KR20080032135A - 호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체 - Google Patents

호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20080032135A
KR20080032135A KR1020087002625A KR20087002625A KR20080032135A KR 20080032135 A KR20080032135 A KR 20080032135A KR 1020087002625 A KR1020087002625 A KR 1020087002625A KR 20087002625 A KR20087002625 A KR 20087002625A KR 20080032135 A KR20080032135 A KR 20080032135A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
chloro
chlorobenzyl
Prior art date
Application number
KR1020087002625A
Other languages
English (en)
Inventor
줄리안 지오바니니
보-괴란 요셉슨
마거리트 멘소니데스-하세마
호칸 슐츠
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20080032135A publication Critical patent/KR20080032135A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염 및 다형체 형태, 상기 화합물, 염 및 다형체의 제조 방법, 상기 화합물, 염 및/또는 다형체 형태를 함유하는 제약 조성물, 및 치료요법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008008188108-PCT00029
상기 식에서, m, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
호흡기 질환, 케모카인, 케모카인 수용체 조절인자, 피페리딘 유도체

Description

호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체 조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체 {NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES AS CHEMOKINE RECEPTOR MODULATORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은 신규 화합물, 그의 염 및 다형체 형태, 상기 화합물, 염 및 다형체의 제조 방법, 상기 화합물, 염 또는 다형체 형태를 함유하는 제약 조성물, 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인은 천식, 알러지성 질환, 및 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증을 비롯한 다양한 질환 및 장애의 면역성 및 염증성 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 이러한 소형 분비 분자는 보존된 4개의 시스테인 모티브를 특징으로 하는 8 내지 14 kDa 단백질의 성장 슈퍼패밀리이다. 현재, 케모카인 슈퍼패밀리는 특징적인 구조 모티브를 나타내는 2개의 군, Cys-X-Cys (C-X-C) 및 Cys-Cys (C-C) 패밀리로 나뉠 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 단일 아미노산이 삽입되었는가 및 서열 유사성을 기준으로 구분된다.
케모카인은 단핵구, 림프구 및 호중구의 유인물질 및 활성화제이다. C-C 케모카인에는 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화에 대한 조절, 정상 T 발현 및 분비), 에오탁신(eotaxin) 및 대식세포 염증 성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)와 같은 효능있는 화학유인물질이 포함된다. C-X-C 케모카인에는 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 여러 효능있는 화학유인물질이 포함된다. 연구들은 상기 케모카인의 작용이 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체 중 G 단백질-커플링된 수용체의 아군에 의해 매개됨을 입증하였다. 이러한 수용체들을 조절하는 약제가 상기 언급한 바과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에, 이러한 수용체들은 약물 개발을 위한 좋은 표적이다.
국제 공보 WO01/98273 및 WO03/051839에는 MIP-1α 케모카인 수용체 활성을 조절하는 벤질-피페리딘이 기재되어 있다.
CCR1 수용체에 작용하는 약물의 바람직한 특성은 예를 들어 CCR1 수용체의 활성을 억제하는 능력에 의해 결정되는 높은 효력을 갖는 것이다. 또한, 추가로 약물 효능을 향상시키기 위해 양호한 선택성 및 약동학 특성을 갖는 약물이 바람직하다. 예를 들어, 약물이 양호한 대사 안정성을 갖는 것이 이로울 수 있다.
또한, 인간 에테르-a-go-go-관련된-유전자 (hERG)-코딩된 칼륨 채널에 대해 낮은 활성을 나타내는 화합물이 바람직하다. 이와 관련하여, 시험관 내 hERG 결합에 대한 낮은 활성은 생체 내 낮은 활성의 지표이다.
본 발명자들은 CCR1 수용체 활성을 조절하고 특히 유익한 효력, 선택성 및/또는 약동학 특성을 갖는 신규 화합물을 확인하였다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "반감기"는 중요한 인자이 다. 약물 물질, 및 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리화학적 특징 (예를 들어, 그의 화학 조성, 밀도, 흡수성 및 용해도)의 유의한 변화를 나타내지 않으면서, 적절한 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있어야 한다. 또한, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태로 약물을 제공할 수 있는 것도 중요하다. 당업자는 전형적으로 약물이 안정한 결정 형태와 같은 안정한 형태로 쉽게 얻어질 수 있다면, 취급 용이성, 적합한 제약 조성물의 제조 용이성, 및 보다 믿을만한 용해도 프로파일과 관련된 이점이 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
도 1. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 A)의 X선 분말 회절 피크.
도 2. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 B)의 X선 분말 회절 피크.
도 3. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 A)의 X선 분말 회절 피크.
도 4. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 B)의 X선 분말 회절 피크.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112008008188108-PCT00001
상기 식에서,
m은 1 또는 2이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐을 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
R3은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명자들은 특히 놀랍게도 화학식 I에 나타낸 구조의 우측 상의 특정 치환 패턴이 CCR1 수용체 활성에 대한 효력을 향상시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 어떠한 특정 이론에도 얽매이지 않고, 상기 이로운 특성은 적어도 부분적으로 화학식 I의 분자의 우측 상의 벤젠 고리 상의 치환기의 존재 및 부착점에 의한 것이라고 여겨진다.
본 명세서의 내용에서 알킬 치환기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
R1은 할로겐 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 염소 원자를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, m은 1이고, R1은 할로겐 원자, 특히 염소 원자를 나타낸다.
추가 실시양태에서, m은 1이고, R1은 CH2 연결기가 부착된 탄소 원자에 대해 벤젠 고리의 4-위치에서의 할로겐 원자 (예를 들어, 염소)를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2는 메틸을 나타낸다.
R3은 C1-C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸)을 나타낸다.
전형적으로, R3은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, m은 1이고, R1은 CH2 연결기가 부착된 탄소 원자에 대해 벤젠 고리의 4-위치에서의 할로겐 원자를 나타내고, R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R3은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, m은 1이고, R1은 CH2 연결기가 부착된 탄소 원자에 대해 벤젠 고리의 4-위치에서의 할로겐 원자를 나타내고, R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R3은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태에서, m은 1이고, R1은 CH2 연결기가 부착된 탄소 원자에 대해 벤젠 고리의 4-위치에서의 염소 원자를 나타내고, R2는 메틸기를 나타내고, R3은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드,
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드, 또는
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 포함된다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및
임의로 단계 (a), (b) 또는 (c) 후에 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112008008188108-PCT00002
Figure 112008008188108-PCT00003
Figure 112008008188108-PCT00004
Figure 112008008188108-PCT00005
Figure 112008008188108-PCT00006
Figure 112008008188108-PCT00007
상기 식들에서,
m, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자 또는 적합한 보호기를 나타낸다.
본 발명의 방법은 편리하게는 용매, 예를 들어 유기 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), THF 또는 아세토니트릴 중에서, 예를 들어 15℃ 이상의 온도, 예컨대 20 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 시판되고 있거나, 문헌에 익 히 공지되어 있거나, 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산부가 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트, 푸로에이트, 숙시네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 크시나포에이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염에는 내부 염 (양쪽성이온) 형태가 포함된다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물의 벤조에이트 및 푸로에이트 염에 관한 것이다. 다른 실시양태는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트에 관한 것이다. 추가 실시양태는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아 세트아미드 푸로에이트에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하이성질체 및 광학이성질체, 및 라세메이트를 비롯한 그의 혼합물의 용도를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 그의 호변이성질체 및 혼합물의 용도는 본 발명의 한 측면을 형성한다. 바람직한 광학 이성질체는 (S)-거울상이성질체이다 (즉, 부착된 R2 및 OH를 함유하는 입체중심에서 S 배위를 갖는 화합물).
본 발명의 한 실시양태는 적어도
6.0, 16.3 및 19.1, 또는
6.0, 9.5, 15.4, 16.3 및 19.1, 또는
6.0, 14.9, 19.1 및 24.2, 또는
6.0, 9.5, 12.0, 15.4, 16.3 및 24.2, 또는
6.0, 12.0, 14.9, 15.4, 16.3, 19.1 및 24.2 Å
의 d-값에서 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 A)에 관한 것이다.
본 발명은 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 피크에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 적어도
5.6, 10.4 및 14.3, 또는
9.2, 12.9, 16.9, 19.5 및 25.4, 또는
5.6, 9.2, 11.3, 14.3, 16.9, 20.0 및 23.0, 또는
5.6, 11.3, 12.9, 18.0, 19.5 및 20.0, 23.0, 25.4, 또는
5.6, 9.2, 10.4, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0 및 25.4, 또는
5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 23.0 및 25.4, 또는
5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0 및 25.4, 또는
5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0 및 25.4 Å
의 d-값에서 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 B)에 관한 것이다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같은 XRPD 피크에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는 적어도
6.4, 16.8 및 18.1, 또는
6.4, 10.8, 15.8, 16.8, 18.1 및 19.2, 또는
6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 17.4, 18.1 및 25.7, 또는
6.4, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6 및 21.9, 또는
6.4, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 및 25.7, 또는
6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 및 25.7, 또는
6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 17.4, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 및 25.7 Å
의 d-값에서 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 A)에 관한 것이다.
본 발명은 도 3에 나타낸 바와 같은 XRPD 피크에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 적어도
6.7, 17.9 및 20.9, 또는
12.2, 13.3, 17.9 및 18.6, 또는
6.7, 12.2, 16.0, 17.3 및 27.0, 또는
6.7, 8.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.9 및 18.6, 또는
6.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 20.9 및 27.0, 또는
6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9 및 27.3, 또는
6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9, 23.4 및 23.6, 또는
6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9, 23.4, 23.6, 27.0 및 27.3 Å
의 d-값에서 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 B)에 관한 것이다.
본 발명은 도 4에 나타낸 바와 같은 XRPD 피크에 관한 것이다.
염 형태의 제조 방법은 다양할 수 있다. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 염 형태의 제조는
(i) 적합한 용매 중 적합하게 순수한 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드의 유리 염기 또는 유리 염기의 용액을 순수한 형태 또는 산(들)의 용액으로서의 임의의 산과 적합한 용매 중에서 혼합하는 단계 (전형적으로, 산 0.5 내지 1 당량),
(iia) 필요하다면 얻어진 염 용액을 냉각시켜 침전시키는 단계, 또는
(iib) 적합한 역용매을 첨가하여 침전시키는 단계, 또는
(iic) 제1 용매를 증발시키고, 새로운 용매를 첨가하고, 단계 (iia) 또는 단계 (iib)를 반복하는 단계, 및
(iii) 염을 여과하고 수집하는 단계
를 포함한다.
사용되는 화학량론, 용매 혼합물, 용질 농도 및 온도는 다양할 수 있다. 염 형태를 제거하고/거나 재결정화하는데 사용될 수 있는 대표적인 용매에는 에탄올, 메탄올, 푸로산, 부탄올, 이소프로필 알코올, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추가 실시양태에 따라, 실질적으로 결정성 형태인 본 발명의 벤조 에이트 및 푸로에이트 염이 제공된다.
본 발명의 벤조에이트 및 푸로에이트 염은 80% 초과 결정성 ("실질적으로 결정성"은 20% 초과를 포함함), 바람직하게는 30% 초과, 및 보다 바람직하게는 40% 초과 (예를 들어, 50, 60, 70, 80 또는 90% 중 임의의 값의 초과) 결정성인 형태로 제조될 수 있다. 한 실시양태는 70% 내지 90%, 바람직하게는 75% 내지 85% 결정성인 형태인 본 발명의 벤조에이트 및 푸로에이트 염에 관한 것이다. 본 발명의 추가 측면에 따라, 부분적으로 결정성 형태인 본 발명의 벤조에이트 및 푸로에이트 염이 또한 제공된다. "부분적으로 결정성"은 5%, 또는 5% 내지 20% 결정성을 포함한다.
결정화도의 정도 (%)는 X선 분말 회절 (XRPD)을 사용하여 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 다른 기술, 예컨대 고체 상태 NMR, FT-IR, 라만 분광법, 시차 주사 열량법 (DSC) 및 미세열량법이 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 양쪽성이온으로서 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러므로, 화합물이 히드록실 형태로 표시되고 언급되더라도, 이들은 또한 내부 염 (양쪽성이온) 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 대표 화합물 및 본 발명의 실시예는 히드록실 및 양쪽성이온 형태, 및 모든 비율의 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 그의 염 및 다형체는 약제로서 활성을 가지며, 놀랍게도 케모카인 수용체 (특히, CCR1 수용체) 활성의 효능있는 조절인자이며, 자가면역, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역-매개된 질환의 치료에서 사용될 수 있 다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 치료에서 사용될 수 있다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유도된 천식, 모든 중증도의 간헐적 및 지속적 천식, 및 기도 과반응의 다른 원인성 천식 포함}; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 기관지염 (감염성 및 호산구성 기관지염 포함); 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증 {잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질 폐렴, 항종양 치료요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염 포함)의 합병증인 섬유증 포함}; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 알레르기 비염; 코 폴립증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 예를 들어, 선천성 엉덩이 형성이상에 대한 1차 및 2차 관절염 (골관절염/골관절염과 관련된 또는 이를 포함함); 자궁경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸(Still)병; 강직 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추 관절 병변을 비롯한 음성혈청반응 척추 관절 병변; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포트(Pott)병 및 폰세트(Poncet) 증후군 포함); 급성 및 만성 결정-유도된 윤활막염 (요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증 포함); 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 공피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합조직 질환 및 미분화 결합조직 질환; 염증성 근육병증 (피부근육염 및 다발근육염 포함); 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수(Takayasu) 동맥염, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 저온글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 비롯한 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 가족성 아일랜드인 열, 키쿠치(Kikuchi)병; 약물-유도된 관절통, 건염 및 근육병증;
3. 상해 [예를 들어 스포츠 상해]로 인한 근골격 장애 또는 질환의 통증 및 결합조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 턱관절 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발연골염, 공피증, 혼합 결합조직 장애, 척추관절병증 또는 치주병 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원반상 홍반성 루 푸스, 천포창, 유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스친(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부성 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 약물-유도된 장애 (고정 약물 발진을 포함);
