MXPA02008241A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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MXPA02008241A
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MX
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hydroxy
phenoxy
acetamide
propoxy
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MXPA02008241A
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Michael Bodkin
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Astrazeneca Ab
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

La invencion proporciona los compuestos de la formula general (I) en donde Q, R, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la especificacion, los procesos para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se refiere a los novedosos compuestos, procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. La Patente de los Estados Unidos No. 5,789,402 describe ciertos derivados de indol que se dice son útiles 10 para el tratamiento de enfermedades que son provocadas o afectadas por desórdenes de los sistemas neurológicos afectados por la serotonina, particularmente aquellos relacionados al receptor 1A de la serotonina y aquellos relacionados a la captación de la serotonina. 15 Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmune e inflamatoria en diversas enfermedades y desórdenes, incluyendo el asma y las enfermedades alérgicas, asi como las patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis. Estas 20 pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8 a 14 kDa caracterizadas por una porción de cuatro cisteinas conservadas. La superfamilia de quimiocinas puede ser dividida en dos grupos principales que muestran porciones estructurales caracteristicas como 25 las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C) . Estas son REF: 141159 distinguidas con base en la inserción de aminoácidos simples entre el par NH-proxi al de los residuos de cisteína y la similitud secuencial. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios 5 quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilóá tales como la interleucina 8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) . Estas quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no de 10 neutrófilos, tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos ( CP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (Regulad^ sobre la Activación, T Normal Expresada y Secretada) , eotaxina y las proteínas la y Iß inflamatorias de macrófagos (MlP-la y MlP-lß) . 15 Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por las subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre las cuales están los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6 , CCR7, CCR8 , CCR9, CCR10, CXCR1, 0 CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de desórdenes y enfermedades tales como aquellas previamente mencionadas.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula general en donde, R representa ya sea un grupo o un grupo es 0 , 1 , 2 ó 3 ; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NRnR12, -NR13C(0) - (NH)pR14, fenilo, o alquilo de 1 a ß átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH2 o NH; R representa un grupo n es 0 , 1 ó 2 ,- cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbooo a los cuales están enlazados forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o está enlazado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (0)NR17R18, -NHC (0)NR*V8, -C(0)NR17R18, -OCH2C(0)NR17R18, -NHC(0)OR17' O -OR17"; t es O, 1 , 2 ó 3 ; cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquílo de 3 a ß átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR19R20, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (~S02NH2) , alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR21R22, -NR3C(0) (NH)VR24, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 y R18 cada uno independientemente representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un sustituyente seleccionado de j ,, halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; ,17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; ,17» es definido como para R anteriormente mencionado, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; v es O ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que cuando X sea un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y es CH, Z1 y Z2 cada uno representan un grupo CH2 y Q es un átomo de oxígeno, entonces R2 es diferente de un grupo indolilo no sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . En el contexto de la presente especificación, un grupo sustituyente alquilo o una porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a ß átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a ß átomos de carbono, sulfonamido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NRuR12, -NR13C(0) - (NH)pR14, fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 0 ó 1 ; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(0H), con la condición de que cuando X represente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)<3 donde q es 1 ó 2 ; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen simultáneamente ambos un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R representa un grupo n es 0 , 1 ó 2 ,- cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o está enlazado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo -NR1R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, -NHC (0)NR17R18, -C(0)NR17R18, -OCH2C(0)NR17R18, -NHC (O) OR17' O -OR17"; t es 0, 1, 2 ó 3; cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR19R20, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR21R22, -NR23C(0) (NH)VR24, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 y R18 cada uno independientemente representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R 17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 17" es definido como para R anteriormente mencionado, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grufo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general en donde R representa un grupo m es O, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de l a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)NRnR12, -NR13C(0) - (NH)pR14, fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 0 ó 1 ; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X represente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q donde q es 1 62; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen simultáneamente ambos un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R representa un grupo n es 0, 1 ó 2 ; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH20H o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de l a 6 átomos de carbono o está enlazado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; con la condición de que cuando X sea un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y sea CH, Z1 y Z2 cada uno representen un grupo CH2 y Q sea un átomo de oxígeno, entonces R2 sea diferente de un grupo indolilo no sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general : en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 independientemente representa halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR11R12, -NR13C(0) - (NH)pR14, fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 0 ó 1 ; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales u? ?toUJaV *». 1^?. r i1 a,^ß éstos están enlazados, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o está enlazado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxícarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a ß átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, -NHC (O)NR^R18, -C(0)NR1R18, -0CH2C(0)NR17R18, -NHC(0)OR17' O -OR17"; t es 0 , 1, 2 ó 3 ; cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR19R20, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de l a 6 átomos de carbono, alquiIcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR21R22, -NR23C(0) (NH)VR24, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 y R18 cada uno independientemente representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a --7 miembros; R 17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; ,17" es definido como para >17 anteriormente mencionado, excepto que R17" no representa un átomo de hidrogéne¬ R y Rlo cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo - El número entero m es preferentemente 0, 1 ó 2. Cada R1 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) , ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometoxi) , -NR9R10, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilamino, ciclobutil mino, ciclopentilamino o ciclohexilamino) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilito o etiltio) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butiIcarbonilo, n-pentílcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etiIcarbonilamino)-, sulfonamido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) , -C(0)NRuR12, -NR13C(0) - (NH)PR14, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isotubilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . Lo más preferentemente, cada R1 independientemente representa halógeno (particularmente cloro o flúor) , ciano, nitro, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (especialmente metoxi) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (especialmente metilcarbonilo) o alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono (particularmente metilcarbonilamino) . Preferentemente X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, 0CH2, NH o carbonilo. Preferentemente Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH. Las combinaciones preferidas de X-Y incluyen 0-CH, 0CH2-CH, NH-CH, CH20-CH, CH2-N, C (O) -N y CH2-CH. Las combinaciones preferidas de Y, Z1 y Z2 incluyen: Q representa preferentemente un átomo de oxígeno. Cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , -CH2OH o carboxilo. Se prefiere que R3 represente un grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH2OH o carboxilo. R4, R5, y R7 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , -o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que une los dos átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados, para formar un grupo carbociclo saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo ciciohexilo o preferentemente ciclopentilo) , o R5, R6 y R7 cada uno representan átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros (preferentemente ciclopentilo) . R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) o está enlazado a R4 como se definió anteriormente, R9 y R10 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (preferentemente pirrolidinilo o piperidinilo) . R11 y R12 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono . R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) . R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. R15 representa un grupo carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propiIcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , preferentemente (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo) , o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, -NHC(0)NR17R18, -0C(0)NR17R18, -OCH2C (0)NR17R18, -NHC(0)OR17' o -OR17". Se prefiere que R15 represente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) , alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilcarbonilo o etilcarbonilo) , (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (particularmente metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo), -NHC(0)CH3, -C(0)NR17R18, -NHS02GH3 o -NHC(0)NR17R18. Cada R16 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) , ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometoxi) , -NR19R20, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexila ino) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilito o etiltio) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) , -C (0)NR21R22, -NR23C (O) - (NH)VR24, fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con carboxilo -o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . Preferentemente, cada R16 representa independientemente halógeno (particularmente cloro o flúor) , hidroxilo, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxicarbonilo) , haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente trifluorometilo) , alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente metilcarbonilo) , fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o ter-butilo) . R17 y R18 cada uno representan independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo (por ejemplo uno, dos o tres heteroátomos independientemente) elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre (tal como ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo) , estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , metilo y trifluorometilo o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxicarbonilo, y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo (por ejemplo uno, dos o tres heteroátomos independientemente) elegido de nitrógeno, oxígeno y azufre (tal como ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo) , estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (preferentemente pirrolidinilo o piperidinilo) . R17' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con carboxilo o, más preferentemente alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxicarbonilo, R19 y R20 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 4 a 7 miembros (preferentemente pirrolidinilo o piperidinilo) . R21 y R22 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono . R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) . R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n- hexilo) opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: clorhidrato de N- (2- {3- [3R, S- (4 -clorofenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, clorhidrato de N- (5-cloro-2- {3- [3R, S- (4-clorofenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} feni1) -acetamida, diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-propanol, clorhidrato de N- (2- {3- [3- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidínil) -2 -hidroxipropoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 2- {3- [4- (4 -fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoico, éster metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (3,4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propionico, N- [2 - ({ (1R,2S,3R) *-3- [4- (3 , 4 -diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (lS,2S,3R)*-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (2,3- trans) -3- [4- (3 , 4 -diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclohexil}oxi) fenil] acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3 ,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona, N- (4-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-fluoro-feni1 ) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrol?din-1-il] • 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona, N- (4- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-met?l-fenil) -acetamida, N- (2- (3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida, N- (5-fluoro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona, N- (4- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (4-fluoro-2- (3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3 -acetil-2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin- 1-íl] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (3 ,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H- indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-(7-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona, N- (4- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -4 -fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l- il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l- il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil) -acetamida, l-(7-{3-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona, N- (4-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3 ,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (3 -acetil -2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- (7- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona, N-(4-{3-[4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N-{5-cloro-2- [3- (8-cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-{3-acetil-2- [3- (8-cloro-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol -2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-fluoro-fenil} -acetamida, 1- (8-cloro-1,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3 -b] indol-2-il) -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-{7- [3- (8 -cloro-l, 3,4, 5-tetrahidro-pirido[4, 3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -indol -1-il} -etanona, N- {4- [3- (8 -cloro- 1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida, N-{2- [3- (8 -cloro- 1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -4-fluoro-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8 -cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3 - b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8 -cloro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi -propoxi] -fenil} -acetamida, N-{5-cloro-2- [3- (8-fluoro-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol -2-il) -2 -hidroxi -propoxi] -fenil} - acetamida, N-{3-acetil-2- [3- (8- fluoro- 1, 3,4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi3 -5-metil-fenil} - acetamida, N-{2- [3- (8 -fluoro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi -propoxi] -4-metil-fenil} -acetamida, N- {5-fluoro-2- [3- (8-fluoro- 1, 3,4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} - acetamida, 1- (8-fluoro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2- il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-{7- [3- (8- fluoro- 1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2 -hidroxi -propoxi] -indol-1-il} -etanona, N- {4- [3- (8-fluoro-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida, N- {4-fluoro-2- [3- (8-fluoro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-fluoro-l,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, N-{2- [3- (8-fluoro-l, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-(2-{3-[4-(3, -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2,6-dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2- etoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 2- (3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetilbenzamida, 1- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -feni1) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- (2 , 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -propan-2-ol, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico del ácido (2- {3- [3- ( -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, éster metílico del ácido 2- (2- (3- [3- (4-fluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propionico, 2-{3- [3- (4 -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimeti1-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- [2- (3-{ [1- (3, 4-diclorobencil) -4-piperidinil] amino} -2 -hidroxipropoxi) -4 -metilfenil] acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-difluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) - propionico, 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2 -ol, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (3 , 4-difluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) - acético, 2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -N,N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pírrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } fenil) acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2,6- dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol, .j-jq i ^ éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2 -metil-propiónico, 2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidín-1-íl] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il3 -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, 2- {3- [3- (4 -ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, -dimetil -benzamida, 4- {l- [2 -hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] -pirrolidin-3 -iloxi} -benzonitrilo, N- (2- {2-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4 -cloro-2- {3- [4- (3, 4 -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (3 ,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico del ácido (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico, 2- {3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -N,N-dimetilbenzamida, 1- (2-{3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2- {3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, !, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3, -difluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propióniso, 2- {3- [4- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2-{3- [4- (3, 4-difluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) - acético, N- (2- {3- [3- (3 , -difluoro-fenoximetil) -piperidin-l- il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidm-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (4-fluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propionico, 1- (2 , 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-l-il] -propan-2-ol, 1- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol , l-(2-{3-[4- (4 -fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- (3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -3- (2- etoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } - benzoilamino) -2 -metil-propionico, 2-{3- [3- (4 -fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -N,N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, N- (2- {3- [4- (4-acetilamino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (4- {l- [3- (2-acetil-fenoxi) -2 -hidroxi-propil] - piperidin-4 -iloxi} -fenil) -acetamida, N- (4 -ciano-2- {3- [4- (3 , 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) • piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil- -propiónico, 2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, " *k 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, 2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, N- [2- ({ (1R,2R) -2- [4- (3 , 4 -diclorofenoxi) -1-piperidinil] -l-hidroxiciclopentil}metoxi) fenil] acetamida, clorhidrato del (2S,4R) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] 2-hidroxipropoxi} -4 -[ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo, N- (2- {3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } feni1) acetamida, N- (4-cloro-2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} -4 -cianofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-ciano-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] - 2-hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N- (5-ciano-2- {3- [4- (3, 4-difluoroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi} -4 -metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4 -difluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N-(2-{3-[3(S)- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, * clorhidrato de N- (2- {3- [3S- (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-1-il] -2S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- (3- [3 (R) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (S) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro- fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [ (3R) -3- (4-cloro- fenoxi) pirrolidinil] -2 -hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro- fenoxi) pirrolidmil] -2 -hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [(3S) -3- (4-cloro- fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -4, 5-difluoro-fenil) -acetamida, N- {5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-l-il) - propoxi] -fenil} -acetamida, N- (5-cloro-2-{2-hidroxi-3- [3- (4-nitro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-acetil-2-{3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 4-acetilamino-3- {3- [3- (3, 4- dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}- benzoico, N- (3-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -naftalen-2-il) acetamida, N- (2-{3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -5-ciano-fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 4 -acetilamino-3- (3- [3- (4- cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoico, N- (3-{3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -naftalen-2-il) -acetamida, N- (5-ciano-2- (3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l- il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -5-trifluorometil-fenil) -acetamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida, trifluoroacetato de N- (5-acetil-2- [3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida, N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidiníl] -2- hidroxipropoxi} fenil) -metansulfonamida, N- (5-cloro-2- [3- [3 , 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinil] - 2-hidroxipropoxi] -fenil) urea, 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4- clorofenoxi)pirrolidinio, 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2 -hidroxipropil) -3- (3,4- diclorofenoxi) pirrolidinio, 2, 2, 2 -trifluoroacetato del l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] -4-clorofenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio, clorhidrato de la N- (2- (3- [3- (4 -clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -N* -etilurea, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) -N' -metilurea, ácido (2S,4S) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2- hidroxipropil} -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético, (2S,4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2- hidroxipropil} -4- (3 , 4-diclorofenoxi) -2- pirrolidincarboxilato de etilo; sal del ácido trifluoroacético, N- [2- ({ (2S) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2- 5 hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida; sal del ácido trifluoroacético, N- [2- ({ (2R) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal del ácido 10 trifluoroacético, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{ (1S*, 2R*, 3S*) -3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, 15 N- (2-{ (1R*,2R*,3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2 -hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3R*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- l-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin- 20 1-il] -2 -hidroxi -ciclopentiloxi} -feníl) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3S*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- l-il] -2 -hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3R*) -3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (ÍS, 2R, 3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidmil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamída, N- [4-fluoro-2- ({ (1S,2R,3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, diclorhidrato de N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazmil] -2 -hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (3, -diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } -4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, -diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3- [(S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-píperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida, N-(2-{3- [(S*R*) -4- (4-clorobencil)-2,5-dimetil-l- piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2,5- dimetilpiperazinil] -2 -hidroxipropoxi } fenil ) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2,5- dimetilpiperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) cetamida, 1- (5-cloro-2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2 - hidroxipropoxi } fenil) -1-etanona, N- (5-ciano-2-{3- [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5- dimetilpiperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2-{3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2,5- dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} -5- cianofenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -1-píperazinil] -2- hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-1- piperazini13-2 -hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2- hidroxipropoxi } -5-cianofenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2- hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (lR,2S,3R)-3- [ (3S) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinil] -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N-{2- [ (2S) - (3-{ (3S) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil} -2-hidroxipropil) -oxi] -4- fluorofenil }acetamida, Clorhidrato N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorobencil) - pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }- fenil) -acetamida, trifluoroacetato de la N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -1- pirrolidincarboxamida, trifluoroacetato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-hidroxifenil) acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ( { (2S) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropil}oxi) - 4-fluorofenil] acetamida, clorhidrato de la N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il) -2 -hidroxi-propoxi) -4, 6-difluoro-fenil) - acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) -4-fluorofenil] acetamida, clorhidrato de la N- [2- ({ (2S) -3- [ (3R) -3- (4- clorobencil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) - fenil] acetamida, N-{2- [(2R) - (3-{ (3S) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}ac tamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ({ (2S) -3- [ (2R, 4S) -4- (4 -clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N-{2- [ (2S) - (3-{ (3R) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2 -hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida, Trifluoroacetato de la N' - (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -N,N-dimetilurea, N- (2- {3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, clorhidrato de la N- {2- [ (3- {3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2-hidroxi-l-metilpropil) oxi] fenil}acetamida, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4 -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} -4-metoxifenil) acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N-(2-[3-(4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-2-metil-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (lS,2R,3S)*-3- [ (3S) -3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -5-cloro-fenil) acetamida (mezcla diastereoisomérica), N-[2- ({ (2R,3S)*-3- [(3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4-metilfenil] acetamida (mezcla diastereoisomérica), clorhidrato de la N- {2- [ (3- {4- [ (3, 4-diclorofenil) oxi] -l-piperidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida, N- (2- { (ÍS, 2R, 3S) *-3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereoisomérica) , N- (5-cloro-2-{3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidi --1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4 -ciano-2- {3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- ( -hidroxi-2-{ (ÍS, 2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida (mezcla diastereoisomérica) , N- (4-hidroxi-2-{ (1S,2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (4-hidroxi-2-{ (1R,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) acetamida, y- N- [2- ({ (lS,2R,3S)-3-[(3S)-3- (4- clorofenoxi) irrolidinil] -2- hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (1R,2S,3R) -3- [(3S) -3- (4- 5 clorofenoxi) pirrolidinil] -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (1S,2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinil] -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, 10 N-{5-cloro-2- [( (1S, 2R, 3S) *-3- { [1- (4 -clorobencil) -4- «• piperidinil] amino} -2-hidroxiciclopentil) oxi] fenil}acetamida (mezcla racémica) , y N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) -4-hidroxifenil] acetamida . 15 La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente que comprende, a) la reacción de un compuesto de la fórmula general 20 R-H (II) donde R es como se define en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula general 25 en donde Q, R2 , R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son como se definen en la fórmula ( I ) ; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula general L^Q-R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador (por ejemplo Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I) ; y opcionalmente después de esto se convierte el compuesto de la fórmula (I) a un compuesto adicional de la fórmula (I) ,- y, si se desea, se forma una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . En un aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I1) como se definió anteriormente en la presente, que comprende, a) la reacción de un compuesto de la fórmula general R-H (II') en donde R es como se define en la fórmula (I1), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en la fórmula (I ' ) ; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula general en donde R, R4, Rs, Re, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general L^Q-R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo Li cuando Q es CH) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I1); y opcionalmente después de esto se convierte el compuesto de la fórmula (I1) en un compuesto adicional de la fórmula (I'); y, si se desea, se forma una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I') . En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I'') como se define anteriormente en la presente, que comprende a) la reacción de un compuesto de la fórmula general R-H (II") en donde R es como se define en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2 , R4 , R5 , R6 , R7 y R8 son como se definen en la fórmula ( I" ) ; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general Lx-Q-R2 (V") en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I"); y opcionalmente después de esto se convierte el compuesto de la fórmula (I") a un compuesto adicional de la fórmula (I"); y, si se desea, se forma una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I") . En otro aspecto más, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I''') como se definió anteriormente en la presente, que comprende a) la reacción de un compuesto de la fórmula general R-H (II* ' ') en donde R es como se define en la fórmula (I'1'), con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I ' ' ' ) ; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula general 6G en donde R, R4, Rs, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I' ' ') , con un compuesto de la fórmula general Lx-Q-R2 (V en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación (por ejemplo Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I'1'); y opcionalmente después de esto se convierte el compuesto de la fórmula (I1 ' ') a un compuesto adicional de la fórmula (I1 ' ') ; y, si se desea, se forma una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I- • •) . Los procesos de la invención pueden ser convenientemente llevados a cabo en un solvente, por ejemplo un solvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) , un hidrocarburo (por ejemplo tolueno) o acetonitrilo a una temperatura de, por ejemplo, 15°C o superior, tal como una temperatura en el intervalo de 20 a 120°C. Los compuestos de las fórmulas (II), (II1), (II"), (III), (III'), (III"), (III"'), (IV), (IV), (IV"), ÍIV1'), (V), (V), (V") y (V") son ya sea comercialmente disponibles, son bien conocidos en la literatura o pueden ser preparados fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I*') o (I''1) pueden ser convertidos a compuestos adicionales de la fórmula (I), (I'), (I'') o (I''1) utilizando procedimientos estándares. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en la cual R15 representa -NHC(0)CH3 puede ser convertido a un compuesto adicional de la fórmula (I) en la cual R15 representa -NH2 mediante una reacción de hidrólisis en presencia de ácido clorhídrico. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos iniciales o en los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de la fórmula (I), (I1), (I'') o (I'1') puede involucrar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores . La protección y desprotección de los grupos funcionales es descrita en 'Protective Groups in Organis Chemistry' , editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a Edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Los compuestos de la fórmula (I), (I1), (I'1) o (I' ' ') anteriores pueden ser convertidos a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferentemente una sal por adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos de la fórmula (I), (I'), (I1') o (I'1') son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I), (I1), (I'') o (I'11) y las mezclas de los mismos, incluyendo racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Las formas enantioméricamente puras son particularmente deseadas. Los compuestos de la fórmula (I), (I'), (I'') o (I'1') tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente el receptor de quimiocina MIP-la) , y pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas, y enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo rechazo de órganos o tejidos transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) . Los ejemplos de estas condiciones son: 1) (el tracto respiratorio) enfermedades de las vías respiratorias incluyendo enfermedad pulmonar í •* ; obstructiva crónica (COPD) , tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias) , bronquitis; rinitis atrófica, alérgica, aguda y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa, rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, -y rinitis escrofulosa; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; ) (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; ) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Liquen plano, Pénfigo, Pénfigo buloso, ' ?i Epidermolisis bulosa, urticaria, angioder as, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y conjuntivitis vernal; ) (tracto gastrointestinal) enfermedad Celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas a los alimentos las cuales tienen efectos remotos desde el intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema; ) (otros tejidos y enfermedades sistémicas) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico, eritemas, tiroiditís de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática; ) (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y cornea y enfermedad crónica de injerto versus anfitrión; 7) cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso; 8) enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con niveles incrementados de quimiocina CXCR2 (por ejemplo NNSCLC) ; y 9) fibrosis quística, apoplejía, daño por reperfusión en el corazón, en el cerebro, miembros periféricos y sepsis.
De este modo, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (I'), (I'1) o (I1 1 1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (I1), (I'') o (I'1'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a no ser que existan indicaciones específicas para lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser considerados en consecuencia. La invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (I'), (I'") o (I'1'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente. La invención proporciona además también un método de tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias en un paciente que sufre de, o está en riesgo de dicha enfermedad, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (I'), (I11) o (I'1'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados la dosis administrada variará por supuesto con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el desorden indicado. La dosis diaria del compuesto de la fórmula (I), (I'), (I'1) o (I'1') puede estar en el intervalo de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. 7 Los compuestos de la fórmula (I), (I'), (I'') o (I111) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser utilizados por sí solos pero serán en general administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I), (I'), (I'') o (I'1') (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente desde 0.05 hasta 99% en peso, más preferentemente de 0.05 a 80% en peso, todavía más preferentemente de 0.10 a 70% en peso, y aún más preferentemente de 0.10 a 50% en peso, del ingrediente activo, estando todos los porcentajes basados en peso en la composición total . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (I'), (I'') o (I111), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, la cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), (I'), (I*1) o (I'*'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo mediante la administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o mediante la administración subcutánea o mediante administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente . La invención será ahora explicada además por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en los cuales los espectros de RMN 1H fueron registrados sobre una Unidad Varian Inova 400. El pico de solvente central de cloroformo-d (dH 7.27 ppm) fue utilizado como el estándar interno. El espectro de masa de baja resolución y la determinación de masa precisa fueron registrados sobre un sistema Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado con cámaras de ionización APCI/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron grado laboratorio y utilizados como fueron recibidos. La nomenclatura utilizada para los compuestos fue generada con ACD/IUPAC ame Pro.
Ejemplo 1 clorhidrato de N- (2-{3 [3R,S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida (i) éster ter-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l- carboxílico Una solución de pirrolidin-3-ol (16.25 g, 186.5 mmol) y bicarbonato de di-ter-butilo (40.7 g, 186.5 mmol) en 50 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se agitó toda la noche. La concentración a presión reducida y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo:heptano, 7:3) dio 31.9 g (91%) del compuesto del título.
RMN-^H (400 MHz, DMSO-d6) : d 4.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz) , 4.21 (amplio, 1H) , 3.31-3.22 (m, 3H) , 3.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz) , 1.83 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 132 [MH+-56] (ii) 3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidma El éster ter-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (2.1 g, 9.9 mmol) y trifenilfosfina (2.59 g, 9.9 mmol) se disolvieron en 35 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y se agregó 4-clorofenol (1.28 g, 9.9 mmol) disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1.55 ml, 9.9 mmol). Después de 15 minutos el baño de hielo fue retirado y la reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó con éter. El óxido de trifenilfosfina sólido se filtró. La solución se lavó tres veces con hidróxido de sodio (1M9 y se concentró. El producto protegido con BOC fue purificado medíante cromatografía instantánea sobre sílice utilizando acetato de etilo/heptano como eluyente. Este se disolvió en 35 ml de diclorometano y 17 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (MeOH: CHCl3:NH3, 100:100:1) para dar el compuesto del título (1.72 g, 88%) .
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 4.82 (m, 1H) , 3.03 (dd, 1H, J = 12.3, 5.4 Hz) , 2.82 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) .
APCI-MS: m/z 198 [MH+] (iii) clorhidrato N- (2- {3- [3R, S- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida Una solución de 3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidina (0.059 g, 0.298 mmol) y N-acetil-2- (2, 3- epoxipropoxi) anilina (0.062 g, 0.299 mmol) en EtOH (1.5 ml, 99.5%) se agitó por 3 horas a 75°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó después de terminar la reacción y el residuo se purificó sobre sílice (cloruro de metileno:metanol, 98:2 a 97:3) para dar 88 mg de la amina libre del compuesto del título La amina se disolvió en metanol:agua 1:1 (30 ml) , y la solución se acidificó con ácido clorhídrico 2M. El metanol se evaporó y la solución acuosa residual se liofilizó para dar 92 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco.
APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+, patrón de isótopo] Ejemplo 2 clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R,S- (4 -cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida (i) N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida Una solución de -amino-2-clorofenol (2.0 g, 13.9 mmol) y anhídrido acético (1.77 g, 17.3 mmol) en 40 ml de agua se agitó vigorosamente por 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó luego con agitación hasta 60°C por 30 minutos, y luego se dejó enfriar. Se formó un sólido rosado y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó dos veces con agua, y se secó para dar 1.8 g (70%) del compuesto del título.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.09 (1H, s) ; 9.25 (1H, S amplio); 7.93 (1H, s) ; 6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz) ; 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz) ; 2.09 (3H, s) . APCI-MS: m/z 186.0 [MH+] (ii) N- (5-cloro-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida Una solución de N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) - acetamida (0.499 g, 2.68 mmol), K2C03 (0.60 g, 4.35 mmol) y epibromohidrina (0.405 g, 2.95 mmol) en 5 ml de DMF se calentó con agitación hasta 50°C por 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua 40+40 ml . La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró a vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó sobre sílice (heptano: acetato de etilo, 1:1), para dar 0.43 g (66%) de un sólido blanco.
RMN X (400 MHz, CDC13) : 5 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.90 (1H, s amplio); 6.98 (1H, dd, J 8.7, 2.4 Hz) ; 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz) ; 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.4 Hz) ; 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz) ; 3.41-3.36 (1H, m) ; 2.97 (1H, dd, J 4.7, 4.2 Hz) ; 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz) ; 2.23 (3H, s) . (iii) clorhidrato de la N- (5-cloro-2- {3- [3R, S- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida Preparado mediante un proceso análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1, paso (iii) .
Ejemplo 3 N- (2-{3- [4- (3, 4 -diclorofenoxi) -1 -piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida Preparado de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Purificado y aislado como la amina libre con un rendimiento de 73% mediante cromatografía en columna Cía (H20:CH3CN, amortiguador de NH40Ac 0.1M, gradiente 30% a 95% CH3CN) .
APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] RMN X (400 MHZ, CDCl3) : d 7.32 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.85- 8.80 (m, 2H) , 6.78-6.69 (m, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 4.18-3.18 (amplio, 3H) , 2.91 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.62-2.52 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 4 díclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-propanol La N-(2-{3-[4- (3 , 4 -diclorofenoxi) -1 -piperidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida (1.418 g, 3.13 mmol) se disolvió en 50 ml de HCl (35%/acuoso, puro) y se calentó a reflujo toda la noche. El producto se precipitó y se filtró, y se secó para dar 0.835 g (65%) del compuesto del título.
APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+] RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.39-3.31 (m, 2H) , 7.31 (d, 1H) , 7.01-6.98 (m, 3H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 6.75 (dd, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.12-4.02 (m, 2H) , 3.92 (dd, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 5 clorhidrato de N- (2-{3- [3- (3, 4-diclorofenoxi) -1- pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida Preparado de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1 para dar 68 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco.
APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+] ^f^ Ejemplo 6 éster metílico del ácido 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoico (i) éster metílico del ácido 2 -oxiranilmetoxi-benzoico Preparado de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 2, paso (ii) . 10 RMN XH (400 MHz, CDCl3) : d 7.81 (1H, dd, J 7.7, 1.7 Hz) ; 7.46 (1H, dt, J 7.7, 1.7 Hz) ; 7.05-6.98 (2H, m) ; 4.33 (1H, dd, J 11.3, 3.0 Hz) ; 4.11 (1H, dd, J 11.3, 4.8 Hz) ; 3.90 (3H, s) ; 3.43-3.37 (1H, m) ; 2.93-2.90 (2H, m) . 15 (ii) éster metílico del ácido 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin- 1-il] -2 -hidroxi-propoxi-benzoico Preparado de acuerdo al método descrito en el 20 Ejemplo 1, paso (ii) . Aislado como la amina libre.
RMN aH: (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (1H, dd, J 8.1, 1.8 Hz) ; 7.46 (1H, dt, J 7.8, 1.7 Hz) ; 7.03-6.91 (4H, m) ; 6.86-6.82 (2H, m) ; 4.28-4.10 (3H, m) ; 4.08-4.00 (1H, m) ; 3.88 (3H, 25 S) ; 2.92-2.84 (1H, m) ; 2.83-2.76 (1H, m) ; 2.66-2.53 (2H, m) ; 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz) ; 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz) ; 2.02-1.92 (2H, m) ; 1.86-1.74 (2H, m) ; 1.63 (1H, s amplio). APCI-MS: m/z 404.2 [MH+] Ejemplo 7 éster metílico del ácido 2- (2- {3- [4- (3 , 4-difluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico (i) 2- [ (2-hidroxibenzoil) amino] -2-metilpropanoato de metilo A una solución de acetato de 2- (clorocarbonil) fenilo (20 mmol, 3.96 g) en 50 ml de tolueno se agregaron N-etil-N, N-diisopropilamina (22 mmol, 2.84 g) y 2-metilalanina (22 mmol, 2.27 g) . Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se diluyó con 250 ml de tolueno y se lavó con 250 ml de ácido clorhídrico acuoso al 1.8% y 250 ml de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de metanol y se agregaron 3 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas y se concentró bajo presión reducida. 4 El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó con 250 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 250 ml de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se utilizó sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 238 [MH+] (ii) 2-metil-2-{ [2- (2- oxiranilmetoxi) benzoil] amino}propanoato de metilo Una solución de 2- [ (2-hidroxibenzoil) amino] -2- metilpropanoato de metilo, carbonato de potasio (20 mmol, 2.68 g) , y 2- (clorometil) oxirano (22 mmol, 2.03 g) en 60 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 250 ml de ácido clorhídrico acuoso al 1.8% y 250 ml de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna C18 (H20:CH3CN, amortiguador de NH40Ac 0.1 M, gradiente de 10% a 95% de CH3CN) para dar el compuesto del título (244 mg, 5% de rendimiento, dos pasos) .
APCI-MS m/z: 294 [MH+] RMN XH (400 MHZ, CDCl3) : d 8.40 (s, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.41 (dt, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.07 (dd, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H) , 2.84 (dd, 1H) , 1.64 (d, 6H) . (iii) éster metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (3,4- difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi -propoxi} - benzoilamino) -2 -metíl -propiónico Una solución de tolueno de 4- (3,4- difluorofenoxi) piperidina (0.03 ml , 0.5 M) se mezcló con una solución en tolueno de 2-metil-2-{ [2- (2- oxiranilmetoxi) benzoil] amino} -propanoato de metilo (0.03 ml, 0.5 M). La mezcla se diluyó con 0.20 ml de tolueno y 0.05 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a 100°C en frascos sellados. El producto se concentró a vacío y se utilizó sin ninguna purificación.
APCI-MS m/z: 507 [MH+] RMN X (400 MHz, CDCI3 : d 8.13 (s, 1H) , 7.90 (dd, 1H) , 7.33 (dt, 1H) , 7.07-6.96 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 6.73-6.68 (m, 1H) , 6.58-6.55 (m, 1H) , 4.77-4.72 (m, 1H) , 4.49 (s amplio, 1H) , 4.20-4.13 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58-3.44 (m, 2H) , 3.39-3.26 (m, 4H) , 2.54-2.40 (m, 2H) , 2.13-2.04 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 8 N- [2- ({ (IR, 2S, 3R) *-3- [4- (3 , 4 -diclorofenoxi) -1-piperidinil) - 2 -hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida y N- [2- ({ (1S,2S,3R) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida (i) N- [2- (2-ciclopenten-l-iloxi) fenil] acetamida A una suspensión de hidruro de sodio (60 proc, en parafina; 297 mg, 7.43 mmol, 1.1 equivalentes) en 3 ml de DMF se agregó gota a gota a 0°C una solución de 2- acetamido-fenol (1.02 g, 6.75 mmol, 1.0 equiv.) en 12 ml de DMF. Después de 30 minutos se agregó clorociclopent-2-eno (R. Moffett. Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol. IV, p. 238-241) (762 mg, 0.76 ml, 7.43 mmol, 1.1 equiv.) mediante una jeringa y la agitación se continuó toda la noche. El tratamiento acuoso seguido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:1 continuada hasta 1:1) proporcionó 992 mg (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo oscuro.
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.35 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.73 (lH, s amplio), 7.00 (1H, td, J 7.9, 1.5 Hz) , 6.90-6.95 (2H, m) , 6.17 (1H, m) , 5.95 (1H, m) , 5.36 (1H, d, J 5.9 Hz) , 2.59 (1H, m) , 2.38 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 1.97 (1H, m) . MS-ESI+: m/z 218.1 [MH+] . (ii) N- {2- (6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi) fenil}acetamida A un solución enfriada en un baño de hielo de N- [2- (2-ciclopenten-l-iloxi) fenil] acetamida (149 mg, 686 µmol, 1.0 equiv.) en 4 ml de diclorometano se agregó ácido m-cloroperbenzoico (85 proc.; 146 µmol, 1.1 equiv.). Después de agitar toda la noche con calentamiento lento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter ter-butil (metílico) , se lavó sucesivamente con una solución saturada de bisulfato de sodio, con hidróxido de sodio 5 proc. y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 2:3 continuada hasta acetato de etilo) proporcionó 93 mg (58%) del compuesto del título como una mezcla de los epóxidos diastereoisoméricos trans (menor) y cis (mayor) como un aceite amarillo pálido. La proporción ci trans fue determinada como de 2:1 mediante RMN XH.
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.39 (1H [A] , m) , 8.34 (1H [B] , d, J 8.2 Hz) , 7.91 (1H [A] , s amplio) , 7.59 (1H, [B] , s amplio) , 6.92-7.25 (3H [A]+3H [B] , m) , 4.89 (1H [B] , d, J 5.2 Hz) , 4.7 (1H [A] , td, J 8.0, 1.3 Hz) , 3.66 (1H [B] , m) , 3.64 (1H [B] , m) , 3.60 (1H, [A] , m) , 3.54 (1H [A] , m) , 2.23 (1H [B] , d, J 8.4 Hz) , 2.21 (3H [A] , s) , 2.19 (3H [B] , s) , 2.10 ([A] , m) , 1.72-1.92 (m) , 1.53-1.63 (m) (2H [A] +3H [B] ) . (A=trans, B=cis) . MS-ESI+: 234.1 [MH+] (iii) N- [2- ({ (lR,2S,3R)*-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida y N- [2- ({ (1S,2S,3R) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida La N-{2- (6-oxab?c?clo[3.1.0] hex-2-iloxi) fenil}acetamida (mezcla racémica de los diastereoisómeros trans y cis) (87 mg, 373 µmol, 1.0 equiv.) y 4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidina (92 mg, 394 µmol, 1.06 equiv.) se disolvieron en perclorato de litio 2M en 3 ml de acetonitplo y se calentaron en un tubo sellado toda la noche a 85°C. El tratamiento acuoso y la cromatografía instantánea del producto crudo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol/amoniaco = 1:3:0:0 continuado hasta 0:90:10:1 hasta 0:80:20:3) condujo a la separación de dos productos de adición diastereoisoméricos para dar 24 mg (14%) del diastereoisómero (1S,2S,3R) (primeramente eluído) y 75 mg (42%) del segundo diastereoisómero eluído (1R,2S,3R). 5 Para el diastereoisómero (1S,2S,3R): RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.27 (1H, dd, J 7.5, 1.7 Hz) , 7.91 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J 8.9 Hz) , 6.88-7.00 (4H, m) , 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8 Hz) , 4.45 (1H, m) , 4.28 (1H, hept, 10 J 3.6 Hz) , 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6 Hz) , 2.87 (3H, m) , 2.-71 (1H, q, J 7.5 Hz) , 2.15 (3H, s) , 2.11 (1H, m) , 1.78-2.02 (7H, m) . MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+] . 15 Para el diastereoisómero (1R,2S,3R): RMN XH (400 MHz, CDCl3) : d 8.20-8.25 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J 8.9 Hz) , 6.91-7.00 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J 8.9, 2.8 Hz) , 4.46 (1H, q amplio, J 4.8 Hz) , 4.29 (1H, m) , 4.13 (1H, d, J 7.2 Hz) , 2.95 (2H, m) , 2.84 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.15 20 (3H, s) , 1.93-2.07 (5H, m) , 1.82 (2H, m) , 1.58 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+] .
Ejemplo 9 N- [2- ( { (2, 3- trans) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] - 2-hidroxiciclohexil }oxi) fenil] acetamida (i) N- [2- (2-ciclohexen-l-iloxi) fenil] acetamida El 2-ciclohexenol (491 mg, 0.49 ml, 5.00 mmol, 1.0 equiv.), 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmol, 1.0 equiv.) y trifenilfosfina (1.44 g, 5.50 mmol, 1.1 equiv.-) se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano y se mantuvieron a temperatura ambiente con un bao de agua. Después de la adición gota a gota del ácido dietilazodicarbónico (871 mg, 0.78 ml, 5.00 mmol, 1.0 equiv.), disuelto en 3 ml de THF, la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El tratamiento extractivo y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/terbutil (metil) éter = 1:1) proporcionó 224 mg (19%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+] . (ii) N- [2- (7-oxabiciclo [4.1.0] hept-2-iloxi) fenil] acetamida ¡^., fií^t? , ?,^.... fcma A una solución de N- [2- (2-ciclohexen-l- iloxi) fenil] acetamida (76 mg, 329 µmol, 1.0 equiv.) en 5 ml de diclorometano se agregó ácido m-clorobenzoico (85 proz.,- 121 mg, 559 µmol, 1.7 equiv.) a 0°C. La agitación se continuó toda la noche mientras que la mezcla de reacción se dejaba calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo y se lavó con sulfito de sodio saturado, con hidróxido de sodio al 5% y con salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionaron 59 mg (73%) del compuesto del título como una mezcla de los diastereoisómeros (proporción A:B = trans : cis = 5:3 [RMN XH] ) .
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.35 (1H [A] +1H [B] , m) , 8.02 (1H [A] , s amplio) , 7.70 (1H [B] , s amplio) , 6.95-7.04 (3H [A]+3H [B] , m) , 4.62 (1H [A], dd, J 8.4, 5.5, 2.1 Hz) , 4.55 (1H [B] , dd, J 7.5, 6.7 Hz) , 3.30-3.36 (2H [A] +1H [B] , m) , 3.19 (1H [B] , t, J 3.6 Hz) , 1.26-2.23 (10H [A] +10H [B] , m) .
LC/MS-ESI+: m/z 248-1 [MH+ (A)] , 248.2 [MH+ (B) ] . (ili) N- [2- ({ (2, 3 -trans) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1- piperidínil] -2-hidroxiciclohexil}oxi) fenil] acetamida La mezcla diastereoisomérica de la N-[2-(7-oxabiciclo [ .1.0] hept-2 -iloxi) fenil] acetamida (59 mg, 239 µmol, 1.0 equiv.) y 4- (3 , 4 -diclorofenoxi) piperidina (56 mg, 239 µmol, 1.0 equiv.) se disolvieron en perclorato de litio 2 M en 2 ml de acetonitrilo y se calentó en un tubo sellado toda la noche a 85°C. El tratamiento acuoso y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol = 50:100:3) dio 86 mg (75%) como un aceite amarillo en una proporción diastereoisomérica de 69:31 = A:B (RMN XK) . No pudo ser observada la separación de los diastereoisómeros sobre las columnas de fase inversa. La estereoquímica relativa de los diastereoisómeros mayor y menor, respectivamente, no pudo ser asignada debido al espectro complejo de la mezcla.
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 9.48 (1H [A] , s amplio) , 9.25 (1H [B] , s amplio) , 8.46 (1H [A] + 1H [B] , t, J 9.1 Hz) , 7.22-7.32 (2H [A] + 1H [B] , m) , 6.93-7.08 (4H [A] + 5H [B] , m) , 6.72-6.76 (1H [A] + 1H [B] , m) , 4.08-4.30 (3H [A] + 3H [B] , m) , 3.55-3.64 (2H [A] + 1H [B] , m) , 2.96-3.07 (2H [A] + 2H [B] , ) , 2.71 (2H [A] + 3H [B] , m) , 2.19 (3H [A] , s) , 2.16 (3H [B] , s) , 1.47-2.37 (10H [A] +10B [B] , m) . MS-ESI+: m/z 493.1 [MH+ (A,B)] . i;? t^-A^A Jki Los siguientes compuestos fueron preparados mediante rutas análogas a aquellas descritas en los Ejemplos previos.
