RU2265011C2 - Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей - Google Patents
Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2265011C2 RU2265011C2 RU2002122100/04A RU2002122100A RU2265011C2 RU 2265011 C2 RU2265011 C2 RU 2265011C2 RU 2002122100/04 A RU2002122100/04 A RU 2002122100/04A RU 2002122100 A RU2002122100 A RU 2002122100A RU 2265011 C2 RU2265011 C2 RU 2265011C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxypropoxy
- acetamide
- phenyl
- pyrrolidin
- chlorophenoxy
- Prior art date
Links
- -1 of nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 113
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 83
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 47
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 11
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NPSKGQWYPOEEPS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 NPSKGQWYPOEEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- OMCXZJNJUZNUPA-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-2-[3-[4-(3,4-dichloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 OMCXZJNJUZNUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWIUJTLMFKBYLJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 IWIUJTLMFKBYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MFDCXLFWYSMGDK-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MFDCXLFWYSMGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- WSGAYMDZRMHRIW-WNPSOCMYSA-N (2s,4s)-1-[3-(2-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1[C@H](C(O)=O)C[C@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 WSGAYMDZRMHRIW-WNPSOCMYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- NBHJVKZDVXNVEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 NBHJVKZDVXNVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYWFPAAUGFSFBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 LYWFPAAUGFSFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQZSDQYBRFMASZ-NSHGMRRFSA-N n-[2-[(2r)-3-[(2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC[C@H](O)CN1[C@H](CO)C[C@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 UQZSDQYBRFMASZ-NSHGMRRFSA-N 0.000 claims description 4
- ZDNTWLNRUZPVNW-BPAFIMBUSA-N n-[2-[(2s)-3-[(2r,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](O)CN1C[C@H](C[C@H]1C)OC=1C=CC(Cl)=CC=1)OC1=CC=CC=C1NC(C)=O ZDNTWLNRUZPVNW-BPAFIMBUSA-N 0.000 claims description 4
- UQZSDQYBRFMASZ-BJLQDIEVSA-N n-[2-[(2s)-3-[(2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1[C@H](CO)C[C@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 UQZSDQYBRFMASZ-BJLQDIEVSA-N 0.000 claims description 4
- RTJSEBBDMFDCMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(C)(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 RTJSEBBDMFDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUQYXMSYSJSFHQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4,5-difluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GUQYXMSYSJSFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRNUCGIPGKQDBE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]pyrrolidine-1-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CN1CC(O)COC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)N1CCCC1 WRNUCGIPGKQDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYSQIIUDNHUIFD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OYSQIIUDNHUIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFDJMNIAQQEZJH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LFDJMNIAQQEZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKPIXBFBUHCAHL-UHFFFAOYSA-N n-[5-acetyl-2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 YKPIXBFBUHCAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMTRQBAJSWWKEO-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 WMTRQBAJSWWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QLLXNJVUUSJAKY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethoxyphenoxy)-3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QLLXNJVUUSJAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMYDGDYSZZWFSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethoxyphenoxy)-3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MMYDGDYSZZWFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYNSEKHUEZECTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 TYNSEKHUEZECTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPHFPBPFTWHPDA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1C(C)=O VPHFPBPFTWHPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FARBNVQQUGMTBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 FARBNVQQUGMTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKZRGXXYDAUHQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 SKZRGXXYDAUHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPYFITADEVYXHT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1C(C)=O FPYFITADEVYXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHFFUNPIGPVCDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 QHFFUNPIGPVCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIJJDGGSHVPGGS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 JIJJDGGSHVPGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TXUJOWGKGLIRIX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C(C)=O TXUJOWGKGLIRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKQLPFAALCGXDA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-3-methylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 RKQLPFAALCGXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDOMSIRDJMZQFG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 RDOMSIRDJMZQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXGHXBQJMAXRGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SXGHXBQJMAXRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXQDUZVYMKOKRE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(C)=O JXQDUZVYMKOKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXPVPZCHHMRENY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MXPVPZCHHMRENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOEULLYUHDUFMK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JOEULLYUHDUFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGWSASHPIBJZDS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 GGWSASHPIBJZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGHOVYLSVRVHHR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SGHOVYLSVRVHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKWBIRJXBULLGN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CC(COC=3C=CC(F)=CC=3)CCC2)=C1C(C)=O DKWBIRJXBULLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAXDUQFHPFUJNF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 ZAXDUQFHPFUJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHGDGEDAPFJBII-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 XHGDGEDAPFJBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLRMKSASWXDYCE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 CLRMKSASWXDYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQCJGADHNWETLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 AQCJGADHNWETLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHRFWGPGUXDOIE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-6-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)CN2CCC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C(C)=O QHRFWGPGUXDOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQEOYVUGRXXDLM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UQEOYVUGRXXDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRPBPXKIFGTTCU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 RRPBPXKIFGTTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNLFCYMYNRABCI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 SNLFCYMYNRABCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXIQFPJIRUOHNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 FXIQFPJIRUOHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJXVMCMSNPYFAY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 QJXVMCMSNPYFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RGVRNVVPHMGSRP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 RGVRNVVPHMGSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVMUMFLLVWORJV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 QVMUMFLLVWORJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKWIFIHWWBVSPE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AKWIFIHWWBVSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFWIUIIIURTQDH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 BFWIUIIIURTQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQTSGGHLBASULT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 YQTSGGHLBASULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBASVMVTEROLAF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2,6-dimethoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 GBASVMVTEROLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXLKCLQLCDPLQN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 UXLKCLQLCDPLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQTHERZCUCWRHG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LQTHERZCUCWRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBZLGBDIUOVESN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YBZLGBDIUOVESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKWLTUQSXWGQMU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[3-[4-(4-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCN(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AKWLTUQSXWGQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAQPRMBFQMBKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 AAQPRMBFQMBKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYJXEAZIMHMEEY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 QYJXEAZIMHMEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEUICBCZMZFZBX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(4-cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 SEUICBCZMZFZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGEAKGVEESETKL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 VGEAKGVEESETKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZRQUVROKOYOKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 LZRQUVROKOYOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQGURKMXKITTSG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 RQGURKMXKITTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNNXBZJPRXQNBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DNNXBZJPRXQNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZQFHSSAYSQXAV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 YZQFHSSAYSQXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWWRFTZGEXUHEH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JWWRFTZGEXUHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKHNYMKYBXIVNC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QKHNYMKYBXIVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBXZAQNQZBKHMX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]-1,1-dimethylurea;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)C(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SBXZAQNQZBKHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRMGSPWZPSIZJU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-hydroxy-3-(2-propanoylphenoxy)propyl]pyrrolidin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 NRMGSPWZPSIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- OYSQIIUDNHUIFD-PKOBYXMFSA-N N-[2-[(2S)-3-[(3R)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)OC[C@H](CN1C[C@@H](CC1)OC1=CC=C(C=C1)Cl)O OYSQIIUDNHUIFD-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 3
- SMDBHZQHRPQMQQ-OGOMYWKWSA-N ethyl (2s,4s)-1-[3-(2-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](C[C@H]1C(=O)OCC)OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)N1CC(O)COC1=CC=CC=C1NC(C)=O SMDBHZQHRPQMQQ-OGOMYWKWSA-N 0.000 claims description 3
- TZWAHAICMKJIAK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 TZWAHAICMKJIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCCQNRMPLZQBNY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 KCCQNRMPLZQBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXJURQMLRCSLNO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 MXJURQMLRCSLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITTHNWIVJRLOLO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ITTHNWIVJRLOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPBKOUDEQGSXLH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LPBKOUDEQGSXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVEZRDFJNCHBBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(4-cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 DVEZRDFJNCHBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJHKDUFERPKWDB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 SJHKDUFERPKWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRHWKZMRINCYQP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 BRHWKZMRINCYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUIKRYWWJSHSLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 BUIKRYWWJSHSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFPPXLRBAGZBMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 NFPPXLRBAGZBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNGCKTIWOSSTJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 GNGCKTIWOSSTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGBORGQAOKFWQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XGBORGQAOKFWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHEVXOJVKXRIOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GHEVXOJVKXRIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XILVPBNPAZQANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XILVPBNPAZQANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDGQIBXNXOYNNU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 FDGQIBXNXOYNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBXFCOPAJLTBHC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 NBXFCOPAJLTBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKOSZUPRPIRFIF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PKOSZUPRPIRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBHXPXRFRIRJTD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-(4-cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 BBHXPXRFRIRJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRVWUOPLHITFDN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MRVWUOPLHITFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXPPIQTZVMVFES-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 FXPPIQTZVMVFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DESICZZGJAOXGA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 DESICZZGJAOXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMUFQTUSRHYBME-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 BMUFQTUSRHYBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWDJLXQIDVZQDR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CWDJLXQIDVZQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZVNDBXUNUQOLW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YZVNDBXUNUQOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIDMBYPVESCCIN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 NIDMBYPVESCCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTEBHGJIUUPQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-3-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 LTEBHGJIUUPQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHJZBRBQXJQQGM-NQAVQENRSA-N n-[2-[(1r,2s,3r)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxy-4-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OHJZBRBQXJQQGM-NQAVQENRSA-N 0.000 claims description 3
- OHJZBRBQXJQQGM-XHRGMSINSA-N n-[2-[(1s,2r,3s)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxy-4-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](N2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OHJZBRBQXJQQGM-XHRGMSINSA-N 0.000 claims description 3
- QGQKHHXQNNPDED-UZVYXBEXSA-N n-[2-[(1s,2r,3s)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](N2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 QGQKHHXQNNPDED-UZVYXBEXSA-N 0.000 claims description 3
- ZCGQELYDYMAKCP-MJGOQNOKSA-N n-[2-[(2r)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OC[C@H](O)CN1C[C@@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZCGQELYDYMAKCP-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 3
- FTDCMDKDIGWKID-DCPHZVHLSA-N n-[2-[(2s)-3-[(2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-methylpyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound C([C@@H](O)CN1C[C@H](C[C@@H]1C)OC=1C=CC(Cl)=CC=1)OC1=CC(F)=CC=C1NC(C)=O FTDCMDKDIGWKID-DCPHZVHLSA-N 0.000 claims description 3
- ZCGQELYDYMAKCP-PKOBYXMFSA-N n-[2-[(2s)-3-[(3r)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OC[C@@H](O)CN1C[C@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZCGQELYDYMAKCP-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 3
- ZCGQELYDYMAKCP-HKUYNNGSSA-N n-[2-[(2s)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OC[C@@H](O)CN1C[C@@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZCGQELYDYMAKCP-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 3
- ZDHUCNWQOIIMMU-HKUYNNGSSA-N n-[2-[(2s)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1OC[C@@H](O)CN1C[C@@H](OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZDHUCNWQOIIMMU-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 3
- NZRCPNJOFMGJPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1CN(CC(O)COC=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)CC1 NZRCPNJOFMGJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXKQEHHKHKNZBG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 MXKQEHHKHKNZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZYJJJPPCWCCPE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 JZYJJJPPCWCCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULETZENVLCQKMB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 ULETZENVLCQKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMBKJNBIXIYPQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 RMBKJNBIXIYPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOMLLELOQYXVIH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NOMLLELOQYXVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGNIDALZAVHSJF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 HGNIDALZAVHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HISUJQJQAJQZTG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 HISUJQJQAJQZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJVFMGXCCCAZHA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 JJVFMGXCCCAZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STLZSLMTIYPXRK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 STLZSLMTIYPXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHQSAUUVFOOHEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 AHQSAUUVFOOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHZAIGHQGUAMFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RHZAIGHQGUAMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLHMXBQSWSTPPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 JLHMXBQSWSTPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFRFEFKQNZHIHM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chloroanilino)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JFRFEFKQNZHIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMOHRWZEJXVNDW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(C)(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OMOHRWZEJXVNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCGQELYDYMAKCP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZCGQELYDYMAKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHKVDYHDADDXHV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-hydroxyphenyl]acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 VHKVDYHDADDXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YRUXRJSHCWSSBM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methoxyphenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NC(C)=O)C(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 YRUXRJSHCWSSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXZHWBZPVPZCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DPXZHWBZPVPZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZXJHDGHJOEFPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-cyanophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UZXJHDGHJOEFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWTPBGQICZEEFZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GWTPBGQICZEEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGYCCYGURVETKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZGYCCYGURVETKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZCCMXPBRGPJCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 GZCCMXPBRGPJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQNKCEFUDBNFPM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 OQNKCEFUDBNFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FREBHOAWPILZSJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 FREBHOAWPILZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQEXRSJLIKDALP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 JQEXRSJLIKDALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEBNDQMBYYGECG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IEBNDQMBYYGECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYOTVKBILABBCP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-[(3,4-difluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CCC1 VYOTVKBILABBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZNAYTMNLDALHA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 XZNAYTMNLDALHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVLNVGJZBPOHOU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-[(4-fluorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(COC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 GVLNVGJZBPOHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJLUZWZAEVZLDM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 UJLUZWZAEVZLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOLYCTATAJACKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 QOLYCTATAJACKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVEHZKKZVZQIQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(C)(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 LVEHZKKZVZQIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKLNTIFIFKQCPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 RKLNTIFIFKQCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBLGAWULZUADJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 KBLGAWULZUADJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLMSZCUTOQFSJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 CLMSZCUTOQFSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WIABMSYVVDYHPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 WIABMSYVVDYHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJNQNRLZXHRIFJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HJNQNRLZXHRIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZJOYDUZRFGNLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 YZJOYDUZRFGNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTQXAJAVNBTASP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-cyanophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZTQXAJAVNBTASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MOIFLEQNMCZVFV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOIFLEQNMCZVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJVNUXCQZXXGDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCN(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MJVNUXCQZXXGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVMXDNGUMOQOAX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LVMXDNGUMOQOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHBUVDGWAHKZBC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KHBUVDGWAHKZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUIKOTNZTNASDA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PUIKOTNZTNASDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJOOWPMRQFSVEC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZJOOWPMRQFSVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKKKQDKSODKSOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 IKKKQDKSODKSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YDSHSNNNMIQGHD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YDSHSNNNMIQGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKSZJGLFGVYVOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QKSZJGLFGVYVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDWYEJIJCSEQGW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC(O)COC=2C(=CC=C(F)C=2)NC(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NDWYEJIJCSEQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BHDQQNNHVDRVPI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC(O)COC=2C(=CC=C(C)C=2)NC(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BHDQQNNHVDRVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLAAGYONVFVRPJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 NLAAGYONVFVRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITJORBVZDLSPCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-hydroxybutan-2-yl]oxyphenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CN1CC(O)C(C)OC1=CC=CC=C1NC(C)=O ITJORBVZDLSPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICWBUYRSEOTAHD-RPBOFIJWSA-N n-[2-[[(1r,2r)-2-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-1-hydroxycyclopentyl]methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC[C@]1(O)[C@H](N2CCC(CC2)OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 ICWBUYRSEOTAHD-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 3
- SZHXVARCWXKSAS-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 SZHXVARCWXKSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMSISDWMWSMQFH-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 XMSISDWMWSMQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMOOKMKWXJKGOV-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 KMOOKMKWXJKGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWHUXRFAAKDQJN-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 VWHUXRFAAKDQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCBCCTTVHBYTOS-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 PCBCCTTVHBYTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHRTZTLTIGTBSV-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XHRTZTLTIGTBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVITYRDMYGRNNV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-[3-(2-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1CCN(CC(O)COC=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)CC1 YVITYRDMYGRNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLQCCFVENFUHSQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-[3-(2-acetylphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1CCN(CC(O)COC=2C(=CC=CC=2)C(C)=O)CC1 DLQCCFVENFUHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRAGNWZBRUWZHW-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-[3-[4-(3,4-dichloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 PRAGNWZBRUWZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGXJFKMFPSHUBY-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC(O)COC=2C(=CC=C(Cl)C=2)NC(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXJFKMFPSHUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABBYBQMCWKEBOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ABBYBQMCWKEBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVOIXUGUFFVFAO-UHFFFAOYSA-N n-[5-acetyl-2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DVOIXUGUFFVFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOUFMCKRGWOXNZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[2-hydroxy-3-(3-phenoxypyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC=CC=2)CC1 AOUFMCKRGWOXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTAMJQSRPCYATE-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[2-hydroxy-3-[3-(4-nitrophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 FTAMJQSRPCYATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXOMWVYABBAPLW-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 WXOMWVYABBAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVWKFDLTGXGYKL-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XVWKFDLTGXGYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKUVOPOIFBWBAN-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MKUVOPOIFBWBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVWXUKKRUNDKKY-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 QVWXUKKRUNDKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWMXGEFZMAFFCD-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-(3,4-difluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 UWMXGEFZMAFFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YATYJWNYBOQWPL-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 YATYJWNYBOQWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMBCQGMWYZQEMA-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YMBCQGMWYZQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTTFHSINURWZHL-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DTTFHSINURWZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSOLPZITGCVOBP-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NSOLPZITGCVOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABDNTYLPWJQQER-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 ABDNTYLPWJQQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQQKGCBWQBUSII-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-2-[3-[4-(3,4-difluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 PQQKGCBWQBUSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFLPNWWEGFFSNJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-2-[3-[4-(4-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YFLPNWWEGFFSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEYWAHVKINRSCJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 AEYWAHVKINRSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- VYBAABFQLVWYSV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-3-ethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 VYBAABFQLVWYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIYLZRRAZDJBHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 LIYLZRRAZDJBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYSQIIUDNHUIFD-MJGOQNOKSA-N N-[2-[(2R)-3-[(3S)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(OC[C@H](O)CN2CC[C@@H](C2)OC2=CC=C(Cl)C=C2)C=CC=C1 OYSQIIUDNHUIFD-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- ACFXKJABHQBAHQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 ACFXKJABHQBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGZRPKLOBGSZPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(3,4-difluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 MGZRPKLOBGSZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEVOCAZOKNESGG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CEVOCAZOKNESGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXANOEDUEPQSBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SXANOEDUEPQSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYCHQFXGPRWJJB-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-[3-[4-(4-chloroanilino)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1OCC(O)CN1CCC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AYCHQFXGPRWJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- INXZHUAEBUHVSI-XHSROADOSA-N Cl.C([C@@H](C[C@H]1C(=O)OC)OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)N1CC(O)COC1=CC=CC=C1NC(C)=O Chemical compound Cl.C([C@@H](C[C@H]1C(=O)OC)OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)N1CC(O)COC1=CC=CC=C1NC(C)=O INXZHUAEBUHVSI-XHSROADOSA-N 0.000 claims 1
- DAVBMXTZRNJTOM-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-ium-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)C[NH+]1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DAVBMXTZRNJTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010017286 macrophage inflammatory protein 1alpha receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 295
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 67
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 23
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 11
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- GTDFBKVKKRBGIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1CNCC1 GTDFBKVKKRBGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 10
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SENIMHNFLVMDJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC1OC1 SENIMHNFLVMDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- GTDFBKVKKRBGIF-JTQLQIEISA-N (3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1O[C@@H]1CNCC1 GTDFBKVKKRBGIF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQNSSLUVUXZLEO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1CCNCC1 DQNSSLUVUXZLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRPBPKZUTGSHCS-UHFFFAOYSA-N [2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC1OC1 SRPBPKZUTGSHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)C1 APCBTRDHCDOPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKVSNPJCLMRHSM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC1CNCC1 DKVSNPJCLMRHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910013684 LiClO 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- BQJBONTVMVGWPV-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1O BQJBONTVMVGWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMKKEOQDQNCTGL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC[C@H]1OC1 SMKKEOQDQNCTGL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XNYTZADDSVJMRC-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxyphenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1O XNYTZADDSVJMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- XQFRFKZWYYBUNY-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2)=C1CCN2CC(O)COC1=CC=CC2=C1NC=C2 XQFRFKZWYYBUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTJJVJITVLQJFC-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C2)=C1CCN2CC(O)COC1=CC=CC2=C1NC=C2 CTJJVJITVLQJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVZYEQQJLSDZFT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-[(4-chlorophenyl)methoxy]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1C(C(O)=O)CC(OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 RVZYEQQJLSDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHYPEIPJMFXLSK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AHYPEIPJMFXLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIBYECUCMQMOEK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 KIBYECUCMQMOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBAQEZKEEATYLC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 OBAQEZKEEATYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJOBTKBAMGXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(3,5-difluoro-2-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound C1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CN1CC(O)COC1=CC(F)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O DGJOBTKBAMGXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCLOGTSTZCTH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 BHQCLOGTSTZCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTPAYQPEMGVLO-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2)=C1CCN2CC(O)COC1=C2N(C(=O)C)C=CC2=CC=C1 VBTPAYQPEMGVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUSMLSITTJKPNA-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C2)=C1CCN2CC(O)COC1=C2N(C(=O)C)C=CC2=CC=C1 OUSMLSITTJKPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQBTTXKGEGYPOI-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IQBTTXKGEGYPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGWTUVHOFVFPOT-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 UGWTUVHOFVFPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIUYRTBFRFXGSW-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 PIUYRTBFRFXGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHYMOMJDLVRLGK-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 IHYMOMJDLVRLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMMQRIMRPSDHAG-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YMMQRIMRPSDHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOMMNTFZWFKBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[3-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12N(C(=O)C)C=CC2=CC=CC=1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FOMMNTFZWFKBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBQEVXHDAHNEX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-difluoro-2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1OCC1OC1 LHBQEVXHDAHNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQHPNDCQUCZKL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O LIQHPNDCQUCZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYMANOGJMYQPM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1CNCC1 ZRYMANOGJMYQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJWQGCUNKQPNBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1C(=O)NCC1 CJWQGCUNKQPNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIZZPCUWFMLUSS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1CNCC1 PIZZPCUWFMLUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQADMYUWBBUSEE-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-ium-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.NC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)C[NH+]1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MQADMYUWBBUSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCTDKLDLPONEKN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 WCTDKLDLPONEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- YZVKCRIFBGZDNI-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C YZVKCRIFBGZDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108010035886 connective tissue-activating peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEDFZBZDWBFIH-QWRGUYRKSA-N methyl (2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1N[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 GQEDFZBZDWBFIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RNFUHDBUTFMERX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-hydroxybenzoyl)amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1O RNFUHDBUTFMERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOVKBRFROAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DIOVKBRFROAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- UWVWELVDGNNYDD-UHFFFAOYSA-N n-(2-but-3-en-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound C=CC(C)OC1=CC=CC=C1NC(C)=O UWVWELVDGNNYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVKVAXVUSLCDOS-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclohex-2-en-1-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1C=CCCC1 LVKVAXVUSLCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKMDWAKAXOPBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclopent-2-en-1-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1C=CCC1 JHKMDWAKAXOPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGDAFIJKXCFHPG-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1O HGDAFIJKXCFHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDDNOQCCYMZHDU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methylprop-2-enoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=C)COC1=CC=CC=C1NC(C)=O SDDNOQCCYMZHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFRDCDCPPUPBPS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yloxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1C2OC2CC1 GFRDCDCPPUPBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRJREOMBOEPMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-5-yloxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC1C2OC2CCC1 MGRJREOMBOEPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLLVVOSLUFQJDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-methyloxiran-2-yl)methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC1(C)OC1 FLLVVOSLUFQJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOGCLONVLOHUCQ-MKSBGGEFSA-N n-[2-[(2s)-3-[(3r)-3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1C[C@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DOGCLONVLOHUCQ-MKSBGGEFSA-N 0.000 description 2
- DOGCLONVLOHUCQ-VDWUQFQWSA-N n-[2-[(2s)-3-[(3s)-3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1C[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DOGCLONVLOHUCQ-VDWUQFQWSA-N 0.000 description 2
- ACFXKJABHQBAHQ-INIZCTEOSA-N n-[2-[(2s)-3-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OC[C@@H](O)CN1CCC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 ACFXKJABHQBAHQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IAYUKWAOBXCITN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(oxiran-2-yl)ethoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C1OC1C(C)OC1=CC=CC=C1NC(C)=O IAYUKWAOBXCITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLUIFDUXSFCMFP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 OLUIFDUXSFCMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQXKGNVOZPLZFD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 NQXKGNVOZPLZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGWYUMVCYDJSDQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 SGWYUMVCYDJSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOMAAHQRBOTAQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC(O)CN2CC=3C4=CC(Cl)=CC=C4NC=3CC2)C(NC(=O)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 SOMAAHQRBOTAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNSCIKGEWXTILN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 QNSCIKGEWXTILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQSHSKZXGCZOMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 JQSHSKZXGCZOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPDTUPDMJYQGEV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 QPDTUPDMJYQGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMBABFGRRDRQJL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-phenylphenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC(O)CN2CC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3CC2)C(NC(=O)C)=CC=1C1=CC=CC=C1 SMBABFGRRDRQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOKLHYPTMVSBRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 OOKLHYPTMVSBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZJGLRRCNWYFCK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(4-fluorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JZJGLRRCNWYFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URYJDFQDXMKSBD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-(4-chlorobenzoyl)piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-5-cyanophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1OCC(O)CN1CCN(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 URYJDFQDXMKSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDMKCVIIFUUCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC(O)COC=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YMDMKCVIIFUUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUYPYVZHQFDABG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]-4-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CCN(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 TUYPYVZHQFDABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAAHBWIUSMPOTQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]naphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC2=CC=CC=C2C=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KAAHBWIUSMPOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPUFLPWGYJOTAP-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]naphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC2=CC=CC=C2C=C1OCC(O)CN(C1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 VPUFLPWGYJOTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZDRHDBZCFEEPZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 MZDRHDBZCFEEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFSWFKDEDIARGH-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetyl-2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(C(C)=O)=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 QFSWFKDEDIARGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIPWQVBJZHYYOL-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 QIPWQVBJZHYYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMHTVRYDPXHKSV-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 OMHTVRYDPXHKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMNCBVWAXFEDCW-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 CMNCBVWAXFEDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYIGEZEQZIVAK-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-[3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC(O)COC=2C(=CC(Cl)=CC=2)NC(C)=O)C(C)CN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BBYIGEZEQZIVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBMSGUUBJPLBBT-UHFFFAOYSA-N n-[5-fluoro-2-[3-(8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(F)=CC=C2N2)=C2CC1 KBMSGUUBJPLBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1=O GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRDUCVPIKYPYMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-chloroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1 WRDUCVPIKYPYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCZYGVQAQLEKLQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 UCZYGVQAQLEKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- OHAYBXZZIUVIIB-KCJUWKMLSA-N (2r,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C1N[C@H](C)C[C@@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 OHAYBXZZIUVIIB-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- HLAHNYVTDDDMNW-YJBOKZPZSA-N (2s)-1-(2-amino-5-methoxyphenoxy)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC[C@@H](O)CN2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 HLAHNYVTDDDMNW-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- XOYRZGMPQZEYRB-DAFXYXGESA-N (2s)-1-(2-aminophenoxy)-3-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1CC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 XOYRZGMPQZEYRB-DAFXYXGESA-N 0.000 description 1
- YSPDOKZYFKVNCR-DAFXYXGESA-N (2s)-1-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(2-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN1CC(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YSPDOKZYFKVNCR-DAFXYXGESA-N 0.000 description 1
- ZAWWDMDAFSBKAW-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(5-fluoro-2-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN1CCC(CC1)OC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O ZAWWDMDAFSBKAW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AJHYUYMTAFGNRR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(5-methoxy-2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC[C@H]2OC2)=C1 AJHYUYMTAFGNRR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YEJFFQAGTXBSTI-HJXLNUONSA-N (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 YEJFFQAGTXBSTI-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UNGWMKHICJKPAM-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-(3,4-difluorophenoxy)pyrrolidine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1O[C@@H]1CNCC1 UNGWMKHICJKPAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-methyl-benzene Natural products CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WYUIWKFIFOJVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHVTTMTMVNRMP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methylphenoxy)-3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 WJHVTTMTMVNRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLYAJKUHJPYHG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenoxy)-3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 HGLYAJKUHJPYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BIMZLZOTBSPLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IWDYEFIKVGBLLT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]-1-ethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(C(N)=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 IWDYEFIKVGBLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKMYTZOIVVIKD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-3-(5-methyl-2-nitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC(O)CN2CC(CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NDKMYTZOIVVIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQLFYDDEIONBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DQQLFYDDEIONBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCDIAUVSWYGNN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-(1h-indol-7-yloxy)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1OCC(O)CN(CC1)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 YFCDIAUVSWYGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YESTXISEHJLTLY-KBPBESRZSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 YESTXISEHJLTLY-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1CCCC1=O LUBVCBITQHEVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYGNVSBGRDARU-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC1 BGYGNVSBGRDARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHYUYMTAFGNRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methoxy-2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC2OC2)=C1 AJHYUYMTAFGNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPMIZSQOAPIX-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-2-nitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC2OC2)=C1 APVPMIZSQOAPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorophenol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1O SWFNPENEBHAHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPYNUAPVFBCFD-UHFFFAOYSA-N 2-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical class C1COC2CC21 CGPYNUAPVFBCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBHQMKPFZUCTPS-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1C(O)CCN1C(O)=O RBHQMKPFZUCTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BNJFLELZUSLIJG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methoxy]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)O)CCC1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 BNJFLELZUSLIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclopentene Chemical compound ClC1CCC=C1 LPSWJRSLXCPGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNKVWGVSHRIJL-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxy-3'-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MMNKVWGVSHRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZODZOGGCQZLNF-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O KZODZOGGCQZLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLDWBQUULKRIL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1OC1CCNCC1 BVLDWBQUULKRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ZYZQSCWSPFLAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- NRTULWPODYLFOJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 NRTULWPODYLFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXUSSVLFOBRSE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 NQXUSSVLFOBRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065452 Angiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- SGRWRTKJEQTSCK-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1c(C)ccc2c1cccc2)=O Chemical compound CC(Nc1c(C)ccc2c1cccc2)=O SGRWRTKJEQTSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CN(CC1)CC2=C1NC1=CC=*=CC=C21 Chemical compound CN(CC1)CC2=C1NC1=CC=*=CC=C21 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WMSIBADSZPFBQZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-acetyl-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=CC(=C1)C(C)=O)OCC1OC1 WMSIBADSZPFBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- IUYUVMCWKVTXOV-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 IUYUVMCWKVTXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N chembl1615565 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1N=NC1=CC=CC=C1 MPVDXIMFBOLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=C1 PSBABBDEUFNFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAYIUYNLKWRPS-UHFFFAOYSA-N cyclopent-2-en-1-yloxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1CCC=C1 RUAYIUYNLKWRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(ethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NNC(=O)OCC JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLRCXSAIVCUAV-NIXNZQMASA-N methyl (2s,4s)-1-[3-(2-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](C[C@H]1C(=O)OC)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)N1CC(O)COC1=CC=CC=C1NC(C)=O RKLRCXSAIVCUAV-NIXNZQMASA-N 0.000 description 1
- JYPQRTNZYVAOJR-KWQFWETISA-N methyl (2s,4s)-4-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1N[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JYPQRTNZYVAOJR-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- ZORHSASAYVIBLY-WHFBIAKZSA-N methyl (2s,4s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1 ZORHSASAYVIBLY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DQWWKCDSWLHKHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[[2-(oxiran-2-ylmethoxy)benzoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1OC1 DQWWKCDSWLHKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- OQWAPYNLNVQWIC-UHFFFAOYSA-N n-(2-but-2-ynoxyphenyl)acetamide Chemical compound CC#CCOC1=CC=CC=C1NC(C)=O OQWAPYNLNVQWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIERXBUIDJOGAB-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1CCNCC1 DIERXBUIDJOGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXOWMCHOIDFKII-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1NC1CCNCC1 NXOWMCHOIDFKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWRYZDQEIIHML-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C=C1O AVWRYZDQEIIHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOHNRMFXQLTCW-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1CCNCC1 KCOHNRMFXQLTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFRLEXMICVMCG-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC1CNCC1 PSFRLEXMICVMCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYRYBOMHWXRDF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1CCNCC1 ZSYRYBOMHWXRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAIOAIGWKRNIF-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O GXAIOAIGWKRNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQKHHXQNNPDED-WJFJTQNHSA-N n-[2-[(1r,2s,3r)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 QGQKHHXQNNPDED-WJFJTQNHSA-N 0.000 description 1
- TUVFSLPLNVNSJA-FPYGCLRLSA-N n-[2-[(e)-prop-1-enoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C\C=C\OC1=CC=CC=C1NC(C)=O TUVFSLPLNVNSJA-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- KZYDWVXTYYABPQ-ARJAWSKDSA-N n-[2-[(z)-but-2-enoxy]phenyl]acetamide Chemical compound C\C=C/COC1=CC=CC=C1NC(C)=O KZYDWVXTYYABPQ-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- HJXTUHFNJFGPKW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(8-chloro-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-hydroxypropoxy]-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=CC=C1OCC(O)CN1CC(C2=CC(Cl)=CC=C2N2)=C2CC1 HJXTUHFNJFGPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRNVQQGXRHAOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[3-(3,4-dichlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 NJRNVQQGXRHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKIBHNVQJBPOJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]amino]-2-hydroxypropoxy]-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1OCC(O)CNC1CCN(CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CC1 DDKIBHNVQJBPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISIREPSDPWOIS-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-difluoro-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C=C1OCC1OC1 MISIREPSDPWOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWBODDBEWLJNG-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-2-[(2-methyloxiran-2-yl)methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1OCC1(C)OC1 BRWBODDBEWLJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDJIUFKFIHTGR-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 CEDJIUFKFIHTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZPQNBEFKPEL-UZVYXBEXSA-N n-[5-chloro-2-[(1s,2r,3s)-3-[(3s)-3-(4-chlorophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxycyclopentyl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](N2C[C@H](CC2)OC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 UMIZPQNBEFKPEL-UZVYXBEXSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DDJATWVCVKTVOK-RISCZKNCSA-N tert-butyl (2r,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)C[C@@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DDJATWVCVKTVOK-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- KWYICLWTBWQGST-JSGCOSHPSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](CO)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KWYICLWTBWQGST-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JLWNHLZHRDWCAE-ZFWWWQNUSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-(4-chlorophenoxy)-2-(methylsulfonyloxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](COS(C)(=O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1OC1=CC=C(Cl)C=C1 JLWNHLZHRDWCAE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I')
m равно 0-3,
R1 представляет галоген, циано и др;
Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;
Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;
Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;
R2 представляет замещенный фенил,
n равно 0-2;
R3 представляет С1-С6алкильную, C1-С6алкоксикарбонильную группу и др;
R4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др;
R8 представляет атом водорода, C1-С6алкил;
Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1α и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей. 7 н. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.
В US 5789402 описаны некоторые индольные производные, которые, как утверждается, полезны для лечения заболеваний, которые вызваны или обусловлены нарушениями серотонин-зависимых нервных систем, в особенности систем, связанных с серотониновым рецептором 1A, и систем, связанных с захватом серотонина.
Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологиях, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой растущее суперсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным четырехцистеиновым мотивом. Суперсемейство хемокинов может может быть разделено на две основные группы, демонстрирующие характерные структурные мотивы: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Они отличаются вставкой одной аминокислоты между NH-концевой парой цистеиновых остатков и сходством последовательности.
Хемокины C-X-C включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофил-активирующий пептид-2 (NAP-2).
Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как хемотаксические белки моноцитов человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (Регулируемые при активации, экспрессируемые и секретируемые нормальными Т-лимфоцитами), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).
Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны при лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые ранее.
В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, предложено соединение общей формулы
где R представляет собой или группу
или группу
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, C1-С6галогеноалкил, C1-С6галогеноалкокси, -NR9R10, С3-С6циклоалкиламино, C1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, фенил или C1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
р равно 0 или 1;
Х представляет собой атом кислорода или серы или CH2, СН(СН3), ОСН2, СН2О, CH2NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2O, CH2NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;
Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2;
Z2 представляет собой связь или группу СН2, при условии, что Z1 и Z2 оба одновременно не представляют собой связь;
Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2 или NH;
R2 представляет собой группу
n равно 0, 1 или 2;
каждый R3 независимо представляет собой С1-С6алкильную, С1-С6алкоксикарбонильную, -СН2OH или карбоксильную группу;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой C1-С4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,
или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;
R8 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или связан с R4, как определено выше;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксикарбонилом;
R13 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R14 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1-С6алкокси или С1-С6алкоксикарбонилом;
R15 представляет собой карбоксил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкил или группу -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17 или -OR17,;
t равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С3-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6галогеноалкил, C1-С6галогеноалкокси, -NR19R20, С3-С6циклоалкиламино, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, фенил или С1-С6алкил, возможно замещенные карбоксилом или С1-С6алкоксикарбонилом;
R17 и R18 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C1-С6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С1-С6алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R17' представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С1-С6алкоксикарбонилом;
R17'' определен так же, как R17 выше, за исключением того, что R17'' не представляет собой атом водорода;
R19 и R20 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксикарбонилом;
v равно 0 или 1;
R23 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; и
R24 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1-С6алкокси или С1-С6алкоксикарбонилом;
при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН2, Y представляет собой СН, Z1 и Z2 каждый представляет собой группу СН2 и Q представляет собой атом кислорода, тогда R2 отличается от незамещенной индолильной группы;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В контексте настоящего описания алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы
где R
представляет собой группу
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R10, С3-С6циклоалкиламино, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, C1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо, С1С6алкилсульфонил, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, фенил или С1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
р равно 0 или 1;
Х представляет собой атом кислорода или серы или CH2, СН(СН3), OCH2, СН2O, CH2NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2O, CH2NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;
Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q представляет собой 1 или 2;
Z2 представляет собой связь или группу СН2, при условии, что Z1 и Z2 оба одновременно не представляют собой связь;
Q представляет собой атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;
R2 представляет собой группу
n равно 0, 1 или 2;
каждый R3 независимо представляет собой С1-С6алкильную, С1-С6алкоксикарбонильную, -СН2ОН или карбоксильную группу;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1-С4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,
или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;
R8 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или связан с R4, как определено выше;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксикарбонилом;
R13 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу;
R14 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1-С6алкокси или С1-С6алкоксикарбонилом;
R15 представляет собой карбоксил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил С1-С6алкил или группу -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' или -OR17'';
t равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6галогеноалкил, С1-С6 галогеноалкокси, -NR19R20, С3-С6циклоалкиламино, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), С1-С6алкилсульфонил, -C(О)NR21R22, -NR23C(О)(NH)vR24, фенил или С1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или С1-С6алкоксикарбонилом;
R17 и R18 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) С1-С6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С1-С6алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R17' представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С1-С6алкоксикарбонилом;
R17'' определен так же, как R17 выше, за исключением того, что R17'' не представляет собой атом водорода;
R19 и R20 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6 алкильную группу, возможно замещенную С1-С6алкоксикарбонилом;
v равно 0 или 1;
R23 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; и
R24 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1-С6алкокси или С1-С6алкокси карбонилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы
где R представляет собой группу
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R10, С3-С6циклоалкиламино, С1-С6-алкилтио, C1-С6алкилкарбонил, C1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо, C1-С6алкилсульфонил, -C(О)NR11R12, -NR13С(O)-(NH)pR14, фенил или С1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или С1-С6алкоксикарбонилом;
р равно 0 или 1;
Х представляет собой атом кислорода или серы или СН2, СН(СН3), OCH2, CH2O, CH2NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу CH2O, CH2NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;
Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2;
Z2 представляет собой связь или группу CH2, при условии, что Z1 и Z2 оба одновременно не представляют собой связь;
Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2 или NH;
R2 представляет собой группу
n равно 0, 1 или 2;
каждый R3 независимо представляет собой С1-С6алкильную, С1-С6алкоксикарбонильную, -СН2OH или карбоксильную группу;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1-С4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,
или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;
R8 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или связан с R4, как определено выше;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксикарбонилом;
R13 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу; и
R14 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С1-С6алкокси или С1-С6алкоксикарбонилом;
при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН, Y представляет собой СН, Z1 и Z2 каждый представляет собой группу СН2, и Q представляет собой атом кислорода, тогда R2 не представляет собой незамещенную индолильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы
где
R представляет собой группу
m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6галогеноалкил, С1-С6галогеноалкокси, -NR9R10, С3-С6 циклоалкиламино, С1-С6алкилтио, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо, С1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, фенил или C1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
р равно 0 или 1;
Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2 или NH;
R2 представляет собой группу
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водороде или C1-С6алкильную группу, или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой C1-С6алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,
или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;
R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или связан с R4, как определено выше;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксикарбонилом;
R13 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу;
R14 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C1-С6алкокси или C1-С6алкоксикарбонилом;
R15 представляет собой карбоксил, C1-С6алкилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкил или группу -NR17R18, -NHSO2СН3, NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' или -OR17'';
t равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C1-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкоксикарбонил, C1-С6галогеноалкил, C1-С6галогеноалкокси, -NR19R20, C3-С6цикпоалкиламино, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилкарбонил, C1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), C1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, фенил или C1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
R17 и R18 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C1-С6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, C1-С6алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R17' представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
R17'' определен так же, как R17 выше, за исключением того, что R17'' не представляет собой атом водорода;
R19 и R20 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксикарбонилом;
v равно 0 или 1;
R23 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу; и
R24 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C1-С6алкокси или C1-С6алкоксикарбонилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Целое число m предпочтительно равно 0, 1 или 2.
Каждый R1 независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C3-С6циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C1-С6, предпочтительно C1-С6галогеноалкил (например трифторметил), C1-С6, предпочтительно C1-С6галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR9R10, C3-С6циклоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкилтио (например метилтио или этилтио), C1-С6, предпочтительно C1-С6 алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, фенил или C1-С6, предпочтительно C1-С6алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).
Наиболее предпочтительно, каждый R1 независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), циано, нитро, C1-С6алкокси (в особенности метокси), C1-С6алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил) или C1-С6алкилкарбониламино (в особенности метилкарбониламино).
Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или СН2, ОСН2, СН2О, NH или карбонильную группу.
Предпочтительно Y представляет собой атом азота или группу СН.
Предпочтительные комбинации X-Y включают в себя О-СН, ОСН2-СН, NH-CH, CH2О-CH, CH2-N, C(О)-N и CH2-CH.
Предпочтительные комбинации Y, Z1 и Z2 включают в себя:
Y | Z1 | Z2 |
СН | СН2 | связь |
CH | связь | СН2 |
СН | СН2 | СН2 |
CH | (СН2)2 | связь |
N | СН2 | СН2 |
Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.
Каждый R3 независимо представляет собой C1-С6, предпочтительно C1-С6алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), -СН2ОН или карбоксильную группу. Предпочтительно, чтобы R3 представлял собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН2OH или карбоксильную группу.
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой C1-С4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например циклогексила или предпочтительно циклопентила), или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).
R8 представляет собой атом водорода, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) или связан с R4, как определено выше.
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно С1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонильной замещающей группой.
R13 представляет собой атом водорода, C1-С6, предпочтительно C1-С6алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).
R14 представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С6алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкокси или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонилом.
R15 представляет собой карбоксил, C1-С6, предпочтительно C1-С6алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н гексилкарбонил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкил, предпочтительно C1-С6алкоксикарбонил C1-С6алкил (например метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(О)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' или -OR17''.
Предпочтительно, чтобы R15 представлял собой С1-С4алкокси (в особенности метокси), C1-С4алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил или этилкарбонил), C1-С6алкоксикарбонилС1-С4алкил (в особенности метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3 или -NHC(O)NR17R18.
Каждый R16 независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C3-С6циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C1-С6, предпочтительно C1-С6алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C1-С6, предпочтительно C1-С6галогеноалкил (например трифторметйл), C1-С6, предпочтительно C1-С6галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR19R20, C3-С6цикпоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1-C6, предпочтительно C1-С6алкилтио (например метилтио или этилтио), C1-С6, предпочтительно C1-С6алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C1-С6, предпочтительно C1-С4алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR21R22, -NR23C(О)-(NH)vR24, фенил или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C1-С6, предпочтительно C1-С6алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).
Предпочтительно, каждый R16 независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), гидроксил, циано, С1-С4алкокси (в особенности метокси), C1-С4алкоксикарбонил (в особенности метоксикарбонил), C1-С6галогеноалкил (в особенности трифторметил), С1-4алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил), фенил или СгС4алкил (например метил или трет-бутил).
R17 и R18 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода или серы (такое как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или (3) C1-С6, предпочтительно C1-С6алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), трифторметила, карбоксила, C1-С6, предпочтительно C1-С6алкоксикарбонила, в особенности метоксикарбонила, и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода и серы (такого как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).
R17' представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом,
R19 и R20 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).
R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонильной замещающей группой.
R23 представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С6алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).
R24 представляет собой атом водорода или C1-С6, предпочтительно C1-С6алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, Трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C1-С6, предпочтительно C1-С4алкокси или C1-С6, предпочтительно C1-С4алкоксикарбонилом.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя:
Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидинил-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
Гидрохлорид N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил)-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-[2-({(1S,2S,R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,
1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-(7-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,
1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-(7-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(5-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-(7-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(4-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,
1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-(7-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,
1-(7-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,
1-(7-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,
N-(4-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-{5-Хлор-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
N-{3-Ацетил-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил)ацетамид,
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-фторфенил)ацетамид,
1-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-{7-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон,
N-{4-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил)ацетамид,
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-фторфенил)ацетамид,
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил)ацетамид,
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
N-{5-Хлор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
N-{3-Ацетил-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил)ацетамид,
N-{5-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
1-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,
1-{7-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон,
N-{4-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил)ацетамид,
N-{4-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол,
1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол,
1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол,
1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
N-(2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
4-{1-[2-Гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрил,
N-(2-{2-Гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]-пропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1 -ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
Метиловый эфир (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-пропан-2-ол,
1-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)-пропан-2-ол,
1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
N-(2-{3-[4-(4-Ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-{1-[3-(2-Ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамид,
N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,
2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,
N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамид,
Гидрохлорид метил (2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[3(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3(R)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид,
N-{5-Хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
N-(3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,
Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
N-(3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид,
N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамид,
Трифторацетат N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамид,
N-(5-Хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина,
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния,
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-этилмочевины,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины,
(2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой,
Этил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1S*,2S*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(1R*,2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(1R*,2R*,3R*)-3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-[4-Фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
Дигидрохлорид N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
1-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанон,
N-(5-Циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,
N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,
Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида,
Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида,
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,6-дифторфенил)ацетамида,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,
Трифторацетат N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины,
N-(2-{3-[3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида,
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида,
N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),
N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамид (диастереоизомерная смесь),
Гидрохлорид N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),
N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-(4-Гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,
N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидрокси-циклопентил}окси)фенил]ацетамид,
N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]-ацетамид,
N-{5-Хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамид (рацемическая смесь), и
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид.
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором
(а) соединение общей формулы
где R такой, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Q, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I); или
(б) соединение общей формулы
где R, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где L1 представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой СН2), и Q и R2 такие, как определено в формуле (I);
и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I).
В одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I'), как оно определено ранее, при котором
(а) соединение общей формулы
где R такой, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Q, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I); или
(б) соединение общей формулы
где R, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где L1 представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой СН2), и Q и R2 такие, как определено в формуле (I');
и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I'); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').
В еще одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I''), как оно определено ранее, при котором
(а) соединение общей формулы
где R такой, как определено в формуле (I''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Q, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I''); или
(б) соединение общей формулы
где R, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где L1 представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой CH2), и Q и R2 такие, как определено в формуле (I'');
и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I'') в другое соединение формулы (I''); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I'').
