KR20020079912A - 신규 화합물 - Google Patents

신규 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020079912A
KR20020079912A KR1020027011127A KR20027011127A KR20020079912A KR 20020079912 A KR20020079912 A KR 20020079912A KR 1020027011127 A KR1020027011127 A KR 1020027011127A KR 20027011127 A KR20027011127 A KR 20027011127A KR 20020079912 A KR20020079912 A KR 20020079912A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
acetamide
propoxy
rti
Prior art date
Application number
KR1020027011127A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100752033B1 (ko
Inventor
마이클 보드킨
토마스 에릭슨
페터 한센
마르틴 헤머링
크리스터 헨릭슨
토마스 클링스테트
라르스 페터슨
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0000620A external-priority patent/SE0000620D0/xx
Priority claimed from SE0002234A external-priority patent/SE0002234D0/xx
Priority claimed from SE0003979A external-priority patent/SE0003979D0/xx
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20020079912A publication Critical patent/KR20020079912A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100752033B1 publication Critical patent/KR100752033B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

본 발명은 Q, R, R2, R4, R5, R6, R7및 R8이 명세서에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 치료에 있어서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제5,789,402호에는 세로토닌의 영향을 받는 신경계 장애에 의해 유발되거나 영향을 받는 질환, 구체적으로는 세로토닌 1A수용체와 관련된 질환 및 세로토닌의 유입과 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 회자되는 특정 인돌 유도체에 대해 기재되어 있다.
케모카인 (chemokine)은 천식 및 알레르기성 질환을 비롯한 각종 질환 및 장애에서의 면역 및 염증 반응, 및 류마티스성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 자가면역 병리에 있어서 중요한 역할을 한다. 분비되는 이들 소분자들은 보존적인 4개의 시스테인 모티프에 특징이 있는 8 내지 14 kDa 단백질들로 이루어진, 범위가 점점 커지는 상과(上科)이다. 케모카인 상과는 특징적인 구조 모티프를 나타내는 2개의 주그룹, 즉 Cys-X-Cys (C-X-C)과와 Cys-Cys (C-C)과로 분류할 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접쌍 사이의 단일 아미노산의 삽입 및 서열 유사성을 기초로 구별된다.
C-X-C 케모카인에는 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 호중구의 몇몇 효능있는 화학유인물질 및 활성화제가 포함된다.
C-C 케모카인에는 단핵구 및 림프구에는 효능이 있지만 호중구에는 효능이 없는 화학유인물질들, 예컨대 인간 단핵구 화학주성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin) 및 대식세포 염증 단백질 1α및 1β(MIP-1α및 MIP-1β)가 포함된다.
케모카인의 작용이 G 단백질-결합 수용체 아과(亞科)에 의해 매개된다는 것이 연구에 의해 증명되었는데, 이와 같은 수용체로는 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 명명되는 것들이 있다. 이들 수용체를 조절하는 제제는 상기 언급한 바와 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 수 있기 때문에, 이들 수용체는 의약 개발에 좋은 표적으로 제시되고 있다.
따라서, 본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은기 또는기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
X는 산소 원자, 황 원자, CH2기, CH(CH3)기, OCH2기, CH20기, CH2NH기, NH기 또는 카르보닐기를 나타내고, Y는 질소 원자, CH기 또는 C(OH)기를 나타내는데, 단 X가 산소 원자, 황 원자, CH20기, CH2NH기 또는 NH기를 나타내면 Y는 CH기를 나타내고;
Z1은 결합 또는 (CH2)q기 (q는 1 또는 2임)를 나타내고;
Z2는 결합 또는 CH2기를 나타내는데, 단 Z1과 Z2둘 다 동시에 결합을 나타낼 수는 없고;
Q는 산소 원자, 황 원자, CH2기 또는 NH기를 나타내고;
R2는 하기 기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실기를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리를 형성하고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R15는 카르복실, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -NR17R18기, -NHSO2CH3기, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHC(O)NR17R18기, -OC(O)NR17R18기, -OCH2C(O)NR17R18기, -NHC(O)OR17'기 또는 -OR17"기를 나타내고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R16은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR19R20, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬을 나타내고;
R17및 R18은 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는
R17과 R18이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R17'은 수소 원자, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R17"은 R17"이 수소 원자를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 상기 R17에 대해 정의한 바와 같고;
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R19와 R20이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
v는 0 또는 1이고;
R23은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며;
R24는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내는데,
단, X가 산소 원자 또는 CH2기이고, Y가 CH이고, Z1및 Z2가 각각 CH2기를 나타내며, Q가 산소 원자이면, R2는 비치환 인돌릴기가 아니다.
본 명세서에서, 알킬 치환체 또는 치환체에 있는 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I'>
상기 식에서,
R은기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
X는 산소 원자, 황 원자, CH2기, CH(CH3)기, OCH2기, CH20기, CH2NH기, NH기 또는 카르보닐기를 나타내고, Y는 질소 원자, CH기 또는 C(OH)기를 나타내는데, 단 X가 산소 원자, 황 원자, CH20기, CH2NH기 또는 NH기를 나타내면 Y는 CH기를 나타내고;
Z1은 결합 또는 (CH2)q기 (q는 1 또는 2임)를 나타내고;
Z2는 결합 또는 CH2기를 나타내는데, 단 Z1과 Z2둘 다 동시에 결합을 나타낼 수는 없고;
Q는 산소 원자, 황 원자, CH2기 또는 NH기를 나타내고;
R2는기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실기를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리를 형성하고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R15는 카르복실, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -NR17R18기, -NHSO2CH3기, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHC(O)NR17R18기, -OC(O)NR17R18기, -OCH2C(O)NR17R18기, -NHC(O)OR17'기 또는 -OR17"기를 나타내고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R16은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR19R20, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬을 나타내고;
R17및 R18은 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는
R17과 R18이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R17'은 수소 원자, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R17"은 R17"이 수소 원자를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 상기 R17에 대해 정의한 바와 같고;
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R19와 R20이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
v는 0 또는 1이고;
R23은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며;
R24는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서, 하기 화학식 I"의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I">
상기 식에서,
R은기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
X는 산소 원자, 황 원자, CH2기, CH(CH3)기, OCH2기, CH20기, CH2NH기, NH기 또는 카르보닐기를 나타내고, Y는 질소 원자, CH기 또는 C(OH)기를 나타내는데, 단 X가 산소 원자, 황 원자, CH20기, CH2NH기 또는 NH기를 나타내면 Y는 CH기를 나타내고;
Z1은 결합 또는 (CH2)q기 (q는 1 또는 2임)를 나타내고;
Z2는 결합 또는 CH2기를 나타내는데, 단 Z1과 Z2둘 다 동시에 결합을 나타낼 수는 없고;
Q는 산소 원자, 황 원자, CH2기 또는 NH기를 나타내고;
R2는 하기 기를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실기를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리를 형성하고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내며;
단, X가 산소 원자 또는 CH2기이고, Y가 CH이고, Z1및 Z2가 각각 CH2기를 나타내며, Q가 산소 원자이면, R2는 비치환 인돌릴기가 아니다.
본 발명의 다른 측면에서, 하기 화학식 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I"'>
상기 식에서,
R은기를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
Q는 산소 원자, 황 원자, CH2기 또는 NH기를 나타내고;
R2는 하기 기를 나타내고;
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리를 형성하고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결되고;
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R15는 카르복실, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -NR17R18기, -NHSO2CH3기, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHC(O)NR17R18기, -OC(O)NR17R18기, -OCH2C(O)NR17R18기, -NHC(O)OR17'기 또는 -OR17"기를 나타내고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
R16은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR19R20, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬을 나타내고;
R17및 R18은 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는
R17과 R18이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R17'은 수소 원자, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
R17"은 R17"이 수소 원자를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 상기 R17에 대해 정의한 바와 같고;
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R19와 R20이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
v는 0 또는 1이고;
R23은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며;
R24는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
정수 m은 0, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
R1은 각각 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6할로알킬, 바람직하게는 C1-C4할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C1-C6할로알콕시, 바람직하게는 C1-C4할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노), C1-C6알킬티오, 바람직하게는 C1-C4알킬티오 (예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알킬카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노, 바람직하게는 C1-C4알킬카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, 바람직하게는 C1-C4알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐), -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐)에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
가장 바람직하게는, R1은 각각 독립적으로 할로겐 (구체적으로, 염소 또는 불소), 시아노, 니트로, C1-C6알콕시 (특히, 메톡시), C1-C6알킬카르보닐 (특히, 메틸카르보닐) 또는 C1-C6알킬카르보닐아미노 (구체적으로, 메틸카르보닐아미노)를 나타낸다.
바람직하게는, X는 산소 원자, CH2기, OCH2기, CH2O기, NH기 또는 카르보닐기를 나타낸다.
바람직하게는, Y는 질소 원자 또는 CH기를 나타낸다.
X - Y의 바람직한 조합에는 O - CH, OCH2- CH, NH - CH, CH2O - CH, CH2- N, C(O) - N 및 CH2- CH가 포함된다.
Y, Z1및 Z2의 바람직한 조합에는 하기 표에 기재된 것이 포함된다:
Y Z 1 Z 2
CH CH2 결합
CH 결합 CH2
CH CH2 CH2
CH (CH2)2 결합
N CH2 CH2
Q는 바람직하게는 산소 원자를 나타낸다.
R3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), -CH20H 또는 카르복실기를 나타낸다. R3이 메틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실기를 나타내는 것이 바람직하다.
R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리 (예를 들어, 시클로헥실, 또는 바람직하게는 시클로펜틸)를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리 (바람직하게는 시클로펜틸)를 형성한다.
R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결된다.
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R15는 카르복실, C1-C6알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알킬카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐메틸 또는 메톡시카르보닐에틸), -NR17R18기, -NHSO2CH3기, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHC(O)NR17R18기, -OC(O)NR17R18기, -OCH2C(O)NR17R18기, -NHC(O)OR17'기 또는 -OR17"기를 나타낸다.
바람직하게는, R15는 C1-C4알콕시 (특히, 메톡시), C1-C4알킬카르보닐 (특히, 메틸카르보닐 또는 에틸카르보닐), C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬 (구체적으로, 메톡시카르보닐메틸 또는 메톡시카르보닐에틸), -NHC(O)CH3, -C(O)NR17R18, -NHSO2CH3또는 -NHC(O)NR17R18을 나타낸다.
R16은 각각 독립적으로 할로겐 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시), C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐),C1-C6할로알킬, 바람직하게는 C1-C4할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C1-C6할로알콕시, 바람직하게는 C1-C4할로알콕시 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), -NR19R20, C3-C6시클로알킬아미노 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 또는 시클로헥실아미노), C1-C6알킬티오, 바람직하게는 C1-C4알킬티오 (예를 들어, 메틸티오 또는 에틸티오), C1-C6알킬카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알킬카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6알킬카르보닐아미노, 바람직하게는 C1-C4알킬카르보닐아미노 (예를 들어, 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, 바람직하게는 C1-C4알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐), -C(O)NR21R22, -NR23C(O)-(NH)vR24, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐)에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)을 나타낸다.
바람직하게는, R16은 각각 독립적으로 할로겐 (구체적으로, 염소 또는 불소), 히드록실, 시아노, C1-C4알콕시 (특히, 메톡시), C1-C4알콕시카르보닐 (특히, 메톡시카르보닐), C1-C4할로알킬 (특히, 트리플루오로메틸), C1-C4알킬카르보닐 (구체적으로, 메틸카르보닐), 페닐 또는 C1-C4알킬 (예를 들어, 메틸 또는 tert-부틸)을 나타낸다.
R17및 R18은 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 헤테로 원자)를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐 또는 푸라닐) (이 고리는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 치환체)에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 (iii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 헤테로 원자)를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤릴, 이미다졸릴,피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐 또는 푸라닐) (이 고리는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 치환체)에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체 (예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 독립적인 치환체)에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는
R17과 R18이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리 (바람직하게는, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성하고;
R17'은 수소 원자를 나타내거나, 또는 카르복실, 또는 보다 바람직하게는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸,tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타내거나, 또는 R19와 R20이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리 (바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R23은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
R24는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐, 바람직하게는 C1-C4알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에는
N-(2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(5-클로로-2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드,
1-(2-아미노페녹시)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-프로판올 디히드로클로라이드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드 히드로클로라이드,
2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르,
2-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[2-({(2,3-트랜스)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로헥실}옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-(7-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-(7-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(5-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
1-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-(7-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(4-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
1-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-(7-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
1-(7-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(3-아세틸-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
1-(7-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논,
N-(4-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-{3-아세틸-2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-플루오로-페닐}-아세트아미드,
1-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-{7-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-인돌-1-일}-에타논,
N-{4-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-비페닐-3-일}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-플루오로-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-{3-아세틸-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{5-플루오로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
1-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올,
1-{7-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-인돌-1-일}-에타논,
N-{4-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-비페닐-3-일}-아세트아미드,
N-{4-플루오로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드,
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로판-2-올,
1-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
N-[2-(3-{[1-(3,4-디클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시프로폭시)-4-메틸페닐]아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산, 메틸 에스테르,
2-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
N-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
4-{1-[2-히드록시-3-(2-프로피오닐-페녹시)-프로필]-피롤리딘-3-일옥시}-벤조니트릴,
N-(2-{2-히드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(4-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
2-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올,
1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N 디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
N-(2-{3-[4-(4-아세틸아미노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(4-{1-[3-(2-아세틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
3-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
2-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-1-히드록시시클로펜틸}메톡시)페닐]아세트아미드,
메틸 (2S,4R)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-[(4-클로로벤질)옥시]-2-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-시아노페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-시아노-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드,
N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[3(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(R)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[3S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-{3-[3(R)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4,5-디플루오로-페닐)-아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[2-히드록시-3-(3-페녹시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{2-히드록시-3-[3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(5-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
4-아세틸아미노-3-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르,
N-(3-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-일)-아세트아미드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-시아노-페닐)-아세트아미드,
4-아세틸아미노-3-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}벤조산 메틸 에스테르,
N-(3-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-일)-아세트아미드,
N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(5-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-메탄술폰아미드,
N-(5-클로로-2-[3-[3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시]-페닐)우레아,
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(3,4-디클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-클로로페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'-에틸우레아 히드로클로라이드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'-메틸우레아 히드로클로라이드,
(2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실산, 트리플루오로아세트산과의 화합물,
에틸 (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염,
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시-2-메틸프로폭시}페닐)아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[4-플루오로-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
N-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{3[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
1-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-1-에타논,
N-(5-시아노-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드,
N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드,
N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-1-피롤리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-(2-(3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-프로폭시)-4,6-디플루오로페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드,
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
N'-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-N,N-디메틸우레아 트리플루오로아세테이트,
N-(2-{3-[3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-{2-[(3-{3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시-1-메틸프로필)옥시]페닐}아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시)-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-5-클로로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시부틸}옥시)-4-메틸페닐]아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
N-{2-[(3-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드 히드로클로라이드,
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-(4-히드록시-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시시클로펜틸)옥시]페닐}아세트아미드 (라세미 혼합물), 및
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드가 포함된다.
