CN108017634A - 一种制备吡咯并多环衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备吡咯并多环衍生物的方法。包括如下步骤：在催化剂作用下，使得式II所示吡咯N‑远程1,3‑二炔类化合物发生反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；

Description

一种制备吡咯并多环衍生物的方法
技术领域
本发明属于精细化工产品催化合成技术领域，具体涉及一种制备吡咯并多环衍生物的方法。
背景技术
吡咯作为最常见的含氮杂芳环的一种，其骨架结构广泛存在于很多药物分子和活性天然产物中。许多吡咯并环结构的天然产物由于其良好的生物活性而被用作药物，例如由海洋生物中提取的天然产物hymenialdisine对老年痴呆疾病相关的激酶有很强的抑制活性(Pan,B.；Wan,B.S.；et al.Org.Lett.,2014,16,2244)；从对叶百部中提取的二脱氢对叶百部碱等生物碱有杀虫、止咳的功效(Cooper,S.P.；Booker-Milburn,K.I.,Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,1)。
良好的药理活性让吡咯及其并环结构成为现代药物开发中广泛使用的结构单元。例如2-位苯甲酰化的一系列吡咯衍生物Tolmetin、Zomepirac等都是非甾体，是各类抗炎药(Taber,D.F.；Tirunahari,P.K.,Tetrahedron,2011.67,7195)。在诸多吡咯并环骨架中，化学性质相对稳定的吲哚是一个简单且重要的结构类型，其骨架存在于大量的生物碱及其他生物活性分子，目前发展了大量合成吲哚的方法(Inman,M.；Moody,C.J.,Chem.Sci.,2013,4,29)。作为最简单的含氮杂环的一种，吡咯还是合成高级含氮杂环的结构单元，比如根据MacDonald卟啉合成法，利用易制备的二吡咯甲烷，让2-位甲酰化二吡咯甲烷能简单双聚，可控合成卟啉环骨架及其衍生物叶绿素、维生素B12等(Arsenault,G.P.；Macdonald,S.F.；et al.J.Am.Chem.Soc.,1960,82,4384)。此外，由于吡咯环的富电子性使得其有较强的聚合能力，利用电化学氧化得到的导电性聚吡咯是极有潜力的电极、电催化材料(Malesic,M.；Stanovnik,B.；et al.J.Heterocycl.Chem.,1997,34,1757)。
由于吡咯及其并环结构类化合物具有良好的性质和广泛的潜在应用，其合成方法的研究一直受到有机化学家们的关注。炔烃作为最常见的C2合成子之一，其高度不饱和所致的原子经济性和特殊的反应两亲性，使其在近十几年间发展迅速的碳氢键活化领域中成为非常重要的环化底物，加之当前报道了一系列过渡金属催化下用炔烃对吡咯碳氢键直接烯基化的反应(Lu,W.；Jia,C.；Fujiwara,Y.；et al.Org.Lett.2000,2,2927；Oyamada,J.；Kitamura,T.；et al.Tetrahedron 2009,65,3842；Gao,R.；Yi,C.S.；etal.J.Org.Chem.2010 75 3144；Tan S T；Fan W Y；et al J.Organomet.Chem.2012 70858；Thies,N.；Haak,E.；et al.Chem.Eur.J.2012,18,6302)，因此用炔烃构建吡咯并环骨架是理想的反应途径，但吡咯和炔烃都是高活性的合成子，两者各自都容易自聚，易发生副反应，所以吡咯和炔烃间成环芳构化的工作报道较少。例如，钌催化吡咯和炔醇类化合物在酸存在下，一步构建多取代的吲哚环(Thies,N.；Haak,E.；et al.Chem.Eur.J.,2015,18,6302)。还有设计4-位长链炔基取代的吡咯衍生物，通过含联苯类膦配体JohnPhos的金催化剂分子内烯基化，得到吡咯并七元环结构产物(Pan,B.；Wan,B.S.；et al.Org.Lett.,2014,16,2244)。此外用联苯类膦配体作配体的金催化剂，还能使1,3-丁二炔类化合物活化吡咯2、3-位的碳氢键，得到4、7-位取代的吲哚衍生物(Matsuda,Y.；Ohno,H.；etal.Chem.Eur.J.,2015.21,1463)。可以看到，这些以炔烃和吡咯做合成子构建吡咯并环的方法都只是多构建一个并环，结构较简单，此外各自还有不同的缺点，有的用到一些强酸条件，有的底物局限性较大，还有的用到较昂贵的催化剂及配体等等。因此，开发一种更为便捷、经济而绿色的吡咯并环合成技术成为人们探索的目标。这其中涉及两个重要的问题：一是如何开发较经济的高效催化剂，二是如何设计更加绿色的反应体系。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备吡咯并多环衍生物的方法。
所述吡咯并多环衍生物，其结构式如式I所示：
式I中，R为取代或未取代的芳基或碳原子总数为3-9的烷基；n为2或3。
所述取代的芳基中的取代基可选自：卤原子(氟、氯、溴)、吸电子基(氰基、甲酸甲酯基)、碳原子总数为1-3的烷基或碳原子总数为1-3的烷氧基。
所述R具体可为：苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、3-苯基丙基、4-甲基苯基、4-丙氧基苯基、2-噻吩基、4-苯腈基或4-苯甲酸甲酯基。
本发明所提供的制备式I所示吡咯并多环衍生物的方法，包括如下步骤：在催化剂作用下，使得式II所示吡咯N-远程1,3-二炔类化合物发生反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
式II中，R为取代或未取代的芳基或碳原子总数为3-9的烷基；n为2或3。
所述取代的芳基中的取代基可选自：卤原子(氟、氯、溴)、吸电子基(氰基、甲酸甲酯基)、碳原子总数为1-3的烷基或碳原子总数为1-3的烷氧基。
上述方法中，所述催化剂为一价金催化剂，为[XPhosAu(CH3CN)]SbF6，或[JohnPhosAu(CH3CN)]SbF6，优选[XPhosAu(CH3CN)]SbF6，其中，XPhos为式III所示的联苯类膦配体，JohnPhos为式IV所示的联苯类膦配体。
式III中，i-Pr表示异丙基，Cy表示环己基。
式IV中，t-Bu表示叔丁基。
所述催化剂的投料摩尔用量可为式II所示化合物摩尔用量的1.0～5.0％，具体可为2.5％。
所述反应在溶剂中进行；所述溶剂可为：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯，具体可为二氯乙烷。
所述反应的反应温度可为70～90℃，具体可为80℃；时间可为12～20小时，具体可为16小时。
该反应时间视不同式II所示反应物不同而变化。
反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。
在反应完毕后，可将反应体系按照常规方法进行分离提纯，优选的分离方式为：将反应之后的原液转移到锥形瓶中，转移时可用乙酸乙酯冲洗反应管，以减少损失，向锥形瓶中加入适量饱和食盐水，然后转移至分液漏斗中萃取三次，合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤；加入一定量100～200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶；使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，使用干法上柱；用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，石油醚和乙酸乙酯的比例视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，乙酸乙酯的体积分数一般为1～10％；收集包含反应产物I的溶液，减压浓缩除去溶剂后真空干燥，称重并计算产率。对于固体产物，可以通过重结晶的方式来获得更高的纯度，一般重结晶的方式是：在样品中加入一定量的二氯甲烷，加热使得样品完全溶解，再向其中加入不良溶剂正己烷后，让其缓慢挥发，可得到产物的单晶。
本发明提供的合成吡咯并多环衍生物的方法，具有以下特点：(1)经济。反应原料的合成非常简单，反应使用的溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂虽然不廉价，但所需加入量很少，反应所得的产物为高附加值的杂环化合物。(2)便捷。反应只需一步、一次投料和一次分离步骤即可得到最终产物，由于反应具为单一产物，使得分离过程亦非常简单。(3)普适。反应对多种底物，包括各种带烷基或芳基，给电子基或吸电子基的底物均适用，使得该体系能够得到取代基多样化的吡咯并多环类化合物。(4)绿色。得到的产物过程无其他化合物得到，反应的原子利用率高，对环境没有污染。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图3为实施例5所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图4为实施例5所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图5为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图6为实施例8所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图7为实施例14所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图8为实施例14所得目标产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所采用的催化剂XPhosAu(CH3CN)SbF6购自Aldrich公司JohnPhosAu(CH3CN)SbF6购自Aladdin公司。
实施例1
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0205g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为44％。图1和图2分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例2
依次称取0.0502g N-(7-(4-氟苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0131g，目标产物9-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为26％。
实施例3
依次称取0.0536g N-(7-(4-氯苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0187g，目标产物9-(4-氯苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为35％。
实施例4
依次称取0.0624g N-(7-(4-溴苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0262g，目标产物9-(4-溴苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为42％。
实施例5
依次称取0.0624g N-(7-(3-溴苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0237g，目标产物9-(3-溴苯基)-56-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为38％。图3和图4分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例6
依次称取0.0703g N-(10-苯基-4,6-癸二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0408g，目标产物9-(3-苯基丙基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为58％。
实施例7
依次称取0.0567g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吲哚(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0113g，目标产物1-苯基-5,6-二氢-4H-哌啶并[3,2,1-jk]咔唑的分离产率为20％。
实施例8
依次称取0.0551g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)-2-乙酰基吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0176g，目标产物2-乙酰基-9-对苯丙基苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为32％。图5和图6分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例9
依次称取0.0495g N-(7-(4-甲基苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0151g，目标产物9-(4-甲基苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为61％。
实施例10
依次称取0.0583g N-(7-(4-丙氧基苯基)-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0402g，目标产物9-(4-丙氧基苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为69％。
实施例11
依次称取0.0495g N-(8-苯基-5,7-辛二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0326g，目标产物8-苯基-1,2,3,4-四氢氮杂卓并[3,2,1-hi]吲哚的分离产率为66％。
实施例12
依次称取0.0507g N-(8-(2-噻吩基)-5,7-辛二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0284g，目标产物8-(2-噻吩基)-1,2,3,4-四氢氮杂卓并[3,2,1-hi]吲哚的分离产率为56％。
实施例13
依次称取0.0545g N-(8-(4-苯腈基)-5,7-辛二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048gXPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0234g，目标产物8-(4-苯腈基)-1,2,3,4-四氢氮杂卓并[3,2,1-hi]吲哚的分离产率为43％。
实施例14
依次称取0.0611g N-(8-(4-苯甲酸甲酯基)-5,7-辛二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0238g，目标产物8-(4-苯甲酸甲酯基)-1,2,3,4-四氢氮杂卓并[321-hi]吲哚的分离产率为39％。图7和图8分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
实施例15
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0039gJohnPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0112g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为24％。
对比例1
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)、0.0025g PPh3AuCl(0.005mmol)和0.0017g AgSbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯甲烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。没有目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉生成。
对比例2
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)、0.0035gXPhosAuCl(0.005mmol)和0.0017g AgSbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯甲烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0163g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为35％。
对比例3
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)、0.0035gXPhosAuCl(0.005mmol)和0.0013g AgOTf(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯甲烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0117g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为25％。
对比例4
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯甲烷。放入80℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0191g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为41％。
对比例5
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL甲苯。放入80℃的油浴中搅拌40小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0121g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为26％。
对比例6
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入100℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0200g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为43％。
对比例7
依次称取0.0466g N-(7-苯基-4,6-庚二炔基)吡咯(0.2mmol)和0.0048g XPhosAu(CH3CN)SbF6(0.005mmol)于含磁性搅拌子的25mL封管中，加入1.0mL二氯乙烷。放入60℃的油浴中搅拌12小时。反应结束后用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.0126g，目标产物9-苯基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉的分离产率为27％。

Claims (6)

1.式I所示吡咯并多环衍生物：
式I中，R为取代或未取代的芳基或碳原子总数为3-9的烷基，n为2或3；
所述取代的芳基中的取代基选自：卤原子、吸电子基、碳原子总数为1-3的烷基或碳原子总数为1-3的烷氧基。
2.一种制备权利要求1中式I所示吡咯并多环衍生物的方法，包括下述步骤：在催化剂作用下，使得式II所示化合物发生反应，反应完毕得到式I所示化合物；
式II中，R和n的定义同权利要求1中式I中R和n的定义。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述催化剂为一价金催化剂，其结构式为[XPhosAu(MeCN)]SbF6或[JohnPhosAu(CH3CN)]SbF6，其中，XPhos为式III所示的联苯类膦配体；JohnPhos为式IV所示的联苯类膦配体；
式III中，i-Pr表示异丙基，Cy表示环己基；
式IV中，t-Bu表示叔丁基。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述催化剂的投料摩尔用量为式II所示化合物摩尔用量的1.0～5.0％。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于：
所述反应在溶剂中进行；
所述溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为70～90℃；时间为12～20小时。
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