JP2021073256A - セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ｓｓａｏ）の阻害剤の医薬的塩形態 - Google Patents
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Abstract
【課題】驚くほど改善された性質を有する、ＳＳＡＯ阻害剤（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの新規塩形態の提供。【解決手段】本発明は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレートのメシレート塩及び硫酸塩、およびその水和物、および医薬におけるその使用を提供する。【選択図】 なし
Description
本発明は（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの新規塩形態、および医薬におけるその使用に関する。
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）の活性は血管接着タンパク質−１（Vascular Adhesion Protein-1）（ＶＡＰ−１）またはアミンオキシダーゼ銅含有−３（Amine Oxidase, Copper Containing 3）（ＡＯＣ３）によって発現する酵素活性で、銅含有アミンオキシダーゼファミリーの酵素（ＥＣ．１．４．３．６）に属する。したがって、ＳＳＡＯの阻害剤はＶＡＰ−１タンパク質の生物学的機能も調節しうる。
ＳＳＡＯ活性は、血管および非血管平滑筋組織、内皮細胞、ならびに脂肪組織を含む種々の組織で見出されている[Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yuら, Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castilloら, Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkolaら, Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morinら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は、血漿中に見出されており、この可溶型は、組織結合型と同じような性質を有するようである[Yuら, Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarviら, J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]。
この豊富に存在する酵素の正確な生理学的役割は、まだ十分に決定されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応生成物が細胞情報伝達および細胞制御においていくつかの機能を有している可能性がある。例えば、最近の発見では、ＳＳＡＯがＧＬＵＴ４−介在グルコース取り込み[Enrique-Taranconら, J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morinら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572]、および脂肪細胞分化[Fontanaら, Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercierら, Biochem. J. 2001, 358, 335-342]の両方において役割を果たすことが示唆される。さらに、ＳＳＡＯは、白血球に対する接着タンパク質として作用する炎症過程に含まれること[Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]、および結合組織マトリックスの成長および維持にも役割を果たし得ること[Langfordら, Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturkら, Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928] が示されている。さらに、ＳＳＡＯと血管新生との間の関連性が最近発見されており[Nodaら, FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]、この関連性によりＳＳＡＯの阻害剤は抗血管新生効果を有すると予想されている。
ヒトでのいくつかの研究は、血漿中のＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、糖尿病、アルツハイマー病および炎症のような病状で上昇することが示されている[Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsmaら, Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarviら, J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsmaら, Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszarosら, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yuら, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyusら, Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivanら, Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandezら, Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]。内因性のアミンオキシダーゼによって生成する反応性アルデヒドおよび過酸化水素が心血管疾患、糖尿病合併症およびアルツハイマー病の一因となることが示唆されている[Callingham , Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yuら, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiangら, Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]。さらに、ＳＳＡＯ酵素活性は、ＳＳＡＯが血管内皮で強く発現することが示されている炎症の部位での白血球溢出過程に関与する[Salmiら, Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]。したがって、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症の予防および炎症性疾患に治療的価値を有することが示唆されている[Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmiら, Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cidら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562]。
国際公開第２００７／１４６１８８号はＳＳＡＯ活性を阻害することが白血球動員を抑制し、炎症反応を低減し、てんかんのような発作の予防および治療に有効であろうと予想されることを示している。
O'Rourkeら(J Neural Transm. 2007;114(6):845-9)は、神経系疾患におけるＳＳＡＯ阻害剤（それ以前に脳卒中のラットモデルでのＳＳＡＯ阻害の有効性が示されていた）の可能性について調べた。あるＳＳＡＯ阻害剤を再発寛解実験の自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、ヒト多発性硬化症と多くの特徴を共有するマウスモデルで試験している。データは、このモデルでの、したがってヒト多発性硬化症の治療での小分子のＳＳＡＯ治療の臨床的有用性の可能性を示している。
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型の上では明らかに正常であるが、種々の炎症刺激への応答で引き起こされる炎症応答に顕著な減少を示す[Stolenら, Immunity 2005, 22(1), 105-115]。さらに、ヒト疾患（例えば、カラゲニン誘発足炎症、オキサゾロン誘発大腸炎、リポポリサッカライド誘発肺炎症、コラーゲン誘発関節炎、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎）の多様な動物モデルでの野生型動物における、抗体および／または小分子の使用によるその機能の拮抗作用は、白血球浸潤の減少、疾病表現型の重篤度の減少ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの減少において保護的であることを示している[Kirtonら, Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cidら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonaldら, Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Nodaら, FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Nodaら, FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]。この抗炎症保護は、特定の疾患または疾患モデルに限定されるよりはむしろ、独立の原因メカニズムとして広範な炎症モデルの全てに亘って与えられるようである。このことは、ＳＳＡＯが、炎症応答の制御の重要な節点であり得ることを示唆するであろうし、それ故に、ＳＳＡＯ阻害剤が広範なヒト疾患での効果的な抗炎症薬となり得るように思われる。ＶＡＰ−１もまた肝臓および肺の線維症を含む線維症の進行および維持に関わっている。WestonとAdams(J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64)は肝線維症におけるＶＡＰ−１に関わる実験データを要約しており、また、Westonら(EASL Poster 2010)はＶＡＰ−１の遮断が四塩化炭素で誘導された線維化の回復を促進することを報告している。さらに、ＶＡＰ−１は肺の炎症に関わっており(例えばSingh ら, 2003, Virchows Arch 442:491-495)、ＶＡＰ−１遮断剤は肺の炎症を低減し、したがって、嚢胞性線維症の疾患の前線維および前炎症状態の両方を治療することによって嚢胞性線維症の治療に対して有効であることが示唆されている。
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ−１）は胃がんにおいて上方制御され、ヒトメラノーマ、肝臓がん、ならびに 頭部および 頚部腫瘍の腫瘍血管系で同定されている(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre´nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku Sら, (2004), Melanoma Res. 14, 135-40.)。ある報告(Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173.)では、酵素不活性ＶＡＰ−１のマウスはメラノーマの成長が遅く、腫瘍血管の数および直径が減少していることが示された。また、これらの腫瘍の成長の低減はミエロイド抑制細胞の浸潤の低減（６０〜７０％）に反映されていた。ＶＡＰ−１の欠乏は正常組織の血管またはリンパの形成には影響がなかったことは期待が持てる。
上述の理由から、ＳＳＡＯの阻害は前炎症性酵素生成物（アルデヒド、過酸化水素およびアンモニア）の濃度を低減する一方で、免疫細胞の接着能を低下させ、それに応じてそれらの活性化および最終的な滲出を低下させることが予想される。このような活性が治療的に有効であると予想される疾患は、免疫細胞が症状の開始、維持、または回復において主要な役割を演じるようなすべての疾患（例えば、炎症性疾患および免疫/自己免疫疾患）を含む。このような疾患の例としては多発性硬化症、関節炎および血管炎を含む。
新規の改良されたＳＳＡＯ阻害剤に対するいまだ満たされていない医学的必要性がある。国際公開第２０１０／０３１７８９号（参照により本明細書の内容に包含される）はＳＳＡＯ阻害剤化合物の有望なクラスを開示しており、特に有望なものが、実施例１６が有望であり、それは（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの遊離塩基であり、以下の構造を有する：
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの遊離塩基は吸湿性の非晶性ガラスまたはゴムである。ガラス転移点は３９℃の比較的低い温度であるので、遊離塩基はゴムとして頻繁に存在する。
本明細書に記載の本発明は、驚くほど改善された性質を有する、ＳＳＡＯ阻害剤（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの新規塩形態に関する。
水の取り込みは、多くの問題をもたらすので、吸湿性は、医薬品の望ましくない性質である。このような問題の例としては、変動する水の量により薬物の重量測定を困難とすること、および粘着性になる傾向によって薬物の取り扱いを困難とすることが挙げられる。ゴムは、粘着性があり取り扱いが困難となるため、一般的に望ましくない。結晶は、より良好な濾過特性を有し、したがって乾燥しやすいので、非晶質ゴムよりも好ましい。
良好な熱安定性は、医薬品にとって望ましい特性である。標準的な粉砕および錠剤加圧製法の間に、温度が日常的に５０℃を超えることはよく知られている（例えば、Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｈｅｏｒｙ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ｙｉｈｏｎｇ Ｑｉｕ，Ｙｉｓｈｅｎｇ Ｃｈｅｎ，Ｇｅｏｆｆ Ｇ．Ｚ．Ｚｈａｎｇ，Ｌｉｒｏｎｇ Ｌｉｕ，Ｖｌｈｌｌｉａｍ Ｐｏｒｔｅｒ，２００９を参照のこと）。粉砕または錠剤化プロセス中に「ホットスポット」が発生し、そのホットスポットの温度が薬物の融点を超えるという重大なリスクがある。粉砕または加圧プロセスにおける溶融薬物の存在が、薬物粒子を共に凝集させるか（ｃｌｕｍｐ）、そうでなければ凝集体（ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）を形成させるものと予想される。このような融解、凝集（ｃｌｕｍｐｉｎｇ）または集合（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）は、正確性および一貫性を妨げるものと予想される。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基及びその塩形態の調製および性質の広範な調査に続き、出願人らは、有利な塩形態、すなわち有利に高い熱安定性を有し、有利には低吸湿性を有するメシレート塩；および有利に高い熱安定性を有し、有利に低い吸湿性を有する、水和物として存在する硫酸塩を発見した。
本発明は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの硫酸塩またはメシレート塩、および１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、組成物を含む。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの硫酸塩及びメシレート塩は、炎症、炎症性疾患、免疫性または自己免疫性疾患、あるいは腫瘍成長の阻害の治療に有用であることが予想される。一態様では、炎症、炎症性疾患、あるいは免疫性または自己免疫性疾患は、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎乾癬性関節炎）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン疾患、腸の炎症と関係している状態（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症疾患（ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、および呼吸窮迫症候群を含む）、線維症（特発性肺線維症、心臓線維症、肝繊維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ブドウ膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性疾患（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（１型または２型）および／またはその合併症、慢性心不全、鬱血性心不全、虚血症（脳卒中、および虚血−再潅流障害を含む）若しくは心筋梗塞および／またはその合併症、あるいはてんかんである。
本発明は上記の状態または疾患の治療または予防のための薬剤の製造における（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートの前記硫酸塩およびメシレート塩の使用を含む。本発明はまた、上記の状態または疾患の治療または予防のための方法を含み、その方法は、そのような治療を必要としているヒトを含む哺乳動物に、上に定義した化合物の有効量を投与することを含む。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートと、２２の酸（塩酸、硫酸、１，２−エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、リン酸、エタンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ／Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸）との反応による塩の形成に関する長年の研究により、出願人らは、４つの新規な結晶塩形態、すなわち：
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートハイドロクロライド；
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートホスフェート；
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェート水和物；及び
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレート
を発見した。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートホスフェート；
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェート水和物；及び
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレート
を発見した。
遊離塩基と、１，２−エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、エタンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ／Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸との反応によって形成される塩は、非晶質であることが判明した。
４つの結晶性塩は、取扱いの容易さ、吸湿性および熱安定性を決定するために試験された。塩酸塩およびリン酸塩は、それらの結晶性により、遊離塩基ガラス／ゴム（gum)に対して改善された取扱い特性の利点を有する。しかしながら、予備研究は、両方の塩形態が、幾分吸湿性であることを示している。両方の塩は、７５％の相対湿度を有する環境下、４０℃で一晩保存すると潮解する。
メシレート塩および硫酸塩は、それらの結晶性により、遊離塩基ゴムよりも改善された取り扱い特性の利点を有する。両方の塩は驚くほど吸湿性を低下させる。メシレート塩は、相対湿度７５％の環境下、４０℃で３日間貯蔵した後に潮解した。硫酸塩は、相対湿度７５％の環境下、４０℃で７日間保存した後も変わらなかった。
メシレート塩および硫酸塩は、著しく改善された熱安定性の利点を有する。メシレートの融点は１８９℃である。サルフェート（ｓｕｌｐｈａｔｅ）の融点は１０６℃である。これらの融点に基づいて、メシレート塩および硫酸塩の両方は、溶融または他の方法を妨害することなく粉砕および加圧方法に耐えることが期待される。したがって、硫酸塩およびメシレート塩の両方は、対応する遊離塩基と比較して驚くほど改善された吸湿性および驚くほど改善された熱安定性を有する。
定義
本明細書で用いられる「治療」は、名前が付けられている疾患若しくは病状の予防、またはいったん確立された前記疾患の改善若しくは除去を含む。
本明細書で用いられる「治療」は、名前が付けられている疾患若しくは病状の予防、またはいったん確立された前記疾患の改善若しくは除去を含む。
「有効量」は、治療される対象者に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。前記治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定できる）であってよく、或いは主観的（すなわち、対象者が効果の兆候を得るかまたは効果を感じる）であってもよい。
「医薬的に許容される」は、一般的に安全、無毒性でかつ生物学的でもその他の点でも好ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、獣医学的用途ならびにヒトの医薬用途で有用であることを含む。
特に断りがない限り、用語「（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート」は、本明細書に記述された塩形態と関連して用いられるとき、（３Ｓ、４Ｓ）および（３Ｒ、４Ｒ）エナンチオマーの混合物を含む。一態様では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートおよびその塩は、９５％を超える、好ましくは９９％を超える、さらに好ましくは９９．５％を超える絶対純度を有する。一態様では、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは、９５％を超える、好ましくは９９％を超える、さらに好ましくは９９．５％を超えるエナンチオマー純度を有する（３Ｓ，４Ｓ）エナンチオマーを意味する。一態様では（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートは９５％を超える、好ましくは９９％を超える、さらに好ましくは９９．５％を超えるジアステレオマー純度を有する。
組成物
組成物
臨床使用に対して、本発明の化合物は種々の様式の投与用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物は、生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に投与され得ることが理解されるであろう。本発明の医薬組成物は、あらゆる好適な経路により、好ましくは、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、舌下、経皮、鞘内、経粘膜または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）の投与により投与され得る。
他の製剤では、便宜的に、例えば、錠剤および徐放性カプセルのような単位投薬形態、およびリポソームの形態で提供されてもよく、製剤の技術分野でよく知られた任意の方法で製造されてもよい。医薬製剤は、通常、活性物質またはその医薬的に許容される塩と、慣用の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって製造される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム（gum arabicum)、乳糖、微晶質セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等である。そのような製剤は、他の薬理学的に活性な薬剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤等の従来の添加剤も含んでもよい。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％の間、好ましくは非経口使用の製剤において０．２〜２０重量％の間、より好ましくは経口投与用製剤において１〜５０重量％の間である。
製剤は、さらに造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等の公知の方法によって調製され得る。製剤は、従来法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射剤の投薬形態に調製してもよい。液体製剤は、水または他の適当な溶媒中に活性物質を溶解または懸濁させることによって調製してもよい。錠剤および顆粒剤は従来法でコーティングされてもよい。治療的に効果的な血漿濃度を長時間維持するために、本発明の化合物は徐放性製剤に組み込まれてもよい。
特定の化合物の用量レベルおよび投薬回数は、用いられる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬の組合せ、治療される病状の重篤度、ならびに患者が受ける治療を含む種々の因子に依存して変化する。１日の投薬量は、例えば、体重１キロ当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であってよく、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で単回または複数回で投与されてもよい。通常、そのような投薬量は経口投与で与えられるが、非経口投与が選択されてもよい。
実験方法
塩形成実験
適切な場合には、モノおよびヘミ塩の両方を形成させるために、２４個の酸性対イオン（表１参照）を用いて塩スクリーニングを行った。様々な範囲の溶媒系および条件を用いて、９セットの実験を行った。
塩形成実験
適切な場合には、モノおよびヘミ塩の両方を形成させるために、２４個の酸性対イオン（表１参照）を用いて塩スクリーニングを行った。様々な範囲の溶媒系および条件を用いて、９セットの実験を行った。
徐冷塩生成実験
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（２０ｍｇ）の別々のサンプルを、ＩＰＡ（２．５容量）、アセトン−水（９：１ ｖ／ｖ、２．５容量）またはＤＩＰＥ（１０容量）に溶解した。溶液を４０℃に加熱し、各試験酸（１または０．５当量、表１参照）を穏やかに撹拌しながら添加した。バイアルを４０℃で１時間保持し、次いで１℃／分で５℃まで冷却した。混合物を５℃で一晩保持した。得られた全ての固体を濾過により収集し、ＸＲＰＤにより分析した。油およびゴムは、結晶化を助けるために各温度で４時間、ＲＴ〜５０℃の成熟サイクルに供した。溶液を周囲条件で蒸発させた。残留物を１Ｈ−ＮＭＲおよびＤＳＣによって分析して、加熱時の塩形成および／または潜在的な結晶化を評価した。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（２０ｍｇ）の別々のサンプルを、ＩＰＡ（２．５容量）、アセトン−水（９：１ ｖ／ｖ、２．５容量）またはＤＩＰＥ（１０容量）に溶解した。溶液を４０℃に加熱し、各試験酸（１または０．５当量、表１参照）を穏やかに撹拌しながら添加した。バイアルを４０℃で１時間保持し、次いで１℃／分で５℃まで冷却した。混合物を５℃で一晩保持した。得られた全ての固体を濾過により収集し、ＸＲＰＤにより分析した。油およびゴムは、結晶化を助けるために各温度で４時間、ＲＴ〜５０℃の成熟サイクルに供した。溶液を周囲条件で蒸発させた。残留物を１Ｈ−ＮＭＲおよびＤＳＣによって分析して、加熱時の塩形成および／または潜在的な結晶化を評価した。
抗−溶媒添加塩形成実験
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（１５ｍｇ）の別々のサンプルをＩＰＡｃ（３％ｖ／ｖの水有り及び無し；５容量）に溶解し、溶液を４０℃に加熱した。穏やかに撹拌しながら、対応する酸（１または０．５当量、表１参照）を添加した。バイアルを４０℃で１時間保持し、次いで溶液が濁るまで漸増量の抗−溶媒（ｎ−ヘプタンまたはＴＢＭＥ）を添加した。この時点で、全てのサンプルを１℃／分で５℃まで冷却し、５℃で一晩保持した。沈殿が生じていない場合には、より多くの抗−溶媒が添加された。得られた全ての固体を濾過により収集し、ＸＲＰＤにより分析した。油およびゴムは、結晶化を助けるために各温度で４時間、ＲＴ〜５０℃の成熟サイクルに供した。溶液を周囲温度より低い温度まで冷却し、沈殿が生じなければ蒸発させた。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（１５ｍｇ）の別々のサンプルをＩＰＡｃ（３％ｖ／ｖの水有り及び無し；５容量）に溶解し、溶液を４０℃に加熱した。穏やかに撹拌しながら、対応する酸（１または０．５当量、表１参照）を添加した。バイアルを４０℃で１時間保持し、次いで溶液が濁るまで漸増量の抗−溶媒（ｎ−ヘプタンまたはＴＢＭＥ）を添加した。この時点で、全てのサンプルを１℃／分で５℃まで冷却し、５℃で一晩保持した。沈殿が生じていない場合には、より多くの抗−溶媒が添加された。得られた全ての固体を濾過により収集し、ＸＲＰＤにより分析した。油およびゴムは、結晶化を助けるために各温度で４時間、ＲＴ〜５０℃の成熟サイクルに供した。溶液を周囲温度より低い温度まで冷却し、沈殿が生じなければ蒸発させた。
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターンはBruker AXS C2 GADDS回折計で、ＣｕＫα線（40kV、40mA）、自動ＸＹＺ試料台、自動試料位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar二次元面積検出計を用いて得た。Ｘ線光学系は０．３ｍｍのピンホールコリメータと一体となった単一のゲーベル多層膜鏡からなっている。毎週、認証標準コランダム（ＮＩＳＴ１９７６）（平板）を用いて性能チェックを行った。ビーム広がり、すなわち試料面のＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍである。θ-θ連続スキャンモードを試料から検出器までの距離２０ｃｍで用い、有効２θは３．２°〜２９．７°の範囲である。通常は試料をＸ線ビームに１２０秒間曝露した。データ収集に用いたソフトウェアはGADDS for WNT 4.1.16で、データをDiffrac Plus EVA v9.0.0.2またはv13.0.0.2を用いて解析し表示した。環境条件での試料調製では粉砕なしに得られたままの粉末を用いて平板試料片を調製した。約１〜２ｍｇの試料をスライドガラス上で軽くプレスし平面を得た。非環境条件での試料調製では熱伝導化合物のついたシリコンウエハ上に載せた。次に適切な温度まで約１０℃／分で加熱し、続いて約１分間等温に保持してからデータ収集を開始した。
別法では、Ｘ線粉末回折パターンをBruker D8回折計で、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、および、Ｖ４の発散（divergence)および受像スリット、ＧｅモノクロメーターおよびLynxeye検出器を用いて得た。装置の性能は、認証標準コランダム（ＮＩＳＴ１９７６）を用いてチェックした。ソフトウェアDiffrac Plus XRD Commander v2.5.0をデータ収集に用い、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2またはv 13.0.0.2を用いてデータを解析し表示した。試料は環境条件下で、得られたままの粉末を用い平板試料で測定した。約２０ｍｇの試料を研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハに切り込んだ空洞に緩やかに詰めた。測定の間、試料をその面内で回転した。データ収集の詳細は、以下の通りである：角度範囲；２〜４２°２θ；ステップサイズ：０．０５°２θ；収集時間：０．５秒／ステップ。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え、DRX400コンソールで制御されたBruker400MHz装置で得た。自動測定はICONNMR v4.0.4(build 1)を用いて、標準のBruker搭載実験条件を用いたTopspin v 1.3（パッチレベル１０）で実行し、データを取得した。ルーチン測定以外ではデータはTospinのみを用いて取得した。試料は特に断りのない限りｄ６−ＤＭＳＯに溶解した。ACD SpecManager v 12.00 (build 29094)を用いてオフラインの解析を実施した。別途、Bruker Avance III 400MHz QNP Ultrashield Plus Cryoを用いて１ＨＮＭＲスペクトルを得た。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）
分析用ＬＣＭＳをWaters ZQ質量分析計付きAgilent 1100 HPLCシステムで、Phenomenex Synergiカラムを用いて実施した(RP-Hydr、１５０ｘ４．６ｍｍ、４μｍ、１．５ｍＬ／分、３０℃、勾配５〜１００％ＭｅＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）水溶液（＋０．１％ＴＦＡ）／７分間−０．５分間保持、２００−３００ｎｍ）。
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを、５０位置のオートサンプラー付きTA Instruments Q2000で得た。熱容量の較正はサファイアを用いて実施し、エネルギーと温度の較正は認証されたインジウムを用いて実施した。典型的には、それぞれの試料０．５〜３ｍｇをピンホールのあるアルミニウム皿に入れ、１０℃／分で２５℃から３５０℃まで昇温した。試料は乾燥窒素５０ｍＬ／分で常にパージした。変調温度ＤＳＣは基本昇温速度２℃／分、温度変調パラメータ±１．２７℃／分および６０秒で行った。装置はソフトウェアAdvantage for Q Series v2.8.0.392およびThermal Advantage v4.8.3で制御し、データはUniversal Analysis v4.3Aで解析した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータを１６位置のオートサンプラー付きTA Instruments Q500 TGAで得た。認証されたアルメルおよびニッケルを用いて装置の温度較正を行った。典型的には、それぞれの試料５〜３０ｍｇを風袋差し引きした白金るつぼおよびアルミニウムＤＳＣ皿にのせ、１０℃／分で室温から３５０℃まで加熱した。窒素６０ｍＬ／分で試料を常にパージした。ソフトウェアAdvantage for Q Series v2.8.0.392およびThermal Advantage v4.8.3で装置を制御した。
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）
偏光顕微鏡観察（ＰＬＭ）
試料を画像取込み用デジタルビデオカメラ付きLeica LM/DM偏光顕微鏡で観察した。それぞれの試料少量を、個々の粒子ができるだけ分離するように、スライドガラスにのせ、液浸油に漬け、カバーガラスをかぶせた。試料は適切な倍率、および部分偏光で、ラムダ着色フィルタを用いて観察した。
加熱ステージ顕微鏡観察（ＨＳＭ）［融点］
加熱ステージ顕微鏡観察（ＨＳＭ）［融点］
加熱ステージ顕微鏡観察を、Mettler-Toledo MTFP82HT加熱ステージおよび画像取込み用デジタルビデオカメラと組み合せたLeica LM/DM偏光顕微鏡を用いて行った。それぞれの試料少量を、個々の粒子ができるだけ分離するように、スライドガラスにのせた。試料は適切な倍率および部分偏光で、ラムダ着色フィルタを用いて、室温から通常は１０〜２０℃／分で加熱しながら観察した。
ＨＰＬＣによる化学的純度測定
ＨＰＬＣによる化学的純度測定
純度分析はダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステムでChemStation software vB.02.01-SR1を用いて、以下に述べる方法で実施した。
キラルＨＰＬＣによるキラル純度測定
キラルＨＰＬＣはAstec Chirobiotic T １００ｘ４．６ｍｍ ５μｍカラム、極性逆相、１５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、定組成溶出８５％ＭｅＯＨ／１５％２０ｍＭ酢酸アンモニウム１０分間、１．０ｍＬ／分、２２０ｎｍの条件でAgilent 1200システムで行った。
カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
それぞれの試料の水分量をHydranal Coulomat AG試薬とアルゴンパージを用いてMettler Toledo DL39 Coulometerで測定した。秤量した固体試料をプラチナＴＧＡ皿の器に入れ、水分の侵入を避けるためにシュバシール(subaseal)に接続した。１回の滴定あたり試料約１０ｍｇを用い、２回測定した。
重量法蒸気吸着測定（ＧＶＳ）
重量法蒸気吸着測定（ＧＶＳ）
吸着等温線は、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30で制御された、SMS DVS固有水分分析計を用いて得た。試料温度は装置制御により２５℃に保持した。湿度は、合計流速２００ｍＬ／分を有する乾燥窒素流および加湿窒素流を混合することにより制御した。相対湿度は、試料近くに設置した較正したロトロニックプローブ（ダイナミックレンジ１．０〜１００％ＲＨ）で測定した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）をミクロ天秤（精度±０．００５ｍｇ）で常に測定した。典型的には、試料５〜２０ｍｇを、風袋を差し引いたステンレス鋼の網かごに室内条件下で入れた。試料を４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で装着し、脱着した。水分吸着等温線測定を以下に概説する条件で行った（２スキャンで１完全サイクル）。標準等温線測定は２５℃において０．５〜９０％ＲＨの範囲で１０％ＲＨの間隔で行った。DVS Analysis Suite v6.0.0.7を用いてマイクロソフトエクセルでデータ分析を実施した。SMS DVS固有実験用の方法パラメータは以下の通りである：吸着スキャン１ ４０−９０；脱着／吸着スキャン２ ９０〜０、０〜４０；間隔（％ＲＨ）１０；スキャン回数４；流速（ｍＬ／分）２００；温度（℃）２５；安定性（℃／分）０．２；吸着時間（ｈ）６時間で中止。試料は等温線測定終了後に回収し、ＸＲＰＤで再分析した。
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
データは、IC NetソフトウェアV2.3を用いて、Metrohm 761 Compact IC（カチオン用）上およびMetrohm 861 Advanced Compact IC（アニオン用）上で、得た。正確に秤量した試料を適切な溶解液中の原液として調製し、測定前に１：９に希釈した。定量は分析対象イオンの既知濃度の標準溶液との比較で行った。アニオンクロマトグラフィーのＩＣ測定パラメータは以下の通りである：方法の形式−アニオン交換；カラム−Metrosep A Supp 5-250（４．０ｘ２５０ｍｍ）；カラム温度（℃）室温；注入量（μｌ）２０；検出− 電導度検出器；流速（ｍＬ／分）０．７；溶出液 ３．２ｍＭ炭酸ナトリウム、１．０ｍＭ炭酸水素ナトリウム５％アセトン水溶液。
結果
結果
結晶性の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびメシレート塩を単離し、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＧＶＳ、ＩＣ、ＰＬＭ、ＨＳＭ、ＨＰＬＣおよびＫＦ（表２参照）の一部または全部を用いて、これらを特徴付けた。塩酸塩およびリン酸塩は高度に吸湿性であった。メシレート塩および硫酸塩をさらに分析した。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、およびそのメシレートおよびサルフェート形態の合成：
以下の略号が用いられた：
Ａｑ 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソピロピルエチルアミン
ｅｅ 鏡像体過剰率
ＥＳ＋ エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間（単数又は複数）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ モル
ＭｅＯＨ メタノール
［ＭＨ＋］ プロトン付加分子イオン
ｍｉｎ 分
ＲＰ 逆相
ＭＳ 質量分析
ＲＴ 保持時間
ｓａｔ 飽和した
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
実験方法
Ａｑ 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソピロピルエチルアミン
ｅｅ 鏡像体過剰率
ＥＳ＋ エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間（単数又は複数）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ モル
ＭｅＯＨ メタノール
［ＭＨ＋］ プロトン付加分子イオン
ｍｉｎ 分
ＲＰ 逆相
ＭＳ 質量分析
ＲＴ 保持時間
ｓａｔ 飽和した
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
実験方法
全ての試薬は、特に明記しない限り、市販級であり、入手したものを精製せずに用いた。すべてのケースで試薬級溶媒を用いた。
分析ＬＣＭＳはAgilent 1100 HPLCシステムに接続したWaters ZQ質量分析計で行った。分析ＨＰＬＣはAgilent 1100システムで行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はAgilent 1100 HPLCシステムに接続したAgilent MSD-TOFで得た。分析の間、較正は２つの質量でチェックし、必要に応じて自動的に補正した。スペクトルは正イオンエレクトロスプレーモードで収集した。収集質量範囲はｍ／ｚ１００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を用いた。フラッシュクロマトグラフィーはRediSepシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステム、またはStrata SI-1シリカギガチューブを備えたFlash Master Personalのいずれかで行った。逆相ＨＰＬＣはPhenomenex Synergi Hydro RP150x10mm、YMC ODS-A100/150x20mmまたはChirobiotic T250x10mmカラムを備えたGilson システム（Gilson 321平衡ポンプ付きGilson 322ポンプ、およびGilson 215オートサンプラー）で行った。逆相カラムクロマトグラフィーはMerck LiChroprep（登録商標）RP-18（４０−６３μｍ）シリカカラムを備えたGilsonシステム（Gilson 321ポンプおよびGilson FC204フラクションコレクター）で行った。化合物はＡＣＤ６．０を用いて自動的に命名した。すべての化合物は真空ポンプ中で一晩乾燥した。
分析ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳデータは以下の条件で得た：
分析ＬＣＭＳはAgilent 1100 HPLCシステムに接続したWaters ZQ質量分析計で行った。分析ＨＰＬＣはAgilent 1100システムで行った。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はAgilent 1100 HPLCシステムに接続したAgilent MSD-TOFで得た。分析の間、較正は２つの質量でチェックし、必要に応じて自動的に補正した。スペクトルは正イオンエレクトロスプレーモードで収集した。収集質量範囲はｍ／ｚ１００〜１１００であった。質量ピークのプロファイル検出を用いた。フラッシュクロマトグラフィーはRediSepシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステム、またはStrata SI-1シリカギガチューブを備えたFlash Master Personalのいずれかで行った。逆相ＨＰＬＣはPhenomenex Synergi Hydro RP150x10mm、YMC ODS-A100/150x20mmまたはChirobiotic T250x10mmカラムを備えたGilson システム（Gilson 321平衡ポンプ付きGilson 322ポンプ、およびGilson 215オートサンプラー）で行った。逆相カラムクロマトグラフィーはMerck LiChroprep（登録商標）RP-18（４０−６３μｍ）シリカカラムを備えたGilsonシステム（Gilson 321ポンプおよびGilson FC204フラクションコレクター）で行った。化合物はＡＣＤ６．０を用いて自動的に命名した。すべての化合物は真空ポンプ中で一晩乾燥した。
分析ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳデータは以下の条件で得た：
システムＡ：Phenomenex Synergi Hydro RP（Ｃ１８、３０ｘ４．６ｍｍ、４μｍ）、勾配５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）水溶液（＋０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分、勾配時間１．７５分、２００ｎｍ、３０℃；または
システムＢ：Phenomenex Synergi Hydro RP（Ｃ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ、４μｍ）、勾配５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．０８５％ＴＦＡ）水溶液（＋０．１％ＴＦＡ）、１．５ｍＬ／分、勾配時間７分、２００ｎｍ、３０℃。
キラルＨＰＬＣで他は以下の条件で得た：
キラルＨＰＬＣで他は以下の条件で得た：
システムＣ：Chirobiotic V polar ionic mode （１５０ｘ４．６ｍｍ）、７０％ＭｅＯＨ１０ｍＭ水系ギ酸アンモニウム緩衝液、１．０ｍＬ／分、１０分間、２００ｎｍ、３０℃。
中間体１
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンハイドロクロライド
中間体１
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンハイドロクロライド
ヒスタミン二塩酸塩（６１．９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ)の水（１２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に溶解し、イソブチルアルデヒド（６１．４ｍＬ、６７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下８０℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、1Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）でｐＨを７に調整し、真空中で溶媒を除去した。残留物を温めたＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、１時間放置し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびアセトン（４００ｍＬ）中で２時間撹拌し、４℃まで２時間冷却した。得られた沈殿物をろ過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンハイドロクロライド（３３．０ｇ、４８．７％）の白色固体を得た。
分析ＬＣＭＳ：純度＞９０％（システムＡ、ＲＴ＝０．５１分）、ＥＳ＋：１６６．４［ＭＨ］＋。
中間体２
４−ニトロフェニル ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
分析ＬＣＭＳ：純度＞９０％（システムＡ、ＲＴ＝０．５１分）、ＥＳ＋：１６６．４［ＭＨ］＋。
中間体２
４−ニトロフェニル ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
中間体１（２．７８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、６０％純度）およびＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．０７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、４−ニトロフェニル ４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５．２８ｇ、粗製物）の黄色ゴム状物を得た。
分析ＨＰＬＣ：純度４１％（システムＢ、ＲＴ＝４．７０分）；分析ＬＣＭＳ：純度８６％（システムＡ、ＲＴ＝１．７０分）、ＥＳ＋：３３１．０［ＭＨ］＋。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
ＮａＨ（０．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％分散）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却し、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８８ｇ、０．６８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次に中間体２（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、７０％純度）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。同量のＮａＨおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランＴＨＦ溶液を５時間後および２９時間後に２回それぞれ加えた。２日後に反応混合物を水（１０ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（順相、２０ｇ、Strata SI-1、シリカギガチューブ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）続いて、２％、４％、および５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（それぞれ２００ｍＬ）)および逆相ＨＰＬＣ（YMC ODS-A １００ｘ２０ｍｍ、５μｍ、２５ｍＬ／分、１０％ＭｅＯＨ／水中の勾配３０％〜６０％（／７分間）、続く１００％（３分）ＭｅＯＨ）で精製し、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３４．８ｍｇ、１．１％）の白色固体を得た。
分析ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．６３分）；分析ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝４．０１分）、ＥＳ＋：２８０．１［ＭＨ］＋。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル−（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（３９．９１ｍｇ）を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液およびＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）に溶解し、逆相キラルＨＰＬＣ(Chirobiotic T ２５０ｘ１０ｍｍ、３ｍＬ／分、定組成ラン７０％ＭｅＯＨ／１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（４０分）、ｐＨ７．４)で２回精製し、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（６．９０ｍｇ、９９％ｅｅ）の単一のジアステレオ異性体を得た。
分析ＨＰＬＣ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．６３分）；キラルＨＰＬＣ：純度９９．５％（システムＣ、ＲＴ＝２．２２分）；分析ＬＣＭＳ：純度１００％（システムＢ、ＲＴ＝３．９０分）、ＥＳ＋：２８０．１［ＭＨ］＋；ＨＲＭＳ Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３計算値：２７９．１５８３、実測値２７９．１５７１。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレート
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、無色透明溶液を得た。メタンスルホン酸（１０７μＬ）を穏やかに加熱しながら少量ずつ加えた。溶液を一晩室温まで冷却させた。得られた結晶をろ過により集め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で４０℃にて一晩乾燥させた。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレート塩の白色固体を９９％の収率（６１５ｍｇ）で得た。ＨＰＬＣ：保持時間２．２７分、純度９９．５％。融点：１８９℃。ＬＣＭＳ： 保持時間４．１９分、ＥＳ＋２８０．０［ＭＨ］＋、１００％純度。キラルＨＰＬＣ ：保持時間３．７０分、＞９９．５％ｄｅ。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ Ｈ８．７２（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨＮＨ＋），５．２９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ，ＣＣＨＮ），４．８９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＣＣＨＮ），４．５９（０．５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ＡＣＨＢ），４．３９（０．５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ＡＣＨＢ），３．９７−３．８５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＯＣＨ ２），３．２０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＡＣＨ Ｂ），２．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ３ＳＯ３ −），２．８９−２．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ ２ＣＨ２Ｎ），２．２３−２．０７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）２，ＯＣＨ２ＣＨ ２），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，ＣＨ ３）および１．０６−０．９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ３）。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートスルフェート
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート遊離塩基（４４０．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＩＰＡｃ（５容量；２．２０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を４０℃まで加熱し、この温度で３０分間維持した。次いで、穏やかに撹拌しながらＨ２ＳＯ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１当量、１．６ｍＬ）を添加し、白色固体の沈殿を生じた。懸濁液を１℃／分で５℃まで冷却し、この温度で２０時間維持した。固体を吸引濾過し、室温で一晩真空乾燥させた。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェート塩が、白色固体として６５％の収率で得られた。ＨＰＬＣ純度９９．３％。融点：１０６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ Ｈ １３．７０（１Ｈ，ｂｒ，ＨＳＯ４ −），９．０５（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨＮＨ＋），５．２８（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ），４．９５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ，ＣＣＨＮ），４．８６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ ７．６Ｈｚ，ＣＣＨＮ），４．５５（０．５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ＡＣＨＢ），４．３５（０．５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ＡＣＨＢ），３．９５−３．７４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ２ＯＣＨ ２），３．１５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨＡＣＨ Ｂ），２．７８−２．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＣＨ ２ＣＨ２Ｎ），２．２１−１．９９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）２，ＯＣＨ２ＣＨ ２），１．０９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ ３）および０．９４−０．８１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ ３）。
長期保存時の安定性／吸湿性
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシレートメシラートは、二重ＬＤＰＥライナー中に３ｇアリコートで分配し、ケーブルタイで密封し、乾燥剤パウチをホイルバッグに入れた後、ヒートシールしたときの安定性及び吸湿性についても評価した。次いで、ホイルバッグをＨＤＰＥ蓋を取り付けたＨＤＰＥケグ（ｋｅｇ）に入れた。これらの条件は、典型的なＧＭＰレベルの保存条件に一致する。安定性をＨＰＬＣで評価し、吸湿性をカールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって評価した。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレートは、２５℃／６０％ＲＨで３年間にわたり水を吸収せず、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に僅かに０．１％の水の摂取で、０．１％しか分解されなかった。
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−カルボキシレートメシラートは、二重ＬＤＰＥライナー中に３ｇアリコートで分配し、ケーブルタイで密封し、乾燥剤パウチをホイルバッグに入れた後、ヒートシールしたときの安定性及び吸湿性についても評価した。次いで、ホイルバッグをＨＤＰＥ蓋を取り付けたＨＤＰＥケグ（ｋｅｇ）に入れた。これらの条件は、典型的なＧＭＰレベルの保存条件に一致する。安定性をＨＰＬＣで評価し、吸湿性をカールフィッシャー（ＫＦ）滴定によって評価した。（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレートは、２５℃／６０％ＲＨで３年間にわたり水を吸収せず、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に僅かに０．１％の水の摂取で、０．１％しか分解されなかった。
Claims (21)
- （３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレート、および
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェート、
およびそれらの水和物、
から選択される、化合物。 - 請求項１に記載の化合物、および１種以上の適切な賦形剤を含む、医薬用組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫若しくは自己免疫疾患、または腫瘍成長の阻害の治療における、あるいは治療のための薬剤の製造における使用のための請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の医薬用組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫若しくは自己免疫疾患、または腫瘍成長の阻害の治療方法であって、そのような疾患を患っている患者に請求項１に記載の化合物または請求項２に記載の医薬用組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記炎症、または炎症性疾患、または免疫若しくは自己免疫疾患は、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン疾患、腸の炎症と関係している状態（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症疾患（ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、および呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ブドウ膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性疾患（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（１型または２型）および／またはその合併症、慢性心不全、鬱血性心不全、虚血症（脳卒中、および虚血−再潅流障害を含む）若しくは心筋梗塞および／またはその合併症、あるいはてんかんである、請求項３に記載の化合物若しくは医薬組成物、または請求項４に記載の方法。
- リウマチ性関節炎、変形性関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性大腸炎または血管性認知症から選択される疾患の治療のための請求項３に記載の化合物若しくは医薬組成物、または請求項４に記載の方法。
- （３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートメシレートである、請求項１に記載の化合物。
- ９５％を超える純度を有する、請求項７に記載の化合物。
- ９９％を超える純度を有する、請求項７に記載の化合物。
- ９９．５％を超える純度を有する、請求項７に記載の化合物。
- ９５％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- ９９％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- ９９．５％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
- （３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェートおよびその水和物である、請求項１に記載の化合物。
- （３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（４Ｓ）−４−イソプロピル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートサルフェート １．５Ｈ２Ｏである、請求項１４に記載の化合物。
- ９５％を超える純度を有する、請求項１４または１５に記載の化合物。
- ９９％を超える純度を有する、請求項１４または１５に記載の化合物。
- ９９．５％を超える純度を有する、請求項１４または１５に記載の化合物。
- ９５％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
- ９９％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
- ９９．５％を超えるエナンチオマー純度を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
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