또한, 본 발명은
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II>
R - H
(식 중, R은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III>
(식 중, Q, R2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
(b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 IV>
(식 중, R, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V>
L1- Q - R2
(식 중, L1은 수소 원자 또는 활성화 기 (예를 들어, Q가 CH2인 경우에 Li)를 나타내고, Q 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
를 포함하며, 그 후에 임의로 화학식 I의 화합물을 치환체가 다른 화학식 I 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에는 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 화학식 II'의 화합물을 화학식 III'의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II'>
R - H
(식 중, R은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III'>
(식 중, Q, R2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
(b) 화학식 IV'의 화합물을 화학식 V'의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 IV'>
(식 중, R, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V'>
L1- Q - R2
(식 중, L1은 수소 원자 또는 활성화 기 (예를 들어, Q가 CH2인 경우에 Li)를나타내고, Q 및 R2는 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
를 포함하며, 그 후에 임의로 화학식 I'의 화합물을 치환체가 다른 화학식 I' 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에는 화학식 I' 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) 화학식 II"의 화합물을 화학식 III"의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II">
R - H
(식 중, R은 화학식 I"에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III">
(식 중, Q, R2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I"에서 정의한 바와 같음)
(b) 화학식 IV"의 화합물을 화학식 V"의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 IV">
(식 중, R, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I"에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V">
L1- Q - R2
(식 중, L1은 수소 원자 또는 활성화 기 (예를 들어, Q가 CH2인 경우에 Li)를 나타내고, Q 및 R2는 화학식 I"에서 정의한 바와 같음)
를 포함하며, 그 후에 임의로 화학식 I"의 화합물을 치환체가 다른 화학식 I" 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에는 화학식 I" 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I"의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
(a) 화학식 II"'의 화합물을 화학식 III"'의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
<화학식 II"'>
R - H
(식 중, R은 화학식 I"'에서 정의한 바와 같음)
<화학식 III"'>
(식 중, Q, R2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I"'에서 정의한 바와 같음)
(b) 화학식 IV"'의 화합물을 화학식 V"'의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 IV"'>
(식 중, R, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I"'에서 정의한 바와 같음)
<화학식 V"'>
L1- Q - R2
(식 중, L1은 수소 원자 또는 활성화 기 (예를 들어, Q가 CH2인 경우에 Li)를 나타내고, Q 및 R2는 화학식 I"'에서 정의한 바와 같음)
를 포함하며, 그 후에 임의로 화학식 I"'의 화합물을 치환체가 다른 화학식 I"' 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에는 화학식 I"' 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I"'의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔) 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 등의 용매 중에서, 예를 들어 20 내지 120℃ 범위와 같은 15℃ 이상의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 II, II', II", II"', III, III', III", III"', IV, IV', IV", IV"', V, V', V" 및 V"'의 화합물은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물은 표준 절차를 이용하여 치환체가 다른 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R15가 -NHC(O)CH3을 나타내는 화학식 I의 화합물은 염산 존재하의 가수분해 반응에 의해 R15가 -NH2를 나타내는 치환체가 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
당업자에게는 본 발명의 방법에서 출발 물질 또는 중간체 화합물의 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물은 적당한 단계에서 1종 이상의 보호기를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물은 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 산부가염으로 전환될 수 있다.
화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 라세미를 비롯한 화학식 I, I', I" 또는 I"' 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 및 그의 혼합물을 사용하는 것을 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 호변 이성질체 및 그의 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 한 측면을 형성한다. 순수한 형태의 거울 이성질체가 특히 바람직하다.
화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물은 제약 활성, 구체적으로는 케모카인 수용체 (특히 MIP-1α 케모카인 수용체) 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 및 이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 비롯한 면역학적 매개 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이들 증상의 예는 다음과 같다:
(1) (호흡기) 비가역성 만성 폐색성 폐질환 (COPD)과 같은 COPD를 비롯한 기도 질환; 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 먼지 천식, 구체적으로는 만성 또는 고질적인 천식 (예, 지발성 천식 및 기도 과민반응)과 같은 천식; 기관지염; 건락성 비염, 비후성 비염, 화성농 비염, 건조성 비염 및 약물성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염; 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염을 비롯한 막성 비염 및 선병성 비염; 신경성 비염(고초열) 및 혈관운동성 비염을 비롯한 계절성 비염; 유육종증, 농부폐 및 관련 질환, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) (골 및 관절)류마티스성 관절염, 혈청반응음성 척추관절증 (강직성 척추염, 건선 관절염 및 라이터병 (Reiter's disease) 포함), 베체트병 (Behcet's disease), 쇼그렌증후군 (Sjogren's syndrom) 및 전신성 경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부의 호산구 증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구 증가성 위장관염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 장과는 관계가 없는 음식 관련 알레르기, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진;
(5) (기타 조직 및 전신성 질환) 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모또 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 중증 근무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구 증가성 근막염, 과다 IgE 증후군, 나종나 (癩腫癩), 세자리 (sezary) 증후군 및 특발성 혈소판감소성 자반병;
(6) (동종이식 거부) 급성 및 만성 추종, 예를 들면 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(7) 암, 특히 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 편평세포 암종;
(8) 신생혈관 형성이 CXCR2 케모카인의 양 증가와 관련된 질환들 (예를 들어, NSCLC); 및
(9) 낭성 섬유증, 뇌졸중, 심장, 뇌, 말초 사지의 재관류 손상, 및 패혈증.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 "치료"란 용어에는 특별히 다르게 명시하지 않는 한 "예방"도 포함된다. "치료상" 및 "치료상으로"란 용어도 이와 같이 해석해야 한다.
또한, 본 발명은 염증성 질환을 앓고 있거나 염증성 질환의 위험이 있는 환자에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 기도 질환을 앓고 있거나 기도 질환의 위험이 있는 환자에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기한 치료 용도에 있어서, 물론 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시되는 질환에 따라 달라질 것이다. 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물의 일일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 및 제약상 허용되는 그의 염 및 용매화물은 그 자체로 사용할 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함된 제약 조성물의 형태로 투여된다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량% 및 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함하며, 모든 중량%는 조성물의 총량을 기준으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 I"'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소 투여 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도로, 또는 피부로 투여)하거나; 또는 전신 투여, 예를 들면 정제, 캡슐, 시럽, 분말제 또는 입제의 형태로 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 또는 좌약의 형태로 직장 투여, 또는 경피 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 예시적인 실시예를 참고로 더 설명될 것이며, 실시예에서1H NMR 스펙트럼은 배리언 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 400에서 기록하였다. 클로로포름-d의 중앙 용매 피크 (δH7.27 ppm)을 내부 표준으로 이용하였다. 저해상도 질량 스펙트럼 및 정밀 질량 측정은 APCI/ESI 이온화 챔버가 구비된 휴렛-팩커드 (Hewlett-Packard) 1100 LC-MS 시스템에서 기록하였다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험실 등급이었으며, 입수한 그대로 사용하였다. 화합물에 대해 이용된 명명법은 ACD/IUPAC Name Pro.로 생성하였다.
실시예 1
N-(2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
(i) 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (50 ml) 중 피롤리딘-3-올 (16.25 g, 186.5 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (40.7 g, 186.5 mmol)의 용액을 질소하에서 밤새 교반하였다. 감압하에서의 농축 및 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 (EtOAc:헵탄=7:3)로 부제 화합물 31.9 g (91％)을 수득하였다.
APCI-MS : m/z 132 [MH+-56]
(ii) 3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 9.9 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (2.59 g, 9.9 mmol)을 질소하에서 무수 THF (35 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF (10 ml)에 용해된 4-클로로페놀 (1.28 g, 9.9 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (1.55 ml, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에테르와 함께 교반하였다. 고형 트리페닐 포스핀 옥사이드를 여과 제거하였다. 용액을 수산화나트륨 (1 M)으로 3회 세척하고 농축시켰다. BOC-보호 생성물을, 용출액으로 EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이를 디클로로메탄 (35 ml) 및 트리플루오로아세트산 (17 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시킨 후, 실리카 상의 플래시 크로마토그래피 (MeOH:CHCl3:NH3= 100:100:1)에 의해 정제하여 부제 화합물 (1.72 g, 88％)을 수득하였다.
APCI-MS : m/z 198 [MH+]
(iii) N-(2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
EtOH (1.5 ml, 99.5％) 중 3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘 (0.059 g, 0.298mmol) 및 N-아세틸-2-(2,3-에폭시프로폭시)아닐린 (0.062 g, 0.299 mmol)을 밀봉 바이알 중의 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실라카 상에서 정제 (CH2Cl2:MeOH=98:2 내지 97:3)하여 표제 화합물의 유리 아민 88 mg을 수득하였다. 이 아민을 MeOH:물의 1:1 혼합물 (30 ml)에 용해시키고, 이 용액을 2 M 염산으로 산성화시켰다. 메탄올을 증발시키고 잔류 수용액을 동결건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물 92 mg (70％)을 수득하였다.
APCI-MS : m/z 405.2, 407.2 [MH+, 방사성 동위원소 패턴]
실시예 2
N-(5-클로로-2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
(i) N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-아세트아미드
물 (40 ml) 중 4-아미노-2-클로로페놀 (2.0 g, 13.9 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.77 g, 17.3 mmol)의 용액을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 60℃로 30분 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 분홍색 고체가 생성되었는데, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 2회 세척한 후 건조시켜, 부제 화합물 1.8 g (70％)을 수득하였다.
APCI-MS : m/z 186.0 [MH+]
(ii) N-(5-클로로-2-옥시라닐메톡시-페닐)-아세트아미드
DMF (5 ml) 중 N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-아세트아미드 (0.499 g, 2.68 mmol), K2CO3(0.60 g, 4.35 mmol) 및 에피브로모히드린 (0.405 g, 2.95 mmol)의 용액을 교반하면서 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc와 물 (40+40 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 마지막으로 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 정제 (헵탄:EtOAc=1:1)하여 백색 고체 0.43 g (66％)을 수득하였다.
(iii) N-(5-클로로-2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 (iii)에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 3
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드
실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. C18-컬럼 크로마토그래피 (H2O:CH3CN, 0.1 M NH4OAc 완충액, CH3CN 30％에서 95％로 구배)에 의해 유리 아민으로서 73％의 수율로 정제 및 단리하였다.
APCI-MS m/z : 453, 455 [MH+]
실시예 4
1-(2-아미노페녹시)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-프로판올 디히드로클로라이드
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐) 아세트아미드 (1.418 g, 3.13 mmol)를 HCl 50 ml (35％ 수용액, puriss)에 용해시키고, 밤새 환류시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과한 후 건조시켜, 표제 화합물 0.835 g (65％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z : 411, 413 [MH+]
실시예 5
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐)-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하여 백색 고체로서의 표제 화합물 68 mg (68％)을 수득하였다.
APCI-MS m/z : 439, 441 [MH+]
실시예 6
2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르
(i) 2-옥시라닐메톡시-벤조산 메틸 에스테르
실시예 2의 단계 (ii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
(ii) 2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1의 단계 (ii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 유리 아민으로서 단리되었다.
APCI-MS : m/z 404.2 [MH+]
실시예 7
2-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}- 벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
(i) 메틸 2-[(2-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸프로파노에이트
톨루엔 (50 ml) 중 2-(클로로카르보닐)페닐 아세테이트 (20 mmol, 3.96 g)의 용액에 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (22 mmol, 2.84g) 및 2-메틸알라닌 (22 mmol, 2.27g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 톨루엔 250 ml로 희석하고, 1.8％ HCl 수용액 (250 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (250 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 ml)에 용해시키고, 진한 H2SO43방울을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 250 ml에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액 (250 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (250 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 결과로 생성된 조 생성물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
APCI-MS m/z : 238 [MH+]
(ii) 메틸 2-메틸-2-{[2-(2-옥시라닐메톡시)벤조일]아미노}프로파노에이트
아세토니트릴 (60 ml) 중 메틸 2-[(2-히드록시벤조일)아미노]-2-메틸프로파노에이트, K2CO3(20 mmol, 2.68 g) 및 2-(클로로메틸)옥시란 (22 mmol, 2.03 g)의 용액을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.8％ HCl 수용액 (250 ml) 및 포화 NaCl 수용액 (250 ml)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 C18-컬럼 상에서 정제(H2O:CH3CN, 0.1 M NH4OAc 완충액, CH3CN 10％에서 95％로 구배)하여 부제 화합물 (244 mg, 5％ 수율, 2단계)을 수득하였다.
APCI-MS m/z : 294 [MH+]
(iii) 2-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일l-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
4-(3,4-디플루오로페녹시)피페리딘의 톨루엔 용액 (0.03 ml, 0.5 M)을 메틸 2-메틸-2-{[2-(2-옥시라닐메톡시)벤조일]아미노}-프로파노에이트의 톨루엔 용액 (0.03 ml, 0.5 M)과 혼합하였다. 이 혼합물을 톨루엔 0.20 ml 및 메탄올 0.05 ml로 희석하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중의 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 진공에서 농축시키고, 추가의 정제없이 사용하였다.
APCI-MS m/z : 507 [MH+]
실시예 8
N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐)-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드 및 N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐)-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
(i) N-[2-(2-시클로펜텐-1-일옥시)페닐]아세트아미드
0℃에서 DMF (3 ml) 중 수소화나트륨 (파라핀 중의 60 proc.; 297 mg, 7.43 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DMF (12 ml) 중 2-아세트아미도-페놀 (1.02 g, 6.75 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 클로로시클로펜트-2-엔 (R. Moffett. Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol. IV, p.238-241) (762 mg, 0.76 ml, 7.43 mmol, 1.1 당량)을 주사기로 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 수성 마무리 조작 후 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 2:1에서 1:1로)에 의해 암황색 오일로서의 부제 화합물 992 mg (68％)을 수득하였다.
MS-ESI+ : m/z 218.1 [MH+].
(ii) N-{2-(6-옥사비시클로[3.1.0] 헥스-2-일옥시)페닐}아세트아미드
빙욕에서 냉각된 디클로로메탄 (4 ml) 중 N-[2-(2-시클로펜텐-1-일옥시)페닐]아세트아미드 (149 mg, 686 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (85 proc.; 146 μmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 상온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 tert-부틸(메틸)에테르로 희석하고, 포화 중황산나트륨 용액, 5 proc.의 수산화나트륨 및 염수로 순차 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 증발 및 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄, 2:3에서 에틸 아세테이트만으로)에 의해, 트랜스 (소량) 및 시스 (다량) 부분 입체 이성질체 에폭시드가 혼합된 연황색 오일로서의 부제 화합물 93 mg (58％)을 수득하였다. 시스/트랜스의 비율은1H-NMR에 의해 2:1로 측정되었다.
MS-ESI+ : m/z 234.1 [MH+].
(iii) N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐)-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드 및 N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐)-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
N-{2-(6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시)페닐}아세트아미드 (트랜스 및 시스 부분 입체 이성질체의 라세미 혼합물) (87 mg, 373 μmol, 1.0 당량) 및 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (92 mg, 394 μmol, 1.06 당량)을 아세토니트릴 (3 ml) 중에서 2 M 과염소산리튬에 용해시키고, 85℃의 밀봉된 튜브에서 밤새 가열하였다. 수성 마무리 조작 및 실리카 겔 상에서 조 생성물의 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올/암모니아=1:3:0:0에서 0:90:10:1 내지 0:80:20:3으로)에 의해 2가지 부분 입체 이성질체 부가 생성물을 분리하여, (1S,2S,3R) 부분입체 이성질체 (첫번째 용출됨) 24 mg (14％) 및 (1R,2S,3R) 부분 입체 이성질체 (두번째 용출됨) 75 mg (42％)을 수득하였다.
(1S,2S,3R) 부분 입체 이성질체의 경우:
MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
(1R,2S,3R) 부분 입체 이성질체의 경우:
MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
실시예 9
N-[2-({(2,3-트랜스)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로헥실}옥시)페닐]아세트아미드
(i) N-[2-(2-시클로헥센-1-일옥시)페닐]아세트아미드
2-시클로헥센올 (491 mg, 0.49 ml, 5.00 mmol, 1.0 당량), 2-아세트아미도페놀 (756 mg, 5.00 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.44 g, 5.50 mmol, 1.1 당량)을 THF (10 ml)에 용해시키고, 항온 수조에 의해 상온으로 유지하였다. THF (3 ml)에 용해된 디에틸 아조디탄산 (871 mg, 0.78 ml, 5.00 mmol, 1.0 당량)을 적가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추출 마무리 작업 및 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헵탄/tert-부틸(메틸)에테르=1:1)에 의해 황색 오일로서의 표제 화합물 224 mg (19％)을 수득하였다.
MS-ESI+ : m/z 232.2 [MH+].
(ii) N-[2-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-일옥시)페닐]아세트아미드
0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 N-[2-(2-시클로헥센-1-일옥시)페닐]아세트아미드 (76 mg, 329 μmol, 1.0 당량)의 용액에 m-클로로벤조산 (85 proz.; 121 mg, 559 μmol, 1.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하면서 계속 교반하였다. 불균일 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 황산나트륨, 5％ 수산화나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서의 건조, 용매의 증발 및 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 부분 입체 이성질체 혼합물로서의 표제 화합물 59 mg (73％)을 수득하였다 (A:B의 비율 = 트랜스:시스 = 5:3 [1H-NMR]).
LC/MS-ESI+ : m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B)].