Ejemplo 10 N- (5-cloro-2-{3- [3- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+] Ejemplo 11 N- (3-acetil-2-{3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+] Ejemplo 12 N- (2-{3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxipropoxi} -4-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+] Ejemplo 13 N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2 -hidroxipropoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+] Ejemplo 14 1- [3- (3, 4 -dicloro- fenoxi) -pirrol idin- 1-il] -3- (lH-indol-7- --iloxi) -propan-2-ol APCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+] Ejemplo 15 1- (7- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+] Ejemplo 16 N- (4- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+] Ejemplo 17 N- (2- {3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi) -4-f luoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+] Ejemplo 18 N- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5 -metil -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 453.1 - 455.1 [MH+] Ejemplo 19 N- (2- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+] Ejemplo 20 N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida 5 APCI -MS : m/z 439 . 1 441 . 1 [MH+] Ej emplo 21 10 N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 461.1 [MH+] 15 Ejemplo 22 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida 20 APCI-MS: m/z 419.1 [MH+] Ejemplo 23 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- 25 propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida é,* APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] Ejemplo 24 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -p?rrol?din-1-il] -3- (lH-indol-7- íloxi) -propan-2-ol APCI-MS: m/z 387.1 [MH+] Ejemplo 25 l-(7-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -mdol-1-?l) -etanona APCI-MS: m/z 429.1 [MH+] Ejemplo 26 N- (4- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -b?fen?l-3-il) -acetamida APCI-MS: m/z 481.1 [MH+] Ejemplo 27 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] Ejemplo 28 N- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-ilj -2-hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 419.1 [MH+3 Ejemplo 29 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il3 -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 405.1 [MH+] Ejemplo 30 N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il3 -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] Ejemplo 31 N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 445.3 [MH+] Ejemplo 32 N- (2- {3- [3- (4-f luoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-met?l-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 403.3 [MH+] Ejemplo 33 N- (5-fluoro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 407.1 [MH+] Ejemplo 34 1- [3- (4-f luoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (lH-indol-7- iloxi) -propan- 2 -ol APCI-MS: m/z 371.1 [MH+] Ejemplo 35 1- (7-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -indol-1-il) -etanona APCI-MS: m/z 413.1 [MH+] Ejemplo 36 N- (4- {3- [3- ( -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida APCI-MS: m/z 465.3 [MH+] Ejemplo 37 N- (4-fluoro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- 1 APCI -MS : m/ z 407 . 1 [MH+] Ejemplo 38 N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxí-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 403.1 [MH+] Ejemplo 39 N- (2- (3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 389.1 [MH+] Ejemplo 40 N- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 441.1 [MH+] ' Ejemplo 41 N- (3-acetil-2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] 2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 463.3 [MH'] Ejemplo 42 N- (2-{3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 421.1 [MH'] Ejemplo 43 N- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 425.1 [MH"] Ejemplo 44 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol 1 APCI-MS: m/z 389.1 [MH"] Bjemplo 45 l-(7-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -indol-1-il) -etanona APCI-MS: m/z 431.1 [MH"] Ejemplo 46 N-(4-{3-[3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifen?l-3-?l) -acetamida APCI-MS: m/z 483.3 [MH"] Ejemplo 47 N- (2- {3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 425.1 [MH"] t* Ejemplo 48 N-(2-{3-[3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 421.1 [MH"] Ejemplo 49 N- (2-{3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 407.1 [MH~] Ejemplo 50 N- (5-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -feni1) -acetamida APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH"3 Ejemplo 51 N- (3-acetil-2- {3- [4- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il} -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH'] Ejemplo 52 N- (2- {3- [4- (3 , 4 -dicloro- fenoxi) -piperídin-1-il] -2-hidroxi- propoxí}-4-metil-fenil) -acetamída APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+] Ejemplo 53 N- (2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidrsxi- propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+] Ejemplo de Comparación 54 1- [4- (3, 4 -dicloro- fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (1H- indol -7- iloxi) -propan-2-ol APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+] Ejemplo 55 1- (7- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -indol -1-il) -etanona APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH"] Ejemplo 56 N- (4- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH"] Ejemplo 57 N- (2- {3- [4- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH*] Ejemplo 58 N-(2-{3-[4- (3, 4 -dicloro -fenoxi) -piper ídin- 1-il] -2 -hidroxi - propoxi} -5-metil- fenil) -acetamida 1 APCI -MS : m/ z 467 . 1 469 . 1 [MH" ] Ej emplo 59 S,'N- (2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH"] 0 Ejemplo 60 N- (5-cloro-2- {3- [4- ( -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi }-feni1) -acetamida 5 APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH"] Ejemplo 61 N- (3 -acetil-2- (3- [4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-0 hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 475.3 [MH+] Ejemplo 62 N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 433.1 [MH+] Ejemplo 63 N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-f luoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 437.1 [MH+] Ejemplo de Comparación 64 1- [4- (4 -cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (lH-indol-7-íloxi) propan-2-ol APCI-MS: m/z 401.1 [MH+] Ejemplo 65 1- (7- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hídroxi-propoxi} -indol-1-il) -etanona APCI -MS : m/ z 443 . 1 [MH+] Ej emplo 66 N- (4- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -bifenil-3 -il) -acetamida APCI-MS: m/z 495.3 [MH+] Ejemplo 67 N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 437.1 [MH+] Ejemplo 68 N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 433.1 [MH+] Ejemplo 69 N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 419.1 [MH+] Ejemplo 70 N-{5-cloro-2- [3- (8-cloro-1, 3 , 4 , 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 448.1 [MH+] E emplo 71 N-{3-acetil-2- [3- ( 8 -cloro- 1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi -propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 470.1 [MH+] Ejemplo 72 N-{2- [3- (8-cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil } -acetamída APCI-MS: m/z 428.1 [MH+] Ejemplo 73 N-{2- [3- (8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-f luoro-fenil } -acetamida APCI-MS: m/z 432.1 [MH+3 Ejemplo 74 1- (8-cloro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido[4,3-b3 indol-2-il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol APCI-MS: m/z 396.1 [MH"3 Ejemplo 75 l-{7- [3- (8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il} -etanona APCI-MS: m/z 438.1 [MH"] Ejemplo 76 N-{4- [3- (8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il } -acetamida APCI-MS: m/z 490.1 [MH"] Ejemplo 77 N-{2- [3- (8-cloro-1,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -4-fluoro-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 432.1 [MH"] Ejemplo 78 N-{2- [3- (8-cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-met?l-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 428.1 [MH+] Ejemplo 79 N- {2- [3- (8-cloro-l , 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 414.1 [MH+] .__** Ejemplo 80 N-{5-cloro-2- [3- (8-f luoro- 1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol -2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 432.1 [MH+] Ejemplo 81 N-{3-acetil-2- [3- (8-fluoro-1, 3 , 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 454.3 [MH"] Ejemplo 82 N-{2- [3- (8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pírido[4,3-b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 412.1 [MH*] Ejemplo 83 N-{5-fluoro-2- [3- (8-fluoro-l,3,4, 5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil } -acetamida APCI-MS; m/z 416.1 [MH"] Ejemplo 84 1- (8-fluoro-l,3,4, 5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2-il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol APCI-MS: m/z 380.1 [MH+] Ejemplo 85 l-{7- [3- (8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2- il) -2 -hidroxi-propoxi] -mdol-1-il} -etanona APCI-MS: m/z 422.1 [MH"] Ejemplo 86 N-{4- [3- (8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida APCI-MS: m/z 474.3 [MH+] Ejemplo 87 N- {4 -fluoro-2- [3- (8-fluoro-1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-pirido [ , 3-b] indol-2-il) -2 -hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 416.1 [MH+] Ejemplo 88 N-{2- [3- (8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b] indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 412.1 [MH+] Ejemplo 89 N-{2- [3- (8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) -2-hídroxi-propoxi] -fenil} -acetamida APCI-MS: m/z 398.1 [MH+] Ejemplo 90 N- (2- {3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+] Ejemplo 91 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS: m/z 482, 484 [MH+] Ejemplo 92 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI -MS m/ z : 456 , 458 [MH+ ] Ejemplo 93 1- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+] -Ejemplo 94 2- (3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -N,N-dímetil-benzamida 5 APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+] Ejemplo 95 1- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- 10 propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 452, 454 [MH+] Ejemplo 96 15 1- (2- {3- [4- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidro?i- propoxi}-feníl) -etanona APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+] 20 Ejemplo 97 éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 418 [MH+] 25 f* > - » *• Ejemplo 98 1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin- l-il] -propan-2-ol APCI-MS m/z: 392 [MH+] Ejemplo 99 ' 1- [3- (4-fluoro-fenoxí) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol APCI-MS m/z: 362 [MH+] Ejemplo 100 éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 447 [MH+] Ejemplo 101 éster metílico del ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetíl) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético * APCI -MS m/ z : 491 [MH+] Ej emplo 102 éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil- propiónico APCI -MS m/ z : 475 [MH+] Ejemplo 103 2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 403 [MH+] Ejemplo 104 1- (2- {3- [3- (4 -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-MS m/z: 404 [MH+] Ejemplo 105 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -feníl) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 388 [MH+] Ejemplo 106 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- • propoxi} -fenil) -etanona APCI-MS m/z: 374 [MH+] Ejemplo 107 N- [2- (3- { [1- (3, 4-d?clorobencil) -4-piperidinil] amino} -2-hidroxipropoxi) -4 -metilfenil] acetamida APCI-MS m/z: 480 [MH+] Ejemplo 108 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) pirrolid?n-1-?l] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico J ! 1 APCI-MS m/z: 436 [MH+] Ejemplo 109 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI-MS m/z: 380 [MH+] Ejemplo 110 éster metílico del ácido (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 465 [MH+] Ejemplo 111 2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 421 [MH+] *•*-$*#> * -*#i Ejemplo 112 1- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona 5 APCI-MS m/z: 422 [MH+] Ejemplo 113 10 1- (2-{3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -p?rrol?din-1-?l] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 406 [MH+] 15 ?jemplo 114 l-(2-{3-[3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona 20 APCI-MS m/z: 392 [MH+] Ejemplo 115 N- (2- {3- [4- (3 , 4 -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- 25 hidroxipropoxi }fen?l) acetamida "APCI-MS m/z: 452.1 [MH+] Ejemplo 116 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 434 [MH+] Ejemplo 117 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2, 6-dimetoxi- fenoxi) -propan-2-ol APCI-MS m/z: 408 [MH+] Ejemplo 118 1- [3- (4-cloro-fenoxí) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-2-ol APCI-MS m/z: 378 [MH+] Ejemplo 119 éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 463 [MH+] Ejemplo 120 éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi)" pirrolidín-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoila íno) -2-metil-propiónico APCI-MS m/z: 491 [MH+] Ejemplo 121 2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 419 [MH+] g Ejemplo 122 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -6-metox?-fenil) -etanona APCI-MS m/z: 420 [MH+] Ejemplo 123 1- (2- (3- [3- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 404 [MH+] Ejemplo 124 1- (2-{3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -etanona APCI-MS m/z: 390 [MH+] Ejemplo 125 N- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -p?rrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida APCI -MS m/z : 396 [MH+] Ejemplo 126 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hídroxi-propoxí } -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 425 [MH+] Ejemplo 127 éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) • pírrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 454 [MH+] Bjemplo 128 2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 410 [MH+] Ejemplo 129 4- {l- [2-hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propill -pirrolidin- 3-iloxi} -benzonitrilo APCI-MS m/z: 395 [MH+] Ejemplo 130 N- (2-{2-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-l-il] - propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 401 [MH+] Ejemplo 131 N- (4-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi }fenil) acetamida APCI-MS m/z: 486 [MH+] Ejemplo 132 éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) --pirrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI -MS m/z : 468 , 470 [MH+] Ej emplo 133 1- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+] Ejemplo 134 éster metílico del ácido (2- {3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+] Ejemplo 135 éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) pirrolidin-1-íl] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propíónico APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+] Ejemplo 136 2- (3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-ilJ -2-hidroxipropoxi } -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] Ejemplo 137 1- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+] Ejemplo 138 1- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+] Ejemplo 139 1- (2- (3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona *' **- ÍX.SS. _-. i .« •i3¿k&ii?¿L APCI -MS m/z : 424 , 426 [MH+] Ejemplo 140 N- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 421 [MH+] Ejemplo 141 éster metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico APCI-MS m/z: 450 [MH+] Ejemplo 142 2- {3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N,N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 435 [MH+] ? #- Ejemplo 143 l-(2-{3-[4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxipropoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 420 [MH+] Ejemplo 144 éster metílico del ácido (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxí} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 479 [MH+] Ejemplo 145 N- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 435 [MH+] Ejemplo 146 N- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxí-propoxi} -fenil) -acetamida «•., APCI-MS m/z: 403 [MH+] Ejemplo 147 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- ( -fluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 432 [MH+] Ejemplo 148 1- (2 , 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-íl] -propan-2-ol APCI-MS m/z: 406 [MH+] Ejemplo 149 1 - [4 - (4 -f luoro- fenoxi ) -p?peridm-1 -il] -3 - (2 -metoxi -fenoxi) -propan-2 -ol Ejemplo 150 1- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona APCI -MS m/z : 388 [MH+] Ej emplo 151 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 417 [MH+] Ejemplo 152 1- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 402 [MH+] Ejemplo 153 éster metílico del ácido (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 461 [MH+] -*•*£-*- sí ^; Ejemplo 154 N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida APCI -MS m/ z : 417 [MH+] Ejemplo 155 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4 -fluoro-fenoximetil) piperidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 446 [MH+] Ejemplo 156 1- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2 -ol APCI-MS m/z: 390 [MH+] Ejemplo 157 1- (2- (3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona APCI -MS m/z : 402 [MH+] Ejemplo 158 éster metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi etíl) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico APCI-MS m/z: 503 [MH+] Ejemplo 159 2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxímetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 431 [MH+] Ejemplo 160 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2 hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-MS m/z: 432 [MH+] Ejemplo 161 N- (2-{3- [4- (4-acetilamino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 442 [MH+] Ejemplo 162 N- (4- {l- [3- (2-acetil-fenoxi) -2 -hídroxi-propil] -piperidin-4-iloxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 427 [MH+] Ejemplo 163 N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida APCI-MS m/z: 477 [MH+] Ejemplo 164 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (4 -cloro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 448 [MH+] Ejemplo 165 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2 -ol APCI-MS m/z: 392 [MH+] Ejemplo 166 l-(2-{3-[4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxipropoxi} -fenil) -etanona APCI-MS m/z: 404 [MH+] Ejemplo 167 éster metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (4 -cloro-fenoxi) piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico APCI-MS m/z: 505 [MH+] M? Ejemplo 168 2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxipropoxi} -N,N-dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 433 [MH+] Ejemplo 169 1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona APCI-MS m/z: 434 [MH+] Ejemplo 170 1- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 418 [MH+] Ejemplo 171 éster metílico del ácido (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético APCI-MS m/z: 477 [MH+] Ejemplo 172 N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida APCI-MS m/z: 433 [MH+] Ejemplo 173 éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) piperidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi } -fenil) -propiónico APCI-MS m/z: 462 [MH+] Ejemplo 174 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-lil] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona APCI-MS m/z: 418 [MH+] Ejemplo 175 2- {3- [3- (4 -cloro-fenoximetil) -piperidin-1-íl] -2-h?droxi-propoxi} -N, -dimetil-benzamida APCI-MS m/z: 447 [MH+] Ejemplo 176 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi" propoxi } -fenil) -propan-1-ona APCI-MS m/z: 432 [MH+] Ejemplo 177 N- [2- ( { (IR, 2R) -2- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -1-hidroxiciclopentil}metoxi) fenil] acetamida Ejemplo 178 clorhidrato del (2S,4R) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil} -4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo Ejemplos 179-189 Materiales iniciales A) (3, 4-dicloro-fenil) -piperidin-4-il-amina En un recipiente de reacción llenado con nitrógeno se disolvieron el éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (2.46 g, 12.3 mmol) y 3,4-dicloro-fenilamina (1.0 g, 6.17 mmol) en 28 ml de diclorometano y 2.12 ml de ácido acético. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.67 g, 17.3 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó toda la noche y luego se vació en una solución de carbonato ácido de sodio (5%) . La fase acuosa se agitó tres veces con acetato de etilo (EtOAc) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo:heptano 3:7) dando 1.7 g, 81% del compuesto puro. El compuesto del título protegido con BOC se disolvió en 26 ml de diclorometano y 13 ml de ácido trifluoroacético, y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se evaporó y se disolvió en éter dietílico e hidróxido de sodio (1 M) . La capa orgánica se separó y la fase acuosa se lavó dos veces con éter. La capa orgánica combinada se lavó con una 4 pe?ueña porción de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 1.15 g (76%) del compuesto H l «título.
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.20 (d, 1H, j * 8.9 Hz) , 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz) , 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.22 (m, 1H) , 2.91 (d amplío, 2H, J = 12.6 Hz) , 2.51 (m, 2H) , 2.02 (s amplio, 1H) , 1.81 (d amplio, 2H, J = 12.4 Hz) , 1.18 (m) . APCI-MS: m/z 245 [M+] B) (4-cloro-fen?l) -piperidin-4-il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l- carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 4-cloro-fenilamina (1.15 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en 40 ml de diclorometano y 3.1 ml de ácido acético. La desprotección se corrió en 37 ml de diclorometano y 18 ml de ácido trifluoroacético. Rendimiento 1.5 g, 79%.
RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 6.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.18 (m, 1H) , 2.92 (d amplio, 2H, J = 12.6 Hz) , 2.50 (m, 2H) , 1.99 (s amplio, 1H) , 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz) , 1.18 (m, 2H) .
APCI-MS: m/z 211 [MH+] C) (4-fluoro-fenil) -piper?din-4-il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidín-l-carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 4-fluoro-fenilamina (1.0 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en 40 ml de diclorometano y 3.1 ml de ácido acético. La desprotección se corrió en 37 ml de diclorometano y 18 ml de ácido trifluoroacético. Rendimiento 1.1 g, 63%.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 6.85 (5, 2H, J = 9.0 Hz) , 6.51 (dd, 2H, J = 9.1, 4.6 Hz) , 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 3.13 (m, 1H) , 2.89 (d amplio, 2H, J = 12.5 Hz) , 2.48 (m, 2H) , 1.80 (d amplio, 2H, J = 12.3 Hz) , 1.14 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 195 [MH+] D) (3, 4-d?fluoro-fenil) -p?peridin-4-il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (3.59 g, 18.0 mmol), 3.4-difluoro-fenilamina (1.16 g, 9.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmol) en 40 ml de diclorometano y 3.1 ml de ácido acético. La desprotección se corrió en 37 ml de diclorometano y 18 ml de ácido trifluoroacético. Rendimiento 1.26 g, 66% .
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.05 (dt, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz) , 6.50 (ddd, 1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz) , 6.32 (d amplio, 1H, J = 9.20 Hz) , 5.64 (d, 1H, J = 8.14 Hz) , 3.17 ( , 1H) , 2.90 (d amplio, 2H, J = 12.6 Hz) , 2.50 (m, 2H) , 2.00 (s amplio, 1H) , 1.81 (d amplio, 2H, j = 12.6 Hz) , 1.16 ( , 2H) . APCI-MS: m/z 213 [MH+] Ejemplo 179 N- (2-{3- [4- (3,4-dicloroan?lino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 466 [MH+] Ejemplo 180 N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } feni1) acetamida APCI-MS: m/z 418 [MH+] Ejemplo 181 N- (4-cloro-2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 452 [MH+] Ejemplo 182 N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-cianofenil) acetamida APCI-MS: m/z 443 [MH+] Ejemplo 183 N- (2-{3- [4- (4-sloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4 -metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 432 [MH+] Ejemplo 184 N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropoxi } fenil) acetamida APCI-MS: m/z 436 [MH+] Ejemplo 185 N- (5-cloro-2- {3- [4- (3, 4-difluoroan?lino) -1-píperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida APCI-MS: m/z 454 [MH+] Ejemplo 186 N- (5-ciano-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidínil] -2-hidroxipropoxi } -fenil) acetamida APCI-MS: m/z 427 [MH+] Ejemplo 187 N- (5-ciano-2- {3- [4- (3, 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } feni1) acetamida APCI-MS: m/z 445 [MH+] ~ y. m>r &&&&££' Ejemplo 188 N- (2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-p?peridinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 416 [MH+] Ejemplo 189 N- (2-{3- [4- (3, 4 -difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 434 [MH+] Ejemplo 190 N- (2- {3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) hidroxi-propoxi-fenil) acetamida i) 3- (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina CF3COOH A una solución de trifenilfosfina (4.2 g, 16.02 mmol) en 75 ml tetrahidrofurano se agregó azodicarboxilato de dietilo (2.52 ml) a 0°C, después de 15 minutos se agregó 4-clorofenol (2.05 g, 16.02 mmol) y después de otros 10 minutos se agregó lentamente el éster ter-butílico del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (3.0 g, 16.02 mmol9 en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de que se completó la adición el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se agitó con éter dietílico, la trifenilfosfina sólida se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-0.5% de metanol en cloroformo) para dar el compuesto del subtítulo (3.65 g, 76%) que se disolvió en 60 ml de diclorometano y se agregaron 15 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se agregaron éter dietílico y hexano. El sólido se filtró para dar el compuesto del subtítulo, 3.70 g, 97%.
RMN X (CDC13, 400 MHz): d 10.20 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 7.25 (d, J 8.8 Hz, 2H) , 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 2.30 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 198 (MH+) . ii) N- (2- {3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) hidroxi-propoxi-fenil) acetamida Una mezcla de 3- (S) - (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidina-CF3COOH (312 mg, 1.0 mmol), N-acetil-2- (2, 3-epoxipropoxi) anilina (207 mg, 1.0 mmol), 560 mg de carbonato de potasio en 10 ml de etanol se agitó a 65°C por 4 horas. El solvente se eliminó a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NHC1 , y luego con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-3% de metanol en cloroformo) para dar una mezcla de diastereoisómeros (310 mg, 77%) . Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para dar 57 mg de la N- (2- {3- [3 (S) - (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenol) acetamida .
RMN X (CDCI3, 400 MHz): d 8.36 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 405 (MH+) .
Ejemplo 191 clorhidrato de la N- (2- {3- [3S- (4-cloro-fenoxl) -pirrolidin-l-il] -2S-hidroxi-propoxi}-fen?l) -acetamida La reacción se realizó análogamente al Ejemplo 190.
RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 8.35 (m, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 3H) , 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 405 (MH+) .
Ejemplo 192 N- (2- {3- [3 (R) - (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (S) hidroxi -propoxí-fenil) acetamida La reacción se realizó análogamente al Ejemplo 190.
RMN X (CDCI3, 400 MHz): d 8.36 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 405 (MH+) .
Ejemplo 193 N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2 -hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida La reacción se realizó análogamente al Ejemplo 190 RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.36 (s amplio, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 ( , 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 3H) , 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 194 N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [(3R) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida La reacción se realizó análogamente al Ej eiftplo 190 .
RMN X (CDC13, 400 MYz) : d 8.45 (m, 1H) , 8.36 (s amplio, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80 (m, 3H) , 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 195 N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro- fenoxi) pirrolidinil] -2 -hidroxipropil}oxi) fenil] asetamida La reacción se realizó análogamente al Ejemplo 190.
RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 196 N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida La reacción se realizó análogamente al Ejemplo 190.
RMN X (CDC13, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (tft, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H9, 2.58 (m, 1H) , 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.18 (s, dH) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 (MH+) .
Ejemplo 197 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-íl] -2-hidroxi-propoxi } -4 , 5-difluoro-fenil) -acetamida i) 4, 5-difluoro-2-nitro-fenol En un matraz se disolvió 3, 4-difluorofenol (3.10 g, 23.7 mmol) en 15 ml de ácido acético. A la solución í ~ ' Z agitada se agregó gota a gota una solución de HN03 fumante (1.25 g, 29.7 mmol) en 6 ml de ácido acético. La temperatura se mantuvo a 50°C durante la adición completa.
Después de que se terminó la adición, la mezcla se agitó por otra hora más . La mezcla de reacción se vació luego sobre hielo-agua, dando la precipitación de un sólido amarillo. El sólido se recolectó mediante filtración, y se secó. El sólido se purificó sobre sílice (heptano: acetato de etilo 5:1), dando el compuesto del subtítulo (2.05 g, 50%) como un aceite amarillo, el cual cristaliza con el reposo .
RMN X (400 MHZ, CDCl3) : d 10.61 (1H, s) ; 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz) ; 7.00 (1H, dd, J 10.4 6.8 Hz) . ii) N- (4, 5-difluoro-2-hidroxi-fenil) -acetamida En un matraz se agregó el producto obtenido en (i) (0.59 g, 3.37 mmol), y 10 ml de ácido acético. La solución se calentó con agitación a 90°C, y se agregó estaño (polvo, 1.60 g, 13.5 mmol). El matraz se selló y se calentó con agitación por otra hora más, y la solución caliente se filtró a través de celite. El filtro se lavó luego con otros 10 ml de ácido acético caliente. Al filtrado se agregaron 25 ml de agua y anhídrido acético (0.5 ml, 5.29 mmol), y la mezcla resultante se calentó con agitación a 60°C por 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recolectó y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó para dar 0.63 g (100%) del compuesto del subtítulo como un sólido.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6): d 10.25 (1H, s) ; 9.31 (1H, amplio); 7.88 (1H, dd, J 12.8 7.9 Hz) ; 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz) ; 2.08 (3H, s) . iii) N- (4.5-difluoro-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida En un frasco se agregó el compuesto obtenido en (ii) (0.4 g, 2.137 mmol), epibromohidrina (0.35 g, 2.55 mmol), carbonato de potasio (0.6 g, 4.4 mmol) y 2 ml de dimetilformamida. El frasco se selló y se calentó con agitación (2 horas, 60°C) . La mezcla se dividió luego entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se evaporó finalmente par dar un sólido café. El epóxido se purifico sobre sílice, para dar 0.27 g (52%) del compuesto del subtítulo como un sólido ligeramente rosado.
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz) ; 7.85 (1H, s amplio); 6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz) ; 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz) ; 3.90 (1H, dd, 11.6 6.3 Hz) ; 3,40- 3.36 (1H, m) ; 2.98 (1H, t, J 4.5 Hz) ; 2.81 (1H, dd, J 4.7 6.3 Hz) ; 2.22 (3H, s) . iv) N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -4 , 5-difluoro-fenil) -acetamida En un frasco se agregó el compuesto obtenido en (lii) (0.059 g, 0.24 mmol), 3- (4-clorofenoxi) -pirrolidina (0.048 g, 0.24 mmol) y etanol (2 ml, 99.5%). El frasco se selló y el contenido se calentó con agitación a 75°C por 2 horas. La solución cruda se evaporó y el aceite obtenido se purifico sobre sílice hasta el compuesto del título, el cual se liofilizó como el clorhidrato. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.075 g, 65%). Bl compuesto fue una mezcla de cuatro estereoisómeros, la cual tuvo un efecto sobre los espectros de RMN.
RMN X (400 MHz, DMS0-d6) : d 10.78-10.30 (1H, m) ; 9.30 (1H, S) ; 8.07 (1H, dd, J 12.8 9.3 Hz) ; 7.40-7.34 (2H, m) ; 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz) ; 7.05-6.99 (2H, m) ; 6.19 (1H, S amplio) ; 5.23-5.11 (1H, m) , 4.353 (1H, s amplio) ; 4.08-3.97 (1.5H, m) , 3.96-3.90 (1H, m) ; 3.84-3.90 (1H, m) ; 3.84-|,?0 (1.5H, m) ; 3.63-3.23 (4H, m) ; 2.66-2.00 (5H, m) . APCI-MS: m/z 411.1 [MH+] Ejemplo 198 N-{5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-l-il) -propoxi] -fenil} -acetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197 RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.80-10.36 (1H, m) ; 9.26 (1H, S) ; 8.14 (1H, s) ; 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz) ; 7.11-6.95 (5H, m) ; 6.31-6.02 (1H, m) ; 5.24-5.12 (1H, m) ; 4.37 (1H, S amplio); 4.10-3.97 (1.5H, m) ; 3.95-3.88 (1H, m) ; 3.84-3.68 (1.5H, m) ; 3.64-3.26 (4H, m) ; 2.65-2.52 (0.5H, m) ; 2.35- 2.02 (4.5H, m) .
APCI-MS: m/z 405.2 [MH+] tȒ ._ i.
Ejemplo 199 N- (5-cloro-2- {2-hidroxi-3- [3- (4-nitro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.95-10.48 (1H, m) ; 9.26 (1H, s) ; 8.24 (2H, dJ 9.6 Hz) ; 8.13 (1H, s amplio); 7.23-7.17 (2H, m) ; 7.12-7.02 (2H, m) ; 6.20 (1H, S amplio); 5.43-5.30 (1H, m) ; 4.38 (1H, m) ; 4.18-4.06 (0.5H, m) ; 4.05-3.97 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.86-3.72 (1.5H, m) ; 3.69-3.27 (4H, m) ; 2.73-2.60 (0.5H, m) ; 2.46-2.08 (4.5H, m) .
APCI -MS : m/ z 450 . 1 [MH+] Ej emplo 200 U- (5-acetil-2-{3- [3- (3 , 4 -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] 2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto se preparo análogamente al Ejemplo 197 APCI-MS: n/z 481.2, 483.2 [MH+] Ejemplo 201 éster metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (3,4- dicloro-fenoxi) -p?rrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } - benzoico El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197 APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+] Ejemplo 202 N- (3-{3- [3- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -p?rrolidm-1-il] -2 -hidroxi- propoxi } -naftalen-2 -il) -acetamida El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+] Ejemplo 203 N-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-ciano-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método en el Ejemplo 197.
APCI -MS : m/z 430 . 2 [MH+] Ej emplo 204 éster metílico del ácido 4-acetilamino-3- {3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoico El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 463.2 [MH+] Ejemplo 205 N- (3- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -naftalen-2-il) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método en el Ejemplo 197.
APCI -MS : m/ z 455 . 2 [MH+] Ej emplo 206 N- (5-ciano-2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método en el Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+] Ejemplo 207 N- (2-{3- [4- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-trifluorometil-fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método en el Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 521.1 523.2 [MH+] Ejemplo 208 trifluoroacetato de la N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -p?rrolidm-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método en el Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+] Ejemplo 209 trifluoroacetato de N- (5-acetil-2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida i) N- (5-acetil-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida A una solución de 4-acetil-2-nitrofenol (0.50 g, 2.76 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano se agregó Pd/C (0.15 g) . La mezcla resultante se hidrogenó con H2 a una atmósfera por 5 horas y luego se filtró a través de celite y se evaporó para dar 0.63 g de un aceite rojo. Se agregaron 20 ml de agua y anhídrido acético (0.35 g, 3.44 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó luego con agitación a 60°C por 30 minutos, y luego se dejó enfriar. Se formó un sólido rojo y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 0.27 g (1.40 mmol) de la N- (5-acetil-2-hidroxi-fenil) -acetamida. Esta se disolvió en 5 ml de DMF se agregó carbonato de • potasio (0.34 g, 2.45 mmol) y epibromohidrina (0.21 g, 1.54 mmol) y la mezcla resultante se calentó con agitación a 50°C por 3 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua 40+40 ml . La fase orgánica se lavó dos vec s con agua y una vez con salmuera, y finalmente se concentró a vacío para dar un aceite rojo. El producto crudo se purificó sobre sílice (heptano/acetato de etilo, 1:2-1:4) para dar 110 mg (16%) del compuesto del subtítulo.
RMN H (400 MHz, CDC13) . d 9.03 (1H, d, J 1.9 Hz) , 7.81 (1H, amplio), 7.74 (1H, dd, J 8.6, 2.3 Hz) , 6.96 (1H, d, J 8.6 Hz) , 4.48 (1H, dd, J 11.3, 2.4 Hz) , 4.00 (1H, dd, J 11.4, 6.4 Hz) , 3.45-3.40 (1H, m) , 2.99 (1H, t, J 4.4 Hz) , 2.79 (1H, dd, J 4.7, 2.6 Hz) , 2.59 (3H, s) , 2.26 (3H, s) . ii) trifluoroacetato de la N- (5-acetil-2- (3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 197.
APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+] Ejemplo 210 N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pírrolidinil] -2-hidroxipropoxi } feni1) -metansulfonamida i) diclorhidrato del 1- (2-aminofenoxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-propanol Una mezcla de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida (0.95 g, 2.34 mmol) y 25 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentó a 100-105°C por 3 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un tercio de su volumen, se alcalinizó con carbonato ácido de sodio saturado. La suspensión resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, el solvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite café pálido.
Este aceite se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se diluyó con éter etílico y el producto se precipitó mediante la adición de éter etílico saturado con HCl. El producto se filtró para proporcionar el producto del subtítulo (0.93 g, 91.2%).
APCI-MS: m/z 363 [MH+] para la base libre. ii) N- (2- (3- [3- (4 -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -metansulfonamida Se agregó cloruro de metansulfonílo (35 mg, 0.3 mmol) a una mezcla agitada enfriada a 0°C de la amina anterior (110 mg, 0.25 mmol) y 0.4 ml de pirídina en 10 ml de diclorometano anhidro. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente por 1.5 horas y luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano-metanol, 25:1) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 61.8%) como una espuma.
RMN X (400 MHz, CDC13) : 8 7.51 (dd, 1H, J = 1.4 y 8.0 Hz) , 7.22 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.76 (m, 2H) , 5.78 (s muy amplio, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.89 ( , 2H) , 2.74 (m, M) , 2.68 (dd, 1H, J = 4.0 y 12.2 Hz) , 2.3 (m, 1H) , 7 2.02 (m, 1H) .
RMN 15 C, (400 MHz, CDC13) : d 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 125.75, 122.29, 122.26, 122.17, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15, 72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31.92, 31.90.
APCI-MS: m/z 441 [MH+] Ejemplo 211 N- (5-cloro-2- [3- [3 , 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi] -fenil) urea i) N- (5-cloro-2-hidroxifenil) urea Una solución de cianato de potasio (6.14 g, 75.6 mmol) en 50 ml de agua se agregó gota a gota a una suspensión agitada de 2 -ammo-4-clorofenol (5.00 g, 34.8 mmol) en una mezcla de 350 ml de ácido acético y 250 ml de agua y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter etílico. Los extractos etéreos se combinaron y se concentraron hasta obtener un aceite espeso. Se agregó una solución al 10% de 250 ml de carbonato ácido de sodio al aceite anterior. El producto sólido se filtró y se lavó varias veces con agua y se recristalizó (tolueno que contenía una pequeña porción de metanol) para proporcionar el compuesto del subtítulo (3.27 g, 50.4%) .
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.1 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 8.04 (s, 1H) , 6.75-6.78 (m, 2H) , 6.29 (s amplió, 2H) .
RMN 13, d 156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2 ii) N- [5-cloro-2- (2-ox?ran?lmetoxi) fenil] urea Una suspensión de N- (5-cloro-2-hidroxifenil) rea (53 mg, 0.28 mmol), carbonato de cesio (92 mg, 0.28 mmol) y epibromohidrina (49 mg, 0.36 mmol) en 0.6 ml de DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se dividió luego entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua tres veces, se secó y se concentró hasta un residuo sólido. Este producto crudo se recristalizó (éter etílico y heptano para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 26.5%).
RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : 5 8.20 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.00 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.88 (dd, 1H, J = 2.4 y 8.6 Hz) , 6.40 (s amplio, 2H) , 4.40 (dd, 1H, J = 2.2 y 12.0 Hz) , 3.90 (dd, 1H) , J = 6.6 y 12.0 Hz) , 3.37 (m, 1H) , 2.88 (t, 1H, H = 4.8 Hz) , 2.74 (m, 1H) . iii) N- (5 -cloro-2- [3- [3, 4 -diclorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi] -fenil) urea Una solución del compuesto del subtítulo (ii) (1-6 mg, 0.07 mmol) y 3- (3,4-diclorofenoxí)pirrolidina (17 mg, 0.07 mmol) en 1 ml de etanol absoluto por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano-metanol, 15:1) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 33%) .
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.18 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.94 (S, 1H) , 7.5 (d, 1H, J = 0.0Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 6.82-6.98 (m, 3H) , 6.33 (s amplio, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 4.90 (m, 1H) , 3.85-4.07 (m, 3H) , 2.63-2.93 (m, 5H) , 2.21-2.30 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) .
APCI-MS: m/z 198 [MH+] Ejemplo 212 2, 2, 2-trifluoroacetato del l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio i) N- (2 -hidroxifenil) urea Una solución de cianato de potasio (3.94 g, 48.6 mmol) en 30 ml de agua se agregó durante 15 minutos a una suspensión de 2-aminofenol (2.41 g, 22.1 mmol) en 160 ml de ácido acético acuoso al 50%. La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche y luego se extrajo 3 veces con éter etílico. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un pequeño volumen y se vaciaron en carbonato ácido de sodio acuoso, saturado, frío. El sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.61 g, 47.9%) .
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.88 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80 (d amplio, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.68 ( , 1H) , 6.17 (s, 2H) . ii) N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea Una solución de epibromohidrina (0.94 g, 6.84 mmol) en 2 ml de DMF se agregó gota a gota a una suspensión agitada de N- (2-hidroxifenil) urea (0.65 g, 4.27 mmol) y carbonato de cesio (2.22 g, 6.84 mmol) en 8 ml de DMF. Después de 2 horas la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó 3 veces con agua, se secó y se concentró. El residuo semi-sólido se disolvió en diclorometano/éter etílico, se filtró y se agregó heptano hasta la turbidez. Después de reposar "a temperatura ambiente toda la noche, el sólido se filtró para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.28 g, 32%).
RMN X (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.07 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.24 (s amplio, 2H) , 4.37 (dd, 1H, J « 2.5 y 11.6 Hz) , 3.89 (dd, 1H, J » 6.4 y 11.6 Hz) , 3.38 (m, 1H) , 2.87 (t, 1H, J = 4.6 Hz) , 2.75 (dd, 1H, J = 2.6 y 5.2 Hz) .
APCI -MS : m/ z 209 [MH+] . iii) 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea (78 mg, 0.37 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (70 mg, 0.36 mmol) en 4 ml de etanol absoluto se calentó a reflujo por 2.5 horas. La mezcla se concentró luego y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 54.5%).
RMN X (400 MHz, DMS0-d6 + D20) : d 7.98 (d amplio, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz) , 6.95-7.02 (m, 3H) , 6.88 (m, 2H) , 5.15 (d amplio, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos remanentes aparecen como multipletes traslapados complicados, entre d 2.04 y 4.04.
APCI -MS : m/z 406 [MH+] y 408 [MH++2 ] para la base libre , Ej emplo 213 2, 2, 2-trifluoroacetato del l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (3,4- diclorofenoxi) pirrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil]urea (Descrito bajo el Ejemplo 22, paso ii; 69 mg, 0.33 mmol) y 3- (3 , -diclorofenoxi) pirrolidina (77 mg, 0.33 mmol) en 4.5 ml de etanol absoluto se calentó a 70°C por 2 horas. El 17 ái residuo después de la evaporación del so ena se puriüiaó • mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (133 mg, 72.3%) .
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6 + D20) : d 7.96 (d amplio, 1H, J m 7.4 Hz) , 7.54 (d amplio, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.27 (amplio, 1H) , 6.84-7.00 (m, 4H) , 5.20 (d amplio, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos remanentes aparecen contó multipletes traslapados complicados entre d 2.05 y 4.03.
APCI-MS: m/z 439.9 [M] y 442 [M+2] para la base libre.
Ejemplo 214 2, 2, 2-trifluoroacetato de 1- (3- {2- [ (aminocarbonil) amino] -4- clorofenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4 -clorofenoxi)pirrolidlnlo Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil]urea (descrita bajo el Ejemplo 212, paso ii; 47 mg, 0.22 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (41 mg, 0.2 mmol) en 3 ml de etanol absoluto se calentaron a 70°C por 1.5 horas. El solvente se evaporó luego y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 60.9%) .
RMN lE (400 MHz, CD3OD) : d 8.04 (s, 1H) , 7.31 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 6.94-6.98 (m, 4H) , 5.20 (s amplio, 1H) , m, 1H) , Los 10 protones alifáticos remanentes aparecen como multipletes traslapados complicados, entre d 2.25 y 4.13.
APCI-MS: m/z 440.1 [M] y 442.1 [M+2] para la base libre.
Ejemplo 215 clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) -N' -etilurea Una solución etérea de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) urea [obtenida a partir del clorhidrato (110 mg, 0.25 mmol) mediante el tratamiento con hidróxido de sodio ÍM y extracción con éter] se trató con isocianato de etilo (16 µl, 0.2 mmol) en un frasco sellado por 15 horas a temperatura ambiente . Después de la evaporación y purificación mediante cromatografía instantánea sobre sílice (acetato de etilo/metanol 100/5) las fracciones apropiadas se acidificaron con HCl ÍM y se liofilizaron a partir de ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (35 mg, 37%) . La sustancia es una mezcla de dos pares diastereoisoméricos.
APCI-MS: m/z 434 [MH+] Ejemplo 216 Clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) -N' -metilurea A una solución de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) urea [obtenida a partir del clorhidrato (44 mg, 0.1 mmol) mediante tratamiento con hidróxido de sodio ÍM y extracción con éter] en 3 ml de DCM se agregó tricarbonato de di- (terbutilo) (26 mg, 0.1 mmol), y la solución se apartó por 15 minutos. Se agregó metilamina (2M en DCM, 100 µl, 0.2 mmol) y la solución se dejó reposar toda la noche. Después de la evaporación del producto crudo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) preparativa utilizando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético (TFA) como fase móvil. La fracción apropiada se concentró a vacío y se extrajo con hidróxido de sodio ÍM y éter. El residuo proveniente de la fase orgánica se acidificó con ácido clorhídrico ÍM y se liofilizó a partir de ácido acético para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (15 mg, 30%) . La sustancia es una mezcla de los dos pares diastereoisoméricos .
APCI-MS: m/z 420 [MH+] Ejemplo 217 Ácido (2S, 4S) -1-- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2- hidroxipropil} -4- (4-clorofenoxi) -2 -pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético (i) clorhidrato del (2S,4S) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] - 2-hidroxipropil} -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidíncarboxilato de metilo El (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- pirrolidincarboxilato de metilo (370 mg, 1.0 mmol) y la N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (207 mg, 1.0 mmol) disuelta en 7 ml de ter-butanol se agitó en un frasco sellado a 100°C toda la noche. El tratamiento del material crudo mediante cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/metanol 100/2) , acidificación de las fracciones apropiadas con HCl 1M y liofilización a partir de ácido acético proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (360 mg, 72%) . La sustancia es una mezcla diasteresisomérica .
APCI-MS: m/z 463 [MH+] (ii) ácido (2S,4S) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil} -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico,• compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto (i) (50 mg, 0.1 mmol) se disolvió en 2 ml de acetonitrilo y 3 ml de agua. Se agregó hidróxido de litio hidratado (8 mg, 0.2 mmol) disuelto en 0.5 ml de agua. La reacción se completó después de 0.5 horas como se determinó mediante HPLC analítica. La mezcla se acidifisó con ácido trifluoroacético y se purificó mediante RP-HPLC utilizando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como la fase móvil. La fracción apropiada se concentró a vacío y el residuo se liofilizó a partir de ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (27 mg, 48%) . La sustancia es una mezcla diastereoisomérica .
APCI-MS: m/z 449 [MH+] , 431 [MH+, lactona, cantidad menor] ,*»<$ Ejemplo 218 (2S,4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidro3lpropil}-4- (3, 4-diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal de ácido trifluoroacético i) (2S,4S) -4- (3, 4 -diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo El compuesto se preparó por analogía con el Ejemplo 217 (ii) a partir del éster metílico de la N-Boc-cis-4-hidroxi-L-prolina y 3, 4-diclorofenol .
RMN X (400 MHZ, DMSO-d6) : d 9.64 (s amplio, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 5.24 (m, 1H) ; 4.66 (dd, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.55 (dd, 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 2.67-2.58 (m, 1H) ; 2.38 (d, 1H) .
APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+, patrón de isótopo] ii) (2S,4S)-l-{3-[2- (acetilamino) fenoxí] -2-hidroxipropil }-4- (3, 4-diclorofenoxí) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal de ácido trifluoroacético El compuesto se preparó por analogía con el ^^ Ejemplo 217 a partir del compuesto (i) (404 mg, 1.00 raraol) y N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (207 mg, 1.0 mmol) , con la excepción de que el etanol se utilizó como solvente. La reesterificación ocurrió, y después del tratamiento de la purificación el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (209 mg, 33%) . La sustancia es una mezcla diastereoisomérica.
APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+, patrón de isótopo] Ejemplo 219 N- [2- ({ (2S) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] cetamida; sal de ácido trifluoroacético y N- [2- ({ (2R) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal de ácido trifluoroacético i) [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] etanol (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (preparado a partir del éster metílico de la cis~ 4-hidrox?-L-prolina de acuerdo al Ejemplo 217ii) ) (850 mg» 3.32 mmol) en 20 ml de THF anhidro, se agregó durante 40 minutos a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (505 mg, 13.3 mmol) en 10 ml de THF a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente se agregó 1 g de sulfato de sodio decahidratado, seguido por la adición gota a gota de 0.5 ml de agua, hidróxido de sodio (15% p/v, 0.5 ml) y 1.5 ml de agua. La filtración y la evaporación dieron un jarabe que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 100/20/1) para dar los compuestos del subtítulo (0.60 g, 79%) .
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 7.22 (m, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.23 (d amplio, 1H) , 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz) , 2.28 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) .
MS-APCI+: m/z 228 [MH+] ii) N- [2- ({ (2S) -3- [ (2S,4S) -4- (4 -clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal de ácido trifluoroacético y N- [2- ( { (2R) -3- [ (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fßtoil] acetamida; sal de ácido trifluoroacético El [(2S,4S)-4- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] metanol 5 (380 mg, 1.67 mmol) y la N-[2-(2- oxiranílmetoxi) fenil] acetamida (414 mg, 2.00 mmol) se disolvieron en 5 ml de ter-butanol, y se agitaron en un frasco sellado a 100°C por 3 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía 10 instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/raetanol 13/1) seguido por RP-HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía 0.1% de ácido trifluoroacético como la fase móvil. Las fracciones apropiadas se liofilizaron para dar los compuestos del 15 título (epímero A: 2148 mg, 27%, epímero B: 115 mg, 13%; estereoquímica en el centro epimérico, no determinada) .
Epímero A: 20 RMN XH (400 MHz, MeOD): d 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz) , 7.31 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.20 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.11 (d amplio, 2H) , 3.79-4.05 (m, 5H) , 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz) , 3.43 (dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz) , 2.80 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 (m, 1H) . 25 & MS-APCI+: m/z 435 [MH+] Epímero B: RMN XE (400 MHz, MeOD): d 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz) , 7.32 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.97 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 3.83-4.19 (m, 7H) , 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz) , 3.34 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H) .
MS-APCI+: m/z 435 [MH+] Ejemplo 220 Clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2 -hidroxi-2-metilpropoxi} fenil) acetamida i) N- {2- [ (2-metil-2-propenil) oxi] fenil}acetamida El compuesto (1.74 g, 85%) se preparó a partir del 3-cloro-2-metilpropeno (1.09 g, 11.9 mmol) y el 2- acetamidofenol (1.50 g, 9.92 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 (i). 1 > Y*.
RMN aH (400 MHz, CDC13) : d 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz) , 7.80 (s amplio, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz) , 5.08 (s, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.85 (S, 3H) . 5 li) N- {2- [ (2-metil-2-oxiranil) metoxi] fenil }acetam?da El compuesto (0.56 g, 65%) se preparó a partir de la N- {2- [ (2-metil-2-propenil)oxi] fenll}acetamida (800 mg, 10 3.90 mmsl) y el ácido m-cloroperbenzoico (80%, 1.10 g, 5.?2 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 (ii) .
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.36 (m, 1H) , 8.01 (s amplio, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 2.96 (d, 1H, 15 J 4.8 Hz) , 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz) , 2.22 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) . iii) clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi}fenil) acetamida 20 El compuesto del título (255 mg, 110%) se preparó a partir de la N-{2- [ (2-metíl-2- oxiranil) metoxi] fenil }acetamida (123 mg, 0.557 mmol) y la 3- (4-clorofenoxi)pirrol?d?na (100 mg, 0.506 ramol) & análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii) .
RMN aH (400 MHz, MeOD): d 7.61 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H) , 3.91-4.22 (m, 4H) , 3.37-3.76 (m, 4H) , 2.66 (m, 1/2 H) , 2.37 (m, 1H) , 2.25 (m, 1/2 H) , 2.15 (m, 3H) , 1.45 (m, 3H) . MS-APCI+: m/z 419 [MH+] Procedimientos generales y preparación de materiales iniciales para los ejemplos 221-230 Preparación de los epóxidos: A) N-(2-{ [(2S*,3S*)-3-metiloxiranil] metoxi} fenil) acetamida i) N- {2- [ (E) -1-propeniloxi] fenil}acetamida Una mezcla heterogénea de l-cloro-2-buteno comercialmente disponible (Aldrich, predominantemente trans) (453 mg, 0.49 ml, 5.00 mmol), 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmol) y carbonato de potasio (691 mg, 5.00 ramol) en 10 ml de acetona se calentó a reflujo toda la noche. Después de la evaporación del solvente el residuo se recogió con acetato de etilo y agua. El lavado de la fase orgánica con agua, con 5 porciones de hidróxido de sodio y salmuera, y la evaporación del solvente proporcionaron el producto crudo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 3:2). Rendimiento: 732 mg (71%) de un sólido amarillo pardo. Trans .- cis = 81:19 (proporción determinada mediante RMN^H; 400 MHz, CDC13) : MS-APCI+: m/z 206.1 [MH+] . ii) El ácido m-cloroperbenzoico (70 proz.; 270 mg, 1.92 mmol, 2.0 equivalentes) se agregó a una solución enfriada con un baño de hielo i) (112 mg, 546 µmol) disuelta en 3 ml de diclorometano y se agitó sin enfriamiento adicional toda la noche. Después de la adición del acetato de etilo la mezcla se lavó con sulfito de sodio saturado, con hidróxido de sodio 5 proz. y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionaron 86 mg (71%) del producto como un sólido beige en una proporción trans .- cis de 83:17 como se determinó mediante RMN 1H.
RMN 1H (400 MHz, CDC13; únicamente se dan las señales del isómero mayor): d 8.35 (1H, m) , 7.90 (1H, s amplio), 7.00 (2H, m) , 6.88 (1H, m) , 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2.5 Hz) , 3.96 (2H , m) , 2 . 21 ( 3H, s) , 1 ,40 ( 3H , d, J 5 . 2 Hz ) .
MS-APCI+ : m/ z 222 . 1 [MH+ ] . 5 B) N- (2- { [ (2S, 3R) -3-metiloxiranil]metoxi}fenil) acetamida i) N- [2- (2-butiniloxi) fenil] acetamida 10 Una mezcla de 1-bromo-2-butino (1.39 g (10.4 mmol), 2-acetamidofenol (1.58 mg, 10.4 mmol), carbonato de potasio anhidro (1.44 g, 10.4 mmol) y 30 mg de yoduro de sodio en 50 ml de butanona se calentó toda la noche a reflujo. Después de eso la mezcla de reacción se filtró, 15 el filtrado se evaporó y el residuo resultante se recogió con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con hidróxido de sodio 5 proz., salmuera y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo s recristalizó a partir de heptano/MTB (1:1) produciendo 1,57 2F g (74%) de agujas café claro.
MS-APCI+: m/z 204.1 [MH+] . ii) N-{2- [ (Z) -2 -buteniloxi] fenil}acetamida Una mezcla del alquino i) (357 mg, 1.76 mmol) y 5% de Pd/BaS0 (22 mg) en 2.0 ml de piridina se hidrogenó por 2 horas 30 minutos bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. En este punto el material inicial se consumó completamente, pero alguna sobre-reducción al alcano correspondiente fue observada mediante LC/MS. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, la cual se lavó perfectamente con acetato de etilo. Después de esto el filtrado se lavó con HCl 1N hasta reacción acida, y finalmente se lavó hasta la neutralidad con salmuera. -El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente produjo 318 mg (88%) del producto crudo que contenía además de la Z-olefina deseada también algo de la E-olefina y el alcano correspondiente como subproductos . La proporción como se determinó mediante RMN XH (400 MHz, CDC13 fue de E:Z:alcano = 83:10:7. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
MS-APCI+: m/z 206.1 [MH+] iii) La olefina ii) (310 mg, 1.51 mmol) se disolvió en 10 ml de diclorometano y se agregó ácido ra-cloroperbenzoico (80 proz.; 587 mg, 2.72 mmol, 1.8 equiv.) a 0°C. La agitación toda la noche a temperatura ambiente fue seguida por la evaporación del solvente y se recogió el ¿<- residuo resultante con acetato de etilo, lavando son sulfito de sodio saturado, 5% de hidróxido de sodio y salmuera, y secando sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 2:1 continuó Hasta acetato de etilo) dio 269 mg (81%) del epóxido en una proporción E:Z de 82:18 (determinada mediante RMN XH) como un polvo blanco.
RMN XH (400 MHz, CDC13; se dan únicamente las señales del isómero mayor): d 8.37 (1H, dd, J 7.5, 2.1 Hz) , 7.81 (1H, s amplio), 7.02 (2H, m) , 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7 Hz) , 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6 Hz) , 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9 Hz) , 3.33 (1H, dt, J 7.0, 4.0 Hz) , 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5 Hz) , 2.21 (3H, s) , 1.38 (3H, d, J 5.7 Hz) .
MS-APCI+: m/z 222.1 [MH+] .
C) N-{2- [ (1R,2S, 5R) * -6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi] fenil}acetamida i) (2-ciclopenten-l-iloxi) (triisopropil) silano Una solución de 2-ciclopentenol (K. Alder, F. H. Flock, Chem. Ver. 1956, 89, 1732) (2.31 g, 27.5 mmol) , (triisopropil) clorosilano (5.30 g, 5.9 ml, 27.5 mmol), imidazol (2.06 g, 30.2 mmol) en 50 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y por una hora adicional a 50°C. Luego la solución se diluyó con acetato de etilo se lavó 4 veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente produjo 6.32 g (96%) del éter silílico 513/13 como un líquido incoloro. No fueron visibles impurezas mayores en el espectro de RMN XH.
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 5.88 (1H, m) , 5.76 (1H, m) , 4.98 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.27-2.17 (2H, m) , 1.70 (1H, m) , 1.12-1.05 (21H, m) . ii) tpisopropil [ (1R,2R,5R) *-6-oxabicíclo [3.1.0]hex-2-iloxi] silano El ácido m-cloroperbenzoico (70%; 5.41 g, 21.9 mmol, 1.7 equiv.) se agregó a una solución enfriada con un baño de hielo del compuesto i) (3.10 g, 12.9 mmol) disuelto en 25 ml de diclorometano y se agitó con enfriamiento adicional por 90 minutos. Después de la filtración de la mezcla de reacción, evaporación del filtrado, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 5 proz. y con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente proporcionó el material crudo como una mezcla de los epóxidos diastereoisoméricos en proporción trans/cis de 78:22 (RMN XH) . La separación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 95:5 continuó hasta 90:10) proporcionó 1.65 g (50%) del epóxido trans deseado (1R,2R,5R)* como el primer diastereoisómero eluído. El rendimiento total de los epóxidos diastereoisoméricos fue de 2.86 g (87%).
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 4.39 (1H, d, J 3.4 Hz) , 3.54 (1H, d, J 2.5 Hz) , 3.37 (1H, d, J 2.5 Hz) , 1.94 (1H, m) , 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1 Hz) , 1.60-1.55 (2H, m) , 1.13-1.04 (21H, m) . iii) (1S,2R,5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hexan-2-ol A una solución del éter silílico ii) (280 mg, 1.09 mmol) en 2.0 ml de THF se agregó fluoruro de tetrabutilamomo (1.0 M en THF; 1.2 ml, 1.20 mmol). Después de la agitación por 3 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración cromatográfica sobre gel de sílice (heptano/éter ter- butilmetílico 2:1 continuó hasta acetato de etilo) proporcionó 79 mg (72%) como un aceite amarillo pálido.
RMN aH (400 MHz, CDC13) : d 4.36 (1H, d, J 5.1 Hz) , 3.55 (1H, s) , 3.42 (1H, d, J 1.5 Hz) , 1.99 (1H, m) , 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1 Hz) , 1.69-1.53 (3H, m) . iv) El compuesto del título se preparó de acuerdo al protocolo general (I) siguiente.
RMN H (400 MHz, CDC13) : d 8.38 (1H, m) , 7.91 (1H, S amplio), 7.02-6.98 (2H, m) , 6.94 (1H, m) , 4.78 (1H, td,* J 8.0, 1.2 Hz) , 3.61 (1H, m) , 3.54 (1H, d, J 2.7 Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.21 (1H, m) , 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0 Hz) , 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4 Hz) , 1.58 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 234.1 [MH+] .
Protocolo general (I) para la preparación de N-{2- [ (1R,2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2- iloxi] fenil }acetamidas Paso 1 - acoplamiento de Mitsunobu: A una solución enfriada con un baño de hielo del epoxialcohol 546/16 (1.0 equiv.), trifenilfosfina (1.2 equiv.) y un 2-nitrofenol (1.0 equiv.) en THF anhidro (2 jjiiíaiíiil?^aii?ií ifffliaAift]ÍÍT?iríüiir fcflüjg^^^^^^^.^^^^^ .^^a . .lift ml/mmol) se agregó gota a gota 1.2 equivalentes de ácido dietildiazodicarboxílico. La agitación se continuó toda la noche sin enfriamiento adicional . El tratamiento básico, acuoso, seguido por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente típico: heptano/acetato de etilo = l/l) proporcionó los esteres 2-nitrofenólicos que contenían frecuentemente una cantidad equimolar del subproducto 1,2-hidrazindicarboxilato de dietilo.
Paso 2 - hidrogenación: Una mezcla de los esteres 2-nitrofenólicos como se obtuvo en el Paso 1, diisopropil (etil) amina (2.0 equiv.), ácido acético anhidro (2.0 equiv.) y 5-proz. Pt/C (10 mg/mmol) en acetato de etilo (10 ml/mmol) se hidrogenó por 1 hora bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. En el caso de los aromáticos no halogenados de Pd/C y pudieron ser aplicados tiempos de reacción más cortos, típicamente aproximadamente de 5 minutos . Después de esto el catalizador se filtró mediante un embudo con filtro relleno con celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y el residuo remanente se sometió a un tratamiento alcalino acuoso. La cromatografía instantánea subsiguiente sobre gel de sílice (eluyente típico: acetato de etilo/heptano = 2/1) proporcionó las acetamidas respectivas» con rendimiento típico de 50-70% (2 pasos) .
D) N-{5-cloro-2- [ (1R,2S, 5R) *-6-oxabic?clo [3.1.0] hex-2-5 íloxi] fen?l}acetam?da Preparación de acuerdo al protocolo (I) RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz) , 7.89 (1H, 0 s amplio), 6.97 (1H, dd, J 8.8, 2.5 Hz) , 6.85 (1H, d, J 8.8 Hz) , 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3 Hz) , 3.58 (1H, m) , 3.56 (1H, m) , 2.21 (1H, ) , 2.21 (3H, s) , 2.09 (dt, J 13.0, 7.4 Hz) , 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3 Hz) , 1.56 (1H, m) .
S MS-APCI+: m/z 268.0 [MH+] .
E) N- {4-fluoro-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.03 hex-2- iloxi] fenil}acetamida 0 Preparación de acuerdo al protocolo (I) .
RMN XR (400 MHz, CDC13) : d 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8 Hz) , 7.99 (1H, s amplio), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5 Hz) , 6,69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1 Hz) , 4.70 (1H, t, J 7.8 Hz) , 5- 3.56 (2H, s) , 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4 Hz) , 2.21 (3H, s) , »¿t* 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2 Hz) , 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5 Hz) .
MS-APCI+: m/z 252.1 [MH+] .
Protocolo general (II) para la adición de los aminociclos a los 2- (ariloximetil)oxiranos sustituidos Cantidades equimolares de aminociclo y epóxido, disueltas en una solución saturada de LiCl04 -en acetonitrilo (1 ml/100 µmol) , se calentó a 100°C en un tubo sellado. Los tiempos de reacción típicos estuvieron en el intervalo de 3 horas para epóxidos de cadena abierta hasta 18 horas para oxabiciclo [3.1.0] hexanos. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la mezcla lde reacción se diluyó con acetato de etilo y se sometió a un tratamiento acuoso. Los productos crudos fueron usualtaénte obtenidos en rendimientos cuantitativos y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyentes típicos: acetato de etilo/metanol = 80/20). Los Ejemplos 221-230 siguientes fueron preparados de acuerdo a los protocolos generales (I) y (II) .
***- Ejemplo 221 N- (2- { (1S*,2R*, 3S*) -3- [3- (4 -cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] - 2-h?droxi-ciclopentiloxi } -fenil) -acetamida 5 RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.20 (1H, d, J 7.4 Hz) , 8.07 (1H, s amplio), 7.21 (2H, m) , 7.01-6.96 (2H, m) , 6.92 (1H, dm, J 7.4 Hz) , 6.77 (2H, dm, J 8.8 Hz) , 4.77 (1H, m) , 4.54 (1H, q amplio, J 4.8 Hz) , 4.15 (1H, m) , 3.04-2.91 (3H, m) , 2.81 10 (1H, q, J 6.8 Hz) , 2.62 (1H, quintuplete, J 7.3 Hz) , 2.29 (1H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.13-1.90 (5H, m) , 1.63 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 431.2 [MH+] . 15 Ejemplo 222 N- (2-{ (1R*,2R*,3S*) -3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] - 2-h?droxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida 20 RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.26 (1H, m) , 7.90 (1H, d amplio, J 9.5 Hz) , 7.20 (2H, m) , 6.97 (2H, m) , 6.88 (1H, d amplio, J 7.3 Hz) , 6.76 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5 Hz) , 3.00-2.89 (3H, m) , 2.67-2.54 (2H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.11 (1H, m) , 1.97 (2H, m) , 25 1.87 (2H, m) . faSÜ # V, MS-APCI+ : m/z 431 . 2 [MH+] .
Ej emplo 223 5 N- (2- { (2R* , 3R*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] - 2-hidroxi-butoxi } -fenil) -acetamida RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1.6 Hz) , 8.07 (1H, s amplio), 7.30 (1H, d, J 8.8 Hz) , 7.04-6.92 (4H, 10 m) , 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz) , 4.26 (1H, m) , 4.23 (1H, dd, J 9.9, 2.7 Hz), 4.06 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J 9.9, 8.0 Hz) , 2.86-2.72 (3H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 1.99 (2H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.12 (3H, d, J 6.9 Hz) . 15 MS -APCI + : m/ z 469 . 1 [MH+ ] .
Ej emplo 224 20 N- (2-{ (1S*,2R*, 3S*)-3-[4- (4 -cloro-fenoxi) -píperidin-1-il] - 2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida RMN X (400 MHz, CDCl3) : d 8.26 (1H, m) , 8.20 (1H, S amplio), 7.19 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 6.95 (1H, m) , 6.84 25 (2H, m) , 4.49 (1H, q, J 5.2 Hz) , 4.31 (1H, m) , 4.15 (1H, m) , 2.95 (2H, q, J 7.8 Hz) , 2.87 (1H, m) , 2.51 (2H, *q amplio, J 10.2 Hz) , 2.19 (3H, s) , 2.10-1.95 (5H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.60 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 445.0 [MH+] .
Ejemplo 225 N- (2-{ (2R*,3S*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida RMN X (400 MHz, CDCl3) : d 8.47 (1H, s amplio) , 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3 Hz) , 7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m) , 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9 Hz) , 4.34 (1H, m) , 4.11 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz) , 3.66 (1H, m) , 3.00-2.80 (2H, m) , 2.71 (2H, m) , 2.42 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.05 (1H, ra) , 1.94-1.81 (2H, m) , 1.08 (3H, d, J 6.7 Hz) .
MS-APCI+: m/z 466.9 [MH+] Ejemplo 226 N- (2-{ (2R*, 3R*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.34 (1H, t, J 4.5 Hz) , 8.18 (1H, s amplio), 7.22 (2H, m) , 6.99 (2H, m) , 6.93 (1H, m) , 6.7S (2H, m) , 4.78 (1H, m) , 4.20 (1H, m) , 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz) , 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2 Hz) , 3.15 (0.5H, dd, J 10.7, 7.6 1Hz) , 2.97-2.94 (1.5H, m) , 2.89 (0.5H, q, J 7', 6 Hz), 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5Hz), 2.73 (0.5H, qo», J 7.5Hz), 2.65 (0.5H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.01 (1H, m) , 1.09 (3H, aparece como dd, J 6.7, 1.7Hz).
MS-APCI+ : m/z 419 . 1 [MH+] . Ej emplo 227 N- (2-{ (2R*, 3S*) -3 [3- (4-cloro-fenox?) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.48 (1H, m) , 8.37 (1H, m) , 7.22 (2H, m) , 7.04-6.93 (3H, m) , 6.77 (2H, m) , 4.80 (1H, m) , 4.12 (1H, m) , 3.97 (1H, dd, J 10.5, 5.3 Hz) , 3.65 (1H, m) , 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0 Hz) , 3.06-2.99 (1.5H, m) , 2.94 (0.5H, q, J 8.0 Hz) , 2.87-2.67 (2.5H, m) , 2.25 (1H, ) , 2.02 (1H, m) , 1.05 (3H, aparece como dd, J 6.7, 5.2 Hz) .
MS-APCI+: m/z 418.9 [MH+] Ejemplo 228 N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- (3 -cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida RMN X (400 MHz, CDC13: d 8.25 (1H, m) , 8.17 (1H, s amplio), 7.18 (1H, t, J 8.1 Hz) , 7.01 (2H, m) , 6.97-6.90 (3H, m) , 6.79 (1H, dm, J 9.0 Hz) , 4.48 (1H, q, J 5.5 Hz) , 4.34 (1H, heptuplete, J 3.5 Hz) , 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5 Hz) , 2.95 (q, J 7.4 Hz) , 2.87 (1H, m) , 2.52 (2H, q amplio), J 9.6 Hz) , 2.19 (3H, s), 2.09-1.94 (6H, m) , 1.86 (2H, m) , 1.59 (1H, m) .
MS-APCI + : m/ z 445 . 1 [MH+] Ejemplo 229 N- [5-cloro-2- ({(ls,2R,3S)*-3-[4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-h?droxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.38 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J 8.7 Hz) , 6.99 (1H, d, J 8.8 Hz) , 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J 8.8 Hz) , 6.75 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz) , 4.38 (1H, q, J 4.0 Hz) , 4.31 (1H, hept., J 3.7 Hz) , 4.10 (1H, dd, J 7, 6 Hz) , 3.00 (1H, q, J 7.1 Hz) , 2.91-2.82 (1H, m) , 2.53 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.08-1.93 (5H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.60 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 513.1 [MH+] : Ejemplo 230 N- [4-fluoro-2- ({ (lS,2R,3S)*-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida RMN X (400 MHz, CDC13) : d 8.58 (1H, S amplio), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2 Hz) , 7.31 (1H, d, J 8.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J 2.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2 Hz) , 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9 Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1 Hz) , 4.35-4.29 (2H, m) , 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0 Hz) , 3.04 (1H, q, J 7.8 Hz) , 2.88 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.08 (5H, m) , 1.85 (2H, m) , 1.61 (1H, m) .
MS-APCI+: m/z 497.2 [MH+] .
Preparación de los materiales iniciales para los Ejemplos 231-248 A) (S*R*) -1- (3,4-dicloro-bencil) -2, 5-dimetil-piperazina Una solución de l,2-dicloro-4-clorometil-benceno (1.1 ml, 7.89 mmol) en 5 ml de DMF se agregó a 2, 5-dimetil-piperazína (1.0 g, 8.77 mmol) disuelta en 25 ml de DMF. La reacción se agitó toda la noche, se vació en una mezcla de acetato de etilo y carbonato de sodio (5%) . La fase acuosa se lavo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada una vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación el crudo se disolvió en metanol. La piperazina dibencilada no se disuelve. El filtrado se filtró a través de una columna de sílice corta, utilizando de metanol como eluyente y se evaporó para dar. el producto puro. Rendimiento 812 mg, 38%.
RMFN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.56 (d, 1H, j « 8.1 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz) , 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz) , 3.04 (d, 1H, J = 14.2 Hz) , 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz) , 2.59 (m) , 2.48 (dd, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz) , 2.37 (t, 1H, J = 10.8 Hz) , 2.12 (m) , 1.89 (s) , 1.57 (t, 1H, J = 10.4 Hz) , 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 0.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz) .
APCI-MS: m/z 273 [M+] B) (S* ,R*) -1- (4-cloro-bencil) -2 , 5-dimetil-piperazina Se sintetizó de la misma manera que A) a partir * de l-cloro-4-clorometil-benceno (1.27 g, 7.89 mmol) y 2,5- dimetil-piperazina (1.0 g, 8.77 mmol) en DMF. Rendimiento 701 mg, 37%.
XJ RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz) , 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz) , 2.75 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz) , 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz) , 2.47 (dd, 1H, J = 10.9, 2.6 Hz) , 2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz) , 2.10 (m, 1H) , 1.88 (s amplio, 1H) , 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz) , 0.80 (d, 3H, J = 6.4 Hz) .
APCI-MS: m/z 239 [MH+] C) 1- (3, 4-clorobencil) piperazina Se agregó cloruro de 3 , 4-clorobencilo (170 mg, 0.872 mmol) a una solución de piperazina (150 mg, 1.74 mmol) y 1 ml de trietilamina en 10 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 2 horas la solución se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró bajo éter y el sólido obtenido se lavó con agua y luego se disolvió en metanol y se coevaporó con tolueno para dar el producto, 89 mg, como un sólido.
APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+] RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.37 5 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 8.2, J = 2.0 Hz) , 3.5 (s, 2H) , 3.05 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) .
D) 1- (4-clorobencíl) piperazina 10 Se preparó por analogía a C) anterior.
Ejemplo 231 diclorhidrato de la N- (2- {3- [4- (3 , 4-diclorobencil) -1- 15 piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} -fenil) acetamida Una solución de N-acetil-2- (2,3- epoxipropoxi) anilina (87.53 mg, 0.422 mmol) y l-(3,4- clorobencil) piperazina en etanol (10 ml, 99.5%) se calentó 20 a reflujo por 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20/1) para dar el compuesto del título como una goma. La adición de una solución etérea 25 HCl 1.0M dio un producto sólido blanco, 78 mg (40%) .
APCI-MS: m/z 452, 454 [MH+] RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.0 (1H, dd, J = 1.53 Hz, J = 8.01 Hz) , 7.5 (1H, d, J = 1.91 Hz) , 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 6.1 Hz, J = 2.1 Hz) , 6.89-7.08 (4H, m) , 4.15 (1H, m) , 3.9-4.1 (2H, m) , 3.48 (2H, s) , 2.45-2.60 (10H, m) , 2.17 (3H, s) .
Los Ejemplos 232-248 fueron sintetizados de acuerdo al Ejemplo 231 con los materiales iniciales A) al D) anteriores.
Ejemplo 232 N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } -4-fluorofenil) acetamida APCI-MS: m/z 470 [MH+] Ejemplo 233 N- (2-{3- [4- (3, 4 -diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 480 [MH+] Ejemplo 234 N- (5-cloro-2- {3- [4- (3 , 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-•hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 486 [MH+] Ejemplo 235 N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4 -diclorobencil) -2, 5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 480 [MH+] Ejemplo 236 N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] 2-hidroxipropoxi} -4 -metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 494 [MH+] Ejemplo 237 N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-píperazinil] - 2-hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida APCI-MS: m/z 498 [MH+] Ejemplo 238 N- (2-{3- [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 480 [MH+] Ejemplo 239 N- (2- {3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) asetamida APCI-MS: m/z 446 [MH+] Ejemplo 240 N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 514 [MH+] W-X* --*& * Ejemplo 241 N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (4 -clorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 480 [MH+] Ejemplo 242 1- (5-cloro-2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) -1-etanona APCI-MS: m/z 451 [MH+] Ejemplo 243 N- (5-ciano-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4-diclorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 505 [MH+] Ejemplo 244 N- (2-{3- [ (S*rR*) -4- ( -clorobencil) -2 , 5-dimetilpiperazinil] 2 -hidroxipropoxi} -5-cianofenil) acetamida APCI-MS: m/z 471 [MH+] Ejemplo 245 N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-clorobencil) -l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -fenil) acetamida APCI-MS: m/z 452 [MH+] Ejemplo 246 N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2 , 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida APCI-MS: m/z 460 [MH+] Ejemplo 247 N- (2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -5-cianofenil) acetamida APCI-MS: m/z 457 [MH+] í 4 Ejemplo 248 N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4 -metilfenil) acetamida APCI-MS: m/z 446 [MH+] Ejemplo 249 N- [5-cloro-2- ({ (IR, 2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida MS-APCI+: m/z 464.9 [MH+] . ta]22 = -47.6 (CH2C2) .
Ejemplo 250 N- [2- [(2S)- (3-{ (3S)-3-[(4-clorofenil)oxi]-l-pirrolidinil} 2-h?droxipropil)oxi] -4-fluorofenil}acetamida APCI-MS: m/z 423.1 [M+] Ejemplo 251 clorhidrato de la N-[2-({ (2S)-3- [(3S)-3-(4-clorobenciDpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida i) 3- (4-clorobencil) pirrolidina A una solución de 3- (4-clorobencil) -2-pirrolidinona (420 mg, 2 mmol) en 25 ml de THF anhidro "y bajo N2LAH (190 mg, 5 mmol) se agregó en porciones con agitación sobre un periodo de un par de minutos. La temperatura se incrementó a 60°C y la agitación continuó por 2.5 horas. La mezcla se apagó con 200 µl de agua, 200 µl de NaOH 5M y 600 µl de agua. Las sales sólidas de litio y aluminio se filtraron y el filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro (387 mg, 99%) .
APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+] ii) (2S) -1- [3- (4-clorobenc?l) -1-pirrolidinil] -3- (2-nitrofenoxi) -2-propanol Una solución del compuesto (i) (387 mg, 2 mmol) y <2S) -2- [ (2-nitrofenoxi) -metil] oxirano (390 mg, 2 mmol) en 6 ml de etanol se calentó a reflujo hasta que la reacción se completo en 2 horas, como se determinó mediante LCMS. El solvente se evaporó para dar un aceite anaranjado (650 mg, 83%) el cual se utilizó sin purificación adicional.
APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+] iii) (2S-1- (2-aminofenoxi) -3- [3- (4-clorobencil) -1- pirrolidinil] -2-propanol 10 A una solución del compuesto (ii) (650 mg, 1.67 mmol) en 10 ml de etanol a 60°C se agregó una mezcla de cloruro de estaño (II) dihidratado (2.25 g, 10 mmol) y 2.5 ml de ácido clorhídrico al 35%. La temperatura se 15 incrementó rápidamente a 75°C. La mezcla se agitó a 60°C por 30 minutos adicionales. Después de la evaporación del solvente el residuo se extrajo con NaOH 5M y éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante RP-HPLC con acetonitrilo y 20 agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción apropiada se evaporó y el residuo se extrajo con NaOH ÍM y éter. El compuesto del subtítulo se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (400 mg, 66%) . 25 APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+] ^ * . ?v) A una solución del compuesto (iii) (400 mg, 1.1 mmol) en 10 ml de DCM, se agregó anhídrido acético (200 µl, 2.1 mmol) y la mezcla se dejó toda la noche. Después de la evaporación el residuo se disolvió en metanol y se agregó metóxido de sodio 1.5 M en 2 ml de metanol . La mezcla se dejó por 2 horas, se evaporó y se recogió en éter y agua. Una mezcla de los dos diastereoisómeros fue obtenida a partir de la fase orgánica. Los diastereoisómeros se separaron mediante HPLC sobre una columna quiral utilizando una mezcla de isohexano, 2-propanol y metanol como fase móvil. Los enantiómeros aislados se disolvieron en 1 ml de metanol, se acidificaron con 1 ml de ácido clorhídrico ÍM, se diluyeron con agua y se liofilizaron para dar los compuestos del título como sólidos amorfos blancos (156 mg y 137 mg) . El estereoisomerismo absoluto no fue asignado.
APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+] Ejemplo 252 sal del ácido trifluoroacético de la N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida i) 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-2-ona En un matraz se agregó diisopropilamina (3.22 g, 31.8 mmol) y 60 ml de THF anhidro. El contenido del matraz se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se enfrió hasta -76°C. A la solución fría se agregó gota a gota n-butil-litio (n-BuLi, 32 mmol, 20 ml, 1.6 M en hexano). Después de la adición completa, la solución se agitó por 10 minutos, y se agregó gota a gota una solución de 1-trimetilsilanil-pirrolidin-2-ona (5.00 g, 31.8 mmol, preparado de acuerdo a los métodos de la literatura) en 5 ml de THF anhidro. La solución se agitó luego por 20 minutos adicionales y se agregó una solución de cloruro de 4-clorobencilo (5.13 g, 32 mmol) en 5 ml de THF por medio de una jeringa durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a -76°C por 1 hora, y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se agregaron 40 ml de agua y la mezcla se agitó vigorosamente por 60 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, y finalmente se evaporó, dando un aceite que cristalizó con el reposo. El sólido se trituró con heptano: acetato de etilo 2/1 y se filtró, dando un sólido parcialmente purificado. El sólido se purificó sobre sílice (DCM a DCM:MeOH gradiente de 99:1 a 98:2 a 97:3) dando 1.3 g (20%) del compuesto del subtítulo. 13 M, RMN H (400 MHz, CDCl3) : 6 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 7.16 <2H, d, J 8.4 Hz) ; 5.43 (1H, s amplio); 3.31-3.13 (3H, m) ; 2.74-2.61 (2H, m) ; 2.20-2.12 (1H, m) ; 1.88-1.77 (1H, m) . ii) 3- (4-cloro-bencil) -pirrolidina En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en a) (0.20 g, 0.95 mmol), en 10 ml de THF. Se agregó LiAlH4 (0.17 g, 4.53 mmol) en pequeñas porciones en 10 minutos. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a 60°C por aproximadamente 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y la reacción se monitorizó mediante LC-MS, y se apagó después de que la reacción se completó. Antes de apagar, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, y se agregaron 0.160 ml de agua cuidadosamente gota a gota. Se agregó hidróxido de sodio (solución al 10% en agua, 0.16 ml) gota a gota, y finalmente otra porción más de 0.48 ml de agua. La mezcla se agitó por 1 hora y luego se filtró. El filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del subtítulo (0.18 g, 97%) como un aceite incoloro.
APCI-MS: m/z 196.1 [M+H] iii) sal del ácido trifluoroacético dß la N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxí} - fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1 iii) a partir del compuesto obtenido ii) .
RMN XH (400 MHz, DMSO): d 9.93-9.62 (1H, m) ; 9.12 (1H, s) ; 8.11 (1H, s) ; 7.38 (2H, d, J 8.9 Hz) ; 7.29-7.23 (2H, m) ; 7.13-7.02 (2H, m) ; 6.11-6.02 (1H, m) ; 4.29-4.16 (1H, S amplio); 4.05-3.95 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.75-3.50 (2H, m) ; 3.40-3.22 (3H, ) ; 2.91-2.65 (3H, m) ; 2.62-2.52 (1H, m) ; 2.13 (3H, s) ; 2.11-1.94 (1H, m) ; 1.81-1.55 (1H, m) Ejemplo 253 trifluoroacetato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pírrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -1- pírrolidincarboxamida i) 2- [ (5-metil-2 -nitrofenoxi) metil] oxirano Una mezcla de 5-metil-2-nitrofenol (7.7 g, 50 mmol), carbonato de potasio (13.8 g, 0.1 mmol) y •epibromohidrina (8.25 ml, 0.1 mmol) se disolvió en 100 ml de DMF y se agitó de 2 a 3 horas a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con 0.5 litros de éter y se extrajo con agua hasta pH=7. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (8.65 g, 83%).
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 6 X6 (d, 1H) ; 4.39 (dd, 1H) ; 4.15 (dd, 1H) ; 3.43-3.37 (m, WY ; 2.93 (dd, 1H) ; 2.89 (dd, 1H) ; 2.42 (s, 3H) ii) 1- [3- (4-clorofenoxi) -l-pirrolidinil] -3- (5-metil-2-nitrofenoxi) -2 -propanol Una mezcla del compuesto i) (1.05 g, 5.0 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (988 mg, 5.0 mmol) en 2 ml de etanol se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente se evaporó para dar el producto crudo como un aceite anaranjado, el cual se utilizó sin purificación adicional.
APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+] iii) 1- (2-amino-5-metílfenoxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pírrolidinil] -2-propanol A una solución agitada del compuesto ii) (2.1 §, 5.0 mmol) en 10 ml de etanol se agregó cloruro de estaño (II) dihidratado (5.6 g, 25 mmol) en 6 ml de áci o clorhídrico al 35% a 50°C. Una reacción exotérmica inició y la temperatura se incrementó rápidamente a 75°C. La mezcla se mantuvo a 60°C por 0.5 horas. La mezcla enfriada se alcalinizó con 180 ml de hidróxido de sodio ÍM y se extrajo con éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (1.34 g, 71%).
RMN: Debido a una mezcla de los dos pares diastereoisoméricos la integración da como resultado partes de protones .
RMN X (400 MHz, CDCl3) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.67-6.65 (m, 1H) ; 6.64-6.63 (m, 1H) ; 4.83-4.76 (m, 1H) ; 4.14-4.06 (m, 1H) ; 4.01 (d, 2H) ; 3.71 (s amplio, 2H) ; 3.41 (s amplio, 1H) ; 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5H); 2.28 (h, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.06-1.95 (m, 1H) APCI-MS: 377, 379 [MH+] iv) trifluoroacetato de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -l- pirrolidincarboxamida Una solución del compuesto (iii) (75 mg, 0.2 mmol) y tricarbonato de di- (ter-butilo) (53 mg, 0.2 mmol) en 3 ml de DCM se agitó por l hora a temperatura ambiente. Se agregó pirrolidina (33 µl, 0.4 mmol) y la agitación se continuó por 1 hora. La reacción se completó como se determinó mediante LCMS. Se agregó 1 ml de TFA y la solución se dejó por 1 hora. Las partes volátiles se evaporaron y el producto crudo se purificó mediante RP-HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil . La fracción apropiada se concentró a vacío y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (85 mg, 72%) .
RMN: Debido a una mezcla de los dos pares diastereoisoméricos, la integración dará como resultado apartes de protones . Los datos son a partir de la ba&e libre.
RMN ?E (400 MHz, CDC13 : d 8.03 (dd, 1H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.94 (S amplio, 1H) ; 6.82-6.74 (m, 2H) ; 6.78 (d, 2H) ; 6.73-6.68 1 (m, 1H) ; 4.85-4.76 (m, 1H) ; 4.11-3.94 (m, 3H) ; 3.52-3.42 (m, 5.6H); 3.11 (dd, O .5H) ; 3.05-2.92 (m, 0.45H); 2.95 (d, lh) ; 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.7H); 2.29 (s, 3H) ; 2.08-1.90 (m, 4.6H) APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+] Ejemplo 254 trifluoroacetato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-hidroxifenil) acetamida A una solución agitada de la base libre del compuesto del Ejemplo 265 iii) siguiente (128 mg, 0.29 mmol) en 4 ml de DCM bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó a temperatura ambiente tribromuro de boro 1M en DCM (0.58 ml, 0.58 mmol). La mezcla heterogénea se agitó toda la noche y se vació en metanol . Después de la evaporación el producto crudo se purificó mediante RP-HPLC utilizando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción apropiada se líofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (113 mg, 73%) .
APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] Ejemplo 255 sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ( { (2S) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-fluorofenil]acetamida i) (2S) -2- [ (5-fluoro-2-nitrofenoxi) metil] oxirano En un matraz se agregó (R) -glicidol (0.994 g, 13.4 mmol) y trifenilfosfina (3.52 g, 13.4 mmol) y THF (20 ml, secado sobre tamices moleculares), y 5-fluoro-2-nitrofenol (2.10 g, 13.4 mmol). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución homogénea. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó gota a gota dietilazocarboxilato (DEAD, 2.11 ml, 13.4 mmol) en unos pocos minutos. Después de que se completó la adición, el matraz se dejó alcanzar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas adicionales. El solvente se eliminó a vacío y al residuo se agregó cloroformo (5-10 ml) . El precipitado (PPh30) se eliminó medíante filtración y el sólido se lavó con una cantidad adicional de cloroformo (5-10 ml) . El filtrado se agregó a una columna instantánea (Si02, heptano: acetato de etilo 4:1), y se purificó para dar 2.02 g (71%) del compuesto del subtítulo como un material cristalino después de la concentración de las fracciones puras .
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0 Hz) ; 6.86 (1H, dd, J 10.0, 2.5 Hz) ; 6.80-6.74 (1H, m) ; 4.44 (1H, dd, J 11.4, 2.6 Hz) ; 4.12 (1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz) ; 3.44-3.38 (1H, m) ; 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz) ; 2.90 (1H, dd, J 4.8, 2.6) ii) (2S) -1- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidínil] -3- (5-fluoro-2-nitrofenoxi) -2-propanol En un frasco se agregó 4- (3, 4-diclorofenoxi) -piperidina (0.123 g, 0.5 mmol) y el compuesto obtenido en i) (0.106 g, 0.5 mmol) y etanol (99.5%, 3 ml) . El frasco se selló y el contenido se calentó con agitación a 65°C por 3 horas, y la reacción se monitorizó sobre LC-MS. El frasco se dejó enfriar y el solvente se evaporó, dando un aceite, el cual se purificó sobre sílice (DCM a DCM:metanol 99:1 a 98:2 a 97:3 como un gradiente gradual). La evaporación de las fracciones puras dio 0.22 g (96%) del «ompuesto del subtítulo como un aceite.
APCI-MS (m/z): 459.1 [M+H] iii) sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ({ (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil }oxi) -4- fluorofenil] acetamida 5 El compuesto obtenido en ii) (0.22 g, 0.48 mmol) se disolvió en etanol (99.5%, 7 ml) y se calentó con agitación a 60°C. Se agregó una solución de SnC12 x 2HsO (0.56 g, 5 equivalentes) en 0.63 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla se 10 dejó luego enfriar. La solución se alcalinizó mediante la adición de hidróxido de sodio 2M en exceso, y la solución se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml) . Las soluciones etéreas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron. El aceite obtenido se disolvió en 8 ml de THF, y se 15 agregaron 8 ml de agua, seguido por la adición de anhídrido acético (50 µl, 0.52 mmol). La mezcla se agitó a 40°C por 15 minutos. El solvente orgánico se eliminó a vacío, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se 20 concentraron luego a vacío. El aceite residual se purificó sobre HPLC preparativa dando 55 g (20%, 98% de pureza) del compuesto del título como el trifluoroacetato, y como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones puras . 25 •SÍ APCI -MS (m/ z ) : 471 . 0 , 472 . 0 , 473 . 0 y 474 . 0 [M+H] Ej emplo 256 clorhidrato de la N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il) -2-hidroxi-propoxi) -4, 6-difluoro-fenil) -acetamida i) 3, 5-difluoro-6 nitrofenol A una solución agitada de 2,3,4-trifluoronitrobenceno - (5 g, 28.23 mmol) en 70 de metanol anhidro se agregó una solución de sodio (0.68, 29.46) en 30 ml de metanol anhidro. La solución se agitó hasta que todo el material inicial se consumió (aproximadamente 2 horas) . Después de la concentración se agregó agua y la solución se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir 4.65 g de un residuo amarillo. A la solución de residuo amarillo en 140 ml de diclorometano se agregó tribromuro de boro (1M en diclorometano, 40 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó luego agua y la solución se agitó por 30 minutos adicionales. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar un residuo pardo. El residuo se recogió en éter y se lavó con hidróxido de sodio 2M y agua. El agua y los lavados con hidróxido de sodio se combinaron y se neutralizaron con ácido clorhídrico 6M y se extrajeron con éter, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar un residuo amarillo que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/heptano; 1/2 como eluyente para dar el producto deseado, 2 g, 11.42 mmol.
GC-MS: m/z 175 (M+) RMN X (400 MHz, CD3OD) d ppm, 6.63-6.68 (1H, m) , 6.60-6.67 (1H, dt) ii) 2- [ (3 , 5-difluoro-2 -nitrofenoxi) metil] oxirano A una mezcla de 3, 5-difluoro-6-nitrofenol (100 mg, 0.571 mmol) y 394 mg de carbonato de potasio en 5 ml de DMF se agregó epibromohidrina (80 mg, 0.582 mmol) y se agitó a 70°C por 3 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía {acetato de etilo/heptano 1/3) para dar el producto deseado como un sólido 161 mg (0.696 mmol).
GC-MS : m/z 231 (M+ ) iii) 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (3, 5-difluoro-2 -nitrofenoxi) -2-propanol Una solución de 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina y 2- [ (3, 5-difluoro-2-n?trofenoxi) metil] oxirano (50 mg, 0.216 mmol) en etanol se calentó a reflujo por 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 20/1) para dar 45 mg (0.105 mmol) del compuesto del título como un solidó. iv) clorhidrato de la N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il) -2-hidroxi-propoxi) -4, 6-d?fluoro-fenil) acetamida Se agregó óxido de platino sobre carbono a una solución de 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolid?nil] -3- (3, 5-difluoro-2 -nitrofenoxi) -2-propanol (40 mg, 0.0932 mmol) en etanol y la mezcla se hidrogenó por 4 horas a 1 atmósfera. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó varias veces con etanol caliente y el filtrado combinado se concentró a vacío. El residuo amarillo resultante se recogió en diclorometano y se agregó anhídrido acético a la solución. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se concentró. La adición de una solución *1 etérea de cloruro de hidrógeno 1. OM 'dio el compuesto del título como 20 de un sólido.
APCI-MS: m7z 441 [MH+] Ejemplo 257 sal del ácido trifluoroacético de la W- [2- ({ (2S) -3- [ (2S,4S) -4- (4 -clorofenoxi) -2-metilpírrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-fluorofenil] acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 260 siguiente.
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.89 (1H, s amplio); 9.05 (1H, S) ; 7.79 (1H, dd, J 8.8, 6.6 Hz) ; 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz) ; 7.00-6.94 (3H, m) ; 6.75 (1H, dt, J 8.6, 2.6 Hz) ; 6.00 (1H, s amplio); 5.17-5.10 (1H, m) ; 4.32-4.20 (1H, m) ; 4.05 (1H, dd, ¡3 10.1, 4.6 Hz) ; 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz) ; 3.78-3.50 (3H, m) ,- 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz) , 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz) ; 2.83 (1H, p, J 6.9 Hz) ; 2.07 (3H, s) ; 1.90-1.80 (1H, m) ; 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz) Ejemplo 258 clorhidrato de la N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-<4' clorobencil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida Preparado mediante el método descrito en el Ejemplo 251.
Ejemplo 259 N-{2- [ (2R) - (3-{ (3S) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil}-2-hidroxipropi1) oxi] -4-fluorofenil }acetamida APCI-MS: m/z 423.1 [M+] Ejemplo 260 sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ( { (2S) -3- [ (2R,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida i) 2-metil- (2S,4R) -4-hidroxi-1,2-pirrolidincarboxilato de 1- (ter-butilo) En un matraz se disolvió clorhidrato de (2S,4R)-4-hidroxi-prolina (5.4 g, 30 mmol) en una mezcla de 200 tnl de THF, 170 ml de agua e hidróxido de sodio (30 ml, 2 M en agua, 60 mmol) . A esta emulsión se agregó di-ter-butildicarbonato (Boc20, 6.54 g, 30 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente por 1 hora. Se agregaron 100 ml de éter y las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo con 100 ml adicionales de éter. La fase acuosa se desechó y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (acuoso) y carbonato de potasio (acuoso, saturado) : y salmuera. El extracto se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar un residuo, el cual se purificó sobre sílice (heptano/acetato de etilo 5/1 a 3/1 a 1/1 de gradiente gradual, puntos visualizados con I2/MeOH) . La evaporación de las fracciones puras se concentró a vacío para dar 4.2 g (57%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
RMN E (400 MHz, CDC13) : d 4.50 (1H, s amplio); 4.45-4.35 (1H, m) ; 3.74 (3H, s) ; 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz) ; 3.59-3.42 (1H, m) ; 2.35-2.20 (1H, m) , 2.14-2.03 (1H, m) ; 1.97 (1H, dd, J 23.3, 3.7 Hz) ; 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz) ii) 2-metil- (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -1,2-pirrolidindicarboxilato de 1- (ter-butilo) En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en i) (2.54 g, 10.3 mmol), trifenilfosfina (2.71 g, 10.3 mmol) y 4-clorofenol (1.33 g, 10.3 mmol) en THF (50 ml, secado sobre tamices moleculares) bajo agitación magnética. El matraz se enfrió en un baño de hielo y, a esta solución agitada se agregó dietilazodicarboxilato (DEAD, 1.8 g, 10.3 mmol) gota a gota en unos pocos minutos. La reacción se dejó reposar toda la noche, permitiendo que el hielo se fundiera y la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se trató con 30 ml de éter, permitiendo que el óxido de fosfina precipitara. El sólido se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre sílice (heptano/acetato de etilo 8/1 a 6/1 a 371, gradiente gradual. Los puntos sobre TLC fueron visualizados por el reactivo de Seebach) . La concentración de las fracciones puras dio 2.51 g (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso incoloro.
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.26-7.20 (2H, m) ; 6.77-6.70 (2H, m) ; 4.86 (1H, s amplio); 4.55 (1/2H, dd, J 8.6, 2.6 Hz) ; 4.43 (1/2H, dd, J 7.6, 3.9 Hz) , 3.84-3.60 (5H, m) ; 2.53-2.36 (2H, m) ; 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz) , iii) (2S,4S) -4- (4 -clorofenoxi) -2- (hidroximetil) -1- plrrolidincarboxilato de ter-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en S „ii) (0.951 g, 2.67 mmol) en 10 ml de THF (secado sobre tamices) . La solución se enfrió sobre un baño de hielo y se agregó LiBH4 (0.09 g, 4.07 mmol). La mezcla se agitó toda la noche, permitiendo que el hielo se fundiera y la solución alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla 10 cruda se dividió luego entre 100 ral de acetato de etilo* y 100 ml de agua. La fase acuosa se desechó y la solución orgánica se lavó con HCl 0.5M (acuoso), carbonato ácido de sodio (saturado, acuoso) y salmuera. La solución se evaporó para dar un aceite el cual parecía estar 15 contaminado con sales inorgánicas . La disolución en DCM y filtración a través de Celite® proporcionó 0.82 g (94%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz) ; 6.95 0 (2H, d, J 9.5), 4.96 (1H, s amplio), 4.71 (1H, s amplio), 3.84-3.55 (3H, m) , 3.32 (2H, S amplio), 2.29-2.07 (2H, m) ; 1.41 (9H, S) , iv) (2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- { [ (metiisulfonil) oxi] metil }-l-pirrolidincarboxilato de terbutilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en iii) (0.82 g, 2.5 mraol) en diclorometano (10 ml, secado sobre tamices moleculares) . El matraz se enfrió sobre hielo, y se agregó trietilamina (0.69 ml, 5.0 mmol) a partir de una jeringa. Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.30 ml, 3.86 mmol) en pocos minutos, y la mezcla obtenida se agitó toda la noche, permitiendo que el hielo se fundiera. A la mezcla se agregaron 60 ml de DCM, y la solución se lavó con HCl acuoso 1M, carbonato de sodio saturado, acuso, y salmuera. La solución se evaporó dando 0.876 g (86%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz) , 6.99 (2H, d, J 9.4 Hz) ; 5.07 5.01 (1H, m) ; 4.37 (1H, dd, J 8.9, 4.2 Hz) ; 4.20-4.05 (2H, m) ; 3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0 Hz) ; 3.32 (2H, s) ; 3.15 (3H, s) ; 2.07 (1H, d, J 14.4 Hz) ; 1.41 (9H, s) * t v) (2R,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metil-1- pirrolidincarboxilato de ter-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en iv) (0.876 g, 2.16 mmol) en 10 ml de THF (secado sobre tamices moleculares) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera inerte y luego se enfrió en un baño de hielo. Se agregó LiB(Et)3H (trietilborohidruro de litio ÍM en THF, 9 ml, 9 mmol) con una jeringa en 15 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla cruda se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase acuosa se eliminó, y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M, carbonato ácido de sodio acuso, saturado, y salmuera. La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice (heptano/acetato de etilo 10/1 a 5/1 a 4/1 a 2/1 en gradiente. Los puntos sobre TLC fueron visualizados por el reactivo de Seebach), dando 0.401 g (60%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 6.96 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 5.00-4.94 (1H, m) ; 3.89 (1H, s amplio); 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz) ; 3.38 (1H, d, J 12.2 Hz) ; 2.41-2.28 (1H, m) ; 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz) ; 1.40 (9H, s) ; 1.23 (3H, d, J 6.6 Hz) vi) sal del ácido trifluoroacético de la (2R, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidina En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en v) (0.390 g, 1.25 mmol) en 15 ml de diclorometano. A esta solución se agregó 6 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se dejó reposar por 3 horas, después de lo cual los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se co-evaporó dos veces con DCM, dando el compuesto del subtítulo como un aceite.
APCI-MS (m/z) : 212 [M+H] vii) sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ({ (2S) -3- [(2R, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 255, comenzando a partir del material obtenido en vi) y (2S)-2-[(2-nitrofenoxi) metil] oxirano. El compuesto se obtuvo con un rendimiento del 25%.
RMN X (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.88 (1H, s amplio); 9.02 (1H, S) ; 7.89 (1H, d, j 7.7 Hz) ; 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz) ; 7.09- 6.88 (5H, m) ; 6.02 (1H, s amplio); 5.18-5.11 (1H, m) ; 4.34-4.22 (1H, m) ; 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz) ; 3.94 (1H, dd, J 9.8, 5.7 Hz) ; 3.77-3.30 (4H, m) ; 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz) ; 2.84 (1H, p, J 6.7 Hz) ; 2.09 (3H, s) ; 1.91-1.81 (1H, m ; 1.43 (3H, d, J 6.4 Hz) APCI-MS (m/z): 419.2 [M+h] Ejemplo 261 N-{2- [ (2S) - (3-{ (3R) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil }-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil }acetamida APCI-MS: m/z 423.1 [M+] Ejemplo 262 Trífluoroacetato de la N' - (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -N,N-dimetilurea El compuesto del título se preparó por analogía a los métodos descritos en el Ejemplo 253, comenzando a partir del compuesto iii) (75 mg, 0.2 mmol) y dimetilaraina (2M en THF, 200 µl, 0.4 ramol) . La sustancia obtuvo cbm? un sólido amorfo blanco (73 mg, 65%) .
RMN *H (400 MHz, MeOH-d4) : d 7.54 (dd, 1H) ; 7.51 (d, 2H) ; 7.16 y 7.15 (d, 2H) ; 7.05 (s amplio, 1H) ; 6.96 (d amplio, 1H) ; 5.40-5.35 (m, 1H) ; 4.54-4.46 (m, 1H) ; 4.27 (d, 2H) ; 4.16-3.56 (m, 6H) ; 3.20 (s amplio, 6H) ; 2.84-2.59 (m, 1H) ; 2.59-2.44 (m, 1H) ; 2.50 (s, 3H) APCI-MS: m/z 448, 450 [MH+] Ejemplo 263 N- (2- {3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil ) acetamida i) 3 -hidroxi- 1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo A una solución de 3 -hidroxi-1-pirrolidina (871 mg, 10 mmol) en 30 ml de THF se agregó dicarbonato de di-(ter-butilo) (2.18 g, 10 mmol) en 2 ml de THF y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0- 2% de metanol en cloroformo) para dar el compuesto del subtítulo (1.7 g) .
RMN lE (CDC13, 400 MHz): d 4.45 (m, 1H) ; 3.55-3.25 (m, 4H) ; 2.18-1.85 (m, 3H) ; 1.45 (s, 9H) APCI-MS: m/z 166 (M-Boc) . ii) 2-oxo-1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se agregó óxido de cromo (VI) (800 mg, 8.0 mmol) a 1.6 ml de piridina en 10 ml de cloruro de metileno, y la solución resultante se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 3-hidroxi-l- pirrolidincarboxilato de ter-butilo (374.5 mg, 2.0 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno, seguido inmediatamente por anhídrido acético, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de la adición del acetato de etilo se decantó y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar el producto del subtítulo (193 mg) y se utilizó directamente en el siguiente paso. iii) 3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidincarboxilato de ter- butilo el 2-oxo-1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (190 mg, 1.02 mmol), 4-cloroanilina (64 mg, 0.5 mmol) y 184 mg de ácido acético se mezclaron en 5 ral de diclorometano. Se agregaron 326.5 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por toda la noche. Después de la adición del carbonato ácido de sodio acuoso, la mezcla de reacción se diluyó por adición de acetato de etilo. Se separaron dos capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-15% acetato de etilo en alcohol de petróleo, 40-60) para dar el producto del subtítulo (140 mg) .
RMN X (CDC13, 400 MHz): d 7.18 (m, 2H) ; 6.50 (m, 2H) ; 3.99 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.20 (m, 1H) ; 2.18 (ra, 1H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.45 (s, 9H) APCI-MS: m/z 197 (M-Boc) iv) N- (4-clorofenil) -3-pirrolidinamina (2 x CF3COOH) A una solución de 3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (130 mg, 0.438 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno se agregó 1 ml de CF3COOH. ssf- tí r&y Después de 30 minutos los materiales volátiles se eliminaron a vacío para dar 186 mg del producto del subtítulo y se utilizó directamente en el siguiente paso. v) N- (2-{3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida Una mezcla de N- (4-clorofenil) -3 -pírrolidinamina (2 x CF3COOH) , (186 mg, 0.438 mmol), N-[2-(2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (91 mg, 0.438 mmol) y carbonato de potasio (200 mg) en 6 ml de etanol se mantuvo en agitación a 65°C por 2.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-3% de metanol en cloroformo) para dar 70 mg del producto del título.
RMN XH (CDCI3, 400 MHz); d 8.35 (m, 1H) ; 8.21 (s amplio, 1H) ; 7.12 (m, 2H) ; 7.01 (m, 2H) ; 6.92 (m, 1H) ; 6.48 (ra, 2H) ; 4.13-3.92 (m, 4H) ; S amplio, 1H) ; 2.99 (m, 1H) ; 2.87-2.30 (m, 6H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.66 (m, 1H) ¿ APCI-MS: m/z 446 (MH+) .
Ejemplo 264 clorhidrato de la N- {2- [ (3- {3- [ (4-clorofenil)oxi] -1-pirrolidinil} -2-h?droxi-1-metilpropil) oxi] fenil}acetamida i) N- {2- [ (l-metil-2-propenil) oxi] fenil}acetamida El compuesto (557 mg, 40%) se preparó a partir de 3-cloro-l-buteno (747 ml, 7.42 mmol) y 2-acetamidofenol (1.02 g, 6.75 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 i) .
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.37 (m, 1H) , 7.80 (s amplio, 1H) , 6.94 (m, 3H) , 5.93 (m, 1H) , 5.25 (m, 2H) , 4.84 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.49 (d, J 6.3 Hz, 3H) . ii) N- {2- [1- (32 -oxiranil) etoxi] fenil}acetamida El compuesto se preparó a partir de la N-{2-[(l-raetil-2-propenil)oxi] fenil}acetamida (549 mg, 2.67 mmol) y el ácido m-cloroperbenzoico (80%, 923 mg, 4.28 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 8 (ii) . La purificación se realizó sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 10/15 como eluyente. Esto dio la separación de los dos pares diastereoisoméricos.
I Diastereoisómero 1: (53 mg, 9%), Rf=0.27 ' Diastereoisómero 2: (406 mg, 69%), Rf=0.20 RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.39 (m, 1H) ; 8.01 (s amplio, 1H) , 7.00 (m, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 2.94 (t, J 4.5 Hz; 1H) , 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J 4.5 Hz, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3H) iii) clorhidrato de la N-{2- [ (3- {3- [ (4 -clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2-hidroxi-l-metilpropil) oxi] fenil}acetamida El compuesto del título (230 mg, 100%) se preparó a partir de la N- [2- (1-oxiraniletoxí) fenil] acetamida diastereoisómero 2 (123 mg, 0.557 mmol) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (100 mg, 0.506 mmol) análogamente a aquel descrito en el Ejemplo 1 (iii) .
RMN X (400 MHz, MeOD): d 7.86 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 6.97 (m, 3H) , 5.21 (m, 1H) ; 4.51 (m, 1H) , 3.83-4.22 (m, 3H) , 3.37-3.62 (m, 4H) , 2.68 (m, 1/2 H) , 2.38 (m, 1H) , 2.27 (m, 1/2H) , 2.19 (m, 3H) , 1.32 (m, 3H) .
MS-APCI+: m/z 419 [MH+] Ejemplo 265 5 clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4 -clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metoxifenil) acetamida i) 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (5-metoxi-2- nitrofenoxi) -2-propanol 0 El compuesto del subtítulo se preparó en analogía del Ejemplo 253 ii) a partir del 2- [ (5-metoxi-2- nitrofenoxi) metll] oxirano (320 mg, 1.6 mmol) y 3- (4- clorofenoxi)p?rrolidina (365 mg, 1.6 mmol). El producto 5 crudo se obtuvo como un aceite amarillo (580 mg) y se utilizó sin purificación adicional.
APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+] 0 ii) 1- (2-amino-5-metoxifenoxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía del Ejemplo 253 iii) a partir del compuesto i) (290 mg, 0.7 tamol) . El compuesto crudo se obtuvo como un aceite r < ' Í y incoloro (233 mg, 85%) y se utilizó sin purificación adicional .
APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] iii) clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metoxifenil) acetamída A una solución del compuesto (ii) (157 mg, 0.4 mmol) en 3 ml de piridina se agregó 1 ml de anhídrido acético. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación el residuo se disolvió en 1 ml de metanol y se agregó metóxido de sodio 1.5 M en 1 ml de metanol. La mezcla se dejó toda la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación el residuo se recogió en éter y agua. La base libre del compuesto del título se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (171 mg, 98%) . 43 mg de la base libre se disolvieron en 5 ml de metanol, se acidificaron con ácido clorhídrico 1M hasta pH<2, se diluyeron con 50 ml de agua y se liofilizaron. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo blanco (30 mg, 64%) .
APCI -MS : m/z 435 , 437 [MH+] Ejemplo 266 sal del ácido trifluoroacético de la N- (2- [3- (4-cloro-benciloxi) -pirrol?din-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida i) éster ter-butílico del ácido 3- (4-cloro-benciloxi) • pirrolidin-1-carboxílico Una solución del ácido ter-butil-3-hidroxi-l-pirrolidincarboxílico (0.27 g, 1.44 mmol) en 4 ml de THP anhidro se agregó gota a gota a 0°C a una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.078 g, 2.17 mmol, suspensión aproximadamente 50% en aceite) en 10 ml de THF. Después de 30 minutos se agregó una solución de bromuro de 4-clorobencilo (0.36 g, 1.74 mmol) en 2 ml de THF y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturad de cloruro de sodio, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (heptano-acetato de etilo, 6/1) para proporcionar el compuesto del subtítulo éster ter-butílico del ácido 3-(4-cloro- benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico como un aceite (0.30 g, 66.8%) .
RMN XE (CDC13) : d 7.30 (m, 4H) , 4.49 (s amplio, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 1.90-2.08 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) ii) 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina Una solución del éter ter-butílico del ácido 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico (0.28 g, 0."9 mmol) en 7.5 ml de ácido fórmico al 90% acuoso se agitó a 0°C por 30 minutos, luego a temperatura ambiente toda la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con carbonato de potasio acuoso saturado y se extrajo dos veces con n-butanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, dielorometano-metano-hidróxido de amonio, 8/8/1 luego 50/10/1) para proporcionar el compuesto del subtítulo 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina (0.13 g, 70%).
RMN X (DMSO-d6) : d 7.32-7.41 (m, 4H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.18 (s amplio, 3H) , 2.75-2.86 (m, 3H) , 2.68 (ra, 1H) , 1.66-1.81 (m, 2H) ?t * *««»_>* sLá?.Í*? APCI-MS: m/z 212 [MH+] iii) sal del ácido trifluoroacético de la N- (2- [3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida Una solución de 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina (0.050 g, 0.24 mmol) y N- (2-oxiranilmetoxi-fenil) acetamida (0.049 g, 0.24 mmol) en 3 ml de etanol absoluto se calentó en un frasco cerrado a 70°C por 2 horas. El producto se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (0.60 g, 47%) .
RMN XH (CD3OD) : d 7.85 (m, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.12 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6.96 (m, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.39 (m, 2H) , 4.05 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 3.85 (m, 2H) , 3.48 (m, 4H) , 2.10-2.55 (m, 5H) APCI-MS: m/z 419 [MH+] y 421 [MH+2+] Ejemplo 267 N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-2-metil-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto se preparó mediante un matado, análogo a aquel del Ejemplo 270 siguiente.
APCI-MS: m/z 419 [MH+] Ejemplo 268 N- (2-{ (1S,2R,3S) *-3- [ (3S) -3- (3 , -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -5-cloro-fenil) -acetamida (mezcla diastereoisomérica) Se preparó análogamente al Ejemplo 271 siguiente a partir de la N-{5-cloro-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi] fenil}acetamida (5.3 mg, 20 µmol) y (3S) -3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidina (4.0 mg, 20 µmol) .
MS-APCI+: m/z 467 [M+] Ejemplo 269 N- [2- ({ (2R,3S)*-3- [(3S)-3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4 -metilfenil] acetamida (mezcla diastereoisomérica) Se preparó de manera análoga al Ejemplo 271 siguiente a partir de la N- (4-metil-2-{ [ (2S, 3R) *-3 metiloxiranil] metoxi}fenil) acetamida (4.7 mg, 20 µmol) y (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (4.0 mg, 20 µmol).
MS-APCI+: m/z 433 [M+] Ejemplo 270 clorhidrato de la N-{2- [ (3- {4- [ (3,4-diclorofenil)oxi] -i-piperidinil } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil }acetamida i) N- [4-fluoro-2- (2-metil-aliloxi) -fenil] -acetamida Se agregó 3-cloro-2-metilpropeno (1.36 g, 15 mmol) a una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (1.57 g, 10 mmol), carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmol), sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.068 g, 0.2 mmol) y 30 ml de acetonitrilo, y la mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con tolueno y se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 5%, se secó y se evaporó. Una parte del residuo (0.631 g, 3 mmol) ditionito de sodio (1.04 g, 6 mmol) en etanol-tetrahidrofurano-agua (3/1/1, 3 ml) se calentó a 75°C por 4 horas . La mezcla se dividió entre diclorometano y 15% de carbonato de potasio acuoso y la solución orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se diluyó con 1.5 ml de metanol y se hizo reaccionar con 1.5 ml de anhídrido acético a 50°C por 2 minutos, y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se agregaron 4 ml de piridina y la solución se calentó a 50°C por 3 minutos, se enfrió y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (petróleo ligero-acetato de etilo-acetato de etilo 2/1) para dar 95 mg del compuesto del subtítulo.
RMN XH (300 MHz, CDC13) : d 8.28 (dd, 1H) , 7.62 (s amplio, 1H) ; 6.70-6.60 (m, 2H) , 5.07 (dd, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.84 (S, 3H) ii) N- (4-fluoro-2-{ [(2-metil-2-oxiranil) metil] oxi} fenil) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir de la N- [4-fluoro-2- (2-metil-aliloxi) -feníl] -acetamida análogamente como se describe en el Ejemplo 8 ii) .
RMN XE (300 MHz, CDC13) : d 8.31-8.26 (dd, 1H) , 7.79 (ß amplio, 1H) , 6.75-6.65 (m, 2H) , 4.14 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 2.93 (d, 1H) , 2.80 (d, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) APCI-MS: m/z 240 [MH+] iii) clorhidrato de la N- {2- [ (3-{4- [ (3,4-diclorofenil)oxi] -1-piperidinil} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil }acetamida Una solución de 4- (3, 4 -dicloro-fenoxi) -piperídina (36 mg, 0.146 mmol), N- (4-fluoro-2- { [ (2-metil-2-oxiranil) metil] oxi} fenil) acetamida (35 g, 0.146 mmol) en etanol (1 ml, 95%) se agitó por 2.5 horas a 77°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice (diclorometano-metanol, 15/1, que contenía 1% de hidróxido de amonio al 25%, para dar 45 mg de la amina libre correspondiente del compuesto del título.
RMN XH de la amina libre correspondiente del compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) : d 8.26-8.22 (dd, 1H) , 7.89 (s amplio, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.77-6.65 (m, 3H) , 4.30 (m, 1H) , 3.80 (dd, 2H) , 2.93-2.81 (m, 2H) , 2.67 (d, 1H) , 2.63-2.51 (m, 2H) , 2.45 (d, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.96 («t, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.62 (s amplio, 1H) , 1.31 (s, 3H) * iv) clorhidrato de la N- {2- [ (3-{4- [ (3, 4-diclorofenil) oxi] - 1-piperidinil} -2-hidroxi-2 -metilpropil) oxi] -4- fluorofenil }acetamida Una solución de la amina libre en 10 ml de metanol se acidificó con 0.020 ml de ácido clorhídrico concentrado hasta pH 3 y se concentró. El residuo se coevaporó tres veces con tolueno para dar el compuesto clorhidrato del título como un polvo blanco.
APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+] Ejemplo 271 >N- (2-{ (1S,2R,3S) *-3- [(3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereoisomérica) La N- {4-fluoro-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6- oxabiciclo [3.1.0]hex-2-iloxi] fenil}acetamida (5.0 mg, 20 µmol) y (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (3.9 mg, 20 µmol) se disolvieron en solución 2M de LiC10 en 0.2 ral de * acetonitrilo y se calentó en un tubo sellado a 100°C. La dilución con acetato de etilo, el tratamiento acuoso neutro y la evaporación del solvente dieron un producto crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. j5 MS-APCI+: m/z 449 [M+] Ejemplo 272 0 N- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] 2 -hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida APCI-MS: m/z 441.1 [MH+] 5 Ejemplo 273 N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida 0 APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] Ejemplo 274 N- (4-ciano-2-{3- [4- (3,4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } fenil) acetamida APCI-MS: m/z 477 [MH*] Ejemplo 275 N- (4 -hidroxi-2-{ (ÍS, 2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida (mezcla diastereoisomérica) i) N-{4-met?XÍ-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2-iloxi] fenil }acetamida (32 mg, 122 µmol) y (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (24 mg, 122 µmol) se disolvieron en una solución 2M de LiC104 en 1 ml de acetonitrilo y se calentó en un tubo sellado a 100°C.
La dilución con acetato de etilo, tratamiento acuoso neutro y evaporación de los solventes dieron 62 mg (110%) del producto de adición crudo el cual se hizo reaccionar con tribromuro de boro (1M en cloruro de metileno, 0.37 ml, 371 µmol) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se apagó con 1 ml de metanol y todos los componentes volátiles se evaporaron. El producto crudo remanente se sometió a una HPLC de fase inversa dando 30 mg (54%) del compuesto del título como una mezcla diastereoisomérica .
MS-APCI+: m/z 447.1 [MH+] . ii) Separación de los diastereoisómeros La mezcla diastereoisomérica descrita bajo el inciso i) anterior se sometió a HPLC de fase quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD; fase móvil: íso-hexano/iso-propanol/metanol/dietilamina = 80/16/4/0.1) con el compuesto del Ejemplo 276 como el primero y el compuesto del Ejemplo 277 como el segundo estereoisómero eluído. La asignación de la configuración absoluta del estereois mero respectivo se describe abajo a voluntad y és intercambiable .
Ejemplo 276 N- (4-hidroxi-2 -{ (1S,2R,3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida RMN X (400 MHz, CDC13; los protones de OH son despreciados): 8 8.02 (1H, s) , 7.49 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.17 (2H, d, J 8.9 Hz) , 6.71 (2H, d, J 8.8 Hz) , 6.43 (1H, s) , 6.34 (1H, d, J 7.2 Hz) , 4.76 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 4.09 (1H, m) , 3.10-2.95 (3H, m) , 2.89 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.10-1.84 (3H, ra) , 1.75 (1H, m) , 1.59 (1H, m) .
MS-APCI+ : m/z 447 . 1 [MH+] [a] 22=+49 . 5 (CH2C2) . Ejemplo 277 N- (4-hidroxi-2-{ (1S,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetaiaida RMN E (400 MHz, CDC13; los protones de OH Son despreciados): d 7.75 (1H, s) , 7.60 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.19 (2H, d, J 8.3HZ), 6.73 (2H, d, J 8.6H2), 6.57 (1H, s) , 6.38 (1H, d, J 8.4HZ), 4.77 (1H, m) , 4.43 (1H, ra) , 4.21 (1H, m) , 3.09-2.94 (3H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.68 (1H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.05-1.90 (3H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.53 (1H, m) .
MS-APCI+: ra/Z 447.1 [MH+] [a]22=-45.2 (CH2C2) .
Los diastereosiómeros de los Ejemplos 278 y 279 fueron preparados mediante métodos análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230 y separados como se describe en el Ejemplo 275 anterior. La configuración absoluta de los isómeros respectivos es asignada a voluntad como se menciona anteriormente y por lo tanto intercambiable.
Ejemplo 278 N- [2- ({ (1S,2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida Primer isómero eluído.
MS-APCI+: m/z 431.1 [MH+] [a]22=+72.2 (CH2C2) Ejemplo 279 N- [2- ({ (1R,2S,3R) -3- [(3S) -3- (4 -clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxicislopentil}oxi) fenil] acetamida Segundo isómero eluído.
MS-APCI+: m/z 431.1 [MH+] [a]22=-51.4 (CH2C2) Los diastereoisóraeros de los Ejemplos 280 y 249 fueron preparados mediante métodos análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230 y separados como se describe en el Ejemplo 275 anterior. El compuesto del Ejemplo 280 es el primer isómero eluído mientras que el compuesto del Ejemplo 249 es el segundo isómero eluído. La configuración absoluta de los isómeros respectivos es asignada a voluntad como se mencionó anteriormente y por lo tanto intercambiable.