В еще одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I'''), как оно определено ранее, при котором
(а) соединения общей формулы
где R такой, как определено в формуле (I'''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Q, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I'''); или
(б) соединение общей формулы
где R, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I'''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где L1 представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой CH2), и Q и R2 такие, как определено в формуле (I''');
и возможно после этого превращают соединение формулы (I''') в другое соединение формулы (I'''); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I''').
Способ по данному изобретению может быть удобно осуществлен в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например метанол или этанол), углеводород (например толуол) или ацетонитрил, при температуре например 15°С или выше, такой как температура в диапазоне от 20 до 120°С.
Соединения формул (II), (II'), (II''), (II'''), (III), (III'), (III''), (III'''), (IV), (IV'), (IV''), (IV'''), (V), (V'), (V'') и (V''') или имеются в продаже, хорошо известны из литературы или могут быть легко получены с использованием известных способов.
Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') могут быть превращены в другие соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') с использованием стандартных способов. Например, соединение формулы (I), где R15 представляет собой -NHC(O)СН3, может быть превращено в другое соединение формулы (I), где R15 представляет собой -NH2, путем реакции гидролиза в присутствии соляной кислоты.
Специалисту в данной области техники понятно, что в способах по настоящему изобретению в исходных реактивах или промежуточных соединениях может потребоваться защита некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная или амино группы, защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') может включать в себя на соответствующей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы.
Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W.F.McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат.
Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') способны существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также составляют аспект настоящего изобретения. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в особенности в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов (в особенности рецептора хемокина MIP-1α), и могут применяться при лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включающих в себя отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Примеры этих состояний представляют собой:
(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включающие в себя хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), такую как необратимая ХОБЛ; астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и астма, вызванная пылью, в особенности хроническая или застарелая астма (например поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий в себя хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и лекарственный ринит; мембранный ринит, включающий в себя крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит, и золотушный ринит; сезонный ринит, включающий в себя нервный ринит (сенная лихорадка) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и связанные заболевания, пневмосклероз и идиопатическая интерстициальная пневмония;
(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;
(3) (кожа) псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие отечные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодерматит, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;
(4) (желудочно-кишечный тракт) заболевание брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые обладают действиями, удаленными от кишечника, например мигрень, ринит и экзема;
(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, миастения гравис, диабет I типа, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, гипер-IgE синдром, лепроматозная лепра, ретикулярная эритродермия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
(6) (отторжение трансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая гомологичная болезнь;
(7) злокачественные опухоли, в особенности немелколкеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;
(8) заболевания, при которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокина CXCR2 (например NSCLC); и
(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, мозге, конечностях и сепсис.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как они определены ранее, для применения в терапии.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее, при изготовлении лекарства для применения в терапии.
Если не указано иначе, в контексте настоящего описания термин "терапия" также включает в себя "профилактику". Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответствующим образом.
Данное изобретение также предлагает способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее.
Данное изобретение также предлагает способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, безусловно, изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа ведения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная доза соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') может находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг до 30 мг/кг.
Соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут применяться сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, где соединение формулы (I'), (I'), (I'') или (I'')/соль/сольват (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает в себя от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.%, и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе основаны на массе всей композиции.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как они определены ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Данное изобретение также предлагает способ приготовления фармацевтической композиции по данному изобретению, при котором смешивают соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическая композиция может быть введена местно (например в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и препаратов в виде сухого порошка; или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально.
Данное изобретение, кроме того, дополнительно поясняется путем ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которых 1H ЯМР спектры регистрировались с использованием Varian Unity Inova 400. Центральный пик растворителя хлороформа-d (δн 7,27 млн-1) использовался в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировались на системе жидкостный хроматограф-масс-спектрометр (ЖХ-МС) Hewlett-Packard 1100, оборудованной ионизационными камерами химической ионизации при атмосферном давлении (APCI)/ионизация электрораспылением (ESI). Все растворители и имеющиеся в продаже реактивы имели лабораторную чистоту и использовались, как были приобретены. Номенклатура, использованная для соединений, была образована с использованием ACD/IUPAC Name Pro.
Пример 1
Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,5-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
(1) трет-Бутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор пирролидин-3-ола (16,25 г, 186,5 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (40,7 г, 186,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) в атмосфере азота перемешивали в течение ночи. Концентрирование при пониженном давлении и очистка путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc:гептан, 7:3) позволила получить 31,9 г (91%) указанного в подзаголовке соединения.
1НЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 4,87 (d, 1H, J=3,4 Гц), 4,21 (bs, 1H), 3,31-3,22 (m, 3Н), 3,10 (d, 1H, J=11,5 Гц), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия (APCI-MS): m/z 132 [МН+-56]
(2) 3-(4-Хлорфенокси)пирролидин
Третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 9,9 ммоль) и трифенилфосфин (2,59 г, 9,9 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (35 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 4-хлорфенол (1,28 г, 9,9 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (10 мл), а затем диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) (1,55 мл, 9,9 ммоль). Через 15 минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перемешивали с простым эфиром. Твердый оксид трифенилфосфина отфильтровывали. Раствор промывали три раза гидроксидом натрия (1 M) и концентрировали. Продукт, защищенный бутилоксикарбонилом (БОК), очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь EtOAc/гептан. Его растворяли в дихлорметане (35 мл) и трифторуксусной кислоте (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (МеОН:CHCl3:NH3, 100:100:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,72 г, 88%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,30 (d, 2Н, J=8,9 Гц), 6,91 (d, 2H, J=8,9 Гц), 4,82 (m, 1Н), 3,03 (dd, 1H, J=12,3, 5,4 Гц), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 198 [MH+].
(3) Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Раствор 3-(4-хлорфенокси)-пирролидина (0,059 г, 0,298 ммоль) и N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (0,062 г, 0,299 ммоль) в EtOH (1,5 мл, 99,5%) перемешивали в течение 3 часов при 75°С в герметичном флаконе. Растворитель выпаривали после завершения реакции, и остаток очищали на диоксиде кремния (CH2Cl2:MeOH, от 98:2 до 97:3) с получением 88 мг свободного амина указанного в заголовке соединения. Амин растворяли в смеси МеОН:вода 1:1 (30 мл), и раствор подкисляли 2 М соляной кислотой. Метанол выпаривали и оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением 92 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
APCI-MS: m/z 405,2 407,2 [МН+] изотопная картина]
Пример 2
Гидрохлорид N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
(1) N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамид
Раствор 4-амино-2-хлорфенола (2,0 г, 13,9 ммоль) и ацетангидрида (1,77 г, 17,3 ммоль) в воде (40 мл) тщательно перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при перемешивании до 60°С в течение 30 минут и затем давали возможность охладиться. Образовывалось розовое твердое вещество и осадок собирали путем фильтрации, дважды промывали водой и сушили с получением 1,8 г (70%) указанного в подзаголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,09 (1H, s); 9,25 (1H, bs); 7,93 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Гц); 6,84 (1H, d, J 8,6 Гц); 2,09 (3H, s).
APCI-MS: m/z 186,0 [MH+].
(2) N-(5-Хлор-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид
Раствор N-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамида (0,499 г, 2,68 ммоль), К2СО3 (0,60 г, 4,35 моль) и эпибромгидрина (0,405 г, 2,95 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 часов. Эту смесь затем распределяли между EtOAc и водой 40+40 мл. Органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом и наконец концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан:EtOAc, 1:1) с получением 0,43 г (66%) белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ 8,46 (1Н, d, J 2,3 Гц); 7,90 (1Н, bs); 6,98 (1Н, dd, J 8,7 2,4 Гц); 6,83 (1Н, d, J 8,8 Гц); 4,36 (1Н, dd, J 11,5 2,4 Гц); 3,94 (1Н, dd, J 11,6, 6,0 Гц); 3,41-3,36 (1Н, m); 2,97 (1Н, dd, J 4,7, 4,2 Гц); 2,80 (1Н, dd, J 4,6, 2,6 Гц); 2,23 (3Н, s)
(3) Гидрохлорид N-(5-Хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Получали способом, аналогичным способу, описанному в Примере 1, стадия (3).
Пример 3
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
Получали в соответствии со способами, описанными в Примере 1. Очистили и выделили в виде свободного амина с 73% выходом путем хроматографии на колонке C18 (Н2O:СН3CN, буфер 0,1 M NH4OAc, градиент от 30% до 95% СН3CN).
APCI-MS: m/z 453, 455 [МН+].
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85-8,80 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,18-3,18 (bs, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).
Пример 4
Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид (1,418 г, 3,13 ммоль) растворяли в 50 мл HCl (35%/водн., puriss) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Продукт осаждали и отфильтровывали и сушили с получением 0,835 г (65%) указанного в заголовке соединения.
APCI-MS: m/z 411,413 [MH+].
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,39-3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 3Н), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).
Пример 5
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Получали в соответствии со способами, описанными в Примере 1, с получением 68 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
APCI-MS: m/z 439, 441 [МН+].
Пример 6
Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты
(1) Метиловый эфир 2-оксиранилметоксибензойной кислоты
Получали аналогично способу, описанному в Примере 2, стадия (2).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Гц); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Гц); 7,05-6,98 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J 11,3, 3,0 Гц); 4,11 (1H, dd, J 11,3, 4,8 Гц); 3,90 (3Н, s); 3,43-3,37 (1H, m); 2,93-2,90 (2H, m).
(2) Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты
Получали аналогично способу, описанному в Примере 1, стадия (2). Выделили в виде свободного амина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,81 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Гц); 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Гц); 7,03-6,91 (4Н, m); 6,86-6,82 (2H, m); 4,28-4,10 (3Н, m); 4,08-4,00 (1H, m); 3,88 (3Н, s); 2,92-2,84 (1H, m); 2,83-2,76 (1H, m); 2,66-2,53 (2H, m); 2,46 (1H, t, J 10,2 Гц); 2,36 (1H, t, J 10,2 Гц); 2,02-1,92 (2H, m); 1,86-1,74 (2H, m); 1,63 (1H, bs)
APCI-MS: m/z 404,2 [MH+].
Пример 7
Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
(1) Метил 2-[(2-гидроксибензоил)амино]-2-метилпропаноат
К раствору 2-(хлоркарбонил)фенилацетата (20 ммоль, 3,96 г) в толуоле (50 мл) добавляли N-этил-N,N-диизопропиламин (22 ммоль, 2,84 г) и 2-метилаланин (22 ммоль, 2,27 г). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли 250 мл толуола и промывали 1,8% водн. HCl (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли 3 капли конц. H2SO4. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 250 мл EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO3 (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся в результате неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS m/z: 238 [МН+].
(2) Метил-2-метил-2-{[2-(2-оксиранилметокси)бензоил]амино}-пропаноат
Раствор метил 2-[(2-гидроксибензоил)амино]-2-метилпропаноата, К2СО3 (20 ммоль, 2,68 г) и 2-(хлорметил)оксирана (22 ммоль, 2,03 г) в ацетонитриле (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 1,8% водн. HCl (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке C18 (H2O:CH3CN, 0,1 М буфер NH4OAc, градиент от 10% до 95% CH3CN) с получением указанного в подзаголовке соединения (244 мг, выход 5%, две стадии).
APCI-MS: m/z 294 [МН+].
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,40 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,07 (t, 1Н), 6,90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,64 (d, 6H).
(3) Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метил-пропионовой кислоты
Толуоловый раствор 4-(3,4-дифторфенокси)пиперидина (0,03 мл, 0,5 М) смешивали с толуоловым раствором метил-2-метил-2-{[2-(оксиранилметокси)бензоил]амино}пропаноата (0,03 мл, 0,5 М). Смесь разбавляли 0,20 мл толуола и 0,05 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в герметичных сосудах. Продукт концентрировали в вакууме и использовали без какой-либо очистки.
APCI-MS: m/z 507 [МН+].
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,13 (s, 1Н), 7,90 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 4H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,60 (d, 6Н).
Пример 8
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид и
N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
(1) N-[2-(2-циклопентен-1-илокси)фенил]ацетамид
К суспензии гидрида натрия (60 проц. в парафине; 297 мг, 7,43 ммоль, 1,1 эквив.) в ДМФ (3 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор 2-ацетамидофенола (1,02 г, 6,75 ммоль, 1,0 эквив.) в ДМФ (12 мл). Через 30 минут через шприц добавляли хлорциклопент-2-ен (R.Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol.IV, p.238-241) (762 мг, 0,76 мл, 7,43 ммоль, 1,1 эквив.) и перемешивание продолжали в течение ночи. За водной обработкой следовала флэш-хроматография на силикагеле (гептан/этилацетат, 2:1, затем 1:1) с получением 992 мг (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде темного желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,35 (1H, d, J 8,0 Гц), 7,73 (1H, bs), 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Гц), 6,90-6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J 5,9 Гц), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3Н, s), 1,97 (1H, m).
MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+].
(2) N-{2-(6-Оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси)фенил}ацетамид
К охлажденному на ледяной бане раствору N-[2-(2-циклопентен-1-илокси)фенил]ацетамида (149 мг, 686 мкмоль, 1,0 эквив.) в дихлорметане (4 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (85 проц.; 146 мкмоль, 1,1 эквив.). После перемешивания в течение ночи при медленном нагревании до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, последовательно промывали насыщ. раствором бисульфата натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат/гептан, 2:3, затем этилацетат) позволили получить 93 мг (58%) указанного в подзаголовке соединения в виде смеси транс (второстепенный) и цис (основной) диастереоизомерных эпоксидов в виде бледно-желтого масла. Соотношение цис/транс было определено как 2:1 путем 1H-ЯМР.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,39 (1Н [A], m), 8,34 (1Н [В], d, J 8,2 Гц), 7,91 (1Н [A], bs), 7,59 (1Н, [В], bs), 6,92-7,25 (3Н [А]+3Н [В], m), 4,89 (1Н [В], d, J 5,2 Гц), 4,77 (1Н [A], td, J 8,0, 1,3 Гц), 3,66 (1Н [В], m), 3,64 (1Н [В], m), 3,60 (1Н, [А], m), 3,54 (1Н [А], m), 2,23 (1Н [В], d, J 8,4 Гц), 2,21 (3Н [A], s), 2,19 (3Н [В], s), 2,10 (2Н [А], m), 1,72-1,92 (m), 1,53-1,63 (m) (2Н [А]+3Н [В]). (А = транс, В = цис)
MS-ESI+: m/z 234,1 [МН+].
(3) N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид и
N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
N-{2-(6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси)фенил}ацетамид (рацемическая смесь транс и цис диастереоизомеров) (87 мг, 373 мкмоль, 1,0 эквив.) и 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин (92 мг, 394 мкмоль, 1,06 эквив.) растворяли в 2 М перхлорате лития в ацетонитриле (3 мл) и нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 85°С. Водная обработка и флэш-хроматография неочищенного материала на силикагеле (гептан/этилацетат/метанол/аммиак =1:3:0:0 затем 0:90:10:1, затем 0:80:20:3) привели к разделению двух диастереоизомерных дополнительных продуктов с получением 24 мг (14%) диастереоизомера (1S,2S,3R) (элюируется первым) и 75 мг (42%) элюируемого вторым дистереоизомера (1R,2S,3R).
Для диастереоизомера (1S,2S,3R):
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,27 (1Н, dd, J 7,6, 1,7 Гц), 7,91 (1Н, s), 7,29 (1Н, d, J 8,9 Гц), 6,88-7,00 (4Н, m), 6,73 (1Н, dd, J 8,9, 2,8 Гц), 4,45 (1H, m), 4,28 (1Н, гепт, J 3,6 Гц), 4,18 (1Н, dd, J 7,1, 4,6 Гц), 2,87 (3Н, m), 2,71 (1Н, q, J 7,5 Гц), 2,15 (3Н, s), 2,11 (1Н, m), 1,78-2,02 (7H, m).
MS-APCI+: m/z 479,1 [МН+].
Для диастереоизомера (1R,2S,3R):
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,20-8,25 (2Н, m), 7,29 (1Н, d, J 8,9 Гц), 6,91-7,00 (4Н, m), 6,74 (1Н, dd, J 8,9, 2,8 Гц), 4,46 (1Н, bq, J 4,8 Гц), 4,29 (1Н, m), 4,13 (1Н, d, J 7,2 Гц), 2,95 (2Н, m), 2,84 (2Н, m), 2,50 (2Н, m), 2,15 (3Н, s), 1,93-2,07 (5Н, m), 1,82 (2Н, m), 1,58 (1Н, m).
MS-APCI+: m/z 479,1 [МН+].
Пример 9
N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид
(1) N-[2-(2-циклогексен-1 -илокси)фенил]ацетамид
2-Циклогексенол (491 мг, 0,49 мл, 5,00 ммоль, 1,0 эквив.), 2-ацетамидофенол (756 мг, 5,00 ммоль, 1,0 эквив.) и трифенилфосфин (1,44 г, 5,50 ммоль, 1,1 эквив.) растворяли в ТГФ (10 мл) и выдерживали при температуре окружающей среды на водяной бане. После добавления по каплям диэтилазодикарбоновой кислоты (871 мг, 0,78 мл, 5,00 ммоль, 1,0 эквив), растворенной в ТГФ (3 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Экстракционная обработка и флэш-хроматография на силикагеле (гептан/трет-бутилметиловый эфир =1:1) позволили получить 224 мг (19%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
MS-ESI+: m/z 232,2 [МН+].
(2) N-[2-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илокси)фенил]ацетамид
К раствору N-[2-(2-циклогексен-1-илокси)фенил]ацетамида (76 мг, 329 мкмоль, 1,0 эквив.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли мета-хлорбензойную кислоту (85 проц.; 121 мг, 559 мкмоль, 1,7 эквив.). Перемешивание продолжали в течение ночи, пока реакционной смеси давали возможность медленно нагреваться до комнатной температуры. Гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. сульфитом натрия, 5% гидроксидом натрия и рассолом. Высушивание над сульфатом натрия, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле позволили получить 59 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (отношение А:В = транс:цис =5:3 1Н-ЯМР]).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,35 (1Н [A]+1H [В], m), 8,02 (1Н [A], bs), 7,70 (1Н [В], bs), 6,95-7,04 (3Н [А]+3Н [В], m), 4,62 (1Н [A], dd, J 8,4, 5,5, 2,1 Гц), 4,55 (1Н [В], dd, J 7,5, 6,7 Гц), 3,30-3,36 (2Н [А]+1Н [В], m), 3,19 (1Н [В], t, J 3,6 Гц), 1,26-2,23(1 ОН [А]+10Н [В], m).
ЖХ/S-ESI+: m/z 248,1 [МН+(А)], 248,2 [МН+(В)].
(3) N-[2-({2,3-транс)-3-(4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид
Диастереоизомерную смесь N-[2-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илокси)фенил]ацетамида (59 мг, 239 мкмоль, 1,0 эквив.) и 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидина (56 мг, 239 мкмоль, 1,0 эквив.) растворяли в 2 М перхлорате лития в ацетонитриле (2 мл) и нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 85°С. Водная обработка и флэш-хроматография на силикагеле (гептан/этилацетат/метанол =50:100:3) позволили получить 86 мг (75%) в виде желтого масла в диастереоизомерном отношении 69:31=А:В (1H-ЯМР). Не могли наблюдать никакого разделения диастереоизомеров на колонках с обращенной фазой. Относительную стереохимию основного и второстепенного диастереоизомеров соответственно не смогли определить вследствие сложного спектра смеси.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,48 (1Н [А], bs), 9,25 (1Н [В], bs), 8,46 (1Н [A]+1Н [В], t, J 9,1 Гц), 7,22-7,32 (2Н [А]+1Н [В], m), 6,93-7,08 (4Н [А]+5Н [В], m), 6,72-6,76 (1Н [А]+1Н [В], m), 4,08-4,30 (3Н [А] +3Н [В], m), 3,55-3,64 (2Н [A]+1H [B], m), 2,96-3,07 (2Н [А]+2Н [В], m), 2,71 (2Н [А]+3Н [В], m), 2,19 (3Н [A], s), 2,16 (3Н [В], s), 1,47-2,37 (1 ОН [А]+10Н [В], m).
MS-ESI+: m/z 493,1 [МН+(А,В)].
Следующие соединения были получены с использованием способов, аналогичных описанным в предшествующих Примерах.
Пример 10
N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 473,1 475,1 [МН+].
Пример 11
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 495,1 497,1 [МН+].
Пример 12
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН+].
Пример 13
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [МН+].
Пример 14
1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 421,1 423,1 [МН+].
Пример 15
1-(7-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 463,1 465,1 [МН+].
Пример 16
N-(4-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 515,1 517,1 [МН+].
Пример 17
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [МН+].
Пример 18
N-(2-[3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН+].
Пример 19
N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [МН+].
Пример 20
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [МН+].
Пример 21
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 461,1 [MH+].
Пример 22
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 419,1 [MH+].
Пример 23
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [MH+].
Пример 24
1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 387,1 [MH+].
Пример 25
1-(7-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 429,1 [MH+].
Пример 26
N-(4-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 481,1 [MH+].
Пример 27
N-(2{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [МН+].
Пример 28
N-(2{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 419,1 [МН+].
Пример 29
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 405,1 [MH+].
Пример 30
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [MH+].
Пример 31
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 445,3 [MH+].
Пример 32
N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 403,3 [MH+].
Пример 33
N-(5-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 407,1 [MH+].
Пример 34
1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 371,1 [MH+].
Пример 35
1-(7-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 413,1 [MH+].
Пример 36
N-(4-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 465,3 [MH+].
Пример 37
N-(4-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 407,1 [MH+].
Пример 38
N-(2-(3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 403,1 [MH+].
Пример 39
N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 389,1 [MH+].
Пример 40
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 441,1 [MH+].
Пример 41
N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 463,3 [MH+].
Пример 42
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 421,1 [MH+].
Пример 43
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 425,1 [МН+].
Пример 44
1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 389,1 [МН+].
Пример 45
1-(7-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 431,1 [МН+].
Пример 46
N-(4-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 483,3 [МН+].
Пример 47
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 425.1 [МН+].
Пример 48
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 421,1 [МН+].
Пример 49
N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 407,1 [МН+].
Пример 50
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 487,1 489,1 [МН+].
Пример 51
N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 509,3 511,1 [МН-].
Пример 52
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [МН+].
Пример 53
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [МН+].
Сравнительный Пример 54
1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 435,1 437,1 [МН+].
Пример 55
1-(7-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 477,1 479,1 [МН1.
Пример 56
N-(4-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 429,1 431,1 [МН-]
Пример 57
N-(243-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [МН+].
Пример 58
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [МН-]
Пример 59
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН-]
Пример 60
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН-]
Пример 61
N-{3-Ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 475,3 [МН+].
Пример 62
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 433,1 [МН+].
Пример 63
N-(243-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 437,1 [МН+].
Сравнительный Пример 64
1-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 401,1 [МН+].
Пример 65
1-(7-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон
APCI-MS: m/z 443,1 [МН+].
Пример 66
N-(4-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид
APCI-MS: m/z 495,3 [МН+].
Пример 67
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 437,1 [МН+].
Пример 68
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 433,1 [MH+].
Пример 69
N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 419,1 [MH+].
Пример 70
N-{5-Хлор-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 448,1 450,1 [МН-]
Пример 71
N-{3-Ацетил-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 470,1 [MH+].
Пример 72
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 428,1 [MH+].
Пример 73
N42-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-фторфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 432,1 [MH+].
Пример 74
1-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 396,1 [МН-]
Пример 75
1-{7-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон
APCI-MS: m/z 438,1 [МН-]
Пример 76
N-{4-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил}ацетамид
APCI-MS: m/z 490,1 [МН-]
Пример 77
N-(2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-фторфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 432,1 [МН-]
Пример 78
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 428,1 [МН-]
Пример 79
N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 414,1 [МН+].
Пример 80
N(5-Хлор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 432,1 [МН-]
Пример 81
N-{3-Ацетил-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 454,3 [МН-]
Пример 82
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 412,1 [МН-]
Пример 83
N-[5-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 416,1 [MH-]
Пример 84
1-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 380,1 [MH-]
Пример 85
1-{7-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}-этанон
APCI-MS: m/z 422,1 [MH-]
Пример 86
N-{4-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил}ацетамид
APCI-MS: m/z 474,3 [MH-]
Пример 87
N-{4-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 416,1 [МН+].
Пример 88
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 412,1 [МН+].
Пример 89
N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-фенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 398,1 [MH+].
Пример 90
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+].
Пример 91
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 482, 484 [МН+].
Пример 92
1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 456, 458 [МН+].
Пример 93
1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 426, 428 [МН+].
Пример 94
2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 467, 469 [МН+].
Пример 95
1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 452, 454 [МН+].
Пример 96
1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 438, 440 [МН+].
Пример 97
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 418 [МН+].
Пример 98
1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 392 [МН+].
Пример 99
1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 362 [MH+].
Пример 100
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 447 [MH+].
Пример 101
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 491 [MH+].
Пример 102
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 475 [MH+].
Пример 103
2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 403 [MH+].
Пример 104
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 404 [MH+].
Пример 105
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 388 [MH+].
Пример 106
1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 374 [MH+].
Пример 108
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 436 [МН+].
Пример 109
1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 380 [МН+].
Пример 110
Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 465 [МН+].
Пример 111
2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 421 [МН+].
Пример 112
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 422 [МН+].
Пример 113
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 406 [МН+].
Пример 114
1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 392 [МН+].
Пример 115
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 452,1 [МН+].
Пример 116
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 434 [МН+].
Пример 117
1-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)-пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 408 [МН+].
Пример 118
1-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)-пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 378 [МН+].
Пример 119
Метиловый эфир (2-(3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 463 [МН+].
Пример 120
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 491 [МН+].
Пример 121
2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 419 [МН+].
Пример 122
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 420 [МН+].
Пример 123
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 404 [MH+].
Пример 124
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 390 [MH+].
Пример 125
N-(2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 396 [MH+].
Пример 126
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 425 [MH+].
Пример 127
Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 454 [MH+].
Пример 128
2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 410 [MH+].
Пример 129
4-{1-[2-Гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрил
APCI-MS: m/z 395 [MH+].
Пример 130
N-(2-{2-Гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 401 [MH+].
Пример 131
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 486 [MH+].
Пример 132
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 468, 470 [MH+].
Пример 133
1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 412, 414 [MH+].
Пример 134
Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 497, 499 [MH+].
Пример 135
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 525, 527 [MH+].
Пример 136
2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+].
Пример 137
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 454,456 [MH+].
Пример 138
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 438, 440 [MH+].
Пример 139
1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 424,426 [MH+].
Пример 140
N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 421 [MH+].
Пример 141
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 450 [MH+].
Пример 142
2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 435 [MH+].
Пример 143
1-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 420 [MH+].
Пример 144
Метиловый эфир (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 479 [MH+].
Пример 145
N-(2-(3-[3-(3,4-Дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 435 [MH+].
Пример 146
N-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 403 [MH+].
Пример 147
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 432 [МН+].
Пример 148
1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 406 [МН+].
Пример 149
1-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 376 [МН+].
Пример 150
1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 388 [МН+].
Пример 151
2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 417 [МН+].
Пример 152
1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 402 [МН+].
Пример 153
Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 461 [МН+].
Пример 154
N-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 417 [МН+].
Пример 155
Метиловый эфир 3-(2-(3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 446 [МН+].
Пример 156
1-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 390 [МН+].
Пример 157
1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)этанон
APCI-MS: m/z 402 [МН+].
Пример 158
Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 503 [МН+].
Пример 159
2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 431 [МН+].
Пример 160
1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 432 [МН+].
Пример 161
N-(2-{3-[4-(4-Ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 442 [МН+].
Пример 162
N-(4-{1-[3-(2-Ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 427 [МН+].
Пример 163
N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 477 [MH+].
Пример 164
Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 448 [MH+].
Пример 165
1-[4-(4-Хлорфенокси)-пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол
APCI-MS: m/z 392 [MH+].
Пример 166
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 404 [MH+].
Пример 167
Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 505 [MH+].
Пример 168
2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 433 [MH+].
Пример 169
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон
APCI-MS: m/z 434 [MH+].
Пример 170
1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 418 [MH+].
Пример 171
Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты
APCI-MS: m/z 477 [МН+].
Пример 172
N-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 433 [МН+].
Пример 173
Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты
APCI-MS: m/z 462 [МН+].
Пример 174
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон
APCI-MS: m/z 418 [МН+].
Пример 175
2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид
APCI-MS: m/z 447 [МН+].
Пример 176
1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он
APCI-MS: m/z 432 [МН+].
Пример 177
N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамид
Пример 178
Гидрохлорид метил-(2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата
Примеры 179-189
Исходные вещества:
А) (3,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-иламин
В заполненном азотом реакционном сосуде растворили трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,46 г, 12,3 ммоль) и 3,4-дихлорфениламин (1,0 г, 6,17 ммоль) в дихлорметане (28 мл) и уксусной кислоте (2,12 мл). При комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,67 г, 17,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в раствор гидрокарбоната натрия (5%). Водную фазу три раза встряхивали с этилацетатом (EtOAc). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали путем флэш-хроматографии (EtOAc:гептан 3:7) с получением 1,7 г, 81% очищенного соединения. Указанное в заголовке соединение, защищенное бутилоксикарбонилом (БОК), растворяли в дихлорметане (26 мл) и трифторуксусной кислоте (13 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривали и растворяли в диэтиловом эфире и гидроксиде натрия (1 М). Органический слой отделяли и водную фазу дважды промывали простым эфиром. Объединенный органический слой промывали небольшим количеством рассола, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 1,15 г (76%) указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,20 (d, 1Н, J=8,9 Гц), 6,73 (d, 1H, J=2,7 Гц), 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 2,7 Гц), 5,95 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,22 (m, 1H), 2,91 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,51 (m, 2H), 2,02 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J=12,4 Гц), 1,18 (m).
APCI-MS: m/z 245 [М+].
Б) (4-Хлорфенил)пиперидин-4-иламин
Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 4-хлорфениламина (1,15 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,5 г, 79%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d3): δ 7,40 (d, 2H, J=8,9 Гц), 6,55 (d, 2H, J=8,9 Гц), 5,62 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,18 (m, 1H), 2,92 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,50 (m, 2H), 1,99 (bs, 1H), 1,82 (d, 2H, J=12,7 Гц), 1,18 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 211 [MH+].
В) (4-Фторфенил)пиперидин-4-иламин
Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 4-фторфениламина (1,0 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,1 г, 63%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6,85 (t, 2Н, J=9,0 Гц), 6,51 (dd, 2Н, J=9,1, 4,6 Гц), 5,27 (d, 1H, J=8,2 Гц), 3,13 (m, 1Н), 2,89 (bd, 2H, J=12,5 Гц), 2,48 (m, 2H), 1,80 (bd, 2H, J=12,3 Гц), 1,14 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 195 [MH+].
Г) (3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-иламин
Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 3,4-дифторфениламина (1,16 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,26 г, 66%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,05 (dt, 1H, J=10,8, 9,2 Гц), 6,50 (ddd, 1H, J=14,1, 7,0, 2,8 Гц), 6,32 (bd, 1H, J=9,20 Гц), 5,64 (d,1H, J=8,14 Гц), 3,17 (m, 1H), 2,90 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,50 (m, 2H), 2,00 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 1,16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 213[MH+].
Пример 179
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 466 [MH+].
Пример 180
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 418 [MH+].
Пример 181
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 452 [MH+].
Пример 182
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 443 [MH+].
Пример 183
N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилин)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 432 [МН+].
Пример 184
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 436 [МН+].
Пример 185
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 454 [МН+].
Пример 186
N-(5-Циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 427 [МН+].
Пример 187
N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 445 [МН+].
Пример 188
N-(2-{3-[4-(4-Фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 416 [МН+].
Пример 189
N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторанилин)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 434 [МН+].
Пример 190
N-(2-{3-[3(S)-{4-Хпорфенокси)пмрропмдмн-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамид
1) 3-(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин CF3СООН
К раствору трифенилфосфина (4,2 г, 16,02 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксалат (2,52 мл), через 15 мин добавляли 4-хлорфенол (2,05 г, 16,02 ммоль), и еще через 10 мин медленно добавляли трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 16,02 ммоль) в ТГФ (20 мл). После окончания добавления ледяную баню убирали и реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перемешивали с диэтиловым эфиром, твердый трифенилфосфин отфильтровывали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-0,5% МеОН в CHCl3) с получением указанного в подзаголовке соединения (3,65 г, 76%), которое растворяли в дихлорметане (60 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь в течение 30 мин поддерживали при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли диэтиловый эфир и гексан. Твердое вещество отфильтровывали с получением 3,70 г, 97%, указанного в подзаголовке соединения.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,20 (s, 1Н), 9,99 (s, 1H), 7,25 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 6,78 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 4,99 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 198 (MH+).
2) N-(2-{3-[3(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамид
Смесь 3-(S)-(4-хлорфенокси)пирролидина CF3COOH (312 мг, 1,0 ммоль), N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (207 мг, 1,0 ммоль), К2СО4 (560 мг) в EtO (10 мл) перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным раствором NHCl, затем водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-3% МеОН в CHCl3) с получением смеси диастереоизомеров (310 мг, 77%). Диастереоизомеры разделяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с получением N-(2-{3-[3(S)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамида (57 мг).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,36 (m, 1Н), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5, Гц, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, ЗН), 2,01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
Пример 191
Гидрохлорид N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,35 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, ЗН), 2,52 (dd, 3,4, 12,2 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 405 (МН*).
Пример 192
N-(2-{3-[3(R)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):δ 8,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, ЗН), 2,01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 405 (MH+).
Пример 193
N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,36 (br. S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3Н), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m,1H).
APCI-MS: m/z 439 (MH+).
Пример 194
N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1Н), 8,36 (br. S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 439 (MH+).
Пример 195
N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 439 (МН+).
Пример 196
N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид
Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m. 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 439 (MH+).
Пример 197
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид
1) 4,5-Дифтор-2-нитрофенол
В колбе растворяли 3,4-дифторфенол (3,10 г, 23,7 моль) в уксусной кислоте (15 мл). К перемешиваемому раствору по каплям добавляли раствор дымящейся HNO3 (1,25 г, 29,7 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл). Температуру поддерживали ниже 50°С в течение всего добавления. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь затем выливали в смесь лед-вода, что приводило к осаждению желтоватого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Твердое вещество очищали на диоксиде кремния (гептан:EtOAc 5:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,05 г, 50%) в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизовалось.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,61 (1Н, s); 8,00 (1Н, dd, J 9,6, 8,2 Гц); 7,00 (1H, dd, J 10,4, 6,8 Гц).
2) N-(4,5-Дифтор-2-гидроксифенил)ацетамид
В колбу добавляли продукт, полученный на стадии (1) (0,59 г, 3,37 ммоль), и уксусную кислоту (10 мл). Раствор нагревали при перемешивании до 90°С и добавляли олово (порошок, 1,60 г, 13,5 ммоль). Колбу закупоривали и нагревали при перемешивании в течение еще одного часа и горячий раствор фильтровали через целит. Фильтр затем промывали еще 10 мл горячей уксусной кислоты. К фильтрату добавляли воду (25 мл) и ацетангидрид (0,5 мл, 5,29 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 20 минут. Смеси давали охладиться и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу собирали и промывали водой и рассолом. Органическую фазу упаривали с получением 0,63 г (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,25 (1Н, s); 9,31 (1Н, bs); 7,88 (1Н, dd, J 12,8, 7,9 Гц); 6,83 (1Н, dd, J 12,1, 7,7 Гц); 2,08 (3Н, s).
3) N-(4,5-Дифтор-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид
В сосуд добавляли соединение, полученное на стадии (2) (0,4 г, 2,137 ммоль), эпибромгидрин (0,35 г, 2,55 ммоль), К2СО3 (0,6 г, 4,4 ммоль) и ДМФ (2 мл). Сосуд укупоривали и нагревали при перемешивании (2 часа, 60°С). Смесь затем распределяли между EtOAc и водой и органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом, и, наконец, упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный эпоксид очищали на диоксиде кремния с получением 0,27 г (52%) указанного в подзаголовке соединения в виде слегка розового твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,37 (1Н, dd, J 12,2, 8,8 Гц); 7,85 (1Н, bs), 6,78 (1Н, dd, J 11,2, 7,1 Гц); 4,34 (1Н, dd, 11,5, 2,2 Гц); 3,90 (1Н, dd, 11,6, 6,3 Гц); 3,40-3,36 (1Н, m); 2,98 (1Н, t, J 4,5 Гц); 2,81 (1Н, dd, J 4,7, 6,3 Гц); 2,22 (3Н, s).
4) N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид
В сосуд добавляли соединение, полученное на стадии (3) (0,059 г, 0,24 ммоль), 3-(4-хлорфенокси)пирролидин (0,048 г, 0,24 ммоль) и этанол (2 мл, 99,5%). Сосуд укупоривали, и содержимое нагревали при перемешивании до 75°С в течение 2 часов. Неочищенный раствор упаривали и полученное масло очищали на диоксиде кремния до указанного в заголовке соединения, которое лиофилизировали в виде гидрохлорида. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,075 г, 65%). Это соединение представляло собой смесь четырех стереоизомеров, которые оказывали действие на ЯМР-спектры.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,78-10,30 (1Н, m); 9,30 (1Н, s); 8,07 (1Н, dd, J 12,8, 9,3 Гц); 7,40-7,34 (2Н, m); 7.23 (1Н, dd, J 12,7, 7,5 Гц); 7,05-6,99 (2Н, m); 6,19 (1Н. bs); 5,23-5,11 (1Н, m); 4,35 (1Н, bs); 4,08-3,97 (1,5H, m); 3,96-3,90 (1Н, m); 3,84-3,70 (1,5H, m); 3,63-3,23 (4Н, m); 2,66-2,00 (5Н, m).
APCI-MS: m/z 411,1 [MlH+].
Пример 198
N-{5-Хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамид
Соединение получали аналогично Примеру 197.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,80-10,36 (1Н, m); 9.26 (1Н, s); 8,14 (1Н, s); 7,32 (2Н, t, J 8,35 Гц); 7,11-6,95 (5Н, m); 6,31-6,02 (1Н, m); 5,24-5,12 (1Н, m); 4,37 (1Н, bs); 4,10-3,97 (1,5Н, m); 3,95-3,88 (1Н, m); 3,84-3,68 (1,5H, m); 3,64-3,26 (4Н, m); 2,65-2,52 (0,5H, m); 2,35-2,02 (4,5H, m).
APCI-MS: m/z 405,2 [MH+].
Пример 199
N-(5-Хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси]фенил)ацетамид
Соединение получали аналогично Примеру 197.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,95-10,48 (1Н, m); 9,26 (1Н, s); 8,24 (2Н, d, J 9,6 Гц); 8,13 (1Н, bs); 7,23-7,17 (2Н, m); 7,12-7,02 (2Н, m); 6,20 (1Н, bs); 5,43-5,30 (1Н, m); 4,38 (1Н, m); 4,18-4,06 (0,5H, m); 4,05-3,97 (1Н, m); 3,95-3,87 (1Н, m); 3,86-3,72 (1,5H, m); 3,69-3,27 (4Н, m); 2,73-2,60 (0,5H, m); 2,46-2,08 (4,5H, m).
APCI-MS: m/z 450,1 [MH+].
Пример 200
N-(5-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
Соединение получали аналогично Примеру 197.
APCI-MS: m/z 481,2, 483,2 [МН+].
Пример 201
Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты
Соединение получали аналогично Примеру 197.
APCI-MS: m/z 497,1, 499,2 [MH+].
Пример 202
N-(3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид
Соединение получали аналогично Примеру 197.
APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH+].
Пример 203
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.
APCI-MS: m/z 430,2 [МН+].
Пример 204
Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты
Соединение получали аналогично Примеру 197.
APCI-MS: m/z 463,2 [MH+].
Пример 205
N-(3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.
APCI-MS: m/z 455,2 [MH+].
Пример 206
N-(5-Циано-2-[3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.
APCI-MS: m/z 478,2, 480,1 [MH+].
Пример 207
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.
APCI-MS: m/z 521,1, 523,2 [MH+].
Пример 208
Трифторацетат N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.
APCI-MS: m/z 423,1, 424,9 [MH+].
Пример 209
Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
1) N-(5-Ацетил-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид
К раствору 4-ацетил-2-нитрофенола (0,50 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 10% Pd/C (0,15 г). Полученную в результате смесь гидрировали Н2 при давлении 1,01325×105 Па (1 атм.) в течение 5 часов, затем фильтровали через целит и упаривали с получением 0,63 г красного масла. Добавляли воду (20 мл) и ацетангидрид (0,35 г, 3,44 ммоль), и смесь тщательно перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при перемешивании до 60°С в течение 30 минут и затем давали возможность охладиться. Образовывалось красное твердое вещество, и осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили с получением 0,27 г (1,40 ммоль) N-(5-ацетил-2-гидроксифенил)ацетамида. Его растворяли в ДМФ (5 мл). Добавляли K2CO3 (0,34 г, 2,45 ммоль) и эпибромгидрин (0,21 г, 1,54 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при перемешивании при 50°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между EtOAc и водой 40+40 мл. Органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом и, наконец, концентрировали в вакууме с получением красного масла. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc, 1:2-1:4) с получением 110 мг (16%) указанного в подзаголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,03 (1Н, d, J 1.9 Гц), 7,81 (1Н, bs), 7,74 (1Н, dd, J 8,6, 2,3 Гц), 6,96 (1Н, d, J 8,6 Гц), 4,48 (1Н, dd, J 11,3, 2,4 Гц), 4,00 (1Н, dd, J 11,4, 6,4 Гц), 3,45-3,40 (1Н, m), 2,99 (1Н, t, J 4,4 Гц), 2,79 (1Н, dd, J 4,7, 2,6 Гц), 2,59 (3Н, s), 2,26 (3Н, s).
2) Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 197.
APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+].
Пример 210
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамид
1) Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанола
Смесь N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида (0,95 г, 2,34 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (25 мл) нагревали (100-105°С) в течение 3 часов, затем давали возможность стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении до трети от ее объема, подщелачивали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Полученную в результате суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого масла. Масло растворяли в минимальном количестве метанола, разбавленного этиловым эфиром, и продукт осаждали путем добавления этилового эфира, насыщенного HCl. Продукт фильтровали с получением указанного в подзаголовке продукта (0,93 г, 91,2%).
APCI-MS: m/z 363 [MH+] для свободного основания.
2) N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансльфонамид
Метансульфонилхлорид (35 мг, 0,3 ммоль) добавляли к охлажденной (0°С) перемешиваемой смеси вышеуказанного амина (110 мг, 0,25 ммоль) и пиридина (0,4 мл) в безводном дихлорметане (10 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали. Остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан-метанол, 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 61,8%) в виде пены.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (dd, 1H, J=1,4 и 8,0 Гц), 7,22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=9,0 Гц), 6,76 (m, 2H), 5,78 (очень bs, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, M), 2,68 (dd, 1H, J=4,0 и 12,2 Гц), 2,3 (m, 1Н), и 2,02 (m, 1Н).
13C-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 155,9, 149,4, 129,4, 126,9, 125,8, 125,77, 125,75, 122,29, 122,26, 122,17, 115,5, 113,52, 113,50, 76,52. 76,49, 72,15, 72,09, 67,18, 67,08, 60,24, 60,07, 57,96, 57,94, 53,18, 52,98, 39,1, 31,92, 31,90.
APCI-MS: m/z 441 [МН+].
Пример 211
N-(5-хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина
1) N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)мочевина
Раствор цианата калия (6,14 г, 75,6 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 2-амино-4-хлорфенола (5,00 г, 34,8 ммоль) в смеси уксусной кислоты (350 мл) и воды (250 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь три раза экстрагировали этиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли и концентрировали до вязкого масла. К вышеуказанному маслу добавляли 10% раствор гидрокарбоната натрия (250 мл). Твердый продукт фильтровали и несколько раз промывали водой и перекристаллизовывали (толуол, содержащий небольшое количество метанола) с получением указанного в подзаголовке соединения (3,27 г, 50,4%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,1 (s, 1Н), 8,07 (d, 1H, J=2,2 Гц), 8,04 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,29 (bs, 2H).
13С-ЯМР: δ 156,0, 144,1, 130,0, 122,5, 120,2, 117,5, 115,2.
2) N-[5-Хлор-2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевина
Суспензию N-(5-хлор-2-гидроксифенил)мочевины (53 мг, 0,28 ммоль), карбоната цезия (92 мг, 0,28 ммоль) и эпибромгидрина (49 мг, 0,36 моль) в безводном ДМФ (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу три раза промывали водой, сушили и концентрировали до твердого остатка. Неочищенный продукт перекристаллизовывали (этиловый эфир и гептан) с получением указанного в подзаголовке соединения (18 мг, 26,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,20 (d, 1H, J=2,2 Гц), 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=8,8 Гц), 6,88 (dd, 1H, J=2,4 и 8,6 Гц), 6,40 (bs, 2H), 4,40 (dd, 1H, J=2,2 и 12,0 Гц), 3,90 (dd, 1H, J=6,6 и 12,0 Гц), 3,37 (m, 1H), 2,88 (t, 1H, Н=4,8 Гц), 2,74 (m, 1H).
3) N-(5-Хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирродинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина
Раствор указанного в подзаголовке соединения (2) (16 мг, 0,07 ммоль) и 3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидина (17 мг, 0,07 ммоль) в абсолютном этаноле (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (дихлорметан-метанол, 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 33%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d3): δ 8,18 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7,94 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=0,0 Гц), 7,16 (d, 1H, J=2,1 Гц), 6,82-6,98 (m, ЗН), 6,33 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85-4,07 (m, 3Н), 2,63-2,93 (m, 5H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 198 [MH+].
Пример 212
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-(2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния
1) N-(2-Гидроксифенил)мочевина
Раствор цианата калия (3,94 г, 48,6 ммоль) в воде (30 мл) в течение 15 мин добавляли к суспензии 2-аминофенола (2,41 г, 22,1 ммоль) в 50% водной уксусной кислоте (160 мл). Полученному раствору давали возможность стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем экстрагировали этиловым эфиром (3 раза). Объединенные органические экстракты концентрировали до небольшого объема и выливали в охлажденный насыщенный водный гидрокарбонат натрия. Твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением указанного в подзаголовке соединения (1,61 г, 47,9%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (bd, 1H), 6.77 (m, 1Н), 6,68 (m, 1H), 6,17 (s, 2H).
2) N-[2-(2-Оксиранилметокси)фенил]мочевина
Раствор эпибромгидрина (0,94 г, 6,84 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии N-(2-гидроксифенил)мочевины (0,65 г, 4,27 ммоль) и карбоната цезия (2,22 г, 6,84 ммоль) в ДМФ (8 мл). Через 2 часа смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали водой (3 раза), сушили и концентрировали. Полутвердый остаток растворяли в смеси дихлорметан/этиловый эфир, фильтровали и добавляли гептан до помутнения. После стояния при комнатной температуре в течение ночи твердое вещество фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,28 г, 32%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,07 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,24 (bs, 2H), 4,37 (dd, 1H, J=2,5 и 11,6 Гц), 3,89 (dd, 1H, J=6,4 и 11,6 Гц), 3,38 (m, 1H), 2,87 (t, 1H, J=4,6 Гц), 2,75 (dd, 1H, J=2,6 и 5,2 Гц).
APCI-MS: m/z 209 [MH+].
2) 2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния
Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (78 мг, 0,37 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (70 мг, 0,36 ммоль) в абсолютном этаноле (4 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь затем концентрировали и остаток очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 54,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O): δ 7,98 (bd, 1Н, J=7,2 Гц), 7,36 (d, 2H, J=8,8 Гц), 6,95-7,02 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 5,15 (bd, 1H). 4,26 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,04 и 4,04.
APCI-MS: m/z 406 [MH+] и 408 [MH++2] свободного основания.
Пример 213
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния
Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (описан в примере 212, стадия (2); 69 мг, 0,33 ммоль) и 3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидина (77 мг, 0,33 моль) в абсолютном этаноле (4,5 мл) нагревали при 70°С в течение 2 часов. Остаток после выпаривания растворителя очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 72,3%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D3О): δ 7,96 (bd, 1H, J=7,4 Гц), 7,54 (bd, 1H, J=9,0 Гц), 7,27 (bs, 1H), 6,84-7,00 (m, 4H), 5,20 (bd, 1H), 4,26 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,05 и 4,03.
APCI-MS: m/z 439,9 [M] и 442 [М+2] для свободного основания.
Пример 214
2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния
Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (описан в примере 212, стадия (2); 47 мг, 0,22 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (41 мг, 0,2 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Растворитель затем выпаривали и остаток очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 60,9%).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J=8,6 Гц), 6,94-6,98 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,25 и 4,13.
APCI-MS: m/z 440,1 [М] и 442,1 [М+2] для свободного основания.
Пример 215
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N-этилмочевины
Эфирный раствор N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)мочевины [полученный из гидрохлорида (110 мг, 0,25 ммоль) путем обработки 1 М NaOH и экстракции простым эфиром] обрабатывали этилизоцианатом (16 мкл, 0,2 ммоль) в герметичном сосуде в течение 15 ч при температуре окружающей среды. После упаривания и очистки путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc/МеОН/ 100/5) соответствующие фракции подкисляли 1 М HCl и лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (35 мг, 37%). Вещество представляет собой смесь двух диастереоизомерных пар.
APCI-MS: m/z 434 [МН+].
Пример 216
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины
К раствору N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)мочевины [полученному из гидрохлорида (44 мг, 0,1 ммоль) путем обработки 1 М NaOH и экстракции простым эфиром] в дихлорметане (ДХМ) (3 мл) добавляли ди(трет-бутил)трикарбонат (26 мг, 0,1 ммоль), и раствор оставляли на 15 мин. Добавляли метиламин (2 М в ДХМ, 100 мкл, 0,2 ммоль), и раствор оставляли стоять в течение ночи. После упаривания неочищенный продукт очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту (ТФУ). Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме и экстрагировали 1 М NaOH и простым эфиром. Остаток после органической фазы подкисляли 1 М HCl и лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (15 мг, 30%). Вещество представляет собой смесь двух диастереоизомерных пар.
APCI-MS: m/z 420 [МН+].
Пример 217
(2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой
(1) Гидрохлорид метил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилата
Метил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат (370 мг, 1,0 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид (207 мг, 1,0 ммоль), растворенный в трет-бутаноле (7 мл), перемешивали в герметичном сосуде при 100°С в течение ночи. Обработка неочищенного материала путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ/МеОН 100/2), подкисление соответствующих фракций 1 М HCl и лиофилизация из уксусной кислоты позволили получить указанное в подзаголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества (360 мг, 72%). Вещество представляет собой диастереоизомерную смесь.
APCI-MS: m/z 463 [МН+].
2) (2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой. Соединение (1) (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и воде (3 мл). Добавляли растворенный в воде (0,5 мл) гидрат гидроксида лития (8 мг, 0,2 ммоль). Реакция завершалась через 0,5 ч, что определяли путем аналитической ВЭЖХ. Смесь подкисляли ТФУ и очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме и остаток лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (27 мг, 48%). Вещество представляет собой диастереоизомерную смесь.
APCI-MS: m/z 449 [МН+], 431 [МН+], лактон, незначительное количество].
Пример 218
Этил (2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты
1) Метил-(2S,4S)-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат
Соединение получали по аналогии с Примером 217(2) из метилового эфира N-Бок-цис-4-гидрокси-L-пролина и 3,4-дихлорфенола.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d3): δ 9,64 (bs, 2Н); 7,58 (d, 1Н); 7,25 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,66 (dd, 1H); 3,76 (s, 3Н); 3,55 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,38 (d, 1H).
APCI-MS: m/z 290, 292 [МН+, изотопная картина].
2) Этил-2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты
Соединение получали по аналогии с Примером 217 из соединения (1) (404 мг, 1,0 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида (207 мг, 1,0 ммоль) за исключением того, что в качестве растворителя использовался этанол. Происходила переэтерификация, и после обработки и очистки указанное соединение было выделено в виде белого твердого вещества (209 мг, 33%).
Вещество представляет собой диастереизомерную смесь.
APCI-MS: m/z 511, 513 [МН+, изотопная картина].
Пример 219
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты и
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
1) [(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]метанол
Метил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат (полученный из метилового эфира цис-4-гидрокси-L-пролина в соответствии с Примером 217(2)) (850 мг, 3,32 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли в течение 40 мин к смеси алюмогидрида лития (505 мг, 13,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли декагидрат сульфата натрия (1 г) с последующим добавлением по каплям воды (0,5 мл), гидроксида натрия (15% мас./об., 0,5 мл) и воды (1,5 мл). Фильтрование и упаривание позволили получить сироп, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/концентрированный аммиак 100/20/1) с получением указанных в подзаголовке соединений (0,60 г, 79%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,22 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (bd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J 5,0 Гц, 12,2 Гц), 2,28 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 228 [MH+].
2) N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты и
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]метанол (380 мг, 1,67 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид (414 мг, 2,00 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (5 мл) и перемешивали в герметичном сосуде при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 13/1) с последующей препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонирил/вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту. Соответствующие фракции лиофилизировали с получением указанных в заголовке соединений (эпимер А: 248 мг, 27%, эпимер Б: 115 мг, 13%; стереохимия в эпимерном центре не определена).
Эпимер А:
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,82 (dd, 1H, J 1,3 Гц, 8,0 Гц), 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (bd, 2H), 3,79-4,05 (m, 5H), 3,73 (dd, 1H, J 5,2 Гц, 12,5 Гц), 3,43 (dd, 1H, J 2,6 Гц, 13,0 Гц), 2,80 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (m, 1H).
APCI-MS+: m/z 435 [МН+].
Эпимер Б:
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,79 (dd, 1H, J 1,3 Гц, 7,9 Гц), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,83-4,19 (m, 7Н), 3,69 (dd, 1H, J 4,8 Гц, 13,2 Гц), 3.34 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).
APCI-MS+: m/z 435 [МН+].
Пример 220
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида
1) N-{2-[(2-Метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамид
Соединение (1,74 г, 85%) получали из 3-хлор-2-метилпропена (1,09 г, 11,9 ммоль) и 2-ацетамидофенола (1,50 г, 9,92 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 8 (1).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,36 (dd, 1H, J 1,7 Гц, 7,8 Гц), 7,80 (bs, 1H), 6,98 (m, 2Н), 6,87 (dd, 1H, J 1,6 Гц, 7,9 Гц), 5,08 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
2) N-{2-[(2-Метил-2-оксиранил)метокси]фенил}ацетамид
Соединение (0,56 г, 65%) получали из N-{2-[(2-метил-2- пропенил)окси]фенил}ацетамида (800 мг, 3,90 ммоль) и мета- хлорпербензойной кислоты (80%, 1,10 г, 5,22 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 8 (2).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,36 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J 4,8 Гц), 2,79 (d, 1H, J 4,8 Гц), 2,22 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).
3) Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида
Указанное в заголовке соединение (255 мг, 110%) получали из N-{2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]фенил}ацетамида (123 мг, 0,577 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (100 мг, 0,506 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 1 (3).
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD):δ 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 3,91-4,22 (m, 4H), 3,37-3,76 (m, 4H), 2,66 (m, 1/2Н), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1/2Н), 2,15 (m, 3H), 1,45 (m, 3H).
APCI-MS+: m/z 419 [MH+].
Общие способы и получение исходных веществ для Примеров 221-230
Получение эпоксидов:
А) N-(2-[[2S*,3S*)-3-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид
1) N-{2-[(Е)-1-Пропенилокси]фенил}ацетамид
Гетерогенную смесь имеющихся в продаже 1-хлор-2-бутена (Aldrich, преимущественно транс) (453 мг, 0,49 мл, 5,00 ммоль), 2-ацетамидофенола (756 мг, 5,00 ммоль) и карбоната калия (691 мг, 5,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток смывали этилацетатом и водой. Промывание органической фазы водой, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и выпаривание растворителя позволили получить неочищенный материал, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc=3:2). Выход 732 мг (71%) коричневато-желтого твердого вещества. Транс-цис=81:19 (отношение определяли путем 1H-ЯМР; 400 МГц, CDCl3):
APCI-MS+: m/z 206,1 [MH+].
2) Мета-хлорпербензойную кислоту (70 проц.; 270 мг, 1,92 ммоль, 2,0 эквив.) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору соединения (1) (112 мг, 546 мкмоль), растворенному в дихлорметане (3 мл), и перемешивали без дополнительного охлаждения в течение ночи. После добавления этилацетата смесь промывали насыщ. сульфитом натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом. Сушка над сульфатом натрия, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле позволили получить 86 мг (71%) продукта в виде бежевого твердого вещества в соотношении транс:цис 83:17, что определяли путем 1H-ЯМР.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3; приведены лишь сигналы основного изомера): δ 8,35 (1Н, m), 7,90 (1Н, br.s), 7,00 (2Н, m), 6,88 (1Н, m), 4,30 (1Н, dd, J 11,4, 2,5 Гц), 3,96 (1Н, dd, J 11,4, 5,7 Гц), 3,08 (2Н, m), 2,21 (3Н, s), 1,40 (3Н, d, J 5,2 Гц).
APCI-MS+: m/z 222,1 [МН+].
Б) N-(2-{[(2S,3R)-3-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид
1) N-[2-(2-Бутинилокси)фенил]ацетамид
Смесь 1-бром-2-бутина (1,39 г, 10,4 ммоль), 2-ацетамидофенола (1,58 мг, 10,4 ммоль), безводного карбоната калия (1,44 г, 10,4 ммоль) и иодида натрия (30 мг) в бутаноне (50 мл) нагревали в течение ночи до температуры дефлегмации. После фильтрования реакционной смеси фильтрат выпаривали и полученный в результате остаток смывали этилацетатом. Полученный раствор промывали 5 проц. гидроксидом натрия, рассолом и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал перекристаллизовывали из смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир (МТБ) (1:1) с получением 1,57 г (74%) светло-коричневых игольчатых кристаллов.
APCI-MS+: m/z 204,1 [МН+].
2) N-{2-[(Z)-2-Бутенилокси]фенил}ацетамид
Смесь алкина (1) (357 мг, 1,76 моль) и 5% Pd/BaSO4 (22 мг) в пиридине (2,0 мл) гидрировали в течение 2 ч 30 мин при атмосферном давлении при комнатной температуре. В это время исходное вещество полностью потреблялось, но некоторое избыточное восстановление до соответствующего алкана наблюдалось с использованием ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтровали на целите, который тщательно промывали этилацетатом. После этого фильтрат промывали 1 н. HCI для подкисления реакционной смеси и, наконец, промывали рассолом до нейтрального рН. Сушка над сульфатом натрия, выпаривание растворителя позволили получить 318 мг (88%) неочищенного материала, который содержал в себе помимо желаемого Z-олефина также некоторое количество E-олефина и соответствующий алкан в качестве побочных продуктов. Отношение, определенное путем 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), составляло Е:Z:алкан =83:10:7. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
APCI-MS+: m/z 206,1 [МН+].
3) Олефин (2) (310 мг, 1,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), и при 0°С добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (80 проц.; 587 мг, 2,72 ммоль, 1,8 эквив.). За перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре следовало выпаривание растворителя и смыв полученного в результате остатка этилацетатом, промывание насыщ. сульфитом натрия, 5% гидроксидом натрия и рассолом и сушка над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат/гептан =2:1 с последующим этилацетатом) позволили получить 269 мг (81%) эпоксида в отношении E:Z. составляющем 82:18 (определено путем 1H-ЯМР), в виде белого порошка.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3; приведены лишь сигналы основного изомера): 5 8,37 (1Н, dd, J 7,5, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, br.s), 7,02 (2Н, m), 6,91 (1Н, dd, J 7,4, 1,7 Гц), 4,32 (1Н, dd, J 11,1, 3,6 Гц), 4,03 (1Н, dd, J 11,1, 6,9 Гц), 3,33 (1Н, dt, J 7,0, 4,0 Гц), 3,24 (1Н, dt, J 9,9, 5,5 Гц), 2,21 (3Н, s), 1,38 (3Н, d, J 5,7 Гц),
APCI-MS+: m/z 222,1 [МН+].
В) N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-Оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид
1) (2-Циклопентен-1-илокси)(триизопропил)силан
Раствор 2-циклопентенола (К.Alder, F.H.Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 1732.) (2,31 г, 27,5 ммоль), (триизопропил)хлорсилан (5,30 г, 5,9 мл, 27,5 ммоль), имидазол (2,06 г, 30,2 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и в течение еще одного часа при 50°С. Затем раствор разбавляли этилацетатом, 4 раза промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя позволило получить 6,32 г (96%) силилового эфира 513/13 в виде бесцветной жидкости. В соответствии с 1H-ЯМР спектром значительных примесей не обнаружено.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,88 (1Н, m), 5,76 (1Н, m), 4,98 (1Н, m), 2,48 (1Н, m), 2,27-2,17 (2Н, m), 1,70 (1Н, m), 1,12-1,05 (21Н, m).
2) Триизопропил[(1R,2R,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]силан
Мета-хлорпербензойную кислоту (70%; 5,41 г, 21,9 ммоль, 1,7 эквив.) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору соединения (1) (3,10 г, 12,9 ммоль), растворенному в дихлорметане (25 мл), и перемешивали без дополнительного охлаждения в течение еще 90 мин. После фильтрации реакционной смеси, выпаривания фильтрата остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщ. сульфитом натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя позволило получить неочищенный материал в виде смеси диастереоизомерных эпоксидов в отношении транс/цис, составляющем 78:22 (1Н-ЯМР). Разделение путем флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат =95:5 с последующим 90:10) позволило получить 1,65 г (50%) желаемого транс-эпоксида (1R,2R,5R)* в качестве элюируемого первым диастереоизомера. Общий выход обоих диастереоизомерных эпоксидов составил 2,86 г (87%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,39 (1Н, d, J 3,4 Гц), 3,54 (1Н, d, J 2,5 Гц), 3,37 (1Н, d, J 2,5 Гц), 1,94 (1Н, m), 1,84 (dtd, J 13,7, 9,3, 1,1 Гц), 1,60-1,55 (2Н, m), 1,13-1,04 (21H, m).
3) [(1S,2R,5R)*-6-Оксабицикло[3.10]гексан-2-ол
К раствору силилового эфира (2) (280 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ; 1,2 мл, 1,20 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Хроматографическая фильтрация на силикагеле (гептан/трет-бутилметиловый эфир 2:1 с последующим этилацетатом) позволила получить 79 мг (72%) в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,36 (1Н, d, J 5,1 Гц), 3,55 (1Н, s), 3,42 (1Н, d, J 1,5 Гц), 1,99 (1Н, m), 1,84 (1Н, dddd, J 13,9, 10,1, 9,0, 1,1 Гц), 1,69-1,53 (3Н, m).
4) Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим протоколом (I), приведенным ниже.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,38 (1Н, m), 7,91 (1Н, br.s), 7,02-6,98 (2Н, m), 6,94 (1Н, m), 4,78 (1Н, td, J 8,0, 1,2 Гц), 3,61 (1Н, m), 3,54 (1Н, d, J 2,7 Гц), 2,21 (3Н, s), 2,21 (1Н, m), 2,10 (1Н, dt, J 12,8, 12,0 Гц), 1,76 (1Н, dtd, J 14,3, 10,4, 1,4 Гц), 1,58 (1Н, m).
APCI-MS+: m/z 234,1 [MH+].
Общий протокол (I) для получения N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамидов
Стадия 1 - присоединение Митсунобу (Mitsunobu):
К охлажденному на ледяной бане раствору эпоксидного спирта 546/16 (1,0 эквив.), трифенилфосфина (1,2 эквив.) и 2-нитрофенола (1,0 эквив.) в безводном ТГФ (2 мг/ммоль) по каплям добавляли диэтилдиазодикарбоновую кислоту (1,2 эквив.). Перемешивание продолжали в течение ночи без дополнительного охлаждения. Водная основная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле (типичный элюент:гептан/этилацетат =1:1) позволили получить 2-нитрофеноловые сложные эфиры, которые часто содержали эквимолярное количество побочного продукта диэтил 1,2-гидразиндикарбоксилата.
Стадия 2 - гидрирование:
Смесь 2-нитрофеноловых эфиров, полученных на стадии 1, диизопропил(этил)амина (2,0 эквив.), ангидрата уксусной кислоты (2,0 эквив.) и 5 проц. Pt/C (10 мг/ммоль) в этилацетате (10 мл/ммоль) гидрировали в течение 1 ч при атмосферном давлении при комнатной температуре. В случае негалогенированных ароматических соединений могут применяться Pd/C и более короткие времена протекания реакции, как правило, приблизительно 5 мин. После этого катализатор отфильтровывали при помощи фильтровальной воронки, наполненной целитом, и промывали этанолом. Фильтрат упаривали и остаток подвергали водной основной обработке. Последующая флэш-хроматография на силикагеле (типичный элюент:этилацетат/гептан =2:1) позволила получить соответствующие ацетамиды с типичными выходами 50-70% (2 стадии).
Г) N-{5-Хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид
Получали в соответствии с протоколом (I).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,47 (1Н, d, J 2,5 Гц), 7,89 (1Н, br.s), 6,97 (1Н, dd, J 8,8, 2,5 Гц), 6,85 (1Н, d, J 8,8 Гц), 4,74 (1Н, td, J 8,0, 1,3 Гц), 3,58 (1Н, m), 3,56 (1Н, m), 2,21 (1Н, m), 2,21 (3Н, s), 2,09 (dt, J 13,0, 7,4 Гц), 1,76 (1Н, dtd, J 14,3, 10,1, 1,3 Гц), 1,56 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 268,0 [МН+].
Д) N-{4-Фтор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид
Получали в соответствии с протоколом (I).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,23 (1H, dd, J 10,7, 2,8 Гц), 7,99 (1Н, br.s), 6,89 (1Н, dd, J 9,0, 5,5 Гц), 6,69 (1Н, ddd, J 11,1, 9,0, 3,1 Гц), 4,70 (1Н, t, J 7,8 Гц), 3,56 (2Н, s), 2,21 (1Н, dd, J 14,7, 8,4 Гц), 2,21 (3Н, s), 2,08 (1Н, dt, J 13,0, 8,2 Гц), 1,75 (1H, dtm, J 14,3, 9,5 Гц).
APCI-MS+: m/z 252,1 [MH+].
Общий протокол (II) для присоединения аминоциклов к замещенным 2-(арилоксиметил)оксиранам
Эквимолярные количества аминоцикла и эпоксида, растворенные в насыщенном растворе LiClO4 в ацетонитриле (1 мл/100 мкмоль), нагревали до 100°С в запаянной пробирке. Типичные времена реакции находились в диапазоне от 3 ч для эпоксидов с открытой цепью до 18 ч для оксабицикло[3.1.0]гексанов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом и подвергали водной обработке. Неочищенные продукты как правило получали с количественными выходами и очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (типичные элюенты: этилацетат/метанол =80:20).
Примеры 221-230 ниже получали в соответствии с общими протоколами (I) и (II).
Пример 221
N-(2-{(1S*2R,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,20 (1Н, d, J 7,4 Гц), 8,07 (1Н, br, s), 7,21 (2Н, m), 7,01-6,96 (2Н, m), 6,92 (1Н, dm, J 7,4 Гц), 6,77 (2Н, dm, J 8,8 Гц), 4,77 (1Н, m), 4,54 (1Н, br, q, J 4,8 Гц), 4,15 (1Н, m), 3,04-2,91 (3Н, m), 2,81 (1Н, q, J 6,8 Гц), 2,62 (1Н, quint, J 7,3 Гц), 2,29 (1Н, m), 2,16 (3Н, s), 2,13-1,90 (5Н, m), 1,63 (1Н, m),
MS-APCI+: m/z431,2 [MH+].
Пример 222
N-(2-{(1R*,2R*3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,26 (1Н, m), 7,90 (1Н, br, d, J 9,5 Гц), 7,20 (2Н, m), 6,97 (2Н, m), 6,88 (1Н, br, d, J 7,3 Гц), 6,76 (2Н, m), 4,76 (1Н, m), 4,50 (1Н, m), 4,21 (1Н, dt, J 14,1, 5,5 Гц), 3,00-2,89 (3Н, m), 2,67-2,54 (2Н, m), 2,28 (1Н, m), 2,15 (3Н, s), 2,11 (1Н, m), 1,97 (2Н, m), 1,87 (2Н, m).
MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+].
Пример 223
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, COCl3): δ 8,27 (1Н, dd, J 7,6, 1,6 Гц), 8,07 (1Н, br.s), 7,30 (1Н, d, J 8,8 Гц), 7,04-6,92 (4Н, m), 6,74 (1Н, dd, J 8,8, 2,9 Гц), 4,26 (1Н, m), 4,23 (1Н, dd, J 9,9, 2,7 Гц), 4,06 (1Н, m), 3,96 (1Н, dd, J 9,9, 8,0 Гц), 2,86-2,72 (3Н, m), 2,58 (1Н, m), 2,47 (1Н, m), 2,18 (3Н, s), 1,99 (2Н, m), 1,80 (2Н, m), 1,12 (3Н, d, J 6,9 Гц).
MS-APCI+: m/z 469,1 [MH+].
Пример 224
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,26 (1Н, m), 8,20 (1Н, br.s), 7,19 (2Н, m), 7,02 (2Н, m), 6,95 (1Н, m), 6,84 (2Н, m), 4,49 (1Н, q, J 5,2 Гц), 4,31 (1Н, m), 4,15 (1Н, m), 2,95 (2Н, q, J 7,8 Гц), 2,87 (1Н, m), 2,51 (2Н, br.q, J 10,2 Гц), 2,19 (3Н, s), 2,10-1,95 (5Н, m), 1,86 (2Н, m), 1,60 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 445,0 [MH+].
Пример 225
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,47 (1Н, br.s), 8,36 (1Н, dd, J 7,2, 1,3 Гц), 7,32 (1Н, d, J 9,0), 7,04-6,93 (4Н, m), 6,75 (1Н, dd, J 9,0, 2,9 Гц), 4,34 (1Н, m), 4,11 (1Н, m), 3,96 (1Н, dd, J 10,5, 5,2 Гц), 3,66 (1Н, m), 3,00-2,80 (2Н, m), 2,71 (2Н, m), 2,42 (1Н, m), 2,19 (3Н, s), 2,05 (1Н, m), 1,94-1,81 (2Н, m), 1,08 (3Н, d, J 6,7 Гц).
MS-APCI+: m/z 466,9 [MH+].
Пример 226
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (1Н, t, J 4,5 Гц), 8,18 (1Н, br.s), 7,22 (2Н, m), 6,99 (2Н, m), 6,93 (1Н, m), 6,76 (2Н, m), 4,78 (1Н, m), 4,20 (1Н, m), 4,07 (1Н, dt, J 10,1, 2,9 Гц), 3,95 (1Н, dd, J 10,1, 8,2 Гц), 3,15 (0,5H, dd, J 10,7, 6,1 Гц), 2,97-2,94 (1,5H, m), 2,89 (0,5H, q, J 7,6 Гц), 2,82 (0,5Н, dd, J 10,5, 2,5 Гц), 2,73 (0,5Н, qm, J 7,5 Гц), 2,65 (0,5H, m), 2,58 (1Н, m), 2,26 (1Н, m), 2,01 (1Н, m), 1,09 (3Н, проявляется как dd, J 6,7, 1,7 Гц).
MS-APCI+: m/z 419,1 [MH+].
Пример 227
N-(24(2R*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,48 (1Н, m), 8,37 (1Н, m), 7,22 (2Н, m), 7,04-6,93 (3Н, m), 6,77 (2Н, m), 4,80 (1Н, m), 4,12 (1Н, m), 3,97 (1Н, dd, J 10,5, 5,3 Гц), 3,65 (1Н, m), 3,09 (0,5H, dd, J 10,3, 6,0 Гц), 3,06-2,99 (1,5Н, m), 2,94 (0,5H, q, J 8,0 Гц), 2,87-2,67 (2,5H, m), 2,25 (1Н, m), 2,02 (1Н, m), 1,05 (3Н, проявляется как dd, J 6,7, 5,2 Гц).
MS-APCI+: m/z 418,9 [MH+].
Пример 228
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,25 (1Н, m), 8,17 (1Н, br.s), 7,18 (1Н, t, J 8,1 Гц), 7,01 (2Н, m), 6,97-6,90 (3Н, m), 6,79 (1Н, dm, J 9,0 Гц), 4,48 (1Н, q, J 5,5 Гц), 4,34 (1Н, гепт., J 3,5 Гц), 4,15 (1Н, dd, J 7,2, 5,5 Гц), 2,95 (2Н, q, J 7,4 Гц), 2,87 (1Н, m), 2,52 (2Н, br.q, J 9,6 Гц), 2,19 (3Н, s), 2,09-1,94 (6Н, m), 1,86 (2Н, m), 1,59 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 445,1 [MH+].
Пример 229
N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,38 (2Н, m), 7,31 (1Н, d, J 8,7 Гц), 6,99 (1Н, d, J 8,8 Гц), 6,95 (1Н, dd, J 8,8, 2,6 Гц), 6,86 (1Н, d, J 8,8 Гц), 6,75 (1Н, dd, J 8,8, 2,9 Гц), 4,38 (1Н, q, J 4,0 Гц), 4,31 (1Н, гепт., J 3,7 Гц), 4,10 (1Н, dd, J≈7,6 Гц), 3,00 (1Н, q, J 7,1 Гц), 2,91-2,82 (1Н, m), 2,53 (2Н, m), 2,17 (3Н, s), 2,08-1,93 (5Н, m), 1,85 (2H, m), 1,60 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 513,1 [MH+].
Пример 230
N-[4-Фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,58 (1Н, br.s), 8,19 (1Н, dd, J 10,9, 3,2 Гц), 7,31 (1Н. d, J 8,8 Гц), 7,00 (1Н, d, J 2,9 Гц), 6,89 (1Н, dd, J 9,0, 5,2 Гц), 6,75 (1Н, dd, J 9,0, 2,9 Гц), 6,67 (1Н, td, J 8,8, 3,1 Гц), 4,35-4,29 (2Н, m), 4,09 (1Н, dd, J 7,8, 5,0 Гц), 3,04 (1Н, q, J 7,8 Гц), 2,88 (2Н, m), 2,54 (2Н, m), 2,18 (3Н, s), 2,08 (5Н, m), 1,85 (2H, m), 1,61 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 497,2 [MH+].
Получение исходных веществ для Примеров 231-248
A) (S*R*)-1-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазин
Раствор 1,2-дихлор-4-хлорметилбензол (1,1 мл, 7,89 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли к 2,5-диметилпиперазину (1,0 г, 8,77 ммоль), растворенному в ДМФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в смесь EtOAc и карбоната натрия (5%). Водную фазу дважды промывали EtOAc и объединенную органическую фазу один раз промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания неочищенный материал растворяли в метаноле. Дибензилированный пиперазин не растворялся. Фильтрат фильтровали через короткую колонку диоксида кремния, используя в качестве элюента метанол, и выпаривали с получением очищенного продукта. Выход 812 мг, 38%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,56 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,52 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,20 (dd, 1Н, J=8,2, 1,8 Гц), 3,97 (d, 1Н, J=14,1 Гц), 3,04 (d, 1H, J=14,2 Гц), 2,76 (dd, 1H, J=11,9, 3,0 Гц), 2,59 (m), 2,48 (dd, 1H, J=11,9, 2,6 Гц), 2,37 (t, 1H, J=10,8 Гц), 2,12 (m), 1,89 (s), 1,57 (t, 1H, J=10,4 Гц), 1,00 (d, 1H, J=6,1 Гц), 0,82 (d, 1H, J=6,3 Гц).
APCI-MS: m/z 273 [M+].
Б) (S*R*)-1-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин
Синтезировали тем же самым путем, как (А), из 1-хлор-4-хлорметилбензола (1,27 г, 7,89 ммоль) и 2,5-диметилпиперазина (1,0 г, 8,77 ммоль) в ДМФ. Выход 701 мг, 37%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,36 (d, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (d, 2H, J=8,4 Гц), 3,97 (d, 1H, J=13,9 Гц), 3,01 (d, 1H, J=13,8 Гц), 2,75 (dd, 1H, J=11,9, 3,0 Гц), 2,57 (m, 1H, J=10,8, 2,6 Гц), 2,47 (dd, 1H, J=10,9, 2,6 Гц), 2,36 (dd, 1H, J=11,6, 10,1 Гц), 2,10 (m, 1H), 1,88 (bs, 1H), 1,53 (t, 1H, J=10,5 Гц), 1,01 (d, 3Н, J=6,1 Гц), 0,80 (d, 3Н, J=6,4 Гц).
APCI-MS: m/z 239 [MH+].
В) 1-(3,4-Хлорбензил)пиперазин
3,4-Хлорбензилхлорид (170 мг, 0,872 ммоль) добавляли к раствору пиперазина (150 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламина (1 мл) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч раствор концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток растирали в порошок в простом эфире, и полученное твердое вещество промывали водой и затем растворяли в метаноле и выпаривали вместе с толуолом с получением 89 мг продукта в виде твердого вещества.
APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+].
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,41 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7,37 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (dd, 1H, J=8,2, J=2,0 Гц), 3,5 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,57 (m, 4H).
Г) 1-(4-Хлорбензил)пиперазин
Получали по аналогии с (В) выше.
Пример 231
Дигидрохлорид N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида
Раствор N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (87,53 мг, 0,422 ммоль) и 1-(3,4-хлорбензил)пиперазина в этаноле (10 мл, 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы. Добавление 1,0 М эфирного раствора HCl позволило получить 78 мг белого твердого продукта (40%).
APCI-MS: m/z 452, 454 [МН+].
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,0 (1H, dd, J=1,53 Гц, J=8,01 Гц), 7,5 (1H, d, J=1,91 Гц), 7,45 (1H d, J=8,2 Гц), 7,23 (1H, dd, J=6,1 Гц, J=2,1 Гц), 6,89-7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,48 (2H, S), 2,45-2,60 (10Н, m), 2,17 (3Н, S).
Примеры 232-248 синтезировали в соответствии с Примером 231 с исходными веществами (А)-(Г), представленными выше
Пример 232
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 470 [МН+].
Пример 233
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 480 [МН+].
Пример 234
N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 486 [МН+].
Пример 235
N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 480 [MH+].
Пример 236
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 494 [MH+]
Пример 237
N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 498 [MH+].
Пример 238
N-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 480 [MH+].
Пример 239
N-(2-{3[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 446 [MH+].
Пример 240
N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 514 [MH+].
Пример 241
N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 480 [MH+].
Пример 242
1-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанон
APCI-MS: m/z 451 [MH+].
Пример 243
N-(5-Циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 505 [MH+].
Пример 244
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 471 [MH+].
Пример 245
N-(5-Хлор-2-(3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 452 [MH+].
Пример 246
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 460 [MH+].
Пример 247
N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 457 [MH+].
Пример 248
N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 446 [MH+].
Пример 249
N-[5-Хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
MS-APCI+: m/z 464,9 [MH+].
[α]22=-47,6 (СН2С2).
Пример 250
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [М+].
Пример 251
Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида
1) 3-(4-Хлорбензил)пирролидин
К раствору 3-(4-хлорбензил)-2-пирролидинона (420 мг, 2 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) и в атмосфере N2 по частям при перемешивании добавляли алюмогидрид лития (АГЛ) (190 мг, 5 ммоль) в течение двух минут. Температура увеличивалась до 60°С, и перемешивание продолжали в течение 2,5 ч. Смесь гасили 200 мкл воды, 200 мкл 5 М NaOH и 600 мкл воды. Твердые соли Li и Al отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением бесцветного масла (387 мг, 99%).
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+].
2) (2S)-1-[3-(4-Хлорбензил)-1-пирролидинил]-3-(2-нитрофенокси)-2-пропанол
Раствор соединения (1) (387 мг, 2 ммоль) и (2S)-2-[(2-нитрофенокси)метил]оксиран (390 мг, 2 ммоль) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (2 ч), что определяли путем ЖХ-МС. Растворитель выпаривали с получением оранжевого масла (650 мг, 83%), которое использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+].
3) (2S)-1-(2-Аминофенокси)-3-[3-(4-хлорбензил)-1-пирролидинил]-2-пропанол
К раствору соединения (2) (650 мг, 1,67 ммоль) в этаноле (10 мл) при 60°С добавляли смесь дигидрата хлорида олова (II) (2,25 г, 10 ммоль) и 35% соляной кислоты (2,5 мл). Температура быстро увеличилась до 75°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение еще 30 мин. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали 5 М NaOH и простым эфиром. Органическую фазу промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток очищали путем ОФ-ВЭЖХ с ацетонитрилом и водой, содержащей 0,1% ТФУ в качестве подвижной фазы. Необходимую фракцию упаривали и остаток экстрагировали 1 М NaOH и простым эфиром. Указанное в подзаголовке соединение получили из органической фазы в виде бесцветного масла (400 мг, 66%).
APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+].
4) К раствору соединения (3) (400 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ацетангидрид (200 мкл, 2,1 ммоль), и смесь оставляли на ночь. После упаривания остаток растворяли в метаноле и добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (2 мл). Смесь оставляли на 2 ч, упаривали и смывали эфиром и водой. Из органической фазы получали смесь двух диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, используя в качестве подвижной фазы смесь изогексана, 2-пропанола и метанола. Выделенные энантиомеры растворяли в метаноле (1 мл), подкисляли 1 М соляной кислотой (1 мл), разбавляли водой и лиофилизировали с получением указанных в заголовке соединений в виде белых аморфных твердых веществ (156 мг и 173 мг).
Абсолютная стереоизомерия не была определена.
APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+].
Пример 252
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,
1) 3-(4-Хлорбензил)пирролидин-2-он
В колбу добавляли диизопропиламин (3,22 г, 31,8 ммоль) и безводный ТГФ (60 мл). Содержимое колбы поддерживали в атмосфере азота и затем охлаждали до -76°С. К охлажденному раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (н-BuLi, 32 ммоль, 20 мл, 1,6 М в гексане). После полного добавления раствор перемешивали в течение 10 минут, и по каплям добавляли раствор 1-триметилсиланилпирролидин-2-она (5,00 г, 31,8 ммоль, полученный в соответствии со способами из литературы) в безводном ТГФ (5 мл). Раствор затем перемешивали в течение еще 20 минут и через шприц в течение 5 минут добавляли раствор 4-хлорбензилхлорида (5,13 г, 32 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -76°С в течение 1 часа и затем ей давали возможность достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (40 мл), и смесь тщательно перемешивали в течение 60 минут. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом и, наконец, выпаривали с получением масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Твердое вещество растирали в порошок со смесью гептан:EtOAc 2:1 и фильтровали с получением частично очищенного твердого вещества. Твердое вещество очищали на диоксиде кремния (градиент дихлорметан (ДХМ) с последующим ДХМ:МеОН от 99:1 до 98:2 до 97:3) с получением 1,3 г (20%) указанного в подзаголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,27 (2Н, d, J 8,4 Гц); 7,16 (2Н, d, J 8,4 Гц); 5,43 (1Н, bs): 3,31-3,13 (3Н, m); 2,74-2,61 (2Н, m); 2,20-2,12 (1Н, m); 1,88-1,77 (1H, m).
2) 3-(4-Хлор6ензил)пирролидин
В колбе растворяли соединение, полученное в (а) (0,20 г, 0,95 ммоль), в безводном ТГФ (10 мл). Небольшими частями в течение 10 минут добавляли LiAIH4 (0,17 г, 4,53 ммоль). После полного добавления смесь нагревали до 60°С в течение приблизительно 3 ч в атмосфере азота, и за реакцией следили при помощи ЖХ-МС, и реакционную смесь гасили после окончания реакции. Перед гашением реакционной смеси давали возможность достичь температуры окружающей среды и осторожно по каплям добавляли воду (0,160 мл). По каплям добавляли NaOH (10% раствор и в воде, 0,16 мл) и, наконец, еще одну порцию воды (0,48 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (0,18 г, 97%) в виде бесцветного масла.
APCI-MS: m/z 196,1 [М+Н].
3) N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 1 (3) из соединения, полученного в (2).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 9,93-9,62 (1Н, m); 9,12 (1Н, s); 8,11 (1Н, s); 7,38 (2Н, d, J 8,9 Гц); 7,29-7,23 (2Н, m); 7,13-7,02 (2Н, m); 6,11-6,02 (1Н, m); 4,29-4,16 (1Н, bs); 4,05-3,95 (1Н, m); 3,95-3,87 (1Н, m); 3,75-3,50 (2Н, m); 3,40-3,22 (3Н, m); 2,91-2,65 (3Н, m); 2,62-2,52 (1Н, m); 2,13 (3Н, s); 2,11-1,94 (1Н, m); 1,81-1,55 (1H, m).
Пример 253
Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида
1) 2-[(5-Метил-2-нитрофенокси)метил]оксиран
Смесь 5-метил-2-нитрофенола (7,7 г, 50 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 ммоль) и эпибромгидрина (8,25 мл, 0,1 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) и перемешивали 2-3 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли простым эфиром (0,5 л) и экстрагировали водой до рН=7. Органическую фазу упаривали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,65 г, 83%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,80 (d, 1Н); 6,91 (s, 1H); 6,86 (d, 1H); 4,39 (dd, 1Н); 4,15 (dd, 1H); 3,43-3,37 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,42 (s, 3Н).
2) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(5-метил-2-нитрофенокси)-2-пропанол
Смесь соединения (1) (1,05 г, 5,0 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)- пирролидина (988 мг, 5,0 ммоль) в этаноле (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS: m/z 407, 409 [МН+].
3) 1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)1-пирролидинил]-2-пропанол
К перемешиваемому раствору соединения (2) (2,1 г, 5,0 ммоль) в этаноле (10 мл) при 50°С добавляли дигидрат хлорида олова (II) (5,6 г, 25 ммоль) в 35% соляной кислоте (6 мл). Начиналась экзотермическая реакция, и температура быстро увеличивалась до 75°С. Смесь поддерживали при 60°С в течение 0,5 ч. Охлажденную смесь подщелачивали 1 М гидроксидом натрия (180 мл) и экстрагировали простым эфиром, органическую фазу промывали водой, сушили и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,34 г, 71%).
ЯМР: Вследствие смеси двух диастереозомерных пар объединение приводит в результате к частям протонов.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,23 (d, 2Н); 6,77 (d, 2Н); 6,67-6,65 (m, 1H); 6,64-6,63 (m, 1H); 4,83-4,76 (m, 1H); 4,14-4,06 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,71 (bs, 2H); 3,41 (bs, 1H); 3,10 (dd, 0,5H); 3,01-2,90 (m, 1,75H); 2,87-2,70 (m, 2,7H); 2,66-2,57 (m, 1,5H); 2,28 (h, 1H); 2,25 (s, 3Н); 2,06-1,95 (m, 1H).
APCI-MS: 377, 379 [МН+].
4) Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида
Раствор соединения (3) (75 мг, 0,2 ммоль) и ди(трет-бутил)трикарбоната (53 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли пирролидин (33 мкл, 0,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакция завершалась, что определяли путем ЖХ-МС. Добавляли ТФУ (1 мл), и раствор оставляли на 1 ч. Летучие части выпаривали и неочищенный продукт очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Необходимую фракцию концентрировали в вакууме и остаток лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (85 мг, 72%).
ЯМР: Вследствие смеси двух диастереозомерных пар объединение приводит в результате к частям протонов. Данные получены из свободного основания.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,03 (dd, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,94 (bs, 1H); 6,82-6,74 (m, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,73-6,68 (m, 1H); 4,85-4,76 (m, 1H); 4,11-3,94 (m, 3Н); 3,52-3,42 (m, 5,6H); 3,11 (dd, 0,5H); 3,05-2,92 (m, 0,45H); 2,95 (d, 1H); 2,87-2,72 (m, 2,5H); 2,62-2,52 (m, 1,4H); 2,37-2,21 (m, 0,7H); 2,29 (s, 3H); 2,08-1,90 (m, 4,6Н).
APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+].
Пример 254
Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида
К перемешиваемому раствору свободного основания соединения по Примеру 265 (3) (128 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 1 М трибромид бора в ДХМ (0,58 мл, 0,58 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали в течение ночи и выливали в метанол. После упаривания неочищенный продукт очищали путем ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Необходимую фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (113 мг, 73%).
APCI-MS: m/z421, 423 [MH+].
Пример 255
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
1) (2S)-2-[(5-Фтор-2-нитрофенокси)метид]оксиран
В колбу добавляли (R)-глицидол (0,994 г, 13,4 ммоль) и трифенилфосфин (3,52 г, 13,4 моль), и ТГФ (20 мл, высушенный над молекулярными ситами), и 5-фтор-2-нитрофенол (2,10 г, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали до получения гомогенного раствора. Раствор охлаждали на ледяной бане, и по каплям в течение нескольких минут добавляли диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД, 2,11 мл, 13,4 ммоль). После полного добавления колбе давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и к остатку добавляли хлороформ (5-10 мл). Осадок (PPg3О) удаляли путем фильтрации, и твердое вещество промывали дополнительным количеством хлороформа (5-10 мл). Фильтрат наносили на колонку для флэш-хроматографии (SiO2, гептан:этилацетат 4:1) и очищали с получением 2,02 г (71%) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического вещества после концентрирования очищенных фракций.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,97 (1Н, dd, J 9,3, 6,0 Гц); 6,86 (1Н, dd, J 10,0, 2,5 Гц); 6,80-6,74 (1Н, m); 4,44 (1Н, dd, J 11,4, 2,6 Гц); 4,12 (1Н, dd, J 11,2, 5,1 Гц); 3,44-3,38 (1Н, m); 2,95 (1Н, t, J 4,5 Гц); 2,90 (1Н, dd, J 4,8, 2,6).
2) (2S)-1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-3-(5-фтор-2-нитрофенокси)-2-пропанол
В сосуд добавляли 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин (0,123 г, 0,5 ммоль) и соединение, полученное на стадии (1) (0,106 г, 0,5 ммоль), и этанол (99,5%, 3 мл). Сосуд герметично укупоривали и содержимое нагревали при 65°С при перемешивании в течение 3 часов и за реакцией следили с помощью ЖХ-МС. Сосуду давали возможность охладиться и растворитель выпаривали, что привело к получению масла, которое очищали на диоксиде кремния (в качестве ступенчатого градиента ДХМ с последующим ДХМ:МеОН от 99:1 до 98:2 до 97:3). Выпаривание очищенных фракций позволило получить 0,22 г (96%) указанного в подзаголовке соединения в виде масла.
APCI-MS: m/z 459,1 [М+Н].
3) N-[2-({2S)-3-[4-{3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил1ацетамид: соль трифторуксусной кислоты
Соединение, полученное на стадии (2) (0,22 г, 0,48 ммоль), растворяли в этаноле (99,5%, 7 мл) и нагревали при перемешивании до 60°С. Добавляли раствор SnCl2×2H2O (0,56 г, 5 эквивалентов) в концентрированной соляной кислоте (0,63 мл) и перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смеси затем давали возможность охладиться. Раствор подщелачивали путем добавления избытка 2 M NaOH, и раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные эфирные растворы промывали рассолом и упаривали. Полученное масло растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли воду (8 мл) с последующим добавлением ацетангидрида (50 л, 0,52 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 15 минут. Органический растворитель удаляли в вакууме, и остаток экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 55 г (20%, чистота 98%) указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата и после лиофилизации очищенных фракций в виде белого твердого вещества.
APCI-MS (m/z): 471,0, 472,0, 473,0 и 474,0 [М+Н].
Пример 256
Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,6-дифторфенил)ацетамида
1) 3,5-Дифтор-6-нитрофенол
К перемешиваемому раствору 2,3,4-трифторнитробензола (5 г, 28,23 ммоль) в безводном метаноле (70 мл) добавляли натрия (0,68, 29,46) в безводном метаноле (30 мл). Раствор перемешивали до потребления всего исходного вещества (~2 ч). После концентрирования добавляли воду и раствор экстрагировали простым эфиром, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до желтого остатка (4,65 г). К раствору желтого остатка в дихлорметане (140 мл) добавляли трибромид бора (1 М в дихлорметане, 40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и раствор перемешивали в течение еще 30 мин. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали простым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневатого остатка. Остаток смывали простым эфиром и промывали 2 М гидроксидом натрия и водой. Водную промывку и промывку гидроксидом натрия объединяли и нейтрализовали 6 М HCl и экстрагировали простым эфиром, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением желтого остатка, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси EtOA:гептан 1:2 с получением желаемого 2 г, 11,42 ммоль.
Газовая хроматография (ГХ)-МС: m/z 175 (М+).
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ млн-1, 6,63-6,68 (1Н, m), 6,60-6,67 (1Н, dt).
2) 2-[(3,5-Дифтор-2-нитрофенокси)метил]оксиран
К смеси 3,5-дифтор-6-нитрофенола (100 мг, 0,571 ммоль) и карбоната калия (349 мг) в ДМФ (5 мл) добавляли эпибромгидрин (80 мг, 0,582 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали хроматографией (этилацетаттептан 1:3) с получением 161 мг (0,696 ммоль) желаемого продукта в виде твердого вещества.
ГХ-МС: m/z 231 (М+).
3) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-пропанол
Раствор 3-(4-хлорфенокси)пирролидина и 2-[(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)метил]оксиран (50 мг, 0,216 ммоль) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученнный в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 20:1) с получением 45 мг (0,105 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
4) Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)-4,6-дифторфенил)ацетамида
Оксид платины на углероде добавляли к раствору 1-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-пропанола (40 мг, 0,0932 ммоль) в этаноле, и смесь гидрировали в течение 4 часов при давлении 1,01325×105 Па (1 атм). Смесь фильтровали через Целит и несколько раз промывали горячим этанолом и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате желтый остаток смывали дихлорметаном и к раствору добавляли ацетангидрид. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали. Добавление 1,0 М эфирного раствора хлорида водорода позволило получить 20 мг указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.
APCI-MS: m/z 441 [MH+].
Пример 257
N[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в следующем ниже Примере 260.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,89 (1Н, bs); 9,05 (1Н, s); 7,79 (1Н, dd, J 8,8, 6,6 Гц); 7,37 (2Н, d, J 9,6 Гц); 7,00-6,94 (3Н, m); 6,75 (1Н, dt, J 8,6, 2,6 Гц); 6,00 (1Н, bs); 5,17-5,10 (1Н, m); 4,32-4,20 (1Н, m); 4,05 (1Н, dd, J 10,1, 4,6 Гц); 3,97 (1Н, dd, J 9,9, 5,7 Гц); 3,78-3,50 (3Н, m); 3,47 (1Н, t, J 11,6 Гц); 3,17 (1Н, t, J 13,3 Гц); 2,83 (1Н, p, J 6,9 Гц); 2,07 (3Н, s); 1,90-1,80 (1Н, m); 1,42 (3Н, d, J 6,4 ГЦ).
Пример 258
Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида
Получали с использованием способа, описанного в Примере 251.
Пример 259
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [М+].
Пример 260
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
1) 1-(трет-Бутил) 2-метил (2S,4R)-4-гидрокси-1,2-пирродидиндикарбоксилат
В колбе растворяли гидрохлорид (2S,4R)-4-гидроксипролина (5,4 г, 30 ммоль) в смеси ТГФ (200 мл), воды (170 мл) и NaOH (30 мл, 2 M в воде, 60 ммоль). К этой эмульсии добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Вос2O, 6,54 г, 30 ммоль) и смесь тщательно перемешивали в течение 1 часа. Добавляли простой эфир (100 мл) и фазам давали возможность разделиться. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством простого эфира (100 мл). Водную фазу удаляли и объединенные органические фазы промывали 1 M HCl (водн.) и карбонатом калия (насыщ., водн.) и рассолом. Экстракт сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на диоксиде кремния (ступенчатый градиент гептан:EtOAc от 5:1 до 3:1 до 1:1, пятна визуализировали с использованием I2/МеОН). Пары очищенных фракций концентрировали в вакууме с получением 4,2 г (57%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 4,50 (1Н, bs); 4,45-4,35 (1Н, m); 3,74 (3Н, s); 3,64 (1Н, dd, J 11,7, 4,3 Гц); 3,59-3,42 (1Н, m); 2,35-2,20 (1Н, m): 2,14-2,03 (1Н, m); 1,97 (1Н, dd, J 23,3, 3,7 Гц); 1,44 (9Н, d, J 18,9 Гц).
2) 1-(трет-Бутил) 2-метил (2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-1,2-пирролидиндикарбоксилат
В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (1) (2,54 г, 10,3 ммоль), трифенилфосфин (2,71 г, 10,3 ммоль) и 4-хлорфенол (1,33 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (50 мл, высушен над молекулярными ситами) при перемешивании магнитной мешалкой. Колбу охлаждали на ледяной бане и к этому перемешиваемому раствору по каплям в течение нескольких минут добавляли диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД, 1,8 г, 10,3 ммоль). Реакционной смеси давали возможность стоять в течение ночи, давая возможность льду таять и реакционной смеси достичь комнатной температуры. Растворители выпаривали, и остаток обрабатывали простым эфиром (30 мл), давая возможность оксиду фосфина осаждаться. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (ступенчатый градиент гептан:EtOAc от 8:1 до 6:1 до 3:1. Пятна на тонкослойной хроматографии (ТСХ) визуализировали с сипользованием реактива Себаха (Seebach)). Концентрированно очищенных фракций позволило получить 2,51 г (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,26-7,20 (2Н, m); 6,77-6,70 (2Н, m); 4,86 (1Н, bs); 4,55 (1/2Н, dd, J 8,6, 2,6 Гц); 4,43 (1/2Н, dd, J 7,6, 3,9 Гц); 3,84-3,60 (5Н, m); 2,53-2,36 (2Н, m); 1,47 (9Н, d, J 18,2 Гц).
3) трет-Бутил (2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинкарбоксилат
В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (2) (0,951 г, 2,67 ммоль), в ТГФ (10 мл, высушен над ситами). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли LiBH4 (0,09 г, 4,07 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, давая возможность льду охладиться и раствору достичь комнатной температуры. Неочищенную смесь затем распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу удаляли и органический раствор промывали 0,5 M HCl (водн.), NaHCO3 (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали с получением масла, которое, по-видимому, было загрязнено неорганическими солями. Растворение в ДХМ и фильтрация через Целит® позволило получить 0,82 г (94%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,33 (2Н, d, J 9,5 Гц); 6,95 (2Н, d, J 9,5); 4,96 (1Н, bs); 4,71 (1Н, bs); 3,84-3,55 (3Н, m); 3,32 (2Н, bs); 2,29-2,07 (2Н, m); 1,41 (9Н, s).
4) трет-Бутил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-{[(метилсульфонил)окси]метил)-1-пирролидинкарбоксилат
В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (3) (0,82 г, 2,5 ммоль), в дихлорметане (10 мл, высушен над молекулярными ситами). Колбу охлаждали на льду и из шприца добавляли триэтиламин (0,69 мл, 5,0 ммоль). По каплям в течение нескольких минут добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 3,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи, давая возможность льду таять. К смеси добавляли ДХМ (60 мл) и раствор промывали 1 M HCl (водн.), NaHCO3 (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали с получением 0,876 г (86%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,35 (2Н, d, J 9,4 Гц); 6,99 (2Н, d, J 9,4 Гц); 5,07-5,01 (1Н, m); 4,37 (1Н, dd, J 8,9, 4,2 Гц); 4,20-4,05 (2Н, m); 3,71 (1Н, dd, J 11,8, 5,0 Гц); 3,32 (2Н, s); 3,15 (3Н, s); 2,07 (1Н, d, J 14,4 Гц); 1,41 (9Н, s).
5) трет-Бутил-(2R,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метил-1-пирролидинкарбоксилат
В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (4) (0,876 г, 2,16 ммоль), в ТГФ (10 мл, высушен над ситами). Реакционную смесь держали в инертной атмосфере и затем охлаждали на ледяной бане. При помощи шприца в течение 15 минут добавляли LiB(Et)3Н (1 М триэтилборгидрид лития в ТГФ, 9 мл, 9 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенная смесь распределялась между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу удаляли, и органическую фазу промывали 1 М HCI (водн.), NaHCO3 (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали и остаток очищали на диоксиде кремния (градиент гептан:EtOAc от 10:1 до 5:1 до 4:1 до 2:1. Пятна ТСХ визуализировали с использованием реактива Себаха (Seebach)) с получением 0,401 г (60%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,33 (2Н, d, J 8,7 Гц); 6,96 (2Н, d, J 8,7 Гц); 5,00-4,94 (1Н, m); 3,89 (1Н, bs); 3,64 (1Н, dd, J 12,5, 5,2 Гц); 3,38 (1Н, d, J 12,2 Гц); 2,41-2,28 (1H, m); 1,79 (1Н, d, J 13,7 Гц); 1,40 (9Н, s); 1,23 (3Н, d, J 6,6 Гц).
6) (2R,4S)-4-{4-хлорфенокси)-2-метилпирролидин; соль трифторуксусной кислоты
В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (5) (0,390 г, 1,25 ммоль), в дихлорметане (ДХМ, 15 мл). К этому раствору добавляли ТФУ (трифторуксусную кислоту, 6 мл) и смеси давали возможность стоять в течение 3 часов, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток дважды выпаривали вместе с ДХМ, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла.
APCI-MS (m/z): 212 [М+Н].
7) N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, изложенным в Примере 255, начиная с вещества, полученного на стадии (6), и (2S)-2-[(2-нитрофенокси)метил]оксирана. Соединение получали с 25% выходом.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,88 (1Н, bs); 9,02 (1Н, s); 7,89 (1Н, d, J 7,7 Гц); 7,37 (2Н, d, J 7,7 Гц); 7,09-6,88 (5Н, m); 6,02 (1Н, bs); 5,18-5,11 (1Н, m); 4,34-4,22 (1Н, m); 4,02 (1Н, dd, J 10,2, 4,3 Гц); 3,94 (1Н, dd, J 9,8, 5,7 Гц); 3,77-3,30 (4Н, m); 3,19 (1Н, t, J 10,7 Гц); 2,84 (1Н, р, J 6,7 Гц); 2,09 (3Н, s); 1,91-1,81 (1Н, m); 1,43 (3H; J 6,4 Гц).
APCI-MS (m/z): 419,2 [М+Н].
Пример 261
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [М+].
Пример 262
Трифторацетат N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными в Примере 253, начиная с соединения (3) (75 мг, 0,2 ммоль) и диметиламина (2 М в ТГФ, 200 мкл, 0,4 ммоль). Вещество получали в виде белого аморфного твердого вещества (73 мг, 65%).
1H-ЯМР (400 МГц, МеОН-d4): δ 7,54 (dd, 1Н); 7,51 (d, 2H); 7,16 и 7,15 (d, 2Н); 7,05 (bs, 1H); 6,96 (bd, 1H); 5,40-5,35 (m, 1H); 4,54-4,46 (m, 1H); 4,27 (d, 2H); 4,16-3,56 (m, 6H); 3,20 (bs, 6H); 2,84-2,59 (m, 1H); 2,59-2,44 (m, 1H); 2,50 (s,3H).
APCI-MS: m/z448, 450 [MH+].
Пример 263
N-(2-{3-[3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
1) трет-Бутил-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксидат
К раствору 3-гидрокси-1-пирролидина (871 мг, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ди-(трет-бутил)дикарбонат (2,18 г, 10 ммоль) в ТГФ (2 мл), и реакционную смесь поддерживали при перемешивании при комнатной темературе в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-2% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 4,45 (m, 1H); 3,55-3,25 (m, 4H); 2,18-1,85 (m, 3H); 1,45 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 166 (М-Бок).
2) трет-Бутил-2-оксо-1-пирролидинкар6оксилат
Оксид хрома (vi) (800 мг, 8,0 ммоль) добавляли к пиридину (1,6 мл) в CH2Cl2 (10 мл) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутил-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата (374,5 мг, 2,0 ммоль) в СН2Cl2 (5 мл) с последующим немедленным добавлением ацетангидрида и реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение 15 мин. После добавления этилацетата смесь декантировали и фильтровали через короткую колонку силикагеля. Фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке продукта (193 мг) и использовали непосредственно на следующей стадии.
3) трет-Бутил-3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинкарбоксилат
трет-Бутил-2-оксо-1-пирролидинкарбоксилат (190 мг, 1,02 ммоль), 4-хлоранилин (64 мг, 0,5 ммоль) и уксусную кислоту (184 мг) смешивали в дихлорметане (5 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (326,5 мг), и реакционную смесь поддерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После добавления водн. NaHCO3 реакционную смесь разбавляли путем добавления этилацетата. Два слоя разделяли. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-15% этилацетат в петролейном спирте, 40-60) с получением указанного в подзаголовке продукта (140 мг).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,18 (m, 2H); 6,50 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,45 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 197(M-Бок).
4) N-(4-Хлорсренил)-3-пирролидинамин (2×CF2COOH)
К раствору трет-бутил-3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинкарбоксилата (130 мг, 0,438 ммоль) в CH2CI2 (5 мл) добавляли CF3COOH (1 мл). Через 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в подзаголовке продукта (186 мг), которое использовали на следующей стадии.
5) N-(2-{3-{3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
Смесь N-(4-хлорфенил)-3-пирролидинамина (2×CF3COOH) (186 мг, 0,438 ммоль), N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида (91 мг, 0,438 ммоль) и К2СО3 (200 мг) в этаноле (6 мл) поддерживали при перемешивании при 65°С в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водн. раствором NH4Cl. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-3% МеОН в CHCl3) с получением указанного в заголовке продукта (70 мг).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,35 (m, 1H); 8,21 (br.s, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 6,48 (m, 2H); 4,13-3,92 (m, 4H); 3,84 (br.s, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,87-2,30 (m, 6H); 2,18 (s, 3Н); 1,66 (m, 1H).
APCI-MS:m/z446(MH+).
Пример 264
Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида
1) N-{2-[(1-Метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамид
Соединение (557 мг, 40%) получали из 3-хлор-1-бутена (747 мл, 7,42 ммоль) и 2-ацетамидофенола (1,02 г, 6,75 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 8 (1).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,37 (m, 1Н), 7,80 (bs, 1H), 6,94 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,3 Гц, 3H).
2) N-{2-{1-(2-Оксиранил)этокси]фенил}ацетамид
Соединение получали из N-{2-[(1-метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамида (549 мг, 2,67 ммоль) и мета-хлорпербензойной кислоты (80%, 923 мг, 4,28 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 8 (2). Очистку осуществляли на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/этилацетат 10/15. Это позволило получить разделение двух диастереоизомерных пар.
Диастереоизомер 1: (53 мг, 9%), Rf=0,27.
Диастереоизомер 2: (406 мг, 69%), Rf=0,20.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,39 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,00 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,94 (t, J 4,5 Гц, 1H), 2,71 (dd, J 2,6 Гц, J 4,5 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,3 Гц, 3H).
3) Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил)-2-гидрокси-1-метилпропил)окси1фенил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение (230 мг, 100%) получали из диастереоизомера 2 N-[2-(1-оксиранилэтокси)фенил]ацетамида (123 мг, 0,557 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (100 мг, 0,506 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 1 (3).
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,86 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,83-4,22 (m, 3H), 3,37-3,62 (m, 4H), 2,68 (m, 1/2H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1/2H), 2,19 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
MS-APCI+: m/z 419 [MH+].
Пример 265
Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида
1) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил1-3-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-пропанол
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 253 (2) из 2-[(5-метокси-2-нитрофенокси)метил]оксирана (320 мг, 1,6 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (365 мг, 1,6 ммоль). Неочищенный продукт получали в виде желтого масла (580 мг) и использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+].
2) 1-(2-Амино-5-метоксисфенокси)-3-{3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол
Указанное в подзаголовке соединение получали по аналогии с Примером 253 (3) из соединения (1) (290 мг, 0,7 ммоль). Неочищенное соединение получали в виде бесцветного масла (233 мг, 85%) и использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS: m/z 393, 395 [МН+].
3) Гидрохлорид N-(2-{3-{3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида
К раствору соединения (2) (157 мг, 0,4 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли ацетангидрид (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После выпаривания остаток растворяли в метаноле (мл) и добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (1 мл). Смесь оставляли на ночь при температуре окружающей среды. После выпаривания остаток смывали простым эфиром и водой. Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из органической фазы в виде бесцветного масла (171 мг, 98%). Свободное основание (43 мг) растворяли в метаноле (5 мл), подкисляли 1 М соляной кислотой до рН<2, разбавляли водой (50 мл) и лиофилизировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного твердого вещества (30 мг, 64%).
APCI-MS: m/z 435, 437 [МН+].
Пример 266
N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
1) трет-Бутиловый эфир 3-{4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутил 3-гидрокси-1-пирролидинкарбоновой кислоты (0,27 г, 1,44 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) по каплям добавляли к охлажденной (0°С) перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,078 г, 2,17 ммоль, приблизительно 50% суспензия в масле) в ТГФ (10 мл). Через 30 мин добавляли раствор 4-хлорбензилбромида (0,36 г, 1,74 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение ночи. Реакционную смесь распределялали между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии (гептан-этилацетат, 6:1) с получением указанного в подзаголовке соединения mpem-бутилового эфира 3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (0,30 г, 66,8%).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,30 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
2) 3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин
Раствор трет-бутилового эфира 3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,9 ммоль) в водной 90% муравьиной кислоте (7,5 мл) перемешивали при (0°С) в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали насыщенным водным карбонатом калия и дважды экстрагировали н-бутанолом. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (SiO2, дихлорметан-метанол-гидроксид аммония, 8:8:1 затем 50:10:1) с получением указанного в подзаголовке соединения 3-(4-хлорбензилокси)пирролидина (0,13 г, 70%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,32-7,41 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,18 (bs, 3Н), 2,75-2,86 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,66-1,81 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 212 [MH+].
3) N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты
Раствор 3-(4-хлорбензилокси)пирролидина (0,050 г, 0,24 ммоль) и N-(2-оксиранилметоксифенил)ацетамида (0,049 г, 0,24 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл) нагревали в закрытой пробирке при 70°С в течение 2 ч. Продукт очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 47%).
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7,85 (m, 1H), 7,35 (m, 4Н), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J=8 Гц), 6,96 (m, 1H), 4,56 (m, 2Н), 4,39 (m, 2H), 4,05 (d, 2H, J=5,9 Гц), 3,85 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,10-2,55 (m, 5H).
APCI-MS: m/z 419 [MH+] и 421 [МН+2].
Пример 267
N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид
Соединение получали с использованием способа, аналогичного способу Примера 270, который следует далее.
APCI-MS: m/z 419 [MH+].
Пример 268
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)
Получали по аналогии со следующим далее Примером 271 из N-{5-хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамида (5,3 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(3,4-дифторфенокси)пирролидина (4,0 мг, 20 мкмоль).
MS-APCI+:m/z467[M+].
Пример 269
N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамид (диастереоизомерная смесь)
Получали по аналогии со следующим далее Примером 271 из N-(4-метил-2-{[(2S,3R)*-3-метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамида (4,7 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидина (4,0 мг, 20 мкмоль).
MS-APCI+: m/z 433 [М+].
Пример 270
Гидрохлорид N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида
1) N-[4-Фтор-2-(2-метилаллилокси)фенил]ацетамид
3-Хлор-2-метилпропен (1,36 г, 15 ммоль) добавляли к смеси 5-фтор-2-нитрофенола (1,57 г, 10 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль), гидросульфата тетрабутиламмония (0,068 г, 0,2 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали 5% водным карбонатом калия, сушили и упаривали. Часть остатка (0,631 г, 3 ммоль), дитионит натрия (1,04 г, 6 ммоль) в EtOH-ТГФ-Н2О (2:1:1,3 мл) нагревали при 75°С в течение 4 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном и 15% водным карбонатом калия, и органический раствор сушили и концентрировали. Полученный остаток разбавляли метанолом (1,5 мл) и подвергали взаимодействию с ацетангидридом (1,5 мл) при 50°С в течение 2 мин, и давали ему достичь комнатной температуры в течение 20 мин, затем добавляли пиридин (4 мл), и раствор вновь нагревали при 50°С в течение 3 мин, охлаждали и концентрировали. Вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир-этилацетат 2:1) с получением 95 мг указанного в подзаголовке соединения.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,28 (dd, 1H), 7,62 (bs, 1H), 6,70-6,60 (m, 2H), 5,07 (dd, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,20 (s, 3Н), 1,84 (s, 3H).
2) N-(4-Фтор-2-{[(2-метил-2-оксиранил)метил]окси}фенил)ацетамид
Указанное в подзаголовке соединение получали из N-[4-фтор-2-(2-метилаллилокси)фенил]ацетамида аналогично тому, как описано в Примере 8 (2).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,31-8,26 (dd, 1H), 7,79 (bs, 1H), 6,75-6,65 (m, 2H), 4,14 (d, 1Н), 3,97 (d, 1Н), 2,93 (d, 1Н), 2,80 (d, 1Н), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 240 [МН+].
3) Гидрохлорид N-[2-[(3-{4-[(3,4-дихлорсренил)окси]-1- пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида
Раствор 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидина (36 мг, 0,146 ммоль), N-(4-фтор-2-{[(2-метил-2-оксиранил)метил]окси}фенил)ацетамида (35 г, 0,146 ммоль) в EtOH (1 мл, 95%) перемешивали в течение 2,5 ч при 77°С в герметичном сосуде. Растворитель выпаривали, и остаток очищали на диоксиде кремния (дихлорметан-метанол, 15:1, содержащий 1% NH4OH (25%)) с получением 45 мг соответствующего свободного амина указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР соответствующего свободного амина указанного в заголовке соединения.
(400М Гц, CDCl3): δ 8,26-8,22 (dd, 1Н), 7,89 (bs, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (d, 1Н), 6,77-6,65 (m, 3Н), 4,30 (m, 1H), 3,80 (dd, 2H), 2,93-2,81 (m, 2Н), 2,67 (d, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,19 (s, 3Н), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H), 1,31 (s, 3H).
4) Гидрохлорид N-2-[(3-{4-[3,4-дихлорФенил)окси]-1- пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида
Раствор свободного амина в метаноле (10 мл) подкисляли HCl (конц., 0,020 мл) до рН 3 и концентрировали. Остаток три раза выпаривали вместе с толуолом с получением указанного в заголовке соединения гидрохлорида в виде белого порошка.
APCI-MS: m/z 485, 487 [МН+].
Пример 271
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)
N-{4-фтор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид (5,0 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин (3,9 мг, 20 мкмоль) растворяли в 2 М растворе LiClO4 в ацетонитриле (0,2 мл) и нагревали в запаянной пробирке до 100°С. Разбавление этилацетатом, нейтральная водная обработка и выпаривание растворителя позволили получить неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки.
MS-APCI+: m/z 449 [M+].
Пример 272
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 441,1 [МН+].
Пример 273
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 423,1 [МН+].
Пример 274
N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид
APCI-MS: m/z 477 [МН+].
Пример 275
N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)
1) N-{4-метокси-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид (32 мг, 122 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)-пирролидин (24 мг, 122 мкмоль) растворяли в 2 М растворе LiClO4 в ацетонитриле (1 мл) и нагревали в запаянной пробирке до 100°С. Разбавление этилацетатом, нейтральная водная обработка и выпаривание растворителей позволили получить 62 мг (110%) неочищенного продукта присоединения, который вступал в реакцию с бортрибромидом (1 М в CH2Cl2, 0,37 мл, 371 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (1,0 мл), и летучие компоненты выпаривали. Оставшийся неочищенный материал подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде диастереоизомерной смеси.
MS-APCI+: m/z 447,1 [МН+].
2) Разделение диастереоизомеров.
Описанную ранее на стадии (1) диастереоизомерную смесь подвергали хирально-фазовой ВЭЖХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD; подвижная фаза: изогексан/изопропанол/метанол/диэтиламин =80:16:4:0,1), где соединение Примера 276 представляло собой элюируемый первым и соединение Примера 277 представляло собой элюируемый вторым стереоизомер. Определение абсолютной конфигурации соответствующего стереоизомера ниже выбирается по желанию и может быть взаимозаменяемой.
Пример 276
N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3; ОН-протонами пренебрегли): δ 8,02 (1Н, s), 7,49 (1Н, d, J 8,4 Гц), 7,17 (2Н, d, J 8,9 Гц), 6,71 (2Н, d, J 8,8 Гц), 6,43 (1Н, s), 6,34 (1Н, d, J 7,2 Гц), 4,76 (1Н, m), 4,39 (1Н, m), 4,09 (1Н, m), 3,10-2,95 (3Н, m), 2,89 (1Н, m), 2,77 (1Н, m), 2,24 (1Н, m), 2,08 (3Н, s), 2,10-1,84 (3Н, m), 1,75 (1Н, m), 1,59 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+]
[α]22=+49,5 (СН2С2).
Пример 277
N-(4-Гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3; ОН-протонами пренебрегли): δ 7,75 (1Н, s), 7,60 (1Н, d, J 8,4 Гц), 7,19 (2Н, d, J 8,3 Гц), 6,73 (2Н, d, J 8,6 Гц), 6,57 (1Н, s), 6,38 (1Н, d, J 8,4 Гц), 4,77 (1Н, m), 4,43 (1Н, m), 4,21 (1Н, m), 3,09-2,94 (3Н, m), 2,79 (1Н, m), 2,68 (1Н, m), 2,28 (1Н, m), 2,08 (3Н, s), 2,05-1,90 (3Н, m), 1,86 (1Н, m), 1,53 (1H, m).
MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+].
[α]22=-45,2 (CH2C2).
Диастереоизомеры Примеров 278 и 279 получали с использованием способов, аналогичных способам, используемым для получения соединений Примеров 221-230, и разделяли в соответствии с тем, как было описано в Примере 275 выше. Абсолютная конфигурация соответствующих изомеров определяется по желанию в соответствии с тем, как было упомянуто выше, и поэтому она является взаимозаменяемой.
Пример 278
N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
Изомер, элюируемый первым.
MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].
[α]22=+72,2 (СН2С2).
Пример 279
N-[2-({(1R,2S,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид
Изомер, элюируемый вторым.
MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].
[α]22=-51,4(CH2C2).
Диастереоизомеры Примеров 280 и 249 получали с использованием способов, аналогичных способам, используемым для получения соединений Примеров 221-230, и разделяли в соответствии с тем, как было описано в Примере 275 выше. Соединение Примера 280 представляет собой изомер, элюируемый первым, тогда как соединение Примера 249 представляет собой изомер, элюируемый вторым. Абсолютная конфигурация соответствующих изомеров определяется по желанию в соответствии с тем, как было упомянуто выше, и поэтому она является взаимозаменяемой.
Пример 280
N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксицикпопентил}окси)фенил]ацетамид
MS-APCI+: m/z 464,9 [MH+].
[α]22=+53,0 (СН2С2).
Пример 281
N-{5-Хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамид (рацемическая смесь)
Получали аналогично Примеру 271 из N-{5-хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамида (5,3 мг, 20 мкмоль) и 1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинамина (4,5 мг, 20 мкмоль).
MS-APCI+: m/z 492 [М+].
Пример 282
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид
1) (2S)-2-[(5-Метокси-2-нитрофенокси)метил] оксиран
Указанное в подзаголовке соединение получали в условиях Митсунобу (Mitsunobu) из R-(+)-глицидола (198 мг, 1 ммоль), 5-метокси-2-нитрофенола (169 мг, 1 ммоль), трифенилфосфина (263 мг, 1 ммоль) и ДЭАД (157 мкл, 1 ммоль), используя в качестве растворителя безводный ТГФ. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве подвижной фазы смеси этилацетата и гептана. Необходимые фракции объединяли с получением неочищенного продукта в виде белых кристаллов (175 мг). Продукт был загрязнен восстановленным ДЭАД в молярном отношении 1:1, что эквивалентно выходу 100 мг (44%) желаемого продукта
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,00 (d, 1Н); 6,60 (d, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,4 (bs, 1H, восст. ДЭАД); 4,41 (dd, 1H); 4,22 (q, 4H, восст. ДЭАД); 4,13 (dd, 1H); 3,89 (s, 3Н); 3,44-3,39 (m, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 1,29 (t, 6H; восст. ДЭАД).
APCI-MS: m/z 226 [МН+].
2) (2S)-1-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-3-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-пропанод
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 1(2) из (1) (169 мг, 0,43 мг) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидина (85 мг, 0,43 ммоль). Продукт получали в виде желтого масла и использовали без дополнительной очистки.
APCI-MS: m/z 423, 425 [МН+].
3 (2S)-1-(2-Амино-5-метоксифенокси)-3-[(3S)-3-{4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-пропанол
Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 253 (3) из (2) (0,43 ммоль). Полученный продукт (бесцветное масло, 163 мг) представлял собой смесь желаемого продукта и восстановленного ДЭАД в молярном отношении 5:1. Вещество использовали как таковое.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,23 (d, 2Н); 6,77 (d, 2Н); 6,67 (d, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,41 (bs, восст. ДЭАД); 6,39 (dd, 1H); 4,83-4,77 (m, 1H); 4,22 (q, восст. ДЭАД); 4,14-4,07 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,75 (s, 3Н); 3,01-2,91 (m, 2H); 2,88-2,72 (m, 3Н); 2,62 (dd, 1H); 2,29 (гекс., 1H); 2,06-1,96 (m, 1H); 1,29 (t, восст. ДЭАД).
APCI-MS: m/z 393, 395 [МН+].
4) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид
К раствору соединения (3) (157 мг) в смеси ацетонитрила (10 мл) и воды (2 мл) добавляли ацетангидрид (1 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (1 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. После выпаривания остаток смывали простым эфиром и водой. Указанный в подзаголовке продукт получали из органической фазы в виде бесцветного масла (155 мг).
1H-ЯМР (400М Гц, CDCl3): δ 8,18 (d, 1Н); 7,95 (bs, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,78 (d, 2Н); 6,56-6,52 (m, 2H); 4,85-4,78 (m, 1H); 4,22 (q, восст. ДЭАД); 4,10-4,02 (m, 2H); 4,00-3,92 (m, 1H); 3,78 (s, 3Н); 3,00-2,91 (m, 2H); 2,87-2,73 (m, 3Н); 2,53 (dd, 1H); 2,36-2,25 (m, 1H); 2,17 (s, 3Н); 2,07-1,99 (m, 1H); 1,29 (t, восст. ДЭАД).
APCI-MS: m/z 435, 437 [МН+].
5) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-ХлорФенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидрокси(ренил1ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 254 из (4) (150 мг). Продукт, полученный после лиофилизации, представлял собой белое аморфное твердое вещество (101 мг, 57%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3+1 капля ДМСО-d6): δ 8,7 (bs, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,73 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,73 (d, 2H); 6,40-6,31 (m, 2H); 4,99-4,93 (m, 1H); 4,4-1,9 (bm, 6H); 4,31-4,23 (m, 1H); 3,88-3,78 (m, 2H); 3,39-3,25 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,07 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 421, 423 [МН+].
Анализ хемотаксиса ТНР-1
Введение
Анализ измеряет хемотаксический ответ, вызванный хемокином MIP-1α в клеточной линии моноцитов человека ТНР-1. Соединения Примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина MIP-1α.
Способы
Культура клеток ТНР-1
Клетки быстро оттаивали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в колбе высотой 25 см, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной Glutanax и 10% инактивированной теплом фетальной телячьей сывороткой без антибиотиков (RPMI+10% ИТФТС). На 3 день среду удаляли и заменяли свежей средой.
Клетки ТНР-1, как положено, выращивали в среде RPMI-1640, дополненной 10% инактивированной теплом фетальной телячьей сывороткой и глутамаксом, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует того, чтобы их пересаживали каждые 3 дня и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×105 клеток/мл.
Анализ хемотаксиса
Клетки удаляли из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI+10% ИТФТС + глутамакс. Клетки затем ресуспендировали при 2×107 клеток/мл в свежей среде (RPMI+10% ИТФТС + глутамакс), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10-6 М). После осторожного перемешивания клетки инкубировали при 37°С в CO2 инкубаторе в течение 30 минут. Клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400×g. Меченые клетки затем ресуспендировали до концентрации клеток 1×107 клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1α (конечная концентрация от 10-10 М до 10-6 М) в течение 30 минут при 37°С в увлажненном СО2 инкубаторе.
Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные хемотаксические планшеты Neuroprobe, применяя 8 мкм фильтры (кат. №101-8). Тридцать микролитров хемоаттрактанта, дополненного различными концентрациями антагонистов или растворителем, добавляли в нижние лунки планшета в трех параллелях. Фильтр затем осторожно помещали на поверхность и затем на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, проинкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или растворителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в увлажненном СО2 инкубаторе. Клетки, оставшиеся на поверхности, затем удаляли путем адсорбции, и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Фильтр затем удаляли и клетки, которые мигрировали в нижние лунки, количественно определяли путем флуоресценции ассоциируемого с клетками кальцеина-АМ. Миграцию клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания флуоресценции контроля (реактив), и величины стандартизировали до % миграции путем сравнения величин флуоресценции с величинами для известного числа меченых клеток. Действие антагониста подсчитывали как % ингибирования, когда число мигрирующих клеток сравнивалось с растворителем.
Пример фармацевтической композиции
Раствор для инъекций
Приведенные ниже ингредиенты смешивали обычным способом для приготовления раствора для инъекций, содержащего 5 мг/мл активного соединения. Для этого 1 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия добавляли к 5 мг активного соединения, полученную в результате смесь солюбилизировали при встряхивании и ампулировали.
Соединение по изобретению | 5 мг |
Раствор хлорида натрия, 0,9% | 1 мл |
Claims (20)
1. Соединение общей формулы
где R представляет собой группу
где m равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-C6алкоксикарбонил, C1-С6галогеноалкил, C1-С6галогеноалкокси, -NR9R10, С3-С6циклоалкиламино, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилкарбонил, C1-С6 алкилкарбониламино, сульфонамидо, С1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, фенил или C1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
р равно 0 или 1;
Х представляет собой атом кислорода или серы, или CH2, СН(СН3), ОСН2, СН2O, CH2NH, NH, или карбонильную группу;
Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН) при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН2О, CH2NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;
Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2;
Z2 представляет собой связь или группу СН2 при условии, что Z1 и Z2 оба одновременно не представляют собой связь;
Q представляет собой атом кислорода или серы, или группу СН2, или NH;
R2 представляет собой группу
где n равно 0, 1 или 2;
каждый R3 независимо представляет собой C1-С6алкильную, C1-С6 алкоксикарбонильную, -СН2OH или карбоксильную группу;
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R4, R5, R6 и R7 вместе представляют собой С1-С4алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, или R5, R6 и R7 каждый представляет собой атом водорода, и R4 и R8 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;
R8 представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную группу или связан с R4, как определено выше;
R9 и R10 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксикарбонилом;
R13 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу;
R14 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C1-С6алкокси или C1-С6алкоксикарбонилом;
R15 представляет собой карбоксил, C1-С6алкилкарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонилС1-С6алкил или группу -NR17R18, -NHSO2CH3, -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHC(O)NR17R18, -OC(O)NR17R18, -OCH2C(O)NR17R18, -NHC(O)OR17' или -OR17'';
t равно 0, 1, 2 или 3;
каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С3-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6алкоксикарбонил, C1-С6галогеноалкил, C1-С6галогеноалкокси, -NR19R20, С3-С6циклоалкиламино, C1-С6алкилтио, C1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), C1-С6алкилсульфонил, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, фенил или C1-С6алкил, возможно замещенный карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
R17 и R18 каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C1-С6алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, C1-С6алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R17' представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C1-С6алкоксикарбонилом;
R17'' определен так же, как R17 выше, за исключением того, что R17'' не представляет собой атом водорода;
R19 и R20 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, или R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;
R21 и R22 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, возможно замещенную C1-С6алкоксикарбонилом;
v равно 0 или 1;
R23 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, и
R24 представляет собой атом водорода или C1-С6алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C1-С6алкокси или C1-С6алкоксикарбонилом,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где Х представляет собой атом кислорода, или СН2, ОСН2, СН2О, NH, или карбонильную группу.
3. Соединение по п.1 или 2, где Y представляет собой атом азота или группу СН.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Q представляет собой атом кислорода.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R15 представляет собой C1-С4алкокси, C1-С4алкилкарбонил, C1-С4алкоксикарбонилC1-С4алкил, -NHC(O)СН3, -C(O)NR17R18, -NHSO2СН3 или -NHC(O)NR17R18.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, C1-С4алкокси, C1-С4алкоксикарбонил, C1-С4галогеноалкил, C1-С4алкилкарбонил, фенил или C1-С4алкил.
7. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, как они определены в п.1, выбранные из:
гидрохлорида N-(2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
гидрохлорида N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
дигидрохлорида 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола,
гидрохлорида N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил)-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
метилового эфира 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси} фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(5-фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(4-фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(3-ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ола,
1-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
1-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-(2,6-диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ола,
1-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
метилового эфира (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
метилового эфира (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,
1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
метилового эфира (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,
1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ола,
1-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
метилового эфира (2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,
1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
N-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
метилового эфира (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
4-{1-[2-гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрила,
N-(2-{2-гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]-пропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
метилового эфира (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
метилового эфира 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,
1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
N-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
метилового эфира (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-(2,6-диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола,
1-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
1-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
метилового эфира (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
1-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)-6-метоксифенил)этанона,
N-(2-{3-[4-(4-ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-{1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамида,
N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,
1-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,
1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
метилового эфира 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,
2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,
1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
метилового эфира (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси} фенил)пропионовой кислоты,
1-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,
2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,
1-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,
N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамида,
гидрохлорида метил-(2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3(S)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
гидрохлорида N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3(R)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамида,
N-{5-хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамида,
N-(5-хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
метилового эфира 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,
метилового эфира 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,
N-(5-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамида,
трифторацетата N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
трифторацетата N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамида,
N-(5-хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевины,
2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,
2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния,
2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,
гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-этилмочевины,
гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины,
(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновой кислоты; соединения с трифторуксусной кислотой,
этил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилата; соли трифторуксусной кислоты,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси} фенил)ацетамида,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси} фенил)ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-[4-фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
дигидрохлорида N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси} фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидро-ксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
1-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанона,
N-(5-циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,
N-(2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,
гидрохлорида N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
трифторацетата N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида,
трифторацетата N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида,
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
гидрохлорида N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил)-2-гидроксипропокси)-4,6-дифторфенил)ацетамида,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
гидрохлорида N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил} ацетамида,
трифторацетата N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины,
N-(2-{3-[3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
гидрохлорида N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида,
гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида,
N-(2-[3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропоксифенил)ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,
N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),
N-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамида (диастереоизомерной смеси),
гидрохлорида N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),
N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,
N-(4-гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),
N-(4-гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,
N-(4-гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,
N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,
N-[5-хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]-ацетамида,
N-{5-хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамида (рацемической смеси) и
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил} окси)-4-гидроксифенил] ацетамида.
8. Способ получения соединения формулы (Г) по п.1, при котором соединение общей формулы
где R такой, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где Q, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I'),
и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I') и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').
9. Способ получения соединения формулы (I') по п.1, при котором соединение общей формулы
где R, R4, R5, R6, R7 и R8 такие, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
где L1 представляет собой атом водорода или активирующую группу, и Q и R2 такие, как определено в формуле (I'),
и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I') и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1α, содержащая соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват по любому из пп.1-7, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.10, при котором смешивают соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват по любому из пп.1-7 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
12. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в терапии.
13. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для использования в терапии.
14. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности хемокинового рецептора.
15. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для лечения ревматоидного артрита.
16. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для лечения хронической обструктивной болезни легких.
17. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для лечения астмы.
18. Соединение формулы (I'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват по любому из пп.1-7 для применения в изготовлении лекарства для лечения рассеянного склероза.
19. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-7.
20. Способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата по любому из пп.1-7.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0000620A SE0000620D0 (sv) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | Novel compounds |
SE0000620-5 | 2000-02-25 | ||
SE0002234-3 | 2000-06-14 | ||
SE0002234A SE0002234D0 (sv) | 2000-06-14 | 2000-06-14 | Novel compounds |
SE0003979A SE0003979D0 (sv) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Novel Compounds |
SE0003979-2 | 2000-10-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002122100A RU2002122100A (ru) | 2004-01-10 |
RU2265011C2 true RU2265011C2 (ru) | 2005-11-27 |
Family
ID=27354503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002122100/04A RU2265011C2 (ru) | 2000-02-25 | 2001-02-23 | Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6951874B2 (ru) |
EP (3) | EP1263724B1 (ru) |
JP (3) | JP2003523999A (ru) |
KR (3) | KR20020075450A (ru) |
CN (3) | CN1187326C (ru) |
AR (1) | AR029806A1 (ru) |
AT (2) | ATE280153T1 (ru) |
AU (3) | AU783496B2 (ru) |
BR (3) | BR0108677A (ru) |
CA (3) | CA2400293A1 (ru) |
CO (1) | CO5300399A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20022870A3 (ru) |
DE (2) | DE60110900T2 (ru) |
DK (2) | DK1263725T3 (ru) |
EE (1) | EE05001B1 (ru) |
ES (2) | ES2241796T3 (ru) |
HK (1) | HK1048990A1 (ru) |
HU (1) | HUP0300922A2 (ru) |
IL (2) | IL151208A0 (ru) |
IS (1) | IS6520A (ru) |
MX (3) | MXPA02008243A (ru) |
NO (3) | NO323584B1 (ru) |
NZ (2) | NZ520718A (ru) |
PL (1) | PL358281A1 (ru) |
PT (2) | PT1263725E (ru) |
RU (1) | RU2265011C2 (ru) |
SI (2) | SI1263724T1 (ru) |
SK (1) | SK12132002A3 (ru) |
WO (3) | WO2001062729A1 (ru) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CO5300399A1 (es) | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US7005439B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-02-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
AR035230A1 (es) * | 2001-03-19 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos |
SE0101038D0 (sv) * | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
ES2330731T3 (es) * | 2001-08-30 | 2009-12-15 | Chemocentryx, Inc. | Compuestos biciclicos como inhibidores de la union de quimioquina a us28. |
SE0104251D0 (sv) * | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200303304A (en) | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7238717B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
GB0225379D0 (en) * | 2002-10-31 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic proline derivatives |
US7659305B2 (en) | 2002-10-31 | 2010-02-09 | Pfizer Inc. | Therapeutic proline derivatives |
GB0402101D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
SE0400208D0 (sv) | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1863810A4 (en) * | 2005-03-22 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | NEW TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLDERIVATE AS CB1 'RECEPTOR LIGANDS |
JP2009503063A (ja) * | 2005-08-01 | 2009-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 呼吸器疾患の処置に有用なケモカイン受容体モジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体 |
TW200738635A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200738634A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
TW200734305A (en) * | 2005-08-02 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New salt III |
JP2009544609A (ja) * | 2006-07-18 | 2009-12-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 置換2−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法 |
GB0702456D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | New combination |
WO2008136754A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Astrazeneca Ab | Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives |
WO2008150231A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Astrazeneca Ab | New heterocyclic compounds for treatment of respiratory, airway or inflammatory disorders |
EP2240481A1 (en) | 2008-01-11 | 2010-10-20 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
PA8843701A1 (es) | 2008-09-29 | 2010-05-26 | Abbott Lab | Derivados de indolina y métodos para usarlos |
US9625475B2 (en) | 2008-09-29 | 2017-04-18 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9073925B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
JP2012532144A (ja) | 2009-07-01 | 2012-12-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 |
WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
GB0913345D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | New combination 802 |
WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
WO2011073662A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Astrazeneca Ab | Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
GB201021992D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | Compound |
GB201021979D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | New compound |
WO2012163848A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease |
GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
CN104710419B (zh) * | 2015-03-18 | 2017-05-24 | 中国药科大学 | 四氢吡啶[4,3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途 |
WO2018026371A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders |
EP4115885A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-11 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1220440B (de) * | 1962-02-14 | 1966-07-07 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen |
US3577432A (en) | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines |
US4029801A (en) * | 1970-09-03 | 1977-06-14 | John Wyeth & Brother Limited | Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension |
JPS5511670B1 (ru) | 1971-07-13 | 1980-03-26 | ||
US3755584A (en) * | 1972-04-03 | 1973-08-28 | Abbott Lab | Tranquilizers |
FR2190430A1 (en) | 1972-06-29 | 1974-02-01 | Ferlux | N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction |
US3775584A (en) | 1972-11-30 | 1973-11-27 | D Moerke | Welding gun |
US3894030A (en) * | 1973-01-04 | 1975-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
US3818017A (en) | 1973-01-04 | 1974-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
US4166119A (en) | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
US4264613A (en) | 1979-08-01 | 1981-04-28 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Piperidylbenzimidazolinone compounds |
FR2469411A1 (fr) | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
EP0095454A3 (de) | 1982-05-13 | 1985-04-03 | Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. | Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate |
JPS59222484A (ja) | 1983-06-02 | 1984-12-14 | Kowa Co | テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 |
US5614533A (en) * | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
DE3723568C2 (de) | 1987-07-16 | 1994-01-27 | Siemens Ag | Differenzstromschutzschalter |
DE3723648A1 (de) * | 1987-07-17 | 1989-01-26 | Sandoz Ag | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
ES2027897A6 (es) | 1991-01-24 | 1992-06-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina. |
IL105716A0 (en) | 1992-06-08 | 1993-09-22 | Richter Gedeon Vegyeszet | Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ248332A (en) | 1992-08-07 | 1995-01-27 | Sankyo Co | Hiv protease inhibitor and its use |
US5789402A (en) * | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5627196A (en) | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5614523A (en) | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
DE19703131A1 (de) | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
IL125658A0 (en) * | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
WO1999025686A1 (en) | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Teijin Limited | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
DE19755268A1 (de) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
FR2780057B1 (fr) | 1998-06-18 | 2002-09-13 | Sanofi Sa | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2350730A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | George V. Delucca | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
WO2000035449A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
AU2942000A (en) | 1999-03-11 | 2000-09-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel piperidine derivatives |
CZ20013451A3 (cs) | 1999-03-26 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Nové sloučeniny |
DE19922316A1 (de) | 1999-05-14 | 2000-11-16 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern |
US7125895B1 (en) | 1999-05-14 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. | Cyclic amine derivatives and their uses |
SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
FR2802533B1 (fr) | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE60033964T2 (de) | 1999-12-17 | 2007-11-29 | Sanofi-Aventis | Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung |
CO5300399A1 (es) | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
GB0011838D0 (en) | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7005439B2 (en) | 2000-06-20 | 2006-02-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
AR028947A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
SE0100903D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0101038D0 (sv) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2001
- 2001-02-22 CO CO01014299A patent/CO5300399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 PL PL01358281A patent/PL358281A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 PT PT01908558T patent/PT1263725E/pt unknown
- 2001-02-23 CA CA002400293A patent/CA2400293A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-23 ES ES01908557T patent/ES2241796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 SI SI200130366T patent/SI1263724T1/xx unknown
- 2001-02-23 MX MXPA02008243A patent/MXPA02008243A/es unknown
- 2001-02-23 EP EP01908557A patent/EP1263724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 JP JP2001561737A patent/JP2003523999A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-23 BR BR0108677-4A patent/BR0108677A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 EP EP01908559A patent/EP1263760A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-23 AR ARP010100842A patent/AR029806A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 AT AT01908558T patent/ATE280153T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 HU HU0300922A patent/HUP0300922A2/hu unknown
- 2001-02-23 CA CA002400435A patent/CA2400435A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-23 KR KR1020027011129A patent/KR20020075450A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 AT AT01908557T patent/ATE295833T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 DK DK01908558T patent/DK1263725T3/da active
- 2001-02-23 MX MXPA02008241A patent/MXPA02008241A/es active IP Right Grant
- 2001-02-23 AU AU36299/01A patent/AU783496B2/en not_active Ceased
- 2001-02-23 BR BR0108679-0A patent/BR0108679A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 DK DK01908557T patent/DK1263724T3/da active
- 2001-02-23 WO PCT/SE2001/000404 patent/WO2001062729A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-23 BR BR0108678-2A patent/BR0108678A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 PT PT01908557T patent/PT1263724E/pt unknown
- 2001-02-23 DE DE60110900T patent/DE60110900T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 SK SK1213-2002A patent/SK12132002A3/sk unknown
- 2001-02-23 ES ES01908558T patent/ES2227140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 CN CNB018084842A patent/CN1187326C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 SI SI200130239T patent/SI1263725T1/xx unknown
- 2001-02-23 CN CN01808426A patent/CN1426412A/zh active Pending
- 2001-02-23 JP JP2001561736A patent/JP2003523998A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-23 US US10/204,754 patent/US6951874B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 US US10/204,789 patent/US6927222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 NZ NZ520718A patent/NZ520718A/en unknown
- 2001-02-23 EP EP01908558A patent/EP1263725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 AU AU36301/01A patent/AU3630101A/en not_active Abandoned
- 2001-02-23 US US10/204,790 patent/US6943188B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 DE DE60106581T patent/DE60106581T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 KR KR1020027011127A patent/KR100752033B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 RU RU2002122100/04A patent/RU2265011C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 WO PCT/SE2001/000403 patent/WO2001062728A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-23 IL IL15120801A patent/IL151208A0/xx unknown
- 2001-02-23 EE EEP200200470A patent/EE05001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 WO PCT/SE2001/000405 patent/WO2001062757A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 IL IL15120201A patent/IL151202A0/xx unknown
- 2001-02-23 CZ CZ20022870A patent/CZ20022870A3/cs unknown
- 2001-02-23 AU AU36300/01A patent/AU783475B2/en not_active Ceased
- 2001-02-23 KR KR1020027011128A patent/KR20020076338A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 CA CA002400434A patent/CA2400434A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-23 MX MXPA02008244A patent/MXPA02008244A/es active IP Right Grant
- 2001-02-23 NZ NZ520719A patent/NZ520719A/en unknown
- 2001-02-23 CN CNB018084125A patent/CN1229343C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-23 JP JP2001562539A patent/JP2003524011A/ja active Pending
-
2002
- 2002-08-19 NO NO20023934A patent/NO323584B1/no unknown
- 2002-08-19 NO NO20023932A patent/NO20023932L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 NO NO20023933A patent/NO20023933L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-22 IS IS6520A patent/IS6520A/is unknown
-
2003
- 2003-02-17 HK HK03101130A patent/HK1048990A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2265011C2 (ru) | Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей | |
JP2003523999A5 (ru) | ||
RU2419608C2 (ru) | Новые соединения | |
DK1757582T3 (en) | Arylalkylamines AND MANUFACTURING METHOD THEREOF | |
JP2003523998A5 (ru) | ||
EP1870396B1 (en) | Benzyloxypropylamine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060224 |