KR20080031370A - 신규 염 ⅲ - Google Patents

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KR20080031370A
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compound according
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hemi
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KR1020087002810A
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줄리안 지오바니니
보-괴란 요셉슨
Original Assignee
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물, 상기 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물, 및 치료요법에서의 상기 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
헤미-푸마레이트 염, 케모카인 수용체 1, CCR1, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 기도 질환

Description

신규 염 Ⅲ {NEW SALT III}
본 발명은 피페리딘 유도체의 염, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인 수용체 1 (CCR1)은 상이한 자가면역, 염증성, 증식성, 과증식성 및 면역-매개된 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염에 영향받는 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, CCR1-매개된 사건을 본 발명의 염으로, 예를 들어 세포 활성화 및 이동에 의해 억제하는 것은 상기 상태의 치료에 효과적이라고 기대된다.
제약 제제의 제조에서, 활성 화합물은 편리하게는 취급되고, 상업적으로 입수가능한 제조 공정을 획득하기 위해 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이와 관련하여, 활성 화합물의 화학적 안정성 및 물리적 안정성은 중요한 인자이다. 활성 화합물, 및 이를 함유하는 제제는 활성 화합물의 물리화학적 특징 (예를 들어, 화학 조성, 밀도, 흡수성 및 용해도)의 임의의 유의한 변화를 나타내지 않으면서, 적절한 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
또한, 활성 화합물이 폐 투여용 제제로, 예를 들어 건조 분말 흡입기, 예컨대 터부할러(터부할러)® 장치를 통해 혼입되는 경우, 활성 화합물이 용이하게 미 세화되어, 양호한 유동 특성을 갖고 고도의 미세 결정성 입자 분획 (즉, 활성 화합물 입자가 10 ㎛(마이크로미터) 미만의 질량 중앙 공기역학 직경을 갖는 분획)을 포함하는 분말을 수득할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 분획은 폐로 깊이 운반될 수 있으므로, 활성 화합물이 더 빠르게 흡수되고 흡수가 증가한다.
국제 특허 출원 공보 WO 03/051839에는 일반적으로 CCR1 길항제로서 활성을 갖는 특정 피페리디닐 유도체, 특히 화합물 4-({(2S)-3-[2-(아세틸아미노)-5-히드록시페녹시]-2-히드록시-2-메틸프로필}암모니오)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 개시되어 있다. 상기 출원에 구체적으로 개시된 상기 화합물의 유일한 염은 그 염답게 무정형인 디트리플루오로아세테이트 염이며, 이는 폐 투여용 건조 분말 제제에 사용하기에 적합하지 않다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 폐 투여용 건조 분말 제제로 제제화될 수 있는, 양호한 물리화학적 특성을 갖는 화합물 4-({(2S)-3-[2-(아세틸아미노)-5-히드록시페녹시]-2-히드록시-2-메틸프로필}암모니오)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 염을 제조할 수 있다는 것을 밝혀내었다.
4-({(2S)-3-[2-(아세틸아미노)-5-히드록시페녹시]-2-히드록시-2-메틸프로필}암모니오)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 구조는 하기 나타낸다:
Figure 112008008610568-PCT00001
그러므로, 본 발명에 따라, 4-({(2S)-3-[2-(아세틸아미노)-5-히드록시페녹시]-2-히드록시-2-메틸프로필}암모니오)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 헤미-푸마레이트 염 (이하, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트, "헤미-푸마레이트 염"이라고 함)이 제공된다.
또한, 본 발명은 헤미-푸마레이트 염의 용매화물 (수화물 포함)을 제공한다. 그러나, 헤미-푸마레이트 염은 바람직하게는 무수물이고, 바람직하게는 비-용매화된 형태이다.
본 발명의 실시양태에서, 헤미-푸마레이트 염 또는 그의 용매화물은 결정성 특성을 가지며, 바람직하게는 50% 이상 결정성, 보다 바람직하게는 60% 이상 결정성, 보다 더 바람직하게는 70% 이상 결정성, 가장 바람직하게는 80% 이상 결정성이다. 결정화도는 통상적인 X선 회절분석법 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 헤미-푸마레이트 염 또는 그의 용매화물은 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 내지 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 결정성이다.
헤미-푸마레이트 염은 적어도 하기 특징적인 X선 분말 회절 (XRPD) 피크 (°2θ로 표시함)를 나타낸다 (미국 약전의 X선 회절에 대한 개괄 장 (USP941)과 일치되는 오차의 경계 - 문헌 [the United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25th ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089)] 참조):
(1) 6.2, 10.7 및 12.5, 또는
(2) 6.2, 10.7 및 18.8, 또는
(3) 6.2, 10.7 및 18.0, 또는
(4) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0 및 18.8, 또는
(5) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0, 18.8, 19.7 및 19.8.
헤미-푸마레이트 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
(i) N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드를 바람직하게는 교반하면서 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물 (예를 들어, 유기 용매, 예컨대 극성 용매, 그 예로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤 및 에틸 아세테이트가 포함됨)의 존재하에 푸마르산과 접촉시켜 반응 혼합물을 형성시키는 단계,
(ii) N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트의 침전물을 수득하는 단계, 및
(iii) 침전물을 반응 혼합물로부터 분리하는 단계.
본 발명의 화합물은 CCR1 또는 MIP-1α 케모카인 수용체 활성의 조절인자로서 유용하다. [N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 디트리플루오로아세테이트는 인간 CCR1 결합 분석 (예컨대, 본원 실시예 부분에 기재됨)에서 50 nM 미만의 IC50을 가지며, 자가면역, 염증성, 증식성 및 과증식성 질환 및 면역-매개된 질환의 치료를 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 투여될 수 있다.
이들 상태의 예는 다음과 같다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 천식, 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 만기 천식 및 기도 과반응성), 및 먼지-유도된 천식, 모든 중증도의 간헐적 및 지속적 천식, 및 기도 과반응의 다른 원인성 천식 포함}; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 예컨대 비가역성 COPD; 기관지염 (감염성 및 호산구성 기관지염 포함); 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증 {잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질 폐렴, 항종양 치료요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염 포함)의 합병증인 섬유증 포함}; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관 및 혈전 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성, 알레르기성, 아토피성 비염 및 만성 비염; 크룹 비염, 섬유소성 비염 및 가막성 비염을 비롯한 막성 비염, 및 선병성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 비롯한 통년성 및 계절성 (알레르기) 비염; 코 폴립증; 감기를 비롯한 급성 바이러스 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염;
2. 골 및 관절: 예를 들어, 선천성 엉덩이 형성이상에 대한 1차 및 2차 관절염 (골관절염/골관절염과 관련된 또는 이를 포함함); 자궁경부 및 요부 척추염, 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸(Still)병; 강직 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추 관절 병변을 비롯한 음성혈청반응 척추 관절 병변; 패혈성 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포트(Pott)병 및 폰세트(Poncet) 증후군 포함); 급성 및 만성 결정-유도된 윤활막염 (요산염 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 윤활낭 및 윤활막 염증 포함); 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 공피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합조직 질환 및 미분화 결합조직 질환; 염증성 근육병증 (피부근육염 및 다발근육염 포함); 류마티스성 다발성 근육통; 소아 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증; 거대 세포 동맥염, 다카야수(Takayasu) 동맥염, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 저온글로불린 및 파라단백질과 관련된 혈관염을 비롯한 혈관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군 및 가족성 아일랜드인 열, 키쿠치(Kikuchi)병; 약물-유도된 관절통, 건염 및 근육병증; 및 라이터(Reiter)병;
3. 상해 [예를 들어 스포츠 상해]로 인한 근골격 장애 또는 질환의 통증 및 결합조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 턱관절 관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발연골염, 공피증, 혼합 결합조직 장애, 척추관절병증 또는 치주병 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원반상 홍반성 루푸스, 천포창, 유사 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스친(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 연조직염; 지방층염; 피부성 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 형성이상 병변; 약물-유도된 장애 (고정 약물 발진을 포함); 수포성 천포창; 포도막염 및 봄철 결막염;
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 앞 및 뒤 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 비롯한 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 대장염 (궤양성 대장염 포함), 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염;
8. 비뇨생식기: 간질 및 사구체신장염을 비롯한 신장염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (간질) 방광염을 비롯한 방광염 및 허너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문-질염; 페로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 혈액 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 다른 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬성경화증 및 혈관염; 관자 동맥염; 중증근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비정형 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로부터 유발되는 통증, 당뇨병성, 헤르페스후 및 HIV-관련 신경병증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 원인의 급성, 간헐적 또는 지속적 통증); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역 프로세스의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소자색반병, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 항인지질 증후군을 비롯한 기타 자가면역 및 알레르기 장애;
12. 염증성 또는 면역학적 성분에 의한 기타 장애 (후천 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 파라종양 증후군을 포함); 전신성 홍반성 루푸스; 나병종 나병; I형 당뇨병, 신증후군;
13. 심혈관: 심장동맥 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성경화증; 심장막염; 심근 사르코이드증을 비롯한 심근염, 염증성 및 자가면역 심근육병증; 허혈성 재관류 손상; 감염성 (예를 들어, 매독)을 비롯한 심내막염, 판막염 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염을 비롯한 근위 및 말초 정맥 장애, 및 깊은 정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥의 합병증을 비롯한 혈전증;
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC)), 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 편평 육종, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템에 영향을 주는 악성 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질환 및 종양 재발 및 파라종양 증후군의 예방 및 치료 포함); 및
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염, 미정 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 장으로부터 멀리 떨어진 곳에 효과를 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진.
그러므로, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "치료"는 또한 달리 반대되는 구체적인 지시가 없는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"은 상기와 같이 해석되어야 한다.
예방은 당해 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓았거나 이와 달리 당해 질환 또는 상태의 위험이 증가된 것으로 여겨지는 대상체의 치료에 특히 적절할 것으로 기대된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 대상체에는 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력이 있거나, 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 상태가 발병할 경향이 특히 있는 것으로 확인된 대상체가 포함된다.
또한, 본 발명은 염증성 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 기도 질환, 예를 들어 가역성 폐쇄성 기도 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환, 예를 들어 가역성 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 물론 투여 방법, 원하는 치료 및 적응증 장애에 따라 달라질 것이나, 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 헤미-푸마레이트 염 또는 그의 용매화물은 그 자체로도 사용될 수 있지만, 일반적으로 헤미-푸마레이트 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분)은 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 통상적인 선택 및 제조 방법은 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방법에 따라, 제약 조성물은 활성 성분 0.05 내지 99 중량% (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 특히 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량% (모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸(HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제제 (예를 들어, 터보할러(Turbuhaler)®라고 공지된 흡입기 장치의 제제)의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 피부 또는 폐 및/또는 기도로) 투여될 수 있거나, 또는 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여에 의해, 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피적으로 전신으로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 본 발명의 헤미-푸마레이트 염은 흡입에 의해 투여된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 헤미-푸마레이트 염은 건조 분말 흡입기에 의해 투여된다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있으며, 호흡에 의해 작동하는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
흡입을 통해 투여시, 본 발명의 화합물 (즉, 헤미-푸마레이트 염)의 용량은 일반적으로 0.1 ㎍ 내지 10000 ㎍, 0.1 내지 5000 ㎍, 0.1 내지 1000 ㎍, 0.1 내지 500 ㎍, 0.1 내지 200 ㎍, 0.1 내지 200 ㎍, 0.1 내지 100 ㎍, 0.1 내지 50 ㎍, 5 ㎍ 내지 5000 ㎍, 5 내지 1000 ㎍, 5 내지 500 ㎍, 5 내지 200 ㎍, 5 내지 100 ㎍, 5 내지 50 ㎍, 10 내지 5000 ㎍, 10 내지 1000 ㎍, 10 내지 500 ㎍, 10 내지 200 ㎍, 10 내지 100 ㎍, 10 내지 50 ㎍, 20 내지 5000 ㎍, 20 내지 1000 ㎍, 20 내지 500 ㎍, 20 내지 200 ㎍, 20 내지 100 ㎍, 20 내지 50 ㎍, 50 내지 5000 ㎍, 50 내지 1000 ㎍, 50 내지 500 ㎍, 50 내지 200 ㎍, 50 내지 100 ㎍, 100 내지 5000 ㎍, 100 내지 1000 ㎍, 또는 100 내지 500 ㎍의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 코 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입용으로 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 ㎛ 미만의 질량 중앙 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 과불소화 또는 폴리에톡실화 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 보조에 의해 분사제 혼합물에 현탁될 수 있다.
하나의 가능성은 미분된 본 발명의 화합물을 담체 물질, 예를 들어 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알코올, 또는 다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 및 전분이다. 별법으로, 미분된 화합물은 다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 분말 혼합물은 활성 화합물의 바람직한 용량을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 분배될 수 있다.
다른 가능성은 흡입 과정 중에 분해되는 구(sphere)로 미분된 분말을 가공하는 것이다. 상기 구상 분말은 다중용량 흡입기 (예를 들어, 투여 단위가 환자에 의해 흡입될 원하는 용량을 계량하는 터부할러®라고 공지된 흡입기)의 약물 저장소에 충전될 수 있다. 상기 시스템에 의해 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 아쥬반트 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 함께 혼합된 후 정제로 압축될 수 있다. 코팅정이 필요하다면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어는 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅될 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식용유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 본 발명의 화합물, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물 및 당을 함유하는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 용액제의 형태일 수 있다. 임의로, 상기 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 상태의 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 하나 이상의 나열된 상태의 치료를 위해 다른 치료제 또는 치료제들과 조합된 제제로서 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조합 치료요법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 예시적 실시예를 참고로 추가로 설명될 것이다.
일반적인 방법
1H NMR 스펙트럼은 바리안 유티니 이노바(Varian Unity Inova) 400 MHz (소프트웨어: VNMR 6.1C 및 VNMRJ 1.1D; 프로브: 날로락(Nalorac) 5mm DG400-5AT) 또는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 300 MHz (소프트웨어: VNMR 6.1C; 프로브: 바리안(Varian) 5mm AutoSW PFG) 기기 상에서 298K에서 기록하였다. 아세톤-d6 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)-d6의 중심 피크를 내부 기준으로서 사용하였다.
LC/MS 분석을 위해 하기 방법을 사용하였다.
MS 기기: APCI 인터페이스(interface)가 장착된 아길런트 1100 시리즈
LC 기기: UV-검출기 VWD, 오토샘플러 ALS, binary 펌프 및 탈기제가 장착된 아길런트 1100 시리즈
LC-컬럼: 크로몰리스(Chromolith) 스피드 ROD, RP-C18, ø 4.6 x 50 mm
용리액: 용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA); 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA
조건
LC: 유동 2.5 ml/분; 구배 5 내지 95% B; 실행 시간 3.6 분; UV 220 nm
MS: 양성 검출; 모세관 전압 3 kV
실시예 1
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 (2:1 염)의 제조
메탄올 (240 ml) 중 조 N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (24.0 g, 36.5 mmol; WO 03/051839의 실시예 1에 기재된 바와 같이 상응하는 염으로부터 트리플루오로아세트산으로 pH 9에서 추출함으로써 수득함)의 교반된 용액에 메탄올 (55 ml) 중 푸마르산 (2.13 g, 18.3 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 푸마르산 용액의 약 2/3이 첨가되었을 때 침전물이 형성되기 시작한 것이 관찰되었다. 푸마르산 용액을 모두 첨가하였을 때, 교반을 멈추고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도 (20℃)에서 밀폐된 플라스크에서 방치하였다. 침전물을 필터 깔대기 상에서 단리하고, 메탄올 (3 x 50 ml)로 세척하고, 진공에서 60℃에서 밤새 건조시켜, 표제 염을 회백색 고체로서 수득하였다 (14.0 g, 73%).
Figure 112008008610568-PCT00002
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
2:1의 염기 대 산의 화학량론을 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 2
X선 분말 회절 분석
일반적인 공정
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 표준 방법 (예를 들어, 문헌 [Giacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); and Klug & Alexander eds., X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974)] 참조)에 따라 제조된 샘플 상에서 수행하였다.
상기 실시예 1에 기재된 헤미-푸마레이트 염 (무수물 형태)의 X선 분말 회절 패턴을 하기 기재된 바와 같이 얻었다:
단색 CuKα 방사선 (45 kV 및 40 mA)을 사용하는 브래그-브렌타노 파라포커싱(Bragg-Brentano parafocusing) 분말 X선 회절분석기를 분석에 사용하였다. 1차 광학은 솔러(soller) 슬릿 및 자동 발산 슬릿을 함유하였다. 측정 중에 회전하는 0 배경 플레이트 상에서 플랫 샘플을 제조하였다. 2차 광학은 솔러 슬릿, 자동 항-산란 슬릿, 수용 슬릿 및 단색기를 함유하였다. 회절된 신호는 비례 크세논-충전된 검출기로 검출하였다. 회절 패턴은 분당 4°2θ의 비율로 0.016°2θ의 단계 크기로 연속 스캔 방식에서 2°≤ 2θ (세타) ≤ 40°으로 수집하였다. 원 데이타 는 전자 장치에 의해 저장하였다. 평가는 원 회절 패턴 또는 평활화된 회절 패턴 상에서 수행하였다.
반사 방식에서 패널리티컬 엑스퍼트(Panalytical X'pert) PRO MPD θ-θ 회절분석기를 상기 언급된 측정에 사용하였다. 당업자는 분말 X선 회절분석기에 대한 기기 파라미터를 설정하여, 제공된 데이타와 비교되는 회절 데이타를 수집할 수 있다.
얻어진 결과는 도 1에 나타낸다.
실시예 3
시차 주사 열량법 (DSC)
표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hohne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법을 사용하여, Q1000 조정된 온도 시차 주사 열량계 (MTDSC)을 사용하여 분 당 5℃의 램프 속도로 "가열만" 방식으로 상승 온도에 대한 시험 샘플의 열량 반응을 조사하였다. 대략 2 내지 5 mg의 검정 샘플을 질소 분위기하에 덮개(주름 없음) 있는 알루미늄 컵에 놓았다.
DSC 개시 및 피크 온도가 샘플의 순도 및 기기 파라미터, 특히 온도 스캔 속도로 인해 변할 수 있다는 것은 익히 공지되어 있다. 당업자는 기기 파라미터를 시차 주사 열량계에 대해 설정할 수 있으며, 본원에 제공된 데이타와 비교되는 데이타를 수집할 수 있다.
상기 실시예 1에 기재된 헤미-푸마레이트 염의 전형적인 샘플에 대한 융점은 189℃ ± 2℃ (개시)로 밝혀졌다.
인간 CCR1 결합 분석
막
재조합 인간 CCR1 (HEK-CCR1)을 안정하게 발현시키는 ECACC로부터의 HEK293 세포를 사용하여, CCR1을 함유하는 세포막을 제조하였다. 상기 막을 -70℃에서 저장하였다. 각 배치의 막 농도를 33 pM [125I] MIP-1α의 10% 특이적 결합으로 조절하였다.
결합 분석
박시트라신 (시그마(Sigma), Cat No B1025) 17500 단위/L이 첨가된, pH 7.4의 분석 완충액 (137 mM NaCl (머크(Merck), Cat No 1.06404), 5.7 mM 글루코스 (시그마, Cat No G5400), 2.7 mM KCl (시그마, Cat No P-9333), 0.36 mM NaH2PO4 x H2O (머크, Cat No 1.06346), 10 mM HEPES (시그마, Cat No H3375), 0.1% (w/v) 젤라틴 (시그마, Cat No G2625))에 희석된 HEK-CCR1 막 100 ㎕를 96 웰 필터 플레이트 (0.45 ㎛ 불투명 밀리포어(Millipore) cat no MHVB N4550)의 각 웰에 첨가하였다. 10% DMSO을 함유하는 분석 완충액 중 화합물 12 ㎕를 첨가하여, 1x10-5.5 내지 1x10-9.5 M의 최종 화합물 농도를 얻었다. 10% DMSO으로 보충된 분석 완충액 중 10 nM 최종 농도의 냉각된 인간 재조합 MIP-1α (270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK) 12 ㎕를 비특이적 결합 대조군 (NSB)으로서 특정 웰 (화합물 비함유)에 포함시켰다. 10% DMSO를 함유하는 분석 완충액 12 ㎕를 특정 웰 (화합물 비함유)에 첨가 하여, 최대 결합 (B0)을 검출하였다.
33 pM의 웰 중 최종 농도로 분석 완충액에 희석된 [125I] MIP-1α 12 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 그 후, 덮개 있는 플레이트를 1.5시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 웰을 진공 여과 (멀티스크린 레지스트 배큠 매니폴드 시스템, 밀리포어)에 의해 비우고, 분석 완충액 200 ㎕로 1회 세척하였다. 세척 후, 모든 웰에 섬광 유체 (옵티페이스(OptiPhase) "슈퍼믹스(Supermix)", 월락 오이(Wallac Oy), 터코(Turko), 핀란드) 50 ㎕를 첨가하였다. 월락 트릴럭스(Tri럭스) 1450 마이크로베타(MicroBeta) 계수기를 사용하여 결합된 [125I] MIP-1α를 측정하였다. 윈도우 설정: 저 5-고 1020, 1-분 계수/웰.
대체 백분율 및 IC50의 계산
하기 식을 사용하여 대체 백분율을 계산하였다.
대체 백분율 = 1- ((cpm 시험 - cpm NSB) / (cpm B0- cpm NSB))
상기 식에서,
cpm 시험 = 막 및 화합물 및 [125I] MIP-1α를 함유하는 복제(duplicate) 웰 cpm의 평균 cpm;
NSB = 막 및 MIP-1α 및 [125I] MIP-1α (비특이적 결합)를 함유하는 웰 cpm의 평균 cpm;
B0 = 막 및 분석 완충액 및 [125I] MIP-1α (최대 결합)를 함유하는 웰의 평 균 cpm.
50% 대체 (IC50)를 생성시키는 화합물의 몰농도는 데이타를 4-파라미터 로지스틱 함수에 대응시키는 엑셀-기초 프로그램 XLfit (버전 2.0.9)을 사용하여 유도하였다.

Claims (11)

  1. N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 헤미-푸마레이트 또는 그의 용매화물인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 무수물인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하기 특징적인 X선 분말 회절 피크 (°2θ로 표시함)를 나타내는 화합물.
    (1) 6.2, 10.7 및 12.5, 또는
    (2) 6.2, 10.7 및 18.8, 또는
    (3) 6.2, 10.7 및 18.0, 또는
    (4) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0 및 18.8, 또는
    (5) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0, 18.8, 19.7 및 19.8.
  4. 제3항에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 아쥬반 트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. 건조 분말 흡입기에 조합된, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
  7. 치료요법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  8. 케모카인 수용체 1 (CCR1) 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 천식의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 기도 질환을 앓고 있거나 그 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제5항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환의 치료 방법.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3421323B2 (ja) * 1998-11-20 2003-06-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗薬
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0104251D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds

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EP1912944A1 (en) 2008-04-23
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