇。〇下滴加到硼氫化鋰（2 5 克，115毫莫耳）/無水丁 HF(l〇〇毫升）懸浮液中。於添加完畢 後，在立k下擾拌反應混合物整夜。加水（丨〇毫升）並在室溫 下攪拌1小時。真空移除揮發物並將剩餘物在乙酸乙酯與水 之間分溶。將有機層依序用〇.5 M HC1水溶液，飽和NaHC〇3 和水萃洗。將有機層以Na2S〇4脫水，過遽和濃縮而得副標 題化合物（13.3克）。 86187 •196- 200413386
H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 3.88 (m, 3H); 3.46-3.42 (m, 4H); 2.93 (m, 1H);2.75 (m, 1H); 2.09 (m5lH)；1.46 (s, 9H) 〇 步驟III 嗎4 -2-基甲基三氟乙酸鹽（三氟乙酸鹽） 將2-(經基甲基）-4_嗎琳羧酸第三丁基）酷（513克，23 61 毫莫耳）用CF3C〇2H(20毫升）/CH2C12(5〇毫升）在室溫下處 理3小時。真空移除揮發物而得副標題化合物（7.6毫克）。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ)：δ 9.25 (br.s, 2H); 3.86 (dd, J=3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H)； 3.39 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (t，J=11.2 Hz，1H); 2.76 (t，J=11.2 Hz, 1H)。
步驟IV (2S)-l-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃·2,4,_ 哌啶]]，_ 基）冬 (2-{[2-(羥基甲基）嗎啉-4_基]羰基卜％甲基苯氧基）丙_2_醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_來啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜心曱基苯甲酸（鹽酸鹽）（1〇〇毫克， 0.213¾莫耳）和N，N-羰基二咪唑（41.5毫克，0.255毫莫耳）在 DMF(2.5毫升）中的混合物在室溫下攪拌5〇分鐘，加入嗎啉 -2-基甲基二氟乙故鹽（三氟乙酸鹽）（347毫克，ι·〇6毫莫 耳）/DMF(l毫升）接著加入Et3N(0.3毫升）並在室溫下攪拌反 應混合物5小時。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。 將有機層以NadCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快 速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氣甲烷，〇·2%νη4〇Η)而得標 題化合物（58毫克）。 APCI-MS : m/z 531 [ΜΗ+]。 86187 -197- 200413386 實施例78 (3S)小(2-{[(.2S)-3-(5-氟“，H，3H_ 螺[丨_ 苯并呋喃 _2,4,_ 哌 呢]-1 -基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶醇 將2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃'哌啶卜 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲基苯甲酸（鹽酸鹽）（45毫克， 〇·〇99毫莫耳）和N，N-羰基二咪唑（2〇毫克，〇123毫莫耳）在 DMF(2毫升）中的混合物在室溫下攪拌5〇分鐘，加入（3s)_峨 咯啶-3-醇（43毫克，〇·495毫莫耳）/DMF(l毫升）並在室溫下 攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間 分落。將有機層以NaJCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以 石夕膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氣甲燒，〇.2%ΝΗ4〇Ι·Ι) 而得標題化合物（3 5毫克）。 iH-NMR (CD3〇D，400 ΜΗζ):δ 7.14 (dd，J=l.〇, 7.6 Ηζ，1Η)· 6.94-6.84 (m，3H); 6·77 (m，1H); 6·62 (dd，卜4.2, 8·8 HZ，1H); 4.48 (m，0.5H); 4.35 (m，0.5H); 4.16-3.96 (m5 3H); 3.73-3.43 (m3 3H), 3.38-3.18 (m, 1H); 3.00 (s5 2H); 2.76-2.52 (m, 6H)· 2.35 (s，3H); 2.12-1.77 (m，6H) 〇 APCI-MS: m/z 485 (MH+) o 實施例79
2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-笨并咬喃成咬]、i， 基）-2-經基丙基]氧基卜N - {[(4R)-2,5-二酮基咪哇淀-4-基]甲 基}-4-每基苯甲酿胺 步驟I 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，-哌啶 86187 -198- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}_Nj[(4R)_2,5-二酮基咪唑啶基]甲 基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 喊啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(4-甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸鹽） (125耄克’ 〇·211毫莫耳）和n，N-羰基二咪吐（43毫克，0.264 笔莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌4〇分鐘。然 後加入（5R)5-(胺基甲基）咪唑啶-2,4-二酮（鹽酸鹽）（150毫 克’ 0.906毫莫耳）接著加入Et3N(0.54毫升，3.62毫莫耳）並 在立溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯 與水之間分溶。將有機層以Na2S04脫水，過濾和濃縮。將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氣甲烷，0.2% NH4〇H)而得副標題化合物（3〇毫克）。
APCI-MS ： m/z 665 [MH+] 〇 步驟II 2-{[(2S)-3-(5-氯·1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊咬]_1’_ 基）-2-羥基丙基]氧基二酮基咪唑啶-4-基]甲 基卜4-羥基苯甲醯胺 將2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’·哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜ν_{[(4ΙΙ)-2,5-二酮基咪唑啶-4-基]甲 基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯胺（28毫克，0.042毫莫 耳）用10% CF3C〇2H/CH2C12(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真 空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-5%甲 醇/二氯甲烷，0.2%NH4〇H)而得標題化合物（9毫克）。 iH-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ):δ 7.83 (d，J=8.6 Hz，1H); 7.14 (s， 86187 -199- 200413386 1H); 7.04 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H)； 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H)； 6.53 (s，1H); 6.48 (m，1H); 4.37-4.17 (m，3H); 4.07 (m，1H); 3.9〇罐 3.64 (m，2H); 3.03 (s，2H); 2.85-2.59 (m，6H); 2.02-1.82 (m， 4H) 〇 APCI-MS: m/z 545 (MH+) 〇 實施例80 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[l -苯并呋喃-2,4’-哌啶；μρ·
基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-3-(三氟甲基）吡洛 咬-3-醇 步驟I 3-羥基-3-(三氟甲基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 將3-酮基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（926毫克，5.0毫莫耳） 溶解在THF(10毫升）中並將溶液冷卻到〇°c，加入三甲基（三 氟甲基）矽烷（0.872毫升）和氟化四丁銨（TBAF)( 176毫克， 0.5 57毫莫耳）。移開冰-浴並將反應混合物在室溫下授拌整 夜。加入飽和NEUC1水溶液（8毫升）並繼續攪拌。15分鐘之 後，加入TBAF(2.36克丁BAF/7.5毫升THF)並在室溫下揽拌反 應混合物1小時。將反應混合物用乙酸乙醋萃取，用水萃 洗，以NaJCU脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層 析術純化（0-40%乙酸乙酯/石油醚）而得副標題化合物（8〇〇 毫克）。
^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 3.78-3.38 (m, 4H); 2.25 (m5 1H); 2.00 (m，1H); 1·40 (s，9H) 〇 步驟II 86187 - 200- 200413386 3-(二氟甲基;ΚΙ：哈啶醇（三氟乙酸鹽） 將3-#空基-3-(三氟甲基）吡咯啶-丨_羧酸第三丁酯（31〇毫 克’ 1.21¾莫耳）用2〇 % cf3C〇2H/CH2C12在室溫下處理4小 時。真空移除揮發物而得副標題化合物（33〇毫克）。 !H-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 3.72-3.59 (m3 4H); 2.38 (m, 1H); 2.22 (m，1H)。 APCI，MS: m/z 156 (MH+)。
步驟III ^^{[(23)-3-(5-氣-l，H，3H-螺[1-苯并呋喃·2,4，-哌啶]-l，-基）-2-幾基丙基]氧基卜4_[(4_甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯 基}-3-(三氟甲基）p比p各咬醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(4-曱氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸鹽） (150毫克，0.254毫莫耳）和n，N-羰基二咪唑（5 1.5毫克，0.317 毫莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌4〇分鐘。然 後加入3-(三氟甲基）p比嘻淀-3-醇（三敦乙酸鹽）（326毫克， 121毫莫耳）接著加入Et3N(0.337毫升，2·42毫莫耳）並在室 溫下攪拌反應混合物20小時。將反應混合物在乙酸乙醋與 水之間分溶。將有機層以NaJCU脫水，過濾和濃縮。將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（0-2.0%甲醇/二氯甲燒， 〇.2%NH4OH)而得副標題化合物（83毫克）。 APCI-MS : m/z 691 [MH+]。
步驟IV l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶]-：[，· 86187 -201 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基(三氟甲基）吡咯 淀-3-醇 將 l-{2-{[(2S)-3-(5'氯]’H，3Hjg [卜苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]_ lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(心甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯 基}-3-(二氟甲基）吡p各啶-3-醇（μ毫克，0.12毫莫耳）用丨〇〇/〇 CF3C〇2H/CH2C12(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇_3%甲醇/二氯甲 烷’ 0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（15毫克）。 jH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ)：δ 7.16-7.09 (m, 2H); 7.05 (m _ 1H); 6.66 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.46 (d5 J=8.3 Hz 1H); 4.12 (m，1H); 4.00 (m，2H); 3.89-3.40 (m，4H); 3·〇2 (s 2H); 2.87-2.60 (m，6H); 2.35-1.80 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 571 (MH+) 〇 實施例8 1 3-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-喊淀] 基）-2-沒基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基）峨哈淀-丨_基]談基^ 苯酉分 #
步驟I 3-(三氟甲基）批咯啶-1-羧酸第三丁酯 於3-羥基-3-(三氟曱基）吡咯啶-1-羧酸第三丁酿（468毫 克，1.83毫莫耳）/吡啶（1〇毫升）溶液中加入s〇ci2(171毫升） 並將反應混合物在迴流溫度氮氣下攪拌25分鐘，冷卻到室 ’加入水（20¾升）’用乙酸乙g旨卒取。將合併有機异依序 用稀HC1水溶液，飽和NaHC〇3水溶液和水萃洗。將有機層 86187 -202 - 200413386 以NkSO4脫水，過濾和濃縮。將剩餘物溶解在乙醇毫升） 中，加入Pd/C(l〇%)(3〇〇毫克）並將其在室溫下氯化整個週 末。過濾移除觸媒。將濾液真空濃縮而得副標題化合物⑽ 毫克）。 APCI-MS ·· m/z 140 (MH'Boc) 〇
步驟II 3-(三氟甲基）吡咯啶（三氟乙酸鹽） 將3-(二氟甲基）吡咯哫_ι_羧酸第三丁酯（1〇〇毫克，毫 莫耳）用20% CFsCC^H/CHzCl2在室溫下處理整夜。真空移 除揮發物而得副標題化合物（1 〇6毫克）。 APCI-MS : m/z 140 [MH+]。
步驟III (2S)-l-(5·氣-1 H，3H-螺[1-苯并咬喃 _2,4’_ 喊咬]-1，·基 (5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2-{[3-(三氟甲基）p比哈咬基] 羰基}苯氧基）丙-2-醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 >Γ· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(4_甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸鹽） (177¾克’ 0.3¾旲耳）和n，N-談基二味唆（61毫克，〇·375毫 莫耳）在DMF(3毫升）中的混合物在室溫下攪拌45分鐘，加入 3_(三氟甲基）吡咯啶（三氟乙酸鹽）（106毫克，〇·42毫莫 耳）/DMF(l毫升）接著加入Et3N(0.17毫升，1.2毫莫耳）並在 室溫下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與 水之間分溶。將有機層以NazSCU脫水，過濾和濃縮。將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（0-1% 甲醇/二氯甲燒， 86187 -203 - 200413386 0.2%1^114〇1'1)而得副標題化合物（89克）。
APCI-MS : m/z 675 [MH+] 〇 步驟IV 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃、2,4，_ 喊淀]_r_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟甲基）峨咯啶-；[-基]羰基} 苯酚 將（2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃·2,4，_ 喊咬] 基）-3-(5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-{[3_(三氟甲基）吡咯啶 -1-基]羰基}表乳基）丙-2-醇（88毫克，〇·13毫莫耳）用 CF3C〇2H/CH2Cl2(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-3%甲醇/二氯甲 烷，0·2%ΝΗ4ΟΗ)而得標題化合物（22毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.14 (s5 1H); 7.08 (dd, J=4.3j 8.3 Hz，1H); 7.05 (m，1H); 6.66 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.51 (m， 1H); 6.46 (m，1H); 4.15-3.42 (m，7H); 3.18 (m，1H); 3.02 (s， 2H); 2.78-2.52 (m，6H); 2.34-1.80 (m5 6H) 〇 APCI-MS: m/z 555 (MH+) 〇 # 實施例82 乙醯胺基）乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯 _1，H，3H-螺[i-苯并 咳喃-2,41-旅淀]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基}-4-#垔基苯甲酿胺
步驟I N-[2"·(乙酿胺基）乙基]-2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η -螺[1·苯并 吱喃-2,4’-旅淀]-I1-基）-2-輕基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯 甲基）氧基]苯甲醯胺 86187 •204- 200413386 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4,_ 喊朴Γ_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_(4_甲氧基苯甲基）苯甲酸（鹽酸鹽） (100毫克，0.169毫莫耳）和N，N_羰基二咪唑（834毫克，〇·2ιι 笔莫耳）在DMF(3耄升）中的混合物在室溫下攪拌45分鐘，加 入N-2-(2-胺基乙基）乙醯胺（86毫克，〇·845毫莫耳）並在室溫 下攪拌反應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之 間分落。將有機層以NajO4脫水，過濾和濃縮。將剩餘物 以矽膠快速層析術純化（0-2%甲醇/二氯甲烷，〇·2%ΝΗ4〇Η) 而得副標題化合物（7 7克）。 · H-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 8.38 (t, J=5.6 Hz, 1H); 8.10 (d J—8.8 Hz，1H); 7.36 (d，J=8.6 Hz，2H); 7.13 (m，2H); 7.07 (dd， J=2.1, 8.4 Hz5 1H); 6.94 (d3 J=8.6 Hz, 2H); 6.73-6.65 (m, 3H); 6.57 (d, J=2.2 Hz5 1H); 5.02 (s, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.22 (dd5 J=3.0, 9·7 Hz，1H); 4.00 (dd，J=6.3, 9·7 Hz，1H); 3.83 (s，3H); 3.65 (m3 2H); 3.48 (m5 2H); 3.06-2.67 (m5 8H); 2.08 (m, 4H); 1·97 (s，3H) 〇 APCI-MS: m/z 638 (MH+) 〇 _
步驟II N-[2-(乙醯胺基）乙基]-2-{[(2S)-3_(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并 口夫喃-2,4’-♦咬]基）-2-#呈基丙基]氧基}-4-經基苯甲縫胺 將 Ν-[2-(乙醯胺基）乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4^瓜淀]-1'-基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧 基苯曱基）氧基]苯甲醯胺（72毫克，0.112毫莫耳）用10% CF3C〇2H/CH2Ch(3毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮 86187 -205 - 200413386 發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化（〇-3 ·5%甲醇/二氯 甲烷，0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（32毫克）。 ^-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ)：δ 7.82 (d3 J=8.7 Hz, 1H); 7.14 (s5 1H); 7.04 (dd，J=2.2, 8.5 Hz，1H); 6.66 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.53 (d，J=2.1 Hz，1H); 6.49 (dd，J=2.1，8.7 Hz，1H); 4.23 (m，2H); 4·07 (dd，J=7.0, 10.7 Hz，1H); 3.51 (t，J=6.1 Hz，2H); 3.39 (t， J=6.1 Hz，2H); 3·02 (s，2H); 2.74 (br.s，4H); 2.64 (d，J=6.0 Hz， 2H); 1.99-1.82 (m，7H)。 APCI-MS: m/z 518 (ΜΗ4*) 〇 實施例83 N-(5 -氣-2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊 咬]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基）乙酿胺 步驟I : N-(5-氯-2-經基-4-甲氧基苯基）乙醯胺 此化合物係按照 Klin Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim and Eung Kul Ryu, Synth. Comm., 1991, 21 (18 & 19)，1917-1922所述，使用N-(2-羥基-4-甲氧基苯基）乙醯胺 作為起始物而製備成者。 APCI-MS : m/z 216 [MH+]。
步驟II N-{5 -氯-4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙燒-2 -基甲氧基]苯基}乙 酿胺 於N-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基）乙醯胺（227毫克，1.05 宅莫耳）和碳酸铯（376¾克，1.25毫莫耳）在1-甲基- 2- ρ比嘻淀 86187 -206- 200413386 即毫升）中滴加（2S)_環氧乙烷_2_基曱基3_硝基苯磺酸酉旨 (301毫克，丨.16毫莫耳）/丨_甲基_2_吡咯啶酮（2毫升）溶液。 將所得棕色漿液在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在水與 乙酸乙之間分落。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾和濃縮 而得粗製280毫克（98%)標題化合物。 APCI-MS ： m/z 272 [MH+] 〇 步驟III : 1(5-氯-2-{[(23)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃哌 咬]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜心甲氧基苯基）乙醯胺 將N-{5-氣-4-甲氧基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基} 乙醯胺（101毫克，0.37毫莫耳）和5_氯-3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-哌啶](83.5毫克，0.37毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中的溶 液迴流整夜，然後濃縮。將粗製物在C18上純化（，，Kromasiln 管柱，10微米；乙腈/水25/75至50/50，30分鐘+0.1 %三氟 乙酸）。混合純化部份並冷凍乾燥而得116毫克（51%)三氟乙 酸鹽標題化合物。 ^-NMR (400 MHz5 (CD3)2CO):5 8.36 (1H, s); 7.24 (1H, bs); 7·14 (1H，dd); 6·87 (1H，s); 6·76 (1H，d); 4.59-4.52 (1H，m); 4.25-4.15 (2H，m); 3.89-3.40 (6H，m); 3·88 (3H，s); 3.20 (2H， bs); 2.45-2.19 (4H，m); 2·12 (3H，s)。 APCI-MS: m/z 495 [MH+]。 實施例84 (3S)-N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）·2_羥基丙基]氧基}苯基）小經基p比咯症小羧醯 86187 -207 - 200413386 胺 步驟i : (3S)-N-(5-氯_2_羥基苯基）_3_羥基吡咯啶_丨_羧醯胺 將5-氣-1，3-苯并呤唑_2(3H)•酮(577毫克，〇34毫莫耳)和 (3S)-吡咯啶_3_醇(〇6毫升，〇·74毫莫耳)加熱到贼2小時。 將所得紅色固體化油在氧切上純化（m/甲醇）而得 標題化合物（768毫克，88%)。 APCI-MS ： m/z 257 [MH+] 〇 步驟II : (3S)_N-{5'氯_2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基卜3 —經基 叶匕哈啶-1-叛醯胺 將（3S) N-(5-氣-2-超基苯基）-3-幾基吡哈啶_丨_叛醯胺（232 毫克，0.90毫莫耳），（2S)-環氧乙燒1基甲基硝基苯續酸 酯（234¾克，〇·9〇毫莫耳）和碳酸铯（369毫克，113毫莫耳） 在二甲基甲醯胺（9毫升）中的溶液在室溫下攪拌整夜。將反 應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶，將有機相用水萃洗兩 次及用食鹽水萃洗一次，且最後予以濃縮。將粗製物在ci8 φ 上以HPLC純化（"Kromasil”管柱，1〇微米；乙腈/水35/65至 85Π5，30分鐘）而得標題化合物（82毫克，29%)。 APCI-MS : m/z 313 [MH+]。 步驟III : (3 3)-义（5-氯-2-{[(23)-3-(5-氯_1|11，311-螺[1-苯并唉喃_2,4，- 喊淀]-1 -基务基丙基]氧基}苯基）-3 -經基p比p各淀幾臨 胺 86187 -208- 200413386 乙烷基〒氧基]苯基}_3、 •2〇晕莫耳）和5 -氯- 3Η-螺 A ’ 〇·2〇毫莫耳）在異丙醇（8 夜。將濃縮粗製物在C1 8上 10微米；乙腈/水50/50至 將（3S)-N-{5-氯-2-[(2S)-環氧 羥基吡咯啶-1-羧醯胺（63.2毫克 [1-豕并吱喃-2,4’-旅淀](45.4毫 毫升）中的溶液在80°C下攪拌整 以 HPLC純化（"Kromasil"管柱， 85/15 45刀4里+0.1 /〇一氟乙酸）而得三氟乙酸鹽標題化合物 (83毫克，65%)。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5： 9.69 (1H5 bs); 9.60 (1H, bs); δ·〇〇 (1H, d); 7.39 (1H, bs); 7.29 (1H, bs)； 7.16 (1H, d)； 7.06 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.78 (1H, d); 4.41-4.34 (1H, m); 4.32 (1H, bs); 4.09-3.97 (2H, m); 3.62-3.40 (7H, m); 3.36-3.16 (4H, m)，3.10 (2H，s); 2.22-2.03 (3H，m); 2.03-1.90 (1H，m); 1.88- 1.79 (1H，m)。 APCI-MS: m/z 536 [MH+] 〇 實施例85 (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H_ 螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 足]1-基）-2-¾基丙基]氧基}苯基）-3_經基p比p各淀幾醯胺 以類似於實施例84中所述方法使用l，3-苯并嘮唑-2(3Η)-®同製備標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 9.70 (1H, bs); 9.62 (1H, bs); 7.82 (1H，d); 7.36 (1H，s); 7.29 (1H，bs); 7.00 (2H，dt); 6.91 ΠΗ，t); 6·80 (1H，d); 4.41-4.34 (1H，m); 4·32 (1H，bs); 4.〇9-3·97 (2H，m); 3.62-3.41 (7H，m); 3·35-3·15 (4H，m); 3.10 (2H? s); 2.22-2.03 (3H, m); 2.03-1.90 (1H, m); 1.88-1.79 (1H? 86187 -209 · 200413386 m) 〇 APCI-MS: m/z 502 [MH+]。 實施例86 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螵[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）-4-羥基哌啶-卜複驢胺 以類似於實施例84中所述方法使用丨，3_苯并α号唑-2(3H)-酮和4-羥基哌啶製備標題化合物。 lH-NMR.(400 MHz, DMSO-d6)§： 9.67 (1H? bs); 9.60 (1H, bs); 7·81 (1H，s); 7·63 (1H，d); 7.30 (1H，d); 7·15 (1H，d); 7·06_ 6.98 (2H5 m); 6.91 (1H, dt); 6.80 (1H, d); 4.41-4.28 (2H, m); 4.08-3.95 (2H, m); 3.84-3.75 (2H5 m); 3.69 (1H, sept); 3.63-3.41 (3H，m); 3.32-3.04 (4H，m); 3.10 (2H，s); 2.22-1.98 (4H， m); 1.80-1.71 (2H，m); 1.41-1.29 (2H，m)。 APCI-MS: m/z 516 [MH+]。 實施例87 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基广脲三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : (23)-3-(2-胺基苯氧基）-1_(5_氯-1’11，311_螺[1_苯并呋喃-2,4，_ 喊呢]-1’-基）丙-2-醇雙（鹽酸鹽）（鹽） 將 N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并吱喃 _2,4，_ 喊 咬]-1 -基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺（117毫克，〇·27毫 莫耳）在1 Μ鹽酸（2毫升）中於10(rcT_2小時。用水稀釋 S /合液並冷凍乾燥而得白色非晶態固體副標題化合物（1 Μ 86187 -210- 200413386 毫克）。 !H-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ)··δ 7.49-7.44 (m，1H); 7·4〇 (d， J=8.0Hz，lH);7.25(d，J=8.4Hz，lH);7.21(bs，lH);7.15-7.09 (m，2H); 6·75 (d，J=8.4 Hz，1H); 4.64-4.52 (m，1H); 4·21 (d，J=4.8 Hz，2H); 3.84-3.65 (m，2H); 3.49 (dd，J=l〇.3, 13·1 Hz，2H); 3.62-3.38 (m，2H); 3·16 (bs，2H); 2.33-2.15 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 389 (MH+) 〇 步驟II : N-(2-{[(2S)-3-(5-氯- l’H，3H-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-l，- 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）_脲三氟乙酸鹽（鹽） 將（2S)-3-(2•胺基苯氧基）小(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃 -2,4|-喊啶]-1’-基）丙-2-醇雙（鹽酸鹽）(46.2毫克，0.1毫莫耳） 溶解在乙酸/水（1/1毫升）中，加入經溶解在水（〇·5毫升）中的 氰酸鉀（16.2毫克，〇_2毫莫耳）。在週溫下攪拌混合物整夜。 以製備性HPLC使用含有〇·ι% tfa的乙腈/水作為移動相予 以純化並冷凍乾燥之後得到白色非晶態固體標題化合物 (43毫克，78%)。 i-NMR (400 ΜΗζ，丙酮 〇:δ 8.38-8.34 (m，1H); 7.83 (bs 1H); 7.25 & 7.21 (s, 1H); 7.14 (d5 J-8.4 Hz, 1H); 6.93-6.81 (m 3H); 6·77 (d，>8.4 Hz，1H); 5.95 (bs，2H); 4.60-4.52 (m，1H); 4.18 (d，J=9.6 Hz，1H); 4.07-4.00 (m，iH); 3 92-3 71 (m，3h)· 3.70-3.40 (m，3H); 3.30&3.22 (S，2H); 2·44-2·19 (m，4H)。， APCI-MS: m/z 432 (MH+)。 實施例8 8 86187 -211 - 200413386 n-(2-{[(2s)-3-(5_氣_1凡3比螺[卜苯并呋喃_2,4、哌旬 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）-脲三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : 4_胺基-3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_哌啶卜 Γ-基）_2_羥基丙基]氧基}苯酚雙（三氟乙酸鹽八鹽） 此化合物係以類似於實施例87步驟j的方法用ν_(2 {[(28)3-(5-鼠-111，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-嗓淀]«<；[，_臬）2 羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺（135毫克，〇·3毫莫耳） 和1 Μ鹽酸（3毫升）進行製備。以製備性hplc使用含有〇 1〇/ TFA的乙腈/水作為移動相予以純化並冷凍乾燥之後得到白 色非晶態固體副標題化合物（150毫克）。 ^-NMR (MeOH-d4, 400 ΜΗζ):δ 7.21 (bs, 1H); 7.18 (d, J-8 8
Hz, 1H); 7.11 (dd，J=2.0, 8.4 Hz，1H); 6.74 (d，J=8.4 Hz, 1H)· 6.62 (d，J=2.4 Hz，1H); 6·49 (dd，J=2.4，8.8 Hz，1H); 4·58_ 4.49 (m3 1H); 4.13 (d3 J=4.8 Hz, 2H); 3.8-3.6 (m, 2H); 3.6-3.4 (m，2H); 3.48 (d，J=13.2 Hz，1H); 3.45 (d，J=13.2 Hz，1H)· 3.16 (s，2H); 2.31-2.17 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 405 (MH+)。 步驟II : N-(2-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶 Η，_ 基）-2-經基丙基]氧基}-4-輕基苯基）-腺三氟乙酸鹽（鹽） 此化合物係以類似於實施例87步騾II的方法用4-胺基 -3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并味喃-2,4’-威淀]_!’· 基）-2-羥基丙基]氧基}苯酚雙（三氟乙酸鹽）（63.3毫克，〇.1 86187 -212- 200413386 笔莫耳）和氰酸_ (16,2毫克 並冷凍乾燥之後得到白產 克，90%)〇 L，0<2Φ莫耳）進行製備。於純化 色非晶怨固體標題化合物（5 1毫 H-NMR (4〇〇 ΜΗζ，丙 g同一 ，丙酮46)··δ 8·〇1 (d，J=8.8 Hz，1H); 7.60
3·33&3.21 (s，3H); 2.44-2.20 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 448 (MH+)。 實施例89 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯]’h，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]」，- 基）-1羥基丙基]氧基氟苯基）-脲三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : (2S)-l-(2-胺基-5-氟苯氧基）-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_苯并吱喃 -2,4f-哌啶]-Γ-基）丙-2-醇雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 此化合物係以類似於實施例87步驟I的方法用ν_(2_ {[(2S)-3-(5 -鼠-1 Η，3Η -螺[1-苯并 1:7夫喃底咬]-1’·基）2 羥基丙基]氧基卜4-氟苯基）乙醯胺（150毫克，0.27毫莫耳）和 1 Μ鹽酸（2毫升）製備者。 APCI-MS : m/z 407 [ΜΗ+]。 步驟11: 义（2-{[(23)-3-(5_氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌咬 基）-2-#至基丙基]氧基}-4-敦苯基）-服三氟(乙酸鹽（鹽） 86187 -213- 200413386 將步驟i的反應溶液用乙酸銨（2〇〇毫克）/乙酸（1毫升）予以 缓衝。加入溶解在水（0.5毫升）中的氰酸鉀（44毫克，〇 54毫 莫耳）並在周溫下攪拌該混合物整夜。以製備性HpLc使用 含有0.1% TFA的乙腈/水作為移動相予以純化並冷凍乾燥 之後彳于到白色非晶態固體標題化合物（1 〇 5毫克）。 lH-NMR (MeOH-d4, 300 ΜΗζ):δ 7.70 (dd, J=8.75 6.3 Hz, 1H)； 7.22-7.19 (m，1H); 7.11 (dd，J=8.4, 2.4 Hz，1H); 6.86 (dd， J=l〇.25 2.7 Hz, 1H); 6.74 (d5 J-8.4 Hz, 1H); 6.69 (ddd? J=8.4? 8.4, 2.7 Hz，1H); 4.53-4.43 (m5 1H); 4.09 (d，J=5.1 Hz，2H); 3.76-3.62 (m, 2H); 3.56-3.34 (m, 4H); 3.21&3.14 (s3 2H); 2·30_2·05 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 450 (MH+)。 實施例90 N-{[(2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯基）胺基]羰基}甲烷磺醯胺 三氟乙酸鹽（鹽） 於氯甲酸4-硝基苯基酯（50毫克，〇·25毫莫耳）/DCM(3毫升） 落液中加入DMAP (30毫克，0.25毫莫耳）。於攪拌混合物5 分鐘之後，加入甲烷磺醯胺（24毫克，〇·25毫莫耳）和ΤΕΑ(25 极升’ 0.25耄莫耳）並繼續揽拌1小時。加入經溶解在dcm(2 Φ升）和ΙΈΑ(75微升，〇·75毫莫耳）中的4-胺基-3- {[(2S)-3_ (5-氣-1’11，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-喊淀]-1’-基）-2-經基丙基] 氧基}苯酚（78毫克，0,12毫莫耳）並在周溫下繼續攪拌。於2 小時之後LCMS監測得知反應冗畢。於蒸掉溶劑之後，將粗 86187 -214- 200413386 產物以製備性HPLC使用含有0.1% TFA的乙月耷/水作為移動 相予以純化。冷凍乾燥之後得到白色非晶態固體標題化合 物（7毫克）。 (H-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ 8.32 (bs，1H); 7.91 (d，J=8 7
Hz? 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.14 (dd, J-8.4, 2.2 Hz, 1H); 6.78 (d J=8.6 Hz, 1H); 6.51 (d, J=2.4 Hz, 1H); 6.43 (dd, J=8.6, 2.6 Hz 1H); 4.61-4.52 (m, 1H); 4.11 (dd, J=9.5, 3.8 Hz, 1H); 3.98 (dd J=9.5, 6.4 Hz，1H); 4.01-3.78 (m，2H); 3.65 (d5 J=9.4 Hz，1H)· 3.74-3.42 (m，4H)，3.27 (s，3H); 3.30-3.15 (m，2H); 2.43-2 2〇 (m，4H) 〇 APCI-MS: m/z 526 (MH+)。 實施例91 (4S)-2-(2-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，_ 吸 啶]基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯甲醯基）異崎唑咬_4一 醇三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : (S)-2-[4-經基異巧嗤淀-2-基]羰基苯甲酸甲酯 於N-羥基苯二甲酸亞醯胺（5·〇〇克，30毫莫耳）和（R) + )· 表氯醇（2.40¾升，30.6毫莫耳）在無水二氧雜環己烷（1〇毫升） 中的溶液内於氮氣下加入三乙胺（0.28毫升）。在50°C下授掉 混合物48小時’再加入（2R)-2-(氯甲基）環氧乙烷（0·24毫升） 和三乙胺（0.28毫升）並在5(TC下繼續攪拌混合物24小時。加 入甲醇（10毫升）及另一份三乙胺（4.27毫升）且在5〇°C下攪拌 混合物2小時。減壓下蒸發該混合物，將剩餘物溶解在飽和 86187 -215- 200413386 碳酸氫鈉水溶液（100毫升）中並用乙酸乙酯（6 X 1〇〇毫升）萃 取。將合併有機萃取液以無水硫酸鎂脫水，過濾及減壓蒸 發。將剩餘物從乙酸乙酯再結晶而得副標題化合物（3 ·4克）。 lH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 3.66 (1Η, d5 br), 3.79 (1H, d5 br)5 3.89-3.99 (1H? m), 3.99^4.10 (1H, m)? 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H，d)，7·49 (1H，t)，7·62 (1H，t).，7.99 (1H，d)。 MS(ESI): m/z 252 [M+H] + t〇 步驟II : (S)-4-異$嗤淀醇鹽酸鹽 將鹽酸（4 Μ，15毫升）加到（S)-2-[4-||基異崎岐淀-2-基] 羰基苯甲酸曱酯（1.87克，7·4毫莫耳）中並將溶液迴流加熱3 小時。將混合物冷卻到室溫，過濾並減壓蒸發。剩餘物從 丙燒-2-醇再結晶而得白色針狀副標題化合物（〇 78克）。 Η-NMR (DMS〇-d6，400 ΜΗζ):δ 3.35 (1Η，d)，3·47 (1Η，dd) 4.03 (1H, dd)，4_07 (1H，d)，4.78-4.81 (1H，m)。 步驟III : (4S)_2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1_苯并呋喃 _2,4f_ 哌 呢]基）-2-羥基丙基]氧基卜4_[(曱氧基笨甲基）氧基]笨曱 醯基}異嘮唑啶-4-醇 於將PS-碳化二醯亞胺（ι·28毫莫耳/克）（312毫克，〇·4毫莫 耳）/DCM(5^升）攪拌15分鐘後，加入溶解於〇(^(2毫升）中 的 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸 (11 8毫克’ 0·2毫莫耳）並繼續攪拌3〇分鐘。加入（s)4·異$ 86187 -216- 200413386 吐咬醇鹽酸鹽（25毫克，0.2毫莫耳）和TEA(7〇微升，〇,5 耳）在DCM(1毫升）中的溶液並在周溫下繼續攪拌整夜。 LCMS監測得知反應完畢。濾出所有的固體並將濾液真六戈 發。將剩餘物在乙酸乙酿與水之間分溶，將有機相用 洗’脫水並真空蒸發留下油狀物（93毫克）。 APCI-MS ·· m/z 625 [MH+]。 步驟IV : (4S)-2-(2-{[(2S)冬（5-氯]，H，3h_ 螺屮苯并呋喃 _2,4,·喊 哫]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）異唠唑啶 醇三氟乙酸鹽（鹽） 并呋喃-2,4、 甲基）氧基]苯 W(.4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5UH，3H，[lj 喊啶]-1’-基）-2_羥基丙基]氧基}-4-[(甲氧基苯 甲酿基}異17号唑啶-4-醇（93毫克，0.15毫莫耳）溶解在 TFA/DCM 1/9 (1〇毫升）混合物中並在周溫下繼續攪拌該溶 液30分鐘。於真空蒸發掉溶劑之後，將剩餘物以製備性 HPLC使用含有〇.i%TFA的乙腈/水作為移動相予以純化。冷 滚乾燥之後得到白色非晶態固體標題化合物（18毫克）。 ^-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ)··δ 7.23 (bs，1H); 7.22 (d J=8 2
Hz，1H); 7.14 (dd，卜8.5, 2.4 Hz，1H); 6·78 (d，>8·5 Hz，1Η)· 6.61 (d，卜2.0 Hz，1H); 6.50 (dd, J=8.3, 2.0 Hz5 lH) 4.88-4.81 (m，1H); 4.60-4.48 (m, 1H); 4.15 (dd，J=9.5, 4 5 Hz 1H); 4·02 (dd，J=9.5, 6.3 Hz，1H); 3.97 (dd，J，·' 5 9 Hz 1H); 3.94-3.87 (m，2H); 3.86-3.72 (bs，2H); 3·7〇 (d，J==u 7 Hz 2H); 3.56-3.40 (bs，2H); 3.41 (dd，J=13.5, 9.2 Hz，iH); 3 17 86187 -217- 200413386 (bs，2H); 2·48-2·14 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 505 (MH+) 0 實施例92 (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺 〇 苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）異哼唑啶-4-醇三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : (R)-2-[4-羥基異嘮唑啶-2-基]羰基苯甲酸甲酯 以實施例91步驟I中所述方法從（2S)-2-(氯甲基）環氧乙烷 製得。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 3.66 (1Η, d, br), 3.79 (1H, d, br)5 3.89-3.99 (1H，m)，3·99_4·10 (1H，m)，4·74-4·81 (1H，m)，7.46 (1H，d)，7·49 (1H，t)，7·62 (1H，t)，7·99 (1H，d)。 MS(ESI): m/z 252 [M+H]+。 步驟II : (R)-4-異噚唑啶醇鹽酸鹽 採用實施例91步驟II的程序從（R)-2-[4-羥基異嘮唑啶-2-基]羰基苯甲酸甲酯製得。 lH^NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 3.35 (1Η, d)5 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H，dd)，4.07 (1H，d)，4.78-4.81 (1H，m)。 步驟III : (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4、哌 啶]-1’-基:)-2-羥基丙基]氧基卜4-[(曱氧基苯甲基）氧基]苯甲 酿基}異号吐症-4 -鮮 86187 -218- 200413386 以類似實施例91步驟III化合物之方式從2-{[(2S)-3-(5-氣 -1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶Η’_基）_2_羥基丙基]氧 基卜‘[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸（118毫克，〇·2毫莫耳） 和（R)-4-異吟唑啶醇鹽酸鹽（25毫克，〇·2毫莫耳）製備標題化 合物。 APCI-MS : m/z 625 [MH+]。 步驟IV : (4ΙΙ)Ι(2-{[(28)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌 淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-藉基苯甲醯基）異嘮唑啶-4-醇三氟乙酸鹽（鹽） 以類似實施例91步驟IV化合物之方式從（4R)_2]2- {[(2S)-3-(5-氣-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶 Η，-基）_2-基丙基]氧基卜4-[(甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酿基}異，号嗅 淀-4-醇和TFA/DCM 1/9製備標題化合物。於純化和冷;東乾 燥之後得到白色非晶態固體標題化合物（26毫克）。 h-NMR(丙酮-d6, 300ΜΗζ):δ 7.23 (bs，1H); 7.22 (d，J=8.2 Hz， 1H); 7.14 (dd，J=8.5, 2.4 Hz，1H); 6.78 (d，J=8.5 Hz，1H); 6.61 (d，J=2.0 Hz，1H); 6.50 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H); 4.88-4.81 (m， 1H); 4.60-4.48 (m，1H); 4.15 (dd，J=9.5, 4.5 Hz，1H); 4.02 (dd， J=9.5, 6.3 Hz5 1H); 3.97 (dd3 1=11.7, 5.9 Hz5 1H); 3.94-3.87 (m5 2H); 3.86-3.72 (bs, 2H); 3.70 (d, J=11.7 Hz, 2H); 3.56- 3.40 (bs，2H); 3·41 (dd，J=13.5，9.2 Hz，1H); 3.17 (bs，2H); 2.48-2.14 (m，4H) 〇 APCI-MS: m/z 505 (MH+)。 86187 -219- 200413386 實施例93 (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-4-甲基異嘮 唑啶-4-醇三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : 2-[[(2S)-2-甲基環氧乙烷基]甲氧基]_1H-異啕哚 酮 將N-羥基苯二甲酸亞醯胺（5·3克，32·5毫莫耳），[(2S)_2_ 甲基環氧乙燒-2-基]甲基3-硝基苯績酸@|(5·9克，21.6毫莫 耳）和三乙胺（10.6毫升）在二氯甲烷（15毫升）中的混合物在 周μ氣氣下撥掉2 4小時。將反應混合物倒在氧化梦管柱上 並用二氯甲烷溶析而得無色固體副標題化合物（3 ·丨克）。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1·63 (3Η，s)，2.69 (1Η，d)，2·76 (lH，d)，4.17(lH，d)，4.21(lH，d)，7.73-7.78 (2H，m)，7.82- 7·87 (2Η，m) 〇 MS(APCI) 234[Μ+Η]+。 步驟II : 2_[[(2R)-3-氯-2-羥基-2-曱基丙基]氧基]-1Hn丨哚」，3(2Η) -二酮 用濃鹽酸（12毫升）處理2-[[(2S)-2-甲基環氧乙烷基]曱氧 基]1H -丹4卜木_1,3(2H) - 一嗣（3·〇克’ 12·9毫莫耳）並在周溫 下攪拌2小時。將混合物在水與二氣曱烷之間分溶，將有機 層脫水並以層析術（EtOAc)純化而得無色固體副標題化合 物（3.3克）。 86187 -220- 200413386 !Η·ΝΜΙΙ (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1·29 (3H，S)，3.67 (1H，d)，3·76 (1H，d)，4.09 (1H，d)，4.15 (1H，d)，7.86 (4H，s)，5·24 (1H，s)。 步驟III : 2-[[(4S)-4-羥基-4-甲基-2-異吟唑啶基]羰基]苯甲酸甲酯 用三乙胺（3.4毫升）處理2-[[(2Ε>3-氯-2-羥基-2-甲基丙基] 氧基]-111-異蚓哚-1，3(21'1)-二酮（3.3克，12.2毫莫耳）/甲醇（25 毫升）溶液並在氮氣下迴流加熱1小時。將混合物濃縮乾並 以層析術使用二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷溶析純化。將該 產物的旋光純度（chiral purity)經由從乙腈再結晶兩次予以 增進而得無色固體副標題化合物（1.92克）。 !H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1.52 (3Η, s)5 3.59 (1H, d), 3.81 (1H，d)，3.88 (1H，d)，4.04 (1H，s)，4·34 (1H，d)，3·92 (3H，s)， 7·45 (1H，d)，7.49 (1H，t)，7.62 (1H，t)，8.00 (1H，d)。 HPLC : (9010ΤΗΙΡ·Μ)50毫米手徵性 AD管柱，ee〉99%。 步驟IV : (4S)-4-甲基-4-異0号也淀醇鹽酸鹽 將2-[[(4S)-4-羥基-4-甲基-2-異嘮唑啶基]羰基]苯甲酸曱 酉曰（4.9克’ 19.5¾莫耳）/2N鹽酸（30毫升）溶液在氮氣下迴流 加熱4小時。於冷卻之後，過濾移除沉澱物並將濾液真空濃 縮乾。將剩餘物與乙腈研析而得白色固體副標題化合物 (1.79 克）。 lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 1.42 (3Η, s), 3.29 (1H, d)3 3.41 (1H，dD)，3.87 (1H，d)，4.05 (1H，dd)。 步驟V : 86187 -221 - 200413386 (4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]-I1-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲驢基}-4 -甲基異π号嗤咬—4-醇 以類似實施例91步驟III化合物之方式從2-{[(2S)-3-(5-氯 -ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4f-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧 基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸（118毫克，〇2毫莫耳） 和（4S)-4-甲基-4-異π号吃淀醇鹽酸鹽（28毫克，〇·2毫莫耳） 製備副標題化合物。 APCI-MS ·· m/z 639 (ΜΗ+)。 步驟VI : (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 峰 咬]基）-2-幾基丙基]氧基}-4-經基苯甲酿基）-4-曱基異π号 唑啶-4-醇三氟乙酸鹽（鹽） 以類似實施例91步驟IV化合物之方式從（4S)-2^2_ {[(2S)-3-(5 -氣- l’H，3H -螺[1-苯并咬喃-2,4’ -喊淀]-1’ -基）_2_ 經基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯基卜心甲 基異嘮吐啶-4_醇（來自（4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺 Π-苯并呋喃-2,4’-哌啶基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(扣甲 氧基苯甲基）氧基]苯甲醯基}-4-甲基異噚唑啶-4-醇的粗產 物）和TFA/DCM 1/9製備標題化合物。於純化和冷凍乾燥之 後得到白色非晶態固體標題化合物（33毫克）。 W-NMR (丙酮 46, 300 ΜΗζ):δ 7.23 (bs，1H); 7.22 (d，J=8 2
Hz，1H); 7.14 (dd，J = 8.5, 2.4 Hz，1H); 6·78 (d，J=8.5 Hz，1H)· 6·61 (d，J=2.〇 Hz，1H); 6.50 (dd，J=8.3, 2.0 Hz，1H); 4·59_ 86187 -222 - 200413386 4.47 (m，1H); 4.15 (dd，J=9.8，5.1 Hz，1H); 4·06 (dd，J=9.8, 5.6 Hz，1H); 3.92 (d，J=8.3 Hz，1H); 3·86-3·74 (bs，2H); 3·85 (d，J=11.2 Hz，1H); 3.77 (d，J=8.3 Hz，1H); 3·66 (d，J=11.2 Hz， 1H)，3.65-3.56 (m，2H); 3.50 (d，J=9.0 Hz，1H); 3.55-3.40 (m， 2H); 3.46 (d? J=9.0 Hz? 1H); 3.16 (bs5 2H); 2.48-2.14 (m5 4H); 1.48 (s，3H) 〇 APCI-MS: m/z 519 (MH+)。 實施例94 (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，_ 成 淀]-1 -基）-2-¾基丙基]氧基卜4-經基笨甲酿基）_4_甲基異口号 唑啶-4-醇三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : 2-[[(2R)-2 -甲基環氧乙烷基]甲氧基]_ih-異吲哚·ι，3(2Η)-二 酉同 以實施例93步騾I的方法從N-經基苯二甲酸亞酿胺和 [(2R)-2_甲基環氧乙烷-2-基]甲基3-硝基苯磺酸酯製得 (Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7663- 6) 〇 il^NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)··δ 1.63 (3H，s)，2.69 (1H，d)，2.76 (lH，d)，4.17(lH，d)，4.21(lH，d)，7.73-7.78 (2H，m)，7.82-7.87 (2H，m)。 MS(APCI) 234 [M+H]、 步驟II : 2-[[(2R)-3_氯-2-¾基-2-甲基丙基]氧基]-1H-異4丨嗓 86187 - 223 - 200413386 -1，3(2H)·二酮 以貫施例93步騾II的方法從2-[[(2R)-2-甲基環氧乙烷基] 曱氧基]-1Η，異啕哚-1,3(2H)-二酮製得。 'H-NMR (CDC13j 400 ΜΗζ):δ 1.29 (3Η, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H, s) 〇 步驟III : 2-[[(4R)-4-羥基-4-甲基-2-異噚唑啶基]羰基]苯甲酸甲酯 以貫施例93步驟III的方法從2-[[(2R)-3-氣- 2-#f基-2-甲基 丙基]氧基]-1H-異4卜朵-1，3(2H)-二酮製得。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1·52 (3H，s)5 3·59 (1H，d)，3.81 (lH，d)，3·88 (1H，d)，4·04 (1H，s)，4.34 (1H，d)，3·92 (3H，s)， 7·45 (1H，d)5 7.49 (1H，t)，7·62 (1H，t)，8.00 (1H，d)。 步驟IV : (4R)-4-曱基-4-異崎唑啶醇鹽酸鹽 以貫施例93步驟IV的方法從2 -[[(4R)_4-#1基-4 -甲基_2 -異 吟唑啶基.]羰基]苯甲酸甲酯製得。 lH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 1.42 (3H5 s)? 3.29 (1H, d), 3.41 (1H，dD)，3.87 (1H，d)，4·05 (1H，dd)。 步驟V : (4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并 p夫喃·2,4·- p辰 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-曱氧基苯曱基）氧基]苯 甲驢基}-4 -甲基異17号峻淀-4-醇 以類似於實施例91步驟III的方法從2-{[(2S)-3-(5-氣 -1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）_2_羥基丙基]氧 86187 - 224 - 200413386 基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸（118毫克，〇·2毫莫耳） 和（4R)-4-甲基-4-異号吐啶醇鹽酸鹽（28毫克，〇·2毫莫耳） 製備副標題化合物。 APCI-MS : m/z 639 (MH+)。 步驟VI : (4R)-2-(2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4,〇辰 咬基）-2-¾基丙基]氧基}-4-輕基苯甲醯基）_4-甲基異$ α坐淀-4-醇三氟(乙酸鹽（鹽） 以類似於實施例91步驟IV的方法從（4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-氣-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基] 氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯基卜4-甲基異哼唑 啶-4-醇和TFA/DCM 1/9製備標題化合物。於純化和冷凍乾 燥之後得到白色非晶態固體標題化合物（3〇毫克）。 W-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ 7.23 (bs，1H); 7·22 (d，J==8·2 Hz，1H); 7.14 (dd，J=8.5, 2·4 Hz，1H); 6.78 (d，J二8·5 Hz，1H); 6.61(d，J=2.0Hz，lH);6.50(dd，J=8.3,2.〇Hz，lH);4·60- 4.48 (m，1H); 4.15 (dd，J=9.5, 4.5 Hz，1H); 4.03 (dd，J=9.5, 6.3 Hz，1H); 3.92 (d，J=8.4 Hz，1H); 3.87-3.72 (bs，2H); 3.82 (d，J=10.9 Hz，1H); 3.75 (d，J=8.4 Hz，1H); 3.69 (山卜10·9 Hz， 1H); 3·66 (bs，1H); 3.56-3.38 (m，2H); 3·42 (dd，J=8.8, 13·5
Hz，1H); 3.17 (bs，2H); 2.48-2.14 (m，4H); 1·48 (s，3H) ° APCI-MS: m/z 519 (MH+)。 實施例95 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌淀 l·1’- 86187 -225 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺三氟乙酸 鹽 步驟I : 2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸第三丁酯 將柳酸第三丁酯（2·01克，10.3毫莫耳），（2S)-環氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯（2.69克，10.4毫莫耳）和碳酸铯（4.〇5 克，12·4毫莫耳）在二甲基甲醯胺（20毫升）中的混合物在室 溫下攪拌整夜。將反應混合物在乙酸乙醋與水之間分溶。 將有機層以硫酸鈉，Na2S04，脫水，過滤，真空濃縮。將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（乙酸乙酯40%，庚垸60%)而 得副標題化合物（2.3克，89%)。 lH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.71 (dd, J=1.85 7.7 Hz, 1H); 7.41 (dd，J=1.8, 7.8 Hz，1H); (dd，J=0.8, 7.5 Hz，1H); 6.98 (d， J=8.4 Hz，1H); 4·29 (dd，J=3.2, 11·0 Hz，1H); 4.06 (dd，J=5.2, Π.0 Hz5 1H); 3.42-3.37 (m, 1H); 2.93-2.89 (m3 1H); 2.86-2.83 (m，1H)。 APCI-MS: m/z 251 (MH+)。 步驟II : M[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸第三丁酯 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶](390毫克，1.6毫莫 耳）和2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯甲酸第三丁基酯（35〇 S克’ 1 · 6愛莫耳）在乙醇中的混合物在迴流下攪拌整夜。真 芝移除揮發物，將剩餘物於沒有進一步純化之下即使用。 86187 -226- 200413386 APCI-MS : m/z 474 [ΜΗ十]。 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-r-基）-2-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]丙基]氧基丨苯甲酸 於氫化鈉（170毫克，4.2毫莫耳）/丁11?(10毫升）懸浮液中在 氬氣下〇 °C加入2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4、喊淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸第三丁酯（75〇 毫克，1·6毫莫耳）/THF(10毫升）*“（氯甲基）-4-甲氧基苯 (250¾克’ 1.6¾莫耳）/THF(l〇毫升）。將混合物在室溫下攪 馨 拌整夜，倒在冰上，並用HC1(水溶液）將ptI調整到1。用乙 酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉（Na2S〇4)脫水，真空移除揮 發物。將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，0#025%氫氧化銨） 而得副標題化合物（91毫克）。 APCI-MS ·· m/z 538 (MH+)。 步驟IV: 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4匕哌啶]·广 基）-2-[(4-甲氧基苯曱基）氧基]丙基]氧基卜Ν_(甲基磺醯基）籲 苯甲si胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_喊啶]],_ 基）-2-[(4-曱氧基苯曱基）氧基]丙基]氧基丨苯甲酸（9〇毫克， 〇.Π毫莫耳），Ν，Ν-二甲基,比食_4_胺（22毫克，〇18毫莫耳）， 甲烷磺醯胺（18毫克，0.19毫莫耳）和沭[3_(二甲胺基）丙 基]-Ν，-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽〇5毫克，〇18毫莫耳）在二 氯甲燒（5毫升）中的混合物於室溫氬氣下攪拌整夜。將混合 86187 -227 - 200413386 物到在1 M HC1(水溶液）中，分開兩液層，用二氣甲烷萃取 水層。將合併有機層以硫酸鈉脫水，真空移除揮發物，將 剩餘物（117毫克）於沒有進一步純化之下即使用。 APCI-MS : m/z 615 (MH+)。 步驟V : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶] 基:羥基丙基]氧基}-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-哌啶]_1’_ 基）-2-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]丙基]氧基}-Ν-(甲基磺醯基） 苯甲醯胺（104毫克，0.17毫莫耳）在三氟乙酸（500微升）/二氯 甲烷（3毫升）的混合物中於室溫下攪拌1小時。真空移除揮發 物，將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，0.025%氫氧化銨）而得 副標題化合物（31毫克，總產率步騾II-V，3.9%)。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.92 (dd，J=1.8, 7.8 Hz，1H); 7·62 (dd，J=1.8, 8.3 Hz，1H); 7.28-7.22 (m，2H); 7.19-7.11 (m， 2H); 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.76-4.69 (m, 1H); 4.42-4.32 (m, 2H); 3.98-3.44 (m, 6H); 3.42 (s, 3H); 3.19 (br.s, 2H); 2.41-2.19 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 495 (MH+) 〇 步驟VI: 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[l-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-l1-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺三氟乙酸 鹽 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ- 86187 -228 - 200413386 基）2 #二基丙基]氧基卜N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（31毫克， 0·06*莫耳）溶解於二氯甲烷中，加入三氟乙酸（100微升）。 真空移除揮發物而得標題化合物（35毫克）。 APCI-MS ： m/z 495 [MH+] 〇 實施例96 2 {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶[卜 基）-2-殘基丙基]氧基卜Ν_1Η_四唑巧_基苯甲醯胺二（三氟乙 酸鹽） 步驟I : 2-{[(2S)-3-(5-氯螺卜苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 η•一 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H_螺[1-苯并，夫喃 _2,4，_喊淀]七 基>2_羥基丙基;|氧基}苯甲酸第三丁酯（2〇〇毫克，〇·24毫莫 耳）和濃HC1水溶液（3毫升）在二氣甲烷（25毫升）中的混合物 在1：溫下攪拌48小時。真空移除揮發物，棕色剩餘物沒有 進一步純化之下即使用。 APCI-MS : m/z 418 (ΜΗ+) 〇 步驟II : 2-{[(2S)-3-(5-氣-l’H，3H-螺[丨-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶]」，_ 基）-2-¾基丙基]氧基卜Ν-1 Η-四唑-5-基苯甲醯胺二（三氟乙 酸鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]_「 基）-2 -每基丙基]氧基}冬甲酸鹽酸鹽（HQ毫克，ο]*毫莫 耳）’ 1H-四。坐-5-胺（27毫克，〇·26毫莫耳）和Ps_碳化二醯亞 86187 -229 - 200413386 胺_毫克—，丨毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物在室 ^下攪整夜。I空移除揮發物’將剩餘物靖lc純化（乙 月月/水’ 0.1%三說乙酸）而得副標題化合物⑺毫克，總產率 步驟 1-11’ 11%)。 W-NMR (丙 __d6,4〇〇MHz):5U 43(br s，iH);8 〇3(dd， M.7, 7.8 Hz，1H); 7.65 (dd，J=1.9, 7」Hz，ih); 7 32 (d J=B.3 Hz, 1H)； 7.25-7.17 (m,2H); 7.14 (dd,J=2.458.5Hz?1H) 6-79 (d, J=8.5 Hz； 1H); 4.85-4.78 4.52-4.39 (m, 2H)· 3-98-3.76 (m52H); 3.75-3.67 (m, 2H); 3.66-3.50 (m, 2H); 3.22 (br.s，2H); 2.47-2.32 (m5 2H); 2.31-2.20 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 485 (MH+) 〇 實施例97 3-{[(2S)-3-(5_ 氯 _1Ή，3Η_ 螺[卜苯并呋喃 _2,4,·哌啶]I. 基）-2_經基丙基]氧基卜M[(3R)_3仁甲基胺基）峨哈唉+ 基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）（鹽） 步驟I : (2S)-l-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4'-哌啶]]基）_3 {2 {[(3R)-3-(二甲基胺基）吡咯啶_；[_基]羰基卜弘[(4_甲氧基苯 甲基）氧基]苯氧基}丙-2-醇 將ps-碳化二醯亞胺（530毫克，〇·68毫莫耳）和二氯甲烷 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2_{[(2幻_3_(5_氯 -1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4’-哌啶]-1’-基）·2·羥基丙基]氧 基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（2〇〇毫克，〇 u 毫莫耳）在ΝΜΡ (1毫升）和二氯甲烷（2毫升）中的溶液，並攪 86187 - 230- 200413386 拌該混合物30分鐘，加入（3R)-N，卟二甲基吡咯啶胺（48 毫克，0·42毫莫耳）/二氣甲烷（2毫升）溶液。混合物於室溫下 攪拌整夜，過濾，用食鹽水萃洗濾液，以硫酸鈉脫水。真 空移除揮發物，剩餘物於沒有進一步純化之下即使用。 APCI-MS ： m/z 650 (MH+) 〇 步驟II : 3 {[(2S)-3_(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并吱喃 _2,4·“瓜淀]-i，_ 基羥基丙基]氧基卜4_{[(3κ)-3_異丙基吡咯啶基]羰基} 苯酚二（三氟乙酸鹽） 於（2S)小（5-氯_i’h，3H_螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶卜广 基）-3{2-{[(3R)-3-異丙基峨咯咬小基]羰基卜5_[(4_甲氧基 冬甲基）氧基]冬氧基}丙I醇（前面步驟所得粗產物二氯 甲烷(3毫升)溶液中’加入三氟乙酸(_微升)。將混合物在 室溫下擾拌1小時’真空移除揮發物，將剩餘物以肌〇屯 化（乙恥/水，0.1 /。二氟乙酸）而得副標題化合物（⑹毫克，總 產率步驟I-II，25%)。 h-NMR (丙銅-d6, ΜΗζ):δ 7 22 & 吼 mm (m, 2H); 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H); 6.64-6.60 (m, lH); 6.53-6.49 (m, 1H)，4.63 4.49 (m, 2H)，4.17-3.96 (m, 4h); 3.96-3.72 (m, 4H); 3.71-3.38 (m，6H); 3 17 (br s ?tj、、 h lD *Sj 2H)； 3.00 (br.s, 3H); 2.94 (br. s5 3H); 2.60-2.18 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 530 (MH+)。 實施例98 3-U(2S)-H5-氯-1Ή，3Η_螺[K笨并吱喃-2,4·-咏幻冬 86187 -231 - 200413386 基）-2-經基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3-(二甲基胺基）p比咯咬 基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽） 按照實施例97所述使用（3S)-N，N-二甲基ρ比洛淀-3-胺製 備標題化合物。
iH-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ7·25-7·20 (m，1H); 7.16-7.U (m，2H)，6·77 (d，J-8.5 Hz，1H); 6.63-6.58 (m，1H); 6.54-6.48 (m, 1H); 4.70-4.52 (m? 1H); 4.20-3.98 (m, 3H); 3.96-3.72 (m> 4H); 3.70-3.36 (m，6H); 3.17(bs，2H); 3.00 (s，3H); 2.95 (s， 3H); 2.62-2.16 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 530 (MH+)。 實施例99 (33)-1-(5-氯-2-{[(23)小(5-氯-1，11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊啶]-1^基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）p比咯啶 醇三氟乙酸鹽 步驟I : 5-氯-2,4-二羥基苯甲酸甲酯 使用 Anderson，W. K·，et al·，J. Med· Chem· 1996, 39, 46-55 的程序從2,4-二羥基苯甲酸甲酯製備。 lH-NMR (CDC13? 400 ΜΗζ):δ 10.85 (s3 1H)5 7.84 (s, 1H)5 6.63 (s，1H)，5·99 (s，1H)，3.95 (s，3H)。 步驟II : 5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯 於5-氣-2,4-二羥基苯甲酸甲酯（0.41克，2毫莫耳）/丙酮溶 液中加入1-(氯甲基）-4-甲氧基苯（0.32克，2毫莫耳）和K2C〇3 86187 - 232 - 200413386 (0·28克，2耄莫耳）。將反應混合物迴流加熱3天之後，冷卻 到罜溫。漉除無機物質。真空蒸掉溶劑，並將剩餘物從甲 醇再結晶而得白色固體㈧.37克，6〇〇/0)。 h-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)··δ 10.89 (s，1H)，7.82 (s，ιΗ)，7 37 (d，J=8.7 Ηζ，2Η)，6·92 (d，J=8,7 Ηζ，2Η)，6.56 (s，1Η)，5.09 (s 2H)，3·92 (s，3H)，3·82 (s，3H)。 步驟III : 5-氯-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(28)_環氧乙烷_2•基曱 氧基]苯甲酸甲酯 將5-氯-2-羥基-4-[(4-曱氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯 (0.37克’ 1.16¾莫耳）’（2S)-環氧乙娱>2-基甲基3-硝基苯石黃 fee酉g (0.30克，1.16¾吴耳）和碳酸絶（〇,45克，1·4毫莫耳）在 二甲基甲醯胺（15毫升）中的混合物在室溫下攪拌整夜。將反 應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶，並將有機相用水萃洗 兩次及用食鹽水萃洗一次’且最後予以濃縮。將粗製物在 碎膠上以快速層析術純化（落析劑：乙酸乙g旨/正庚燒）而得 標題化合物（0.33克，74%)。 · 1H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.91 (s，1H)，7.37 (d，J=8.7 Hz， 2H)，6·92 (dd，J=6.7，2·0 Hz，2H)，6.66 (s，1H)，5.14 (m，2H)， 4.33 (dd，J=11.4, 2.6 Hz，1H)，3·98 (dd，J=1L5, 5·1 Hz，1H)， 3.86 (s，3H)，3.82 (s，3H)，3.36 (m，1H)，2.93-2.87 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 379 (MH+)。
步驟IV (3S)-l-(5-氯-2-{[(23)-3-(5_氯-1’；《，311-螺[卜苯并呋喃-2,4，- 86187 - 233 - 200413386 哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯基）吨咯咬 醇三氟乙酸鹽（鹽） 將5 -氣- 3H -螺[1-苯并咬喃底咬](100毫克，〇·45毫莫 耳）和5-氯-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(2S)-環氧乙垸 基甲氧基]苯甲酸甲酯（170毫克，0.45毫莫耳）在乙醇（5毫升） 中的混合物迴流6小時。減壓蒸掉溶劑。將剩餘物以hplc 純化（溶析劑：[乙腈/水+0.1%TFA])而得無色固體（218毫 克，67%) 〇 〇 APCI-MS : m/z 602 (MH+)。
步驟V 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶，一 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽 酸鹽 於 5-氯-2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 啶]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_[(4_甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲酸甲酯三氟乙酸鹽（220毫克，〇·3毫莫耳）/乙醇（1〇毫升） 混合物中加入氫氧化鉀（4克）和水（4毫升）。將混合物在室溫 下攪拌3小時，用HC1水溶液（37%w^pH調整到j，用乙酸乙 酉旨萃取，以硫酸納脫水。真空移除揮發物，副標題化合物 (180毫克）不需進一步純化。 APCI-MS : m/z 588 (MH+) 〇 步驟VI : (3S)-l-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5备⑶集螺卜苯并呋喃_2,4，_ 哌呢基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4•甲氧基苯甲基）氧基] 86187 -234- 200413386 苯甲醯基）吡咯啶-3-醇三氟乙酸鹽 ， 將PS-碳化二醯亞胺（250毫克，0.32毫莫耳）和二氣甲烷（3 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入5_氯_2_{[(23) 一 3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并味喃-2,4、喊淀]基）n呈基丙 基]氧基}-4-[(4-甲氧基冬甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（1〇〇毫 克，0.16¾莫耳）在ΝΜΡ (〇·5毫升）和二氯甲烷（1毫升）中的溶 液，並攪拌該混合物30分鐘，加入（3S)-吡咯啶-3-醇（18毫 克，0.21耄莫耳）/二氯甲烷（丨毫升）溶液。混合物於室溫下攪 拌整夜，過濾，用食鹽水萃洗濾液，以硫酸鈉脫水。真空 移除揮發物，剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，〇.1%三氟乙酸） 而得（45毫克）副標題化合物。 APCI-MS : m/z 657 [ΜΗ+]。 步驟VII : (3S)-l-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4、 哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜各羥基苯甲醯基）峨咯啶 醇三氟乙酸鹽 於（3S)-l-(5-氣-2-{[(2S)-3-(5_ 氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌咳：]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4_甲氧基苯甲基） 氧基]苯甲醯基）吡咯啶-3-醇三氟乙酸鹽（45毫克，0.05毫莫 耳）/二氯甲烷（3毫升）溶液中，加入三氟乙酸（〇 3毫升卜在 室溫下攪拌該混合物20分鐘，真空移除揮發物。將剩餘物 以HPLC純化（乙腈/水，〇.1%三氟乙酸）而得副標題化合物 (22毫克，總產率步驟V-VII，11%)。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ)··δ 7.24-7.22 (m，2H); 7.13 (d 86187 - 235 - 200413386 J=8.4 Hz, 1H); 6.87 (d? J=13.7 Hz, 1H); 6.77 (d5 J=8.5 Hz, 1H); 4.56-4.46 (m，2H); 4.44-4.39 (m，1H); 4.17-4.02 (m，2H); 3.87-3.72 (m, 2H); 3.70-3.60 (m, 2H); 3.60-3.26 (m, 7H); 3.16 (br.s，2H); 2.45-2.16 (m，4H); 2.03-1.80 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 537 (MH+)。 實施例100 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]一 基）-2-技基丙基]氧基}-4-{[(3S)-3 -甲氧基p比p各淀基]談基} 苯酚三氟乙酸鹽 步驟I : (2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃-2,4，_ 哌啶] 基）-3-(5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶 -1-基]羰基}苯氧基）丙-2-醇 將PS-碳化二醯亞胺（277毫克，0.35毫莫耳）和二氯甲烷（3 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2-{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή，3Η-螺[1-苯并唉喃-2,4’-威咬]-1’-基）-2-經基丙基]氧 基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇16 毫莫耳）在NMP (0.5毫升）和二氯甲烷（1毫升）中的溶液，並 攪拌該混合物30分鐘，加入（3S)-3-甲氧基吡咯啶（27毫克， 0·27毫莫耳）/二氯甲烷（丨毫升）溶液。將混合物於室溫下攪拌 整夜’過濾，用食鹽水萃洗濾液，以硫酸鈉脫水。真空移 除揮發物，剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，0.025%氫氧化銨） 而得（3 5毫克）副標題化合物。 APCI-MS ： m/z 637 (MH+) ° 86187 - 236 - 200413386 步驟II : M[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶]〈，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(3S)_3_甲氧基吡咯啶_丨_基]羰基} 苯酚三氟乙酸鹽 於（2S)-l-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2，仏哌啶]_卜 基）-3-(5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2_{[(3S)_3_甲氧基吡咯啶 -1-基]羰基}苯氧基）丙-2-醇（35毫克，〇·〇5毫莫耳）/二氯甲烷 (3毫升）溶液中’加入三氟乙酸（0·3毫升）。在室溫下攪拌該 混合物2小時，真空移除揮發物並將剩餘物以hplc純化（乙 腈/水，0.1%三氟乙酸）而得25毫克標題化合物（總產率步驟 ΜΙ，25%) 〇 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ7·23 (s，1H); 7.16-7.10 (m，2H); 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H); 6.64-6.61 (m, 1H); 6.52 (dd, J=2.1, 8.2
Hz，1H); 4.54-4.45 (m，1H); 4.17-3.95 (m，3H); 3.88-3.70 (m， 2H); 3.69-3.60 (m? 2H); 3.60-3.42 (m, 4H); 3.40-3.31 (m, 3H); 3.26 (s, 2H); 3.17 (br.s, 2H); 2.46-2.17 (m5 4H); 2.10-1.92 (m, 2H) 〇 APCI-MS: m/z 517 (MH+)。 實施例101 3-{[(2S)-3-(5-氣·1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]_Γ-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(經基曱基）π比ρ各咬-1-基] 羰基}苯盼三氟乙酸鹽 步驟I : (2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4·_ 哌啶]-1，-基）-3_{2- 86187 - 237 - 200413386 {[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯啶q —基]羰基卜5_[(4_甲氧基苯甲 基）氧基]苯氧基}丙-2-醇 將PS-灰化一酸亞胺（280毫克，〇·36毫莫耳）和二氯甲燒 (2.5毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2_{[(2s)_ 3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’_哌啶]u)_2_經基丙 基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（1〇〇毫 克，0.16¾莫耳）在NMP (0.6毫升）和二氣甲烷（丨毫升）中的溶 液’攪拌該混合物30分鐘，加入（2R)-吡咯啶_2-基甲醇（3〇 毫克，0·30毫莫耳）/二氣甲烷（1毫升）溶液。將混合物於室溫 下授拌整夜並過滤。真空移除揮發物，剩餘物以Hplc純化 (乙腈/水，0.025%氫氧化銨）而得（51毫克）副標題化合物。 APCI-MS : m/z 637 (ΜΗ+)。 步驟II : 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]」，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(羥基甲基>比咯啶4·基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽 於（2S)-l-(5 -氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，- 基）-3-{2-{[(211)-2-(¾基曱基）吡哈啶_丨_基]羰基卜5-[(4_甲 氧基苯甲基）氧基]苯氧基}丙-2-醇（51毫克，〇〇8毫莫耳）/二 氯甲烷（3毫升）溶液中’加入三氟乙酸（〇·3毫升）。在室溫下 攪拌該混合物30分鐘，真空移除揮發物並將剩餘物以hplc 純化（乙腈/水，〇· 1%三氟乙酸）而得2〇毫克標題化合物（總產 率步驟 Ι-ΙΙ，20%)。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ7·23 (s，1H); 7.15-7.10 (m，2H); 86187 - 238 - 200413386 6.77 (d，J=8.6 Hz，1H); 6.60-6.57 (m，1H); 6·50 (dd，J>2 ^ 8 2 Hz，1H); 4.58-4.48 (m，1H); 4.32-4.24 (m，1H); 4·ΐ4,4·〇6 (m 2H); 3.90-3.60 (m，4H); 3.60-3.40 (m，4H); 3.32-3.20 (m，2h)· 3.16 (br.s，2H); 2·46_2·16 (m，4H); 1.95-1.66 (m，2H). ；[ 35 1.29 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 517 (MH+)。 實施例102
3-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌唉 H，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯咬 羰基}苯酚三氟乙酸鹽 按照實施例101所述使用（2R)-吡咯啶-2-基甲醇製備卢題 化合物。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ7.23 (s，1H); 7.16-7.05 (m，2Η)· 6.77 (d，J=8.5 Ηζ，1H); 6·64-6·57 (m，1H); 6·50 (dd，8 4
Hz，1H); 4.60-4.51 (m，1H); 4.30-4.22 (m，1H); 4·14-4·1〇 (m， 2H); 3.90-3.72 (m，2H); 3.70-3.24 (m，8H); 3·17 (br.s，2H); 2.44-2.14 (m，4H); 1·92-1·68 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 517 (MH+)。 實施例103 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-#至基丙基]氧基}-4-{[3-(經基甲基比p各症-1-基]羰基} 苯酚三氟乙酸鹽 按照實施例1 〇 1所述使用吡咯啶-3-基甲醇製備標題化合 物。 86187 - 239 * 200413386 WNMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ7.23 (s，1H); 7.16_7 〇8 (m，2H); 6.80-6.75 (m，1H); 6.67-6.62 (m，1H); 6.53-6.48 (m，1H); 4.52-4.44 (m，1H); 4.17-4.02 (m，2H); 3.90-3.10 (m，15H); 2.50-2.16 (m，4H); 2.02-1.68 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 517 (MH+)。 實施例104 1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺1>苯并呋喃-2,4，^底啶]]，-基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯甲疏基脯胺酿胺三氟 乙酸鹽 步驟I : l-{2-{[(2S)_3-(5 -氯-1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-l，_ 基）-2-經基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酿 基}-D-脯胺醯胺 將PS-碳化二驢亞胺（280毫克，0.36毫莫耳）和二氯甲垸 (2.5毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2_{^2幻_3_ (5 -氯-1 Ή，3Η-螺[1-苯并味喃-2,4’·旅淀]-1 基經基丙基] 氧基卜‘[(4-曱氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（1〇〇毫克， 0.16毫莫耳）在NMP (0.6毫升）和二氯甲烷（1毫升）中的溶 液，攪拌該混合物30分鐘，加入D-脯胺醯胺（29毫克，〇.25 愛旲耳）/ 一氣甲丨元（1宅升）落液。將混合物於室溫下攪掉整 夜並過濾。真空移除揮發物，乘彳餘物以HPLC純化（乙腈/水， 0.025%氫氧化铵）而得（68毫克）副標題化合物。 APCI-MS ： m/z 650 [MH+] 〇 步驟II : 86187 -240- 200413386 l-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并吱喃-2,4，-喊淀]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-D-脯胺醯胺三氣 乙酸鹽 於 l-{2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4,〇底 啶]-：Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基卜D-脯胺醯胺（68毫克，0.10毫莫耳）/二氯甲燒溶液 中，加入三氟乙酸（〇·3毫升）。在室溫下攪拌該混合物3〇分 鐘，真空移除揮發物並將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，〇」％ 三氟乙酸）而得28毫克標題化合物（總產率步驟，27%)。 W-NMR(丙酮-d6，400 MHz，2旋轉異構物）:δ 7.23 (s，1H); 7·22-7·16及 6.64-6.54 (m，3H); 7·15-7·10及 7·06-7·02 (m，2H); 6·77 (d，J=8.4 Hz，1H); 6·53-6·48&6·46-6·41(ιη，1Η);4·62- 4.47 (m, 2H); 4.16-4.02 (m, 2H); 3.92-3.42 (m3 8H); 3.34-3.22 (m，2H); 3.16 (br.s，2H); 2.46-2.14 (m，4H); 2.12-1.76 (m， 2H)。 APCI-MS: m/z 530 (MH+) 〇 實施例105 N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基 _3-(1Ή，3Η-螺 Π·苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 按照實施例27所述使用3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，-哌啶]製 備標題化合物。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ8·52 (s，1Η)，7.93 (d，J=8.7 Ηζ， 1H)，7.21 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.12 (t，>7·7 Hz，1H)，6.86 (t， J=7.3 Hz，1H)，6.75 (d，J=7.9 Hz，1H)，6.53 (d，J=2.4 Hz，1H)， 86187 -241 - 200413386 6.40(dd，J=8.8,2.4Hz，lH)，4.53(m，lH)，4.08(m，2H)，3.94-3.39 (m，6H)，3·15 (s，2H)，2.45-2.15 (m，4H)，2·09 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 413 (MH+)。 實施例106 N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(5-甲基-1，H，3H-螺[1-苯并呋 喃-2,4f ^底咬]-lf-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽 (鹽） 按照實施例27所述使用5-甲基-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 啶]製備標題化合物。 h-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 8·56 (s，1H), 7.90 (d，J=8.7 Hz, 1H)，7.01 (s，1H)，6.92 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.63 (d5 J=8.1 Hz， 1H), 6.53 (d5 J=2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd5 J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s，1H)，4.07 (d，J=3.8 Hz，2H)，3.92-3.38 (m，6H)，3.09 (s， 2H)，2.42-2.13 (m，4H)，2.24 (s，3H)，2.10 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 427 (MH+)。 實施例107 义（5-氯-2-{[(23)-2-羥基-3-(1|11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-：Γ-基）丙基]氧基}-4-甲氧基苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽 (鹽） 按照實施例83所述使用3Η-螺[1 -苯并呋喃-2,4^哌啶]製 備標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d65 400 ΜΗζ):δ 9.61 (br.s, 1H)5 9.02 (m5 1H)5 7.91 (s5 1H)，7.21 (d，J=7.3 Hz5 1H)，7.11 (m，1H)，6·85 (m， 2H)，6.77 (d，J=7.9 Hz，1H)，4.38 (m，1H)，4.06 (m，2H)，3·85 86187 -242- 200413386 (s，3H)，3.66-3.12 (m，6H)，3·08 (s，2H)，2·23-1·94 (m，7H)。 APCI-MS: m/z 461 (MH+) 〇 實施例10 8 N-(5-氯-4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4、旅啶]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 於 N-(5-氣-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2，4 -喊淀]-1’-基）丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）乙酿胺三氟乙 酸鹽（116毫克，〇·2毫莫耳）/二氯甲烷（50毫升）攪拌溶液中 在〇°C氬氣下加入ΒΒ1·3 (1 Μ二氯甲烷中，2毫升，2毫莫耳）。 在0 C下繼績攪;拌6小時’用甲醇驟止反應混合物。真空移 除溶劑，將剩餘物以HPLC純化（溶析劑[乙腈/水+〇· i% TFA]) 而得無色固體（12毫克，10%)。 !H-NMR (丙酉同-d6, 400 ΜΗζ):δ 8·62 (s，m)，8.26 (s，1H)，7.21 (d，J=7.3 Ηζ，1Η)，7.12 (t，J=7.7 Ηζ，1Η)，6.86 (t，J=7.4 Ηζ， 1H)，6.75 (m，2H)，4.55 (m，1H)，4.10 (m，2H)，3.93-3.19 (m， 8H)，3.16 (s，2H)，2.43-2.15 (m，4H)，2.11 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 447 (MH+)。 實施例109 (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[]L_ 苯并呋喃 _2，哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）-3_羥基吡咯啶 -1-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 按照實施例84所述使用6-甲氧基-丨，3_苯并噚唑-2(311卜酮 製備標題化合物。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.74 (m，1H)，7.23 (s，1H)， 86187 -243 - 200413386 7.13 (dd，J=8.5, 2·2 Hz，1H); 7·03 (s，1H)，6.77 (d，J=8.5 Hz， 1H); 6·61 (d，J=2.7 Hz，1H); 6.49 (dd，J=8.8, 2.7 Hz，1H); 4·59 (m，1H)，4.47 (m，1H)，4·14 (m，2H)，3·80 (m，2H)，3.75 (s， 3H)，3.64-3.40 (m，8H)，3.16 (s，2H)，2·44-2·16 (m，4H)，2.〇9_ 1.89 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 532 (MH+)。 實施例110 (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4%辰 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）-3-羥基吡咯咬 -1-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 於（3S)-N-(2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、 味啶]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）-3-羥基吡咯 啶-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（59毫克，〇·〇9毫莫耳）/二氯甲烷（5〇 愛升）授掉溶液中在〇 C氬氣下加入ΒΒΓ3 (1 Μ二氯甲燒 中，1.8毫升，1.8毫莫耳）。在〇。〇下繼續攪拌4小時，用曱 醇驟止反應混合物。真空移除溶劑，將剩餘物以HPLC純化 (落析劑[乙腈/水+〇·1% TFA])而得無色固體（3〇毫克，53〇/〇)。 iH-NMR (丙酮-d6，400 ΜΗζ):δ 7.52 (m，1Η)，7·23 (s，1Η)， 7.13 (dd5 J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); 6.99 (s5 1H)5 6.77 (d5 J=8.5 Hz, 1H); 6.57 (d，J=2.5 Hz，1H); 6·39 (dd，J=8.6, 2.6 Hz，1H); 4.56 (m，1H)，4.46 (m，1H)，4·07 (m，2H)，3.90-3.21 (m，10H)，3·16 (s，2H)，2.42-2.16 (m，4H)，2.09-1.90 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 518 (MH+) 〇 實施例111 86187 -244- 200413386 (3S)-l-(4-輕基-2-{[(2S)-2-輕基-3-(1Ή，3Η-螺[ι·苯并咬喃 哌啶]-Γ-基）丙基]氧基}苯甲醯基）,比咯啶_3_醇三氣乙 酸鹽（鹽） 步驟I : 2_{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,仏呢淀Η，•基） 丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯三氟乙 酸鹽（鹽） 將3Η-螺[1-苯并呋喃令4，_哌啶](50毫克，〇·26毫莫耳）和 心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2_[(23)-環氧乙烷基甲氧基] 苯甲酸甲酯（9丨毫克，0.26毫莫耳）在乙醇（3亳升）中的溶^ 迴流6小時。減壓蒸掉溶劑。將剩餘物以hPLc純化（溶析劑 [乙腈/水+0.1%TFA])而得無色固體（丨〇3毫克，61%)。 APCI-MS : m/z 534 (MH+) 〇 步驟II : 2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_哌啶[丨，基） 丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽
於2-{[(2S)-2-經基-3-(1，Η，3η·螺[丨_苯并呋喃_2,4，_峰 呢基）丙基]氧基卜4-[(‘甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯三氟乙酸鹽（103毫克，0.16毫莫耳）在乙醇（5毫升）中的混 合物中加入10 NNaOH水溶液（1毫升）和水（1毫升）。在室= 下攪拌該混合物整夜，用HC1水溶液（2^1)將1)^1調整到丨，Z 乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水。真空移除揮發物而得副標 題化合物，其不進一步純化即使用。 APCI-MS : m/z 520 (MH+) 〇 86187 -245 - 200413386 步驟III : (3S)-l-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 -2，W-哌啶]-1’-基）丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶-3-醇三氟乙 酸鹽（鹽） 將PS-碳化二醯亞胺（250毫克，0.32毫莫耳）和二氯甲烷（5 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2-{[(2S)-2_經基 -3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶]-I1-基）丙基]氧基卜 心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（89毫克，〇丨6毫莫 耳），並攪拌該混合物30分鐘。加入（3S)-吡咯啶-3-醇（14毫 克，0.16¾莫耳）/二氯甲烷（1毫升）溶液。將混合物於室溫下 攪拌24小時，並過濾。加入三氟乙酸（1〇%二氯甲烷中，5 毫升並在室溫下揽掉1小時。真空移除揮發物，將剩餘 物以HPLC純化（乙腊/水’ 〇.1%三氟乙酸）而得標題化合物 (14毫克，總產率步驟π-ΐπ，15%)。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗΖ):δ 7 20 Μ Τ-7 ο ” /·〜（d，J—7.2 Ηζ，1Η)，7·12 (m，2H)，6.85 (t，J=7.4 Hz，1H) 6 τ，。 «λ 6.76 (d, J=7.9 Hz3 1H)5 6.60
(dd，J=7.4, 2·0 Hz，1H)，6.51 (dt j—s 9 i , TT ⑼，卜8.2, 2·4 Hz，1H)，4.49 (s， 2H)，4·40 (m，1H)，4.17-4.00 7 。 ⑽，3H)，3.87-3.25 (m，8H)，3.12 (s,2H), 2.45-2.12 (m, 4H), 2.10-1.85 (m> 2H) 〇 APCI-MS: m/z 469 (MH+)。 實施例112 啶]-Γ-基）- 2-{[(23)-3-(5_氣_1’反311-螺[1_茨社上 + U冬并呋喃_2,4，·哌 2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸鹽酸鹽 步驟I : 86187 -246- 200413386 5-甲基-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯f酸甲酯 將2-羥基-5 -甲基苯甲酸甲酯（〇166克，1毫莫耳），（2s)· 環氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯（0·26克，1毫莫耳）和碳 酸铯（0.39克’ 1.2毫莫耳）在二甲基甲醯胺毫升）中的溶液 在主/m下稅拌整夜。將反應混合物在水與乙酸乙g旨之間分 溶’並將有機相用水萃洗兩次及用食鹽水萃洗一次，且於 最後濃縮。將粗製物在矽膠上以快速層析術純化（溶析劑： 乙酸乙酯/正庚燒）而得無色油狀標題化合物（〇·丨6克，72%)。 H-NMR (CDC13j 400 ΜΗζ):δ 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.9 Hz，1H)，6·89 (d，J=8.4 Hz，1H)，4.28 (dd，J=11.2, 3.0 Hz，1H)，4.07 (dd，J=ll.2, 4.9 Hz，1H)，3.89 (s，3H)，3.38 (m， 1H)，2·89 (m，2H)，2.30 (s，3H)。 步驟II : 2-{[(2S)_3_(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃·2,4，_ 哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜5-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽（鹽） 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶](112毫克，〇·5毫莫 耳）和5-甲基-2-[(2S)-環氧乙烷基甲氧基]苯甲酸甲酯 (111¾克，0.5¾莫耳）在乙醇毫升）中的溶液迴流6小時。 減壓蒸掉溶劑。將剩餘物以HPLC純化（溶析劑[乙腈/水 + 0.1%TFA])而得無色固體（153毫克，54%)。 APCI-MS : m/z 446 [MH+] 〇 步驟III : 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[K 苯并呋喃·2,4，_ 哌啶]_广 基至基丙基]氧基卜5-甲基苯$酸鹽酸鹽 86187 - 247 - 200413386 於2-{[(2S)-3-(5_氯-1，H，3H-螺[1，苯幷呋喃·2,4、底灯卜 基）-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽（丨53 毫克，0.27毫莫耳）在乙醇（5毫升）中的混合物中加入ι〇 N NaOH水溶液（1毫升）和水（1毫升）。在室溫下攪拌該混合物3 小時，用HC1水溶液（2M)將pH調整到1，用乙酸乙酯萃取， 以硫酸納脫水。真空移除揮發物而得副標題化合物（12 3毫 克，96%)〇 iH-NMR (丙嗣-d6，400 ΜΗζ):δ 7.68 (d, J=2.1 Hz，1H)· 7 36 (dd，J=8.6, 2.1 Hz，1H); 7.22 (s，1H)，7.11 (m，2H)，6·76 (d， J=8.5 Hz，1H); 4.68 (m，1H)，4.27 (m，1H)，4.17 (m，1H)，3.72 (br.s，2H)，3.67 (d，J=13.7 Hz，1H)，3.51 (br.s，2H)，3.43 (dd， J=13.5, 8.8 Hz，1H)，3.19 (s，2H)，2.47 (br.s，2H)，2·30 (s，3H)， 2·22 (br.s，2H)。 APCI-MS: m/z 423 (MH+) 〇 實施例113 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4，_ 喊淀]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽 按照實施例112所述使用2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯製備 標題化合物。 h-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.89 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·23 (m，1H)，7.12 (dd，J=8.5, 2·3 Hz，1H)，6.76 (d，J=8.6 Hz，2H)， 6·74 (d，J=2.3 Hz，2H)，6.65 (dd，J=8.8, 2,3 Hz，1H)，4.70 (m， 1H)，4.31 (m，1H)，4.22 (m，1H)，3·89 (s，3H)，3.73 (br.s，2H)， 3.67 (dd，J=13.4，1·9 Hz，1H)，3.58-3.45 (m，2H)，3.41 (dd， 86187 -248- 200413386 J=13.5，8·7 Hz，1H)，3.19 (s， J=14.0 Hz, 2H) 〇 2H)5 2·49 (m，2H)，2.24 (br.d， APCI-MS: m/z 448 (MH+)。 實施例114 螺[1-丰并呋喃-2,4，-哌 淀]-1’ -基）-2-經基丙基]氧基卜l审 τ暴苯甲醯基）吡咯啶-3-醇 三氟乙酸鹽（鹽） 將PS-碳化二醯亞胺（78毫克，
1毫莫耳）和二氯甲烷（5毫 升）的混合物在室溫下料15分鐘，加人2·{[叫3-(5-氣 -1Ή，3Η-螺[1·苯并咬喃·2,4、旬七基）-2-經基丙基]氧 基W·甲基苯曱酸鹽酸鹽（23毫克’⑽毫莫耳），並授摔該 混合物30分鐘。加入（3SH比，各咬·34(5毫克，〇.〇5毫莫耳v 一氯曱烷（1毫升）溶液。將混合物於室溫下攪拌24小時，並 過濾。真空移除揮發物，將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水， 0.1/)二氟乙故）而仔標題化合物（6毫克，21%)。
W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ)··δ 7.17 (s，2Η)，7.08 (d，J=8.5Hz， 2H)，7·04 (d5 J=1.6 Hz，2H)，6.99 (dd，J=8.3, 5.3 Hz，2H)，6.70 (d，J=8.4 Hz，1H)，4.49 (m，1H)，4.39 (m，1H)，4.15 (m，2H)， 3·98 (m，3H)，3.63 (dd，J=9.1，5·4 Hz，2H)，3.59-3.40 (m，3H)， 3.28 (m，2H)，3.04 (s，3H)，2.75-2.49 (m，4H)，2.27 (d，J=2.2 Hz，4H) 〇 APCI-MS: m/z 501 (MH+)。 實施例11 5 (3S)小(2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-嫘[卜苯并呋喃 _2,4’·喊啶]一 86187 •249 · 200413386 Γ-基）-2-¾基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酿基）p比咯啶醇 三氟乙酸鹽（.鹽） 按照實施例114所述使用2-{[(2S)-3-(5-氯-1，h，3H-螺[1-苯 并吱喃-2,4f-喊淀]-lf-基）-2-經基丙基]氧基卜‘甲氧基苯甲 酸鹽酸鹽製備標題化合物。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7·23 (s，1H)，7.19 (dd，卜8.4, 3.1 Hz，1H)，7· 13 (d，J-8·6 Hz，1H)，6·77 (d，5 Hz 1H) 6.67 (t，J=2.4 Hz，1H)，6.60 (dt，J=8.4, 2.2 Hz，1H)，4.51 (m， 2H)，4.39 (m5 1H)，4.22-4.12 (m，2H)，4·〇8 (m，1H)，3.83 (s， 3H)? 3.85-3.25 (m, 8H)5 3.16 (s, 2H)5 2.35 (br.s, 2H), 2.21 (br.s，2H) 〇 APCI-MS: m/z 517 (MH+)。 實施例116 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺 Π-苯并味喃_2,4,_喊朴卜 基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽 按照實施例U2所述使用5-氯_2_羥基苯曱酸甲酯製備標 題化合物。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7·81 (d，j=2.8 Ηζ，1Η)，7·57 (dd，J=9.0, 2·8 Hz，1H)，7·26 (d，J=9.〇 Hz，1H) 7 23 2.2HZ，1H)卿 2H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (br.Sj 2H), 3.69 (d, 1=13.3 Hz, 1H), 3.54 (br.s, 2H), 3.45 (dd, J=13.5} 8.9 Hz, 1H); 3.20 (s，2H), 2.46 (bu，2H)，2·24 (br.d，J=12.3 Hz 2H)。， APCI-MS: m/z 452 (MH+)。 86187 -250- 200413386 實施例11 7 (3S)I(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 笨幷咬喃 哌哫]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶f’4 ' 乙酸鹽（鹽） 乳 按照實施例m所述使用5_氯-2_{[(2S)-3-(5-氯]，h，3H-螺 [1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-lf_基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽 酸鹽製備標題化合物。 H-NMR (丙酮-心，400 ΜΗζ):δ 7.39 (dt，J=8.8, 2.4 Hz，1H)， 7.25 (dd，Jd，2·8 HZ，iH)，7·23 (s，1H)，7·15 (d，卜8.7 Hz， 1H)，7.12 (s，1H)，6.77 (d5 J=8.5 Hz，1H)，4.53 (m，2H)，4.42 (m，1H)，4·23·4·06 (m，3H)，3.76-3.14 (m，12H)，2.33 (br.s， 2H)，2.23 (br.s，2H)。 APCI-MS: m/z 521 (MH+)。 實施例11 8 2_{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]-1*- 基）-2-羥基丙基]氧基卜5-氟苯甲酸鹽酸鹽 按照實施例112所述使用5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯製備標 題化合物。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.56 (dd，J=8.9, 3.2 Hz，1H); 7.35 (m，1H)，7.27 (dd，J=9,2，4·4 Hz，1H)，7·13 (dd，J=8.4, 2·1 Hz，1H)，6.76 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.68 (m，1H)，4·29 (m， 1H)，4.18 (m，1H)，3.72 (br.s，2H)，3.68 (br.d，J=13.1 Hz，3H)， 3.51 (br.s，1H)5 3.41 (dd，J=13.4，9.0 Hz，3H)，3.19 (s，2H)， 2,53 (br.s，2H)，2,22 (br.s，2H)。 86187 -251 - 200413386 APCI-MS: m/z 436 (MH+)。 實施例119 (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’- 口底 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜5-氟苯甲醯基）吡咯啶-3-醇三 氟乙酸鹽（鹽） 按照實施例114所述使用5-氟-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 [1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸鹽 酸鹽製備標題化合物。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.23 (s，1H)，7.16 (m，2H)， 7.12 (s，1H)，7·04 (m，1H)，6·77 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.51 (m， 2H)，4.41 (m，1H)，4.19-4.04 (m, 3H)，3.70-3.13 (m，12H) 2.32 (br.s，2H)，2.23 (br.s，2H)。 APCI-MS: m/z 505 (MH+)。 實施例120 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4、哌咬] 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）吡咯啶-1-羧醯胺三氟乙酸_ (鹽） 題 按照實施例84所述使用1，3-苯并呤唑-2(3H>酮製備# 化合物。 iH-NMR (丙酮-d6，400 ΜΗζ)··δ 8·14 (m 1H) 7 , ，0 (s，2H)， 7.13 (dd，J = 8.5, 2.2 Hz，1H)，6.99 (m，1H)，6.90 (m 2m ’ 5 6.76 (d，J=8.6 Hz，1H)，4.64 (m，1H)，4·13 (m，1H)，3·82 (br s 2H) 3.61 (br.d，J=13.1 Hz，2H)，3.55-3.42 (m，8H)，3.18 (s ’ 2.35 (br.s，2H)，2.25 (br.s，2H)，1·93 (m，4H)。 ’ 86187 252 · 200413386 APCI-MS: m/z 486 (MH+)。 實施例1 2 1 4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，- 旅咬]-1'·基）-2-經基丙基]氧基}苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽（鹽） 步驟I : 4-(乙醯胺基）-3-羥基苯曱酸甲酯 將3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯（0.78克，3.96毫莫耳）/THF (40毫升）溶液加Pd/C(10%，0.15克）置於氫氣圍中在大氣壓 下攪拌整夜。將混合物濾過矽藻土。真空移除溶劑。將剩 餘物溶解在水（20毫升）中。並加入乙酸酐（0.5毫升，5.29毫 莫耳）。將混合物置於65 °C激烈攪拌30分鐘。冷卻到室溫 後，過濾收集沉澱物，用水洗並乾燥。白色粉末（〇·64克， 77%) 〇 步驟II : 4-(乙酸胺基）-3-[(2S)-環氧乙燒-2-基甲氧基]苯甲酸甲酯 將4-(乙醯胺基）-3-羥基苯甲酸甲酯（0.209克，1毫莫耳）， (2S)-環氧乙烷-2-基曱基3-硝基苯磺酸酯（0.26克，1毫莫耳） 和碳酸铯（0.39克，1.2毫莫耳）在二甲基甲醯胺（5毫升）中的 混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物在水與乙酸乙酯 之間分溶，並將有機相用水萃洗兩次及用食鹽水萃洗一 次，且於最後濃縮。將粗製物在矽膠上以快速層析術純化 (溶析劑：乙酸乙酯/正庚烷）而得無色油狀副標題化合物（96 毫克，36%)。 lH-NMR (CDC13j 400 ΜΗζ):δ 8.45 (d5 J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (s5 86187 - 253 - 200413386 lH),7.69(dd, J=8.5,1.6Hz5lH)57.54(d5 .7 Hz, 1H)5 4.43 (dd，J=11.3, 2·3 Hz，1H)，3.96 (dd，J=n.3, 6 3 Hz，1H)，3 89 (s，3H)，3.41 (m，1H)，2.96 (t，J=4.5 Hz，1H)，2·79 (加，J=4 7, 2·6 Hz，1H)，2.24 (s，3H) 〇 APCI-MS: m/z 266 (MH+) 〇 步驟III : 4-(乙酸胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯]，H，3H_螺[1_苯并呋喃_2,4f-哌啶l·l’-基^2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽（鹽） 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶](81毫克，〇36毫莫 耳）和4-(乙醯胺基）-3-[(2S)-環氧乙烷-2•基甲氧基]苯曱酸甲 酯（96*克，0.36¾莫耳）在乙醇（5毫升）中的溶液迴流5小 時。減壓蒸掉溶劑。將剩餘物以HPLC純化（溶析劑[乙腈/ 水+0.1%TFA])而得無色固體（177毫克，82%)。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 8.97 (s，1H)，8.49 (d，J=8.5 Hz 1H)，7·64 (dd，J=8.6, 1·7 Hz，1H)，7.57 (d，J=1.4 Hz，1H)，7.24 (s，1H)，7.13 (dd，J=8.5, 2.0 Hz，1H)，6.76 (d，J=8.5 Hz，1H)， 4.60 (m，1H)，4.22 (m，2H)，3.93-3.69 (m，6H)，3.85 (s，3H)， 3.21 (s，2H)，2·44-2·22 (m，4H)，2.20 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 489 (MH+)。 實施例122 4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[卜苯并呋喃Ί 哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}苯曱酸三氟乙酸鹽（鹽） 於4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺Ο苯并呋喃 -2,4，-哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲醋三氟乙酸 86187 - 254 - 200413386 鹽（Π5毫克，0,29毫莫耳）在乙醇（4毫升）中的攪拌溶液中加 入2 M NaQH水溶液（4毫升）。在室溫下授拌該混合物整夜。 添加TFA將pH調整到5。將混合物真空濃縮並以HpLc純化 (溶析劑[乙腈/水+〇.1% TFA])而得無色固體（ιΐ4毫克，67%)。 Ή-NMR (¾ i^-d6, 400 ΜΗζ):δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.67 (dd, 1=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=i.i Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.96-3.42 (m, 6H), 3.21 (s, 2H)! 2.48-2.21 (m，4H)，2.20 (s，3H)。 APCI-MS: m/z 475 (MH+) 〇 實施例123 N-(2-{[(2S)-3_(5-氯-31-氟-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 啶]-lf-基:羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺 標題化合物係按照實施例27中所述從5-氯-3，-敦-3H-螺 [卜苯并呋喃-2,4’-哌啶](57.3毫克，0.212毫莫耳）和乙酸 4-{(乙酿胺基）-3-(23)-環氧乙烷-2-基甲氧基}苯基酯（51.2毫 克’ 0.216毫莫耳）製備且得到18毫克（18%)標題化合物。 APCI-MS ·· m/z 465 (M+H).。 實施例124 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃哌啶] 基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基-N-(2-經基丙基）苯甲醯胺 使樹脂-結合的碳化二醯亞胺（60毫克，〇.〇8毫莫耳）在二 氯甲烷（0.5毫升）中膨脹30分鐘。加入2_{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή，3Η-螺〇苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧 86187 -255 - 200413386 基}-心[(心甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸（24 7毫克，〇〇45毫莫 耳，〇·3 Μ於1-甲基吡咯啶酮中）且再經3〇分鐘後，加入^ 胺基丙醇（〇·2ΐ毫升’ 〇·3崎卜甲基n各淀嗣中）。在 罜溫下反應整夜之後，濾掉樹脂，並用數份的二氯甲烷萃 洗。合併有機層並蒸發。將粗製物2-{[(2S)_3-(5-氯·1Ή，3Η_ 螺[1-苯并呋喃_2,4’-哌啶；μι，·基>2-羥基丙基]氧基卜Ν-(2-嫂基丙基）-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯胺溶解在三氟 乙酸/二氯甲烷（1.2毫升，70/30)中並在室溫下反應整夜。蒸 掉溶劑並將所得粗製物在C18上用乙腈/水+ 〇1%三氟乙酸 作為移動予以純化而得三氟乙酸鹽標題化合物。 APCI-MS ·· m/z 490 [MH+]。 下面貫施例125至166中的化合物係以類似於實施例124 中所述方法製備者。 實施例125 2-{[(2S)-3-(5-鼠-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃 _2,4’-咏淀]-1’- 基）-2•羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν_(2-羥基-1，卜二甲基乙基） 苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 505 [ΜΗ+]。 實施例126 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并唉喃-2,4’-成症]-1’-基>2-羥基丙基]氧基卜Ν-環戊基-4-羥基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 501 [MH+]。 實施例127 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]_1，- 86187 -256- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_N-(2_甲氧基乙基）苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 491 [MH+] 〇 實施例128 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4,_ 哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_Ν气2-羥基苯基）苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 525 [ΜΗ+]〇 實施例129 Ν-(第三丁基）-2-{[(2S)-3-(5-氯_ι，η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基卜羥基苯曱醯胺 APCI-MS ·· m/z 489 [MH+] 〇 實施例130 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4’_ 哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-ν_(2-羥基-1-甲基乙基）苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 491 [ΜΗ+] 〇 實施例13 1 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’_ p底淀]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4_羥基-Ν-異丁基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 489 [MH+] 〇 實施例132 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2，心哌啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基}-4-#呈基(4-經基環己基）苯甲酿胺 APCI-MS : m/z 530 [MH+]。 實施例133 86187 -257- 200413386 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1_苯并呋喃-2,4’_哌啶]_1，_基）-2-羥基丙基]氧基}-N-(2,3-二羥基丙基）羥基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 507 [MH+] 〇 實施例134 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[丨-苯并呋喃-2,4，_ 哌啶 p，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_n-(2-羥基乙基）-N-甲基苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 491 [MH十]。 實施例135 φ ]^-2-{[(23)-3-(5_氯-1|11，31^螺[1-苯并吱喃-2,4,-旅啶]-1，-基）-2-#至基丙基].氧基}-4-經基苯甲醯基）絲胺酸甲酯 APCI-MS ·· m/z 535 [MH+]。 實施例136 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃·2,4’·哌啶[1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(l-乙基丙基）-4-羥基苯甲醯胺 APCI-MS ·· m/z 503 [MH+]。 實施例137 # 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃 _2,4’- 口辰咬]-Γ_ 基基丙基]氧基卜4-經基-Ν-(四氫吱喃-2-基曱基）苯甲 醯胺 APCI-MS ·· m/z 517 [MH+]。 實施例1 3 8 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-[卜(羥基甲基）-2,2-二甲基 86187 - 258 - 200413386 丙基]-苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 533 [MH+]。 實施例139 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-义{[(18,211，53)-6,6_二甲基雙環 [3· 1.1]庚-2-基]甲基卜4-羥基苯甲醯胺 APCI-MS ·· m/z 569 [ΜΗ+]。 實施例140 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]_1，_ 基）-2-經基丙基]氧基}-4-#至基-N-[l-(經基甲基）-2-甲基丙 基]-苯甲酿胺 APCI-MS : m/z 519 [MH十]。 實施例141 3- {[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，_ 底淀 Η，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基）哌畊-^基]羰基} 苯酚 APCI-MS : m/z 546 [MH+]。 實施例142 3-{[(2S)-3-(5-氯]Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4,_哌啶]]，·基） 2-喪基丙基]氧基卜4-{[3-(經基甲基）哌啶、丨·基]羰基丨苯酚 APCI-MS : m/z 531 [ΜΗ+] 0 實施例14 3 2-{[(2S)-3-(5-氯-Π3Η-螺 Π-苯幷呋喃 _2,4,_ 哌啶]]，_ 基）-2-經基丙基]氧基卜N-[5-(l，l-二甲基丙基）_2_羥基苯 86187 -259 - 200413386 基]-4-羥基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 595 [ΜΗ+]。 實施例144 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-[3-(l-羥基乙基）苯基]苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 553 [ΜΗ+]。 實施例145 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃-2,4，-哌啶]一 1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-(環丙基曱基）-4-羥基苯甲醯胺 APCI_MS : m/z 487 [MH+]。 實施例146 2-{[(2S)-3-(5-氯 _1’H，3H-螺[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶]-l，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-吡咯啶-1-基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 502 [MH+]。 實施例147 1[(111，43)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[(23)-3-(5-氯-1，11531^螺 [1-苯并吱喃-2,4^喊淀]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯 甲酸胺 APCI-MS : m/z 527 [MH+]。 實施例148 心(4-氣苯基：M-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，h，3H-螺[1-苯并唉喃 -2,4^哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）喊唉 -4-醇 86187 -260- 200413386 APCI-MS ·· m/z 627 [MH+]。 實施例149 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基羥基-1-苯基乙基）苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 553 [MH+] 〇 實施例150 1-(2-{[(23)-3-(5-氣-1’11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-4-苯基-哌啶-4-醇 APCI-MS : m/z 593 [MH+]。 實施例15 1 3- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-來淀]-1’-基）-2 -每基丙基]氣基}-4-(3,4 -二氯異p奎淋- 2(1Η)-基談基）苯 酉分 APCI-MS : m/z 549 [ΜΗ+]。 實施例152 3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1’-基）-2-藉基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基）成症-1-基]羰基}苯 酚 APCI-MS : m/z 531 [MH+]。 實施例1 5 3 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基笨甲醯基）-Ν，Ν-二甲基-脯胺 醯胺 86187 -261 - 200413386 APCI-MS : m/z 558 [ΜΗ十]。 實施例154 (4R)小(2-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-4-羥基脯胺 酸甲酉旨 APCI-MS ·· m/z 561 [MH+]〇 實施例155 (3R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 淀]-Γ-基）-2-#呈基丙基]氧基卜4-經基苯甲酸基）1:7底咬-3-醇 APCI-MS : m/z 517 [MH+]。 實施例15 6 2- {[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-(2-羥基環己基）苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 531 [ΜΗ+]。 實施例157 3- {[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1_ 苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1’-基）-2-經基丙基]氧基]-4-(^(4-苯基♦淀-1 -基）談基]冬紛 APCI-MS : m/z 577 [MH+]。 實施例158 3-{[(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫代嗎啉-4-基羰基）苯酚 APCI-MS : m/z 519 [MH+]。 實施例159 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4^ 哌啶] 86187 -262- 200413386 基）-2-輕基丙基]氧基卜4-經基苯甲醯基底淀-3-醇 APCI-MS : m/z 517 [ΜΗ+]。 實施例160 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4·_ 哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-(環丙基甲基）-4-羥基-Ν-丙基苯 甲醯胺 APCI-MS : m/z 529 [MH+]。 實施例1 61 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊淀]-1，· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν，Ν-二異丁基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 545 [ΜΗ+]。 實施例162 3- {[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-系淀[1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(1,3-二氫-2Η-異吲哚-2-基羰基）苯 酚 APCI-MS : m/z 535 [MH十]。 實施例163 N-(2-第三丁氧基乙基）-2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并 呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-異丁基 苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 589 [MH十]〇 實施例164 3-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-氟-哌啶-1-基）羰基]苯酚 86187 - 263 - 200413386 APCI-MS : m/z 519 [MH+]。 實施例1 6 5 3-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]十_ 基）-2-經基丙基]氧基卜4-[(4,4-二氟成淀-1-基）羰基]苯盼 APCI-MS : m/z 537 [MH+]。 實施例166 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，-喊咬] 基）-2-喪基丙基]氧基}-Ν -苯基苯甲縫胺 APCI-MS : m/z 493 [ΜΗ+]。 下面實施例167至211中的化合物係以類似於實施例ι24 中所述方法使用6-氯-3H-螺[2-苯并呋喃]，4，_哌啶]作為起 始物製備者。 實施例167 3- {[(2S)l(5-氯-1Ή，3Η-螺[2_ 苯并呋喃]，4，·哌啶 H，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-({(2R)-2-[羥基（二苯基）甲基]吡咯 啶-卜基}羰基）苯酚 APCI-MS : m/z 669 [MH+]。 實施例168 2- {[(2S)-3-(5•氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _丨，4，_ 哌啶 基）-2-起基丙基]氧基}4-經基-Ν-(2·羥基乙基）曱基苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 491 [ΜΗ+]。 實施例169 3- {[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃十哌啶 Η，_ 86187 -264 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯紛 APCI-MS : m/z 487 [MH+]。 實施例170 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2_ 苯并吱喃-1，4’-喊淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[4-(2-羥基乙基）哌畊-1-基]羰基} 苯酚 APCI-MS : m/z 546 [MH+]。 實施例171 3- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-喊淀]-Γ-基）-2-#呈基丙基]氧基卜4- {[3-(經基曱基）喊啶小基]羰基}苯 酚 APCI-MS : m/z 531 [ΜΗ+] 〇 實施例172 4- (4-氯苯基）-1_(2-{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[2-苯并呋喃 _1，4’_哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）哌啶 -4-醇 APCI-MS ·· m/z 627 [MH+]。 實施例173 -3-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基}苯 酚 APCI-MS : m/z 531 [MH+]。 實施例174 l-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃-l，4’-p底咬]-1’· 86187 -265 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-4-苯基哝啶-4-醇 APCI-MS : m/z 593 [MH+]。 實施例175 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃-l，4’-p底咬]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基羰基）苯 酚 APCI-MS : m/z 549 [ΜΗ+]。 實施例176 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[> 苯并呋喃-1，4·_ 哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基}苯 酚 APCI-MS : m/z 531 [MH十]。 實施例177 3-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃-1，4·_ 哌啶]-1·-基）-2-輕基丙基]氧基}-4-{[3-(二甲胺基）p比洛症-1-基]羰基} 苯酚 APCI-MS : m/z 530 [MH+] 〇 實施例178 1- (2-{[(2S)-3-(5 -氯- ΓΗ，3Η -螺[2-苯并咬喃-1，4、峰淀]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-Ν，Ν-二甲基脯胺 醯胺 APCI-MS : m/z 558 [ΜΗ+]。 實施例179 2- {[(2S)-3-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-派淀]-1’- 86187 -266- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}-N-環己基-4-羥基-N-(2-羥基乙基） 苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 559 [MH+]。 實施例18 0 (4R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’Η，3Η·螺[2·苯并呋喃-1，4·-哌 啶]-lf-基）_2_羥基丙基]氧基}-心羥基苯甲醯基）-4-羥基脯胺 酸甲醋 AP.CI-MS : m/z 561 [MH+]。 實施例1 8 1 (3R)-l-(2_{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _1，4，-哌 淀]基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯甲酿基）喊淀-3-醇 APCI-MS : m/z 517 [MH+] 〇 實施例182 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃-1,4’-喊咬] 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]苯酚 APCI-MS : m/z 577 [MH+]。 實施例183 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃-1,4’-哌啶]q，· 基）_ 2 -技基丙基]氧基} - 4 -(硫代嗎淋-4 -基叛基）冬盼 APCI-MS : m/z 519 [ΜΗ+]。 實施例184 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）哌啶醇 APCI-MS : m/z 517 [MH+]。 86187 -267- 200413386 實施例185 2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-l〆1-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-Ν-(環丙基甲基）-4-羥基-Ν-丙基苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 529 [MH+]。 實施例186 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌啶]-I1-基）-2-羥基丙基]氧基}-心羥基-Ν，Ν-二異丁基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 545 [ΜΗ+]。 實施例187 3- {[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]_1，-基）- 2- 羥基丙基]氧基}-4-(1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基羰基）苯酚 APCI-MS : m/z 535 [ΜΗ+]〇 實施例188 Ν-(2-第三丁氧基乙基）-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺〇苯并 咬喃-1，4。底咬]基）-2_經基丙基]氧基}-4-輕基異丁基 苯甲醯胺 APCI-MS ： m/z 589 [MH+] 〇 實施例189 3- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η_ 螺[2-苯并吱喃-1，4、α辰淀]-i，_ 基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(4-氟喊咱：-1 -基）羰基]苯紛 APCI-MS : m/z 519 [MH+]。 實施例190 3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-喊淀广 86187 -268 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4,4-二氟哌啶-1-基）羰基]苯酚 APCI-MS : m/z 537 [MH+]。 實施例191 2-{[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并吱喃喊啶]-1，· 基）-2-經基丙基]氧基卜4-¾基-Ν-(2-^基丙基）苯甲醯胺 APCI-MS ： m/z 491 [MH+] 〇 實施例192 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-喊淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基） 苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 505 [MH+]。 實施例193 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2_ 苯并吱喃-1，4’- 17底淀]-1’-基）-2-#至基丙基]氧基} -Ν-環丙基-4-#基苯曱臨胺 APCI-MS : m/z 501 [MH+]。 實施例194 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’- 底症]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 491 [ΜΗ+]。 實施例195 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基苯基）苯甲醯胺 APCI-MS ·· m/z 525 [MH+] 〇 實施例196 86187 -269 - 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯_1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃_m，_哌淀卜广 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_N-(2-羥基-；1-甲基乙基）苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 491 [MH+] 〇 實施例197 2_{[(2S)_3_(5_ 氯 _1Ή，3Η_ 螺[2_ 苯并呋喃 _m,_哌咬]七 基）-2-¾基丙基]氧基}-4-羥基-^_異丁基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 489 [MH+] 〇 實施例198 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-笨并呋喃 _M，_哌啶 2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν_(2-羥基乙基）苯甲醯胺 APCI-MS ·· m/z 477 [ΜΗ+]〇 實施例199 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-ΐ，4’-喊淀]-1，· 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-(4-羥基環己基）苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 531 [ΜΗ+]。 實施例200 2 - {[(2S)-3_(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2 -苯并吱喃-1，4·-喊淀]-1 ’ -基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν·(2,3-二羥基丙基）-4-羥基苯甲酿胺 APCI-MS ·· m/z 507 [MH+]。 實施例201 N-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）絲胺酸甲酯 APCI-MS ·· m/z 535 [MH+]。 86187 - 270- 200413386 實施例202 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-i，4'- I 咬]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基} - N-(l-乙基丙基）-4-羥基苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 503 [MH+]。 實施例203 2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并决喃-i，4’-喊咬]-Γ-基）-2-輕基丙基]氧基}-4-輕基-Ν-(四氫味喃-2-基甲基）苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 517 [MH+] 〇 實施例204 2-{[(2S)-3-(5-氣-ΓΗ，3Η-螺[2_ 苯并呋喃 _M，_ 哌啶]_Γ_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-幾基_Ν_Π_(羥基甲基）_2,2•二甲基 丙基]-苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 533 [MET] 〇 實施例205 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2_苯并咬喃]，& 喊淀]_r_ 基）-2_減丙基]氧基卜4,基-Ν-Π侦基甲基）·2_曱基丙基] 苯甲醯胺 APCI-MS : m/z 519 [ΜΗ+] 〇 實施例206 2-{[(2S)-3-(5-氯-1见311'螺「9 # 、^-冬并呋喃-1，4，_哌啶]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基}-4 -趣其 醯胺 、 上羥基乙基）苯基]苯甲 APCI-MS : m/z 553 [MH+]。
86187 -27K 200413386 實施例207 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4f-哌啶]-lf-基）-2-¾基丙基]氧基卜N-(環丙基甲基羥基苯甲縫胺 APCI-MS : m/z 487 [MH+] 0 實施例208 2-{[(2S)-3-(5 -氣- l’H，3H -螺[2_ 表并咬喃- l，4f -口底咬]-I1-基）-2 -經基丙基]氧^基} - 4 -無基-N - p比嘻症-1 -基冬甲縫胺 APCI-MS : m/z 502 [MH+] 0 實施例209 N-[(1R，4S)-雙環[2·2·1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 [2-苯并呋喃- l，4f-哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯 甲醯胺 APCI-MS : m/z 527 [MH+]。 實施例210 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 哌啶]_匕 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-經基羥基苯基乙基）苯甲 醯胺 APCI-MS : m/z 553 [ΜΡΓ] 〇 實施例211 2-{[(2S)l(5-氯-1，Η，3Η-螺[2_笨并呋喃少4，·哌啶]」，-基）· 2-經基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基環己基）苯甲醯胺 APCI-MS ·· m/z 531 [ΜΗ十]。 實施例2 1 2 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯螺[丨、苯并呋喃义仏哌啶]」，_ 86187 -272 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶-3-羧醯胺三 氟乙酸鹽 步騾I : l-{2-{[(2S：l·3-(5- 氯 -1Ή，3Η-螺 [1-苯 并呋喃 -2,4，-哌啶] 基）-2-經基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯基} 比哈淀-3 -叛酿胺 將PS-碳化二醯亞胺（425毫克，0.54毫莫耳）和二氣甲烷（5 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2-{[(23)_3_(弘氯 -1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶基）_2_羥基丙基]氧 _ 基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（16〇毫克，〇.27 毫莫耳）在ΝΜΡ (2_5毫升）和二氯甲烷（2·5毫升）中的溶液。攪 拌该混合物30分鐘，加入ρ比洛淀-3-羧酸胺鹽酸鹽（73毫克， 0.48¾莫耳）三乙胺（73微升，52毫莫耳）在二氯甲烷（2 ·5毫升） 中的混合物。將該混合物於室溫下攪拌整夜，並過漉。真 空移除揮發物，將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水，〇.〇25%氫 氧化銨）而得副標題化合物（55毫克，產率31%)。 APCI-MS : m/z 650 (MH+)。 鲁 步驟II : l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，·哌啶 Η，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶羧醯胺三 氟乙酸鹽 於 l-{2-{[(2S)-3-(5-氯 _1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(心甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基}吡咯啶-3-羧醯胺（55毫克，〇·〇84毫莫耳二氯甲燒 86187 -273 - 200413386 (3¾升）落液中，加入三氟乙酸（〇·3毫升）。將該混合物於室 溫下攪拌1小時，真空移除揮發物，將剩餘物以HPLC純化（乙 腈/水，0.1%三氟乙酸）而得23毫克標題化合物（42%)。 H-NMR (丙酮 _d6, 400 ΜΗζ):δ 7.28-7.22 (m，1H); 7.18-7.07 (m5 2H); 6.83-6.75 (m5 1H); 6.67-6.57 (m5 1H); 6.56-6.48 (m5 1H)，4.62-4.46 (m，1H); 4.21-3.92 (m，2H); 3.91-3.44 (m，8H); 3.44-3.26 (m，2H); 3.26-3.06 (m，3H); 2.50-2.01 (m，6H)。 APCI-MS: m/z 530 (MH+)。 實施例213 1 (2 {[(2S)-3-(5-氣-1H，3H-螺[i-苯并呋喃-2,4，-t7辰淀]」，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4·羥基苯甲醯基）_L_脯胺醯胺三氟 乙酸鹽 步騾I : l-(2-{[(2S)-3-(5 -氣-1 H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4,_ 哌啶]]，_ 基）-2-搜基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲醯 基）-L-脯胺醯胺 將ps-碳化二醯亞胺（425毫克，〇54毫莫耳）和二氯曱烷（3 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入2_{[(2幻_3_(5_氯 -1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，_哌啶H，_A)_2_羥基丙基风 基HI甲氧基苯曱基）氧基]苯曱酸鹽酸鹽⑽毫克，0.27 毫莫耳）在ΝΜΡ (1·5毫升）和二氯甲燒（2毫升）中的溶液。授 拌該混合物3〇分鐘並將於m(2毫物之[_脯胺酿胺 (46毫克，〇.4〇毫莫耳)混合物加入。在室溫下_混合物 整夜並過濾、。真空移除揮發物，將剩餘物㈣Μ純化（乙 86187 -274- 200413386 耄克副標題化合物（48%) 〇 腈/水’ 0.025%氫氧化銨）而得85 APCI-MS ： m/z 650 [MH+] 〇 步騾II : -苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-甲驢基）-L-脯胺醯胺三氟 l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η4| 基）-2-輕基丙基；(氧基卜4 —羥基笨 乙酸鹽 、於H2-{[(2S)_3_(5_氯_1Ή集螺π苯并呋喃氏 咬]1基）_2-起基丙基]氧基卜（Μ甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲驢基卜L-脯胺醯胺（δ5毫克，〇13毫莫耳）/二氯甲燒（3毫升） 溶液中，加入三氟乙酸（0.3毫升）。將該混合物於室溫下攪 拌1小時，真空移除揮發物，將剩餘物以ΗΡΙΧ純化（乙腈/ 水，0.1%二氟乙酸）而得37毫克標題化合物（44〇/〇)。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 7.23 (s，1H); 7.19-7.10, 7.06-7.03及 6.61-6.54 (m，5H); 6·77 (d，J=8.3 Hz，1H); 6.53-6.48及 6.46-6.42 (m, 1H); 4.61-4.55 (m, 1H); 4.55-4.47 (m3 1H); 4.17 -4.08 (m, 1H); 4.05-3.94 (m5 1H); 3.88-3.70 (m3 2H); 3.70- 3.28 (m，6H); 3.16 (bir.s，2H); 2.47-2.14 (m，4H); 2.HM.77 (m， 4H)。遠化合物係以2旋轉異構物的混合物存在於溶液中。 APCI-MS ·· m/z 530 [MH十卜 實施例214 2 -氯- 5-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1_苯并吱喃喊淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3R)-3-(二甲胺基>比咯啶-1-基] 羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽） 步驟I : 86187 -275 - 200413386 5-氯-2-羥基-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯 於1-(氯甲基）-4-甲氧基苯（1.53克，9·δ毫莫耳），5_氯-2,4, 一羥基苯甲酸甲酯（1.98克，9.8毫莫耳）與碳酸鉀⑴”克， 9.8 4莫耳）在丙酮（15 φ升）中的混合物迴流攪拌整夜，過遽 混合物，真空移除溶劑，將剩餘物溶解在乙酸乙酯中並用 食鹽水萃洗兩次。將有機層以硫酸鈉脫水，真空移除溶劑， 並將剩餘物從甲醇再結晶純化而得標題化合物（丨·46克， 46%) 〇 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 10.90 (s，1H); 7.84 (s，1Η)，7.39 (d，J=8.5 Ηζ，2H); 6·94 (d，J=8.7 Ηζ，2H); 6·57 (s，1H); 5.10 (s， 2H); 3.93 (s，3H); 3.83 (s，3H)。 步騾II : 5-氯-4-[(心甲氧基苯甲基）氧基]_2_[(23)_環氧乙烷_2_基甲 氧基]苯甲酸甲酯 將5-氯-2-經基_4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲酯 (1·78克，5.5毫莫耳），（2幻_環氧乙烷_2_基甲基硝基苯磺 酸酯（1.43克，5.5毫莫耳）和碳酸铯（2.15克，ό·6毫莫耳）在 ΝΜΡ(15*升）中的混合物在室溫下攪拌整夜。於混合物中加 入水並用乙酸乙酯萃取三次。將合併有機層用水萃洗，以 硫酸鋼脫水並真空移除溶劑。將剩餘物以矽膠快速層析術 純化（乙酸乙酿/庚烷10-30%)而得標題化合物（1.66克， 79%) ° H-NMR (CDC13) 300 ΜΗζ):δ 7.92 (s5 1H); 7.39 (d, J=8.8
Hz，2H); 6.93 (d，J=8.7 Hz，2H); 6.67 (s，1H); 5.15 (s，2H); 86187 -276- 200413386 4.35 (dd, J=2.5, 11.5 Hz, 1H); 4.02-3.96 (m5 1H); 3.87 (s, 1H); 3.83 (s，3H); 3.41-3.35 (m，1H); 2.95-2.88 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 379 (MH+)。 步驟III : 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃·2,4，-哌啶]-Γ- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯 將5-氣-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶](420毫克，1.9毫莫 耳）和5-氯-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2_[(23)_環氧乙烷 基甲氧基]苯甲酸甲酯（710毫克，1.9毫莫耳）在乙醇（15毫升） 中的混合物在迴流下授拌加熱整夜。真空移除溶劑，剩餘 物不需進一不純化即得標題化合物（1·13克，1〇〇%)。 APCI-MS ·· m/z 602 (ΜΗ+)。 步驟IV : 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-#翌基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽 酸鹽 將 5-氣-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊 呢基）-2-羥基丙基]氧基卜心[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲酸甲酯（1.13克，1·9毫莫耳），氫氧化鉀（15克），水（15毫 升）和乙醇（50毫升）的混合物在室溫下攪拌2小時，真空移 除乙醇，加入鹽酸水溶液（37%_ρΗ=1，將混合物用乙酸乙 酉曰萃取’用食鹽水萃洗並以硫酸鋼脫水。真空移除溶劑， 不需進一步純化得到標題化合物（丨〇5克，89%)。 86187 -277- 200413386 APCI-MS ·· m/z 588 (MH+)。 步驟V : (2S)-l-{4-氣-2-{[(3R)-3-(二甲胺基）吡咯啶_1β基]羰基卜5· [(4-甲氧基苯甲基）氧基]木氧基}_3-(5-氣-1，11，311-螺[1-苯并 吱喃-2,4’-略違]丙-2 -醇 將PS-碳化二醯亞胺（380毫克，〇·49毫莫耳）和二氯甲烷（3 愛升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入5 -氯-2- {[(2S)·* 3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶]-1，-基）-2·羥基丙 基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（15〇毫 克，0.24¾莫耳）在ΝΜΡ (0.5毫升）和二氯甲烷（2·5毫升）中的 溶液。攪拌該混合物30分鐘，加入（3R)_N，N_二甲基吡咯啶 -3-胺（56¾克，0.49毫莫耳）/二氯甲烷（2·5毫升）混合物。將 混合物於室溫下攪拌整夜並過濾。真空移除揮發物，剩餘 物以HPLC純化（乙腈/水，〇·〇25%氫氧化銨）而得ιι〇毫克 (6 7 %)副標題化合物。 APCI-MS : m/z 684 [ΜΗ+]。 步驟VI : 2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬 基）-2-羥基丙基]氧基}_4_{[(3r)_3_(二甲胺基）吡咯啶_丨_基] 黢基}苯紛二（三氟乙酸鹽） 於（2S)-l-{4-氯-2-{[(3R)_3_(二曱胺基）峨咯淀小基]幾 基}-5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯氧基}_3_(5.氣]ή，編累 [1-苯并吱喃-2,4·-嗓咬]丙.2_醇（11〇毫克，〇16毫莫耳）/二氯 甲即毫升）溶液中，加入三氣乙酸㈤毫升）。將該混合物 86187 - 278 - 200413386 於室溫下攪拌1小時’真空移除揮發物，將剩餘物以HPLC 純化（乙腈/水’ 〇·1%三氟乙酸）而得45毫克標題化合物 (35%) 〇 !H-NMR (丙酮-心，400 ΜΗζ):δ 7·24-7·21 (m，2H); 7.13 (d， J=8.9 Hz，1H); 7·〇7及 6.98 (m，1H); 6.77 (d，J=8.5 Hz，1H); 4.66-4.50 (m, 1H); 4.20-3.96 (m, 2H); 3.94-3.70 (m5 2H); 3.68-3.46 (m, 4H); 3.44-3.35 (m? 1H); 3.19 (br.s, 2H); 2.97 (s? 3H); 2·93 (s，3H); 2.5 8-2.19 (m，6H)。該化合物係以 2旋轉異 構物的混合物存在於溶液中。 APCI-MS : m/z 564 (MH+)。 實施例215 2 -氯- 5-{[(2S)-3_(5 -鼠- ΓΗ，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4’-喊淀]-1，· 基）-2-經基丙基]氧基}-4-{[(3R)-3-(^基甲基）峨哈喊基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽 步驟I : (2S)-l-{4-氯-2-{[(3R)_3-(羥基甲基）批p各淀-基]羰 基}-5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯氧基氯-1，h，3H-螺 [1 -参并p夫喃-2，4 ’ - p底症]丙-2 -鮮 將PS -破化一酿亞胺（380¾克，0.49毫莫耳）和二氯甲燒（3 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入5-氯_2_{[(23)_ 3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4f-喊咬]_Γ-基）-2-藉基丙 基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（15〇毫 克，0.24毫莫耳）在NMP(1毫升）和二氯甲烷（2·5毫升）中的溶 液。4見掉ρ亥〉m合物30分4里’加入（3R)-ρ比ρ各淀基曱醇（82 86187 -279 - 200413386 *克，0.59毫莫耳）和三乙胺（85微升，61毫莫耳）在二氣甲 烷（2.5笔升）中的混合物。將混合物於室溫下攪拌判小時並 過漉。真2移除揮發物，剩餘物以HPLc純化（乙腈/水， 0.025%氫氧化銨）而得87毫克（54%)副標題化合物。 APCI-MS : m/z 671 [MH+]。 步驟II : 2-氯-5-{[(2S)-3_(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，-基）-2-輕基丙基]氧基卜4-{[(3R)-3-(羥基甲基）吡咯啶-1-基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽 於（2S)-l-{4-氯-2-{[(3R)_3_(羥基甲基）吡咯啶-1-基]羰 基卜5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯氧基卜3^5^_1Ή，3Η^ [1-苯并呋喃-2,4·-哌啶]丙-2-醇（87毫克，0·13毫莫耳）/二氯 甲烷（3毫升）溶液中，加入三氟乙酸（〇.3毫升）。將該混合物 於室溫下攪拌1小時，真空移除揮發物，將剩餘物以HPLC 純化（乙腈/水，0.1%三氟乙酸）而得23毫克（26%)標題化合 物。 W-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ 7.24-7.21 (m，2H); 7.13 (dd， J=2.4, 8·6 Hz，1H); 6.97-6.92 (m，1H); 6.77 (dd，J=1.2, 8.6 Hz， 1H); 4.57-4.46 (m，1H); 4.18-4.04 (m，2H); 3·92-3·70 (m，2H); 3.70-3.30 (m，10H)，3.29-3.12 (m，3H); 2.52-2.16 (m，4H); 2.10-1.68 (m，2H) o APCI-MS: m/z 551 (MH+)。 實施例216 2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ- 86187 -280- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜心{[(3s)-3-(羥基甲基）吡咯啶-1、基] 致基}冬酉分三氣乙酸鹽 按照實施例215中所述使用（3R)-吡咯啶-3-基甲醇製備標 題化合物。 W-NMR (丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ 7.26-7.21 (m，2H); 7.13 (dd， J=2.3, 8·5 Hz，1H); 6.97-6.90 (m，1H); 6·77 (dd，J=1.2, 8·4 Hz， 1H); 4.56-4.46 (m，1H); 4.17-4.03 (m，2H); 3.92-3.70 (m，2H); 3.70-3.33 (m，10H); 3.30-3.22 (m，1H); 3.17 (br.s，2H); 2.52_ 2·16 (m，4H); 2·10_1·68 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 551 (MH+)。 實施例217 2_ 氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η·螺 〇苯并呋喃-2,4’-哌啶 η、 基）-2-¾基丙基]氧基比哈淀-1-基談基）苯驗三氟乙酸 鹽 . 步驟I : 5-氣-2-{[(28)-3-(5-氟_1’反311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯f基）氧基]苯甲酸甲 酯 將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌啶](390毫克，1.9毫莫 耳）和5-氯-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-[(2S)-環氧乙烷 基甲氧基]苯甲酸甲酯（710毫克，1.9毫莫耳）在乙醇（15毫升） 中的混合物在迴流下攪拌加熱整夜。真空移除溶劑，將剩 餘物以矽膠快速層析術純化（二氯甲烷/甲醇，0-3%)而得副 標題化合物。 86187 -281 - 200413386 APCI-MS : m/z 586 (MH+) 〇 步驟II : 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，-口底咬]」，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽 酸鹽 將 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟 _1，H，3H-螺[1_ 苯并呋喃 _2,4，_ 喊 啶]-I1-基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲酸甲酯（910毫克，1·5毫莫耳），氫氧化鉀（15克），水（15 毫升）和乙醇（50毫升）的混合物在室溫下攪拌3小時，真空 移除乙醇，加入鹽酸水溶液（37%)到ρΗ=1，將混合物用乙酸 乙酉旨萃取’用食鹽水萃洗並以硫酸納脫水。真空移除溶劑， 不需進一步純化。得到0.91克（整體產率步驟^〗8〇%)標題 化合物。 APCI-MS ·· m/z 572 (ΜΗ+)。 步驟III : (2S)-l-[4-氯- 5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2_(峨洛淀基羰 基）苯氧基]-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶]丙_2- 醇 將PS-碳化二醯亞胺（380毫克，〇·49毫莫耳）和二氯曱燒（3 毫升）的混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入弘氯-2-{[(2S)-3-(5 -氟_1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃_2,4，-喊啶]基）_2·經基丙基] 氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸鹽酸鹽（15〇毫克， 0.25毫莫耳）在ΝΜΡ (0.5毫升）和二氣甲烷（2·5毫升）中的溶 液。搅拌該混合物3 0分鐘，加入ρ比哈淀（5 6毫克，〇 · 4 9毫莫 86187 -282 · 200413386 耳）/二氯甲燒（2·5毫升）混合物。將混合物於室溫下攪拌48 小時並過遽。真空移除揮發物，剩餘物以HpLC純化（乙腈/ 水’ 〇·〇25%氫氧化銨）而得副標題化合物（45毫克，產率 29%) ° APCI-MS ： m/z 625 (MH+) ° 步驟IV : 2-氣-5-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]]，- 基）-2-¾基丙基]氧基}-4_(吡咯啶-基羰基）苯酚三氟乙酸 鹽 於（2S)-l-[4-氯-5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2-(吡咯啶-1-基黢基）苯氧基]_3_(5_氯]，H，3H^ 士苯并呋喃-2,4，_哝 淀]-1’_基）丙I醇⑷毫克，〇·〇7毫莫耳）/二氯曱烷（3毫升）溶 液中’加入三氟乙酸（〇·3毫升）。將該混合物於室溫下攪拌1 小時’真芝移除揮發物，將剩餘物以HPLC純化（乙腈/水， 0.1%二氟乙酸）而得38毫克（37%)標題化合物。 iH-NMR (丙酮-d6，300 ΜΗζ):δ 7·24 (s，1H); 7·〇4-6·98 (瓜， 1H); 6·97-6·94 (m，1H); 6·94-6·84 (m，1H); 6.77-6.72 (m，lfi); 4.56-4.45 (m，1H); 4.17-4.06 (m，2H); 3·90-3·69 (m，2H)， 3.60-3.44 (m5 4H); 3.44-3.28 (m5 4H); 3.16 (br.s, 2H)； 2.46- 2·14 (m，4H); 2.00-1.82 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 505 (MH+) 〇 實施例2 1 8 N-(2-{[(2R)-3-(5 -氟- 螺[1_ 苯并呋喃-2,4’-峻啶 l·1·- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基笨基）乙醯胺 86187 - 283 - 200413386 步驟i (2R)-2-[(5-甲氧基_2_硝基苯氧基）甲基]環氧乙烷 於（2S)-環氧乙烷基甲醇（296·3毫克，4 〇毫莫耳），y 甲氧基-2-硝基苯酚（676·6毫克，4〇毫莫耳）和三苯基瞵（1·㈦ 克，4.0*莫耳）在THF(1〇毫升）中的混合物内在室溫下滴加 偶氮二羧酸二乙酯（DEAD，7〇4.6毫克，4 〇毫莫耳）/thf(5 毫升）。於添加完畢之後，將反應混合物在室溫下攪拌整 夜。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-40 /〇乙酸乙酯/石油謎）而得副標題化合物（65〇毫克）。 H-NMR (CDC135 400 ΜΗζ):δ 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.60 (d, J=2.5 Hz，1H); 6.55 (dd，J=2.5, 9.2 Hz，1H); 4.41 (dd，J=2.7, 11·3 Hz，1H); 4.12 (dd，J=5.0, 11_3 Hz，1H); 3.90 (s，3H); 3.41 (m，1H); 2.93 (m，2H)。
步驟II 甲氧基-2-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}乙醯胺 將（2R)-2-[(5-甲氧基-2-硝基苯氧基）甲基]環氧乙烷（62〇 *克’ 2.75毫莫耳），Pd/C(10%)(250毫克），N-乙基二異丙 胺（0.941毫升），乙酸酐（0·52毫升，5·5毫莫耳）在乙酸乙酯（25 耄升）中的混合物在常壓下氫化4〇分鐘。濾掉觸媒並將濾液 ;辰縮。剩餘物以石夕膠快速層析術純化乙酸乙酯/石油 酸）而得副標題化合物（15 5毫克）。 tNMR (CDCl3, 400 ΜΗζ):“·21 (d5 J=8.7 Hz，1H); 6.52 (m， 2H); 4.35 (dd，J=2.5, 11.4 Hz，1H); 3.93 (dd，J=6.0, 11·4 Hz， !H); 3.80 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 2.96 (t, J=4.6 Hz5 1H); 2.78 86187 -284 - 200413386 (dd，J=2.7, 4.8 Hz，1H)。 APCI-MS: m/z 238 (MH+)。
步驟III N-(2-{[(2R)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4f-哌啶 H，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）乙醯胺 將5 -氟-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]鹽酸鹽（154毫克， 0.632毫莫耳）’ N-{4 -甲氧基- 2-[(2R)-環氧乙燒-2-基甲氧基] 苯基}乙醯胺（150毫克，〇·632毫莫耳）和K2C03 (87毫克， 0.632毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的混合物在80°C下攪拌3小 時。將反應混合物在乙酸乙酯與H20之間分溶。將有機層以 NadCU脫水，過濾並真空濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析 術純化（(Μ·5%甲醇/二氯甲烷，〇·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合 物（100毫克）。 ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.02 (br.s，1H); 6.87 (m，1H); 6·80 (m，1H); 6.66 (dd，J=4.2, 8.7 Hz， 1H); 6.56-6.51 (m，2H); 4·18 (m，1H); 4.04 (dd，J=3.3, 10.1
Hz, 1H); 3.96 (dd, J-5.7, 10.1 Hz, 1H)； 3.79 (s, 3H); 3.01 (s, 2H); 2.91 (m5 2H); 2.78-2.57 (m, 4H)； 2.20 (s, 3H); 2.07-1.84 (m，4H) 0 APCI-MS: m/z 445 (MH+)。 實施例2 1 9 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[i-苯并咬喃-2,4’-略啶]-广 基）-2-羥基丙基]氧基卜苯甲酸甲醋 將5-氟-3H-螺[1-苯并呋喃·2,4，_泰啶](155·4毫克，〇·75毫 86187 - 285 - 200413386 莫耳）和2-[(2S)-環氧乙燒_2_基甲氧基]苯甲酸甲醋（i57毫 克，0.75¾莫耳）在甲醇（4毫升）中的混合物在8〇。〇下攪拌整 伙。真空移除揮發物並將剩餘物以矽膠快速層析術純化 (0-1%甲醇/二氯甲烷，〇.1%:^114〇抝而得標題化合物（25〇毫 克）。 'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7.83 (dd, J=1.9, 4.1 Hz, 1H); 7-48 (m, 1H); 7.02 (m, 2H); 6.86 (m, 1H); 6.79 (m, 1H)； 6.66 (dd, J=4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.26-4.16 (m} 2H); 4.09 (dd, J=5.7, 9.2 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.00 (s, 2H); 2.90-2.68 (m, 6H); 2·00 (m，2H); 1.90 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 416 (MH+)。 實施例220 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜苯甲酸（鹽酸鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5i-l，H，3H_ 螺 〇苯并呋喃 _2,4匕哌啶 Μ·_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-苯甲酸甲酯（24〇毫克，〇·58毫莫耳） 落解在THF(4^升）中，加入ΚΟΗ水溶液（67毫克ΚΟΗ/1毫升 H2〇）並將反應混合物在室溫下攪拌整夜。經由添加HC1水溶 液將pH調整到2.0，用乙酸乙酯萃取。將有機層用h2〇萃洗， 以NaiSO4脫水’過濾和濃縮而得標題化合物（21 〇毫克）。 !H-NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ):δ 7.93 (dd, J=1.8, 7.8 Hz? 1H); 7.57 (m，1H)，7·18 (d，J=8.4 Hz，1H); 7.10 (t，J=7.6 Hz，1H); 6·97 (dd，J=2.6, 8·1 Hz，1H); 6.85 (m，1H); 6.73 (dd，J=4,2, 8.8 Hz，1H); 4·46 (m，1H); 4.31 (dd，J=4.0, 9.5 Hz，1H); 4.15 86187 -286- 200413386 (dd，J=5.4, 9.5 Hz，1H); 3·76-3·40 (m，6H); 3·16 (s，2H); 2·30 (m，2H); 2.19 (m，2H)。 APCI-MS: m/z 403 (MH+) 〇 實施例221 (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 淀]-Γ -基）-2-經基丙基]氧基}-苯甲酿基）P比嘻淀-3-醇 將 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-I1-基）-2-喪基丙基]氧基卜苯甲酸（鹽酸鹽）(200毫克，0.456毫莫 耳）和N，N-羰基二咪唑（89毫克，0.548毫莫耳）在DMF(3毫升） 中的混合物在室溫下攪拌40分鐘，加入（3S)-吡咯啶-3-醇 (199毫克，2.28毫莫耳）/DMF(l毫升）溶液並在室溫下攪拌反 應混合物整夜。將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶， 有機層以Na2S04脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速 層析術純化（0-2%曱醇/二氯甲烷，0.2%NH4OH)而得標題化 合物（96毫克）。 lH-NMR (CD3OD? 400 ΜΗζ):δ 7.42 (m, 1H); 7.27 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7·11 (dd，J=2.8, 8.4 Hz，1H); 7·04 (t，J=7.4 Hz，1H); 6.90 (dd3 J=2.5? 8.0 Hz3 1H); 6.78 (m, 1H); 6.63 (dd, J=4.2, 8.7 Hz, 1H); 4.50 (m, 0.5H); 4.38 (m5 0.5H); 4.17-4.00 (m3 3H); 3.72 (m，1H); 3.63 (m，1H); 3.50 (m，1H); 3.373.18 (m，1H，under methanol peak); 3.02 (s, 2H); 2.77-2.54 (m, 6H); 2.18-1.78 (m5 6H) 〇 APCI-MS: m/z 471 (MH+) ° 實施例222 86187 -287 - 200413386 3-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[ι_ 苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-i，-
基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶-；μ基羰基）苯紛 步驟I 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1、苯并呋喃 _2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 酯 將5-氟-3H-螺[1-苯并咬喃_2，d症](119毫克，0.577毫 莫耳）和4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2-[(23)-環氧乙烷-2-基 甲氧基]苯甲酸甲酯（199毫克，0.577毫莫耳）在甲醇（3毫升） 中的混合物在8 0 C下攪;掉整夜。真空移除揮發物並將剩餘 物以矽膠快速層析術純化（〇-1·5%甲醇/二氯甲烷，〇·2% ΝΗαΟΗ)而得副標題化合物（228毫克）。 lH-NMR (CDC13j 400 ΜΗζ):δ 7.85 (d3 J=8.6 Hz, 1H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H); 6.94 (m5 2H); 6.89-6.77 (m, 2H); 6.66 (dd, J=4.1, 8.7 Hz, 1H); 6.62-6.57 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 4.12 (dd, J=4.7? 9.3 Hz, 1H); 4.06 (dd, J=5.9, 9.3 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.85 (s，3H); 3·00 (s，2H); 2·98_2·74 (m，6H); 2.00 (br，s，4H)。 APCI-MS: m/z 552 (MH+)。
步驟II 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃·2,4’_哌啶]-1*-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸（鹽酸 鹽） 將 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸甲 86187 - 288 - 200413386 酯（220毫克，0.398毫莫耳）溶解在乙醇（3毫升）中，加、K〇H 水溶液（224毫克KOH/1毫升HA)並將混合物在迴流溫度下 攪拌整夜，冷卻到0°C，添加HC1水溶液到pH變成2.0，用乙 酸乙酯萃取，用H2〇萃洗，以NaeCU脫水，過濾和濃縮而得 副標題化合物（180毫克）。 lH-NMR (CD3OD5 400 ΜΗζ):δ 7.90 (d, J=9.1 Hz5 1H); 7.36 (d5 J=8.7 Hz, 2H); 6.98-6.91 (m5 3H); 6.83 (m, 1H); 6.74-6.68 (m? 3H); 5.10 (s，2H); 4.44 (m，1H); 4.27 (dd，J=4.〇，9·4 Hz，1H); 4.10 (dd, J=5.45 9.4 Hz, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.77-3.40 (m5 6H); 3.12 (s，2H); 2.30 (m，2H); 2.15 (m，2H) 〇
APCI-MS: m/z 538 (MH+) 〇 步驟III (2S)-l-(5 -氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4’-喊淀]-i，-基）-3_ (5 - [(4-甲氧基苯甲基）氧基]-2-(峨咯啶_丨·基羰基）苯氧基）丙 -2-醇 將2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1_苯并呋喃_2,4，_哌啶卜卜 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-曱氧基苯甲基）氧基]苯曱酸 (鹽酸鹽）（136毫克’ 0.237¾莫耳）和羰基二咪唑（46毫 克，0.284¾旲耳）〉谷解在DMF(3c|：升）中並在室溫下揽掉55 分鐘，加入p比洛淀克’ 2.37¾莫耳）並在室溫下揽掉 整夜。將反應混合物在乙故乙醋與水之間分溶。將有機層 以NajO4脫水，過濾和濃縮。將剩餘物以矽膠快速層析術 純化（0-1.5%甲醇/二氯甲 '烷’ 〇·2%ΝΗ4〇Η)而得副標題化合 物（70毫克）。 86187 -289 - 200413386
APCI-MS : m/z 552 [MH+] 〇 步驟IV 3-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[l-苯并呋喃 _2,4’_ 哌啶]]，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶基羰基）苯酚 將（2S)-l-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4，_ 峰啶]-1，一 基）-3-[5-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]_2-(吡咯啶_丨_基羰基）苯 氧基]丙-2-醇（65毫克，0·;π毫莫耳）用1〇% Cf3C〇2H/ CHKhP毫升）在室溫下處理25分鐘。真空移除揮發物並將 剩餘物以矽膠快速層析術純化（0-2.5%甲醇/二氣甲烷， 0·2%ΝΗ4〇Η)而得標題化合物（28毫克）。 H-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ):δ 7.07 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)· 6 90 (dd，卜2.6, 8.2 Hz，1H); 6.77 (m，1H); 6.63 (dd，J气2, 8·7 Hz 1H); 6.50 (d，J=2.1 Hz，1H); 6·44 (dd，J=2.1，8·3 Hz，1H); 4 l〇 (m，1H); 4.03 (dd，J=4.3, 9.7 Hz，1H); 3.96 (dd，ρ5·6, 9·7 Hz， 1H); 3.56 (t，J=7.0 Hz，2H); 3.34 (m，2H，甲醇峰内）；3 〇1 (s 2H); 2.70 (br.s，4H); 2.56 (m，2H); 2.01-1.78 (m，8H)。 APCI-MS: m/z 471 (MH+)。 實施例223 N-(4-氟-2-{[(2R)_3-(5-氟]Ή，3Η·螺[1β 苯并呋喃-2,4,-嗓 咬]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺 按照實施例2中所述使用5-氟-3H-螺[1-苯并唤喃-2,4，·略 啶]製備標題化合物。 lH_NMR(丙酮-d6, 300 ΜΗζ):δ 8.63 (br.s，1H); 8·26-8 17 (m 1H); 6.99-6.88 (m5 2H); 6.87-6.76 (m, 1H); 6.74-6.62 (m5 2H); 86187 -290· 200413386 4.25-4.19 (m，1H); 4.19-4.09 (m，1H); 4.07-3.99 (m，1H); 3·03 (s，2H); 2·85 (br，s，1H); 2.78-2.60 (m，4H); 2.60-2.54 (m，2H); 2·1〇 (s，3H); 1.97-1.76 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 433 (MH+)。 實施例224 氯-2-[3-(5-氯-1，H，3H-螺[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-經基丙基]氧基卜4-羥基苯基}環戊烷羧醯胺 步驟I : 5-氯-6-[(三異丙基矽烷基）氧基卜匕弘苯并呤唑酮 將5-氯-6-羥基-1，3-苯并哼唑-2(3H)-酮（0.93克，5毫莫耳） 和咪唾（1.00克，15毫莫耳）於氮氣圍下攪拌溶解在二甲基甲 酿胺（10毫升）中。加入三異丙基矽烷基氯（1·15克，6毫莫耳） 並攪拌所得溶液3天。將反應混合物在水酯與庚烷之間分 溶。將有機層用水萃洗，以硫酸鎂脫水，過濾和濃縮而得 1.45克（85%)灰色固體副標題化合物。 APCI-MS : m/z 342 [ΜΗ+]。 步驟II : N-{5-氯-2-羥基-4-[(三異丙基矽烷基）氧基]苯基}環戊烷羧 醯胺 於5-氣-6-[(三異丙基矽烷基）氧基]-1，3_苯并哼唑_2(3H)-酮（66毫克，0·19毫莫耳）/四氫呋喃（3毫升）溶液中在惰性氣 圍下加入溴（環戊基）鎂（0.58毫升，1.16毫莫耳，2 Μ乙趟 中）。於70°C下攪拌整夜之後，蒸發溶液並溶解於乙酸乙酯 中。將有機層用水和1 Μ鹽酸萃洗，脫水和最後濃縮而得68 86187 -291 - 200413386 毫克（89%)棕色固體副標題化合物。 APCI-MS : m/z 412 [MH+]。 步驟ΠΙ : N-{5-氣-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基）-4-[(三異丙基矽烷基）氧 基]苯基}環戊烷羧醯胺 將^^{5-氯-2-羥基-4-[(三異丙基矽烷基）氧基]苯基}環戊 fe幾酸胺（140毫克，〇·3毫莫耳）溶解在1，4-二氧雜環己统 (20毫升）中。加入碳酸铯（17〇毫克，〇·5毫莫耳），接著加入 (2S)·環氧乙燒-2-基甲基3 -硝基苯績酸酯（90毫克，〇·3毫莫 耳）。在室溫下攪拌整夜後，將反應混合物在乙酸乙醋與水 之間分溶。將有機層用水萃洗並濃縮，將剩餘物在Ci8上以 HPLC純化（Xterra，5微米，19x50毫米；乙腈/水60/40至 100/0，15分鐘）而得25毫克（17%)副標題中間化合物。 'H-NMR (300 MHz, CDC13)：5 8.45 (1H, s); 7.70 (1H3 bs); 6.51 (1H，s); 4·27 (1H，dd); 3·88 (1H，dd); 3·39-3·34 (1H，m); 2.98-2.95 (1H, m); 2.80 (1H, dd); 2.79-2.67 (1H5 m); 2.02^ 1·61 (8H，m); 1.36-1.22 (3H，m); 1.17-1.05 (18H，m) 〇 APCI-MS: m/z 468 [MH+] 〇 步驟IV : N-{5-氣-2-[3-(5-氯- ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2·，4、哌啶]· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基}環戊烷羧醯胺 將5-氯-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4·-哌啶](11毫克，0.05毫莫 耳）和Ν-{5-氯-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基）-4-[(三異丙基矽烷 基）氧基]苯基}環戊烷羧醯胺（25毫克，0.05毫莫耳）在異丙醇 86187 -292 - 200413386 (15毫升）中的溶液在65t下攪拌整夜，然後濃縮而得％毫克 (98%)淡標色固體Nm[Mw，3H-螺[卜苯并咬 喃-2,4’-喊啶]-1’-基）-2省基丙基]氧基}_4,基苯基}環戊燒 羧醯胺，將其溶解在二甲基甲醯胺（15毫升）和水（1·5毫升） 之中。加入奴酸铯（32¾克，〇· 1〇毫莫耳）。在室溫下攪拌該 落液整夜後，在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用水萃 洗數次，脫水並濃縮，將剩餘物在Cl8上以HPLC純化 (Kromasil，5微米，乙腈/水10/90至60/40，20分鐘）而得標 題中間化合物。 APCI-MS : m/z 535 [MH+]。 實施例225 N-{5-氣-2-[3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶] 基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基苯基}環戊燒羧Si胺 按照貫施例224中所述使用5-氟- 3H -螺[1 -苯并咬喃-2,4^ 哌啶]製備標題化合物。 APCI-MS : m/z 519 [MH+]。 實施例226 N-{5-氯-4-羥基-2-[2-羥基-3-(ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）丙氧基]苯基}環戊烷羧醯胺 按照實施例224中所述使用3Η-嫘[卜苯并呋喃_2,4’-哌啶] 製備標題化合物。 APCI-MS : m/z 501 [ΜΗ+]。 實施例227 N-(5-氯-2-{[(23)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 Π-苯并呋喃-2,4、哌 86187 -293 - 200413386 基）-2-¾基丙基]氧基}_4•羥基苯基）苯甲醯胺三氟乙 酸鹽（鹽） 步驟I : N-(5_氯·2,4-二甲氧基苯基）苯甲醯胺 於（5·氣j，4·二甲氧基苯基）胺（1.88克，10毫莫耳）和三乙 胺（2.1毫升’ 15毫莫耳）在dcm(5〇毫升）中的攪拌溶液在冷 部义下滴加苯甲醯氯（1 ·3毫升，丨丨毫莫耳）。反應在5小時内 元成。將、/4液依序用1 Μ竣酸氫麵溶液（1 〇毫升）和水（3 x i 〇 耄升）萃洗，脫水並真空濃縮留下一固體，其從乙酸乙酯（25 愛升）再結晶而得淡灰色固體（1975克，67%) APCI-MS ·· m/z 292 (MH+)。 步騾II : N-(5-氯-2,4-二羥基苯基）苯曱醯胺 於N-(5-鼠-2,4-二甲氧基苯基）苯甲酸胺（2 92毫克，1毫莫 耳）在DCM(10毫升）中的攪拌溶液中在周溫之下滴加1 M三 溴化硼/DCM(3毫升，3毫莫耳）。繼續攪拌整夜。將混合物 用甲醇（5毫升）驟止並真空濃縮留下一油狀物，其不再進一 步純化即使用。 APCI-MS : m/z 264 (MH+)。 步驟III : 4-(苯甲酿胺基）-2 -氯- 5-¾基冬基苯甲酸酉旨 於粗製N-(5-氯-2,4-二經基苯基）苯甲醯胺（1毫莫耳）/丙酮 (1〇毫升）中加入碳酸钾（280耄克，2毫莫耳）和苯甲醯氯（140 毫克，1毫莫耳）。將1亥混合物在周溫下攪拌整夜。真空移 86187 -294 - 200413386 除溶劑並將剩餘物在氧化矽上使用dcm和甲醇梯度以快速 層析術純化。得到白色固體純化合物（1 53毫克，42%)。 i-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 9.81 (bs，1H); 9.39 (bs 1H); 8·21 (d, J=7.3 Hz, 2H); 8.16 (s，1H); 8.06 (d，J=7.3 2H); 7.77 (t，J=7.6 Hz，1H); 7.68-7.55 (m，5H); 7.07 (s，1H)。 APCI-MS: m/z 368 (MH+) 〇 步驟IV : 4-(苯甲醯胺基）-2 -氯-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基 苯甲酸酯 將4-(苯甲醯胺基）-2-氯-5-羥基苯基苯甲酸酯（1〇3毫克， 0.28¾莫耳）和[(2S)-2-曱基環氧乙烷基]甲基3_硝基苯 磺酸酯（73毫克，〇·28毫莫耳）/DMF(3毫升）的攪拌溶液中， 加入碳酸铯（98毫克，0.3毫莫耳）。在周溫下繼續攪拌整夜。 將混合物倒在水中並在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層 用水萃洗，脫水並真空濃縮而得白色固體（1 17毫克，98%)。 該固體不再純化即使用。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 9·〇6 (bs，1Η); 8·66 (s，1H); 8.22 (d，J=7.5 Hz，2H); 8.02 (d，J=7.5 Hz，2H); 7·77 (t，㈣·7 Hz，1H); 7.64 (t，J=7.7 Hz，2H); 7.57 (t，J=7.7 Hz，2H); 7·30 (s， 1H); 4.57 (dd5 J=2.4, 11.5 Hz, 1H); 4.11 (dd5 J=6.2, 11.5 Hz, 1H); 3.49-3.43 (m，1H); 2·90-2·87 (m，ih); 2.81-2.78 (m， 2H)。 APCI-MS: m/z 424 (MH+) 〇 步驟V : 86187 - 295 - 200413386 N~(5 -氯-2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4，_ 喊 啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯基）苯甲醯胺三氟乙 酸鹽（鹽） 將5-氯_3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶](29毫克，013毫莫 耳）和4-(苯甲Si胺基）-2 -氣- 5-[(2S)-環氧乙燒-2-基甲氧基j 苯基苯曱酸酯（55毫克，0· 13毫莫耳）在乙醇（3毫升）中的混 合物在80°C下攪拌2小時。加入1 M Na〇H(0.15毫升，015 毫莫耳）並在80°C下繼續攪拌1小時。真空蒸發溶劑並將粗 產物以快速層析術純化（氧化矽，DCM和甲醇梯度）而得油 _ 狀物，將其溶解在乙酸中並用TFA酸化。於冷凍乾燥之後得 到非晶態固體標題化合物（3 6愛克，4 2 %)。 W-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 9.01 (s，1H); 8.95 (bs，1H)· 8·24 (s，1H); 8·23 (s，1H); 8.03-7.98 (m，2H); 7.59-7.49 (m， 3H); 7.24-7.22 (m，1H); 7.14 (dd，J=8.5, 2·3 Hz，1H); 6.92 (s， 1H); 6.76 (d，J=8.5 Hz，1H); 4.66-4.58 (m，1H); 4.21-4.12 (m， 2H); 3.80-3.53 (m, 3H); 3.53-3.36 (m, 3H); 3.17 (s, 2H); 2.38- 2.16 (m，4H)。 _ APCI-MS: m/z 543 (MH+)。 實施例228 N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟]’h，3H_ 螺[1-苯并呋喃 _2，仏喊 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯基）苯甲醯胺三氟乙 酸鹽（鹽） 按照實施例227中所述使用5_氟_3H•螺[卜苯并吱喃·2,4，_ 喊症]製備標題化合物。 86187 »296- 200413386 H-N]Vm (丙酮 400 ΜΗζ):δ 9.02 (bs，2H); 8 23 (s，1H); δ·22 (s, 1H); 8.01 (d, J=7.3 Hz, 2H); 7.59-7.49 (m, 3H); 7.01 (d，J=8.3 Hz，ih); 6.94 (s，1H); 6.88 (ddd，J=9.0, 2.3 Hz, 1H); 6-73 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H); 4.69-4.59 (m> 1H)； 4.21-4.12 (m, 2H); 3.86-3.57 (m, 3H); 3.57-3.36 (m, 3H)； 3.17 (s, 2H); 2.40-2.14 (m，4H)。 APCI-MS: m/z 527 (MH+) 〇 實施例229 N-(5-氯-2-{[(2S)_3_(5_ 氯 _1Ή，3Η-螺苯并呋喃 _2,4i_ 哌 啶]-1’-基）·2-羥基丙基]氧基}_4_羥基苯基）脲三氟乙酸鹽 (鹽） 步驟I : 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-笨并呋喃·2,4，_哌啶>1，_ 基）-2-羥基丙.基]氧基}-4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯〒醯基 疊氮化物 於 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺 〇苯并呋喃-2,4，_ 哌 啶]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲&鹽故鹽（235¾克，0.4¾莫耳）/DCM(10毫升）揽拌漿液中 加入三乙胺（60微升，〇·4毫莫耳）而得一溶液。於該溶液中 加入疊氮化二苯基磷醯基（90微升，〇_4毫莫耳）和三乙胺（6〇 從升’ 0 · 4當莫耳）。在周溫下揽掉混合物整夜。真空蒸發溶 劑並將剩餘物以快速層析術純化（氧化矽，DCM)而得不純 無色油狀副標題化合物（235毫克），其不再純化即用於下— 步驟中。 86187 -297 - 200413386 APCI-MS : m/z 585 [MH+，異氰酸鹽]。 步驟II : N-(5-氣-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并唉喃 _2,4、喊 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）脲三氟乙酸鹽 (鹽） 將 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_喊 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(心甲氧基苯甲基）氧基]苯 甲醯基疊氮化物（235毫克，<〇.4毫莫耳）溶解在曱苯（3毫升）
之中並攪拌加熱3小時。將黃色溶液冷卻到周溫並加入〇 $ Μ氨/二氧雜環己規（1.6¾升，〇·8毫莫耳）並將混合物靜置整 夜。真空蒸發溶劑並將剩餘物溶解在10%TFA/DCM (5毫升） 中並靜置1小時。真空蒸發溶劑並將黑色剩餘物以製備性 肌C使用含有〇.1%TFA的乙腈/水作為移動相予以純化。於 冷凍乾燥之後得到白色非晶態固體標題化合物（6毫克，' 2·50/〇) 〇
H-NMR (^S,-d6, 400 ΜΗζ)：δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (br.s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 5 Hz ，丄w)，八，，入丄 Hz， 1H)， 3 95_3 & 3-60-3.39 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 2.43-2.18 (m, 4H) APCI-MS: m/z 482 (MH+) 〇 實施例230 ΝΑ-氣-2-{[叫3-(5-氟·⑼抓螺以.苯并吱喃_2，仏喊 呢]_1'_基）-2-經基丙基]氧基}_4經基苯基清三氟乙酸鹽 86187 •298 - 200413386 (鹽） 按照實施例229中所述使用5-氣-2-{[(2S)-3-(5•氯-1,h，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}_4_[(4_ 甲氧基苯甲基）氧基]苯甲酸製備該化合物。 APCI-MS : m/z 466 (MET)。 實施例231 N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氟-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 喊 啶基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲 步驟I : N-(5-氯-2-羥基苯基）脲 將2-胺基-4-氯苯酚（1.3克，8.9毫莫耳）溶解在丨MHC1〇〇 毫升）中。於該溶液中加入乙酸銨以調整？11到5。用氰酸鉀 (〇·80毫克，9·8毫莫耳）/水之懸浮液處理攪拌混合物，然後 保持在室溫下整夜。蒸發移除水分並將剩餘物用水再結晶 而得粉紅色沉殿物（0.9克，55%)。 APCI-MS ： m/z 187 [MH+] 〇 步驟II : N-{5-氯-2-[(2S)-環氧乙烷-2-基甲氧基]苯基}脲 將N-(5-氯-2-羥基苯基）脲（〇·9克，4·9毫莫耳）和（2S)_環氧 乙烷-2-基曱基3-硝基苯磺酸酯（1·〇克，3·8毫莫耳）在二甲 基甲醯胺中的溶液在氮氣下攪拌。加入碳酸铯（1.9克，5.7 毫莫耳）於該混合物中並在室溫氮氣下攪拌反應整夜。將反 應混合物在水與二氯曱烷之間分溶，將有機相用水萃洗。 於脫水後，過濾並蒸發溶劑而得〇.48克（52%)副標題化合物。 86187 -299- 200413386 APCI-MS : m/z 243 [MH+]。 步驟III : N-(5 -氯-2-{[(2S)-3-(5 -氟-1Ή，3Η-螺[i -苯并唉喃 4，/ 淀]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲 5 將N-{5-氯-2-[(2S)_環氧乙燒·2_基甲氧基]苯基}脲⑺料 克，2.0¾莫耳）和5-氯-3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶](〇49 克，2.0毫莫耳）溶解在3毫升乙醇中。在8〇。〇 · 、 ？見件反應混 合物整夜。备發掉乙醇並將混合物以管柱層析術（_ 1甲 烷/甲醇）且在C18(Xterra)上以HPLC純化而得35毫克（39%) 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ):δ 8.18 (d, J=2.6 Hz, iH)； 7.92 (s, 1H); 7.07-6.97 (m, 2H); 6.91-6.84 (m3 2H); 6.73.5 68 (m, IH); 6.33 (s，2H); 4.88 (br.s，1H); 4.15-3.98 (m，2H); 3.97-3.85 (m，1H); 3.00 (s，2H); 2.76-2.30(br.m，6H，被溶劑 信號所部份覆蓋）；1.94-1.65 (br.m，4H)。 APCI-MS ： m/z 450 [MH+] 〇 實施例232 N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并味喃-2,4，-口辰 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲 按照實施例231中所述使用5-氯-3H-嫘[卜笨并呋喃_2,4，_ 哝啶]製備標題化合物。 APCI-MS ： m/z 466 [MH+] 〇 實施例233 N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4、哌啶] 86187 -300 - 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲 按照實施例23 1中所述程序用胺基苯纷製備標題化人 物。 iH-NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ):δ 8.08-8.01 (m，1Ή); 7 ( 1H); 7.08-7.03 (m，1H); 7.00-6.95 (m，1H); 6·92·6·8〇 (m 3η)· 6.75-6.69 (m，1H); 6.16 (s，2H); 4.90 (br.s，4 2〇·4〇〇 (br.m，2H); 3.97-3.86 (m，1H); 3.02 (s，2H); 2.86-2.35(brm 6H，被溶劑信號所部份覆蓋）；2.02-1.67 (br.m，4H)。 APCI-MS : m/z 416.2 [MH+] 〇 實施例234 N-(2_{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-嫘 Π-苯并呋喃-2,4，-喊咬]^， 基）丙基]氧基}苯基）脲 按照實施例231中所述程序用3H-螺[卜苯并呋喃_2,4、略 啶]製備標題化合物。 h-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ):δ 8.25-8.21 (m，1H); 7.81 (brs 1H); 7.17-7.13 (m, 1H); 7.10-7.04 (m5 1H); 7.02^6.96 (m, 1H)· 6.92-6.84 (m，2H); 6.81-6.75 (m，1H); 6·69 (d，J=7.6 Hz，1H)· 5·60 (br.s，2H)，4.18-4.09 (m，2H); 4.02-3.94 (m，1H); 3·〇ι (s， 2H); 2·82-2·53 (m，6H，被溶劑信號所部份覆蓋195_177 (m，4H) 〇 APCI-MS: m/z 398 [MH+] 〇 貫施例2 3 5 N-(4-氟-2-{[(2S)_3_(5_ 氟 _1Ή，3Η_ 螺[丨_ 苯并呋喃 _2，仏哌 呢]-1’-基）-2·羥基丙基;]氧基}苯基）月尿 86187 -301 - 200413386 按照實施例23 1中所述程序用胺基氟苯驗和5-氟 -3H-螺[1-苯并吱喃-2，4'-成咬]製備標題化合物。 iH-NMR (丙酮-d6, 400 ΜΗζ)··δ 8.17 (dd，J=9.0, 6.4 Hz，1H); 7.75 (br.s, 1H); 6.97-6.92 (m5 1H); 6.87-6.79 (m, 2H); 6.69-6.60 (m? 2H); 5.68 (br.s5 2H)5 4.21-4.12 (m3 2H); 4.06-3.97 (m, 1H); 3.04 (s，2H); 2.81-2_55(m，6H，被溶劑信號所部份覆 蓋）；1.97-1.79 (m，4H)。 APCI-MS : m/z 434.2 [MH+]。
實施例236 N-(4-氟-2][(2S)-2-羥基-3-(1，Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_哌 啶]-广基）丙基]氧基}苯基）脲 按照實施例231中所述程序用2-胺基-5-氟苯酚和3H-螺 [1-苯并呋喃哌啶]製備標題化合物。
h-NMR (丙酮·d6, 400 ΜΗζ):δ 8·21_8·15 (m，1Η); 7·7ΐ 扣』 1H); 7.15 (d, 1=7.3 Hz, 1H); 7.07 (t, J=7.7 Hz, 1H)； 6.88-6.8： (m, 1H); 6.79 (t, J=7.4 Hz, 1H); 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H) 6.67-6.60 (m, 1H); 5.64 (br.s, 2H), 4.22-4.11
ZtT;3 02 (s, 2H)； 2·9〇·2·57(- ^ 邵 6 覆盖）；1.97-1.79 (m5 4H)。 APCI-MS ： m/2 416 2 [MH+] 〇 導論 分核定係測量由ΜΙΡ-1α化學介素在 86187 -302 - 200413386 抑對標準濃度的MIP-1 α化學介素的向化性反應之能力。 方法 ΤΗΡ-1細胞的培養 將細胞從冷凍液份在37°C下快速解凍並再懸浮於25公分 燒瓶所裝的補充著Glutamax和1 0%經熱抑活化的胎牛血清 不加抗生素之5毫升RPMI-1640培養基（RPMI-10%HIFCS) 中。於第3天丟棄培養基並改換以新鮮培養基。 將THP-1細胞在補充10%經熱抑活化的胎牛血清和 glutamax不加抗生素之RPMI-1640培養基中例常地培養。最 優細胞生長要求彼等每隔3天即通過且最低分殖密度為 4χ 105細胞/毫升。 向化性檢定 將細胞從燒瓶中取出並在RPMI+10% HIFCS+glutamax中 離心洗滌。然後將細胞再以2x107細胞/毫升懸浮於有加入 〇&1〇6丨11-八^1(5微升儲液到1毫升而為5><1〇4^^之最後濃度）的 新鮮培養基中（RPMI+10% HIFCS + glutamax)。於溫和攪拌之 後，將細胞溫浸於3 7 °C ’ C〇2保溫箱中3 0分鐘。然後用培養 基將細胞稀釋到50毫升且經由以400 xg離心予以洗;條兩 次。然後將標記細胞以1 x 1 〇7細胞/毫升的細胞濃度再懸浮且 與等體積的MIP-Ία拮抗劑（1(T1G Μ至10_ό Μ最後濃度）溫浸 在37°C，濕化C〇2保溫箱中30分鐘。 使用採用8微米過濾器的Neuroprobe 96-洞向化性板（cat no. 101-8)進行向化性檢定。將加有各種濃度的拮抗劑或溶 媒的30微升化學吸引劑（chemoattractant)加到該板的較低洞 86187 -303 - 200413386 内，實施三重複檢定。然後將該過漉器小心地放置在頂邵’ 接著於過滤器的表面加上25微升與相應濃度的拮抗劑或媒 劑預先溫浸過的細胞。之後，將該板置於37°C濕化C02保溫 箱中保溫2小時。然後經由吸附移除保留在表面上的細胞且 將整個板以2〇00 rpm離心10分鐘。之後移除過濾器並將渗 移到較低洞的細胞以細胞缔合calcein_AM的螢光予以定 里。然後將細胞滲移以減除試劑空白值後的螢光單位表技 並經由與有已知數目標記細胞的樣品所得f光值比較而來 該等值標準化到％、炎孩+ , "
率將滲移細胞數與媒劑相奸 t將t杬剑的效應計算成％抑制率。
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Claims (1)

  1. 200413386 拾、申請專利範園： 1. 一種式（I)化合物：
    (I) 其中 m為0，1，2，3或 4 ; 各R獨亙地表鹵素，氰基，羥基，cvg烷基，κ6 鹵燒基，CVC6烷氧基或磺醯胺基； 各X表一鍵，_ch2-，-0-，或4(〇）-且Y表一鍵，-CIi2… -〇-或 _C(0)_，或 X和 γ一起表 CH-基，且Z表一鍵，_〇·，-NH-或-CH2-，但其限制條件 為X，Y和Z中於任何時只有一者可表一鍵且χ*γ不同時 表-〇-或-C(O)-; η為0，1或2 ; 各R2獨立地表鹵素或Ci_C(5燒基； q為〇或1 ; R3表-NHC(〇)R1G，-C(〇)NRnR12或-C〇OR12a ; R4，R5，R6，R7和R8獨立地各表氩原子或（VC6烷基； t為〇，1或2 ; 各R9獨立地表鹵素’戴基’每基’幾基’Ci_C6燒氧基’ 86187 烷氧羰基，Ci_C6鹵烷基，或視情況為至少一個選 自羧基和C^C6烷氧羰基之中的取代基所取代之c「C6烷 基； R表CVC6烷基，c2-c6烯基，c3-c6環烷基，金剛烷基， Cs-C6環烯基，苯基或包括至少一個選自氮、氧和硫之中 的％雜原子之飽和或不飽和5-至10-員雜環族環系統，該 3衣各可視情況為一或多個獨立地選自下列之中的取代 基所取代：硝基，羥基，酮基，鹵素，羧基，烷基， 〇1-(：6烷氧基，（：1-(：6烷硫基，Ci_c6烷基羰基，烷氧 羰基，苯基和-Νϋ(：(0)-Ι113，或 Rl。表-NR14Rl5 或-0-R16 基； R和R12各獨立地表⑴氫原子，（Η)視情況包括至少一 個選自氮、氧和硫之中的環雜原子且視情況另包括一橋 聯基的3-至6-員飽和或不飽和環，該環可視情況為至少 一個選自下列之中的取代基所取代··鹵素，羥基，Ci_c6 基’（VC6幾基烷基和Ci-C6鹵烷基，（iii) 垸基， 視情況為至少一個選自下列之中的取代基所取代：自 素，胺基，羥基，烷基，羧基，匕心烷氧基， Ci-C6燒氧羰基’ Ci-C6挺基羰基胺基，和視情況包括至 少一個選自氮、氧和硫之中的環雜原子且視情況另包括 一橋聯基的3-至6-員飽和或不飽和環，該環可視情況為 至少一個選自下列之中的取代基所取代：函素，經基， 酮基（=〇），C「C6烷基，C「C6羥基烷基和Cl-c6_烷基， 或（iv)Ci-C6坑基續酸基，或 86187 200413386 R11和R12與彼等所接的氮原子一起形成一 4_至員飽和 雜環族環，其視情況進一步包括一環氮，氧或硫原子且 其視情況稠合到一苯環而形成一 8-至丨卜員環系統，該雜 %族或彡衣系統視情況為至少一個選自下列之中的取 代基所取代：i素，羥基，醯胺基，烷基，Ci-C6 羥基烷基，Ci-C6烷氧基，CVC6烷氧羧基，CrG鹵烷基， cvc6烷胺基，二-Cl-C6烷胺基，Ci_c6烷基羰基，Ci-C6 烷基羰基胺基，Ci-C：6烷胺基羰基，二_Ci_C6烷胺基羰基， 苯基，i苯基，苯基羰基，苯基羰氧基和羥基二苯基甲 基； R12a表氫原子或Ci-Cs烷基； R13表烷基，胺基或苯基； R14和R15各獨立地表氫原子，Cl-c6烷基，d-Cs烷基磺 醯基，苯基或包括至少一個選自氮、氧和硫之中的環雜 原子的飽和或不飽和5-至1 〇-員雜環族環，各基視情況為 上面所定義之R 1 G所取代，或 R14和R15與彼等所接的氮原子一起形成一扣至員飽 和雜環族環，其視情況進一步包括一環氮，氧或硫原 子’該雜環族環視情況為至少一個經基所取代；且 R16表氫原子，（^-(：6烷基，苯基或包括至少一個選自 氮、氧和硫之中的環雜原子的飽和或不飽和5-至10-員雜 環族環，各基視情況為上面所定義iRi〇所取代； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 86187 200413386 m為 0、1、2、3或 4 ; 各R1獨立地表鹵素，氰基，羥基，Cl-C6烷基，Ci_c 烷氧基或磺醯胺基； X表一键，-CH2-，_〇_或-C(0)-，且γ表一键， -〇-或-C(〇)-，或 X和 Y 一起表-CH==C(CH3)K(C CH-基，且Z表一鍵，·〇_，-通-或弋札-，但其限制條件 為X，Y和Z中於任一時候只有一者表一鍵且X和γ兩者不 同時表-0-或_c(o> ; η為0、1或2 ; 各r2獨立地表鹵素或(：「(：6烷基； q為0或1 ; R3表-NHC(0)R1。，_c(〇)NRuRl^ c〇〇Rl2a ; R4 ’ R5，R6，R7和Μ各獨立地表自素原子或Cl·。说基 t為0、1或2 ; 各R獨立地表鹵辛，窟其益t 京讯基羥基，6-〇：6烷氧基，（:丨·c6 鹵烷基，或視情況為至少一個撰 、士 A y個選自竣基和6<6烷氧羰基 之中的取代基所取代之Ci_C6烷基、； R10表 境基，c2-C^烯其，「ο 2 6¥基環烷基，金剛烷基， (：5弋6環晞基，苯基或包括 ^ " HP個選自氮、氧和硫之中 的衩雜原子之飽和或不飽和5_ ^ Έ 裱族環系統，該 衣各爾況為-或多個獨立地選自下列之中的取代 基所取代·硝基，羥基，酮基， ρ Ρ ^ ^ ^ 叫系叙基，CVC6烷基， CrCsk虱基，Ci_C6烷硫基， 、仙1 #甘i 6乂基鍰基，心-仏烷氧 叛基，奉基和-NHC(〇）-Ri3 ,或 86187 -4- 200413386 R10 表-NR14R15 或-O — RW 基； Rn和R12各獨立地表⑴氫原子，（ii)視情況包括至少一 個選自氮、氧和硫之中的環雜原子的3_至6_員飽和或不 飽和環’該環可視情況為至少—個選自下列之中的取代 基所取代··㈣，甲基和三氟甲基，或㈣Ci_c成基， 視情況為至少一個選自下列之中的取代基所取代··齒 素，胺基，羥基，二氟甲基，羧基，^「。烷氧羰基，和 視情況包括至少一個選自氮、氧和硫之中的環雜原子的 3-至6-員飽和或不飽和環，該環視情況為至少一個選自 下列之中的取代基所取代：卣素，甲基和三轨甲基，或 R和R與彼等所接的氮原子一起形成一 4_至7_員飽和 雜環族環，纟視情況進一步包括一環氧原子，該雜環族 環視情沉為至少一個選自下列之中的取代基所取代··羥 基和烷氧基； Rl2a表氫原子或C^c6烷基； R13表C「C6烷基，胺基或苯基； R14和R15各獨立地表氫原子，Ci-C6烷基，苯基或包括 土 V 個^自氮、氧和硫之中的環雜原子的飽和或不飽 和5-至10-員雜環族環系統，各基視情況為上面所定義之 R1Q所取代，或 R14和R15與彼等所接的氮原子一起形成一 4_至7_員飽 和雜環；且 R10表氮原子’ Ci_C6烷基，苯基或包括至少一個選自 氮、氧和硫之中的環雜原子的飽和或不飽和5-至10-員雜 861S7 3. S、袤、各基視情況為上面所定義之r 1 G所取代基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 4, 申叫專利範圍第1或2項之化合物、其中又和γ且有下 表 : ^
    --- _> _— -CH=C(CH 士_ 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中z表一鍵， 或-ch2_。 产 5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 或-C(〇)NRnR12。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中丨為〇，1或2。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各R9獨立地表鹵 素’經基’羧基，CVCV^氧基，Cl-C4烷氧羰基，CVC4 卣乾基或c「c4燒基。
    如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 86187 、N (2、{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 、（2、{[(2S)-3-(5 -氣·1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4，- 口瓜 ]1、基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟-苯基）乙醯胺， N (2、{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η·螺[1-苯并峡喃-2,4’ - 口瓜 ]1、基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基-苯基）乙醯胺， ^ (2、{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4’ - 口底 走弘1’、基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-苯基）乙醯胺，
    NH{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 唉1、1丨 、基）-2-羥基丙基]氧基}-5_(三氟甲基）-苯基）乙醯 胺， 2 U(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’·略咬]-1，-基）、2、羥基丙基]氧基卜Ν-環丙基苯甲醯胺， 2_{[(28)-3-(5-氯-1’!1，311-螺[1-苯并吱喃-2,4’_喊淀]_1’- 基>2-羥基丙基]氧基}-Ν-環丙基-4-氟苯甲醯胺，
    2-{[(2S)-3-(5 -氣-1Ή，3Η -螺[1-本并咬喃-2,4’ -喊淀]-1 ’， 基）-2-羥基丙基]氧基}-Ν-環丙基-4-曱氧基苯甲醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯 胺三氣乙酸鹽， N-(5-氯-2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，-♦淀]-I' -基）-2-經基丙基]氧基}苯基）乙酿胺， N-(2-{[(2S):3-(6-氯-1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃 _1，4、哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-氟苯基）乙醯胺， 86187 200413386 N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3ίί螺[2-苯并吱喃-1，4，-旅 啶]-1，-基l·2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯 _1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 啶]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_甲氧基苯基）乙醯胺， 2-{[(2S)-3-(6 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并 p夫喃- i，4’-喊淀]_1·-基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-環丙基-4-氟苯甲醯胺， N-(2-{[(2S)-3_(5-氟- ΡΗ，3^-螺[2-苯并吱喃-1,4，- ♦ 症]-I1-基）-2-經基丙基]苯基}乙酿胺， 义(4-氯-2-{[(23)-2-羥基-3-(3_酮基-1，11，311-螺[2-苯并 π夫喃-1，4’·^底症]-1 ^基）丙基]氧基}苯基）乙si胺， N-環丙基-2-{[(2S)-2-羥基螺[2-苯并呋喃 展咬]-1’_基）丙基]氧基}苯甲酿胺， N-(4-氯-2- {[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃 -1，4，-♦咬]-广基）丙基]氧基}苯基）乙酿胺， Ν-(5-氯-2-{[(2S)-2 -經基-3_(1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃 -1，4’-旅症]-I1-基）丙基]氧基}苯基）乙酿胺， N-(2-{[(2S)-2-羥基-2-甲基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 哌啶]-1’-基）丙基]氧基}·4-甲氧基苯基）乙醯胺， Ν-[2-{[(23)-2·羥基 _3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-厂·基）丙基]氧基}-5-(三氟曱基）苯基]乙醯胺， N-(2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-1Ή_ 螺[茚-1，4，-哌 淀]-lf-基）丙基]氧基}苯基）乙縫胺， N-(2-{[(2S)-3-(2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4*-哌啶]_1*-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 200413386 N-[2-{[(2S)-2 -輕基-3-(2-S同基-1Ή-螺[1-苯并味喃 -3,4’-哌啶]-lf-基）丙基]氧基}苯基]乙醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氣-1，11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-11-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺’ 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4、哌啶]-1’_ 基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜N-環丙基-4-羥基苯甲醯 胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，3小螺|>苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1·· 基）-2-經基-2-甲基丙基]氧基卜4-經基甲基苯甲醯胺 (三氟乙酸鹽）， 2-{[(23)-3-(5-氯-1*11，3^1-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊咬]-1’-基）-2-羥基]氧基卜4-羥基甲基苯甲酿胺’ N-(2-丨[(2S)-3-(5 -氯-1Ή-螺[1，3 -苯并二氧雜環戊垸 -2,4，-喊淀]-I1-基經基丙基]氧基卜4-護基苯基）乙醯 胺三氟乙酸鹽’ N-(2-丨[(2S)-3-(5 -氣-1Ή-螺[1，3 -苯并二氧雜環戊境 -2,4，-哌啶]-1，-基）-2-經基甲基丙基]氧基卜幾基苯 基）乙醯胺三氟乙酸鹽’ N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3_(ΓΗ-螺 Π，3·苯并二氧雜 環戊炫底症]—I -基）丙基]氧基}+基）乙驢胺二氟乙 酸鹽， N-(4-羥基-2-{[(2S)_2-輕基-2-甲基-3-(1Ή-螺[1，3-笨 并二氧雜環戊烷-2,4’-"瓜症]-丨1-基）丙基]氧基}苯基）乙醯 胺三氟乙酸發’ 86187 200413386 N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-I，-哌 咬]-I1-基）-2-¾基丙基]氧基}苯基）乙酿胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]-1|-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5_氯-1’反31螺[2-苯并吱喃-1，4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基卜N-環丙基-4-羥基苯甲 St胺， 籲 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1·-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基）苯甲醯 胺， N-(2-胺基乙基）-2-{[(23)-3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯并呋 喃-2,4匕哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯 胺， 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-甲基苯甲醯胺， ® N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4’-喊 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5 -氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’-口瓜 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3’- 口比哈淀基]-2-經基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,3’- 86187 -10- 200413386 各啶]-lf-基]-2-羥基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3，_ 各淀]-1’-基]-2-輕基丙基}氧基）-4-甲氧基苯基]乙酸 胺， N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-氯-l’H，3H-螺[1_苯并呋喃 _2,3，_ P比哈啶]-1，_基]-2-羥基丙基}氧基）-4-甲氧基苯基]乙醯 胺， 2- {[(2S)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3，-吡咯 咬基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基甲基苯甲醯胺， 2][(2S)-3-(5-氯-1·Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）_2_羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲酸（三氟乙酸鹽）， 3(3)-1-(2_{[(23)-3-(5_氯-1凡311-螺[1_苯并呋喃-2,4，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吨咯啶 -3-醇， 3(汉)-1-(2-{[(23)-3-(5-氣-1，11，311-螺|>苯并呋喃-2,4，- P辰唉]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶 -3-醇， 3- {[(23)-3-(5-氯-1，11，3士螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-11-基）-2-羥基丙基]氧基卜4气嗎啉w基羰基）苯酚， 及其醫藥上可接受之鹽和溶劑合物。 9 ·如申凊專利範圍第1項之化合物，其係選自 N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4’-哌 咬]-1’_基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3_(5-氣-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-哌 86187 -11 - 200413386 呢]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-氟-苯基）乙醯胺， N_(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 啶>1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_甲氧基_苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 呢基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌 咬]-1、基）-2-羥基丙基]氧基}-5-(三氟甲基）_苯基）乙醯 胺， 2 - {[(2S)-3_(5-氯-1 Ή，3Η_螺[1-苯并吱喃-2,4，-喊虔]-1，_ _ 基）-2-羥基丙基]氧基環丙基苯甲醯胺， 2 - {[(2S)-3-(5-氣-1 Ή，3Η-螺[1 -苯并吱喃-2,4’-喊咬]-1，_ 基）-2-超基丙基]氧基}-Ν-環丙基-4-氟苯甲醯胺， 2-{[(28)-3-(5-氯_1’11，311-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊淀]-1，-基V2-羥基丙基]氧基}·υ袤丙基_心甲氧基苯甲醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,4’-嗓 咬]_1’-基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}_4_羥基苯基）乙醯 胺三氟乙酸鹽， 鲁 鼠- 2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃 _1，4，_ "底呢]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N_(2-{[(2S)-3-(6-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 淀]-1’_基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-喊 咬]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 86187 -12- 200413386 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯基）乙醯胺， 2-{[(28)-3-(6-氯-1’11，311-螺〇苯并呋喃-1，4、哌啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基}-N-環丙基-4-氟苯甲酿胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4、口底 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]苯基乙醯胺， N-(4-氯-2-{[(2S)-2-羥基-3-(3_酮基-1Ή，3Η-螺[2-苯并 吱喃-I，4。底淀]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 環丙基-2_{[(2S)-2-羥基-3:(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃 -1，4’-成咬]基）丙基]氧基}苯甲醢胺， _ Ν-(4-氯-2-{[(2S)-2-#i 基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并味喃 -1,4, -泰咬基）丙基]氧基}苯基）乙酿胺， Ν-(5-氯-2-{[(2S)-2- #呈基-3-(1Ή，3Η-螺[2 -苯并吱喃 底症]基）丙基]氧基}苯基）乙酿胺， N-(2-{[(2S)-2-备基-2 -甲基- 3-(1Ή，3Η -螺[2-苯并吱喃 _1，4'-旅淀]基）丙基]氧基卜4 -甲氧基苯基）乙酿胺， N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌 症]-1，-基）丙基]氧基}-5-(三氟甲基）苯基]乙醯胺， · 义（2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基-1Ή-螺[茚-1，4、哌 症]基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(2,3-二氫-1Ή-螺[茚-l，4f-哌啶]-1·-基）-2-經基丙基]氧基}苯基）乙酸胺’ N-[2-{[(2S)-2-羥基-3-(2-酮基-1Ή-螺[1-苯并呋喃 底咬]-1、基）丙基]氧基}苯基]乙酿胺， 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4’-峰淀]-1·- 86187 -13- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜N-環丙基羥基苯甲醯胺， 2-{[(23>3-(5-氯-1’11，313：-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，_ 基）-2 -髮基-2-甲基丙基]氧基}-N-環丙基-4 -藉基苯甲酿 胺， 1 N-(4-輕基-2_{[(2S)-2-經基-3-(1Ή，4Η-螺[咬烯 _3,4，-喊 啶]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶]-1，-基）-2-#呈基-2-甲基丙基]氧基}-4-輕基-N-甲基苯甲醯胺 (三氟乙酸鹽）， _ 2-{[(28)-3-(5_氯-1'11，311-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基]氧基}-4-羥基-N-甲基苯甲醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷 -2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基）乙醯 胺三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷 -2,4’-峰淀]-Γ-基）-2-經基-2-甲基丙基]氧基}-4-#虽基苯 基）乙酿胺三氣乙敝►鹽’ N-(4-羥基-2-{[(2S)-2_羥基-3_(ΓΗ-螺[I，3-苯并 ^ 氧雜 環戊烷-2,4，-哌啶]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺\至氟乙 酸鹽， Ν-(4 -經基-2- {[(2S)-2- #呈基-2-甲基-3-(1 Ή-螺[1，3-苯 并二氧雜環戊虎-2,4'-成淀]-1’-基）丙基]氧基}苯基）乙醯 胺三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2_ 苯并吱喃-1，4’_ 口展 86187 -14- 200413386 啶]-P-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺， Ν-(2-{[(23)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺[>苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-甲基苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’：《，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1丨-基）-2-羥基-2-甲氧基丙基]氧基’}-N-環丙基-4-羥基苯甲 si胺， 2-{[(23)_3-(5-氯-1’3«，311-螺〇苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’· 基>2-羥基丙基]氧基卜4-羥革-N-(2-羥基乙基）苯甲醯 胺， N-(2-胺基乙基）-2-{[(2S)-3-(5•氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋 喃-2,4f -喊咬]-1^基）-2-¾基丙基]氧基}-4-挺基丰甲酿 胺， 2-{[(23)-3-(5-氟-1'11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶>1’-基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基-N-甲基苯甲酸胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺， N_[2_({(2S)-3-[(2S)-5-氯·1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3、 吡咯啶]-Γ-基]-2-羥基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， ]^-[2-({(23)-3_[(211)-5-氯-1|11，311-螺[1-苯并呋喃_2,3、 吡咯啶]-1，_基]-2-羥基丙基}氧基）苯基]乙醯胺， 86187 -15 - 200413386 义|>({(23)-3-[(23)-5-氣-1汜，311-螺[1-苯并吱喃-2,3，-咐咯啶]-1基]-2-羥基丙基}氧基）-4-甲氧基苯基]乙醯 胺， N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5i -1Ή，3Η-螺 〇苯并吱喃 _2,3’- η匕哈啶]-1’-基]-2-羥基丙基}氧基）_4_甲氧基苯基]乙醯 胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,3’-吡咯 咬]-1’-基）-2-經基丙基]氧基卜4-¾基-Ν-甲基苯甲醯胺， 2- {[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并嗅喃-2,4’-喊淀]-i，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲酸（三氟乙酸鹽）， 3(8)-1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11531^螺[1-苯并呋喃-2,4，- 喊呢]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯曱醯基）吡咯啶 -3-醇， ， 3(11)小(2-{[(23)-3-(5-氯]|11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 喊呢]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯啶 -3-醇， 3- {[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1_苯并吱喃-2,4,-喊淀]-1: 基）-2-羥基丙基]氧基} _4-(嗎啉-4-基羰基）苯酚， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή-螺[1，3-苯并二氧雜環戊烷 _2,4，_ 喊咬]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}_N-甲基苯曱醯胺三氟乙 酸鹽， n-(2-{[(2S)-3-(6-氣-3,4-二氫-1Ή-螺[咣烯-2,4’-哌 淀]-1、基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-1Ή-螺[咣烯-2,4，-哌 86187 •16- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-氟苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽， 2- {[(23)-3-(6-氯-3,4-二氫_1，1螺[咣烯-2,4’-哌啶]-1’- 基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）-N-甲基-苯甲醯胺三氟乙酸 鹽， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫- i，H-螺[咣烯-2,4’-哌 呢>1、基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）乙醯胺三氟乙 酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(6-氯-3,4-二氫-ΐ’Η-螺[咬烯-2,4’-口底 咬]*·1 -基）-2-藉基-2-甲基丙基]氧基}-4-經基苯基）乙驢 胺三氟乙酸鹽， N-(2-({(2)-3-[(2R)-5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃·2,3，- 吨ρ各啶]-1^基]-2-羥基丙基}氧基）-4-羥基苯基）乙醯胺， l(2-({(2)-3-[(2S)-5-氣-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,3，- 比嘻咬]-lf_基]-2-經基丙基}氧基）-4-#至基苯基）乙酿胺， 3- {[(23)-3-(5-氯-1|11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯酚， ^(2^(23)-3-(5•氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、哌 足]-1 -基）-2-教基丙基]氧基}-4-經基苯甲酸基）嗓咬_4_ 醇， (3S)小(2-{[(23)-3-(5-氯-ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 辰咬]-Γ -基）-2-#至基丙基]氧基}苯甲酿基）ττ比洛咬-3-醇， 3、{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）、2·羥基丙基]氧基}-4-(哌啶-1-基羰基;）苯酚， 86187 -17- 200413386 (3SM-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1’h，3H-螺[2-苯并呋喃- u，、 來從]-广基:羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）吡咯咬 -3-醇， 丨 卜(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4、唆 症]-广基）-2、羥基丙基]氧基卜心羥基苯甲醯基）哌啶 醇， Ν-[‘羥基-2·({(23)-2•羥基-3-[5-(三氟甲基）·1ή，3η_ 螺[卜苯并吱喃-2,4，·哌啶;Μ，-基]丙基}氧基）苯基]乙醯 胺’ 、 (3 8)-1-(2-{[(28)-3-(5-氯-1，11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 口底症]-1 -基）-2-¾基丙基]氧’基卜4-經基苯甲縫基）ρ比洛咬 -3-基苯甲·酸酯， (3S)-l-(2-{[(2s)_3气5_氯」ή，3η^ [丨_苯并呋喃 _2,4，_ 哌淀]-1'-基）、2-羥基丙基]氧基卜4_氟苯甲醯基）吡咯啶 -3-醇， (3S)-l-[4-羥基·2-({(23)-2•羥基 _3_[5_(三氟甲基）_ 1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃_2,4，_喊啶]-1’-基]丙基}氧基）苯曱 酿基]p比洛淀-3 -醇， (3 8)小[4-氟-2-{[(23)-2_經基-3_(1，11，311-螺[卜苯并咬 喃-2,4^哌啶]-Γ-基）丙基]氧基}苯甲醯基]吡咯啶-3-醇， 4 -氟-2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并吹喃-2,4’-口展 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸（鹽酸鹽）， (3S)-l-(4_ 氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4·-咏啶]-1'_基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲醯基）说咯啶 86187 -18- 200413386 -3-醇， N-[(3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并吱喃 -2,4f-哌咳：]-lf-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯曱醯基） p比咯淀-3 -基]乙酿胺， I 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1_苯并吱喃-2,4,-喊啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲基苯曱酸鹽酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并咳喃 _2,4’~ 旅啶]-厂-基）-2-經基丙基]氧基}-4-甲基苯甲醯基）?比嘻咬 -3 -醇， 2 - {[(2S)-3-(5 -氟-1 Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4’_嗓旬_ 1，_ 基）_2_羥基丙基]氧基}-4-甲基苯甲酸鹽酸鹽， (2S)-l-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶 y-基）-3-(2-{[2-(每基甲基）嗎p林-4-基]談基}-5 -甲基苯氧基） 丙-2-醇， (3S)-l-(2-{[(2S)小（5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,仏 哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}_4_甲基苯甲醯基）吡咯淀 -3 -醇， · 2- {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并吱喃-2,4*-喊咬]_；[、 基）-2-羥基丙基]氧基}-N-{[(4R)-2,5-二酮基咪唑啶-4-基] 甲基}-4-羥基苯甲醯胺， l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4、嗓 淀]-Γ -基）_2-技基丙基]氧基}-4·-輕基苯甲醯基）-3-(三氟 甲基:K1：咯啶-3-醇， 3- {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并 p夫喃-2,4’-口辰咬] 86187 •19- 200413386 基）-2-#空基丙基]氧基}-4-{[3-(三氟曱基）p比p各淀基]談 基}苯1分， N-[2-(乙醯胺基）乙基]-2-{[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并吱喃-2,4’-喊淀]-1’-基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯 甲醯胺， N-(5 -氯- 2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并吱喃-2,4’- 喊啶]-1’-基）-2-¾基丙基]氧基}-心甲氧基苯基）乙醯胺， (3S)-N-(5 -鼠-2-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η -螺[1-苯并咬喃 -2,4^哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基>3-羥基吡咯 淀-1-瘦酿胺， (33)小-(2-{[(23)-3-(5-氯'1’115311-螺[1-苯并呋喃-2,4·-峰淀]-1'_基）-2-經基丙基]氧基}苯基）-3-經基p比咯咬-1-羧酿胺， N-(2-{[(2S>3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌 淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）_4_輕基♦淀-卜叛酸 胺， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4f-哌 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）_脲三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)，3-(5-氯 _1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-哌 啶]-I1-基）-2-¾基丙基]氧基卜4_羥基苯基）-脲三氟乙酸 鹽， N-(2-{[(2S)、3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃 _2,4’-哌 啶]-广基）-2-羥基丙基]氧基卜4_氟苯基）_脲三氟乙酸鹽， N-{[(2-{[(2s)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 86187 -20- 2〇〇413386 咬]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基}-4_經基苯基）胺基]羰基}甲 燒磺醯胺三氟乙酸鹽， (48)-2-(2-{[(23)-3-(5-氣-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4、 唆哫]基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）異嘮唑 咬-心醇三氟乙酸鹽， (411)_2-(2-{[(23)-3-(5-氯_1’1~1，311-螺[1-苯并咬喃-2,4’-呢淀l· 1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯曱醯基）異呤唑 咬醇三氟乙酸鹽， (4S)-2-(2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯甲醯基）-4-甲 基異σ号唾淀-4-醇三氟乙酸鹽， (4H)-2-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4、 哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-4-甲 基異σ号嗤淀-4 -醇三氟乙酸鹽， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4|-哌啶]-1，_ 基）-2-輕基丙基]氧基}-Ν-(Τ基續驢基）苯甲酿胺三氟乙 酸鹽， 2- {[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺〇苯并呋喃-2,41-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜Ν-1Η-四唑-5-基苯甲醯胺二（三 氟乙酸鹽）， 3- {[(23)-3-(5-氯-1,11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]'1，、 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3R)-3-(二甲基胺基）吡咯啶 -1-基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， 3-{[(23)-3-(5-氯-1，心311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]、1，、 86187 -21 - 200413386 基）-2-¾基丙基]氧基卜4-{[(3S)_3_(二甲基胺基）吨哈咬 -1-基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， (3S)]-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 _2,41-喊咬]基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基） 峨咯啶-3-醇三氟乙酸鹽， 3][(2S)-3-(5-氣-1Ή53Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’_哌啶]_1，_ 基）-2-羥基丙基;]氧基卜4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-丨—基] 羰基}苯酚三氟乙酸鹽， 3-{[(28)-3-(5-氯-1凡311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）_2-喪基丙基]氧基}-4-{[(2R)-2-(輕基甲基）π比洛淀 基]藏基}苯酉分三氟乙酸鹽， 3-{[(23)-3-(5-氯-1’11，31螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(2S)-2-(羥基甲基）吡咯啶-；μ 基]黢基}苯驗三Ιι.乙酸·鹽， 3-{[(2S)_3-(5-氯 _1，Η，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{ [3-(羥基甲基）吡咯啶-1-基]羰 基}苯酚三氟乙酸鹽， l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-D-脯胺 醯胺三氟乙酸鹽， >1-(4-羥基-2-{[(28)-2-羥基-3-(1’11，311-螺[1-苯并呋喃 门 一、 -2,4’>•成淀]-I1-基）丙基]氧基}冬基）乙酿胺氟乙酸鹽 N-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(5-甲基- ΐ，ή，3Η-嫘[1-苯 口/.... 并呋喃-2,4’-哌啶]-1、基）丙基]氧基}苯基）乙醯氟乙 86187 -22- 2〇〇413386 酸鹽， 1(5-氯-2-{[(23)-2-羥基-3-(1’11，311-螺[1-苯并呋喃 2’4 -呢淀]-I1-基）丙基]乳基}-4 -甲氧基苯基）乙縫胺二鼠 乙酸鹽， ，· 氯-4-羥基-2][(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺 Π-苯并 咬喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）丙基]氧基}苯基）乙醯胺三氟乙酸 鹽， (33)«^-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4、 唆淀Μ’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-甲氧基苯基）-3-羥基 咐咯啶-1 _羧醯胺三氟乙酸鹽， (3 3)-：^-(2-{[(23)-3-(5-氯-1'11，311_螺[1-苯并呋喃-2,4，-喊唉]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯基）-3-羥基吡 p各啶-1-羧醯胺三氟乙酸鹽， (3S)-l-(4-羥基-2-{[(2S)-2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-笨并 呋喃_2,4’-哌啶]-1，-基）丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶-3·醇 三氟乙酸鹽， 2-{[(23)-3-(5_氯-1’11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4、哌啶]十、 基）-2-羥基丙基]氧基}_5_甲基苯甲酸鹽酸鹽， 2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶;_ 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,41、 哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-5-甲基苯甲醯基）吡哈咬 -3-醇三氟乙酸鹽， (3S)-l-(2-{[(2S)-3-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4,、 86187 -23 - 200413386 旅淀基）-2-羥基丙基]氧基卜心甲氧基苯甲醯基）,比咯 啶-3-醇三氟乙酸鹽， 5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌 淀]-1-基）-2-¾基丙基]氧基}苯曱酸鹽酸鹽， (3S)-l-(5-氯-2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-旅啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲醯基）吡咯啶 -3-醇三氟乙酸鹽， 2-{[(28)-3-(5-氯-1’11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基卜5-氟苯甲酸鹽酸鹽， (33)-1-(2-{[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4*-0底咬j - P -基）-2-#呈基丙基]氧基}-5 -氣苯甲酿基）p比哈淀 -3-醇三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯·ΓΗ，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 淀]-基）-2-經基丙基]氧基}苯基）ρ比洛咬-1-獲酸胺三氟 乙酸鹽， 4-(乙醯胺基）-3-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2，^-哌啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸甲酯三氟乙 酸鹽， 4-(乙醯胺基）-3-{[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺[1-苯并呋喃 -2,4'-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}苯甲酸三氟乙酸 鹽， N-(2-{[(2S)-3-(5-氯-3f-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基苯基）乙醯 胺， 86187 -24- 200413386 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4、底啶 Η，_ 基空基丙基]氧基}-4-經基-Ν-(2-經基丙基）苯甲酿 胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1凡311-螺[1-苯并呋喃-2,4，_喊啶]_1，-基）-2-¾基丙基]氧基}-4_經基-Ν-(2-經基-丨，1-二甲基乙 基）苯甲醯胺， 2][(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[1-苯并呋喃 一^:哌啶]」，-基>2-羥基丙基]氧基}_Ν-環戊基-4-羥基苯甲醯胺， 2][(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4，-哌啶]_1，_ 基）·2-羥基丙基]氧基}_4_羥基-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯 胺， 2M[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌啶] 羥基 丙基]氧基 }-4_羥基-N-(2-羥基 苯基）苯甲酸 胺， （第三丁基）-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃 ，4’’哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯曱醯胺， 2 {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并 1:7矢喃-2,4’-喊咬]_ι，_ )2、每基丙基]氧基卜4-經基-1^-(2_經基-1_甲基乙基）苯 曱釀胺， 2、{[(23)-3-(5-氯-1，反3沁嫘[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，_ )2、幾基丙基]氧基卜4-輕基異丁基苯甲酿胺， 2、{[(28)-3-(5-氯-1，11，311-嫘[卜苯并呋喃-2,4，-哌啶]_1，_ 經基丙基]氧基卜4-羥基基環己基）苯甲酿 月奂， 8^187 -25 - 200413386 2」[(23)_3-(5-氣^，311-嫘[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜n-(2,3-二羥基丙基）-4-羥基苯甲 醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’1>1，311_螺[1-苯并味喃**2,4|-^底淀]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-(2-羥基丙基）-N-甲基 苯甲醯胺， N-2-{[(2S)-3-(5-氯- ΓΗ，3Η-螺[1-苯并咬喃-2,4、略 啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）絲胺酸甲 酯， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，31^螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1|-基）-2-羥基丙基]氧基(卜乙基丙基）-4-羥基苯甲醯 胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1'11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4’_哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-(四氫呋喃-2-基甲基） 苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1|11，311-螺1>苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1*-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-[l-(羥基甲基）-2,2-二 甲基丙基]-苯甲酸胺’ 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-仏{[(13,211，53)-6,6-二甲基雙環 [3·1·1]庚-2-基]甲基}-4-羥基苯曱醯胺， 2_{[(23)-3-(5-氯-1’氏311-螺1>苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基-Ν-Π-(羥基甲基）-2-甲基 丙基]-苯甲酿胺， 86187 -26- 200413386 3-{[(23)-3-(5-氯-1，11，3小螺[1-苯并呋喃、2,4，_哌啶]_1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基}_4_{[4-(2_羥基乙基）哌畊-卜基]羰 基}苯纷， 3- {[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃、2,4、哌啶]_1匕 基）-2-羥基丙基]氧基}_4_{[3-(羥基〒基）哌啶_丨_基]羰基》 苯酚， ‘ 2-{[(28)-3-(5-氣-^，311-螺[1-苯并呋喃_234，-哌啶]_1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜二甲基丙基）_2_輕基苯 基]-4 -輕基苯甲酸胺， 癱 2-{[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1,- 基）-2-經基丙基]氧基}-、4-經基-N-[3-(l-經基乙基）苯基] 苯甲酸胺， 、 2-{[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并唉喃-2,4’-喊淀]-1’-基）-2-經基丙基]氧基}-N-(環丙基甲基）-4-經基苯甲酿 胺， 2-{[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基}-4-羥基-N-吡咯啶-1-基苯甲醯胺， ® N-[(1R，4S)-雙環[2·2·1]庚-2-基]-2-{[(2S)-3-(5-氯 -1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4^哌啶]-Γ-基）-2•羥基丙基]氧 基}_4_羥基苯甲醯胺， 4- (4-氯苯基）-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺 〇苯并呋 喃-2,4^哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-心羥基苯甲醯基） 旅啶-4-醇， 2_{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4*-哌啶]-1’- 86187 -27- 200413386 基）-2-幾基丙基]氧基}-4-幾基基小苯基乙基）苯 甲驢胺，_ l-(2_{[(2S)-3-(5-氯 _1’H，3扎螺[1-苯并呋喃 _2,4，_ 哌 呢]-1 -基）-2-羥基丙基]氧基卜4·羥基苯甲醯基4_苯基· 喊啶-4-醇， 3-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1_苯并吱喃_2,4,_1?底淀]_1，_ 基）_2_超基丙基]氧基}-4-(3,4_二氫異.林_2⑽_基羰基） 苯酚， 3-{[(28)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃_2,4，-哌啶>1，- _ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_{[2_(羥基甲基）哌啶4 —基]羰基} 苯酉分， 1- (2][(2S)-3-(5-氣-l’H，3H_ 螺[1_ 苯并呋喃-2,4、哌 啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}-4_羥基苯甲醯基）_N，屮二 甲基-脯胺醯胺， (4R)-l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]-1 基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯甲醯基）_4_羥 基脯胺酸甲酯， · (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺 Π_苯并呋喃 _2,4，_ 哌啶]-1'-基）-2-羥基丙基]氧基}-4_餐基苯甲醯基）哌啶 -3-醇， 2- {[(2S)-3-(5-氣-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃义仏略啶]」，· 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基-N-(2-羥'基環己基）苯甲醯 胺， 3- {[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2,4,^辰淀 hl，- 86187 -28· 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-苯基哌啶-1-基）羰基]苯酿’ 3-{[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[卜苯并吱喃-2,4’-口底症]-1 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(硫代、嗎啉-4-基羰基）苯酚， 1- (2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η:螺[1-苯并呋喃 淀]-1’ -基）-2-^基丙基]氧基}-4 -典基苯甲酿基）成症-3-醇， 2- {[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜N-(環丙基甲基）-4-羥基-N-丙基 苯甲酿胺， 2- {[(23)-3-(5-氯-1，11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1-基）-2-羥基丙基]氧基卜心羥基-N，N-二異丁基苯甲醯胺， 3_{[(28)-3-(5-氣-1，11，311-螺[卜苯并呋喃-2,4|-哌啶]-1匕 基）-2-起基丙基]氧基}_4-(i，3 -二氯- 2H -異卜朵-2-基藏基） 苯酉分， 产 N-(2-第三丁氧基乙基）_2-{[(2S)_3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基;丙基]氧基卜4-羥基 異丁基苯甲醯胺， / 3][(23)-3-(5-氯-1，11，3丨螺[卜苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-氟·•哌啶-1-基）羰基]苯酚， 3- {[(23)-3-(5-氯-1，11，3；9：-嫘[卜苯并呋喃-2,4’_哌啶]-：^ 基）·2-羥基丙基]氧基卜4-[(4,4-二氟哌啶-1-基）羰基]苯 酚， 2_{[(23)-3-(5-氣-1，11，311-嫘[1-苯并呋喃-2,41-哌啶]-1，-基）_2、羥基丙基]氧基卜1苯基苯曱醯胺， 86187 •29- 3、{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌啶 p，· 基羥基丙基]氧基卜4-({(2R)-2-[羥基（二苯基）甲基] 匕各淀- l-基}談基）苯酉分， 2][(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺 〇苯并呋喃 _1，4、哌啶]_Γ- 基羥基丙基]氧基}4_經基_Ν_(2-羥基乙基）甲基苯 甲醯胺， 3- {[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-L4，·哌啶]」，-基）-2-羥基丙基]氧基}_4_(吡咯啶基羰基）苯酚， 夂{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，·哌啶]_「 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-{ [4-(2-羥基乙基）嗓畊基]羰 基}苯酚， 3_{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]_1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[3-(羥基甲基）哌啶_丨_基]羰基} 苯酚， ’ 4- (4'氯苯基•螺[2_苯并呋 喃-1，仏哌啶Η’_基）_2_羥基丙基]氧基}·4_羥基苯甲醯基） 峰啶-4-醇， 3-{[(23)-3-(5-氯-1汜，311-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，_< 基）2-瘦基丙基]氧基卜4_{[心（羥基甲基）哌啶基]羰基} 苯酚， 卜(2-{[(23)-3-(5_ 氯]Ή，3Ηι [2_ 苯并呋喃]，4，_ 哌 啶基0-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯甲醯基）-4_苯基 口底症-4 -醇， 86187 -30- 200413386 基）-2-羥基丙基]氧基}_4-(3,肛二氫異哇啉-2(1H)_基羰基） 苯紛， 3-{[(23)-3-(5-氯-1^311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[2兴羥基甲基）哌啶-丨_基]羰基} 苯酚， 3-{[(23)-3-(5-氯-1’115311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1，_ 基）-2-¾基丙基]氧基} —4 - {[3-(二甲胺基）峨p各淀基]黢 基}苯紛， 1- (2-{[(2S)-3-(5-氣-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃哌 咬基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）_N，Nc 甲基脯胺醯胺， 2- {[(23)-3-(5-氯-1'11，311-螺[2-苯并咬喃-1>4，-喊淀]-1’· 基）-2-#至基丙基]氧基卜N-環己基-4-經基-N-(2-#呈基乙基） 苯甲醯胺， (411)-1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并吱喃-1，4’- 哌啶]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基}_4_羥基苯甲醯基）-4-羥 基脯胺酸甲酯， (311)-1-(2-{[(28)-3-(5-氯，1’11，311-螺[2-苯并味喃-1，4' 喊咬]-Γ-基）-2-經基丙基]氧基卜4-經基苯甲驢基）喊淀 -3 -醇， 3- {[(23)-3-(5-氯-1'反31!-螺1>苯并呋喃-1，4’-哌啶]_1，-基）-2-爽基丙基]氧基}-4-[(4 -冬基旅淀-1-基）談基]苯紛， 3-{[(23)-3-(5-氣-1’11，311-螺[>苯并呋喃-1，4|-哌啶]-1’-基）-2·羥基丙基]氧基}-4-(硫代嗎啉-4-基羰基）苯酚， 86187 -31 - 200413386 1- (2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 淀]-基）-2-每基丙基]氧基}-4-經基苯甲驢基 醇， 2- {[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1、 基）-2-羥基丙基]氧基}-N-(環丙基甲基）-4-羥基丙基 苯甲醯胺， 2- {[(23)-3-(5-氯-1’反311_螺|>苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1·-基）-2-羧基丙基]氧基}-4-輕基-N，N-二異丁基苯曱醯胺， 3- {[(2S)-3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4。底淀] 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基羰基） 苯酚， N-(2-第三丁氧基乙基）-2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基〜丙基]氧基卜4-羥基 異丁基苯曱醯胺， 3-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并咬喃-1，4’-喊淀]_1，-基）·2-羥基丙基]氧基卜4-[(4-氟哌啶-1-基）羰基]苯酚， 3-{[(23)-3-(5-氯_1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，_ 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(4,4-二氟哌啶-1-基）羰基]苯 酉分， 2-{[(23)-3-(5-氯_1’11，31^螺〇苯并呋喃-1，4，-哌啶]_1、 基）羥基丙基]氧基卜4_羥基-N-(2_羥基丙基）苯甲驢 胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃 _1，4’_哌啶]<，_ 基）-2»•經基丙基]氧基卜4-#呈基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙 86187 -32- 200413386 基）苯甲醯胺， 2-{[(2&)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌啶]_1，_ 基）-2-¾基丙基]氧基}-N-環丙基-4-輕基苯甲醯胺， 2-U(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，4，_哌啶]_广 基>2-羥基丙基]氧基卜心羥基甲氧基乙基）苯甲醯 胺， 2'{[(2S)-3-(5-氯-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃- ΐ，4’_哌啶]-广 基羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基苯基）苯甲醯 胺， 2，U(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[2_苯并呋喃 _丨，4，_ 哌啶]」，· 基八2、羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基-1-甲基乙基）苯 甲醯胺， {[(28)-3-(5_氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]_1，- )2、％基丙基]氧基卜4-羥羞異丁基苯甲醯胺， 2、{[(23)-3-(5-氯-1’11，3沁螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌啶1_1，_ 心、羥基丙基]氧基卜4-羥基-Ν-(2-羥基乙基）苯甲醯 月安， 2、U(2S)-3_(5_氯-1，Η，3Η-螺 〇苯并呋喃」，哌啶]β1，_ 、蛵基丙基]氧基卜心羥基-Ν-(4-羥基環己基）苯甲醯 膝， 我2M[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺〇苯并呋喃]，仏哌啶]]，_ / 2、羥基丙基]氧基卜Ν-(2,3-二羥基丙基）-4-羥基苯甲 Ν、2、{[(2^3-(5_ 氯 _ι’Η，3Η」?、[2_ 苯并呋喃 _i，4，_ 哌 8<5187 -33- 200413386 淀]-lf-基）-2-經基丙基]氧基}-4-藉基苯甲醯基）絲胺酸甲 酯， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）-2-羥基丙基]氧基}-Ν-(1-乙基丙，基）_4_羥基苯甲醯 胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1'11，31^螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基）-2-經基丙基]氧基}-4-經基·斗（四氫吱喃-2-基甲基） 苯甲醯胺， 2 - {[(2S)-3-(5-氯-1 H，3H_螺[2-苯并吱喃 _ 1，4’_成途]4，_ 基）-2-經基丙基]氧基卜4-幾基經基甲基）·2,2-二 甲基丙基]苯甲醯胺，
    基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_Ν·Π _(羥基曱基）甲基 丙基]苯甲si胺， 2-{[(2S)-3-(5-氯-
    苯甲醯胺，
    2-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η、螺[2 苯并呋喃-l，4f-哌啶]-1，-N•叶U各啶基苯甲醯胺， 基]-2-{[(23)-3-(5_ 氯 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基 N-[(1R，4S)-雙環[2.2.1]庚 -1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_喊咬]」 86187 -34- 2〇〇413386 基羥基苯甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’^!，3乐螺[2-笨并呋喃-1，4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基_Ν_(2_羥基_丨_苯基乙基）苯 甲醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，31^螺〇苯并吃喃-1，4，-口展啶]-1、 基）-2-½基丙基]氧基}-4-羥基_Ν-(2-羥基環己基）苯甲醯 胺， l-(2-{[(2S)-3-(5-氯-1，Η，3Η-螺[1_苯并呋喃 _2,4’-哌 呢]-1’-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_羥基苯甲醯基）吡咯啶 ，3-羧醯胺三氟乙酸鹽.， 1- (2-{[(2S)-3-(5-氯 _1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 咬Μ基）-2-羥基丙基]氧基卜4-羥基苯甲醯基）-L-脯胺 醯胺三氟乙酸鹽， 2- 氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，_哌 呢]-1’-基）-2-羥基’丙基]氧基卜4-{[(3R)小（二甲胺基）吡 P各啶-1-基]羰基}苯酚二（三氟乙酸鹽）， 2-氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 咬]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3R)-3-(羥基甲基）吡 各咬-1-基]藏基}苯驗三氟乙酸鹽， 2、氯-5-{[(2S)-3-(5-氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌 咬-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-{[(3S)-3-(羥基曱基）吡 哈啶-1-基]羰基}苯酚三氟乙酸鹽， 氯-5-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[卜苯并呋喃-2,4，-哌 基）-2·羥基丙基]氧基}-4-(毗咯啶-1-基羰基）苯酚 86187 -35- 200413386 三氟乙酸鹽， N-(2-{[(2R)-3-(5 -氟 _1’H，3H-螺[1-苯并呋喃-2,4f-哌 啶]-I1-基）-2-羥基丙基]氧基卜‘甲氧基苯基）乙醯胺， 2-{[(23)-3-(5-氟-1’11，311_螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1’-基）-2 -海基丙基]氧基}-苯甲酸甲酉旨， 2- {[(23)-3-(5-氟-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2 -輕基丙基]氧基}-苯甲酸（鹽酸鹽）， (3 3)-1-(2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4，-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜苯曱醯基）吡咯啶醇， 3- {[(28)-3-(5-氯-1’11，311_螺[1，苯并呋喃-2,4，-哌啶]-1，- 基）-2-羥基丙基]氧基}-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯酚， N-(4-氟-2-{[(2R)-3-(5-氟_1Ή，3Η·螺[1-苯并呋喃-2,4f-喊咬]-Γ -基）-2 -#虽基丙基]氧基}苯基）乙酿胺， N-{5_ 氯-2-[3-(5 -氯-1Ή，3Η-螺[1-苯并唉喃 _2,4’ - 口底 淀]-Γ -基）-2-¾基丙基]氧基卜4-輕基苯基}環戊燒致龜 胺， 、 ， N-{5-氯-2-[3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-哌 淀]-1^基）-2-¾基丙基]氧基}-4 -經基苯基}環戊燒複酸 胺， N-{5-氯-4-羥基-2-[2-羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 -2,4f-哌啶]-1’-基）丙氧基]苯基}環戊烷羧醯胺， 义{5-氣-2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，31^螺[1-苯并呋喃-2,4’-哌啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基}-4-羥基苯基}苯甲醯胺 三氟乙酸鹽， 86187 -36- 200413386 义{5-氯-2-{[(23)-3-(5-氟-1’11，3^螺[卜苯并呋喃-2,4，- σ瓜淀]-基基丙基]氧基}-4 -經基尽基}苯甲疏胺 三氟乙酸鹽， N-{5-氯-2-{[(2S)-3-(5_ 氯-1Ή，3Η-螺[1_苯并吱喃-2,4、 口瓜啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4-經基苯基}脲三氟乙 酸鹽， 义{5-氯-2-{[(28)-3-(5-氟-1’11，311-螺[1-苯并吱喃-2,4’- 口辰啶]-Γ-基）-2-羥基丙基]氧基卜4_經基苯基}脲三氟乙 酸鹽， φ N-{5-氯- 2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1_苯并吱喃-2,4’_ 喊咬]-1’-基）-2-幾基丙基]氧基}苯基}脲， 义{5-氯-2-{[(23)-3-(5-氯-1’11，311-螺[1-苯并呋喃-2,4,- 旅啶]-1'-基）-2-#至基丙基]氧基}苯基}脲， N-(2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并吱喃-2,4，_ 口辰 啶]基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲， N-(2-{[(2S)-2_羥基-3-(1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃 _2,4’-喊 淀]-1基）丙基]氧基}苯基）脲， 春 Ν-(4-氟-2-{[(2S)-3-(5-氟-1Ή，3Η-螺[1-苯并呋喃-2,4，- 哌咬]-1、基）-2-羥基丙基]氧基}苯基）脲， n-(4H{[(2s)-2·羥基-3_(1，H，3Hj [卜苯并呋喃 -2,4’4則基）丙基]氧基}苯基）脲， 及彼等的醫藥上可接受之鹽和溶劑合物。 ίο. 医種製備如申請專利範圍第丨項所定義的式⑴化合物或其 醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的方法，其包括 86187 -37- 200413386 (a)將式（II)化合物
    其中m，R1，η，R2，q，X，Y和Z如式（I)中所定義，與 式（III)化合物反應
    〇8 R3
    (R9)t (III) 其中R3，R4 , R5，R6，r7，R8，1和R9如式中所定義； 或 (b)將式（IV)化合物
    其中 m，Ri，η，R2，q，X，γ，Z，R4，R5，R6，尺7和 R8如式⑴中所定義，與式（v)化合物 86187 -38 - 200413386
    其中R3，t和R9如式⑴中所定義，於一適當鹼存在中反 應；或 (c)當R3表-NHC(〇)R1G之時，將式（VI)化合物
    (VI) R8，t和R9如式（I)中所定義，與式（VII)化合物反應 (R9)t 丫 (VII) 〇 其中L1表一脫離基且R1G如式（I)中所定義；或 (d)當R3表-C(〇)NRnR12之時，將式（VIII)化合物
    (VIII) 86187 -39- 义明13386 其5中L2表一脫離基且 R ’’ R7，R8t和R9如式(I)中所定義，與式(Ιχ)， NHR1V2，化合物反應，其中R11和R12如式⑴中所定義； 或 兩者皆 ΊΙ酸坪 ⑷當 R3表-NHC(0)Ri。，R1。表 _nr14r^r14和 r15 表虱I時，將上面⑷中所定義的式（VI)化合物與 反應； I視情況於（a) ’⑻’⑷，⑷或⑷之後形成醫藥上可接 义之鹽和落劑合物。 U· —種式（IIA)中間化合物
    (ch2):
    (ch2)八 NH (R2a)v (IIA) 其中Ru係選自：氟，氯，甲基和三氟甲基；S為1或2;q 為0或1，W為0或1 ;且R2a為氟。 12· —種製備根據申請專利範圍第丨丨項所述式（ΠΑ)中s為1的 化合物之方法，其包括將式（χχ)化合物 R 1a
    (XX) 其中L1表一適當的脫離基或烷氧基，其中L2表一適當的 86187 -40- 200413386 脫離基且如式（ΠΑ)中所定義，與式（χχπ)反應 〇
    (CH2)q\ N—R 20 (R2a)w (XXII) 其中R表一保護基且q, W*R2、如式（ΠΑ)中所定義； 形成式（XXIV)化合物
    13•—種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第i，2, 8或9 項所述式⑴化合物或其醫藥可接受之鹽或溶劑合物，組合‘ 著醫藥可接受之佐劑，稀釋劑或載劑。 M· -種製備如中請專利範圍第_所述醫藥組合物之方 法，其包括將如申請專利範圍第1，2, 8或9項所述式⑴ 化合物或莫醫藥上可垃a 一絲+、、 ^ 」接文之鹽或落劑合物與醫藥上可接 受之佐劑，稀釋劑或載劑混合。 15.如申請專利範圍第卜2,8或”所述式⑴化合物或其醫藥 上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療。 16•-種如中請專利範圍第卜2’ 8或9項所述式⑴化合物或其 醫樂上可接受之鹽或溶劑合物在人類體内化學介素受體 86187 -41 - r200413386 17. 18. 19. = 有效益的疾病或狀況之治療所用醫藥品的 醫it 利範圍第1’2,8或9項所述式⑴化合物或其 醫藥品的製途容劑合物在治療風濕性關節炎所用 醫利範圍第1,2,9項所述式⑴化合物或其 要又之鹽或落劑合物在治療慢性 所用醫藥品的製造中之用途。 - 尹疾届 種如中請專利_第卜2,8或9項所述式⑴化合物或其 醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在治療喘哮所用醫藥 製造中之用途。 20. -種如申ΐ青專利範圍第i ’ 2’ 8或9項所述式⑴化合物或其 醫藥上可接受之鹽或溶劑合物在治療多發性硬化所用窬 藥品的製造中之用途。 86187 42- 200413386 柴、指定代表圖·β (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    86187
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