Ejemplo 280 N-[5-cloro-2-({ (ÍS, 2R, 3S) -3- [ (3S) - (4-clorofenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxiciclopent?l}oxi) fenil] acetamida MS-APCI+: m/z 464.9 [MH+] [a]22=+53.0 (CH2C2) Ejemplo 281 N-{5-cloro-2- [ ( (ÍS, 2R, 3S) *-3- { [1- (4-clorobencil) -4-piperidinil] amino} -2-hidroxiciclopentil) oxi] fenil}acetamida (mezcla racémica) Se preparó análogamente al Ejemplo 271 a partir de la N- {5-cloro-2- [ (IR, 2S, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2- iloxi] fenil }acetamida (5.3 mg, 20 µmol) y la 1- (4-clorobéncil) -4-piperidinamina (4.5 mg, 20 µmol).
MS-APCI+: m/z 492 [M+] Ejemplo 282 N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4 -clorofenoxi) pirrolídinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida i) (2S) -2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi)metil] oxirano El compuesto del subtítulo se preparó bajo condiciones de Mitsunobu a partir del R- (+) -glicidol (198 mg, 1 mmol), 5-metoxi-2 -nitrofenol (169 mg, 1 mmol), trifenilfosfina (263 mg, 1 mmol) y DEAD (157 µl, 1 mraol) utilizando THF anhidro como solvente. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice utilizando mezclas de acetato de etilo y heptano como fase móvil. Las fracciones apropiadas fueron combinadas para dar el producto impuro como cristales blancos (175 mg) . El producto se contaminó con DEAD reducido en proporción molar 1/1 que es igual a un rendimiento del producto deseado de 100 mg, 44% RMN XH (400 MHZ, CDC13) : d 8.00 (d, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; «.55 (dd, 1H) ; 6.4 (s amplio, 1H, DEAD reducido); 4.41 (dd, 1H) ; 4.22 (q, 4H, DEAD reducido); 4.13 (dd, 1H) ; 3.89 (s, SH) ; 3.44-3.39 (m, 1H) ; 2.95 (dd, lh) ; 2.92 (dd, 1H) ; 1.29 (t, 6H, DEAD reducido) APCI-MS: m/z 226 [MH+] ii) (2S) -1- [ (3S) -3- (4 -clorofenoxi) pirrolidinil] -3- (5- metoxi-2-nitrofenoxi) -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó por analogía al Ejemplo 1 (ii) a partir de (i) (169 mg, 0.43 mg) , y (3S) -3- (4-slorofenoxi) pirrolidina (85 mg, 0.43 mmol) . El producto se obtuvo como un aceite amarillo y se utilizó sin purificación adicional.
APCI-MS: m/z 423, 425 (MH+] iü) (2S) -1- (2-amino-5-metoxifenoxi) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2 -propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía al Ejemplo 253 iii) a partir de (ii) (0.43 mmol). El producto obtenido (aceite incoloro, 163 mg) fue una mezcla del producto deseado y DEAD reducido en proporción molar 5/1. La sustancia se utilizó tal cual.
RMN X (400 MHz, CDC13) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) , 6.67 (d, 1H) ; 6.49 (d, 1H) ; 6.41 (s amplio, DEAD reducido); 6.39 (DD, lh) ; 4.83-4.77 (m, 1H) ; 4.22 (q, DEAD reducido); 4.14- 4.07 (m, 1H) ; 4.01 (d, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.01-2.91 (m, 2H) ; 2.88-2.72 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H) ; 2.29 (hex, 1H) ; 2.06-1.96 (m, 1H) ; 1.29 (t, DEAD reducido) APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] iv) N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidrox?propil}oxi) -4-metoxifenil] acetamida A una solución del compuesto iii) (157 mg) en una mezcla de 10 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se agregó 1 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó metóxido de sodio 1.5M en 1 ml de metanol y la agitación se continuó por 1 hora. Después de la evaporación el residuo se recogió en éter y agua. El producto del subtítulo se obtuvo a partir de la fase orgánica como un aceite incoloro (155 mg) .
RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.81 (d, 1H) ; 7.95 (s amplio, 1H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.78 (d, 2H) ; 6.56-6.52 (m, 2H) ; 4.85-4.78 (m, 1H) ; 4.22 (q, DEAD reducido); 4.10-4.02 (m, 2H) ; 4.00-3.92 (m, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.00-2.91 (m, 2H) ; 2.87-2.73 (m, 3H) ; 2.53 (dd, 1H) ; 2.36-2.25 (m, 1H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.07-1.99 (m, 1H) ; 1.29 (t, DEAD reducido) APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+] v) N- [2- ({ (2S) -3- [(3S) -3- (4-clorofenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida El compuesto del título se preparó mediante analogía al Ejemplo 254 a partir de iv) (150 mg) . El producto obtenido después de la liofilización fue un sólido amorfo blanco (101 mg, 57%) .
RMN XH (400 MHz, CDC13 + 1 gota de DMSO-d6) : d 8.7 (s amplio, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H) ; 6.40-6.31 (m, 2H) ; 4.99-4.93 (m, 1H) ; 4.4-1.9 (m amplio, 6H) ; 4.31-4.23 (m, 1H) ; 3.88-3.78 (m, 2H) ; 3.39-3.25 (m, 2H) ; 2.4-2.2 (m, 2H) ; 2.07 (s, 3H) APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] Ensayo de Quimiotáxis de THP- Introducción El ensayo midió la respuesta quimiotáctica promovida por la quimiocina MlP-la en la línea de células monocíticas humanas THP-1. Los compuestos de los Ejemplos fueron evaluados por su habilidad para deprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración estándar de quimiocina MlP-la.
Métodos Cultivo de células THP-1 Las células fueron descongeladas rápidamente a 37°C a partir de alícuotas congeladas, y resuspendídas en un matraz de 25 cm que contenía 5 ml del medio RPMI-1640 suplementado con Glutamax y suero fetal de ternera inactivado por calor, al 10%, sin antibiótico (RPMI+10% HIFCS) . En el día 3 el medio se desechó y se reemplazó con medio fresco. Las células THP-1 son rutinariamente cultivadas en el medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero fetal de ternera inactivado por calor y glutamax, pero sin ^k J- j %» antibiótico. El desarrollo óptimo de las células rßcfuie&re que éstas sean pasadas cada 3 días y que la densidad del* subcultívo mínima sea de 4xl05 sélulas/ml .
Ensayo de quimiotáxis Las células fueron removidas del matraz y lavadas mediante centrifugación en RPMI + 10% de HIFCS + glutamax. Las células fueron luego resuspendidas a 2x1O7 células/ml * en medio fresco (RPMI + 10% de HIFCS + glutamax) al cual Se agregó calceina-AM (5 µl de solución de reserva a 1 ml, para dar una concentración final de 5 x 10"6 M) . Después de una agitación suave las células se incubaron a 37°C en una incubadora de C02 por 30 minutos. Las células fueron luego diluidas a 50 ml con el medio y se lavaron dos veces mediante centrifugación a 400 x g. Las células marcadas fueron luego resuspendidas a una concentración celular de 1 x 107 células/ml e incubadas con un volumen igual del ''antagonista de MlP-la (concentración final de 10"10 M hasta 10"6 M) por 30 minutos a 37°C en una incubadora humidificada, con C02. La quimiotáxis fue realizada utilizando las placas de quimiotáxis de 96 pozos Neuroprobe empleando filtros de 8 µm (Catálogo No. 101-8) . Treinta microlitros del quimioatrayente suplementado con diversas V1 concentraciones de antagonistas o vehículo, fuero ' agregados a los pozos inferiores de la placa, por triplicado. El filtro fue luego cuidadosamente colocado sobre la parte superior y luego se agregaron 25 µl de 5 células reincubadas con la concentración correspondiente del antagonista o del vehículo, a la superficie del filtro. La placa fue luego incubada por 2 horas a 37°C en una incubadora de C02 humidificada. Las células remanentes sobre la superficie fueron luego removidas mediante 0 absorción y la placa completa fue centrifugada a 2000 rpm por 10 minutos. El filtro fue luego removido y las células que habían migrado hacia los pozos inferiores fueron cuantificadas mediante fluorescencia de calceina-AM asociada a las células. La migración celular fue luego 5 expresada en unidades de fluorescencia después de la sustracción del blanco reactivo y los valores fueron • estandarizados a % de migración mediante la comparación de los valores de fluorescencia con aquel de un número conocido de células marcadas. El efecto de los 0 antagonistas fue calculado como % de inhibición cuando el número de células migradas fue comparado con el vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la 5 presente descripción de la invención. r&r *? p

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de l a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, cieloalquilamino de 3 a 6 átomos $<£ * carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de c td&rtf alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono? alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamído alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C (0)NRuR12, - NR13C (O) - (NH)pR14, fenilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxigeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la condición de que cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo n es 0 , 1 ó 2 ; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2OH o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4, R5, R6 y R7 conjuntamente representan una cadena de alquileno de l a 4 átomos de carbono que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales éstos están enlazados, para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 cada uno representan un átomo de hidrógeno y R4 y R8 conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están enlazados forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupeo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o está enlazado a R4 como se define anteriormente; R9 y R10 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno 1 fx al cual están unidos forman un heterocíclo saturado de 4 a 7 miembros; Ru y R12 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR17R18, -NHC (0)NR17R18, 0-C(0)NR17R18, -OCH2C(0)NR17R18, -NHC(0)OR17' O -OR17"; t es 0, 1, 2 ó 3; cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -NR1R20, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de l a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonamido (-S02NH2), alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NR21R22, -NR23C(0) (NH)VR2\ fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 y R18 cada uno independientemente representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de .1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono,* R 17" es definido como para R 17 anteriormente mencionado, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 cada uno representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R19 y R20 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo saturado de "4 a 7 miembros; R21 y R22 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un átomo de oxigeno o un grupo CH2, 0CH2, CH20, NH o carbonilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo CH. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q representa un átomo de oxígeno. 10 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R15 representa alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono) , -NHC(0)CH3, -C(0)NR±,Ri -NHS02CH3 -NHC(0)NR17R?e 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada Rld representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, 20 alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 7. Un compuesto de la fórmula (I'), o una sal o &*& solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de á- conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se seleccionada de: clorhidrato de N- (2- {3- [3R,S- (4-clorofenoxi) -pirrolidin-l-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, clorhidrato de N- (5-cloro-2- {3- [3R, S- (4-clorofenoxi) -pirrol?din-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4 -diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidrox?propoxi}fen?l) -acetamida, diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-p?peridinil] -2-propanol, clorhidrato de N- (2-{3- [3- (3, 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinil) -2 -hidroxipropoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoico, éster metílico del ácido 2- (2-{3- [4- (3, 4-difluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propionico, N- [2- ({ (1R,2S,3R) *-3- [4- (3, -diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (1S,2S,3R) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (2,3-trans) -3- [4- (3,4-díclorofenoxi) -1-píperidini1] -2-hidroxiciclohexi1}oxi) fenil] acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxí) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hídroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, N- (4-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamída, N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] • 2-hidroxí-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, N- (4- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pírrolidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida, N- (5-fluoro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4- {3- [3- (4 -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-íl) -acetamida, N- (4-fluoro-2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4 -fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pírrolidin-1-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetaraida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metí1-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3, 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolídin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxí-propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida, N- (4- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-meti1-fenil)-acetamída, N- (2- {3- [3- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) - cetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxí) -piperidin-lil] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [4- (3 ,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-lil] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4 -metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3,4-d?cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil) -acetamida, N- (4- {3- [4- (3,4-d?cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-liidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hid oxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -píperidin-1-il] • 2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fení1) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil) -acetamida, N- (4- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro- fenoxi) -píperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2,6- 5 dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 2- {3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi }-N, -dimetilbenzamida, 10 l-(2-{3-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piper?din-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-fluoro- 15 fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -propan-2-ol, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi- 20 fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-íl] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (4-cloro- fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} - 25 benzoilamino) -acético, **»*, 2 éster metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-flüoró-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propiónico, 2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -feni1) -propan-1-ona, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -feni1) -etanona, N- [2- (3- { [1- (3 , 4-diclorobencil) -4-piperidinil] amino} -2 -hidroxipropoxi) -4-metilfenil] acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico del ácido (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, 2- {3- [3- (3 , 4 -difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, 1 - (2- {3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -etanona, N- (2- {3- [4- (3 ,4-dicloroanilino) -1-piperídinil] -2-hidroxipropoxí } fenil) acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidín-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2,6-dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico del ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilaraino) -acético, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil-propionico, 2- {3- [3- (4 -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -feni1) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 5 éster metílico del ácido (2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, 2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 4-{l- [2-hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] - 10 pirrolídin-3 -iloxi} -benzonitrilo, N- (2- {2-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4-cloro-2- {3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, 15 éster metílico del ácido 3- (2- {3- [3- (3 , 4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propionico, 1- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 20 éster metílico del ácido (2- {3- [3- (3 , 4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }-benzoilamíno) - acético, éster metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (3,4-dicloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) - 25 2-metil-propiónico, 2- {3- [3- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-íl] -2-hidroxi-propoxi}-N,N-dimetilbenzamida, 1- (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxí) -pirrolídin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3-(3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2- {3- [4- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [4- (3, 4-difluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 2- {3- [4- (3 , 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [4- (3 , 4-dífluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hídroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2- {3- [4- (3, 4 -difluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamíno) -acético, N- (2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoximetil) -piperidin-lil] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, * i éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (4-fluorofenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- (2 , 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -propan-2-ol, 1- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2-{3- [4- (4 -fluoro-fenoxi) -píperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil ) -etanona, 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-* propoxi} -N,N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, N- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -3- (2-tnetoxi-fenoxi) -pro?an-2-ol, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -etanona, ^ & - éster metílico del ácido 2- (2-{3- [3- (4-flu ro- fenoxímetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }- benzoilamino) -2 -metil-propiónico, 2- (3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -N,N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -6-metoxi-fenil) -etanona, N- (2- {3- [4- (4-acetilamino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, N- (4-{l- [3- (2-acetil-fenoxi) -2-hidroxi-propil] - piperidin-4-iloxi} -fenil) -acetamida, N- (4 -ciano-2- {3- [4- (3, 4 -dicloroanilino) -1-* piperidiníl] -2-hidroxipropoxi} fenil)acétamida, éster metílico del ácido 3- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) - piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propionico, 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico del ácido 2- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) - piperidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil- propiónico, 2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -N,N-dimetil-benzaraida, ?? . . i .~ 1- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi }-feníl) -propan-1-ona, éster metílico del ácido (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) • piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxímetil) -piperidin-l-il] -2-hidróxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico, 1- (2- {3- [3- ( -cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, 2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -propan-1-ona, N-[2- ({ (lR,2R)-2-[4-(3,4-diclorofenoxi)-l-piperidinil] -1-hidroxiciclopentil Jmetoxi) fenil] acetamida, clorhidrato del (2S, 4R) -l-{ 3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil }-4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo, N- (2- {3- [4- (3, -dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -l-pip«ridinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (4-cloro-2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-píperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4 -cianofenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [4- (3, 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida, N- (5-ciano-2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -l-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -fenil) acetamida, N- (5-ciano-2- {3- [4- (3, 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (3 , 4-difluoroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamída, N- (2-{3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, clorhidrato de N- (2- {3- [3S- (4-cloro-fenoxl) pirrolidin-l-il] -2S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3 (R) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (S) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [(3S) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil3 acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [(3R) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil3 acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2S) -3- [(3R)-3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidini13 -2-hidroxipropil}oxi) fenil3 acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pírrolidinilj -2-hidroxipropil}oxi) fenil3 acetamida, ' N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -4, 5-difluoro-fenil) -acetamida, N- {5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-l-il) -propoxi] -fenil} -acetamida, N- (5-cloro-2- {2-hidroxi-3- [3- (4 -nitro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-acetil-2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi}-benzoico, N- (2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-ciano-fenil) -acetamida, éster metílico del ácido 4-acetilamino-3- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoico, N- (5-cíano-2- {3- [4- (3, 4-dicloto-fenoxi) -piperidin-lil] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-trifluorometil-fenil) -acetamida, 5 trifluoroacetato de N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluorofenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) - acetamida, trifluoroacetato de N- (5-acetil-2- [3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi-propoxi} -fenil) - 10 acetamida, N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1 -pirrolidinil] -2- hidroxipropoxi} fenil) -metansulfonamida, N- (5-cloro-2- [3- [3 , 4-diclorofenoxi) -1-pirrolidinilj - 2-hidroxipropoxi] -fenil) urea, 15 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinio, 2, 2, 2 -trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (3,4- 20 diclorofenoxi) pirrolidinio, 2, 2, 2-trifluoroasetato del l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] -4-clorofenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- ( -clorofenoxi) -1- 25 pirrolidinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) -N' -etilurea, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- ( -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -N' -metilurea, ácido (2S,4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil} -4- (4 -clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílic?; compuesto con ácido trifluoroacético, (2S, 4S) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil} -4- (3, 4 -diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal del ácido trifluoroacético, N- [2- ({ (2S) -3- [(2S,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal del ácido trifluoroacético, N- [2- ({ (2R) -3- [ (2S,4S) -4- (4 -clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida; sal del ácido trifluoroacético, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4 -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi}fenil) acetamida, N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidín-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (lR*,2R*,3S*)-3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*,3R*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-íl] -2 -hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, Y" N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- ( -cloro-fenoxi) -piperidiií- 1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N- (2- { (2R* , 3S*) -3- [4- (3 , 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- l-il] -2-hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*,3R*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- { (2R*, 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -2 -hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- (3-cloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (1S, 2R, 3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) - 1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [4-fluoro-2- ( { (1S, 2R, 3S) *-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) - 1-piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil?acetamida, diclorhidrato de N- (2- {3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1- piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4 -diclorobencil) -l-piperazinil] -2-- hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3 , 4-diclorobencil) -1- piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dime il-l- piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3- [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2,5-dimetil-l-piperazinil] -2 -hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2-{3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [ (S*R*) -4- (4 -clorobencil) -2,5-dimetilpiperazínil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, 1- (5-cloro-2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi }feni1) -1-etanona, N- (5-ciano-2-{3- [ (S*R*) -4- (3 , 4 -diclorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida, N- (2-{3- [ (S*R*) -4- (4-clorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi} -5-cianofenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -1-piperazinil1 -2-hidroxipropoxi } -feni1) acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -5-cianofenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil3 -2- < " hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, N- [5-Cloro-2- ({ (1R,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4- * clorofenoxi)pirrolidinil] -2- 5 hidroxic?clopentil}oxi) fenil] acetamida, N-{2- [ (2S) - (3-{ (3S) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidin?l}-2-hidroxipropil) -oxi] -4- fluorofenilJacetamida, Clorhidrato N- [2- ({ (2S) -3- [ (3S) -3- (4-clorobencil) -10 pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetaraida, sal del ácido trifluoroacético de la N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}- fenil) -acetamida, trifluoroacetato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-15 pirrolidinil] -2-hidroxipropoxí} -4-metilfenil) -1- pirrolidincarboxamida, trifluoroacetato de la N- (2- {3- [3- ( -clorofenoxi) -1' pirrolidíníl] -2-hidroxipropoxi} -4-hidroxifenil) acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ( { (2S) -3-2 [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hídroxipropil}oxi) - 4-fluorofenil] acetamida, clorhidrato de la N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il) -2-hidroxi-propoxi) -4, 6-difluoro-fenil) - acetamida, *. sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ({ (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolídinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-fluorofenil] acetamida, clorhidrato de la N- [2- ( { (2S) -3- [ (3R) -3- (4-clorobencil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxí) -fenil] acetamida, N-{2- [ (2R) - (3-{ (3S) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N- [2- ({ (2S) -3- [ (2R,4S) -4- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N-{2- [ (2S) - (3-{ (3R) -3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil} -2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil }acetamí a, Trifluoroacetato de la N' - (2- {3- [3- (4 -clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -N,N-dimetilurea, N- (2- {3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, clorhidrato de la N-{2- [ (3-{3- [ (4-clorofenil) oxi] -1-pirrolidinil}-2-hidroxi-l-metilpropil)oxi] fenil}acetamida, clorhidrato de la N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metoxifenil) acetamida, sal del ácido trifluoroacético de la N-(2-[3-(4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -p?rrolidin-1-il] -2- hidroxi-2-metil-propoxi}-fen?l) -acetamida, N- (2-{ (ÍS, 2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (3, 4-difluoro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi }-5-cloro- fenil) acetamida (mezcla diastereoisomérica) , N-[2- ({ (2R,3S)*-3-[ (3S)-3-(4- clorofenoxi)pirrol?dinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4- metilfenil] acetamida (mezcla diastereoisomérica) , clorhidrato de la N- {2- [ (3- {4- [ (3, 4- diclorofenil) oxi] -l-p?peridinil}-2-hidroxi-2- metilpropil) oxi] -4-fluorofenil} acetamida, N-(2-{ (1S,2R, 3S)*-3-[ (3S) - (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentíloxi}-4-fluoro-fenil) - acetamida (mezcla diastereoisomérica) , N- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-f noxi) -pirrolidin- l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, -dicloroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropox? } fenil) acetamida, N-(4-hidroxi-2-{ (ÍS, 2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi }-fen?l) - acetamida (mezcla diastereoisomérica) , N- (4-hídroxi-2-{ (1S,2R,3S) -3- [(3S)-3- (4-clorofenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N- (4-hidroxi-2-{ (1R,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) acetamida, N- [2- ({ (1S,2R,3S) -3- [(3S)-3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (lR,2S,3R)-3- [(3S)-3-(4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ({ (lS,2R,3S)-3- [ (3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N-{5-cloro-2- [( (lS,2R,3S)*-3-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidinil] amino} -2-hidroxiciclopentil) oxi] fenil}acetaraida (mezcla racémica) , y N-{2- ({ (2S) -3- [(3S) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamída. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I') de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula general .«*«S*l* * *«;Í ití if R-H : ? i ' ) en donde R es como se define en la fórmula ( I ' ) , con un compuesto de la fórmula general en donde Q, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en la fórmula (I ' ) ; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula general en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general L^Q-R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de activación y Q y R2 son como se definen en la fórmula (I'); y opcionalmente después de esto se convierte el compuesto de la fórmula (I') en un compuesto adicional' de la fórmula (I1),* y, si se desea, se forma una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I1). 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un adyuvante, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado el proceso porque comprende la mezcla de un compuesto de la fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto de la fórmula (I1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del misrao, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en terapia. 12. El uso de un compuesto de la fórmula (I1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de 29 "I i conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (If), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación -de un medicamento para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del .receptor de quimiocina. 10 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I'), ~~ o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. 15 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el uso en él tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 2( 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del asma. y 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I1), o » ?na sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, desconformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, •'- en la fabricación de un medicamento para el uso en el 5 tratamiento de la esclerosis múltiple. 18. Un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, dicha enfermedad, caracterizado el método porque comprende administrarle al paciente una cantidad 10 terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 19. Un método de tratamiento de una enfermedad 15 de las vías respiratorias en un paciente que sufre de, o está en riesgo de dicha enfermedad, caracterizado el método porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del 20 mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. ,**/> -.
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