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신장염을 비롯한 신장염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문-질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 혈액 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 관자 동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로부터 유발되는 통증, 당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 원인의 급성, 간헐적 또는 지속적 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소자색반병, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 기타 자가면역 및 알레르기 장애;
12. 염증성 또는 면역학적 성분에 의한 기타 장애 (후천 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 파라종양 증후군을 포함);
13. 심혈관: 심장동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성경화증; 심장막염; 심근 사르코이드증을 비롯한 심근염, 염증성 및 자가면역 심근육병증; 허혈성 재관류 손상; 감염성 (예를 들어, 매독)을 비롯한 심내막염, 판막염 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염을 비롯한 근위 및 말초 정맥 장애, 및 깊은 정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯한 혈전증;
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 주는 악성 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질환 및 종양 재발 및 파라종양 증후군의 예방 및 치료 포함); 및
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염, 미정 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진.
그러므로, 추가 측면에서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 호흡기 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 기도 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 염증성 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 기도 질환 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환 및/또는 천식을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 호흡기 질환 및/또는 천식의 치료 방법을 제공한다.
활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태를 포함하는, 염증성 질환, 호흡기 질환 및/또는 천식의 치료용 약제.
추가 측면에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제 약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 CCR1 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 다형체 형태의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "치료"는 또한 달리 반대되는 구체적인 지시가 없는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"은 상기와 같이 해석되어야 한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방법, 원하는 치료 및 적응증 장애에 따라 달라질 것이다. 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로도 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 1의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)은 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방법에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량% (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 특히 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량% (모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 폐 및/또는 기도 또는 피부로) 투여될 수 있거나; 또는 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피적으로 전신으로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 흡입에 의해 국소로 투여된다.
본원에서 정의된 바와 같은 용어 "안정성"은 화학적 안정성 및 고체-상태 안정성을 포함한다. "화학적 안정성"은 정상 저장 조건하에 유의하지 않은 정도의 화학적 분해 또는 부패가 있는, 단리된 형태로, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 아쥬반트와의 혼합물로서 제공된 제제의 형태로 본 발명의 염을 저장하는 것이 가능할 수 있다는 것을 포함한다. "고체 상태 안정성"은 정상 저장 조건하에 유의하지 않은 정도의 고체 상태 변형 (예를 들어, 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화)이 있는, 단리된 고체 형태로, 또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 아쥬반트와의 혼합물로서 제공된 고체 제제의 형태로 본 발명의 염을 저장하는 것이 가능할 수 있다는 것을 포함한다.
"정상 저장 조건"의 예로는 -80 내지 +50℃ (바람직하게는, 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 실온, 예컨대 15 내지 30℃)의 온도, 0.1 내지 2 바아 (바람직하 게는, 대기압)의 압력, 5 내지 95% (바람직하게는, 10 내지 60%)의 상대 습도, 및/또는 장기간 동안 (즉, 6개월 이상) 460 럭스의 UV/가시광에의 노출이 포함된다. 이러한 조건하에, 본 발명의 염은 15% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만이 적절하다면 화학적으로 분해된/부패된 상태로, 또는 변형된 고체 상태로 발견될 수 있다. 숙련자는 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도에 대한 상한 및 하한이 정상 저장 조건의 극한을 나타내며, 이들 극한의 특정 조합 (예를 들어, 50℃의 온도 및 0.1 바아의 압력)이 정상 저장 중에 경험되지 않을 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 예시적 실시예를 참고로 추가로 설명될 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 바리안 유티니 이노바(Varian Unity Inova) 400 또는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 300 상에서 기록하였으며, 상기 데이타는 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만 당 부 (ppm)로 주어진 델타 값의 형태로 인용된다.
클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 아세톤-d6 (δH 2.05 ppm) 또는 DMSO-d6 (δH 2.50 ppm)의 중심 용매 피크를 내부 표준으로서 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼 및 정밀 질량 결정은 APCI/ESI 이온화 챔버가 장착된 아길런트(Agilent) MSD 1100 LC-MS 시스템 상에서 기록하였다.
모든 용매 및 시판되는 시약은 실험실용 등급이었으며, 공급받은 그대로 사용하였다.
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 표준 방법 (예를 들어, 문헌 [Giacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); and Klug & Alexander eds., X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974)] 참조)에 따라 제조된 샘플 상에서 수행하였으며, 하기 기재된 바와 같이 얻었다:
단색 CuKα 방사선 (45 kV 및 40 mA)을 사용하는 브래그-브렌타노 파라포커싱(Bragg-Brentano parafocusing) 분말 X선 회절분석기를 분석에 사용하였다. 1차 광학은 솔러(soller) 슬릿 및 자동 발산 슬릿을 함유하였다. 측정 중에 회전하는 0 배경 플레이트 상에서 플랫 샘플을 제조하였다. 2차 광학은 솔러 슬릿, 자동 항-산란 슬릿, 수용 슬릿 및 단색기를 함유하였다. 회절된 신호는 비례 크세논-충전된 검출기로 검출하였다. 회절 패턴은 분당 4°2θ의 비율로 0.016°2θ의 단계 크기로 연속 스캔 방식에서 2°≤ 2θ (세타) ≤ 40°으로 수집하였다. 원 데이타는 전자 장치에 의해 저장하였다. 평가는 원 회절 패턴 또는 평활화된 회절 패턴 상에서 수행하였다.
반사 방식에서 패널리티컬 엑스퍼트(Panalytical X'pert) PRO MPD θ-θ 회절분석기를 상기 언급된 측정에 사용하였다. 당업자는 분말 X선 회절분석기에 대한 기기 파라미터를 설정하여, 제공된 데이타와 비교되는 회절 데이타를 수집할 수 있다.
화합물에 사용된 명명은 ACD/네임 8.00, 릴리즈 프로덕트 버전(Release Product Version) 8.05를 사용하여 생성하였다.
하기 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 술폭시드;
DMF N-디메틸포름아미드;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
XRPD X선 분말 회절
실시예 1
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트
(i) N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로판아미드
디클로로메탄 (25 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시아닐린.HCl (600 mg, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (3 eq)의 빙냉 용액에 프로피온산 무수물 (1.1 eq)을 적가하였다. 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 방치하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하고, 유기상을 1N NaOH (aq) (3 x 25 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH를 진한 HCl에 의해 5로 조절하고, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 제거하여, 부표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (555 mg, 83%).
Figure 112008008188108-PCT00008
(ii) N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)프로판아미드
DMF (5 mL) 중 N-(2-히드록시-4-메톡시페닐)프로판아미드 (500 mg, 2.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 수소 클로라이드 (1 eq)의 빙냉 용액에 MCPBA (70%, 1 eq)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 추가 5분 동안 교반한 후, 1M NaHCO3 (aq) (50 mL)로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 물 (3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 제거하여, 부표제 화합물을 보라색 고체로서 수득하였다 (408 mg, 71%).
Figure 112008008188108-PCT00009
(iii) N-(5-클로로-4-메톡시-2-{[(2S)-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐)프로판아미드
DMF (4 mL) 중 N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)프로판아미드 (202 mg, 0.88 mmol), [(2S)-2-메틸옥시란-2-일]메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (1 eq) 및 탄산세슘 (1.2 eq)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 상에서 분리하였다. 유기상을 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 제거하여, 부표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (249 mg, 95%).
Figure 112008008188108-PCT00010
(iv) N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-(4-클로로벤질)-피페리딘-4-일 아민 (50 mg, 0.2 mmol) 및 N-(5-클로로-4-메톡시-2-{[(2S)-메틸옥시란-2-일]메톡시}페닐)프로판아미드 (1 eq)의 용액에 과염소산리튬 (10 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 MEGA BE-SCX 컬럼 (Bond Elut®, 5 g, 20 mL) 상에 부었다. 컬럼을 먼저 메탄올 (3 x 10 mL)로 세척하고, 이어서 암모니아/메탄올의 혼합물 (1/20, 3 x 10 mL)로 세척하였다. 염기층을 모으고, 용매를 진공에서 제거하여, N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-메톡시페닐}프로판아미드를 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며 (100 mg, 86%), 이를 디클로로메탄 (4 mL)에 재용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1 mL) 중 1M BBr3을 적가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, 이를 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이동상으로서 구배로 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴 및 물을 사용하는 역상 prep. HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 모은 분획을 동결-건조하여, 표제 생성물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 39%).
Figure 112008008188108-PCT00011
실시예 2
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 디-트리플루오로아세테이트
2-히드록시-4-메톡시아닐린.HCl을 아세트산 무수물 (1.1 eq)과 반응시켜, 실시예 1(i)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008008188108-PCT00012
실시예 3
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 디-트리플루오로아세테이트 (2.77 g) 및 물 중 수산화암모늄 28% 용액(2 eq)을 아세토니트릴 (20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL)에 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL)로 3회 세척하고, 건조시키고 진공에서 제거하여, N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥 시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (1.56 g, 63%)를 유리 염기로서 수득하였다.
Figure 112008008188108-PCT00013
실시예 4
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 B)
아세토니트릴 (1 mL) 중 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (50 mg)의 용액을 60℃로 가온하였다. 아세토니트릴 (1 mL; 40 내지 70℃) 중 벤조산 (2 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 아세트아미드로 씨딩하여, N-[2-[(2S)-3-[[1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-피페리디닐]아미노]-2-히드록시-2-메틸프로폭시]-4-히드록시페닐]-, 벤조에이트 염 및 침전물 (다형체 B)을 수집한 후 (30 mg, 48%), 실온으로 냉각시켰다.
Figure 112008008188108-PCT00014
다형체 B는 적어도 도 2에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크 (°2θ로 표시함)를 나타내었다 (문헌 [the United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089]과 일치 되는 오류의 경계).
실시예 5
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 A)
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (24 mg, 다형체 B, 실시예 4)를 에틸아세테이트 (4.2 mL) 및 시클로헥산 (7.8 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 상기 혼합물로부터 1 ml를 취하고, 용매를 40℃에서 증발시킨 후, 고체 (다형체 A)를 수집하고 특징화시켰다.
mp (보정안됨) 107℃.
다형체 A는 적어도 도 1에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크 (°2θ로 표시함)를 나타내었다 (문헌 [the United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089]과 일치되는 오류의 경계).
실시예 6
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 A)
아세토니트릴 (1 mL) 중 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (50 mg)의 용액을 60℃로 가온하였다. 아세토니트릴 (1 mL; 40 내지 70℃) 중 2-푸로 산 (2 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 침전물 (다형체 A)을 수집하였다 (49 mg, 78%).
Figure 112008008188108-PCT00015
다형체 A는 적어도 도 3에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크 (°2θ로 표시함)를 나타내었다 (문헌 [the United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089]과 일치되는 오류의 경계).
실시예 7
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 B)
2-부탄올 (50 mL) 중 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (2.44 g)의 용액에 2-부탄올 (25 mL) 중 2-푸로산 (2 eq)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 슬러리화하고, 침전물 (다형체 B)을 수집하였다 (2.32 g, 78%).
Figure 112008008188108-PCT00016
다형체 B는 적어도 도 4에 나타낸 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크 (°2θ로 표시함)를 나타내었다 (문헌 [the United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089]과 일치되는 오류의 경계).
실시예 8
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 디-트리플루오로아세테이트
N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드를 S-(+)-글리시딜 노실레이트 (1 eq)와 반응시켜, 실시예 2(iii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008008188108-PCT00017
실시예 9
N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록실프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드 디-트리플루오로아세테이트
N-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드를 S-(+)-글리시딜 노실레이트 (1 eq)와 반응시켜, 실시예 2(iii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112008008188108-PCT00018
인간 CCR1 결합 분석
막
재조합 인간 CCR1 (HEK-CCR1)을 안정하게 발현시키는 ECACC로부터의 HEK293 세포를 사용하여, CCR1을 함유하는 세포막을 제조하였다. 상기 막을 -70℃에서 저장하였다. 각 배치의 막 농도를 33 pM [125I] MIP-1α의 10% 특이적 결합으로 조절하였다.
결합 분석
박시트라신 (시그마(Sigma), Cat No B1025) 17500 단위/L이 첨가된, pH 7.4의 분석 완충액 (137 mM NaCl (머크(Merck), Cat No 1.06404), 5.7 mM 글루코스 (시그마, Cat No G5400), 2.7 mM KCl (시그마, Cat No P-9333), 0.36 mM NaH2PO4 x H2O (머크, Cat No 1.06346), 10 mM HEPES (시그마, Cat No H3375), 0.1% (w/v) 젤라틴 (시그마, Cat No G2625))에 희석된 HEK-CCR1 막 100 ㎕를 96 웰 필터 플레이트 (0.45 ㎛ 불투명 밀리포어(Millipore) cat no MHVB N4550)의 각 웰에 첨가하였다. 10% DMSO을 함유하는 분석 완충액 중 화합물 12 ㎕를 첨가하여, 1x10-5.5 내지 1x10-9.5 M의 최종 화합물 농도를 얻었다. 10% DMSO으로 보충된 분석 완충액 중 10 nM 최종 농도의 냉각된 인간 재조합 MIP-1α (270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK) 12 ㎕를 비특이적 결합 대조군 (NSB)으로서 특정 웰 (화합물 비함유)에 포함시켰다. 10% DMSO를 함유하는 분석 완충액 12 ㎕를 특정 웰 (화합물 비함유)에 첨가하여, 최대 결합 (B0)을 검출하였다.
33 pM의 웰 중 최종 농도로 분석 완충액에 희석된 [125I] MIP-1α 12 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 그 후, 덮개 있는 플레이트를 1.5시간 동안 실온에서 인큐 베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 진공 여과 (멀티스크린 레지스트 배큠 매니폴드 시스템, 밀리포어)에 의해 비우고, 분석 완충액 200 ㎕로 1회 세척하였다. 세척 후, 모든 웰에 섬광 유체 (옵티페이스(OptiPhase) "슈퍼믹스(Supermix)", 월락 오이(Wallac Oy), 터코(Turko), 핀란드) 50 ㎕를 첨가하였다. 월락 트릴럭스(Tri럭스) 1450 마이크로베타(MicroBeta) 계수기를 사용하여 결합된 [125I] MIP-1α를 측정하였다. 윈도우 설정: 저 5-고 1020, 1-분 계수/웰.
대체 백분율 및 IC50의 계산
하기 식을 사용하여 대체 백분율을 계산하였다.
대체 백분율 = 1- ((cpm 시험 - cpm NSB) / (cpm B0- cpm NSB))
상기 식에서,
cpm 시험 = 막 및 화합물 및 [125I] MIP-1α를 함유하는 복제(duplicate) 웰 cpm의 평균 cpm;
NSB = 막 및 MIP-1α 및 [125I] MIP-1α (비특이적 결합)를 함유하는 웰 cpm의 평균 cpm;
B0 = 막 및 분석 완충액 및 [125I] MIP-1α (최대 결합)를 함유하는 웰의 평균 cpm.
50% 대체 (IC50)를 생성시키는 화합물의 몰농도는 데이타를 4-파라미터 로지스틱 함수에 대응시키는 엑셀-기초 프로그램 XLfit (버전 2.0.9)을 사용하여 유도 하였다.
약어
MIP 대식세포 염증성 단백질
HEK 인간 배아 신장 세포
ECACC 세포 배양물의 유럽 수집물
HEPES N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산, 나트륨)
CCR1 케모카인 수용체 1
<표 1>
본 발명에 따른 실시예 화합물 및 상응하는 비교예 화합물에 대해 얻은 결과
Figure 112008008188108-PCT00019
Figure 112008008188108-PCT00020
Figure 112008008188108-PCT00021

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008008188108-PCT00022
    상기 식에서,
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로겐을 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
    R3은 C1-C4 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1이고, R1이 염소 원자를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 CH2 연결기가 부착된 탄소 원자에 대해 벤젠 고리의 4-위치에서의 염소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에틸을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드,
    N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드,
    N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드, 또는
    N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}프로판아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록 시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트.
  9. N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트.
  10. 6.0, 16.3 및 19.1 Å의 d-값에서 X선 분말 회절 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 A).
  11. 5.6, 10.4 및 14.3 Å의 d-값에서 X선 분말 회절 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 벤조에이트 (다형체 B).
  12. 6.4, 16.8 및 18.1 Å의 d-값에서 X선 분말 회절 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 A).
  13. 6.7, 17.9 및 20.9 Å의 d-값에서 X선 분말 회절 피크를 나타내는 N-{5-클로로-2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 푸로에이트 (다형체 B).
  14. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    임의로 단계 (a), (b) 또는 (c) 후에 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008008188108-PCT00023
    <화학식 III>
    Figure 112008008188108-PCT00024
    <화학식 IV>
    Figure 112008008188108-PCT00025
    <화학식 V>
    Figure 112008008188108-PCT00026
    <화학식 VI>
    Figure 112008008188108-PCT00027
    <화학식 VII>
    Figure 112008008188108-PCT00028
    상기 식들에서,
    m, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    R4, R5 및 R6은 각각 수소 원자 또는 적합한 보호기를 나타낸다.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약 상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제15항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  17. 치료요법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 만성 호흡기 질환 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 천식 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. CCR1의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 염증성 질환, 호흡기 질환 및/또는 천식을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환, 호흡기 질환 및/또는 천식의 치료 방법.
  23. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 염증성 질환, 호흡기 질환 및/또는 천식의 치료용 약제.
KR1020087002625A 2005-08-01 2006-07-31 호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체 KR20080032135A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501757 2005-08-01
SE0501757-9 2005-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080032135A true KR20080032135A (ko) 2008-04-14

Family

ID=37708909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087002625A KR20080032135A (ko) 2005-08-01 2006-07-31 호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080194632A1 (ko)
EP (1) EP1912942A1 (ko)
JP (1) JP2009503063A (ko)
KR (1) KR20080032135A (ko)
CN (1) CN101233107A (ko)
AU (1) AU2006276342A1 (ko)
BR (1) BRPI0613925A2 (ko)
CA (1) CA2617127A1 (ko)
IL (1) IL188856A0 (ko)
MX (1) MX2008001067A (ko)
NO (1) NO20081082L (ko)
WO (1) WO2007015664A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2008100202A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Astrazeneca Ab A 2-f luorobenzoate salt and a 2, 6-dif luorobenzoate salt of n-{5-chloro-2- [ ( (2s) -3-{ [1- (4-chlorobenzyl)piperidin-4- yl ] amino } - 2 - hydroxy- 2 -me t hylpr opyl ) oxy] - 4 - hydroxyphenyl } acetamide
EP2125728A4 (en) * 2007-02-23 2011-06-22 Astrazeneca Ab NOVEL COMBINATION OF COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AIRWAY DISEASES, IN PARTICULAR CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY (COPD) AND ASTHMA
NZ589091A (en) 2008-05-13 2011-07-29 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
GB0808709D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New combination 295
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination
US20230167109A1 (en) * 2020-04-24 2023-06-01 Emory University Aminopiperidine Amides, Derivatives, Compositions, and Uses Related to CXCR4 Modulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0127547D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0104251D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL188856A0 (en) 2008-04-13
CN101233107A (zh) 2008-07-30
MX2008001067A (es) 2008-03-19
JP2009503063A (ja) 2009-01-29
US20080194632A1 (en) 2008-08-14
EP1912942A1 (en) 2008-04-23
BRPI0613925A2 (pt) 2011-02-15
NO20081082L (no) 2008-02-29
WO2007015664A1 (en) 2007-02-08
AU2006276342A1 (en) 2007-02-08
CA2617127A1 (en) 2007-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080032135A (ko) 호흡기 질환의 치료에 유용한 케모카인 수용체조절인자로서의 신규 피페리딘 유도체
RU2728827C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора тирозинкиназы брутона и способ её получения
AU2010306927A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
US20210198276A1 (en) Forms and compositions of a mk2 inhibitor
JP2021073256A (ja) セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ｓｓａｏ）の阻害剤の医薬的塩形態
US20070232657A1 (en) Novel compounds
CA2613192C (en) Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
KR20080032144A (ko) 신규 염 ⅱ
WO2019040105A2 (en) COMPOUNDS, SALTS THEREOF AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR101575703B1 (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
KR20080031370A (ko) 신규 염 ⅲ
JP2012519153A5 (ko)
AU2007309558A1 (en) Crystal modifications -3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-dione
ES2359170T3 (es) Compuestos tetrahidro-quinolín-sulfonamida sustituidos, su preparación y uso como medicamentos.
KR20080031369A (ko) 신규 염 ｉ
JP7315806B1 (ja) 単環ピリジン誘導体の製造方法
WO2023143112A1 (zh) 氮杂苯并八元环化合物的盐型、晶型及其应用
US20050215589A1 (en) Inhibitors of 5-HT2A receptor
JP2001278872A (ja) 新規アミノチアゾール誘導体
US20230192710A1 (en) Jak inhibitor compound and use thereof
JP2023099778A (ja) 単環ピリジン誘導体の製造方法
WO2010094721A1 (en) Piperidin-pyrimidine derivatives as antagonists of histamine h4 receptor
JP2007504221A (ja) 新規な４−ピペリジンカルボキシアミドおよび５ｈｔ２ａ受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid