BRPI0922822A2 - espiro pirrolidinona e piperdinona de tetraidropirano substituído, preparação e uso terapêutico do mesmo - Google Patents

Abstract

ESPIRO PIRROLIDINONA E PIPERIDINONA DE TETRAIDROPIRANO SUBSTITUÍDO, PREPARAÇÃO E USO TERAPÊUTICO DO MESMO. A presente invenção refere-se e reivindica uma série de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas substituídas de fórmula (I). em que R1, R2, m, n e p são como descritos aqui. Mais especificamente, os compostos desta invenção são moduladores de receptores de H3 e são, portanto, úteis como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças moduladas por receptores de H3, incluindo doenças associadas com o sistema nervoso central. Adicionalmente, esta invenção também descreve métodos de preparação de N-fenil-bipirrolidina carboxamidas e intermediários da mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESPIRO PIRROLIDINONA E PIPERIDINONA DE TETRAIDROPIRANO SUBSTITU- IDO, PREPARAÇÃO E USO TERAPÊUTICO DO MESMO".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campoda lnvenção A invenção presente refere-se a uma série de derivados de espi- ro pirrolidinona e piperidinona de tetraidropirano substituído. Os compostos desta invenção são moduladores de receptores de H3 e são, por conseguin- . te, úteis como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças moduladas por receptores de H3 incluindo doenças associadas com o sistema nervoso central. Adicionalmen- ' te, esta invenção também refere-se a métodos de preparação deespiro pir- ' rolidinona e piperidinona de tetraidropirano substituído e intermediário deles. : Descrição da Técnica Histamina é uma molécula mensageira ubíqua liberada de ma- tóciddos, células semelhantes a eterocromafina , e neurônios. As ações fisi- ológicas de histamina são mediadas por meio de quatro receptores definidos farmacologicamente (H1, H2, H3 e H4). Todos os receptores de histamina exibem sete domínios de transmembrana e são membros da superfamília de receptor acoplado de proteina G (GPCRs).

O receptor de H1 foi o primeiro membro da família de receptor de histamina a ser farmacologicamente definido, com o desenvolvimento de anti-histaminas clássicos (antagonistas), tal difenidramina e fexofenadina. Enquanto o antagonismo do receptor de H1 do sistema imune for geralmen- te usado para o tratamento de reações alérgicas, o receptor de H1 é tam- bém expresso em vários tecidos periféricos e o sistema nervoso central (CNS). No cérebro, H1 está envolvido no controle de vigília, humor, apetite e secreção de hormônio.

O receptor de H2 é também expresso no CNS, onde ele pode modular vários processos, incluindo cognição. Porém, antagonistas de re- ceptores de H2 foram principalmente desenvolvidos para melhorar úlceras gástricas inibindo a secreção ácida gástrica através de células parietais. An- | tagonistas de H2 clássicas incluem cimetidina, ranitidina, e famotidina.

Deve ser também observado que a função de receptor de H4 permanece mal definida, mas pode envolver o regulamento imune e os pro- cessos inflamatórios.

Por outro lado, os receptores de H3 também foram farmacologi- camente identificados no CNS, coração, pulmão, e estômago. O receptor de H3 difere significativamente de outros receptores de histamina, exibindo bai- xa homologia de sequencia (H1: 30%, H2: 28%, H4: 51%). O H3 é um autor- - receptor pressinático em neurônios contendo histamina em ambos os siste- mas nervosos centrais e periféricos. Além da histamina, H3 também modula a liberação e/ou síntese de outros neurotransmissores, incluindo acetilcolina, dopamina, norepineferina e serotonina. De nota particular, a modulação 7 pressinática de liberação de histamina por H3 permite regulação significante ' de receptores de H1 e H2 no cérebro. Modulando múltiplas trilhas de sinali- zação de neurotransmissor, H3 pode contribuir para processos fisiológicos variados. Realmente, evidência pré-clínica extensa indica que H3 desempe- nha um papel em cognição, ciclo sono-vigília e homeostase de energia.

Moduladores de função de H3 podem ser úteis no tratamento de distúrbios de sistema nervoso central, tal como dano cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS), demência de Alzheimer Tipo (DAT), esquizofreni- a, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, doença de Parkinson, depressão, e epilepsia, distúrbio do sono (narcolepsia e insônia), distúrbios cardiovasculares (infarto do miocárdio agudo), distúr- bios respiratórias (asma), obesidade, e distúrbios gastrointestinais. Veja ge- ralmente, Hancock. Biochem. Pharmacol. 4 de abril de 2006; 71(8):1103-13 e Esbenshade e outros. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59.

Patente dos Estados Unidos Nº 7.223.788 descrevem uma série de compostos, incluindo bis-pirrolidinas substituídas, tendo antagonistas de receptor de hormônio de concentração de melamina (MCH). Porém os com- postos descobritos aqui não são reportados serem ativos no sítio de recep- tor H3.

Todas as referências descritas aqui estão incorporadas aqui por | referência nas suas totalidades, Consequentemente, é um objetivo desta invenção fornecer uma série de espiro de pirrolidinona e piperidinona de tetraidropirano substituído como ligantes de receptor de H3 seletivo para tratamento de distúrbios de CNSregulados pelo receptor de H3.

Também é um objeto desta invenção fornecer processos para a preparação das espiro pirrolidinona e piperidinona de tetraidropirano substi- tuídos como descrito aqui.

. Outros objetos e também escopo da aplicabilidade da presente invenção ficarão evidentes da descrição detalhada que segue.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Foi atualmente descoberto que os compostos de fórmula (1) são : úteis como antagonistas e/ou agonistas inversos de receptor de H3. Desse : modo de acordo com a prática desta invenção é fornecido um composto de fórmula(l): o RR

OP DR é O) em que mé 1ou2, né 1ou2.

pé 1ou2.

R: é hidrogênio, (C1-Ca)alquila, CF3, (C1-Ca)alcóxi-(C1-Ca)alquila.

R> é hidrogênio, halogênio, (C1-Ca)alquila ou CF3z.

Esta invenção também inclui vários sais dos compostos de fór- mula (1) incluindo vários enantiômeros ou diastereômeros de compostos de fórmula(l).

Em outros aspectos desta invenção são também fornecidos vá- rias composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula (1) assim como seu uso terapêutico no alívio de várias doenças que | são mediadas em parte e/ou completamente por receptores de H3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Os termos como usados aqui têm os seguintes significados: Como usado aqui, a expressão "(C; Ca)alquila" inclui grupos me- tilae etila, e grupos propila, e butila de cadeia reta ou ramificados. Grupos alquila particulares são metila, etila, n-propila, isopropila e terc-butila. Ex- pressões derivadas tais como (C1-Ca)alcóxi, "(C1-Ca)alcóxi(C1-Ca)alquila", ou "hidróxi(C1-Ca)alquila" será interpretado adequadamente. - Tal como empregado aqui, a expressão "(C,-Cs)perfluoroalquila" significa que todos os átomos de hidrogênio no referido grupo alquila são substituídos com átomos de flúor. Exemplos ilustrativos incluem grupos tri- fluorometila e pentafluoroetila, e heptafluoropropila, nonafluorobutila, unde- : cafluoropentila e tridecafluoro-hexila de cadeia reta ou ramificada. A expres- - são derivada, "(C,-Cs)perfluoroalcóxi", será interpretada adequadamente. "Halogênio" ou "halo" significa cloro, flúor, bromo, e iodo.

Tal como empregado aqui, "paciente" significa um animal de sangue quente, tais como por exemplo, ratos, camundongos, cachorros, ga- tos, cobaias, e primatas tais como seres humanos.

Tal como empregado aqui, a expressão "veículo farmaceutica- mente aceitável" significa um solvente não tóxico, dispersante, excipiente, adjuvante, ou outro material que é misturado com o composto da invenção presente para permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplo de um tal portador é óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para administração parenteral.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" tal como emprega- do aqui significa que os sais dos compostos da invenção presente podem ser usados em preparações medicinais, Outros sais podem, entretanto, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis ade- quados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formado por meio de mistura de uma solução do | composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farma- ceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, bromídrico, ácido nítrico, ácido —sulfâmico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido ma- leico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido cinâ- mico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, áci- do benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido . lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. O salde metal de ácido tal como ortofosfato de monoidrogênio de sódio e sul- fato de hidrogênio de potássio também pode ser formado. Além disso, os sais assim formados ou podem estar presentes como ácidos de mono- ou ' dissais e podem ser substancialmente anidrosos ou podem ser hidratados. - Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídi- ca, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem inclu- ir sais de metal de ácali, por exemplo, sal de sódio ou potássio; sal de metal alcalinoterroso, por exemplo, sal de cálcio ou magnésio, e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo sais de amônio quaterná- rios.

A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado para to- dos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orienta- ção dos seus átomos no espaço, Tipicamente inclui isômeros de imagem de espelho que são normalmente formados devido a pelo menos um centro assimétrico, (enantiômeros). Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicional- mente como diastereoisômeros, também certas moléculas indivíduais po- dem existir como isômeros geométricos (cis/trans). Similarmente, certos compostos desta invenção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas estrituralmente distintas que estão em equilíbrio rápido, geralmente conhecido como tautômeros. Exemplos representativos de tautômeros in- cluem tautômeros de ceto-enol, tautômeros de fenol-ceto, tautômeros de nitroso-oxima, tautômeros de imina-enamina, etc. Deve ser entendido que | todos os tais isômeros e misturas destes em qualquer proporção são abran- gidos no escopo da presente invenção.

Tal como empregado aqui, 'R' e 'S' são empregados como os termos geralmente usados em química orgânica para denotar configuração específicade um centro quiral. O termo 'R' (reto) refere-se àquela configura- ção de um centro quiral com uma relação no sentido dos ponteiros do reló- gio de prioridades de grupo (mais alta à segunda menor) quando observado ao longo da ligação ao grupo de menor prioridade. O termo 'S' (sinistro) refe- - re-se àquela configuração de um centro quiral com uma velocidade no sen- tido contrário aos ponteiros do relógo de prioridades de grupo (mais alta à segunda menor) quando observado ao longo da ligação ao grupo de menor prioridade. A prioridade de grupos é baseada em regras de sequencia em : que a priorização é primeiro baseado em número atômico (em ordem de : diminuir número atômico). Uma listagem e discussão de prioridades são contidas em Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen e Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque, 1994.

Além do sistema de (R)-(S), o mais antigo sistema de D-L tam- bém pode ser usado aqui para denotar a configuração absoluta, especial- mente com referência aos aminoácidos. Neste sistema uma fórmula de pro- jeção de Fischer é orientada de forma que o carbono de número 1 da cadeia principal está no topo. O prefixo 'D' é usado para representar a configuração absoluta do isômero na qual o grupo funcional (determinante) está do lado direito do carbono no centro quiral e 'L', aquele do isômero em que está do ladoesquerdo.

Em um amplo sentido, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em al- gumas das modalidades específicas como descrito aqui, o termo "substituí- do" significa substituído com um ou mais substituentes independentemente selecionados do grupo que consiste em (C1-Cs)alquila, (C2-Ce)alquenita, (C; Ce)perfluoroalquila, fenila, hidróxi, - COXH, um éster, uma amida, (C,- Cs)alcóxi, (C; Ce)tioalquila, (C+-Ce)perfluoroalcóxi, - NH2, Cl, Br, |, F, -NH al- | quila inferior, e -N(- alquila inferior). Porém, qualquer um dos outros substi- tuintes adequados conhecidos a alguém versado na técnica também pode ser empregado nestas modalidades. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade doscompostos que é eficaz no tratamento da doença nomeada, distúrbio ou condição.

O termo "tratamento" refere-se a: (i) prevenir a ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição . em um paciente que possa estar predisposto à doença, distúbio e/ou condi- ção,mas não tenha sido diagnosticado como tendo esta; (ii) inibir a doença, distúrbio ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; e ' (iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, isto é, causar regre- : ção, distúrbio e/ou condição.

Desse modo, de acordo com a prática desta invenção é forneci- do um composto da fórmula |: mw h VA, (1) em que mé 1ou2. né 1ou2. : pé iou2. R' é hidrogênio, (Cr-Ca)alquila, CF3, (C CrCa)alcóxil C,- Ca)alquila, R2 é hidrogênio, halogênio, (C;-Ca)alquila ou CFz.

Esta invenção também inclui vários sais dos compostos de fór- —mula(l) incluindo vários enantiômeros ou diastereômeros de compostos de fórmula (1). Como observado aqui acima e por meio de exemplos específicos aqui a seguir todos os sais podem ser formados incluindo sais farmaceuti- camente aceitáveis são parte desta invenção.

Como também observado a- | qui acima e aqui a seguir todas as formas enantioméricas e diastereoméri- cas de compostos de fórmula (1) faz parte desta invenção.

Em uma das modalidades, é fornecido os compostos de fórmula (1) em que m, ne p é 1. R; é metila, etila, isopropila, n-propila ou metoximeti- la Ré hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila ou CF3. Em outra modalidade desta invenção é também fornecido um composto de fórmula (1), em que né 2emé 1ouné 1lemé2.pé1lou2z R, é metila, etila, isopropila, n-propila ou metoximetila.

R2 é hidrogênio, flúor, “ cloro, metila, etila ou CF3. Em um aspecto adicional desta invenção os compostos seguin- tes abrangem por meio do escopo desta invenção sem qualquer limitação : 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1 ,3']bipirrolidinil-1"-11)-fenil]-8-0xa-2- " aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona; : 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-1I)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil])-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-(2-metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i1)-fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-etil-[1,3Jbipirrolidinil-1"-i1)-2-fluoro-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-(2-isopropil-[1,3']bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-(2-propil-[1,3'Jbipirrolidinil-1'-iI)-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-42-fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i]-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-B-oxa- |

2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((S)-2-metil-[1 4]bipiperidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 244-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-fenil)-8-0xa-2-aza- espirof4,5)]decan-1-ona; 2-44-[4-(2-propil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-metoximetil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i)-fenil]-8-0xa-2-aza- . espiro[4,5]decan-1-ona; 2-14-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- Ú espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2-aza- ' espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ' 244-[4-(2-etil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil-fenil)-8- oxa-2-aza-espirof4,5)decan-1-ona; 2-4-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]--2-trifluorometil- fenil)-8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-propil-[1,3Tbipirrolidinil-1'-iI)-2-trifluorometil-fenil]--8-0xa-2- ' aza-espiro[4,5)Jdecan-1-ona; 244-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-i)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil- fenil)-8-0xa-2-aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-2-trifluorometil-fenil]- 8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-((S)-2-metil-[1 4']bipiperidinil-1"-iN)-2-trifluorometil-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 242-etil-4-[4-(2-propil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il--fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 242-etil-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piperídin-1-i1]-fenil)-8- o0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-eti-4-((28,38') -2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil])-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-11)-fenil)-9-0xa- |

2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil])-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa-2-aza- : espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa-2- Ú aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2- ' aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ' 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1 ,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1 ,3']bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iN)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1-iN)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona.

Todos os compostos acima podem também incluir os corres- pondentes sais quando quer que seja possível incluindo os sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.

Em outro aspecto desta invenção os seguintes compostos a- brangidos pelo composto de fórmula (1) desta invenção, sem qualquer limita- | ção, podem ser enumerados: 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"i1)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-oxa- - 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-42-metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-iI]-fenil)-8- Ú oxa-2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iN)-fenil]-8-0xa-2- Í aza-espiro[4,5]decan-1-ona; : 242-fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((S)-2-metil-[1 4']bipiperidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 244-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- ' espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-(4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-trifluorometil- fenil)-B-oxa-2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-2-trifluorometil-fenil]- 8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-((S)-2-metil-[1 4bipiperidinil-1"-1)-2-trifluorometil-fenil]-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3]bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'41)-fenil)-9-0xa- |

2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5)Jdecan-1-ona; 2-[2-metil 4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa-2- * aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2- | aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2-aza- : espiro[5,5]Jundecan-1-ona; | : 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-11)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1, 3'Jbipirrolidinil-1"-i)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)--9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona.

Novamente todos os sais concebíveis dos compostos acima ob- servado incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem parte desta invenção.

Em um aspecto adicional desta invenção os compostos seguin- tes podem ser enumerados dentro do escopo desta invenção: 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; |

2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1"-11)-fenil])-9-0xa-2- aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; | 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5)]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; . 2-[2-fluoro-4-((2S8,3'S)-2-metil-[1,3Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5)Jdecan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; " 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-2-trifluorometil-fenil]- ' 8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil 4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[S,S5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro|4,5]Jdecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil])-9-0xa-2- aza-espiro|5,S5)Jundecan-1-ona; 2-[2-metil4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1-i1)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro([5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1 ,3']bipirrolidinil-1"-iN)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5Jjundecan-1-ona; : 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i)-fenil]-9-0xa-2-a7a- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; |

2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]undecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-11)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-il)-fenil])-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e . 2-[2-fluoro-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona.

Ú Novamente todos os sais concebíveis dos compostos observa- dos acima incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem parte desta 7 invenção. : Em um aspecto adicional desta invenção os compostos seguin- tes podem ser enumerados dentro do escopo desta invenção: 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1 ,3'Jbipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2- aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1, 3']bipirrolidinil-1"-il)-fenil)-B-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i)-fenil)-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1 ,3'Jbipirrolidinil-1"-i)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3]bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]--9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-9-0xa-2-a7a- espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil])-9-0xa-2-aza- | espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-11)-fenil]--9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona.

Novamente todos os sais concebíveis dos compostos acima ob- servados incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem parte desta invenção.

- Em um aspecto adicional desta invenção os compostos seguin- tesno escopo desta invenção podem ser enumerados: 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; ' 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'Jbipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-9-0xa-2- . aza-espiro[5,SJundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5)]decan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; e 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona.

Novamente todos os sais concebíveis dos compostos observa- dos acima incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem parte desta invenção.

Em outro aspecto desta invenção o composto desta invenção pode ser representado por uma forma estereoisomérica específica de fórmu- la (11): R2 a Nena am |

Em que R1, R2, m, n e p são como definido aqui acima.

Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica. Especificamente, vários dos materiais de partida usados na preparação dos compostos desta invenção são conhecidos ou são eles mesmos comercial- mente disponíveis. Os compostos desta invenção e vários dos compostos de precursores também podem ser preparados através de métodos para preparar os compostos similares como informado na literatura e como tam- - bém descrito aqui. Por exemplo, veja R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989. | Também é bem conhecido que em várias reações orgânicas po- de ser necessário para proteger grupos reativos funcionais, tais como por ' exemplo, grupos aminos, para evitar sua participação indesejada nas rea- ' ções. Grupos de proteção convencionais podem ser empregados conforme prática padrão e conhecidos para alguém versado na técnica, por exemplo, veja T. W. Greene e P, G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Che- mistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Por exemplo, grupos de proteção de amina adequada incluem sem qualquer limitação sulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, benziloxicarbonila ou t-butoxicarbonila) e arilalqui- la (por exemplo, benzila) que pode ser removido subsequentemente por hi- drólise ou hidrogenação como apropriado. Outros grupos de proteção de amina adequados incluem trifluoroacetila [- C((=O)CF3] que pode ser removi- do por hidrólise catalisada pela base, ou um grupo benzila ligado à resina de fase sólida, tal como um grupo 2,6 dimetoxibenzila ligado à resina de Merri- field (ligador Ellman) ou um 2,6-dimetóxid4-[2-(poliestirilmetóxi)etóxilbenzila, que pode ser removido por hidrólise catalizada por ácido, por exemplo com TFA.

Mais especificamente, os compostos descristos aqui e vários precursores usados, portanto podem ser sintetizados de acordo com os se- guintes procedimentos de Esquemas 1 a 7, em que Ri, Ro, m, ne p são co- mo definidos para Fórmula |, a menos que de outro modo indicado.

Por exemplo, Esquema 1 ilustra a preparação do intermediário | de fórmula (4), em que R,1, m e p são tais como definidos aqui.

Primeiro, na etapa 1, Esquema 1, pirrolidinona adequadamente protegeu (por exemplo, terc-butiloxicarbonila (boc)) de fórmula (1) é condensado com uma pirrolidina substituída desejada de fórmula (2) por quaisquer dos procedimentos de aminação redutiva conhecidos para formar um intermediário de fórmula (3). Por exemplo, tais reações de condensação são geralmente realizadas na presença de agentes de redução tal como triacetoxiboroidreto em uma at- mosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio.

A reação ou pode ser rea- . lizada em temperaturas de reação sub-ambientes, super-ambientes e pres- sões.

Tipicamente, tais reações são realizadas em temperatura ambiente | em pressão atmosférica de nitrogênio.

A mistura reacional é então prepara- da usando procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica para

" isolar o intermediário de fórmula (3). : Na etapa 2, Esquema 1, o intermediário (3) é então desprotegi- do para formar a [1, 3 '")-pirrolidinil-pirrolidina desejada de fórmula (4). Tais reações de desproteção geralmente são realizadas sob condições acídicas, por exemplo, na presença de ácido clorídrico em temperaturas ambientes a sub-ambientes, por exemplo, na faixa de temperatura de cerca de -10ºC à temperatura ambiente.

Entretanto, outras temperaturas de reação adequa- das podem também ser usadas dependendo da natureza do intermediário de fórmula (3). |

Esquema 1 etapa 1 tuo? “ KO eU, R; , 0) o 6) etapa 2 AD 7 | R, kh m.p=1,2 a O esquema 2 ilustra preparação de isômeros enantiomerica- mente puros do [1,3 'Jpirrolidinil-pirrolidina de fórmula (9), em que Ri, me p ' são como definidos aqui. Na etapa 1, Esquema 2, álcool de pirrolidina ou piperidina adequadamente protegido (por exemplo, boc) de fórmula (5) é i tratado com cloreto de p-tolueno sulfonila para formar o intermediário de fórmula (6). Esta reação pode ser relizada empregando-se quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica, tal como por e- xemplo, executando a reação na presença de uma base adequada tal como trietilamina e DMAP em um solvente orgânico adequado, preferivelmente um solvente aprótico tal como diclorometano em condições de temperatura sub- ambientes ou ambientes.

Na etapa 2, Esquema 2, o intermediário de fórmula (6) é con- densado com uma pirrolidina ou piperidina desejada de fórmula (7). Nova- mente, tais reações de condensação podem ser executadas empregando-se quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica para obter o intermediário de fórmula (8). Tipicamente, tais reações de con- densação são executadas na presença de uma base tal como carbonato de potássio na presença de solventes tais como acetonitrila em condições de temperatura no ambiente a super-ambientes.

Na etapa 3, Esquema 2, o intermediário de fórmula (8) é então reagido com um ácido, tal como ácido clorídrico em um solvente satisfatório, tal como dioxana, para formar o isômero de estereoespecífico desejado do | intermediário de fórmula (9). Foi atualmente descoberto que os intermediá- rios de fórmula (9) podem ser facilmente formados de acordo com o proces- so desta invenção com pureza enantiomérica elevada, detalhes específicos de que são fornececidos aqui acima por vários exemplos.

Em geral, a pure- zaenantiomérica pode ser determinada através de HPLC quiral.

Esquema 2 C| etapa 1 F etapa 2 boca por 1 tese o oO CM o (Ss Í . (5) oo N Rr (6) (7) ' =" farei o, MN), m N (8) Rs m = 1ou2;p=1ou2 Esquema 3 ilustra a preparação de intermediário de amino-fenil- pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (12), em que R1, Ro, m e p são tais como definidos aqui.

Na etapa 1, Esquema 3, nitrobenzeno adequadamente subs- títuído de fórmula (10), em que X é um grupo de saída adequado, como CI, F, Br, ou triflato (OTf) é condensado com a [1,3 '] pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4) a fim de formar um intermediário de fórmula (11). Tais reações de condensação podem ser novamente executadas empregando-se quais- quer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica.

Por exemplo, tal reação de condensação pode ser realizada em um solvente polar tal como DMSO na presença de uma base tal como carbonato de po- tássio a condições de temperatura ambiente à super-ambiente.

Na etapa 2, o Esquema 3, intermediário de fórmula (11) é redu- zido por hidrogenação ou outros métodos químicos conhecidos, tal como empregado dicloreto de estanho em ácido clorídrico, para formar o interme- diário fundamental (12). |

Esquema 3 2 Ra A + A PELA AND, Os À fm ao) a) Ré , 17 Rs " R7 etapa 2 io nn YA da " jd. m,p=1tou2 a Ré O esquema 4 ilustra a preparação de compostos de fórmula ' (16). Na etapa 1, Esquema 4, ésteres de ácido tetraidro-piran4-carboxílico comercialmente disponível, tais como ésteres de etila ou metila, de fórmula - 5 (13) são tratados com base adequada, tal como nBuLi na presença de HM- PA em THF, seguida através de haletos de alquenila, para formar o inter- ] mediário de fórmula (15). Esta reação pode ser executada empregando-se quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica, tais como informados na literatura (Nagumo, S.; Matoba A.; e outros, Tetra- —hedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford, J., A.; Heathcock, C., H. J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434). Na etapa 2, Esquema 4, o alqueno (15) é clivado com OsO, e NalO, em propanol e água para formar o aldeído (16). Esquema 4 al o CH Lam do OD ea + FF — O Í n pau o À

MPA (13) (14) THF 05) o CH, etapa 2 o Nalo 4 ij o 0s04 iProH "AH H20 (16) n= 1 ou2 Os compostos da invenção presente podem ser preparados em- —pregando-se os intermediários tais com preparados empregando-se os Es- | quemas 1 a 4 e então empregando o Método (A) ou Método (B) como ilus- trado também abaixo. O esquema 5 ilustra a preparação de compostos desta invenção empregando-se o Método (A). Na etapa 1, Esquema 5, o aldeído de fórmula (16) é condensado com um intermediário desejado de fórmula (12) por quaisquer dos procedimentos de aminação reductivos conhecidos para for- mar um intermediário de fórmula (17). Por exemplo, tais reações de conden- sação são geralmente realizadas na presença de agentes de redução tais - como triacetoxiboroidreto em uma atmosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio. A reação pode ser realizada em temperaturas de reação sub- ambientes, ambientes ou super-ambientes e pressões. Tipicamente, tais reações são realizadas a temperatura ambiente a pressão atmosférica de " nitrogênio. A mistura reacional está então preparada empregando-se proce- : dimentos conhecidos para alguém versado na técnica para isolar o interme- diário de fórmula (17). A ciclização é então iniciada por quantidade catalítica de base, tal como t-butoxide de potássio em solventes apróticos, tal THF, para formar os compostos de fórmula (18). Método (A) Esquema 5

MP O, o . R2 UM NaBH(OAO)3 o Nº > COMA o. n (12) (6) LD», R2 Sd. Y N. ã “e OD. DM. o | RR ú É KOtBu x ta ko N o N O. n n H (18) (17) nmp=1,2 Os esquemas 6 e 7 ilustram a preparação de compostos desta | invenção através de Método (B). O aldeído de fórmula (16) é condensado com um brometo comercialmente disponível desejado de fórmula (19) por quaisquer dos procedimentos de aminação de redutivos conhecidos para formar um intermediário de fórmula (20). Por exemplo, tais reações de con- densação geralmente são realizadas na presença de agentes de redução tais como triacetoxiboroidreto em uma atmosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio.

A reação pode ser realizada a temperatura de reação sub- ambientes, ambientes. ou super-ambientes e pressões.

Tipicamente, tais - reações são realizadas a temperatura ambiente a pressão atmosférica de nitrogênio.

A mistura reacional é então preparada usando procedimentos ] conhecidos para aqueles versados na técnica para isolar o intermediário de fórmula (20). A ciclização é iniciada por quantidade catalítica de base, tais ' como t-butóxido de potássio em solventes apróticos, tal THF, para formar os . compostos de fórmula (21). O intermediário de fórmula (21) é então conden- sado com o intermediário de amina (4) ou (9) preparado de acordo com os Esquemas 6 e 7 para formar os compostos desta invenção (18). Método o B.

Esquema 6 q (S . HegncoAds Rs so os ' 0) (20) 2 OO A ) E — Qt eu O nmpeia 5, s cs |

Esquema 7 e Ra, eu O, ã TR

É

DT AT nim.pe1,2 Nx Como já observado acima, os compostos desta invenção podem i ser convertidos prontamente em sais. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são básicos, e como tal compostos desta invenção ] 5 sãoúteisna forma da base livre ou na forma de um sal de adição ácido far- maceuticamente aceitáveldos mesmos. Sais de adição ácidos podem ser uma forma mais conveniente para uso; e, em prática, o uso da forma de sal de quantidades inerentemente para uso da forma de base livre. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição ácidos incluem de preferencia que produzem, quando combinados com a base livre, sais far- maceuticamente aceitáveis, que são, sais cujos ânions são não tóxicos para o paciente em doses farmacêuticas dos sais, de forma que os efeitos inibi- dores benéficos inerente na base livre não são viciados através de efeitos colaterais atribuível para os ânions. Embora sais farmaceuticamente aceitá- veis do referido composto básico são preferidos, todos os sais de adição ácidos são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se o sal particu- lar de per si, é desejado apenas como um produto intermediário, como um produto de intermediário como, por exemplo, quando o sal é formado ape- nas para propósitos de purificação, e identificação, ou quando é usado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável através de procedimentos de permuta de íons. Em outro aspecto desta modalidade, uma doença específica, um distúrbio ou uma condição que pode ser prevenida e/ou tratada com o composto desta invenção inclui, sem qualquer limitação as seguintes: os |

. 24/93 distúrbios relacionados com o sonho (exemplos específicos incluem sem qualquer narcolepsia de limitação, déficit de atencional, distúrbios de sono de ritmo circadiano, apneia de sono obstrutiva, movimento de membro peri- ódico e síndrome da perna inquieta, sonolência excessiva e sonolência de- vidoa efeito colateral de medicamento, etc.), distúrbios neurológicos (exem- plos específicos que podem ser enumerados incluem mas não limítados a a demência, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, epilepsia e dor neuro- pática), distúrbios neuropsicológicos e cognitivos (alguns dos exemplos es- - pecíficos incluem sem qualquer limitação esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção/hipertatividade, doença de Alzheimer, depressão, distúrbio afeti- va sazonal, e dano cognitivo). Certo dos distúrbios também incluem dano cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS), distúrbios de ansiedade tais " como ansiedade generalizada, distúrbio de pânica e distúrbio de stress pós- : traumática, e distúrbio depressivo maior.

Outros distúrbios incluem demên-

ciado tipo Alzheimer (DAT), déficites cognitivos relacionados com doenças neurológicas tais como Alzheimer, Parkinson, Huntington, dano cognitivo relalcionado com idade, dano cognitivo moderado, demência vascular, de- mência corpo de Lewis e qualquer outra cognição associada com déficits cognitivos,

Tal como descrito abaixo por meio de exemplos específicos, os compostos de fórmula (1) ligam-se aos receptores de H3 e demonstra ago- nismo inverso atividade funcional versus H3. Por tanto, os compostos desta invenção podem ter utilidade no tratamento de doenças ou condições me- lhoradas com ligantes de receptor de H3, Mais especificamente, os compos-

tosda presente invenção são ligantes de receptor de H3 que modulam fun- ção do receptor de H3 por antagonização da atividade do receptor.

Tam- bém, os compostos desta invenção podem ser agonistas inversos que ini- bem a atividade basal do receptor ou eles podem ser antagonistas que blo- queiam completamente a ação de agonistas de ativação de receptor.

Adi-

cionalmente, os compostos desta invenção também podem ser agonistas parciais que parcialmente bloqueiam ou parcialmente ativam o receptor de . H3 ou eles podem ser agonistas que ativam o receptor.

Assim os compostos

| desta invenção podem agir differentialmente como antagonistas, agonistas inversos e/ou agonistas parcial dependeno da produção funcional, tom de histamina e/ou contexto de tecido. Consequentemente, as atividades dife- renciais destes compostos podem prover utilidade para melhorar os múlti- plosestadosde doença como especificamente enumerado acima.

Desse modo, em um aspecto desta invenção é fornecido um método de tratar uma doença em um paciente, a referida doença é selecio- nada do grupo que consiste em distúrbio relacionado com o sono, demên- - cia, a doença de Alzheimer, esclerose múltipla, distúrbio cognitivo, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção e depressão, incluindo administrar ao i paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula (1). ' Alguém versado na técnica apreciará que as patologias e esta- . dos de doença expressamente estabelecidos aqui não sejam pretendidos para serem limitantes em vez de ilustrar a eficácia dos compostos da pre- sente invenção. Desse modo, será entendido que os compostos desta in- venção podem ser usados para tratar qualquer doença causada pelos efei- tos de receptores de H3. Isto é, como observado acima, os compostos da presente invenção são moduladores de receptores de H3 e podem ser ad- ministrados eficazmente para melhorar qualquer estado de doença que é mediado totalmente ou em parte pelos receptores de H3.

Todas as várias modalidades dos compostos desta invenção como descrito aqui, podem ser usadas no método de tratar vários estados de doença como descrito aqui. Como declarado aqui, os compostos usados no método desta invenção são capazes de inibir os efeitos de receptor de H3 e aliviar os efeitos e/ou condições causada devido à atividade de H3, Em outra modalidade do método desta invenção, os compostos desta invenção podem ser administrados por quaisquer dos métodos conhe- cido na técnica. Especificamente, os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral, intramuscular, subcutâneo, retal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal ou rotina tópica.

Finalmente, em outra modalidade desta invenção, é também é | fornecida uma composição farmacêutica que compreende um veículo far- maceuticamente aceitável e um composto de fórmula (1), incluindo enantiô- meros, estereoisômeros, e tautômeros do referido composto e sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula |, como descrito aqui.

Como descrito aqui, as composições farmacêuticas desta inven- ção caracterizam atividade de inhibidor de H3 e desse modo são úteis no tratamento de qualquer doença, condição ou um distúrbio causado devido - aos efeitos de H3 em um paciente.

Novamente, como descrito acima, todas as modalidades preferidas dos compostos desta invenção como descrito aqui podem ser usadas na preparação das composições farmacêuticas co-

mo descrito aqui. ' Preferivelmente as composições farmacêuticas desta invenção : são em formas de dosagens unitárias tais como comprimidos, pílulas, cáp- sulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenteraís estéreis, aerosso! dosificado ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos de autoinjetor ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação.

Alternativamente, as composições podem ser apresentadas em uma forma adequada para admi- nistração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adapta- do para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

Um polímero desgastável que contém o ingrediente ativo pode ser conside- rado.

Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por e- xemplo, ingredientes de formação de comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuti- cos, por exemplo, água para formar uma composição de preformulação sóli- da que contém uma mistura homogênea de um composto da presente in- venção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Quando referin- do-se a estas composições de preformulação como homogêneas, entende-

| se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda composição de modo que a composição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cáp- sulas. Esta composição de preformulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a apro- ximadamente 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Formas de dosagens unitárias aromatizadas contêm de 1 a 100 mg, por exemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg, do ingrediente ativo. Os comprimidos ou pílulas da - nova composição podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação pro- longada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um com- ponente de dosagem interna e de dosagem externa, a última sendo na for- ' ma de um envelope sobre a anterior. Os dois componentes podem ser sepa- . rados por uma camada entérica que serve resistir a desintegração no estô- — 15 magoe permiteo componente interno passar intacto no duodeno ou ser re- tardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada por tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos polímeros e misturas de ácidos polímeros com tais materiais como goma- laca, álcool cetílico e acetato de celuloso.

As formas líquidas nas quais as novas composições da invenção presente podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes de aromatizados, sus- pensões em óleo ou aquosas, e emulsões aromatizantes com óleos comes- tíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ouóleode amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos simila- res. Agentes de suspensão ou dispersão adequados para suspensões a- quosas incluem amidos sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil- pirrolidona ou gelatina.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- nistradas por quaisquer dos métodos conhecidos na técnica. Em geral, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por | rotina oral, intramuscular, subcutâneo, retal, intratraqueal, intranasal, intra- peritoneal ou tópica. As administrações preferidas da composição farmacêu- tica desta invenção são por rotinas oral e intranasal. Quaisquer dos métodos conhecidos para a administração de composições farmacêuticas podem ser usados para administrar a composição desta invenção.

No tratamento de vários estados de doença tal como descrito aqui, um nível de dosagem adequado é aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por dia, de preferência aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por dia, e espe- s cialmente aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg por dia. Os compostos podem seradministrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia. Esta invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos que são fornecidos para propósitos de ilustração e de nenhuma maneira limitam " o escopo da presente invenção. : Exemplos (Gerais) 215 Como empregado nos exemplos e preparações que seguem, os termos usados aqui devem ter os significados indicados: "kg" refere-se a quilogramas, "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, "ug" refe- re-se a microgramas, "pg" refere-se a picogramas, "lb" refere-se a libras, "oz" refere-se a onças, "mol" refere-se a moles, "mmol" refere-se a milimois, "umol" refere-se a micromols, "nmol' refere-se a nanomols, "L" refere-se a litros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "ul" refere-se a microlitros, "gal" refere-se a galões, "ºC" refere-se a graus Centígrados, "Rf" refere-se a fator de retenção, "mp" ou 'm.p" refere-se a ponto de função, "dec" refere-se a decomposição, "bp" ou "b.p." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" re- fere-se à pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se a nanometros, "abs." Refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrado, "c" refere-se a concentração em g/mL, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a N,N-dimetilformamida, "CDI" refere- se a 1,1'-carbonildi-imídazol, "DCM" ou "CH2CI" refere-se a diclorometano, "DCE" refere-se a 1,2-dicloroetano, "HCI" refere-se a ácido clorídrico, "Eto- Ac" refere-se a acetato de etila, "PBS" refere-se a Salina tamponada por fosfato, "IBMX" refere-se a 3-isobutil-1-metilxantina, "PEG" refere-se a polie- | tileno glicol, "MeOH" refere-se a metanol, "MeNH;" refere-se a metil amina, "N,7" refere-se a gás de nitrogênio, "iPrOH" refere-se a álcool isopropílico, : "Et,O" refere-se a éter de etila, "LAH" refere-se a hidreto de alumínio de lítio, "heptano" refere-se a n-heptano, "HMBA-AM" resina refere-se a resina de metilde amino ácido 4-hidroximetilbenzoico, "PdCl2(dppf)2" refere-se a com- plexo de DCM de dicloreto de 1,1'-(bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (1), "HBTU" referese a hexafluorofosfato 2-(1H-benzotriazol-1i1)-1,1,3,3- tetrametilurônio, "DIEA" refere-se a di-isopropiletilamina, "CsF" refere-se a - fluoreto de césio, "Mel" refere-se a iodeto de metila, "AcN," "MeCN" ou "CH;CN" refere-se a acetoniítrila, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, i "THF" refere-se a tetraidrofurano, "NMP" refere a 1-metil-2-pirrolidinona, "H72O" se refere a água, "BOC" refere-se a t-butiloxicarbonila, "brine" refere- ' se a solução de cloreto de sódio aquosa saturada, "M" refere-se a molar, : "mM" refere-se a milimolar, "M" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a na- — 15 nomolar, "N" refere-se a normal, "TLC" refere-se a cromatografia de camada fina, "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho, "HRMS" refere-se a espectro de massa de alta resolução, "L.O.D" refere-se a perda em secagem, "uCi" refere-se a microcuries, "i.p." refere-se a intraperitone- almente, "i.v." refere-se a intravenosamente, anhyd = anidroso; aq = aquoso; min=minutos; hr = hora; d = dia; sat. = saturado; s = singleto, d = dubleto; t = tripleto; q = quarteto; m = multipleto; dd = dubleto de dubletos; br = amplo; LC = cromatografia líquida; MS = espectrometria de massa; ESIMS = ioni- zação por eletrovaporização/ espectromeiria de massa; Tr= tempo de reten-

ção; M = íon molecular, "=" = aproximadamente.

Reações geralmente são realizadas sob uma atmosfera de ni- trogênio.

Solventes são secos sobre sulfato de magnésio e são evaporados a vácuo em um evaporator rotatório.

Análises de TLC são executadas com EM placas Sicience sílica-gel 60 F254 com visualização através de irradia- ção de UV.

Cromatografia rápida é executada empregando-se cartuchos de sílica-gel empacotada por Alltech.

Os espectros de 1H RMN são realizados em um espectrômetro 300 MHz em um espectrômetro Gemini 300 ou Varian Mercury 300 com uma sonda de 5 mm ASW, e normalmente registrado a

| temperatura ambiente em um solvente deuterado, tal como DO, DMSO-D; ou CDCI; a menos que caso contrário observado. Valores de deslocamentos químicos ( ) são indicados em partes por milhões (ppm) com referência a : tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Experimentos de Espectrometria de Massa de Cromatografia Lf- quida de Alta Pressão (LCMS) para determinar tempo de retenção (R1) e são executados empregando-se um dos métodos seguintes: Espectros de massa (MS) são registrados usando um espectrô- - metro de massa Micromass. Geralmente, o método usado foi ionização de eletrovaporização positiva, massa de varedura m/z de 100 a 1000. A croma- tografia líquida foi executada em Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser; os detecores auxiliares usados foram: detector Hewlett Packard ' 1100 Séries UV, comprimento de onda = 220 nm e Sedere SEDEX 75 Eva- . porative Scattering (ELS) temperatura de detector = 46ºC, N> pressão = 400 — 15 KPa(4ba). LCT: Grad (AcN+TFA a 0,05%):(H2O+ TFA a 0,05%) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min). Coluna: YMC Jsphere 33x2 4 uM, 1 mi/min MUX: Coluna: YMC Jsphere 33x2, 1 ml/min, Grad (AcN+ TFA a 0,05%):(H;O+ TFA a 0,05%) = 5:95 (0 min) para 95:5 (3,4min)para95:5(4,4 min). LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 UM, (ACN+TFA a ):(H2O+TFA a 0,05%) = 5:95 (O min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min) QU: YMC Jsphere 33 x 2 1 mi/min, (AcN + ácido fórmico a 0,08%):(H2O + ácido fórmico a 0,1 %) = 5:25 (O minuto) para 95:5 (2,5 minuto) para 95:5 (3,0minutos) Os exemplos seguintes descrevem os procedimentos usados para a preparação de vários materiais de partida empregados na preparação dos compostos desta invenção.

INTERMEDIÁRIOS Intermediário (i) Éster de ferc-butila de ácido 2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-carboxílico |

A N CH, Ss seco A uma solução de N-BOC-3-pirrolidinona (4,22 g, 22,9 mmois) e 2-metilpirrolina (1,95 g, 22,9 mmols) (sal de HCI foi feito por adição de 22,9 mL de HCl a 1 M em éter na solução de DCM de 2-metilpirrolina, em segui- da evaporada) em DCE (60 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio Ú 5 empólentamente sob N, a temperatura ambiente.

A solução láctea amare- ' lada foi agitada a temperatura ambiente durante a noite.

LC/MS - m/z 255 e 199 (base e M-tBu). A reação foi extinguida com solução de NaHCO; aquosa (100 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída - 10 com bDCM (20 mL x2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com - bicarbonato de sódio (10 mL), e salmoura (5 mL x 2), secos (carbonato de . potássio anidroso), filtrados, e concentrados a vácuo.

O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel, eluído com DCM e MeOH a 7,5% em DCM para obter 5,50 g (produção: 94%) do composto de título como um lí- —quido, MS: 255 (M+H”); TLC: 0,5 (MeOH a 10% em DCM). Intermediário (ii) Cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila 2 Or -2HCI ã CH, Éster de ferc-butila de ácido 2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"- carboxílico (5,50 g, 21,62 mmolis) foi tratado com 20 mL de HCl a 4 Mem dioxanoa0ºC.A solução foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente durante a noite.

TLC (MeOH a 10% em DCM) não detecta o material de par- tida.

N7 foi passado pela solução com agitação.

A saída foi passada através da solução de KOH para absorver HCI durante 30 minutos.

O solvente foi removido por evaporação até a secura para obter o composto de título como | um material pastoso higroscópico, 5,3 g (-100%). Este material foi usado sem purificação adicional em etapas subsequentes como ilustrado abaixo. LCMS: Tg= 0,35 minutos, MS: 155 (M+H). 'H RMN (D2O, 300 MHz): 4,30 (m), 3,85 (m), 3,76 (s), 3,5 (m), 3,46(m) 3,32 (m),2,66(m), 2,28 (m),2,10(m), 1,46 (bs). Intermediário (iii) 4-(2-Propil-pirrolidin-1-il)-piperidina

OR

N Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- " neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidínila * 10 apartirde 1,6g da cetona para obter 1,48 g (94% de produção) do produto BR título como um óleo claro. LC/MS: Tr= 3,42 minutos; MS: 197,19 (M+H) RMN: *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 4,72 (1H, br), 3,28 (1H, d, J= 12,65 Hz), 3,04 (2H, m), 2,86 - 2,53 (4H, m), 2,05 - 1,47 (10H, m), 1,47 (3H,

15. m) 0,93(3H,m) Intermediário (iv) 4-(2-Isopropil-pirrolidin-1-iI)-piperidina

N Q

N Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,37] bipirrolidinila de1,6gdacetona para obter 1,57 g (100% de produção) do produto título como um óleo claro. |

LC/MS: Tg = 3,69 minutos; MS: 197,19 (M+H) RMN: *H RMN (300 MHz CDCI3) 5: 5,77 (1H, br), 3,35 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,84 - 2,46 (4H, m), 2,05 - 1,46 (10H, m), 0,86 (6H, dt, J = 10,40, 6,05 Hz) Intermediário (v) 4-(2-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-piperidina

Q QT" | N ' Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3"] bipirrolidinila . de 1,6 g da cetona para obter 1,40 g (89% de produção) do produto título como um óleo claro. i LC/MS: 199 (M+H) Intermediário (vi) ' 2-Propil-[1,3] bipirrolidinila

ST

H CH; Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila de 1,48 g da cetona para obter 1,46 9 (100% de produção) do produto título como um óleo claro. LC/MS: Tg = 3,64 minutos; MS: 183,18 (M+H) RMN: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5: 3,39 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,94(3H,m), 2,69 -2,40 (4H, m),2,13-1,10 (10H, m), 0,92 (3H, m) Intermediário (vii) 2-Isopropil-[1,3] bipirrolidinila |

TX H H,C CH, Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila de 1,48 g da cetona para obter 1,46 g (100% de produção) do produto título como um óleo claro.

LC/MS: Tg = 0,45 minutos; MS: 183,19 (M+H) | RMN: 'H RMN (300 MHz, CDC) 5: 3,39 (1H, m), 3,17 (1H, m), ' 3,05 - 2,74 (3H, m), 2,69 - 2,36 (3H, m), 2,10 - 1,69 (SH, m), 1,63 (4H, m), 0,84 (6H, m) . Intermediário (viii) 2-Metoximetil-[1,3'] bipirrolidinila

N pr - ? CH, Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila de 1,48 g da cetona para obter 1,47 g (100% de produção) do produto título como um óleo claro.

LC/MS: Tg = 0,42 minutos; MS: 185,16 (M+H) RMN: *H RMN (300 MHz, CDC) 5: 3,38 (6H, m), 3,21 (2H, m), 3,06 - 2,40 (6H, m), 2,14 - 1,57 (SH, m) Intermediário (ix) 4-(2-etil-pirrolidin-1-il)-piperidina

NV Ç

K |

Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila de 912 mg da cetona para obter 800 mg (96% de produção) do produto títu- lo como um óleo claro. LC/MS: Tg = 3,57 minutos; MS: 183,18 (M+H) RMN: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5: 3,19 - 2,76 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,15 - 1,20 (10H, m), 1,49 (1H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,51 Hz) Intermediário (x) . 2-etil-[1,37 bipirrolidinila

SY

N : AT. Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- ' neira tal como descrito na síntese de cloridrato de 2-metil-[1,3'] bipirrolidinila i de 848 mg da cetona para obter 750 mg (97% de produção) do produto títu- lo como um óleo claro. LC/MS: Tg = 3,64 minutos; MS: 169,16 (M+H) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5: 3,11 - 2,29 (8H, m), 2,19 - 1,11 (9H, m), 0,87 (3H, t, J =7,51 Hz) Intermediário (xi) 2-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'] bipirrolidinila

ADO

ON H;C Cloridrato de 2-metil-[1,37] bipirrolidinila (Intermediário (ii) obtido acima,5,39,21,6 mmois, 1,12 equivalente) foi dissolvido em DMSO anidro- so (30 mL). A esta solução foi adicionado 5-fluoro-2-nitrotolueno (3,00 g, 18,78 mmois, 1 equivalente), seguido por carbonato de potássio em pó (8,9 9, 65 mmoils). A suspensão foi aquecida em um banho de óleo para 85ºC durante 4 horas quando o material de partida foi consumido como determi- —nadoporTLC (MeOH a5% em DCM) e LC/MS. À suspensão foram adicio- | nados 20 mL de água e 50 mL de DCM.

As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (20 mL), e salmoura (15 mL x 2), secos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concentra- dosavácuo.

O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel, elu- ido com MeOH a 5% em DCM para obter o composto de título como um só- lido amarelo após secagem, 5,47 g (100%). MS: 290 (M+H”). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (d, 9Hz, 1H), 6,36 (bd, - 9 Hz, 1H), 6,28 (bs, 1H), 3,4 - 3,2 (m, 5H), 3,00 - 2,78 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,7-2,2(m, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,06 (m, 3H). Intermediário (xii) 4-(2-Metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenilamina % H;3C - AODXTI 1D : H,C Uma solução de 2-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'] bipirrolidini- la (Intermediário (iii) obtida acima, 2,23 g, 7,7 mmols) em MeOH foi desae- rada e nitrogênio foi introduzido.

A esta solução foi adicionado Pd-C (10%). Esta mistura foi agitada sob atmosfera de H2> a temperatura ambiente duran- te 8 horas.

TLC (MeOH a 10% em DCM) e LC/MS mostraram que a reação foi concluída.

A mistura foi passada através de uma almofada de Celita, en- xaguada com metanol.

O filtrado foi concentrado até a secura, e também secosob vácuo elevado para produzir um líquido marrom avermelhado após secagem sob vácuo elevado para obter o composto de título como um líqui- do preto pastoso, 1,73 g (86%). Este material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional e armazenado.

MS: 260 (M+H+). Intermediário (xiii) Éster de ferc-butila de ácido (R)-3-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico . |

O” N ra a» HA b HC CH,

A um frasco de fundo redondo de 2 L equipado com um bastão de agitação mecânica e um funil de adição de 250 ml foi adicionado cloreto de p-tosila (58 g, 305 mmolis, 1,5 eq) e 600 ml! de DCM anidroso.

A solução

: foi resfriada com banho de água gelada.

Et;N (65 ml) e DMAP (2,65 g) fo- : 5 ram adicionados.

Uma solução de pirrolidina de (R)-3-(-)-N-Boc-hidróxi (38 g, 203 mmois, 1,0 eq) em 200 ml de DCM foi adicionada lentamente.

A mis- tura reacional foi permitida agitar a temperatura ambiente durante a noite. ' TLC mostrou conclusão da reação.

O produto tem um valor de Rf de 0,3 - (TLC desenvolvido em DCM). A reação foi resfriada através de banho de . 10 água gelada Trisamina suportada por polímero (32 g) foi adicionada e agi- tada durante 30 minutos.

Conta de Trisamina foi filtrada e enxaguada com i 300 — 400 mL de DCM.

A solução orgânica foi lavada com 200 mL de solu- ção de H;PO, (1M) duas vezes, seguida através de solução de NaHCO; sa- turada (200 mL), e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi seca sobre K2CO;s.

Após a concentração, o produto bruto foi purificado por um cartucho de sílica-gel de 750 g (DCM para MeOH a 5% em DCM) para produzir o composto de título como um óleo bege (52 g, 75%). MS: 363 (M+Na”); TLC (DCM) Rf = 0,3. *H RMN (CDCI;, 300 MHz)ô (ppm): 7,80 (d, 9,0Hz, 2H), 7,35 (d, 7,8Hz, 2H), 5,04 (bs, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (bs, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Intermediário (xiv) Éster de ferc-butila de ácido (S)-3-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1- carboxílico |

SL .á %

PP ef He Um frasco de fundo redondo foi carregado com 80 mL DCM ani- droso. O solvente foi evacuado e purgado com nitrogênio. A este solvente foi adicionado (3S)-1-BOC-3-pirrolidinol (obtido de Astatech), (16,32 g, 33,8 ' mmois), DMAP (0,4 g). A solução foi resfriada em um banho de água gela- ' 5 da A esta solução fria uma solução foi adicionada de cloreto de p-tolueno- sulfonila (9,67 g, 50,87 mmols, 1,5 equivalente) em 20 mL de DCM. O banho de água gelada foi removido e a solução foi agitada durante a noite sob ni- trogênio. TLC (MeOH a 5% em DCM para SM, visualização de 12; DCM para - produto, UV) mostrou a conclusão da reação. A reação foi extinguida por - 10 adiçãode amina suportada por polímero (4,5 g), agitada 30 minutos. 50 mL de DCM foram adicionados e filtrados. A almofada de filtragem foi lavada com DCM. O orgânico foi lavado com H3PO, (1M, 2 x 50 mL), seguido por NaHCO; (50 mL, salmoura (50 mL), seco (K2CO;), filtrado e concentrado para um líquido. Isto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 110 g em Analogix empregando O - 2% de MeOH em DCM para obter o produto puro, 8,82 9 (77% de produção). TLC (DCM) Rf = 0,3. LC: Tg = 3,55 min, 100% puro baseado no íon total, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base). '?H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 (ppm): 7,81 (d, 8,7Hz, 2H), 7,37 (d, 8,7Hz, 2H), 5,04 (bs, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Intermediário (xv) éster de terc-butila de ácido (2S,3'S)-2-metil-[1,3"] bipirrolidinil-1"-carboxílico

TZ o Nx êun : PS. O tosilato (52 g, 0,15 mol, 1,0 eq), pirrolidina de (28)-2-metila |

(25,2 g, 0,3 mol, 2,0 eq), CH;CN anidroso (500 ml), e pó de KCO; seco (50 g, 36 mmolis, 2,4 eq) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador mecânico e um condensador de refluxo. A sus- pensão resultante foi agitada a 75ºC durante 20 horas. O bloco de aqueci- mentofoifixadoa88ºC. LC/MS mostrou uma pequena quantidade de material de partida em m/z 363. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi divi- dido entre 200 mL de água e 400 mL de DCM. A camada aquosa foi lavada - . duas vezes com 50 mL de DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com 150 mL de solução de NaHCO; saturada, 150 mL de salmoura, i e secos sobre K2CO;. O bruto foi purificado através de coluna de sílica-gel, eluído com MeOH a 5 a 10% em DCM. O produto ainda teve absorção de : UV fraca a 254 nm e 280 nm. Um óleo amarelo claro foi obtido. Produção: 24,5 g (64%). 5 LCMS: Te = 1,27 minutos, MS: 255 (M+H). *H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), " 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 247 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2Hz, 3H). Intermediário (xvi) Ésterde erc-butila de ácido (2R,3'S)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1'-carboxílico

TC o N CH, ef HC CH, O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário éster de ferc-butila de ácido (2R,3'S)-2-metil- [1,3] bipirrolidinil-1'-carboxílico condensando éster de ferc-butila de ácido 3- (SR)-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico com R-(-)-2- — metilpiperindina (obtido de Advanced Asymmetrics). LCMS: Tg = 1,05 minu- to, MS: 255 (M+H). 'H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (bs, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), |

1,10 (d, 6,0Hz, 3H). Intermediário (xvii) Éster de ferc-butila de ácido (28,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1'-carboxílico

SL o N êH, a HC CH, Éster de ferc-butila de ácido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfonilóxi)- , 5 pirrolidina-1-carboxílico (6,82 g, 19,97 mmois, 1 equiv. ) e S-(+)-2-metil- ' piperindina (obtido de Advanced Asymmetrics), (3,40 g, 40 mmois, 2 equiva- lente) foi dissolvido em CH3CN anidroso (65 mL). Para esta solução incolor foi adicionado pó de K2CO; (pó, 325 mess, 98+%, 6,10 g, 44,2 mmois, 2,2 ] equivalentes) a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida com agita- - 10 ção sob nitrogênio sobre um banho de óleo mantido a 80ºC durante 24 ho- À ras. TLC (MeOH a 3% em DCM para SM, MeOH a 7,5% em DCM para pro- duto) mostrou que o SM foi consumido quase completamente. LC/MS mos- trou quantidade muito pequena de material de partida a m/z 363. A suspensão foi concentrada até a secura. O resíduo foi absor- vidoem água (25 mL) e DCM (80 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (25 mL), e salmoura (25 mL), secos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel (70 g) em —Analogix, eluído com MeOH em DCM (0 a 7,5%) para obter 4,08 g (80,3%) do composto de título como um material pastoso. LCMS: Tg = 1,14 minutos, MS: 255 (M+H). *H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (bs, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10(d,6,0Hz, 3H). Intermediário (xviii) Éster de ferc-butila de ácido (2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-carboxílico |

SC o A CH;

LEA O HC CH, O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário éster de terc-butila de ácido (2R,3'S)-2-metil- [1,3] bipirrolidinil-1"-carboxílico condensando éster de ferc-butila de ácido 3- - (3S)-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico e R-(-)-2-metilpiperindina : 5 (obtido de Advanced Asymmetrics). LCMS: Tr = 1,09 minutos, MS: 255 (M+H). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), : 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,67 (m, 4H), ' 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2Hz, 3H). .— 10 Intermediário (xix) Éster de ferc-butila de ácido (S)-3-((S)-2-metil-piperidin-1-il)-pirrolidina-1- Ú carboxílico

TP N :

A HC o HC CH, O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário éster de ferc-butila de ácido (2R,3'S)-2-metil- [1,3] bipirrolidinil-1'-carboxílico condensando éster de ferc-butila de ácido 3- (3R)-(tolueno-4-sulfonilóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5 g) com (S)-2-metil- piperidina para obter 1,50 g (38% de produção) do produto como um óleo bege. LC/MS: Tr=1,95 minutos. MS: 269. Intermediário 6x) Éster de ferc-butla de ácido 4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidina-1- | carboxílico He O.

OX O AY : HC en, 2 HC O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário éster de ferc-butila de ácido (2R,3'S)-2-metil- [1,3] bipirrolidinil-1'-carboxílico condensando éster de ferc-butila de ácido 4- (tolueno-4-sulfonilóxi)-piperidina-1-carboxílico com (S)-(-) -2-metilpiperindina para obter 2,60 g (97% de produção) do produto como um óleo amarelo cla- ' ro.

LC/MS: Tg = 2,13 minutos.

MS: 269. . Intermediário (xo) Dicloridrato de (28,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinila ! O? : 2HCI : NS êH, i Éster de ferc-butila de ácido 2(2S)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolidinil- 1'-carboxílico (7,91 g, 31,14 mmois) foi tratado com 28,8 mL de HCI em dio- xano a 0ºC.

A solução foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente durante a noite.

Ambos os TLC (MeOH a 10% em DCM) e LC/MS não de- tectaram o material de partida.

N, foi passado pela solução com agitação.

À saída foi passada por solução de KOH para absorver HCI durante 1 hora.

O solvente foi removido por evaporação até a secura para obter o composto de título como um gomoso muito espesso higroscópico (sal de 2HCI, hidra- tado - composição exata desconhecida), 8,07 g (-100%). MS: 155 (M+H). 'H RMN: (D2O, 300 MHz) 5 (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3 - 3,1 (m, 3H), 24 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4(d, 6,0 Hz,3H). Intermediário Goxii) Dicloridrato de (28,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinila |

SS : 2HCI NS êH, Éster de ferc-butila de ácido (28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"- carboxílico (24,5 g) foi dissolvido em 30 ml de 1,4-dioxano seco. Solução de HCI (85 ml, 4AM em dioxano) foi adicionada a 0ºC, e deixada agitar a tempe- ratura ambiente. Goma marrom surgiu depois de aproximadamente 20 minu- tos. Depois de 4 horas, a reação foi concluída. N> foi passado pelo frasco ' durante 1 hora com agitação. A saída passou através de solução de KOH ' para absorver HCl. O solvente foi removido através de vácuo para produzir 29 g de goma bege higroscópica. LCMS: Tg = 0,37 minutos, MS: 155 (M+H). ' 10 'H RMN: (D2O, 300 MHz) õ (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H) . 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3 - 3,1 (m, 3H), 24 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), - 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz, 3H) Intermediário Codii) i Dicloridrato de (2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinila

SY 2HCI Ss CH, O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário dicloridrcato de (2S8,3'R)2-metil- [1, 3]bipirrolidinila através de hidrólise de ácido de éster de ferc-butila de áci- do 2(2R)-metil-[1,3'(3'S)] bipirrolidinil-1'-carboxílico. MS: 155 (M+H). 1H RMN: (DO, 300 MHz) õ (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3 - 3,1 (m, 3H), 24 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H). Intermediário (oiv) dicloridrato de (2R,3'R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinila |

CY -2HC) Ns CH, O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual! ao intermediário dicloridrato de (2S8,3'R)-2-metil- [1,3 ]bipirrolidinila através de hidrólise de ácido de éster de terc-butila de áci- do 2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolidinil-1"-carboxílico. MS: 155 (M+H). - *H RMN: (D2O, 300 MHz) õ (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3 - 3,1 (m, 3H), 24 - 2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), | 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H) Intermediário (xxv) " 10 4((S)2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidina

QD O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual! ao intermediário dicloridrcato de (2S,3'R)>2-metil- [1,3']bipirrolidinila através de hidrólise de ácido de BOC-4-((S)-2-metil- pirrolidin-1-il)-piperidina que foi sintetizado por condensação de tosilato com (S)-() -2-metilpirrolidina para obter 1,28 g (95% de produção) do produto título como um óleo claro. LC/MS: 3,6 minutos; MS: 169,17 (M+H) *H RMN (300 MHz CDCI;) 5 (ppm): 3,12 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,59 (4H, m), 2,02 - 1,59 (6H, m), 1,59 - 1,31 (3H, m), 1,05 (3H, d, J = 6,05 Ho) Intermediário (oxvi) (S)-2-metil-[1,47 bipiperidinila |

Q. CH,

QD O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual! ao intermediário dicloridrdato de (2S8,3'R)-2-metil- ' [1, 3]bipirrolidinila através de hidrólise de ácido de BOC-(S)-2-metil-[1,4'] bi- piperidinila que foi sintetizado por condensação de tosilato correspondente Ú 5 com(S)-(-)-2-metilpiperíndina para obter 1,37 g (94% de produção) do pro- duto título como um óleo claro. “ LC/MS: Tg = 3,82 minutos; MS: 183 (M+H) 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 (ppm): 3,11 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,58 (4H, m), 2,17 (1H, m), 1,91 (1H, m) 1,66 (5H, m), 1,51 - 1,20 (AH, m), i 10 1,07 (3H,d,J=6,23 Hz) ' Intermediário (ovii) (28,3'R)-2-metil-1"-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'] bipirrolidinila ne OO IS ne 2(2S)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolídinila (0,23 g, 1,2 mmol) foi dissol- vido em DMSO anidroso (5 mL) em um frasco. A esta solução foi adicionado S-fluoro-2-nitrotolueno (223 mg, 1,44 mmol), seguido através de carbonato de potássio anidroso em pó (662 mg, 4,8 mmols). A suspensão foi aquecida em um banho de óleo para 85ºC durante 4 horas quando o material de par- tida foi consumido como mostrado através de TLC (MeOH a 5%/DCM) e LC/MS. MS: 290 (pico de base). À suspensão foram adicionados 2 mL de água e 5 mL de DCM. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bi- carbonato de sódio (5 mL), e salmoura (5 mL x 2), secos (carbonato de po- | tássio anidroso), filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi puri- ficado em uma coluna de sílica-gel, eluído com MeOH a 5% em DCM para obter o composto de título como um sólido amarelo após secagem. LCMS: Tr = 1,38 minutos, MS: 290 (M+H). *H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 (ppm): 8,10 (d, 9,1Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654 (m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 2,84 (sexteto, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (q, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m ,2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H). As condições de HPLC quirais analíticas empregadas estão co- mo segue: Isopropanol 100% isocrático com IPAmina a 0,5% ml/min. pes- são de saída 15 MPa(150 bar), 200 nM. Os resultados obtidos estão como segue: Tr = 10,92 minutos; ee 99% ' Intermediário (oxviii) : 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)] bipirrolidinila

O : po ne O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual a acima condensando 2(2S)-metil-[1,3'(3S)] bipirrolidinila e 5- fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: Tr = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).

1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00 - 2,78(dt3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m ,2H) 1,45 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).

As condições de HPLC quirais analíticas empregadas estão co- mo segue: Isopropanol 100% isocrático com IPAmina a 0,5% ml/min. pes- são de saída 15 MPa(150 bar), 200 NM. Os resultados usados estão como segue: TR=8,16 minutos; ee 100%. Intermediário (xoxix) 2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)] bipirrolidinila |

H,C OO ÃO H,C O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual a acima condensando 2(2R)-metil-[1,3'(3'S)] bipirrolidinila e 5- fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: Tg = 1,41 minutos, MS: 290 (M+H).

*H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd 9,2,2,5Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,654 (m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 2,84 (sexteto, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (q, 8,1 . Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m ,2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H). As condições de HPLC quirais analíticas usadas estão como se- gue: Isopropanol 100% isocrático com IPAmina a 0,5% míl/min. pessão de saída 15 MPa(150 bar), 200 nM. Os resultados usados estão como segue: - Tr = 11,93 min; ee 100%. : Intermediário 00x) 2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)] bipirrolidinila HJC. Oo

ÃO HC O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual a acima condensando 2(2R)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolidinila e 5- fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: Tg = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).

1H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00 - 2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m,2H),1,98(m,2H) 1,45 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).

As condições de HPLC quirais analíticas usadas estão como se- gue: Isopropanol 100% isocrático com IPAmina a 0,5% ml/min. pessão de saída 15 MPa(150 bar), 200 nM. Os resultados usados estão como segue: Tr = 8,95 minutos; ee 100%.

Intermediário (ocxi) |

: 48/93 2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolidinil-1'-iI)-fenilamina DONA )

HN HC Uma solução de 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)] bipirrolidinila (2,02 g, 6,98 mmols) em MeOH (40 mL) foi desaerada e nitro- gênio foi introduzido. A esta solução foi adicionado Pd-C (10%, 0,2 g). Esta mistura foi agitada sob atmosfera de H7; a temperatura ambiente durante 4 ' horas. TLC (MeOH a 10% em DCM) e LC/MS mostrou que a reação foi con- - cluída, e o produto foi detectado por MS a 261. A mistura foi passada atra- vés de uma almofada de Celita, enxaguada com metanol. O filtrado foi con- centrado até a secura, e também seco para produzir o composto de título como um líquido marrom avermelhado após secagem sob vácuo elevado, - 1,81 g (100%). LC/MS: 260, TLC (MeOH a 10%/DCM): 0,3 Rf. ' . — Intermediário Cooxii) : 2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)] bipirrolidinil-1"-iI)-fenilamina DONA N ) HN He O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário (oiii) através de hidrogenação de 2-(2S)Metil- 1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)] bipirrolidinita. LC/MS: 260, TLC (MeOH a 10%/DCM): 0,3 Rf. Intermediário (oociii) 2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)] bipirrolidinil-1"-iI)-fenilamina o N )

HN HC O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário Godii) através de hidrogenação de 2-(2R)- metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)] bipirrolidinila. LC/MS: 260, TLC (Me- |

OH a 10%/DCM): Rf = 0,3. Intermediário (xoociv) 2-Metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'R)] bipirrolidinil-1"-i1)-fenilamina

HC OO

ÃO HC O composto de título foi preparado de uma maneira substanci- almente igual ao intermediário (xxiii) através de hidrogenação de 2-(2R)- " metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)] bipirrolidinila. LC/MS: 260, TLC (Me- - OH a 10%/DCM): Rf = 0,3. Intermediário (x00xv) Éster de metila de ácido 4-alil-tetraidro-piran-4-carboxílico - o O - o Hs a Em um RBF de 250 mL foi pesado 6,1 g (60 mmois) de di- isopropilamina e dissolvido em THF (100 mL). Esta solução foi resfriada pa- ra -78ºC. A este 37,5 mL de butil lítio a 1,8M foram adicionados em hexano, agitados durante 15 minutos, aquecidos até 0ºC durante 20 minutos, resfria- dos para -78ºC.

A isto foi adicionado éster de metila de ácido tetraidro-piran4- carboxílico (7,2 g, 50 mmols) em THF (10 mL). Não houve quase nenhuma mudança de cor (bem leve). Foi agitado a -78ºC durante 45 minutos. Em seguida, uma mistura de 5 g de HMPA e 10,92 g de iodeto de alila foi adi- cionada por meio de cânula. Em relação a 90% de adição, o precipitado branco formou-se de repente. Esta mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos, em seguida, o banho de gelo seco foi removido e a agitação foi continuada permitindo a mistura reacional aquecer para temperatura ambi- ente durante 30 minutos. Quando o precipitado foi dissolvido, a mistura rea- cional foi vertida em água gelada (100 mL) e éter (50 mL). As duas camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com éter (3 x 50 mL). As | camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (K2CO;), filtradas, e concentradas a vácuo para obter 8,75 g (95% de produ- ção) do composto de título como um líquido amarelo. LCMS Tg = 2,70 minutos; MS 185 (M+H). *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 (ppm) 5 5,55 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,85 (dt, 3,9 Hz, 12,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (dt, 24 Hz, 11,4 Hz, 2H), 2,30 (d, 7,5 Hz, 2H), 2,09 (m 2H), 1,54 (m, 2H). Intermediário ooxvi) - Éster de metila de ácido 4-(2-o0x0-etil)-tetraidro-piran-4-carboxílico o o : 07 Hs

A * H ' 10 Éster de metila de ácido 4-alil-tetraidro-piran-4-carboxílico (11 g, ' 59,78 mmols) foi dissolvido em iPrOH (300 mL). A este foi adicionado uma solução aquosa de NalO, (28 g, 130,4 mmols, 2,18 equivalentes) em água Ú (300 mL), seguido por adição de OsO4 (50 mg, cristais, em uma porção) a temperatura ambiente. A solução foi agitada com um agitador mecânico a temperatura ambiente (banho de água). Depois de 30 minutos, o produto turvo lácteo foi formado. Agitação foi continuada durante 4 horas. TLC (Me- OH a 1% em DCM, e MeOH a 5% em DCM) não detecta o SM. Uma alíquo- ta foi levada e dissolvida em CDCI3 para aplicar RMN, não houve nenhum pico de alqueno na amostra. A reação foi julgada estar completa. A mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL) e EtOAc (200 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 50 mL). Mais água foi adicionada para dissolver o sólido resultante em uma solução clara. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e con- centrados até a secura para obter um líquido. O líquido foi submetido a uma destilaçãode pressão reduzida para remover isopropanol. O líquido restante foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 80 g, eluído com MeOH em DCM: 0% 0 - 5 minutos; 5 - 10% 5 - 25 minutos. 10 - 12% 25 - 60 minutos. Nota: o produto não é ativo à UV. Visualização de anisaldeído foi usada. As | frações de produto foram coletadas e concentradas para produzir um líquido 6,6 9g (60% de produção) do composto de título.

LCMS: Tg = 1,26 minutos; MS: 187(M+H). ?H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 (ppm) 9,68 (s, 1H), 3,85 (dt, 3,9 Hz, 12,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (dt, 24 Hz, 11,4 Hz, 2H), 2,30 (d, 7,5 Hz, 2H), 2,09 (m 2H), 1,54 (m, 2H). Intermediário (ooxvii) Éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-etil]-tetraidro- . pirand4-carboxílico o . Se Os ' H,C - 10 2-metil4-bromo-anilina (1,20 g, 6,45 mmolis) foi dissolvido em - DCE (30 mL); a esta solução foi transferida uma solução de éster de metila de ácido 4-(2-0x0-etil)-tetraidro-piran4-carboxílico (1,20 g, 6,44 mmols em DCE (30 mL). O frasco foi submergido em um banho de água a temperatura ambiente.

A esta solução clara foi em seguida adicionado ácido acético (1,2 g 20 mmois, 3,1 equiv), seguido por adição de NaBH(OAc); em pó (24,1 g, 19,3 mmois, 3 equiv. em 2 porções sob N, a temperatura ambiente.

A sus- pensão láctea amarelada foi agitada a temperatura ambiente durante a noi- te.

LC/MS mostrou m/z 356/358 em t = 3,955 minutos junto com pequena quantidade de sm de anilina a 2,078 (186/188). Havia nenhum produto dial- quilado detectado (MW 526,47). TLC (MeOH a 5% em DCM) não mostrou nenhum aldeído de SM, mas anilina.

A reação foi diluída com DCM (30 mL), resfriada em banho de água gelada, e extinguida com uma solução aquosa de 10 mL de NH,OH concentrado (7,45 M) em 30 mL de água (2 M de NH,OH). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraí- dacom bDCM (20 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (20 mL), e salmoura (20 mL), secos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concentrados.

O produto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 40 9 (B a 0 - 5%: 0 - 4 minutos; Ba 5- 15% 4 — |

13 minutos; B a 20%: 13 - 25 minutos (B é MeOH a 10% em DCM) para ob- ter 2,00 g (87%) do composto de título como um óleo.

LCMS: Tg = 3,298 minutos; MS: 356 (M+H). *H RMN (300M Hz, CDCIs) 5 (ppm) 7,20 (dd, 2,3 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,42 (d, 8,4 Hz, 1H), 3,86 (dt, 3,6 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,51 (dt, 2,4 Hz, 11,4 Hz, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,91 (t, 7,5 Hz, 3H), 1,58 (m, 2H). Intermediário (ooxviii) - Éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-etil]-tetraidro- pirand4-carboxílico : XE . OD : F . Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito acima de 850 g do aldeído para obter 1,4 g (85% de ' produção) do produto título como óleo castanho. : LCMS: Tg = 1,05 minutos; MS: 360 (M+H) Intermediário Cooxix) Éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-fenilamino)-etil)-tetraidro-piran-4- carboxílico o NA Ye Este intermediário é sintetizado da mesma maneira tal como descrito acima de 850 g do aldeído para obter 1,32 g (85% de produção) do produto título como óleo castanho.

LCMS: Tr = 1,0 minutos; MS: 342 (M+H) Intermediário ooo) Éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-2-trifluorometil-fenilamino)-etil]- tetraidro-pirand4-carboxílico | o o os F.

F

F Este intermediário é sintetizado da mesma maneira tal como descrito acima de 850 g do aldeído para obter 1,66 g (89% de produção) do produto título como óleo marrom. : LCMS: Tg = 1,12 minutos; MS: 410 (M+H) Intermediário (oco) Éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo-2-etil-fenilamino) - etil]-tetraidro- piran-4-carboxílico o : NX ' SD H,C | Este intermediário é sintetizado da mesma maneira tal como descrito acima de 850 g do aldeído para obter 1,39 g (82% de produção) do produto título como óleo marrom. LCMS: Tg = 1,10 minutos; MS: 370 (M+H) Intermediário (oooxii) 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-8-0xa-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona

P O HC Os A uma solução clara de éster de metila de ácido 4-[2-(4-bromo- 2-metil-fenilamino)-etil]|-tetraidro-piran-4-carboxílico (2 g, 5,6 mmols) em THF (80 mL) foi adicionado uma solução de t-butóxido de potássio (1M em THF) 2,5 mL (2,5 mmois, 0,45 equivalentes) a temperatura ambiente (banho de água a temperatura ambiente). A solução clara tornou-se um pouco turva. Depois de 30 minutos, TLC (MeOH a 5% em DCM) mostrou a reação estar completa (ponto a ponto), LC/MS detectou o pico de produto de 324/326 (t |

3,267 min). A reação foi resfriada em um banho de água gelada, diluída com 100 mL de DCM, extinguida com 20 mL de água.

As duas camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extra- tos de DCM combinados foram lavados com salmoura, e concentrados em rotovap para produzir 1,79 g (98% de produção) do produto título como um sólido branco.

LCMS: Tg = 3,27 minutos; MS: 324 (M+H). 1H RMN (300M Hz, CDC) 5 (ppm) 7,42 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,36 - (dd, 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, 8,4 Hz, 1H), 4,06 (dt, 4,2 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,21 (t 6,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). i Intermediário (cool) 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-B-0xa-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona ' N Br . Este intermediário é sintetizado da mesma maneira tal como descrito acima a partir de 1,40 g do éster para obter 590 mg (46% de produ- ção) do produto título como um sólido castanho.

LCMS: Tg = 3,25 minutos; MS: 328 (M+H). *H RMN (300 M Hz, CDCI3) 7,34 (3H, m), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,22 Hz), 3,76 (2H, t, Jy = 6,96 Hz), 3,60 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 6,96 Hz), 2,08(2H,m),1,51(2H,d,J=13,56 Hz). Intermediário (xooxiv) 2-(4-Bromo-fenil)-8-0xa-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona -. NÃ Ser Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito acima a partir de 1,32 g do éster para obter 760 mg (63% de produção) do produto título como um sólido castanho.

LCMS: Tg = 3,42 minutos; MS: 310 (M+H). 'H RMN (300 MHz CDCI;) 5: 7,46 (2H, m), 7,57 (2H, m), 4,03 |

(2H, dt, J = 11,73, 4,22 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,78 Hz), 3,58 (2H, td, J = 10,81, 2,57 Hz), 2,17 (2H, t, J = 6,96 Hz), 2,08 (2H, m), 1,46 (2H, d, J = 13,56 Hz). Intermediário (000v) 2-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-S-0xa-2-azaespiro[4,S)decan-1-ona

VÃO N Br Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- ' neira tal como descrito acima a partir de 1,66 g do éster para obter 840 mg (55% de produção) do produto título como um sólido castanho. i LCMS: Tr = 3,45 minutos; MS: 378 (M+H). ?H RMN (300 MHz CDCIz3) 5 7,87 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,74 (1H, , 10 dd, J=8,43,1,83H2)7,15 (1H,d,J=8,43 Hz), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,40 R Hz), 3,63 (4H, m), 2,22 (2H, t, J = 6,96 Hz), 2,08 (2H, m), 1,51 (2H, d, J = - 13,75 Hz). Intermediário (oooxvi) ] 2-(4-Bromo-2-etil-fenil)-8-0xa-2-azaespiro[4,SJdecan-1 -ona

YO N Br Intermediário Cooovil) Este intermediário é sintetizado essencialmente da mesma ma- neira tal como descrito acima a partir de 1,39 g do éster para obter 560 mg (55% de produção) do produto título como um sólido castanho. MS: 338,08 (M+H). 'H RMN (300 M Hz, CDCI3) 5: 7,45 (1H, d, J = 2,20 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,43, 2,20 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,43 Hz), 4,04 (2H, dt, J = 11,73, 4,22 Hz), 3,62 (4H, m), 2,51 (2H, q, J = 7,51 Hz), 2,21 (2H, t, J = 6,96 Hz), 1,49 (2H, d, 13,38 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,51 Hz). Intermediário (xoooviii) Ésterde metila de ácido 4-but-3-enil-tetraidro-piran-<4-carboxílico | o Oo No" SCH, Em um RBF de 250 mL foram pesados 6,1 g (60 mmois) de di- isopropilamina e dissolvidos em THF.

Esta solução foi resfriada a -78ºC.

À esta foram adicionados 24 mL de butil lítio a 2 M em hexano e agitados du- rante 15 minutos, aquecidos até 0ºC durante 20 minutos, resfriados para - : 5 78º.

A isto foi adicionado éster de metila de ácido tetraidro-pirand4- carboxílico (7,2 g, 50 mmols) em THF (10 mL). Não houve quase nenhuma ' mudança de cor (bem leve). Foi agitado a -78ºC durante 45 minutos.

Em seguida, uma mistura de 5 g de HMPA e bromo-buteno (8,78 g, 65 mmolis) - foram adicionados por meio de cânula a -78ºC.

Não houve nenhuma mu- dança notável.

Aproximadamente metade foi adicionada, o banho de aceto- na gelada foi removido.

Quando adição foi concluída, o frasco foi submergi- | do em um banho de água gelada, agitado durante 20 minutos; em seguida, . temperatura ambiente durante 2 horas.

TLC (EtOAc/Heptano 1:1, visualiza- ção de paraldeído) mostrou a reação foi concluída.

A mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL) e éter (50 mL). As duas camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com éter (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (K2CO;), filtra- das, e concentradas a vácuo para obter 10,4 9 (87%) do produto título como um líquido ligeiramente amarelo.

O material é puro o bastante para ser em- pregado na próxima reação de etapa sem purificação adicional.

LCMS: Tg = 3,07 minutos; MS: 199 (M+H). RMN (CDCI3, 300 MHz) õ: 5,78 (ddt, 8,4 Hz, 11,7 Hz, 6,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 2H), 3,90 (dt, 3,9 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (dt, 2,6 Hz, 11,7 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (m, 4H). Intermediário poooix) Éster de metila de ácido 4-(3-oxo-propil)-tetraidro-piran-4-carboxílico | o .: o o —CH,

A

H Éster de metila de ácido 4-but-3-enil-tetraidro-piran-4-carboxílico (6 g, 30 mmolis) foi dissolvido em iPrOH (150 mL). A este foi adicionado uma solução aquosa de NalO, (14 g, 65,2 mmols, 2,18 equivalente) em água . (150 mL), seguido por adição de OsO, (25 mg, cristais, em uma porção) a : 5 temperatura ambiente. A solução foi agitada com um agitador mecânico a temperatura ambiente (banho de água). Depois de 30 minutos, produto turvo lácteo foi formado. A agitação foi continuada durante 4 horas. TLC (MeOH a ' 1% em DCM, e MeOH a 5% em DCM) não detecta o SM. Uma alíquota foi sú absorvida e dissolvida em CDCI; para executar RMN, não houve nenhum - 10 picode alqueno na amostra. A reação foi julgada estar concluída. A mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL) e EtOAc (200 mL). As duas ] camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 x 50 mL). Mais água foi adicionada para dissolver o sólido resultante em uma solução clara. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e con- centrados até a secura para obter um líquido. O líquido foi submetido a uma destilação reduzida para remover isopropaneol. O líquido restante foi purifica- do em uma coluna de sílica-gel de 50 g, eluído com EtOAc a 50% em Hep- tano. Nota: o produto não é ativo à UV. Visualização de anisaldeído foi usa- da, As frações de produto foram coletadas e concentradas para produzir 5,62g(94% de produção) do composto de título como um líquido. LCMS: Tg = 2,10 minutos; MS: 201 (M+H). ?H RMN (CDC, 300 MHz) 5: 9,74 (m, 1H), 3,86 (dt, 3,6 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,41 (dt, 2,3 Hz, 11,7 Hz, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (m, 2H). Intermediário (D) Éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-propil]-tetraidro- piran-4-carboxílico |

O e A Da

H 2-Metil-4-bromo-anilina (930 mg, 5 mmols) foi dissolvido em DCE (50 mL); a esta solução foi transferida uma solução de éster de metila de ácido 4-(3-oxo-propil)-tetraidro-piran-4-carboxílico (1,0 g, 5 mmois) em DCE (50 mL). O frasco foi submergido em um banho de água a temperatura ambiente. A esta solução clara foi em seguida adicionado ácido acético (930 ' mg, 15,5 mmolis, 3,1 equiv), seguido por adição de NaBH(OAc)3 em pó (3,18 9, 15 mmois, 3 equivalente) em 1 porção sob N, a temperatura ambiente. À suspensão láctea amarelada foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. LC/MS mostrou m/z 372/370 a t = 3,872 minutos junto com pequena quantidade de material de partida de anilina (MS: 186/188). TLC (MeOH a ' 5% em DCM) não mostrou nenhum SM. de aldeído, mas anilina. A reação " foi diluída com DCM (100 mL), resfriada em banho de água gelada, e extin- : guida com 5 mL de NH,OH concentrado (7,45 M) em 150 mL de água (2 M de NH,OH). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi ex- traída com DCM (20 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lava- dos com bicarbonato de sódio (10 mL), e salmoura (10 mL), secos (carbona- to de potássio anidroso), filtrados, e concentrados. O produto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 25 g, eluído com DCM para eluir anilina; MeOH a 2,5% em DCM para obter o produto 0,85 g (46%) do composto de título como um óleo. LCMS: Tg = 3,872 minutos; MS: 372/370 (M+H). Intermediário (Di) Éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo-fenilamino)-propil]-tetraidro-piran-4- carboxílico o o oo A De

H Este intermediário foi sintetizado essencialmente da mesma | maneira como acima para obter 0,74 g (42% de produção) do composto de título como um óleo. LCMS: Tg = 3,382 minutos; MS: 356/358 (M+H). Intermediário (Dii) Ésterde metila de ácido 4-[3-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-propil]-tetraidro- pirand4-carboxílico o Ada : H Este intermediário foi sintetizado essencialmente da mesma maneira como acima para obter 0,62 g (33% de produção) do composto de título como um óleo. LCMS: Tg = 4,253 minutos; MS: 374/376 (M+H). ' Intermediário (Diii) ' 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-9-0xa-2-azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona ã P o

AD

HC A uma solução clara de éster de metila de ácido 4-[3-(4-bromo- 2-metil-fenilamino)-propil]-tetraidro-piran-4-carboxílico (0,85 g, 2,3 mmois) em THF (25 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, — 100 mg) e a temperatura de reação foi elevada para 50ºC (externo) durante 2 horas. TLC (MeOH a 2,5% em DCM para SM, MeOH a 5% em DCM para produto) mos- trou a reação foi concluída, LC/MS detectou o pico do produto. A reação foi resfriada em um banho de água gelada, diluída com 25 mL de acetato de etila, extinguida com 10 mL de água. As duas camadas foram separadas. À camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, e concentrados em rotovap para produzir um produto bruto como um sólido ligeiramente amarelo. Este mate- rial foi carregado em uns 25 g de coluna de sílica-gel, eluído com DCM e |

MeOH a 5% em DCM para obter 0,81g (95% de produção) do composto de título como um sólido branco.

LCMS: Tg = 3,03 minutos; MS: 338/340 (M+H). *H RMN (CDCI3, 300 MHz) 5 (ppm): 7,35 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,75-3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,98 - 2,10 (m, 4H), 1,53 (m, 2H). Intermediário (Div) 2-(4-Bromo-fenil)-9-0xa-2-azaespiro[5,5Jundecan-1-ona - Pp Oo NÃ Ns A uma solução clara de éster de metila de ácido 4-[3-(4-Bromo- ' 10 fenilamino)-propill-tetraidro-piran-4-carboxílico (0,74 g, 2,08 mmols) em THF - (25 mL) foi adicionado uma solução de 1,0 mL de t-butóxido de potássio (1M - em THF) a temperatura ambiente (banho de água a temperatura ambiente). A solução clara tornou-se um pouco turva.

Depois de 15 minutos, TLC (Me- OH a 5% em DCM) mostrou a reação está completa (ponto a ponto), LC/MS detectou o pico do produto.

A reação foi resfriada em um banho de água gelada, diluída com 25 mL de acetato de etila, extinguida com 10 mL de á- gua.

As duas camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, e concentrados em rotovap para produzir um produto bruto como um sólido ligeiramente amarelo.

Este material foi carregado em uns 25 g de coluna de sílica-gel, eluído com DCM e MeOH a 5% em DCM para obter 0,64 g (86% de produção) do composto de título como um sólido branco.

LCMS: Tg = 2,91 minutos; MS: 324/326 (M+H). 1H RMN (CDC, 300 MHz) 5 (ppm): 7,50 (d, 9,3 Hz, 2H), 7,11 (d, 93Hz 2H), 3,95 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (bs, 4H), 1,52 (m, 2H). Intermediário (Dv) 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-9-0xa-2-azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona | o o

AD = Este intermediário foi sintetizado do mesmo modo substancial- mente tal como acima para obter 0,53 g (85% de produção) do composto de título como um sólido branco. LCMS: Tg = 3,01 minutos; MS:342/344 (M+H). : 5 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 7,31 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 3,94 (bs, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (bs, 2H), 2,22 (bs, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,56 (m, 3H). Exemplo 1 " 2-[2-Metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil])-8-0xa-2- - 10 azaespiro[4,5)decan-1-ona CH, . o

HE Método A: etapa 1 éster de metila de ácido 442-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"- iD-fenilamino]-etil)tetraidro-piran-4-carboxílico o CH;

H

OO n,C 2-Metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenilamina (4,56 mmol) foi dissolvido em DCE (20 mL); a esta solução foi transferida uma solução de éster de metila de ácido 4-(2-ox0o-etil)-tetraidro-piran-4- carboxílico (0,85 g, 4,56 mmois) em DCE (50 mL). A esta solução clara foi em seguida adicionado ácido acético (0,86 g, 14,3 mmois, 3,1 equiv), segui- do por adição de NaBH(OAc); em pó (CSN: 56553-60-7, mw=211,94): 2,9 g, 13,6 mmois,3 equivalentes) em uma porção sob N2 a temperatura ambien- | te.

A solução láctea amarelada foi agitada a temperatura ambiente durante a noite.

LC/MS mostrou m/z 429,35/430,40 em t = 2,123 minutos.

TLC (5% de NH;3 a 7N /MeOH em DCM) não mostrou nenhum SM.

A reação foi diluída com DCM (40 mL) e extinguida com 30 mL de NH,OH concentrado em 70 mL de água.

As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram la- vados com bicarbonato de sódio (10 mL), e salmoura (15 mL), secos (car- bonato de potássio anidroso), filtrados, e concentrados.

O produto foi purifi- cado em uma coluna de sílica-gel 25 g (0 - 20%, O - 4 minutos; 20 - 40: 4 — 13 minutos; 40%: 13 - 25 minutos (A é % de NH3 a 7N/ MeOH em DCM) para obter 1,17 g (60%) do composto de título como um óleo.

LC Rr = 2,72 minutos; MS 430 " 1H RMN (300M Hz, CDCI3) 5 (ppm): 6,56 (d, 9,3 Hz, 1H), 6,41 : (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,53 - 3,41 (m, 3H), 3,35 - 2,88 (m, 8H), — 15 2,76 (sexteto, 6,0 Hz, 1H), 2,50 (q, 84 Hz, 1H), 2,19 - 1,87 (m, 10H), 1,85 - 1,41 (m, 5H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). ' Etapa 2 A uma solução clara de éster de metila de ácido 4-(2-[2-metil-4- ((28,3'S)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-iI)-fenilamino]-etil)-tetraidro-piran-4- —carboxílico (0,79 g, 1,84 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado uma solução de t-butóxido de potássio (1M em THF) 1 mL (2 mL, 2 mmols, 1,1 equivalen- te) a temperatura ambiente.

A solução clara tornou-se um pouco turva.

De- pois de 15 minutos, TLC (5% de NH3 a 7N/ MeOH em DCM) mostrou a re- ação está completa (ponto a ponto), LC/MS detectou o pico de produto de 398(t=2,491 minutos) com traço de pico de material de partida de 430/429. A agitação foi continuada durante mais 45 minutos e a reação é concluída por LC/MS.

As misturas de reação foram extinguidas por diluição com DCM (20 mL) e água (10 mL) e bicarbonato de sódio (5 mL). As duas camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secos (K2CO;), filtrados, e concentrados em rotovap para produzir um produto bruto, quase puro.

Este material foi dissolvido em DCM (1 mL), carregado sobre uns 25 g | de coluna de sílica-gel, eluído com A em DCM: 0 - 40%, 0 - 4 minutos; 40 - 50 4 - 13 minutos; 50 - 70 13 - 25 minutos (A é % de NH3 a 7N/ MeOH em DCM) para obter 0,92g (85%) do composto 10 puro. LC/MS 100% puro, MS

398. MétodoB Dicloridrato de (28,3'S)-2-metil-[1,3'bipirrolidinila (2HCI,2H20, MW 263,18) (5,979, 22,71 mmols, 1,11 equivalentes) foi dissolvido em 10 mL de MeOH com a ajuda de sonicação. À solução foi adicionado 100 mL de DCM. A solução foi resfriada em um banho de água gelada. A esta solu- ção foiadicionado KOH em pó (3,9 g, 59,02 mmois, 2,6 equivalentes para o sal de amina) com agitação sob N2. A agitação foi continuada durante 1 ho- ra. 2 g de K2C03 em pó foram adicionados com agitação para formar uma . suspensão satisfatória. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de BR Celita, enxaguada com DCM até nenhuma amina ser lixiviada através de — 15 TLC (MeOHa20% em DCM, visualização de anisaldeido, mancha branca exatamente acima da origem). A solução foi concentrada até a secura; o " resíduo foi seco também sob vácuo elevado com agitação durante 1 hora, redissolvido em 50 mL de tolueno anidroso e pronto para uso. Um RBF de 250 mL que contém uma barra de agitação foi car- regado com Pd2(dba)3 (186 mg, 0,2036 mmol, 0,01 equivalente), 2- dicicloexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropilbifenila 1 (485 mg, 1,018 mmol, 0,05 e- quivalente), 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-8-0xa-2-azaespiro[4,5]decan-1-ona (6,6 g, 20,36 mmolis, 1 equivalente), e t-butóxido de sódio (4,891 g, 50,9 mmois, 2,5 equivalentes). O frasco foi desgaseificado e reenchido com ci- closdetrêsN2.100 mL de tolueno anidroso foram introduzidos e a solução vermelha foi agitada durante 2 minutos a temperatura ambiente, em seguida a amina (22,71 mmois, 1,11 equiv., obtida acima) em tolueno foi introduzida no frasco por meio de cânula. O frasco foi evacuado e enchido de novo com N>. A reação foi aquecida em uma instalação de banho de óleo a 90 ºC du- rante2,5 horas, deixada resfriar até temperatura ambiente e extinguida com : água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (50 mL), e sal- | moura (50 mL), secos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concen- trados. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 80 g em Analogix. Gradiente: B%/tempo: 0 / 0 - 10 minutos; O - 50%/ 10 — 15 mi- nutos; 50 - 90%/ 15 - 60 minutos (A = DCM; B = 5% de NH3 a 7N em MeOH em bDCM) para obter 6,6 g (82%) do composto de título como um semissóli- do pastoso. O material foi recristalizado de MTBE e DCM para obter um só- lido cristalino incolor. Ponto de fusão 135,5 ºC. Análise elementar: C 72,51% H 8,87% N 10,57% Encontrado: C 72,51%, H 9,07%, N 10,65% LCMS Tr = 1,96 minutos; MS: 398 (M+H). ?H RMN (300M Hz, CDCI3) 5 (ppm): 6,94 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), ” 4,05 (dt, 4,2 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 10H), 3,37 (dt, 2,6 Hz, 9,0 Hz, : 1H), 2,76 (sexteto, 6,3 Hz, 1H), 2,52 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (m, 2 15 4H) 1,98(m,2H),1,77(m, 2H), 1,48 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Rotação óptica: [a] D = + 27,2º (c 0,5, MeOH) 7 Pureza Quiral: 99,9% (HPLC Quiral). O produto do Método A e Método B exatamente equiparam-se um ao outro em RMN, LCMS, e Rotação. Exemplo2 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]undecan-1-ona o HC quiral NT O-Pr5

HC O composto de título foi sintetizado a partir do Método A. LCMS: Tg = 1,98 minutos; MS: 412 (M+H). 17H RMN (300M Hz, CDCI;) 5 (ppm): 6,93 (d, 9,3 Hz, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,75-3,14 (m, 9H), 3,01 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,53 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,31-2,10 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,96 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,13 (d, 6,3 Hz, 3H). |

Exemplo 3 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona O quiral

AO 1D HC” Este composto foi sintetizado pelo Método A. : 5 LCMS: Tg = 1,9 minutos; MS: 384 (M+H). 1H RMN (300M Hz, CDCI3) 5 (ppm): 7,45 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,61 - 3,53 (m, 4H), 3,49 - 3,39 (m, : 2H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,97 - 2,93 (m, 1H), 2,30 - 2,25 (m, 2H), 2,18 - 2,02 BR (m, 8H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,40 (d, 3H). .- 10 Exemplo4 2-[3-Fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-1)-fenil]-8-0xa-2- ' azaespiro[4,5Jdecan-1-ona o F : OS quiral N nO HE” O composto de título foi sintetizado seguindo substancialmente os procedimentos como mostrado no Método A, exemplo 1 e empregando osmateriais de partida correspondentes. LCOMS: Tg = 2,36 minutos; MS: 402 (M+H). ?H RMN (300M Hz, CDCI3) 5 (ppm): 7,54 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,68 (t, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 4H), 3,65 - 3,45 (m, 6H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 2,92 (q, 1H), 2,23 - 1,99 (m, 10H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,36(d,3H). Exemplo 5 2-(2-Metil 4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-fenil)-8-0xa-2- | azaespiro[4,5]decan-1-ona Etapa ut 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-11)-2-metil-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5)]decan-1-ona

O HC TIAD-O-

N N OH Um RBF de 25 mL que contém uma barra de agitação foi carre- gado com Pd2(dba);s (00,01 equiv, 0,0154 mmol, 14 mg), 2- dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila 1 (0,05 equiv., 0,077 mmol, 36,7 mg), 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-8-oxa-azaespiro[4,5]decan-1-ona (0,50 g, 1,54 ' mmol, 1 equivalente), e t-butóxido de sódio (2,5 equiv., 3,85 mmois, 370 mg.), e piperidin4-ol (1,5 equiv., 2,3 mmols, 234 mg). O frasco foi tampado . 10 comum septo de borracha, evacuado e enchido de novo com N2. A este frasco foi introduzido 8 mL de tolueno anidroso. A reação foi aquecida em ' uma instalação de banho de óleo a 90 ºC durante 2 horas, deixada resfriar ' até temperatura ambiente e extinguida com água (2 mL). As duas camadas . foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (50 mL), e salmoura (50 mL), secos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado através de uma coluna de sílica-gel para produzir 75,1 mg (14% de produção) do composto de título como um sólido amarelo claro após repouso. LCMS: Tg = 1,42 minutos; MS: 345 (M+H) ?H RMN (300 M Hz, CDC) 5 (ppm): 6,99 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,05 (dt, 4,2 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,17 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,63 (m, 8H). Etapa 2: 2-(2-Metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperídin-1-il]-fenil)-8-o0xa- 2-azaespiro[4,5]decan-1-ona a o He quiral

ADO

HE |

Um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agita- ção e um septo foi carregado com cloreto de p-toluenossulfonila (2 equiv., 0,47 mmol, 89 mg) e 5 m! de DCM anidroso.

A esta solução foi adicionada uma solução de 2-[4-(4-Hidróxi-piperidin-1-11)-2-metil-fenil]-8-oxa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona (75 mg, 0,21 mmol.), seguida por Et;N e alguns cristais de DMAP.

A solução foi agitada durante a noite sob nitrogênio a par- tir de 0ºC a temperatura ambiente.

TLC (MeOH a 5% em DCM para SM e DCM para produto) mostrou a reação foi quase completa.

A reação foi extin- guida por adição de amina suportada por polímero (3,2 mmol/g, 150 mg), agitada 30 minutos.

A suspensão foi filtrada, enxaguada com DCM.

O filtra- | do foi concentrado até a secura e também seco sob vácuo elevado durante 1 hora para obter um tosilato de intermediário (MW = 498,65), LCOMS produ- “ ziu 499. . O tosilato obtido acima foi dissolvido em 3 ml CH3CN anidroso. : 15 A esta solução foram adicionados 64 mg de pirrolidina de (S)-(+)-2-metila e 120 mg de pó de K2CO; anidroso.

A suspensão foi aquecida acima uma ins- ' talação de banho de óleo a 80ºC durante a noite.

Acetonitrila foi evaporado.

O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e água (5 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 4 mL). Os extratos de DCM combinados foram extraídos com HCl a I1N (2x5 mL) A solução aquosa foi resfriada em um banho de água gelada e 10 mL de DCM foram adicionados.

A mistura foi basificada para pH 8 e as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 4 mM). Os extratos de DOM combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secos (K2CO;), filtrados, e concentrados para um resíduo.

Isto foi purificado em um coluna de sílica-gel eluído com 5% de NH3 a 7N/ MeOH em DCM para ob- ter 70 mg (80% de produção) do composto de título como um sólido branco.

LCMS: Tg = 2,24 minutos; MS: 412 (M+H) *H RMN (300M Hz, CDCI3) à (ppm): 6,98 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,77 (m,2H),4,05 (dt, 4,2 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,76 -3,53 (m, 5H), 2,97 - 2,51 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,96 - 1,42 9M, 15H), 1,08 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 6 |

2-[2-metil4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5]Jdecan-1-ona Quiral o HZ Quiral He£ O composto de título foi sintetizado substancialmente do mesmo — modo como no exemplo 1, Método B, em 46% de produção. ' LC Tr = 1,95 minutos; MS 398. 1H RMN (300M Hz, CDCI3) 5 6,96 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,05 - (dt, 4,2 Hz, 11,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 10H), 3,37 (dt, 3,6 Hz, 9,0 Hz, 1H), 2,79 (sexteto, 6,3 Hz, 1H), 2,56 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,98-1,69(m,4H), 1,48 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 7 , 2-[4-(2-Etil-[1,3"] bipirrolidinil-1"-11)-2-fluoro-fenil]-8-0xa-2-azaespiro[4,5)decan- 1-ona o o Xo-a

N O composto de título é sintetizado pelo Método B, a partir de 60 mg de brometo para obter 22,6 mg (30% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tr = 2,11 minutos; MS 416. 1H RMN (300 MHz CDCIa) 5 7,12 (1H, t, J = 9,35 Hz), 6,27 (2H, m), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,22 Hz), 3,66 (2H, t, J = Hz), 3,59 (2H, m), 3,49 -3,16(5H,m) 3,01 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,20-2,03 (7H, m), 1,83 - 1,61 (3H, m), 1,49 (3H, d, J = 13,75 Hz), 1,27 (1H, m), 0,90 (3H, td, J = 7,33, 1,83 Hz). Exemplo 8 2-[2-Fluoro4-(2-isopropil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-8-o0xa-2- | azaespiro[4,5]decan-1-ona o o XD-a

N

O DO CH, O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 ini- ciando a partir de 60 mg de brometo para obter 64,1 mg (83% de produção) . 5 do produto como uma goma marrom. LC Tr = 2,15 minutos; MS 430. ?H RMN (300 MHz CDC) 5 7,13 (1H, m), 6,26 (2H, m), 4,04 ' (2H, dt, J = 11,55, 3,67 Hz), 3,64 (4H, m), 3,38 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,48 (2H, m), 2,13 (7H, m), 1,65 (4H, m), 1,50 (3H, m), 0,87 (6H, - 10 m). Exemplo 9 Ú 2-[2-Fluoro-4-(2-propil-[1,3'] bipirrolidinit-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o Toa

AD F

HJ O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 ini- ciando a partir de 60 mg de brometo para obter 35 mg (45% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tg = 2,17 minutos; MS 430. 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,12 (1H, t, J = 9,16 Hz), 6,27 (2H. m) 4,03 (2H, dt J=11,73,4,22 Hz), 3,70 - 3,54 (4H, m), 3,50 - 3,18 (5H, m), 3,02 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,11 (7H, m), 1,97 - 1,68 (2H, m), 1,52 (4H, m), 1,29 (3H, m), 0,94 (3H, m). |

Exemplo 10 | 242-Fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona o o

DO

F HÊ O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente ' 5 osmesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 ini- ciando a partir de 60 mg de brometo para obter 45,8 mg (61% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tg = 1,87 minutos; MS 416. ' *?H RMN (300 MHz CDC) 5 7,18 (1H, t, J = 8,98 Hz), 6,66 (2H, - 10 m),4,04 (2H, m),3,77-3,55 (6H, m), 2,91 (2H, m), 2,73 (2H. m), 2,58 (2H, . m), 1,11 (4H, m), 2,01 - 1,57 (7H, m), 1,50 (3H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,23 Hz). Exemplo 11 , 2-[2-Fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona o o oa “ : DD H,C O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 ini- ciando a partir de 60 mg de brometo para obter 42,9 mg (59% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tr = 1,97 minutos; MS 402. 7H RMN (300 MHz CDCIs) 5 7,11 (1H, t, 9,16 Hz), 6,27 (2H, m), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,22 Hz), 3,62 (4H, m), 3,48 (1H, t, J = 6,96 Hz), 3,42 - 3,17 (4H, m), 3,01 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,53 (1H, J = 8,25 Hz), 2,25 - 1,91 (7H, m), 1,78 (2H, m), 1,49 (3H, d, J = 13,75 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,23 Hz). |

Exemplo 12 2-[2-Fluoro-4-((S)-2-metil-[1,4'] bipiperidinil-1'-i1)-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o

ADO F ne O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente - 5 osmesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 ini- ciando a partir de 60 mg de brometo para obter 24,4 mg (32% de produção) : do produto como uma goma marrom. LC Tg = 2,03 minutos; MS 430. . 'H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,19 (1H, t, J = 9,16 Hz), 6,65 (2H, mm), 4,03 (2H, dt, J=11,73,4,22 Hz), 3,76 (1H, m), 3,69 (1H, t, J = 6,96 Hz), 3,59 (2H, m), 3,42 - 2,93 (2H, m), 2,77 (4H, m), 2,38 (2H, m), 2,22 - 2,01 (7H, m), 1,97 - 1,60 (SH, m), 1,49 (SH, d, J = 13,75), 1,26 (3H, m). - Exemplo 13 2-(4-[4-(2-Isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5Jdecan-1-ona o o É-O-O H,C CH, O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 100 mg do brometo para obter 60 mg (44% de produção) do produ- to como uma goma marrom. LC Tg = 2,08 minutos; MS 426. *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,50 (2H, d, J = 9,16 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,16 Hz), 4,02 (2H, dt, J = 11,55, 4,22 Hz), 3,76 (2H, t J = 6,78 Hz), 3,69 (2H, m), 3,57 (2H, td, J = 11,00, 2,57 Hz), 2,92 (1H, m), 2,77 - 2,49 (5H, m), 2,17 - 2,01 (4H, m), 1,89 - 1,51 (9H, m), 1,44 (2H, d, J = 13,56), 0,86 |

(6H, dd, J = 16,13, 6,78 Hz). Exemplo. 14 244-[4-(2-Propil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]Jdecan-1-ona o o DO-O

HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 100 mg do brometo para obter 75,8 mg (56% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. LC Tr = 2,16 minutos; MS 426.

?H RMN (300 MHz CDCI3) à: 7,50 (2H, d, J = 8,98 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,98 Hz), 4,02 (2H, dt, J = 11,73, 4,03 Hz), 3,75 (2H, t J = 6,78 Hz), - 3,70 (2H, d, J = 12,28), 3,58 (2H, td, J = 11,00, 2,57 Hz), 2,94 (1H, m), 2,69 (4H, q, J = 11,55 Hz), 2,54 (1H, q, J = 8,43 Hz), 2,17 - 2,02 (4H, m), 1,96 - 1,11 (14H, m), 0,93 (SH, t, J = 6,96 Hz). : Exemplo15 2-[4-(2-Metoximetil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-8-o0xa-2-azaespiro[4,5]decan- 1-ona o o X-Oo-a

N o

HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 de 100mgdo brometo para obter 75,7 mg (57% de produção) do produto como uma goma marrom.

| LC Tr =1,95 minutos; MS 414.

?H RMN (300 MHz CDCI;) 5 7,44 (2H, d, J = 8,98 Hz), 6,53 (2H, | d, J = 8,98 Hz), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,03 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,78 Hz), 3,58 (2H, m), 3,51 - 3,16 (10H, m), 3,05 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,30 - 1,66 (10H, m), 1,45 (2H, d, J = 13,56 Hz). Exemplo 16 244/4-((S)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il])-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o E-O-O7

HÊ O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 100 mg do brometo para obter 69,2 mg (54% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. ' LC Tg = 1,86 minutos; MS 398. *H RMN (300 MHz CDCI3) 5: 7,50 (2H, d, J = 8,98 Hz), 6,93 (2H, " d, J = 8,98 Hz), 4,02 (2H, dt, J = 11,73, 4,03 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,78 H2), 3,69 (2H, d, J = 12,10 Hz), 3,57 (2H, td, J = 8,80, 2,38 Hz), 2,91 (2H, m), 2,78-2,53 (AH, m), 2,13 (2H, t, J = 6,78 Hz), 2,06 (2H, m), 1,98 - 1,58 (7H, m), 1,44 (3H, d, J = 12,38), 1,07 (3H, d, J = 6,05 Hz). Exemplo 17 2-[3-Fluoro-4-(2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-11)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5Jundecan-1-ona r 2 Oo

N ST O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 100 mg do brometo para obter 78,9 mg (65% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. LC Tg = 2,42 minutos; MS 416. |

Exemplo 18 244-[4-(2-Etil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-triluorometil-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]Jdecan-1-ona o o ÁD-OP F. F r HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente osmesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a - partir de 90 mg do brometo para obter 51,4 mg (45% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. LC Tg = 2,37 minutos; MS 480. 1H RMN (300 MHz CDCI;) 57,18 (1H, s), 7,07 (2H, m), 4,03 (2H, dt J=11,73,4,03 Hz), 3,77 (2H, d, J = 12,28 Hz), 3,61 (4H, m), 3,09 - 2,33 ' (5H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,78 Hz), 2,08 (2H, m), 1,96 - 1,40 (10H, m), 1,32 - : 1,12 (3H, m), 0,88 (3H, t, J =7,33 Hz). Exemplo 19 2-14-[4-(2-Isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[A4,5Jdecan-1-ona o o ' 9-0

F F H,C F CH, O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 90 mg do brometo para obter 90 mg (76% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tg = 2,38 minutos; MS 494. *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,17 (1H, d, J=2,38 Hz), 7,06 (2H, m), 4,03 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,61 (4H, m), 3,10 - 2,47 (5H, m), 2,78 (2H, t, J =6,96 Hz), 2,08 (2H, m), 2,00 - 1,44 (12H, m), 0,88 (6H, dd J = 15,95, 6,96 |

Hz). Exemplo 20 2-[4-(2-Propil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-iI)-2-trifluorometil-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5Jdecan-1-ona o o ÉxD-a F. N

NX r H,C O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 90 mg do brometo para obter 81,3 mg (71% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. LC Tr = 2,44 minutos; MS 480. Ao *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,05 (1H, d, J = 8,61 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,75 Hz), 6,65 (1H, dt, J = 8,61, 2,75 Hz), 4,03 (2H, dt, J = 11,55, 4,22 . Hz), 3,59 (3H, m), 3,51 - 3,20 (4H, m), 2,99 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,52 (2H, m), 2,21 - 2,01 (4H, m), 1,97 - 1,67 (4H, m), 1,60 - 1,43 (4H, m), 1,41 - 1,18 (4H, m), 0,94 (3H, m).

Exemplo21 244-[4-((S)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-2-trifluorometil-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o ÁD-O?

F Ê F HC

F O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 de 90mgdo brometo para obter 107,4 mg (96% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tg = 2,19 minutos; MS 466. 1H RMN (300 MHz CDCIs) 5 7,18 (1H, s), 7,07 (2H, s), 4,03 (2H, | dt, J = 11,55, 4,22 Hz), 3,77 (2H, d, J = 12,46 Hz), 3,61 (4H, m), 2,99 - 2,53 (6H, m), 2,17 (2H, t, J = 6,78 Hz), 2,08 (2H, m), 2,02 - 1,56 (7H, m), 1,50 (3H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,23 Hz). Exemplo 22 2H4(28,3'S)-2-Metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-2-trifluorometil-fenil]-8-0xa-2- azaespiro[4,5)]decan-1-ona o o HÁ, O j 1 : F HC” O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 90 mg do brometo para obter 108 mg (100% de produção) do pro- dutocomo uma goma marrom. LC Tr = 2,18 minutos; MS 452. . 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,05 (1H, d, J = 8,61 Hz), 6,77 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,61 Hz), 4,02 (2H, m), 3,69-3,21 (9H, m), 3,00 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,55 (1H, q, J - 8,06 Hz), 2,23 - 1,90 (7H, m), 1,90 - 1,67 (2H, m),1,49(3H,d,J=13,93 Hz), 1,13 (3H, d,J=6,05 Hz). Exemplo 23 2-[4-((S)-2-Metil-[1,47 bipiperidinil-1"-iI)-2-triluorometil-fenil]--8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona o o ÁD-O-O

F É F HC

F O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 de 90 mg do brometo para obter 33,4 mg (29% de produção) do produto como uma goma marrom. LC Tg = 2,37 minutos; MS 480. |

1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,17 (1H, s), 7,06 (2H, m), 4,03 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,58 (4H, m), 3,04 - 2,74 (4H, m), 2,61 (2H, m), 2,36 - 1,88 (8H, m), 1,87 - 1,21 (8H, m), 1,11 (3H, t, J = 6,23 Hz). Exemplo 24 2-2-eti4-[4-(2-propil-pirrolidin-1-iI)-piperidin-1-i]-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o ' H,C : H;C O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 77 mg do brometo para obter 84,6 mg (81% de produção) do pro- —dutocomo uma goma marrom. . LC Tg = 2,29 minutos; MS 454. 1H RMN (300 MHz CDCI;3) 5 6,95 (1H, d, J = 8,43 Hz), 6,79 (2H, | m), 4,04 (2H, dt, J = 11,55, 4,03 Hz), 3,72 (2H, d, J = 10,81 Hz), 3,60 (4H, m), 3,43 (1H, d, J = 11,55 Hz), 2,94 (1H, m), 2,81-2,41 (8H, m), 2,22 - 2,05 (4H,m),1,96-1,61 (8H, m), 1,49 (2H, m), 1,43 - 1,22 (2H, m), 1,418 (3H, t, J =7,51 Hz), 0,93 (38H, m). Exemplo 25 242-Etil-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona o o XD-O-7 ne o " O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir de 77 mg do brometo para obter 82,9 mg (81% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. |

LC Tr = 1,97 minutos; MS 456. 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,96 (1H, d, J = 8,43 Hz), 6,79 (2H, m), 4,04 (2H, dt, J = 11,55, 3,85 Hz), 3,71 (2H, d, J = 11,91 Hz), 3,60 (4H, m), 3,35 (3H, m), 3,18 (1H, m), 3,01 (3H, m), 2,81 - 2,41 (6H, m), 2,15 (4H, m),2,00-1,43(10H,m),1,18(3H,t J=7,70 Hz). Exemplo 26 2-[2-Etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-oxa-2- azaespiro[4,5]decan-1-ona : o O

ADO H,C D H,C O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a - partir de 77 mg do brometo para obter 94,1 mg (99% de produção) do pro- duto como uma goma marrom. ] LC Tr = 1,98 minutos; MS 426. 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,93 (1H, d, J = 8,25 Hz), 6,40 (2H, m) 4,03 (2H, dt,J=11,73,4,03 Hz), 3,59 (4H, m), 3,40 (1H, m), 3,27 (3H, m), 3,02 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,61 - 2,42 (3H, m), 2,14 (4H, m), 1,99 (1H, m), 1,89 - 1,65 (5H, m), 1,48 (3H, d, J = 12,83 Hz), 1,19 (SH, t, J = 7,51 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,23 Hz) Exemplo 27 2-[2-Fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona o O E

DO

HC Etapa 1: Éster de metila de ácido 4-(3-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3] bi- pirrolidinil-1"-il)-fenilamino]-propil)tetraidro-pirand4-carboxílico |

O oMe E '

KADVOO O N N NO) | Éster de metila de ácido 4-(3-oxo-propil)-tetraidro-piran-4- carboxílico (135 mg, 0,515 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 2,4 mL de 1,2- dicloroetano. Para este foi adicionado 2-Fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bi- ' pirrolidinil-1"-il)-fenilamina (103 mg, 0,515 mmol, 1 eq) em 6,2 mL de 1,2- | —dicloroetano. À mistura combinada foi adicionado ácido acético glacial (96 | mg, 1,6 mmol, 3,1 eq) seguido por NABH(OAc)3 (330 mg, 1,55 mmol, 3 eq). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura reacional foi extinguida com água, transferida para um funil de sepa- ração e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na;SO;,, concentrados sob vácuo e purificados através de cro- matografia de coluna em sílica-gel (coluna de 40 g, MeEOH a 6% em CH32Cl>; 35 mL/min). Isto produziu 130 mg (61%) do composto de título como um semissólido bege. Etapa 2 Éster de metila de ácido 4-(3-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3"] bipirrolidinil-1'-iI)-fenilamino]-propil)-tetraidro-piran-4-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol, 1 eq) foi dissolvido em 2 mL de THF e resfriado a 0ºC onde uma so- lução a 2,5 M de n-BuLi em heptano (0,11 mL, 0,17 mmol, 3 eq) foi adicio- nada gota a gota e o banho de gelo foi removido. Depois de 30 minutos a mistura reacional foi extinguida com água, transferida para um funil de sepa- ração e foi extraída com éter de dietila (2 x 50 mL). Os orgânicos combina- dos foram secos sobre Na7zSO, e purificados através de cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 40 g, MeOH a 10% em CH2Cl; 35 mL/min). Isto produziu 38 mg (98%) do composto de título como uma goma quase branca. LC/MS: Tg = 1,89 min, MS: 416. ?H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,99 (m, 1H), 6,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,52 (q, 84 Hz, 1H), 2,21 (m, 3H), 2,10 -

1,68 (m, 8H), 1,50 (m, 3H), 1,13 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 28 2-[2-Metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona P o CH;

DEDO D

HC O sal de HC] de (2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinila foi dissolvido em 2 mL de MeOH com a ajuda de sonicação. À solução foram adicionados 50 mL de DCM. A solução foi resfriada em um banho de água gelada. A es- ta solução foi adicionado KOH em pó (0,5 g, 9,5 mmolis, 2,6 equiv. para o sal de amina) com agitação sob N2. A agitação foi continuada durante 1 hora. — 10 0,5gdeK2CO3 em pó foi adicionado com agitação para formar uma sus- pensão agradável. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Ce- - lita, enxaguada com DCM até nenhuma amina ser lixiviada através de TLC (MeOH a 20% em DCM, visualização de anisaldeído, mancha branca exa- tamente acima da origem). A solução foi concentrada até a secura; o resí- duo também foi seco sob vácuo elevado com agitação durante 1 hora, re- dissolvido em tolueno anidroso e pronto a uso. Um frasco de 20 mL que contém uma barra de agitação foi car- regado com Pd2(dba)3 (0,01 equiv, 0,002036 mmol, 2 mg.), 2- dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila 1 (0,05 equiv., 0,01018 mmol, 485 mg), 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-9-0xa-2-azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona (1 equiv. 66 mg, 0,2036 mmol), e tbutóxido de sódio (2,5 equiv., 0,509 mmol, 0,4891 g.). O frasco foi desgaseificado e reenchido com três ciclos de N2. 100 mL de tolueno anidroso foram introduzidos e a solução vermelha foi agi- tada durante 2 minutos a temperatura ambiente, em seguida a amina (1,11 equiv, 22,71 mmois, obtida da acima) em tolueno foi introduzida no frasco por meio de cânula. O frasco foi evacuado e enchido de novo com N2. À reação foi aquecida em uma instalação de banho de óleo a 90ºC durante |

2,5 horas, deixada resfriar até temperatura ambiente e extinguida com água (2 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonato de sódio (50 mL), e salmoura (50 mL), se- cos (carbonato de potássio anidroso), filtrados, e concentrados.

O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel de 10 g eluído com DCM e 5% de NH3 MeOH a 7N em DCM para obter o composto titulado.

LC/MS: Tg = 1,96 min, MS: 412 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5: 6,93 (1H, d, J = 8,25 Hz), 6,40 (2H, . m), 4,03 (2H, dt, J = 11,73, 4,03 Hz), 3,59 (4H, m), 3,40 (1H, m), 3,27 (3H, m) 3,02 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,61 - 2,42 (3H, m), 2,14 (4H, m), 1,99 (1H, m), 1,89 - 1,65 (SH, m), 1,48 (3H, d, J = 12,83 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,51 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,23 Hz). Exemplo 29 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-8-0xa-2- -— 15 azaespirof4,5)decan-1-ona " HJC OCFO-P=5 H,C O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida.

LC Tr = 1,95 minutos; MS 398. 1H RMN (300 MHz CDCls) 5 6,94 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,05 (dt, 4,2 Hz, 11,7 Hz, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 10H), 3,37 (dt, 2,6 Hz, 9,0 Hz, 1H), 2,76 (sexteto, 6,3 Hz, 1H), 2,52 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 30 2-[2-metil4((28,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1'-iI)-fenil])-8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona | o HC OLFO-P=o ne O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tg = 1,95 minutos; MS 398. . s 7H RMN (300 MHz CDCIz) 5 6,96 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 4,05 (dt, 4,2 Hz, 11,4 Hz, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 10H), 3,37 (dt, 3,6 Hz, 9,0 Hz, 1H), 2,79 Ú (sexteto, 6,3 Hz, 1H), 2,56 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,17 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,98 - 1,69 (m, 4H), 1,48 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 31 2-[2-metil4-(2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1'-i1)-fenil)-8-0xa-2- azaespiro[4,5)decan-1-ona ' o He OM-D-P

HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tr = 1,96 minutos; MS 398. 1H RMN (300 MHz CDCI3) - exibe duas etapas de espectros. Exemplo 32 2-[2-Metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3"] bipirrolidinil-1"-il)-fenil|-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona o o

LDA Ps O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente | os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tg = 1,85 minutos; MS 412. 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,94 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 3,77-3,16(m, 9H), 3,00 (m, 1H), 2,797(sexteto, 6,9 Hz, 1H), 2,52 (qa, 8,4 Hz, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,04 - 1,68 (m, 8H), 1,60 - 1,41 (m, 3H), 1,13 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 33 2-[2-Metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinit-1'-iN)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5Jundecan-1-ona P O H.C O? ' O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente BR os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tr = 1,91 minutos; MS 412. ?H RMN (300 MHz CDCI;) 5 6,93 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,73 - 3,51 (m, 3H), 3,44 - 3,19 (m, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,79 (sexteto, 6,9 Hz, 1H), 2,53 (q, 84 Hz, 1H), 2,33 - 2,16 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05 - 1,65 (m, 8H), 1,60 -1,41 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 34 214(2R,3'S)-2-Metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona P o

OA DD

HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a | partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tg = 1,75 minutos; MS 398. 7H RMN (300 MHz CDCl3) 5 7,04 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,54 (d, 8,7 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,73 - 3,56 (m 4H), 3,44 - 3,20 (m, 5H), 2,98 (m, 1H), 2,79 (m,1H),2,53(q,84Hz, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,08 -1,69 (m, 8H), 1,49 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 35 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona . P o

VOA 0? O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente : os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a . partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tg = 1,83 minutos; MS 398. ?H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,04 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,54 (d, 8,7 Hz, 2H) 3,98 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 - 3,20 (m, 5H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (q, 84 Hz, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,18 - 1,67 (m, 8H), 1,50 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 36 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2- azaespirol5,5Jundecan-1-ona P o

OA

O O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 à partir dos correspondentes materiais de partida. |

LC Tg = 1,85 minutos; MS 398. *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,04 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,54 (d, 8,7 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,73 - 3,56 (m 4H), 3,44 - 3,20 (m, 5H), 2,98 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,53 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,08 - 1,69 (m, 8H), 1,49 (m, 3H), 1,14(d,6,3Hz,3H). Exemplo 37 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil)-9-0xa-2- azaespiro[5,5Jundecan-1-ona Pp o oa

O ne” O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a : partir dos correspondentes materiais de partida. . LC Tg = 1,83 minutos; MS 398. 1H RMN (300 MHz CDCI3) 5 7,04 (d, 8,7 Hz, 2H), 6,54 (d, 8,7 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 - 3,20 (m, 5H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,23 (m, 3H), 2,18 - 1,67 (m, 8H), 1,50 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 38 2-[2-Fluoro-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5Jundecan-1-ona AI)

HC O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tg = 1,89 minutos; MS 416. |

?H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,99 (m, 1H), 6,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 - 3,16 (m, 5H), 2,97 (dt, 3,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 2,79 (sexteto, 6,0 Hz, 1H), 2,52 (q, 84 Hz, 1H), 2,21 (m, 3H), 2,10 - 1,68 (m, 8H), 1,50 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo3o 2-[2-Fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2- azaespiro[5,5Jundecan-1-ona o po E

WD 2? O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partirdos correspondentes materiais de partida.

: LC Tg = 1,93 minutos; MS 416.

. *H RMN (300 MHz CDCI3) 5 6,99 (m, 1H), 6,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,15 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,52 (q, 8,4 Hz, 1H), 2,21 (m, 3H), 2,10 - 1,68(m,8H), 1,50 (m, 3H), 1,13 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplo 40 2-[2-Fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-i)-fenil]-9-0xa-2- azaespiro[5,5]Jundecan-1-ona o o F

DA ps O composto de título é sintetizado seguindo substancialmente os mesmos procedimentos como apresentado no Método B, exemplo 1 a partir dos correspondentes materiais de partida. LC Tr = 1,95 minutos; MS 416. 1H RMN (300 MHz CDCIs) 5 6,99 (m, 1H), 6,29 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 - 3,16 (m, 5H), 2,97 (dt, 3,6 Hz, 7,8 Hz, |

1H), 2,79 (sexteto, 6,0 Hz, 1H), 2,52 (q, 84 Hz, 1H), 2,21 (m, 3H), 2,10 - 1,68 (m, 8H), 1,50 (m, 3H), 1,14 (d, 6,3 Hz, 3H). Exemplos biológicos Exemplo 41 Este exemplo 41 demonstra a eficácia dos compostos desta in- venção como ligantes de receptor de H3. Os compostos desta invenção monstraram deslocar a ligação de radiolingante de [3H]-metiliestamina para membranas de célula de mamífero que expressam receptor de (Macacca Mulatta) H3 reso. Estes compostos exibem constantes de afinidade de H3 dereso(Ki)nafaixade1uMa+<1nM. Adicionalmente, os compostos desta invenção foram demonstrados por ensaio de ligação de radioligante de GTPyS para inibir atividade funcional constitutiva H3 de reso em membranas de célula. Esta inibição de ligação de radioligante GTP yS mediada por H3 de reso basal demonstra que os compostos desta invenção encontram utili- dade como agonistas inversos. Estes compostos diminuem a ligação de ra- dioligante de GTPyS de reso por O a 40% de níveis basais.

Membranas de H3 de reso foram preparadas a partir da Linha de Célula Flo-em T-REx 293 (Invitrogen) estavelmente transfectadas com PCDNAS/FRT/TO (Invitrogen) contendo o receptor de H3 de aminoácido 445 de macaco reso (Macacca Mulatta). (Genbank fAY231164). Culturas esta- velmente transfectadas foram amplificadas em frascos de cultura de tecido por métodos de cultura de tecido padrões e induzidas para expressar para H3 de reso por exposição a 500 ng/ml! de tetraciclina (Cellgro) durante 24 horas. Depois da indução, as células foram dissociadas de frascos utilizando Cell Stripper (Cellgro). As células foram centrifugadas (1Kxg, 5minea pélete congelada em um banho de etanol-gelo seco para romper as mem- branas celulares. O pélete celular congelada foi ressuspensa em HEPES a 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a 10 mli/1000 cm? de células colhidas. A suspensão celular foi extraída por meio de uma agulha de 18 gauge (2-3x) seguido por uma agulha de 23 gauge (2-3x) para ainda romper as membranas celulares. A suspensão celular foi centrifugada (40K x g, 30 min). A pélete de mem- brana celular foi ressuspensa em HEPES a 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) em uma concentração de proteína final de 10 mg/ml. Membranas de H3 de Re- so foram armazenadas sob nitrogênio líquido antes do uso em [3H] Metilistamina e ensaios de ligação de radioligantes GTPyS. Ensaio de ligação de radioligante de H3 de reso foi realizado usando membranas de receptor de H3 de reso (preparada como descrito acima), [3H]-Metil-histamina (Perkin Elmer) e contas de SPA de WGA (en- saio de proximidade de cintilação de aglutinina de germe de trigo) (Amer- sham). O ensaio foi executado em Opti-Plates de 96 cavidades (Packard). ' Cada reação conteve 50 ul! de membranas de H3 de reso (20 a 30 ug de proteína total), 50 ul de contas de SPA de WGA (0,1 ug) e 50 ul de 83Ci/mmol [ºH]-Metilhistamina (concentração final a 2 nM) e 50 ul de com- posto testado. Os compostos desta invenção e/ou veículo foram diluídos em tampão de ligação de estoques de DMSO a 10 mM. As placas de ensaio foram lacradas com TopSeal (Perkin Elmer) e misturadas em agitadoras .- 15 (25ºC,1hora). As placas de ensaio foram lidas em registradora de cintilação TopCount (Packard). Os resultados foram analisados por transformação Hill ' e os valores Ki foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff. Os da- dos de ligação observados para alguns dos compostos representativos des- ta invenção são resumidos na tabela 1.

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TABELA 1 No. de Reso (nM ão de GTPyS Basal em H3 de Reso Pa PB as j| Pao a | Pos PB ag | Los Dag Da | | EN | PB Po Bo | Pa fomos | : | Las o ag | Loro | as | 48 | Poe og j| a | o Bo Eri 29 aa doa Bo | as | ag | a | | de Reso (nM ão de GTPyS Basal em H3 de Reso a Poa a | Lo | ow da | Exemplo 42 Este exemplo ilustra o estudo de eficácia dos compostos desta invenção aumentando a vigília em modelos de animal.

Ratos machos Sprague Dawley (Charles River, França) pesando 250+10g foram anesteziados com ZOLETIL? 50 (60 mg/kg ip) e montados em um aparato estereotático.

Eletrodos corticais (eletrodos de parafuso de aço inoxidável pequenos de 0,9 mm de diâmetro) foram atarraxados no osso sobre do córtex sensorimotor (1,5 mm lateral à sutura mediana e 1,5 mm atrás da sutura frontoparietal), o córtex visual (1,5 mm lateral à sutura medi- anae1,5mm em frente à sutura parieto-ocipital) acima do cerebelo (eletro- do de referência). Eletrodos corticais foram presos a um conector (Winches- ter, chumbo-7) e fixado com cimento dental ao crânio.

Depois de três semanas de recuperação de pós-operatória, os animais foram colocados em cilindros plexiglass (60 cm de diâmetro) com acesso livre à comida e água.

A temperatura da sala foi mantida constante (21 + 1 ºC) e as luzes foram acesas das 7 às 19 horas.

Os ratos foram regis- trados das 10 às 16 horas durante três dias consectivos: dia de controle (D1), dia de fármaco (D2) e dia pós fármaco (D3). Veículo (D1 e D3) ou fár-

maco (D2) foram administrados 15 minutos antes do registro.

A atividade em córtices sensorimotores e visuais foi registrada por comparação com o eletrodo de referência e colocados sobre o córtex cerebelar. Os três estágios foram diferenciados: - vigília (W) caracterizada por atividade eletrocortical em jejum de baixa voltagem (ECoG); - sono NREM (movimento do olho não rápido ou sono de onda lenta: SWS) caracterizado por um aumento em atividade electrocortical; de- : senvolvimento de ondas lentas de alta amplitude com algumas interrupções docursodo sono; - sono REM (rápido movimento do olho ou sono paradoxal: PS) caracterizado por hipersincronização do ritmo teta na área visual.

A análise do sinal de ECOoG foi executada automaticamente por meio de um sistema computadorizado que discrimina entre as várias fases -— 15 desonoempregando análise espectral sequencial de períodos de dez se- gundos (o software de Deltamed "Coherence").

' Os compostos desta invenção foram dissolvidos em 0,6% de MTC tween e administrados por rotina oral (po). O volume de injeção foi de 0,5 mI/100 g de peso corporal.

Dois tipos de análise foram usados para quantificar os efeitos dos compostos desta invenção sobre as variáveis sono - vigília: a análise do período de uma hora e período de seis de horas.

Os resultados são expressos em minutos (análise de período de uma hora) ou como a porcentagem dos valores de controle (100%). A análi- se estatística dos dados foi executada empregando-se os testes de Student para valores pareados para determinar variações significantes de valores de controle.

Exemplo 43 Testes de vocalizações ultrassônicos induzidos por estresse em ratos adultos Este exemplo ilustra o estudo de eficácia dos compostos desta invenção como agentes antidepressivos em modelos de animais.

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O procedimento usado foi adaptado da técnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989), padronização temporal de chamadas de angústia ultrassônica no rato de adulto: efeitos de morfina e benzodiazepinas.

Psychopharmacology 97:147-8. Os ratos foram levados parauma sessão de treinamento em uma gaiola com um piso de grade de aço inoxidável (MED Associates, Inc., St.

Albans, VT). Quatro choques elé- tricos (0,8 MA, 3s) foram liberados todos 7s e vocalizações ultrassônicas (UV, 22KHz) foram registrados subsequentemente com o sistema de Ultra- vox (Noldus, Wageningen, Países Baixos) durante 2 minutos.

Um detector de ultrassom modificado (modelo Mini-3 bat) conectado a um microfone foi usado transformar som ultrassônico em som audível.

O sinal foi então filtra- do e enviado a um computador onde o software de Ultravox registrou cada acesso de UV que durou mais que 10 ms.

Os ratos foram selecionados com base sua duração de UV (>40s) e submetidos ao teste, 4 horas após o trei- namento.

Para o teste, foram colocados ratos na mesma gaiola como a que usada para o treinamento.

Um choque elétrico (0,8 MA, 3s) foi liberado e UV (duração e frequência) foi registrado subsequentemente com o sistema de Ultravox durante 2 minutos.

Os compostos desta invenção foram adminis- trados p.o. 60 minutos antes do teste.

Exemplo44 Teste de natação forçada em ratos Este exemplo também ilustra o estudo de eficácia dos compos- tos desta invenção como agentes antidepressivos em modelos de animal.

O procedimento foi uma modificação deste descritos por Porsolt e outros. (1977) Depression: como um modelo animal novo sensível aos tratamentos antidepressivos.

Nature 266:730-2. Ratos foram colocados em cilindro de vidro individual (40 cm de comprimento, 17 cm de diâmetro) con- tendo água (21ºC) a uma altura de 30 cm.

Duas sessões de natação foram conduzidas (uma sessão de treinamento de 15 minutos seguida 24 horas depois por um teste de 6 minutos). Após cada sessão de natação, ratos fo- ram colocados sob uma lâmpada de aquecimento para evitar hipotermia.

À duração de imobilidade foi medida durante 6 minutos de teste.

Os compos-

tos desta invenção foram administrados p.o. duas vezes (15 minutos após a sessão de treinamento e 60 minutos antes do teste). Embora a invenção tenha sido ilustrada por certos dos exemplos precedendo, não deve ser construída como sendo desse limitada; porém de preferência, a invenção abrange a área genéricas como descrito aqui anteri- ormente.

Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem afastar- se do espírito e escopo da mesma. |

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (1): o RR h as () em que - 5 mé 1ou2; né 1ou2; : pé 1ou2; R; é hidrogênio, (C;-Ca)aquila, CF3, (Ci-Ca)alcóxi-(C1-Ca)aquila; e R2 é hidrogênio, halogênio, (C1-Ca)aquila ou CF3; ou um sal do mesmo ou um enantiômero ou um diastereoômero do mesmo. -

2. Composto de acordo com reivindicação 1, em que nmepé1; R; é metila, etila, isopropila, n-propila ou metoximetila; e R2 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila ou CF3.

3. Composto de acordo com reivindicação 1, em que né2eméi;ou nélemé2z; pé iou2; R1 é metila, etila, isopropila, n-propila ou metoximetila; e R> é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila ou CF3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1, 37] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iN)-fenil--9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; |

2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 242-metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-i1)-piperidin-1-il]-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-etil-[1,3] bipirrolidinil-1"-i)-2-fluoro-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5Jdecan-1-ona; : ; 2-[2-fluoro4-(2-isopropil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-(2-propil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-(2-fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-iI]-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; ' 2-[2-fluoro4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((S)-2-metil-[1,4'] bipiperidinil-1"-iI)-fenil])-8-0xa-2- aza-espirof4,5Jdecan-1-ona; 2-14-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]--fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 2-4-[4-(2-propil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- | espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-metoximetil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-44-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[S5,5Jundecan-1-ona; 2-(4-[4-(2-etil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona;

244-[4-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil- fenil)-8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-(2-propil-[1,37 bipirrolidinil-1"-11)-2-trifluorometil-fenil])-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 244-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1])-2-trifluorometil- ' fenil)-8-oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-2-trifluorometil-fenil]- 8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; : 2-[4-((S)-2-metil-[1,4] bipiperidinil-1"-i1)-2-trifluorometil-fenil]-8- oxa-2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-(2-etil-4-[4-(2-propil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 242-etil-4-[4-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i)-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2 15 2-[2-etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iN)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; ' 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"'-i1)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-I)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 2-12-metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil-4-(2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-11)-fenil)-9-oxa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[S,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; |

2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]|-9-0xa-2-aza- espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ' 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((2S8,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]undecan-1-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero ou um diastereomer dos mesmos.

2. 15

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: " 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1-i1)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1-iN)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-f2-metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i)-fenil)-8- o0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidínil-1"-il)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-(2-fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-11)-fenil)-8- oxa-2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; |

2-[2-fluoro-4-((S)-2-metil-[1 ,4'] bipiperidinil-1"-i1)-fenil)-8-0xa-2- aza-espiro[4,5J)decan-1-ona; 244-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 244-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-i1]-2-trifluorometil- fenil)-B-oxa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-2-trifluorometil-fenil]- 8-oxa-2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[4-((S)-2-metil-[1,4'] bipiperidinil-1"-iI)-2-trifluorometil-fenil]-8- oxa-2-aza-espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]--8-0xa-2- aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-i)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iN)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]undecan-1-ona; | 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa-2-aza- | espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona;

2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ou é: um sal dos mesmos ou um enantiômero ou um diastereomer dosmesmos.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2 15 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 7 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iN)-fenil]-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-((2S8,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-11)-fenil)-8-0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1-il)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-11)-2-trifluorometil-fenil]- 8-0xa-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((2S8,3'S)-2-metil-[1,3"] bipirrolidinil-1"-11)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-11)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; |

2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro|5,5Jundecan-1-ona; 2-[2-metil 4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'i1)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5])decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]undecan-1-ona; - 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-11)-fenil)--9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]undecan-1-ona; - 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-i)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-1)-fenil])-9-0xa- 2-aza-espiro[S5,SJundecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,37 bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e 2-[2-fluoro-4-((28,3'R)-2-metil-[1,3"] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]undecan-1-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero ou um diastereomer dos mesmos.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 2-[2-metil-4-((28,3'S)-2-metil-[1,37] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; |

2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil)-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5)decan-1-ona; 2-[2-eti4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-0xa-2- aza-espiro[4,5]Jdecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-il)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ” 2-[4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil])-9-0xa-2-aza- espiro[S5,5Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]|-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]undecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa-2-aza- espiro[5,5]Jundecan-1-ona; | As 2-[2-fluoro-4-((2R,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5Jundecan-1-0na; e : 2-[2-fluoro-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero ou um diastereomer dosmesmos.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em: 2-[2-metil 4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-8-o0xa- 2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-metil 4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-iI)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; 2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil)-8-0xa-2-aza- espiro[4,5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-iI)-fenil]-8-oxa- 2-aza-espiro[4,5Jdecan-1-ona; 2-[2-fluoro4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1"-i1)-fenil]-9-0xa- 2-aza-espiro[5,5]Jundecan-1-ona; e |

2-[4-((28,3'S)-2-metil-[1,3'] bipirrolidinil-1'-iN)-fenil)-9-0xa-2-aza- espiro[5,5Jundecan-1-ona; ou um sal dos mesmos ou um enantiômero ou um diastereomer dos mesmos.

9. Composto de acordo com a acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula (1): o R2 OgrO-P ) n R1 +» (11) em que Ria, R2, m, n e p são tais como definidos na reivindicação

1.

10. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiômero, ou um diastereômero do mesmo em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um enantiôme- ro, ou um diastereômero do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica, cujo composto é capaz de modular função de receptor H3 pa- ra tratar dano cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS), distúrbio de ansiedade tal como ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio de tensão pós-traumática, distúrbio depressivo maior, demência do tipo AI- zheimer (DAT), déficites cognitivos relacionados com doenças neurológicas selecionadas de Alzheimer, Parkinson ou Huntington, dano cognitivo rela- cionados com a idade, danos cognitivos brando, demência vascular, demên- cia de Corpo de Lewis, cognição associada com déficits cognitivos, distúrbio relacionado com sono, distúrbio e depressão de hiperatividade de déficit de atenção, e obesidade.

12. Uso de acordo com reivindicação 11, em que a distúrbio do sono é selecionado do grupo que consiste em narcolepsia, distúrbio do sono de rítimo circadiano, apneia do sono obstrutiva, movimento de membro peri- ódico e síndrome de perna inquieta, sonolência excessiva e sonolência de- vido ao efeito colateral de medicamento.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a distúrbio dosonoé narcolepsia.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é dano cognitivo associado com esquizofrenia (CIAS).

15. Uso de acordo com reivindicação 11, em que a doença é ” demência do tipo Alzheimer (DAT). |