(iii) N-[2-({(2,3-트랜스)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로헥실}옥시)페닐]아세트아미드
N-[2-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-2-일옥시)페닐]아세트아미드 (59 mg, 239 μmol, 1.0 당량)의 부분 입체 이성질체 혼합물 및 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (56 mg, 239 μmol, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (2 ml) 중에서 2 M 과염소산리튬에 용해시키고, 85℃의 밀봉된 튜브에서 밤새 가열하였다. 수성 마무리 조작 및 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올=50:100:3)에 의해, A:B가 69:31 (1H-NMR)인 황색 오일로서의 부분 입체 이성질체 86 mg (75％)을 수득하였다. 역상 컬럼 상에서 부분 입체 이성질체의 분리를 관찰할 수 없었다. 주요 부분 입체 이성질체와 부차적 부분 입체 이성질체 각각의 상대적인 입체화학은 혼합물의 복잡한 스펙트럼으로 인하여 정할 수 없었다.
MS-ESI+ : m/z 493.1 [MH+ (A,B)].
하기 화합물들은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 10
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 473.1 475.1 [MH+]
실시예 11
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 495.1 497.1 [MH+]
실시예 12
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 453.1 455.1 [MH+]
실시예 13
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 457.1 459.1 [MH+]
실시예 14
1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 421.1 423.1 [MH+]
실시예 15
1-(7-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논
APCI-MS : m/z 463.1 465.1 [MH+]
실시예 16
N-(4-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 515.1 517.1 [MH+]
실시예 17
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 457.1 459.1 [MH+]
실시예 18
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 453.1 455.1 [MH+]
실시예 19
N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 439.1 441.1 [MH+]
실시예 20
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 439.1 441.1 [MH+]
실시예 21
N-(3-아세틸-2-{3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 461.1 [MH+]
실시예 22
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 419.1 [MH+]
실시예 23
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 423.1 [MH+]
실시예 24
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 387.1 [MH+]
실시예 25
1-(7-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논
APCI-MS : m/z 429.1 [MH+]
실시예 26
N-(4-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 481.1 [MH+]
실시예 27
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 423.1 [MH+]
실시예 28
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 419.1 [MH+]
실시예 29
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 405.1 [MH+]
실시예 30
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 423.1 [MH+]
실시예 31
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 445.3 [MH+]
실시예 32
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 403.3 [MH+]
실시예 33
N-(5-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 407.1 [MH+]
실시예 34
1-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 371.1 [MH+]
실시예 35
1-(7-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논
APCI-MS : m/z 413.1 [MH+]
실시예 36
N-(4-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 465.3 [MH+]
실시예 37
N-(4-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 407.1 [MH+]
실시예 38
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 403.1 [MH+]
실시예 39
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 389.1 [MH+]
실시예 40
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 441.1 [MH+]
실시예 41
N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 463.3 [MH-]
실시예 42
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 421.1 [MH+]
실시예 43
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 425.1 [MH+]
실시예 44
1-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 389.1 [MH+]
실시예 45
1-(7-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)에타논
APCI-MS : m/z 431.1 [MH-]
실시예 46
N-(4-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 483.3 [MH+]
실시예 47
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 425.1 [MH+]
실시예 48
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 421.1 [MH+]
실시예 49
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 407.1 [MH+]
실시예 50
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 487.1 489.1 [MH-]
실시예 51
N-(3-아세틸-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 509.1 511.1 [MH-]
실시예 52
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 467.1 469.1 [MH+]
실시예 53
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 471.1 473.1 [MH+]
비교예 54
1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 435.1 437.1 [MH+]
실시예 55
1-(7-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논
APCI-MS : m/z 477.1 479.1 [MH+]
실시예 56
N-(4-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 429.1 431.1 [MH-]
실시예 57
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 471.1 473.1 [MH+]
실시예 58
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 467.1 469.1 [MH-]
실시예 59
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 453.1 455.1 [MH+]
실시예 60
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 453.1 455.1 [MH-]
실시예 61
N-(3-아세틸-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 475.3 [MH+]
실시예 62
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 433.1 [MH+]
실시예 63
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 437.1 [MH+]
비교예 64
1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 401.1 [MH+]
실시예 65
1-(7-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-인돌-1-일)-에타논
APCI-MS : m/z 443.1 [MH+]
실시예 66
N-(4-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 495.3 [MH+]
실시예 67
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 437.1 [MH+]
실시예 68
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 433.1 [MH+]
실시예 69
N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 419.1 [MH+]
실시예 70
N-{5-클로로-2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 448.1 450.1 [MH+]
실시예 71
N-{3-아세틸-2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 470.1 [MH+]
실시예 72
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 428.1 [MH+]
실시예 73
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-플루오로-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 432.1 [MH+]
실시예 74
1-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 396.1 [MH-]
실시예 75
1-{7-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-인돌-1-일}-에타논
APCI-MS : m/z 438.1 [MH-]
실시예 76
N-{4-{3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-비페닐-3-일}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 490.1 [MH-]
실시예 77
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-플루오로-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 432.1 [MH-]
실시예 78
N-{2-(3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 428.1 [MH+]
실시예 79
N-{2-[3-(8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 414.1 [MH+]
실시예 80
N-{5-클로로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 432.1 [MH+]
실시예 81
N-{3-아세틸-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 454.3 [MH-]
실시예 82
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-4-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 412.1 [MH-]
실시예 83
N-{5-플루오로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 416.1 [MH-]
실시예 84
1-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로판-2-올
APCI-MS : m/z 380.1 [MH-]
실시예 85
1-{7-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-인돌-1-일}-에타논
APCI-MS : m/z 422.1 [MH-]
실시예 86
N-{4-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-비페닐-3-일}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 474.3 [MH+]
실시예 87
N-{4-플루오로-2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 416.1 [MH+]
실시예 88
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-5-메틸-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 412.1 [MH+]
실시예 89
N-{2-[3-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-2-히드록시-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
APCI-MS : m/z 398.1 [MH+]
실시예 90
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 453, 455 [MH+]
실시예 91
3-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 482, 484 [MH+]
실시예 92
1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 456, 458 [MH+]
실시예 93
1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 426, 428 [MH+]
실시예 94
2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 467, 469 [MH+]
실시예 95
1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 452, 454 [MH+]
실시예 96
1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 438, 440 [MH+]
실시예 97
3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 418 [MH+]
실시예 98
1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 392 [MH+]
실시예 99
1-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 362 [MH+]
실시예 100
(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 447 [MH+]
실시예 101
2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 491 [MH+]
실시예 102
2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 475 [MH+]
실시예 103
2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 403 [MH+]
실시예 104
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 404 [MH+]
실시예 105
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 388 [MH+]
실시예 106
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 374 [MH+]
실시예 107
N-[2-(3-{[1-(3,4-디클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시프로폭시)-4-메틸페닐]아세트아미드
APCI-MS : m/z 480 [MH+]
실시예 108
3-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 436 [MH+]
실시예 109
1-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 380 [MH+]
실시예 110
(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 465 [MH+]
실시예 111
2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 421 [MH+]
실시예 112
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 422 [MH+]
실시예 113
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 406 [MH+]
실시예 114
1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 392 [MH+]
실시예 115
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 452.1 [MH+]
실시예 116
3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 434 [MH+]
실시예 117
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 408 [MH+]
실시예 118
1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 378 [MH+]
실시예 119
(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산, 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 463 [MH+]
실시예 120
2-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 491 [MH+]
실시예 121
2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 419 [MH+]
실시예 122
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 420 [MH+]
실시예 123
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 404 [MH+]
실시예 124
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 390 [MH+]
실시예 125
N-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 396 [MH+]
실시예 126
3-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 425 [MH+]
실시예 127
(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 454 [MH+]
실시예 128
2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 410 [MH+]
실시예 129
4-{1-[2-히드록시-3-(2-프로피오닐-페녹시)-프로필]-피롤리딘-3-일옥시}-벤조니트릴
APCI-MS m/z : 395 [MH+]
실시예 130
N-(2-{2-히드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 401 [MH+]
실시예 131
N-(4-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 486 [MH+]
실시예 132
3-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 468, 470 [MH+]
실시예 133
1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 412, 414 [MH+]
실시예 134
(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 497, 499 [MH+]
실시예 135
2-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 525, 527 [MH+]
실시예 136
2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 453, 455 [MH+]
실시예 137
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 454, 456 [MH+]
실시예 138
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 438, 440 [MH+]
실시예 139
1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 424, 426 [MH+]
실시예 140
N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 421 [MH+]
실시예 141
3-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 450 [MH+]
실시예 142
2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 435 [MH+]
실시예 143
1-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 420 [MH+]
실시예 144
(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 479 [MH+]
실시예 145
N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 435 [MH+]
실시예 146
N-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 403 [MH+]
실시예 147
3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 432 [MH+]
실시예 148
1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 406 [MH+]
실시예 149
1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 376 [MH+]
실시예 150
1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 388 [MH+]
실시예 151
2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 417 [MH+]
실시예 152
1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 402 [MH+]
실시예 153
(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 461 [MH+]
실시예 154
N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)아세트아미드
APCI-MS m/z : 417 [MH+]
실시예 155
3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 446 [MH+]
실시예 156
1-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 390 [MH+]
실시예 157
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 402 [MH+]
실시예 158
2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 503 [MH+]
실시예 159
2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 431 [MH+]
실시예 160
1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 432 [MH+]
실시예 161
N-(2-{3-[4-(4-아세틸아미노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 442 [MH+]
실시예 162
N-(4-{1-[3-(2-아세틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 427 [MH+]
실시예 163
N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 477 [MH+]
실시예 164
3-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 448 [MH+]
실시예 165
1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올
APCI-MS m/z : 392 [MH+]
실시예 166
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 404 [MH+]
실시예 167
2-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 505 [MH+]
실시예 168
2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 433 [MH+]
실시예 169
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 434 [MH+]
실시예 170
1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 418 [MH+]
실시예 171
(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 477 [MH+]
실시예 172
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS m/z : 433 [MH+]
실시예 173
3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
APCI-MS m/z : 462 [MH+]
실시예 174
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논
APCI-MS m/z : 418 [MH+]
실시예 175
2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드
APCI-MS m/z : 447 [MH+]
실시예 176
1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온
APCI-MS m/z : 432 [MH+]
실시예 177
N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-1-히드록시시클로펜틸}메톡시)페닐]아세트아미드
실시예 178
메틸 (2S,4R)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-[(4-클로로벤질)옥시]-2-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 179 내지 189
출발 물질:
A) (3,4-디클로로-페닐)-피페리딘-4일-아민
질소로 충전된 반응 용기에서, 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.46 g, 12.3 mmol) 및 3,4-디클로로-페닐아민 (1.0 g, 6.17 mmol)을 디클로로메탄 (28 ml) 및 아세트산 (2.12 ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.67 g, 17.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 탄산수소나트륨 용액 (5％)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트 (EtOAc)와 함께 3회 진탕하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄=3:7)로 정제하여, 순수한 화합물 1.7 g (81％)을 수득하였다. BOC-보호된 표제 화합물을 디클로로메탄 (26 ml) 및 트리플루오로 아세트산 (13 ml)에 용해시켜 실온에서 3시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르 및 수산화나트륨 (1 M)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수상을 에테르로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 소량의 염수로 체적하고, 황산나트륨 상에서건조시킨 후 증발시켜, 표제 화합물 1.15 g (76％)을 수득하였다.
APCI-MS : m/z 245 [M+]
B) (4-클로로-페닐)-피페리딘-4일-아민
디클로로메탄 (40 ml) 및 아세트산 (3.1 ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.59 g, 18.0 mmol), 4-클로로-페닐아민 (1.15 g, 9.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.34 g, 25.2 mmol)로부터 상기 (A)와 동일한 방법으로 합성하였다. 탈보호는 디클로로메탄 (37 ml) 및 트리플루오로 아세트산 (18 ml) 중에서 수행하였다. 수율 1.5 g, 79％.
APCI-MS : m/z 211 [MH+]
C) (4-플루오로-페닐)-피페리딘-4일-아민
디클로로메탄 (40 ml) 및 아세트산 (3.1 ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.59 g, 18.0 mmol), 4-플루오로-페닐아민 (1.0 g, 9.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.34 g, 25.2 mmol)로부터 상기 (A)와 동일한 방법으로 합성하였다. 탈보호는 디클로로메탄 (37 ml) 및 트리플루오로 아세트산 (18 ml) 중에서 수행하였다. 수율 1.1 g, 63％.
APCI-MS : m/z 195 [MH+]
D) (3,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-4일-아민
디클로로메탄 (40 ml) 및 아세트산 (3.1 ml) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.59 g, 18.0 mmol), 3,4-디플루오로-페닐아민 (1.16 g, 9.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.34 g, 25.2 mmol)로부터 상기 (A)와 동일한 방법으로 합성하였다. 탈보호는 디클로로메탄 (37 ml) 및 트리플루오로 아세트산 (18 ml) 중에서 수행하였다. 수율 1.26 g, 66％.
APCI-MS : m/z 213 [MH+]
실시예 179
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4- 메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 466 [MH+]
실시예 180
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 418 [MH+]
실시예 181
N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드
APCI-MS : m/z 452 [MH+]
실시예 182
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-시아노페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 443 [MH+]
실시예 183
N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 432 [MH+]
실시예 184
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 436 [MH+]
실시예 185
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 454 [MH+]
실시예 186
N-(5-시아노-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐)-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 427 [MH+]
실시예 187
N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 445 [MH+]
실시예 188
N-(2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 416 [MH+]
실시예 189
N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 434 [MH+]
실시예 190
N-(2-{3-[3(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(R)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드
i) 3-(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘 CF3COOH
THF (75 mL) 중 트리페닐 포스핀 (4.2 g, 16.02 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.52 mL)를 0 ℃에서 첨가하고, 15분 후에 4-클로로페놀 (2.05 g, 16.02 mmol)을 첨가하고, 다시 10분 후에 THF (20 mL) 중의 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 16.02 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 교반한 다음, 고체의 트리페닐 포스핀을 여과 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3중의 0 내지 0.5 ％ MeOH)에 의해 정제하여 부제 화합물 (3.65 g, 76 ％)을 얻고, 이를 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 두었다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하여, 부제 화합물 3.70 g, 97 ％을 얻었다.
ii) N-(2-{3-[3(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(R)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드
EtOH (10 mL) 중 3-(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘.CF3COOH (312 mg, 1.0mmol), N-아세틸-2-(2,3-에폭시프로폭시)아닐린 (207 mg, 1.0 mmol), K2CO3(560 mg)의 혼합물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 NHCl 수용액으로, 그 다음 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3중 0 내지 3％ MeOH)에 의해 정제하여, 부분 입체 이성질체의 혼합물 (310 mg, 77 ％)를 얻었다. 부분 입체 이성질체를 HPLC에 의해 분리하여, N-(2-{3-[3(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(R)-히드록시-프로폭시-페놀)아세트아미드 (57 mg)를 얻었다.
실시예 191
N-(2-{3-[3S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 192
N-(2-{3-[3(R)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 193
N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 194
N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 195
N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 196
N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드
반응을 실시예 190과 유사하게 수행하였다.
실시예 197
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4,5-디플루오로-페닐)-아세트아미드
i) 4,5-디플루오로-2-니트로-페놀
플라스크에서 아세트산 (15 ml)에 3,4-디플루오로페놀 (3.10 g, 23.7 mmole)을 용해시켰다. 교반한 용액에 아세트산 (6 ml) 중 발연 HN03(1.25 g, 29.7 mmole)의 용액을 적가하였다. 첨가하는 내내 온도를 50 ℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수에 부어 황색 고체 침전물을 얻었다. 고체를 여과에 의해 모으고 건조시켰다. 고체를 실리카 (헵탄:EtOAc = 5:1) 상에서 정제하고, 정치시 결정화된 황색 오일로서의 부제 화합물 (2.05 g, 50 ％)을 얻었다.
ii) N-(4,5-디플루오로-2-히드록시-페닐)-아세트아미드
플라스크에, i)에서 얻은 생성물 (0.59 g, 3.37 mmole) 및 아세트산 (10 ml)을 첨가하였다. 용액을 90 ℃로 교반하며 가열하고, 주석 (분말, 1.60 g, 13.5 mmole)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 다시 한시간 동안 교반하며 가열하고, 뜨거운 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 다음 필터를 추가의 뜨거운 아세트산 10 ml로 세척하였다. 여액에 물 (25 ml) 및 아세트산 무수물 (0.5 ml, 5.29 mmole)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 60 ℃에서 20분 동안 교반하며 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 모으고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 증발시켜, 고체로서의 부제 화합물 0.63 g (100％)을 얻었다.
iii) N-(4,5-디플루오로-2-옥시라닐메톡시-페닐)-아세트아미드
바이알에, ii)에서 얻은 화합물 (0.4 g, 2.137 mmole), 에피브로모히드린 (0.35 g, 2.55 mmole), K2C03(0.6 g, 4.4 mmole) 및 DMF (2 ml)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 교반하며 가열하였다(2시간, 60 ℃). 그 다음 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하고, 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 마지막으로 증발시켜 갈색의 고체를 얻었다. 조 에폭시드를 실리카 상에서 정제하여 연분홍색 고체로서의 부제 화합물 0.27 g (52 ％)을 얻었다.
iv) N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4,5-디플루오로-페닐)-아세트아미드
바이알에, iii)에서 얻은 화합물 (0.059 g, 0.24 mmole), 3-(4-클로로페녹시)-피롤리딘 (0.048 g, 0.24 mmole) 및 에탄올 (2 ml, 99.5 ％)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 내용물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하였다. 조 용액을 증발시키고, 얻은 오일을 실리카 상에서 정제하고, 히드로클로라이드로 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 백색의 고체 (0.075 g, 65 ％)로 얻었다. 화합물은 4 가지 이성질체의 혼합물이어서 NMR-스펙트럼에 영향을 주었다.
실시예 198
N-{5-클로로-2-[2-히드록시-3-(3-페녹시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-아세트아미드
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
APCI-MS : m/z 405.2 [MH+]
실시예 199
N-(5-클로로-2-{2-히드록시-3-[3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
실시예 200
N-(5-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
APCI-MS : m/z 481.2, 483.2 [MH+]
실시예 201
4-아세틸아미노-3-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
APCI-MS : m/z 497.1, 499.2 [MH+]
실시예 202
N-(3-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-일)-아세트아미드
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
APCI-MS : m/z 489.2, 491.2 [MH+]
실시예 203
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-시아노-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 197의 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 430.2 [MH+]
실시예 204
4-아세틸아미노-3-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르
화합물을 실시예 197과 유사하게 제조하였다.
APCI-MS : m/z 463.2 [MH+]
실시예 205
N-(3-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-나프탈렌-2-일)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 197의 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 455.2 [MH+]
실시예 206
N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 197의 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 478.2 480.1 [MH+]
실시예 207
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 197의 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 521.1 523.2 [MH+]
실시예 208
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 197의 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 423.1, 424.9 [MH+]
실시예 209
N-(5-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
i) N-(5-아세틸-2-옥시라닐메톡시-페닐)-아세트아미드
THF (20 ml) 중 4-아세틸-2-니트로페놀 (0.50 g, 2.76 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (0.15 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 H2로 1기압에서 5시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜, 적색 오일 0.63 g을 얻었다. 물 (20 ml) 및 아세트산 무수물 (0.35 g, 3.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 격렬하게 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 60 ℃로 30분 동안 교반하면서 가열한 다음 냉각시켰다. 적색 고체를 형성시키고, 침전물을 여과에 의해 모으고 물로 세척하고 건조시켜, N-(5-아세틸-2-히드록시-페닐)-아세트아미드 0.27 g (1.40 mmol)을 얻었다. 이를 DMF (5 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.34 g, 2.45 mmol) 및 에피브로모히드린 (0.21 g, 1.54 mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하며 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 (40+40 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회를 세척하고, 마지막으로 진공 하에서 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 (헵탄/EtOAc, 1:2 내지 1:4) 상에서 정제하여, 부제 화합물 110 mg (16 ％)을 얻었다.
ii) N-(5-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 197에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
APCI-MS : m/z 447,449 [MH+]
실시예 210
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-메탄술폰아미드
i) 1-(2-아미노페녹시)-3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-프로판올 디히드로클로라이드
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드 (0.95 g, 2.34 mmol) 및 농축 염산 (25 mL)의 혼합물을 (100 내지 105 ℃) 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 두었다. 혼합물을 감암하에 농축시켜, 그 부피의 1/3이 되게 하고, 포화 탄산수소나트륨으로 염기화하였다. 결과의 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 에틸 에테르에 희석하고, HCl-포화 에틸 에테르를 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하여 부제 생성물 (0.93 g, 91.2 ％)을 얻었다.
APCI-MS : 유리 염기에 대한 m/z 363 [MH+].
ii) N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐 )-메탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드 (35 mg, 0.3 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 상기 아민 (110 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘 (0.4 mL)의 차가운 (0 ℃) 교반한 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄-메탄올, 25:1)에 의해 정제하여, 거품 형태로서의 표제 화합물 (68 mg, 61.8 ％)을 얻었다.
실시예 211
N-(5-클로로-2-[3-[3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시]- 페닐)우레아
i) N-(5-클로로-2-히드록시페닐)우레아
물 (50 mL) 중 시안산칼륨 (6.14 g, 75.6 mmol)의 용액을 아세트산 (350 mL) 및 물 (250 mL)의 혼합물 중 2-아미노-4-클로로페놀 (5.00 g, 34.8 mmol)의 교반한 현탁액에 적가하고, 결과의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 추출물을 혼합하고, 점성 오일로 농축시켰다. 10 ％ 탄산수소나트륨 (250 mL)의 용액을 상기 오일에 첨가하였다. 고체 생성물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 재결정화하여(소량의 메탄올을 함유한 톨루엔) 부제 화합물 (3.27 g, 50.4 ％)을 얻었다.
ii) N-[5-클로로-2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]우레아
무수 DMF (0.6 mL) 중 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)우레아 (53 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (92 mg, 0.28 mmol) 및 에피브로모히드린 (49 mg, 0.36 mmol)의현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고 건조시키고 농축시켜, 고체 잔류물을 얻었다. 이 조 생성물을 재결정화 (에틸 에테르 및 헵탄)하여, 부제 화합물 (18 mg, 26.5 ％)을 얻었다.
iii) N-(5-클로로-2-[3-[3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시]-페닐)우레아
무수 에탄올 (1 mL) 중 부제 화합물 (ii) (16 mg, 0.07 mmol) 및 3-(3,4-디클로로페녹시)피롤리딘 (17 mg, 0.07 mmol)의 용액을 2시간 동안. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 15:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (11 mg, 33 ％)을 얻었다.
실시예 212
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
i) N-(2-히드록시페닐)우레아
물 (30 mL) 중 시안산칼륨 (3.94 g, 48.6 mmol)의 용액을 50 ％ 아세트산 (160 mL) 수용액 중 2-아미노페놀 (2.41 g, 22.1 mmol)의 현탁액에 15분 동안 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 밤새 유지시키고, 그 다음 에틸 에테르로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 적은 부피로 농축시키고, 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 고체를 여과하고 물로 세척하여, 부제 화합물 (1.61 g, 47.9 ％)을 얻었다.
ii) N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]우레아
무수 DMF (2 mL) 중 에피브로모히드린 (0.94 g, 6.84 mmol)의 용액을 DMF (8 mL) 중 N-(2-히드록시페닐)우레아 (0.65 g, 4.27 mmol) 및 탄산세슘 (2.22 g, 6.84 mmol)의 교반한 현탁액에 적가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 물로 (3회) 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 반고체의 잔류물을 디클로로메탄/에틸 에테르에 용해시키고 여과하고 헵탄을 첨가하여 탁하게 만들었다. 실온에서 밤새 유지시킨 후에 고체를 여과하여, 부제 화합물 (0.28 g, 32 ％)을 얻었다.
iii) 1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
무수 에탄올 (4 mL) 중 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]우레아 (78 mg, 0.37 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (70 mg, 0.36 mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 다음 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (102 mg, 54.5 ％)을 얻었다.
실시예 213
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(3,4-디클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
무수 에탄올 (4.5 mL) 중 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]우레아 (실시예 22, 단계 ii에 기재됨; 69 mg, 0.33 mmol) 및 3-(3,4-디클로로페녹시)피롤리딘 (77 mg, 0.33 mmol)의 용액을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (133 mg, 72.3 ％)을 얻었다.
실시예 214
1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-클로로페녹시}-2-히드록시프로필)-3- (4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
무수 에탄올 (3 mL) 중 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]우레아 (실시예 212, 단계 ii에 기재됨; 47 mg, 0.22 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (41 mg, 0.2 mmol)의 용액을 70 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (67 mg, 60.9 ％)을 얻었다.
실시예 215
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'- 에틸우레아 히드로클로라이드
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)우레아 [염화수소 (11O mg, 0.25 mmol)로부터 1M NaOH로 처리하고 에테르로 추출함으로써 얻음]의 에테르 용액을 에틸 이소시아네이트 (16 ㎕, 0.2 mmol)로 상온의 밀봉된 바이알에서 15분간 처리하였다. 증발시키고, 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 100/5)에 의해 정제한 후, 1M HCl로 산성화시키고, 아세트산으로부터 동결건조시켜, 백색 비결정질 고체로서의 표제 화합물 (35 mg, 37 ％)을 얻었다. 물질은 두 가지 부분 입체 이성질체 쌍의 혼합물이었다.
APCI-MS : m/z 434 [MH+]
실시예 216
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'- 메틸우레아 히드로클로라이드
DCM (3ml) 중 N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)우레아 [염화수소 (44 mg, O.1 mmol)로부터 1M NaOH로 처리하고 에테르로 추출함으로써 얻음]의 용액에 디(tert-부틸) 트리카르보네이트 (26 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 두었다. 메틸아민 (DCM 중 2M, 100 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 두었다. 증발시킨 후, 조 생성물을 이동상으로서 아세토니트릴 및 0.1 ％ TFA를 함유하는 물을 사용하는 정제 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 진공하에 농축시키고, 1M NaOH 및 에테르로 추출하였다. 유기상으로부터의 잔류물을 1M HCl로 산성화시키고, 아세트산으로부터 동결건조시켜, 백색 비결정질 고체로서의 표제 화합물 (15 mg, 30 ％)을 얻었다. 물질은 두 가지 부분 입체 이성질체의 쌍의 혼합물이었다.
APCI-MS : m/z 420 [MH+]
실시예 217
(2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실산; 트리플루오로아세트산과의 화합물
(i) 메틸 (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
tert-부탄올 (7 ml)에 용해된 메틸 (2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트 (370 mg, 1.0 mmol) 및 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드 (207 mg, 1.0 mmol)를 100 ℃의 밀봉한 바이알에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/2)에 의해 마무리 작업하고, 적절한 분획물을 1M HCl로 산성화하고, 아세트산으로부터 동결건조시켜, 백색 비결정질 고체로서의 부제 화합물 (360 mg, 72 ％)을 얻었다. 물질은 부분 입체 이성질체의 혼합물이었다.
APCI-MS : m/z 463 [MH+]
ii) (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실산; 트리플루오로아세트산과의 화합물
화합물 (i) (50 mg, O.1 mmol)을 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (3 ml)에 용해시켰다. 물 (0.5 ml)에 용해된 수산화리튬 수화물 (8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후에 분석 HPLC에 의해 결정하여 반응을 완결시켰다. 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 이동상으로서 아세토니트릴 및 0.1 ％ TFA를 함유하는 물을 이용하는 정제 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 아세트산으로부터 동결건조시켜, 백색 비결정질 고체로서의 표제 화합물 (27 mg, 48 ％)을 얻었다. 물질은 부분 입체 이성질체의 혼합물이었다.
APCI-MS : m/z 449 [MH+], 431 [MH+, 락톤, 소량]
실시예 218
에틸-(2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트; 트리플루오로아세트산 염
i) 메틸 (2S,4S)-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트
화합물을 N-Boc-시스-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르 및 3,4-디클로로페놀로부터 실시예 217(ii)과 유사하게 제조하였다.
ii) 에틸 (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(3, 4-디클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트; 트리플루오로아세트산 염
화합물을 화합물 i) (404 mg, 1.0 mmol) 및 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드 (207 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 217과 유사하게 제조하되, 에탄올을 용매로서 사용하였다. 재에스테르화가 일어나고, 마무리 작업 및 정제 후에 백색 고체로서의 표제 화합물 (209 mg, 33 ％)을 얻었다.
물질은 부분 입체 이성질체의 혼합물이다.
APCI-MS : m/z 511, 513 [MH+, 동위원소 패턴]
실시예 219
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드; 트리플루오로아세트산 염 및
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드; 트리플루오로아세트산 염
i) [(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]메탄올
무수 THF (20 ml) 중 메틸 (2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트 (실시예 217 ii)에 따라 시스-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르로부터 제조됨) (850 mg, 3.32 mmol)를 무수 THF (10 ml) 중 수소화알루미늄리튬 (505 mg, 13.3 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 아르곤 분위기 하에 40분 동안 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 황산나트륨 10수화물 (1 g)을 첨가하고 나서, 물 (0.5 ml), 수산화나트륨 (15 ％ w/v, 0.5 ml), 그리고 물 (1.5 ml)을 적가하였다. 여과 및 증발로 시럽을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 100/20/1)에 의해 정제하여, 부제 화합물 (0.60 g, 79 ％)을 얻었다.
ii) N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드; 트리플루오로아세트산 염 및
N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드; 트리플루오로아세트산 염
[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]메탄올 (380 mg, 1.67 mmol) 및 N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드 (414 mg, 2.00 mmol)을 tert-부탄올 (5 ml)에 용해시키고, 100 ℃의 밀봉된 바이알에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 13/1)에 의해, 그 다음 이동상으로서 아세토니트릴/0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물을 사용하는 정제 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 동결건조시켜, 표제 화합물 (에피머 A : 248 mg, 27 ％, 에피머 B : 115 mg, 13 ％ ; 에피머 중심에서의 입체 화학은 결정되지 않음)을 얻었다.
실시예 220
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시-2-메틸프로폭시}페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
i) N-{2-[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]페닐}아세트아미드
화합물 (1.74 g, 85 ％)을 3-클로로-2-메틸프로펜 (1.09 g, 11.9 mmol) 및 2-아세트아미도페놀 (1.50 g, 9.92 mmol)로부터 실시예 8 (i)에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
ii) N-{2-[(2-메틸-2-옥시라닐)메톡시]페닐}아세트아미드
화합물 (0.56 g, 65 ％)을 N-{2-[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]페닐}아세트아미드 (800 mg, 3.90 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (80 ％, 1.10 g, 5.22 mmol)으로부터 실시예 8 (ii)에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
iii) N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시-2-메틸프로폭시}페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (255 mg, 110 ％)을 N-{2-[(2-메틸-2-옥시라닐)메톡시]페닐}아세트아미드 (123 mg, 0.557 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (100 mg, 0.506 mmol)로부터 실시예 1 (iii)에 기재된 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 221 내지 230에 대한 일반적인 방법 및 출발 물질의 제조
에폭시드의 제조:
A) N-(2-{[(2S*,3S*)-3-메틸옥시라닐]메톡시}페닐)아세트아미드
i) N-{2-[(E)-1-프로페닐옥시]페닐}아세트아미드
아세톤 (10 ml) 중 시판 중인 1-클로로-2-부텐 (알드리치, 트랜스가 우세) (453 mg, 0.49 mL, 5.00 mmol), 2-아세트아미도페놀 (756 mg, 5.00 mmol) 및 탄산칼륨 (691 mg, 5.00 mmol)의 불균질 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물에 의해 용해시켰다. 유기상을 물, 5-proz. 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 3:2)에 의해 정제하였다. 황갈색 고체의 수율: 732 mg (71 ％). 트랜스:시스 = 81:19 (1H-NMR; 400MHz, CDCl3에 의해 결정된 비율) :
MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
ii) M-클로로퍼벤조산 (70-proz.; 270 mg, 1.92 mmol, 2.0 당량)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해된 화합물 i) (112 mg, 546 μmol)의 빙욕 냉각시킨 용액에 첨가하고, 추가의 냉각 없이 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가한 후에, 혼합물을 포화된 아황산나트륨, 5-proz. 수산화나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피시켜,1H-NMR에 의해 결정된 트랜스:시스 비율이 83:17인 베이지색 고체로서의생성물 86 mg (71 ％)을 얻었다.
B) N-(2-{[(2S,3R)-3-메틸옥시라닐]메톡시}페닐)아세트아미드
i) N-[2-(2-부티닐옥시)페닐]아세트아미드
부타논 (50 ml) 중 1-브로모-2-부틴 (1.39 g, 10.4 mmol), 2-아세트아미도페놀 (1.58 mg, 10.4 mmol), 무수 탄산칼륨 (1.44 g, 10.4 mmol) 및 요오드화나트륨 (30 mg)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 후에, 여액을 증발시키고, 결과의 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 용해시켰다. 얻은 용액을 5-proz. 수산화나트륨, 염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄/MTB (1:1)로부터 재결정화하여, 1.57 g (74 ％)의 담갈색 침상결정체를 얻었다.
MS-APCI+ : m/z 204.1 [MH+].
ii) N-{2-[(Z)-2-부테닐옥시]페닐}아세트아미드
피리딘 (2.0 mL) 중 알킨 i) (357 mg, 1.76 mmol) 및 5-％ Pd/BaSO4(22 mg)의 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 대기압 하에 수소화하였다. 이때 출발 물질은 완전히 소모되나, 상응하는 알칸에 대한 일부 과환원이 LC/MS에 의해 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 에틸아세테이트로 완전히 세척하였다. 그 후 여액을 1N HCl로 세척하여 산성 반응시키고, 마지막으로 염수로 세척하여 중화시켰다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, Z-올레핀 외에 부산물로서 약간의 E-올레핀 및 상응하는 알칸 또한 함유하는 조 생성물 318 mg (88 ％)을 얻었다.1H-NMR (400MHz, CDCl3)에 의해 측정한 비율은 E:Z:알칸 = 83:10:7이었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
iii) 올레핀 ii) (310 mg, 1.51 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (80-proz.; 587 mg, 2.72 mmol, 1.8 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반하고 나서, 용매를 증발시키고 결과의 잔류물을 에틸아세테이트로 녹이고, 포화된 아황산나트륨, 5-％ 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헵탄 = 2:1에서 에틸아세테이트로 계속됨)시켜 E:Z-비율이 82:18 (1H-NMR에 의해 결정)인 백색 분말로서의 에폭시드 269 mg (81 ％)을 얻었다.
C) N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드
i) (2-시클로펜텐-1-일옥시)(트리이소프로필)실란
DMF (50 mL) 중 2-시클로펜텐올 (문헌[K. Alder, F. H. Flock,Chem. Ber. 1956, 89, 1732.]참조)(2.31 g, 27.5 mmol), (트리이소프로필)클로로실란 (5.30 g, 5.9 mL, 27.5 mmol), 이미다졸 (2.06 g, 30.2 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안, 그리고 추가로 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 4회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 액체로서의 실리에테르 513/13 6.32 g (96 ％)을 얻었다.1H-NMR-스펙트럼에서 어떠한 두드러진 불순물도 볼 수 없었다.
ii) 트리이소프로필[(1R,2R,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]실란
M-클로로퍼벤조산 (70-％.; 5.41 g, 21.9 mmol, 1.7 당량)을 디클로로메탄 (25 ml)에 용해된 화합물 i) (3.10 g, 12.9 mmol)의 빙욕 냉각시킨 용액에 첨가하고, 추가의 냉각 없이 추가의 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화된 아황산나트륨, 5-proz. 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 트랜스:시스-비율이 78:22 (1H-NMR)인 부분 입체 이성질체 에폭시드의 혼합물로서의 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트 = 95:5에서 90:10로)시켜, 첫번째 용출된 부분 입체 이성질체로서 1.65 g (50 ％)의 목적한 트랜스 에폭시드 (1R,2R,5R)*를 얻었다. 모든 부분 입체 이성질체 에폭시드의 총 수율은 2.86 g (87 ％)이었다.
iii) (1S,2R,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2-올
THF (2.0 mL) 중 실리에테르 ii) (280 mg, 1.09 mmol)의 용액에 플루오르화 테트라부틸암모늄 (THF 중 1.0 M; 1.2 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 여과 (헵탄/tert-부틸메틸에테르 2:1에서 에틸아세테이트로 계속됨)로 담황색 오일 79 mg (72 ％)을 얻었다.
iv) 표제 화합물을 하기의 일반적인 프로토콜 (I)에 따라 제조하였다.
N-{2-[(1R,2S,5R) * -6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드의 제조에 대한 일반적인 프로토콜 (I)
단계 1-미쯔노부 커플링:
무수 THF (2 mL/mmol) 중 에폭시알코올 546/16 (1.0 당량), 트리페닐포스핀 (1.2 당량) 및 2-니트로페놀 (1.0 당량)의 빙욕 냉각시킨 용액에 디에틸 디아조디카르복실산 (1.2 당량)을 적가하였다. 추가의 냉각 없이 밤새 교반을 계속하였다. 수성, 염기성 마무리 작업 다음에 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (전형적인 용출액:헵탄/에틸 아세테이트 = 1:1)시켜, 종종 부산물인 디에틸 1,2-히드라진디카르복실레이트를 등몰량으로 함유하는 2-니트로페놀 에스테르를 얻었다.
단계 2-수소화:
에틸 아세테이트 (10 mL/mmol) 중 단계 1로부터 얻은 2-니트로페놀 에스테르, 디이소프로필(에틸)아민 (2.0 당량), 무수 아세트산 (2.0 당량) 및 5-proz. Pt/C (10 mg/mmol)의 혼합물을 실온에서 대기압 하에 1시간 동안 수소화하였다. 비-할로겐화 방향족 화합물의 경우, Pd/C 및 보다 짧은 반응 시간 (전형적으로 약 5분)을 적용할 수 있었다. 그 후, 촉매를 필터퓨넬로 채워진 셀라이트에 의해 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 남은 잔류물을 수성, 염기성의 마무리 작업을 하였다. 이어서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (전형적인 용출액:에틸 아세테이트/헵탄 = 2:1)시켜 각각의 아세트아미드를 50 내지 70 ％ (2 단계)의 전형적인 수율로 얻었다.
D) N-{5-클로로-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드
프로토콜 (I)에 따라 제조.
MS-APCI+ : m/z 268.0 [MH+].
E) N-{4-플루오로-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드
프로토콜 (I)에 따라 제조.
아미노고리를 치환된 2-(아릴옥시메틸)옥시란에 첨가하는 일반적인 프로토콜 (II)
아세토니트릴 (1 ml/100 μmol) 중 포화된 LiClO4의 용액에 용해된 등몰량의 아미노고리 및 에폭시드를 밀봉된 튜브에서 10 ℃로 가열하였다. 전형적인 반응 시간은 개쇄 에폭시드에서 3시간 내지 옥사비시클로[3.1.0]헥산에서 18시간의 범위이다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 마무리 작업을 하였다. 조 생성물을 보통 양적 수율로 얻고, 실리카 겔 상에서플래시 크로마토그래피 (전형적인 용출액:에틸 아세테이트/메탄올 = 80:20)에 의해 정제하였다.
하기의 실시예 221 내지 230들은 일반적인 프로토콜 (I) 및 (II)에 따라 제조하였다.
실시예 221
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 222
N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 223
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드
실시예 224
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 225
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드
실시예 226
N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드
실시예 227
N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)아세트아미드
실시예 228
N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 229
N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
실시예 230
N-[4-플루오로-2-({(1s,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
실시예 231 내지 248에서 출발 물질의 제조
A) (S*R*)-1-(3,4-디클로로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진
DMF (5 ml) 중 1,2-디클로로-4-클로로메틸-벤젠 (1.1 ml, 7.89 mmol)의 용액을 DMF (25 ml)에 용해된 2,5-디메틸-피페라진 (1.0 g, 8.77 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, EtOAc 및 탄산나트륨 (5％)의 혼합물에 부었다. 수상을 EtOAc로 2회, 그리고 합한 유기상을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에 조 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 디벤질화된 피페라진은 용해되지 않았다. 여액을 메탄올을 용출액으로 사용하는 짧은 실리카 컬럼을 통해 여과시키고 증발시켜, 순수한 생성물을 얻었다. 수율 812 mg, 38 ％
B) (S*R*)-1-(4-클로로-벤질)-2,5-디메틸-피페라진
DMF 중 1-클로로-4-클로로메틸-벤젠 (1.27 g, 7.89 mmol) 및 2,5-디메틸-피페라진 (1.0 g, 8.77 mmol)으로부터 A)와 같은 방법으로 합성하였다. 수율 701 mg, 37 ％
C) 1-(3,4-클로로벤질)피페라진
3,4-클로로벤질 클로라이드 (170 mg, 0.872 mmol)를 실온에서 DMF (10 ml) 중 피페라진 (150 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸 아민 (1 ml)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에 용액을 진공하에 농축시켰다. 결과의 잔류물을 에테르 하에 분쇄하고, 얻은 고체를 물로 세척한 다음, 메탄올에 용해시키고, 톨루엔과 공증발시켜 고체로서의 생성물 89 mg을 얻었다.
APCI-MS : m/z 245, 247 [MH+]
D) 1-(4-클로로벤질)피페라진
상기 C)와 유사하게 제조하였다.
실시예 231
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐) 아세트아미드 디히드로클로라이드
에탄올 (1O ml, 99.5 ％) 중 N-아세틸-2-(2,3-에폭시프로폭시)아닐린 (87.53 mg, 0.422 mmol) 및 1-(3,4-디클로로벤질)피페라진의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 결과의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하여, 검으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1.0 M 에테르성 HCl 용액을 첨가하여 백색 고체로서의 생성물 78 mg (40 ％)을 얻었다.
실시예 232 내지 248을 실시예 231에 따라 상기 출발 물질 A) 내지 D)와 함께 합성하였다.
실시예 232
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 470 [MH+]
실시예 233
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 480 [MH+]
실시예 234
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 486 [MH+]
실시예 235
N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 480 [MH+]
실시예 236
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 494 [MH+]
실시예 237
N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 498 [MH+]
실시예 238
N-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 480 [MH+]
실시예 239
N-(2-{3[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 446 [MH+]
실시예 240
N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 514 [MH+]
실시예 241
N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 480 [MH+]
실시예 242
1-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-1-에타논
APCI-MS : m/z 451 [MH+]
실시예 243
N-(5-시아노-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2- 히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 505 [MH+]
실시예 244
N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 471 [MH+]
실시예 245
N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 452 [MH+]
실시예 246
N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 460 [MH+]
실시예 247
N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 457 [MH+]
실시예 248
N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드
APCI-MS : m/z 446 [MH+]
실시예 249
N-[5-클로로-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
MS-APCI+ : m/z 464.9 [MH+].
[α]22= -47.6 (CH2C2).
실시예 250
N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4플루오로페닐}아세트아미드
APCI-MS : m/z 423.1 [M+]
실시예 251
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
i)3-(4-클로로벤질)피롤리딘
무수 THF (25 mL) 중 3-(4-클로로벤질)-2-피롤리디논 (420 mg, 2 mmol)의 용액에 N2하에서 LAH (190 mg, 5 mmol)를 2분의 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 온도를 60 ℃로 올리고, 2.5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 200 ㎕의 물, 200 ㎕의 5M NaOH, 그리고 600 ㎕ 물로 켄칭하였다.
고체의 Li- 및 Al- 염을 여과 제거한 다음, 여액을 증발시켜, 무색의 오일 (387 mg, 99 ％)을 얻었다.
APCI-MS : m/z 196, 198 [MH+]
ii)(2S)-1-[3-(4-클로로벤질)-1-피롤리디닐-3-(2-니트로페녹시)-2-프로판올
에탄올 (6 mL) 중 화합물 (i) (387 mg, 2 mmol) 및 (2S)-2-[(2-니트로페녹시)-메틸]옥시란 (390 mg, 2 mmol)의 용액을 LCMS에 의해 결정하여 반응이 완결될 때까지 (2시간) 환류시켰다. 용매를 증발시켜, 오렌지색 오일 (650 mg, 83 ％)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
APCI-MS : m/z 391, 393 [MH+]
iii)(2S)-1-(2-아미노페녹시)-3-[3-(4-클로로벤질)-1-피롤리디닐]-2-프로판올
60 ℃에서 에탄올 (1O mL) 중 화합물 (ii) (650 mg, 1.67 mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물 (2.25 g, 1O mmol) 및 35 ％ 염산 (2.5 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 온도를 75 ℃로 급속히 올렸다. 혼합물을 60 ℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 5M NaOH 및 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을, 이동상으로서 아세토니트릴 및 0.1 ％ TFA를 함유하는 물로 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 증발시키고, 잔류물을 1M NaOH 및 에테르로 추출하였다. 부제 화합물을 유기상으로부터 무색오일 (400 mg, 66 ％)로 얻었다.
APCI-MS : m/z 361, 363 [MH+]
iv) DCM (1O mL) 중 화합물 (iii) (400 mg, 1.1 mmol)의 용액에 무수 아세트산 (200 ㎕, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 두었다. 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (2 mL) 중 1.5 M 메톡시화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 두고, 증발시키고, 에테르 및 물에 용해시켰다. 두 가지 부분 입체 이성질체의 혼합물을 유기상으로부터 얻었다. 부분 입체 이성질체를 이동상으로서 이소헥산, 2-프로판올 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 키랄 컬럼 상에서 HPLC에 의해 정제하였다. 단리된 이성질체들을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 1M 염산 (1 mL)으로 산성화시키고, 물로 희석하고, 동결건조시켜, 백색 비결정질 고체로서의 표제 화합물 (156 mg 및 173 mg)을 얻었다.
절대 입체 이성질체 성상은 정하지 않았다.
APCI-MS : m/z 403, 405 [MH+]
실시예 252
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
i) 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-2-온
플라스크에 디이소프로필아민 (3.22 g, 31.8 mmol) 및 무수 THF (60 ml)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 질소하에 유지한 후 - 76 ℃로 냉각시켰다. 냉각 용액에 n-부틸리튬 (n-BuLi, 32 mmol, 20 ml, 헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 10 분 동안 교반하고 무수 THF (5 ml) 중 1-트리메틸실라닐-피롤리딘-2-온 (5.00 g, 31.8 mmol, 문헌의 방법에 따라 제조됨)의 용액을 적가하였다. 이어서 용액을 20 분 더 교반하고 THF (5 ml) 중 4-클로로벤질 클로라이드 (5.13 g, 32 mmol)의 용액을 주사기로 5 분 동안 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 - 76 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 상온에 도달하도록 하고 밤새 교반하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고 혼합물을 60 분 동안 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 최종적으로 증발시켜 정치시 결정화된 오일을 얻었다. 고체를 헵탄:EtOAc 2:1로 분쇄하고 여과하여 부분적으로 정제된 고체를 얻었다. 고체를 실리카 (DCM에서 DCM:MeOH 99:1에서 98:2에서 97:3으로 구배)상에서 정제하여 1.3 g (20 ％)의 부제 화합물을 얻었다.
ii) 3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘
플라스크에서 무수 THF (10 ml) 중 a)에서 얻어진 화합물 (0.20 g, 0.95 mmol)을 용해시켰다. LiAlH4(0.17 g, 4.53 mmol)을 10 분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 60 ℃로 약 3 시간 동안 질소하에서 가열하고 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하여 반응 완결 후 켄칭하였다. 켄칭하기 전, 반응을 상온에 도달하도록 하고 물 (0.160 ml)을 한 방울씩 조심스럽게 첨가하였다. NaOH (물 중 10 ％ 용액, 0.16 ml) 및 마지막으로 물 (0.48 ml)을 더 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켜 부제 화합물 (0.18 g, 97 ％)을 무색 오일로 얻었다.
APCI-MS: m/z 196.1 [M+H]
iii) N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 1 iii)에 기재된 방법에 따라 ii)에서 얻어진 화합물로부터 제조하였다.
실시예 253
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-1-피롤리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
i) 2-[(5-메틸-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
5-메틸-2-니트로페놀 (7.7 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (13.8 g, 0.1 mmol) 및 에피브모히드린 (8.25 ml, 0.1 mmol)의 혼합물을 DMF (100 ml)에 용해시키고 2 내지 3 시간 동안 100 ℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 에테르 (0.5 l)로 희석하고 물로 pH가 7이 될 때까지 추출하였다. 유기상을 증발시키고 잔류물을 실리카 (DMC) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물을 황색 고체 (8.65 g, 83 ％)로 얻었다.
ii) 1-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-3-(5-메틸-2-니트로페녹시)-2-프로판올
에탄올 (12 ml) 중 화합물 i) (1.05 g, 5.0 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (988 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+]
iii) 1-(2-아미노-5-메틸페녹시)-3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-프로판올
에탄올 (10 ml) 중 화합물 ii) (2.1 g, 5.0 mmol)의 교반 용액에 35 ％ 염산 (6 ml) 중 염화주석(II) 이수화물 (5.6 g, 25 mmol)를 50 ℃에서 첨가하였다. 발열성 반응이 시작되었고 온도가 신속하게 75 ℃로 증가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 0.5 시간 동안 유지하였다. 냉각된 혼합물을 1 M 수산화나트륨 (180 ml)로 알칼리화시키고 에테르로 추출하고 유기상을 물로 세척하고 건조 증발시켜 부제 화합물을 연황색 오일 (1.34 g, 71 ％)로 얻었다.
NMR: 2개의 부분 입체 이성질체 쌍의 혼합물로 인해 양성자의 일부가 통합될 것이다.
iv) N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-1-피롤리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (3 ml) 중 화합물 (iii) (75 mg, 0.2 mmol) 및 디(tert-부틸)트리카보네이트 (53 mg, 0.2 mmol)의 용액을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 피롤리딘 (33 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하고 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 반응의 완결을 LCMS에 의해 결정하였다. TFA (1 ml)을 첨가하고 용액을 1 시간 동안 두었다. 휘발성 부분들을 증발시키고 조 생성물을 이동상으로 아세토니트릴 및 0.1 ％ TFA를 함유하는 물을 사용한 정제 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 동결건조하여 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (85 mg, 72 ％)로 얻었다.
NMR: 2개의 부분 입체 이성질체 쌍의 혼합물로 인해 양성자의 일부가 통합될것이다. 데이타는 유리 염기로부터의 것이다.
실시예 254
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (4 ml) 중 하기 실시예 265 iii) 화합물 (128 mg, 0.29 mmol)의 유리 염기의 교반 용액에 N2하에서 DCM (0.58 ml, 0.58 mmol) 중 1 M 삼브롬화붕소를 상온에서 첨가하였다. 불균일 혼합물을 밤새 교반하고 메탄올에 부었다. 증발 후, 조 생성물을 이동상으로 아세토니트릴 및 0.1 ％ TFA 함유 물을 이용한 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (113 mg, 73 ％)로 얻었다.
APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
실시예 255
N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
i) (2S)-2-[(5-플루오로-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
플라스크에 (R)-글리시돌 (0.994 g, 13.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.52 g, 13.4 mmol) 및 THF (20 ml, 분자체 상에 건조), 및 5-플루오로-2-니트로페놀 (2.10 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균일한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 용액을 빙욕 중 냉각시키고 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD, 2.11 ml, 13.4 mmol)를 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 플라스크가 실온에 도달하도록 하고 2 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물에 클로로포름 (5-10 ml)을 첨가하였다. 침전물 (PPh3O)을 여과에 의해 제거하고 고체를 추가량의 클로로포름 (5-10 ml)로 세척하였다. 여액을 플래시 컬럼 (SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 4:1)에 첨가하고 정제하여 순수 분획물의 농축 후 2.02 g (71 ％)의 표제 화합물을 결정질 물질로 얻었다.
ii) (2S)-1-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-3-(5-플루오로-2-니트로페녹시)-2-프로판올
바이알에 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (0.123 g, 0.5 mmol) 및 i)에서 얻어진 화합물 (0.106 g, 0.5 mmol) 및 에탄올 (99.5 ％, 3 ml)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 내용물을 교반하면서 65 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 반응을 LC-MS에서 모니터링하였다. 바이알을 냉각시키고 용매를 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 실리카 상 (DCM에서 DCM:MeOH 99:1에서 98:2에서 97:3로 단계적 구배)에서 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시켜 0.22 g (96 ％)의 부제 화합물을 오일로 얻었다.
APCI-MS (m/z): 459.1 [M+H]
iii) N [2-({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
ii)에서 얻어진 화합물 (0.22 g, 0.48 mmol)을 에탄올 (99.5 ％, 7 ml)에 용해시키고 60 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 진한 염산 (0.63 ml) 중 SnCl2x 2H2O (0.56 g, 5 당량)의 용액을 첨가하고 이를 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각시켰다. 용액을 과량의 2 M NaOH의 첨가에 의해 알칼리화시키고, 용액을 디에틸 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 용액을 염수로 세척하고 증발시켰다. 얻어진 오일을 THF (8 ml)에 용해시키고 물 (8 ml)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (50 ml, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상들을 염수로 세척한 후 진공하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 정제 HPLC로 정제하여 55 g (20 ％, 98 ％ 순도)의 표제 화합물을 트리플루오로 아세테이트로 얻었고 순수한 분획물의 동결건조 후 백색 고체로 얻었다.
APCI-MS(m/z) : 471.0, 472.0, 473.0 및 474.0 [M+H]
실시예 256
N-(2-(3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-프로폭시)-4,6-디플루오로-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
i) 3,5-디플루오로-6-니트로페놀
무수 메탄올 (70 ml) 중 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 (5 g, 28.23 mmol)의 교반 용액에 무수 메탄올 (30 ml) 중 나트륨 (0.68 g, 29.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (약 2 시간) 용액을 교반하였다. 농축 후 물을 첨가하고 용액을 에테르로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축시켜 황색 잔류물 (4.65 g)을 얻었다. 디클로로메탄 (140 ml) 중 황색 잔류물의 용액에 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M, 40 ml)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고 용액을 30 분 동안 더 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 2 M 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 물 및 수산화나트륨 세척액을 합하고 6 M HCl로 중화시키고 에테르로 추출하여, Na2SO4상에 건조시키고 증발시켜 황색 잔류물을 얻었고, 이를 EtOAc:헵탄; 1:2를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2 g, 11.42 mmol)을 얻었다.
ii) 2-[(3,5-디플루오로-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
DMF (5 ml) 중 3,5-디플루오로-6-니트로페놀 (100 mg, 0.571 mmol) 및 탄산칼륨 (394 mg)의 혼합물에 에피브로모히드린 (80 mg, 0.582 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 분리하고 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 1:3)에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체 (161 mg, 0.696 mmol)로 얻었다.
GC-MS: m/z 231 (M+)
iii) 1-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-3-(3,5-디플루오로-2-니트로페녹시)-2-프로판올
에탄올 중 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 및 2-[(3,5-디플루오로-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (50 mg, 0.216 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하여 45 mg (0.105 mmol)의 표제 화합물을 고체로 얻었다.
iv) N-(2-(3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-프로폭시)-4,6-디플루오로-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
탄소상 산화백금을 에탄올 중 1-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-3-(3,5-디플루오로-2-니트로페녹시)-2-프로판올 (40 mg, 0.0932 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 1 atm에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 따뜻한 에탄올로 수회 세척하고 합한 여액을 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 황색 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 아세트산 무수물을 용액에 첨가하였다.용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 1.0 M 에테르 염화수소 용액을 첨가하여 표제 화합물을 고체 (20 mg)로 얻었다.
APCI-MS: m/z 441 [MH+]
실시예 257
N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 하기 실시예 260에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
실시예 258
N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 251에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 259
N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드
APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
실시예 260
N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
i) 1-(tert-부틸) 2-메틸(2S,4R)-4-히드록시-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
플라스크에서 (2S,4R)-4-히드록시-프롤린 히드로클로라이드 (5.4 g, 30 mmol)을 THF (200 ml), 물 (170 ml) 및 NaOH (30 ml, 물 중 2 M, 60 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 이 에멀젼에 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 6.54 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 격렬히 교반하였다. 에테르 (100 ml)를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 추가의 에테르 100 ml로 추출하였다. 수성상을 버리고 합한 유기상을 1 M HCl (수용액) 및 탄산칼륨 (포화, 수용액) 및 염수로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 (헵탄:EtOAc 5:1에서 3:1에서 1:1로 단계적 구배, 스팟을 I2/MeOH로 가시화시킴) 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 증발시키고 진공하에서 농축시켜 4.2 g (57 ％)의 부제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
ii) 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-1,2-피롤리딘디카르복실레이트
플라스크에 i)에서 얻어진 화합물 (2.54 g, 10.3 mmol), 트리페닐포스핀 (2.71 g, 10.3 mmol) 및 4-클로로페놀 (1.33 g, 10.3 mmol)을 THF (50 ml, 분자체상에서 건조)에 자기 교반하에서 용해시켰다. 플라스크를 빙욕 중 냉각시키고, 상기 교반 용액에 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD, 1.8 g, 10.3 mmol)을 수 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 밤새 정치시킨 후 얼음을 용융시켜 반응물이 실온에 도달하도록 하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르 (30 ml)로 처리하고 포스핀 옥사이드를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (헵탄:EtOAc 8:1에서 6:1에서 3:1로 단계적 구배, TLC 상의 스팟을 시바크 시약 (Seebach's reagent)으로 가시화시킴)상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 농축시켜 2.51 g (68 ％)의 부제 화합물을 무색 점성 오일로 얻었다.
iii) tert-부틸 (2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트
플라스크에 ii)에서 얻어진 화합물 (0.951 g, 2.67 mmol)을 THF (10 ml, 체 상에 건조)에 용해시켰다. 용액을 빙욕 중 냉각시키고 LiBH4(0.09 g, 4.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 얼음을 용융시켜 용액이 실온에 도달하도록 하였다. 조 혼합물을 EtOAc (100 ml)와 물 (100 ml)사이에 분배하였다. 수성상을 버리고 유기 용액을 0.5 M HCl (수용액), NaHCO3(포화, 수용액) 및 염수로 세척하였다. 용액을 증발시켜 오일을 얻었고, 이는 유기 염으로 오염된 것으로 보였다. DCM에 용해시키고 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 0.82 g (94 ％)의 부제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
iv) tert-부틸 (2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1-피롤리딘 카르복실레이트
플라스크에 iii)에서 얻어진 화합물 (0.82 g, 2.5 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml, 분자 체 상에서 건조)에 용해시켰다. 플라스크를 얼음 상에서 냉각시키고 트리에틸아민 (0.69 ml, 5.0 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드 (0.30 ml, 3.86 mmol)을 수 분에 걸쳐 적가하고 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고 얼음을 용융하였다. 혼합물에 DCM (60 ml)을 첨가하고 용액을 1 M HC1 (수용액), NaHC03(포화, 수용액) 및 염수로 세척하였다. 용액을 증발시켜 0.876 g (86 ％)의 부제 화합물을 황색 오일로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
v) tert-부틸 (2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸-1-피롤리딘카르복실레이트
플라스크에서 iv)에서 얻은 화합물 (0.876 g, 2.16 mmol)을 THF (10 ml, 분자 체 상에서 건조)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 유지한 후 빙욕 중에서 냉각시켰다. LiB(Et)3H (THF 중 1 M 리튬 트리에틸보로히드리드, 9ml, 9 mmol)을 주사기로 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc (100 ml)와 물 (100 ml)사이에 분배하였다. 수성상을 제거하고 유기상을 1 M HCl (수용액), NaHCO3(포화, 수용액) 및 염수로 세척하였다. 용액을 증발시키고 잔류물을 실리카 (헵탄:EtOAc 10:1에서 5:1에서 4:1에서 2:1로 구배. TLC 스팟을 시바크 시약에 의해 가시화시킴) 상에서 정제하여 0.401 g (60 ％)의 부제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
vi) (2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리딘 트리플루오로아세트산 염
플라스크에서 v)에서 얻은 화합물 (0.390 g, 1.25 mmol)을 디클로로메탄 (DCM, 15 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 TFA (트리플루오로아세트산, 6 ml)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 정치시킨 후 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 2회 공증발시켜 부제 화합물을 오일로 얻었다.
APCI-MS (m/z): 212 [M+H]
vii) N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 255에 개략된 방법에 따라 vi)에서 얻어진 물질 및 (2S)-2-[(2-니트로페녹시)메틸]옥시란으로부터 출발하여 제조하였다. 화합물을 25％ 수율로 얻었다.
APCI-MS (m/z): 419.2 [M+H]
실시예 261
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드
APCI-MS: m/z 423.1 [M+]
실시예 262
N'-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-N,N-디메틸우레아 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 253에 기재된 방법과 유사하게 화합물 iii) (75 mg, 0.2 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2 M, 200 ㎕, 0.4 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 물질을 백색 비결정질 고체 (73 mg, 65 ％)로 얻었다.
실시예 263
N-(2-{3-[3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
i) tert-부틸-3-히드록시-1-피롤리딘카르복실레이트
THF (30 ml) 중 3-히드록시-1-피롤리딘 (871 mg, 10 mmol)의 용액에 THF (2 ml) 중 디-(tert-부틸)디카르보네이트 (2.18 g, 10 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 실온에서 밤새 유지하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3중 0-2 ％ MeOH)에 의해 정제하여 부제 화합물 (1.7 g)을 얻었다.
ii) tert-부틸-2-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트
산화크롬 (vi) (800 mg, 8.0 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중 피리딘 (1.6 ml)에 첨가하고 얻어진 용액을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. CH2Cl2(5 ml) 중 tert-부틸-3-히드록시-1-피롤리딘카르복실레이트 (374.5 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가한 직 후, 아세트산 무수물을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트의 첨가 후, 디켄테이션하고 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 치환된 생성물 (193 mg)을 얻고 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
iii) tert-부틸-3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리딘카르복실레이트
Tert-부틸-2-옥소-1-피롤리딘카르복실레이트 (190 mg, 1.02 mmol), 4-클로로아닐린 (64 mg, 0.5 mmol) 및 아세트산 (184 mg)을 디클로로에탄 (5 ml) 중에서 혼합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (326.5 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 실온에서 밤새 유지하였다. 수성 NaHCO3의 첨가 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 희석하였다. 두 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 스피릿 중 0-15 ％ 에틸 아세테이트, 40-60)에 의해 정제하여 부제 생성물 (140 mg)을 얻었다.
iv) N-(4-클로로페닐)-3-피롤리딘아민 (2 x CF3COOH)
CH2Cl2(5 ml) 중 tert-부틸-3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리딘카르복실레이트 (130 mg, 0.438 mmol)의 용액에 CF3COOH (1 ml)를 첨가하였다. 30 분 후 휘발성분들을 진공하에서 제거하여 부제 생성물 (186 mg)을 얻고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
v) N-(2-{3-[3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
에탄올 (6 ml) 중 N-(4-클로로페닐)-3-피롤리딘아민 (2 x CF3COOH) (186 mg, 0.438 mmol), N-[2-(2-옥시라닐메톡시)페닐]아세트아미드 (91 mg, 0.438 mmol) 및K2CO3(200 mg)의 혼합물을 교반하면서 65 ℃에서 2.5 시간 동안 유지하였다. 휘발성분들을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4상에 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CHCl3중 0-3 ％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (70 mg)을 얻었다.
실시예 264
N-{2-[(3-{3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시-1-메틸프로필)옥시]페닐}아세트아미드 히드로클로라이드
i) N-{2-[(1-메틸-2-프로페닐)옥시]페닐}아세트아미드
화합물 (557 mg, 40 ％)을 3-클로로-1-부텐 (747 ml, 7.42 mmol) 및 2-아세트아미도페놀 (1.02 g, 6.75 mmol)로부터 실시예 8 i)에 기재된 것과 유사하게 제조하였다.
ii) N-{2-[1-(2-옥시라닐)에톡시]페닐}아세트아미드
화합물을 N-{2-[(1-메틸-2-프로페닐)옥시]페닐}아세트아미드 (549 mg, 2.67mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (80 ％, 923 mg, 4.28 mmol)로부터 실시예 8 (ii)에 기재된 것과 유사하게 제조하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 10/15을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 이로써 2개의 부분 입체 이성질체 쌍을 분리하였다.
iii) N-{2-[(3-{3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시-1-메틸프로필)옥시]페닐}아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물 (230 mg, 100 ％)을 N-[2-(1-옥시라닐에톡시)페닐]아세트아미드 부분 입체 이성질체 2 (123 mg, 0.557 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (100 mg, 0.506 mmol)로부터 실시예 1 (iii)에 기재된 것과 유사하게 제조하였다.
MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
실시예 265
N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
i) 1-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-3-(5-메톡시-2-니트로페녹시)-2-프로판올
부제 화합물을 실시예 253 ii)과 유사하게 2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (320 mg, 1.6 mmol) 및 3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (365 mg, 1.6 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 황색 오일 (580 mg)로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
ii) 1-(2-아미노-5-메톡시페녹시)-3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-프로판올
부제 화합물을 실시예 253 iii)와 유사하게 화합물 i) (290 mg, 0.7 mmol)로부터 제조하였다. 조 화합물을 무색 오일 (233 mg, 85 ％)로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
iii) N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
피리딘 (3 ml) 중 화합물 (ii) (157 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 메탄올 (ml)에 용해시키고 메탄올 (1 ml) 중 1.5 M 메톡시화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에 두었다. 증발 후, 잔류물을 에테르 및 물에 용해시켰다. 표제 화합물의 유리 염기를 유기상으로부터 무색 오일 (171 mg, 98 ％)로 얻었다. 유리 염기 (43 mg)을 메탄올 (5 ml)에 용해시키고 1 M 염산으로 pH가 2 미만이 될 때까지 산성화시키고, 물 (50 ml)로 희석하고 동결건조하였다. 표제 화합물을 백색 비결정질 고체 (30 mg, 64 ％)로 얻었다.
APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
실시예 266
N-(2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시)-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
i) 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (4 ml) 중 tert-부틸 3-히드록시-1-피롤리딘카르복실산 (0.27 g, 1.44 mmol)의 용액을 THF (10 ml) 중 수소화나트륨 (0.078 g, 2.17 mmol, 오일 중 약 50 ％ 현탁액)의 냉 (0 ℃) 교반된 현탁액에 첨가하였다. 30 분 후, THF (2 ml) 중 4-클로로벤질 브로마이드 (0.36 g, 1.74 mmol)의 용액을 첨가하고 얻어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 6:1)하여 부제 화합물 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (0.30 g, 66.8 ％)로 얻었다.
ii) 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘
수성 90 ％ 포름산 (7.5 ml) 중 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.28 g, 0.9 mmol)의 용액을 0 ℃에서 30 분 동안에 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 포화 수성 탄산칼륨으로 처리하고 n-부탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄, 8:8:1에 이어 50:10:1)에 의해 정제하여 부제 화합물 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘 (0.13 g, 70 ％)을 얻었다.
iii) N-(2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시)-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
무수 에탄올 (3 ml) 중 3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘 (0.050 g, 0.24 mmol) 및 N-(2-옥시라닐메톡시-페닐)-아세트아미드 (0.049 g, 0.24 mmol)의 용액을 밀폐된 바이알 중 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.60 g, 47 ％)을 얻었다.
실시예 267
N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
화합물을 하기 실시예 270의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
APCI-MS: m/z 419 [MH+]
실시예 268
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시시클로펜틸옥시}-5-클로로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물)
상기 화합물을 하기 실시예 271과 유사하게 N-{5-클로로-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드 (5.3 mg, 20 μmol) 및 (3S)-3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘 (4.0 mg, 20 μmol)로부터 제조하였다.
MS-APCI+: m/z 467 [M+]
실시예 269
N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시부틸}옥시)-4-메틸페닐]아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물)
상기를 하기 실시예 271과 유사하게 N-(4-메틸-2-{[(2S,3R)*-3-메틸옥시라닐]메톡시}페닐)아세트아미드 (4.7 mg, 20 μmol) 및 (3S)-3-(4-클로로페녹시)-피롤리딘 (4.0 mg, 20 μmol)로부터 제조하였다.
MS-APCI+: m/z 433 [M+]
실시예 270
N-{2-[(3-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드 히드로클로라이드
i) N-[4-플루오로-2-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-아세트아미드
3-클로로-2-메틸프로펜 (1.36g, 15 mmol)을 5-플루오로-2-니트로페놀 (1.57 g, 10 mmol), 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 (0.068 g, 0.2 mmol) 및 아세토니트릴 (30 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 5 ％ 수성 탄산칼륨으로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. EtOH-THF-H2O (2:1:1, 3 ml) 중 잔류물의 일부 (0.631 g, 3 mmol), 나트륨 디티오나이트 (1.04 g, 6 mmol)를 75 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 15 ％ 수성 탄산칼륨 사이에 분배하고 유기 용액을 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올 (1.5 ml)로 희석하고 아세트산 무수물 (1.5 ml)과 50 ℃에서 2분 동안 반응시키고, 20분 동안 실온이 되도록 한 후, 피리딘 (4 ml)를 첨가하고 용액을 다시 50 ℃에서 3 분 동안 가열하고 냉각 및 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (휘발유-에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하여 95 mg의 부제 화합물을 얻었다.
ii) N-(4-플루오로-2-{[(2-메틸-2-옥시라닐)메틸]옥시}페닐)아세트아미드
부제 화합물을 N-[4-플루오로-2-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-아세트아미드로부터 실시예 8 ii)에 기재된 것과 유사하게 제조하였다.
iii) N-{2-[(3-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드 히드로클로라이드
EtOH (1 ml, 95 ％) 중 4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘 (36 mg, 0.146 mmol), N-(4-플루오로-2-{[(2-메틸-2-옥시라닐)메틸]옥시}페닐)아세트아미드 (35 g, 0.146 mmol)의 용액을 2.5 시간 동안 77 ℃에서 밀봉된 바이알 중 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 (디클로로메탄-메탄올, 15:1, 1 ％의 NH40H를 함유 (25 ％))상에서 정제하여 45 mg의 표제 화합물의 상응하는 유리 아민을 얻었다.
표제 화합물의 상응하는 유리 아민의1H-NMR:
iv) N-{2-[(3-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드 히드로클로라이드
메탄올 (10 ml) 중 유리 아민의 용액을 HCl (진한 염산, 0.020 ml)을 이용하여 pH 3으로 산성화시키고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 3회 공증발시키고 표제 히드로클로라이드 화합물을 백색 분말로 얻었다.
APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+]
실시예 271
N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물)
N-{4-플루오로-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드 (5.0 mg, 20 μmol) 및 (3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘 (3.9 mg, 20 μmol)을 아세토니트릴 (0.2 ml) 중 LiClO4의 2 M 용액에 용해시키고 밀봉된 튜브에서 100 ℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트에 의해 희석하고 중성 수성 마무리 조작하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
MS-APCI+: m/z 449 [M+]
실시예 272
N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]
실시예 273
N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
실시예 274
N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드
APCI-MS: m/z 477 [MH+]
실시예 275
N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드 (입체이성질체 혼합물)
i) N-{4-메톡시-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드 (32 mg, 122 μmol) 및 (3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘 (24 mg, 122 μmol)을 아세토니트릴 (1 ml) 중 LiClO4의 2 M 용액에 용해시키고 밀봉된 튜브 중 100 ℃로 가열하였다. 에틸아세테이트에 의해 희석하고 중성 수성 마무리 조작하고 용매를 증발시켜 62 mg (110 ％)의 조 부가 생성물을 얻었고, 이를 디클로로메탄 (1 ml) 중 보로트리브로마이드 (CH2Cl2중 1 M , 0.37 ml, 371 μmol)와 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응을 메탄올 (1.0 ml)로 켄칭하고 모든 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류하는 조 생성물을 역상 HPLC하여 30 mg (54 ％)의 표제 화합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 얻었다.
MS-APCI+ : m/z 447.1 [MH+]
ii) 부분 입체 이성질체의 분리
상기 i)에 기재된 부분 입체 이성질체 혼합물을 키랄상 HPLC (고정상: 키랄팍 (Chiralpak) AD; 이동상: 이소-헥산/이소-프로판올/메탄올/디에틸아민 = 80:16:4:0.1)하여 첫번째 용출된 입체이성질체로 실시예 276의 화합물 및 두번째 용출된 입체이성질체로 실시예 277의 화합물을 얻었다. 하기 각 입체이성질체의 절대 배열의 할당은 목적에 따라 설정되고 교환가능하다.
실시예 276
N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 277
N-(4-히드록시-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드
실시예 278 및 279의 부분 입체 이성질체를 실시예 221 내지 230의 화합물을 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하고 상기 실시예 275에 기재된 바와 같이 분리하였다. 각 이성질체의 절대 배열은 상기 언급된 바와 같이 목적에 따라 할당되므로 교환가능하다.
실시예 278
N-[2-({1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
첫번째 용출된 이성질체.
MS-APCI+: m/z 431.1 [MH+].
[α]22= +72.2 (CH2C2).
실시예 279
N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
두번째 용출된 이성질체.
MS-APCI+: m/z 431.1 [MH+].
[α]22= -51.4 (CH2C2).
실시예 280 및 249의 부분 입체 이성질체를 실시예 221 내지 230의 화합물을 제조하는데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하고 상기 실시예 275에 기재된바와 같이 분리하였다. 실시예 280의 화합물은 첫번째 용출된 이성질체이고, 실시예 249의 화합물을 두번째로 용출된 이성질체이다. 각 이성질체의 절대 배열은 상기 언급된 바와 같이 목적에 따라 할당되므로 교환가능하다.
실시예 280
N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드
MS-APCI+: m/z 464.9 [MH+].
[α]22= +53.0 (CH2C2).
실시예 281
N-{5-클로로-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시시클로펜틸)옥시]페닐}아세트아미드 (라세미 혼합물)
상기 화합물을 실시예 271과 유사하게 N-{5-클로로-2-[(1R,2S,5R)*-6-옥사비시클로[3.1.0]헥스-2-일옥시]페닐}아세트아미드 (5.3 mg, 20 μmol) 및 1-(4-클로로벤질)-4-피페리딘아민 (4.5 mg, 20 μmol)로부터 제조하였다.
MS-APCI+: m/z 492 [M+].
실시예 282
N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드
i) (2S)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
부제 화합물을 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 R-(+)-글리시돌 (198 mg, 1 mmol), 5-메톡시-2-니트로페놀 (169 mg, 1 mmol), 트리페닐포스핀 (263 mg, 1 mmol) 및 DEAD (157 ㎕, 1 mmol)로부터 무수 THF를 용매로 사용하여 제조하였다. 조 물질을 에틸아세테이트 및 헵탄의 혼합물을 이동상으로 사용하는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물들을 모아 불순한 생성물을 백색 결정 (175 mg)으로 얻었다. 생성물은 환원 DEAD (몰비 1:1)로 오염되어 있었는데, 이는 100 mg, 44 ％의 목적 생성물의 수율과 같았다.
APCI-MS: m/z 226 [MH+]
ii) (2S)-1-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-3-(5-메톡시-2-니트로페녹시)-2-프로판올
부제 화합물을 실시예 1 (ii)와 유사하게 (i) (169 mg, 0.43 mmol) 및 (3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리딘 (85 mg, 0.43 mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 황색 오일로 얻었고 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+]
iii) (2S)-1-(2-아미노-5-메톡시페녹시)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-프로판올
부제 화합물을 실시예 253 iii)과 유사하게 (ii) (0.43 mmol)로부터 제조하였다. 얻어진 생성물 (무색 오일, 163 mg)은 목적 생성물 및 환원 DEAD의 혼합물 (몰비 5:1) 이었다. 물질을 그대로 사용하였다.
APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+]
iv) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-메톡시페닐]아세트아미드
아세토니트릴 (10 ml) 및 물 (2 ml)의 혼합물 중 화합물 iii) (157 mg)의 용액에 아세트산 무수물 (1 ml)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 (1 ml) 중 1.5 M 메톡시화나트륨을 첨가하고 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 증발 후, 잔류물을 에테르 및 물에 용해시켰다. 부제 생성물을 유기상으로부터 무색 오일 (155 mg)로 얻었다.
APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+]
v) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드
표제 화합물을 실시예 254와 유사하게 iv) (150 mg)으로부터 제조하였다. 동결건조 후 얻어진 생성물은 백색 비결정질 고체 (101 mg, 57 ％)이었다.
APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+]
THP-1 화학주성 분석
서론
이 분석으로 인간 단핵구 세포주 THP-1에서 MIP-1α 케모카인에 의해 야기되는 화학주성 반응을 측정하였다. 실시예의 화합물들을 표준 농도의 MIP-1α케모카인에 대한 화학주성 반응을 저하시키는 그들의 능력에 의해 평가하였다.
방법
THP-1 세포의 배양
냉동된 분취량으로부터의 세포를 37 ℃에서 신속하게 해동하고 항생물질 없이 글루타맥스 (Glutamax) 및 10 ％ 열 불활성화된 우태아 혈청으로 보충된 5 ml의 RPMI-1640 배지 (RPMI + 10 ％ HIFCS)를 함유하는 25 cm 플라스크에 재현탁하였다. 3일째에, 배지를 버리고 새로운 배지로 바꾸었다.
THP-1 세포를 항생물질 없이 10 ％ 열 불활성화된 우태아 혈청 및 글루타맥스로 보충된 RPMI-1640 배지에서 통상적으로 배양하였다. 최상의 세포 성장은 세포를 매 3일 마다 계대시키고 최소 계대배양 밀도는 4 x 10+5세포/ml인 것을 필요로 하였다.
화학주성 분석
세포를 플라스크로부터 꺼내어 RPMI + 10 ％ HIFCS + 글루타맥스 중 원심분리에 의해 세척하였다. 이어서, 세포를 칼세인-AM (5 ㎕의 원액을 1 ml로 만들어 최종 농도를 5 x 1O-6M로 함)이 첨가된 새로운 배지 (RPMI + 10 ％ HIFCS + 글루타맥스) 중 2 x 10+7세포/ml로 재현탁하였다. 부드럽게 혼합한 후, 세포를 37 ℃에서 CO2인큐베이터 중 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 배지를 사용하여 50 ml로 희석하고 400 xg에서 원심분리에 의해 2회 세척하였다. 표지된 세포를 세포 농도 1 x 10+7세포/ml로 재현탁하고 동일한 부피의 MIP-1α 길항제 (10-10M 내지 10-6M 최종 농도)와 함께 30 분 동안 37 ℃에서 가습된 CO2인큐베이터 중 인큐베이션하였다.
8 ㎛ 필터 (cat no. 101-8)를 사용한 뉴로프로브 (Neuroprobe) 96-웰 화학주성 플레이트를 사용하여 화학주성이 수행되었다. 다양한 농도의 길항제 또는 비히클로 보충된 30 ㎕의 화학주성 인자를 3중 플레이트의 하부 웰에 첨가하였다. 이어서 필터를 조심스럽게 최상부에 놓고 상응하는 농도의 길항제 또는 비히클로 예비인큐베이션된 25 ㎕의 세포를 필터의 표면에 첨가하였다. 플레이트를 이어서 2 시간 동안 37 ℃에서 가습된 CO2인큐베이터 중 인큐베이션하였다. 표면에 남아있는 세포를 흡착에 의해 제거하고 전체 플레이트를 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 이어서 필터를 제거하고 하부 웰로 이동된 세포를 칼세인-AM과 결합된 세포의 형광체에 의해 정량하였다. 세포 이동은 블랭크 시약을 뺀 후 형광체 단위로 나타내었고, 형광체 값을 알고 있는 수의 표지된 세포의 값과 비교함으로써 값을 ％ 이동으로 표준화하였다. 길항제의 효과는 이동된 세포의 수를 비히클과 비교시 ％ 억제로 계산하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I'>
    상기 식에서,
    R은기를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR9R10, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도, C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    X는 산소 원자, 황 원자, CH2기, CH(CH3)기, OCH2기, CH20기, CH2NH기, NH기 또는 카르보닐기를 나타내고, Y는 질소 원자, CH기 또는 C(OH)기를 나타내는데, 단 X가 산소 원자, 황 원자, CH20기, CH2NH기 또는 NH기를 나타내면 Y는 CH기를 나타내고;
    Z1은 결합 또는 (CH2)q기 (q는 1 또는 2임)를 나타내고;
    Z2는 결합 또는 CH2기를 나타내는데, 단 Z1과 Z2둘 다 동시에 결합을 나타낼 수는 없고;
    Q는 산소 원자, 황 원자, CH2기 또는 NH기를 나타내고;
    R2는기를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, -CH2OH 또는 카르복실기를 나타내고;
    R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R4, R5, R6및 R7이 함께 자신들이 부착된 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-C4알킬렌 쇄를 나타내어 4 내지 7원 포화 카르보고리를 형성하거나, 또는 R5, R6및 R7이 각각 수소 원자를 나타내며 R4와 R8이 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 카르보고리를 형성하고;
    R8은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 상기 정의한 바와 같이 R4에 연결되고;
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
    R13은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고;
    R14는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
    R15는 카르복실, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알콕시카르보닐C1-C6알킬, -NR17R18기, -NHSO2CH3기, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHC(O)NR17R18기, -OC(O)NR17R18기, -OCH2C(O)NR17R18기, -NHC(O)OR17'기 또는 -OR17"기를 나타내고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R16은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, -NR19R20, C3-C6시클로알킬아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 술폰아미도 (-SO2NH2), C1-C6알킬술포닐, -C(O)NR21R22, -NR23C(O)(NH)vR24, 페닐, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R17및 R18은 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는 (iii) 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 포화 또는 불포화 고리 (이 고리는 할로겐, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는
    R17과 R18이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R17'은 수소 원자, 또는 카르복실 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
    R17"은 R17"이 수소 원자를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 상기 R17에 대해 정의한 바와 같고;
    R19및 R20은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 R19와 R20이 자신들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고;
    R21및 R22는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타내고;
    v는 0 또는 1이고;
    R23은 수소 원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며;
    R24는 수소 원자, 또는 카르복실, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소 원자, CH2기, OCH2기, CH2O기, NH기 또는 카르보닐기를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 질소 원자 또는 CH기를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 산소 원자를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 C1-C4알콕시, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐C1-C4알킬, -NHC(O)CH3기, -C(O)NR17R18기, -NHSO2CH3기또는 -NHC(O)NR17R18기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬카르보닐, 페닐 또는 C1-C4알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    N-(2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3R,S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2R,S-히드록시프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드,
    1-(2-아미노페녹시)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-프로판올 디히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
    2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산메틸 에스테르,
    2-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(2,3-트랜스)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로헥실}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(4-플루오로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(3-아세틸-2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-비페닐-3-일)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    1-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    1-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로판-2-올,
    1-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    (2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    (2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    N-[2-(3-{[1-(3,4-디클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시프로폭시)-4-메틸페닐]아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    (2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    1-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    (2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산, 메틸 에스테르,
    2-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    N-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    (2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(4-시아노-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    4-{1-[2-히드록시-3-(2-프로피오닐-페녹시)-프로필]-피롤리딘-3-일옥시}-벤조니트릴,
    N-(2-{2-히드록시-3-[3-(4-메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    (2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    2-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    1-(2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    (2-{3-[4-(3,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    N-(2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-(2,6-디메톡시-페녹시)-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-2-올,
    1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    (2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    N-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    2-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N 디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    N-(2-{3-[4-(4-아세틸아미노-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-{1-[3-(2-아세틸-페녹시)-2-히드록시-프로필]-피페리딘-4-일옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    3-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-3-(2-메톡시-페녹시)-프로판-2-올,
    1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    2-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르,
    2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-6-메톡시-페닐)-에타논,
    1-(2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    (2-{3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    3-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르,
    1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-에타논,
    2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    1-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-프로판-1-온,
    N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-1-히드록시시클로펜틸}메톡시)페닐]아세트아미드,
    메틸 (2S,4R)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-[(4-클로로벤질)옥시]-2-피롤리딘카르복실레이트 히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-시아노페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-시아노-2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드,
    N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디플루오로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[3(S)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(R)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[3S-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2S-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[3(R)-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-(S)-히드록시-프로폭시-페닐)아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-4,5-디플루오로-페닐)-아세트아미드,
    N-{5-클로로-2-[2-히드록시-3-(3-페녹시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{2-히드록시-3-[3-(4-니트로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-아세틸-2-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    4-아세틸아미노-3-{3-[3-(3,4-디클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-벤조산 메틸 에스테르,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-시아노-페닐)-아세트아미드,
    4-아세틸아미노-3-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}벤조산 메틸 에스테르,
    N-(5-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(5-아세틸-2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-메탄술폰아미드,
    N-(5-클로로-2-[3-[3,4-디클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시]-페닐)우레아,
    1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(3,4-디클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    1-(3-{2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-클로로페녹시}-2-히드록시프로필)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'-에틸우레아 히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-N'-메틸우레아 히드로클로라이드,
    (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(4-클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실산, 트리플루오로아세트산과의 화합물,
    에틸 (2S,4S)-1-{3-[2-(아세틸아미노)페녹시]-2-히드록시프로필}-4-(3,4-디클로로페녹시)-2-피롤리딘카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염,
    N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-(히드록시메틸)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시-2-메틸프로폭시}페닐)아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-부톡시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-클로로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[4-플루오로-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-플루오로페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    1-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)-1-에타논,
    N-(5-시아노-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-디클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-페닐)아세트아미드,
    N-(4-클로로-2-{3-[4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-5-시아노페닐)아세트아미드,
    N-(2-{3-[4-(4-클로로벤조일)-1-피페라지닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-클로로-벤질)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-1-피롤리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트,
    N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-(2-(3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일)-2-히드록시-프로폭시)-4,6-디플루오로페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-플루오로페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-클로로벤질)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
    N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-클로로페녹시)-2-메틸피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)페닐]아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드,
    N'-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메틸페닐)-N,N-디메틸우레아 트리플루오로아세테이트,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로아닐리노)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-{2-[(3-{3-[(4-클로로페닐)옥시]-1-피롤리디닐}-2-히드록시-1-메틸프로필)옥시]페닐}아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로페녹시)-1-피롤리디닐]-2-히드록시프로폭시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-[3-(4-클로로-벤질옥시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시)-페닐)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염,
    N-(2-{3-[3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-2-메틸-프로폭시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-5-클로로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
    N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시부틸}옥시)-4-메틸페닐]아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
    N-{2-[(3-{4-[(3,4-디클로로페닐)옥시]-1-피페리디닐}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-플루오로페닐}아세트아미드 히드로클로라이드,
    N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-4-플루오로-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
    N-(5-클로로-2-{3-[3-(4-플루오로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-프로폭시}페닐)-아세트아미드,
    N-(4-시아노-2-{3-[4-(3,4-디클로로아닐리노)-1-피페리디닐]-2-히드록시프로폭시}페닐)아세트아미드,
    N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드 (부분 입체 이성질체 혼합물),
    N-(4-히드록시-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-(4-히드록시-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로-페녹시)-피롤리딘-1-일]-2-히드록시-시클로펜틸옥시}-페닐)-아세트아미드,
    N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-[5-클로로-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시시클로펜틸}옥시)페닐]아세트아미드,
    N-{5-클로로-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-클로로벤질)-4-피페리디닐]아미노}-2-히드록시시클로펜틸)옥시]페닐}아세트아미드 (라세미 혼합물), 및
    N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-클로로페녹시)피롤리디닐]-2-히드록시프로필}옥시)-4-히드록시페닐]아세트아미드
    로부터 선택되는 화학식 I'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
  8. (a) 화학식 II'의 화합물을 화학식 III'의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    <화학식 II'>
    R - H
    (식 중, R은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 III'>
    (식 중, Q, R2, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
    (b) 화학식 IV'의 화합물을 화학식 V'의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 IV'>
    (식 중, R, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 V'>
    L1- Q - R2
    (식 중, L1은 수소 원자 또는 활성화 기를 나타내고, Q 및 R2는 화학식 I'에서 정의한 바와 같음)
    를 포함하며, 그 후에 임의로 화학식 I'의 화합물을 치환체가 다른 화학식 I' 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에는 화학식 I' 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 I' 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제9항의 제약 조성물을 제조하는 방법.
  11. 치료에 사용되는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I'의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 만성 폐색성 폐질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 천식을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의, 다발성 경화증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  18. 염증성 질환을 앓고 있거나 염증성 질환의 위험이 있는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법.
  19. 기도 질환을 앓고 있거나 기도 질환의 위험이 있는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I' 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환을 치료하는 방법.
KR1020027011127A 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물 KR100752033B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000620A SE0000620D0 (sv) 2000-02-25 2000-02-25 Novel compounds
SE0000620-5 2000-02-25
SE0002234A SE0002234D0 (sv) 2000-06-14 2000-06-14 Novel compounds
SE0002234-3 2000-06-14
SE0003979-2 2000-10-31
SE0003979A SE0003979D0 (sv) 2000-10-31 2000-10-31 Novel Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020079912A true KR20020079912A (ko) 2002-10-19
KR100752033B1 KR100752033B1 (ko) 2007-08-28

Family

ID=27354503

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011129A KR20020075450A (ko) 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물
KR1020027011128A KR20020076338A (ko) 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물
KR1020027011127A KR100752033B1 (ko) 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011129A KR20020075450A (ko) 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물
KR1020027011128A KR20020076338A (ko) 2000-02-25 2001-02-23 신규 화합물

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6927222B2 (ko)
EP (3) EP1263725B1 (ko)
JP (3) JP2003523999A (ko)
KR (3) KR20020075450A (ko)
CN (3) CN1229343C (ko)
AR (1) AR029806A1 (ko)
AT (2) ATE295833T1 (ko)
AU (3) AU783475B2 (ko)
BR (3) BR0108677A (ko)
CA (3) CA2400435A1 (ko)
CO (1) CO5300399A1 (ko)
CZ (1) CZ20022870A3 (ko)
DE (2) DE60106581T2 (ko)
DK (2) DK1263724T3 (ko)
EE (1) EE05001B1 (ko)
ES (2) ES2241796T3 (ko)
HK (1) HK1048990A1 (ko)
HU (1) HUP0300922A2 (ko)
IL (2) IL151202A0 (ko)
IS (1) IS6520A (ko)
MX (3) MXPA02008243A (ko)
NO (3) NO20023932L (ko)
NZ (2) NZ520718A (ko)
PL (1) PL358281A1 (ko)
PT (2) PT1263725E (ko)
RU (1) RU2265011C2 (ko)
SI (2) SI1263725T1 (ko)
SK (1) SK12132002A3 (ko)
WO (3) WO2001062729A1 (ko)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
SE0101038D0 (sv) * 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002323570A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-10 Chemocentryx, Inc. Bicyclic compounds as inhibitors of chemokine binding to us28
SE0104251D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2485681C (en) * 2002-05-24 2012-10-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
GB0402101D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Novartis Ag Organic compounds
SE0400208D0 (sv) * 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006101434A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Astrazeneca Ab NOVEL TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-b] INDOLE DERIVATIVES AS CB1’ RECEPTOR LIGANDS
KR20080032135A (ko) * 2005-08-01 2008-04-14 아스트라제네카 아베 호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체
TW200738635A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200734305A (en) * 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US20100041905A1 (en) * 2006-07-18 2010-02-18 Astrazeneca Ab Process for the Preparation of Substituted 2-Acetylamino-Alkoxyphenyl
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
WO2008136754A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Astrazeneca Ab Novel benzyl - 2 -oxo-piperazinyl/ 7-oxo/5-oxa- [1,4] diazepanyl/ 2 -oxo- tetrahydropyrimidinyl derivatives
WO2008150231A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic compounds for treatment of respiratory, airway or inflammatory disorders
AU2009204048B2 (en) * 2008-01-11 2013-08-01 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
EP2344505A2 (en) 2008-09-29 2011-07-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US9073925B2 (en) * 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8637501B2 (en) 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2012163848A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CN104710419B (zh) * 2015-03-18 2017-05-24 中国药科大学 四氢吡啶[4，3‑b]骈吲哚类化合物、其制备方法及医药用途
WO2018026371A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Dual nav1.2/5ht2a inhibitors for treating cns disorders
EP4115885A1 (en) 2021-07-05 2023-01-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) * 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (ko) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) * 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3775584A (en) 1972-11-30 1973-11-27 D Moerke Welding gun
US3818017A (en) 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) * 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DE3723648A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ248332A (en) 1992-08-07 1995-01-27 Sankyo Co Hiv protease inhibitor and its use
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
KR100622613B1 (ko) 1997-11-18 2006-09-11 데이진 화-마 가부시키가이샤 시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
CA2346933A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
BR0009338A (pt) 1999-03-26 2001-12-26 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo,composição farmacêutica, processo para apreparação da mesma, uso de um composto, e,método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente sofrendo ou em riscode dita doença
DE19922316A1 (de) 1999-05-14 2000-11-16 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von (R)-N-[(Benzo[b]furan-2-yl)-alkoxycarbonyl]-tryptophanalkylestern
AU5011300A (en) 1999-05-14 2000-12-05 Combichem, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4782342B2 (ja) 1999-12-17 2011-09-28 サノフィ−アベンティス フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ520719A (en) 2004-06-25
EP1263760A1 (en) 2002-12-11
BR0108679A (pt) 2002-11-26
WO2001062757A1 (en) 2001-08-30
PL358281A1 (en) 2004-08-09
NO20023934L (no) 2002-10-07
EE05001B1 (et) 2008-04-15
NO20023932D0 (no) 2002-08-19
ES2241796T3 (es) 2005-11-01
CO5300399A1 (es) 2003-07-31
SI1263724T1 (en) 2005-10-31
NO20023934D0 (no) 2002-08-19
KR20020076338A (ko) 2002-10-09
PT1263725E (pt) 2005-02-28
CN1426393A (zh) 2003-06-25
SK12132002A3 (sk) 2003-06-03
WO2001062728A1 (en) 2001-08-30
AR029806A1 (es) 2003-07-16
NO20023932L (no) 2002-10-24
NO323584B1 (no) 2006-06-11
AU3629901A (en) 2001-09-03
EE200200470A (et) 2003-12-15
DE60110900T2 (de) 2006-04-27
CA2400435A1 (en) 2001-08-30
IL151208A0 (en) 2003-04-10
CN1187326C (zh) 2005-02-02
IS6520A (is) 2002-08-22
RU2002122100A (ru) 2004-01-10
HK1048990A1 (en) 2003-04-25
AU3630101A (en) 2001-09-03
EP1263725B1 (en) 2004-10-20
US20030158225A1 (en) 2003-08-21
MXPA02008244A (es) 2002-11-29
DE60106581D1 (de) 2004-11-25
IL151202A0 (en) 2003-04-10
ES2227140T3 (es) 2005-04-01
PT1263724E (pt) 2005-09-30
CN1426394A (zh) 2003-06-25
NZ520718A (en) 2004-09-24
MXPA02008241A (es) 2002-11-29
CN1426412A (zh) 2003-06-25
US20030144267A1 (en) 2003-07-31
NO20023933L (no) 2002-10-24
SI1263725T1 (en) 2005-02-28
BR0108678A (pt) 2002-12-03
EP1263724A1 (en) 2002-12-11
KR20020075450A (ko) 2002-10-04
DK1263725T3 (da) 2005-01-17
US20030149047A1 (en) 2003-08-07
NO20023933D0 (no) 2002-08-19
CA2400293A1 (en) 2001-08-30
MXPA02008243A (es) 2002-11-29
ATE295833T1 (de) 2005-06-15
EP1263725A1 (en) 2002-12-11
US6943188B2 (en) 2005-09-13
US6927222B2 (en) 2005-08-09
EP1263724B1 (en) 2005-05-18
AU783496B2 (en) 2005-11-03
JP2003524011A (ja) 2003-08-12
JP2003523999A (ja) 2003-08-12
HUP0300922A2 (hu) 2003-07-28
DE60106581T2 (de) 2005-09-15
AU3630001A (en) 2001-09-03
CA2400434A1 (en) 2001-08-30
WO2001062729A1 (en) 2001-08-30
CZ20022870A3 (cs) 2003-02-12
ATE280153T1 (de) 2004-11-15
US6951874B2 (en) 2005-10-04
BR0108677A (pt) 2002-11-12
KR100752033B1 (ko) 2007-08-28
DK1263724T3 (da) 2005-08-15
RU2265011C2 (ru) 2005-11-27
AU783475B2 (en) 2005-10-27
CN1229343C (zh) 2005-11-30
DE60110900D1 (de) 2005-06-23
JP2003523998A (ja) 2003-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100752033B1 (ko) 신규 화합물
JP2003523999A5 (ko)
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2003523998A5 (ko)
KR20050052511A (ko) 케모킨 매개된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 신규피페리딘 유도체
US20090325947A1 (en) Nitrate esters of piperidines
NO300539B1 (no) alfa,omega-diarylalkanderivater, med terapeutisk aktivitet for behandling og forhindring av sirkulasjonssykdommer og psykoser, og farmasöytiske preparater inneholdende disse derivater
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
JP3091844B2 (ja) 複素環式化合物
JPH06306025A (ja) ジアリールアルカン誘導体
FI106551B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee