CN110016041B - 一种百部生物碱类似物及制备方法和用途 - Google Patents

一种百部生物碱类似物及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种百部生物碱类似物及制备方法和用途。具体(3aR,10bR)‑1,3a,4,5,6,10b‑六氢‑2H‑呋喃[3,2‑c]吡咯[1,2‑a]氮杂卓‑2‑酮与N,N‑二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)‑1‑((二甲基氨基)甲基)‑1,3a,4,5,6,10b‑六氢‑2H‑呋喃[3,2‑c]吡咯[1,2‑a]氮杂卓‑2‑酮，该化合物在6‑氯‑2,4‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物。所述百部生物碱类似物具有抑制Wnt/β‑catenin信号通路的用途，应用于与Wnt/β‑catenin信号通路相关的疾病的治疗；所述百部生物碱类似物具有抑制结肠癌耐药细胞HCT‑8/5‑FU的用途，应用于肠癌的治疗。本发明具有制备方法简单，反应过程易控制，合成产率高的优点。

Description

一种百部生物碱类似物及制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种百部生物碱类似物及制备方法和用途。
背景技术
结肠癌(colorectal cancer，CRC)是消化系统最常诊断的恶性肿瘤之一，近10来我国结肠癌发病率呈明显升高趋势，并且据预测，到2035年我国的结肠癌的发生率和死亡率都会有大幅度增加，严重威胁患者的健康和寿命。对于结肠癌的治疗，主要采取的是手术切除，术后化疗的方法。结肠癌的化疗中，5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常用的化疗药物，但结肠癌细胞的原发或继发性对5-FU不敏感而导致的耐药问题严重影响化疗效果，克服结肠癌化疗耐药是目前防治的主要瓶颈。因此，发现高效且具有全新作用机理的抑制结肠癌耐药细胞的药物具有重要的科学意义和潜在价值，对于提高患者生存率和生存质量具有极其重要的作用。
结肠癌细胞产生耐药性的机理非常复杂，上皮间质细胞转化(epithelialmesenchymal transitions，EMT)、基因突变及表观遗传等多种生物过程均参与了耐药性的产生，而近年来的研究表明Wnt/β-catenin信号通路的异常活化在上述生物过程中发挥关键作用。
百部作为药用植物在我国已有上千年的应用历史，作为其主要活性成分的百部生物碱(Stemona alkaloids)是从直立百部(Stemona sessilifolia)和其近缘植物的根部分离得到的结构类似，具有相同生源的一类结构奇特且骨架变化多样的生物碱。目前已经从以上百部植物中分离得到200多种百部生物碱，而且该数量还在不断地增加。从结构上分析，百部生物碱通常具有吡咯并[1,2-α]氮杂卓的母核结构，且具有多元并环或螺环的多样性骨架，母核上多个位置的取代不同，从而表现出结构的复杂多样性。由于结构的多样性，百部生物碱及其类似物具有许多重要的生物学功能。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种百部生物碱类似物及制备方法，研究其具有抑制Wnt/β-catenin信号通路的用途，以及具有抑制结肠癌耐药细胞(HCT-8/5-FU)的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种百部生物碱类似物，所述百部生物碱类似物的结构式为：
Figure BDA0002058028890000021
上述所述百部生物碱类似物的制备方法为：
(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，该化合物在6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(SA-11)。所述百部生物碱类似物的合成路线如下：
本路线实现了百部生物碱类似物(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(SA-11)的高效合成，在第二步反应中应用6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪与中间体形成季胺盐，并在弱碱如三乙胺的条件实现霍夫曼消除反应，从而得到目标产物，避免了不稳定的环外双键迁移生成环内双键。
Figure BDA0002058028890000031
进一步地，所述百部生物碱类似物的制备方法包括如下步骤：
(1)在氩气保护下，将物质的量为0.26mmol的(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于四氢呋喃溶液中，在-50℃～-78℃下滴加1M浓度的双三甲基硅基氨基锂溶液，所得到的混合溶液在此温度下搅拌30～60分钟，随后加入物质的量为2.14-3.12mmol的N,N-二甲基亚甲基碘化胺，反应温度缓慢回升至-30℃～-20℃，并在此温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度回升至室温后用乙酸乙酯萃取反应液三次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物即为中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，直接用于下一步反应；
(2)在氩气保护下，将步骤(1)得到的中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于异丙醇，并加入6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺，在室温下搅拌12～24个小时，反应液浓缩所得残余物经柱色谱分离得到百部生物碱类似物(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
更进一步地，所述步骤(1)中，所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与四氢呋喃溶液的用量配比为：1mg：0.25～1mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与双三甲基硅基氨基锂溶液的用量配比为：1mg：0.03～0.3mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化胺的比为：1mg:7.92～11.59mg。
更进一步地，所述步骤(2)中，所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与异丙醇的用量配比为：1mg：0.25～1mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺用量配比为：1mg:0.71mg：0.56～5.6μl；所述柱色谱中石油醚与乙酸乙酯的体积比为：1:1～2。
上述所述的一种百部生物碱类似物的用途，所述百部生物碱类似物具有抑制Wnt/β-catenin信号通路的用途，应用于与Wnt/β-catenin信号通路相关的疾病的治疗。
上述所述的一种百部生物碱类似物的用途，所述百部生物碱类似物具有抑制结肠癌耐药细胞HCT-8/5-FU的用途，应用于肠癌的治疗。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.本发明提供的百部生物碱类似物的制备方法，具有制备方法简单，反应过程易控制，合成产率高的优点。
2.本发明提供的百部生物碱类似物具有抑制Wnt/β-catenin信号通路的用途，可应用于与Wnt/β-catenin信号通路相关的疾病的治疗。
3.本发明提供的百部生物碱类似物具有抑制结肠癌耐药细胞(HCT-8/5-FU)的用途，可应用于肠癌的治疗。
4.本发明适用于工业化生产新型抗癌小分子化合物药物，降低抗癌药物的制备成本，减轻癌症患者的医疗负担，给癌症患者带来福音。
附图说明
图1是本发明百部生物碱类似物的核磁共振的氢谱图；
图2是本发明百部生物碱类似物的核磁共振的碳谱图；
图3是本发明百部生物碱类似物对结肠癌耐药细胞(HCT-8/5-FU)抑制活性的药理活性数据；
图4是本发明百部生物碱类似物抑制Wnt/β-catenin信号通路的药理活性数据。
具体实施方式
结合附图和具体实施例进一步对本发明的技术方案进行进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
如图1至4所示，一种百部生物碱类似物，化学式为(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(SA-11),其结构式如下：
Figure BDA0002058028890000051
上述所述百部生物碱类似物的制备方法为：
(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，该化合物在6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物。所述百部生物碱类似物的合成路线如下：
Figure BDA0002058028890000061
具体制备步骤如下：
(1)在氩气保护下，将(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(50mg,0.26mmol)溶于12.5mL四氢呋喃溶液中，在-78℃下滴加1.50mL的1M浓度的双三甲基硅基氨基锂溶液，所得到的混合溶液在此温度下搅拌30分钟，随后加入N,N-二甲基亚甲基碘化胺(396mg,2.14mmol)，反应温度缓慢回升至-30℃，并在此温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度回升至室温后用乙酸乙酯萃取反应液三次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物即为中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，直接用于下一步反应。
(2)在氩气保护下，将上一步得到的中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于1.25mL异丙醇，并加入35.5mg的6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及28μl的三乙胺，在室温下搅拌12个小时，反应液浓缩所得残余物经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮29mg，产率为55％。
实施例2：
如图1至4所示，一种百部生物碱类似物，化学式为(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(SA-11),其结构式如下：
Figure BDA0002058028890000071
上述所述百部生物碱类似物的制备方法为：
(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，该化合物在6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物。所述百部生物碱类似物的合成路线如下：
Figure BDA0002058028890000072
具体制备步骤如下：
(1)在氩气保护下，将(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(50mg,0.26mmol)溶于30mL四氢呋喃溶液中，在-65℃下滴加9mL的1M浓度的双三甲基硅基氨基锂溶液，所得到的混合溶液在此温度下搅45分钟，随后加入N,N-二甲基亚甲基碘化胺(500mg,2.63mmol)，反应温度缓慢回升至-25℃，并在此温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度回升至室温后用乙酸乙酯萃取反应液三次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物即为中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，直接用于下一步反应。
(2)在氩气保护下，将上一步得到的中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于27.5mL异丙醇，并加入35.5mg的6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及150μl的三乙胺，在室温下搅拌20个小时，反应液浓缩所得残余物经柱色谱分离，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1.5，得到(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮29mg，产率为65％。
实施例3：
如图1至4所示，一种百部生物碱类似物，化学式为(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(SA-11),其结构式如下：
Figure BDA0002058028890000081
上述所述百部生物碱类似物的制备方法为：
(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，该化合物在6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物。所述百部生物碱类似物的合成路线如下：
Figure BDA0002058028890000082
具体制备步骤如下：
(1)在氩气保护下，将(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮(50mg,0.26mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，在-50℃下滴加15mL的1M浓度的双三甲基硅基氨基锂溶液，所得到的混合溶液在此温度下搅45分钟，随后加入N,N-二甲基亚甲基碘化胺(579.5mg,3.12mmol)，反应温度缓慢回升至-20℃，并在此温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度回升至室温后用乙酸乙酯萃取反应液三次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物即为中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，直接用于下一步反应。
(2)在氩气保护下，将上一步得到的中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于50mL异丙醇，并加入35.5mg的6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及280μl的三乙胺，在室温下搅拌24个小时，反应液浓缩所得残余物经柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮29mg，产率为53％。
为了进一步证明本发明的百部生物碱类似物，对其进行了核磁共振检测，得到了核磁共振氢谱和碳谱，分别见图1和图2，具体检测结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.58–6.51(m,1H),6.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.09(q,J＝3.3,2.5Hz,1H),6.07–6.05(m,1H),4.20–4.12(m,1H),4.07(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),4.00–3.93(m,2H),2.56(dt,J＝13.0,3.9Hz,1H),2.17(dt,J＝15.1,4.5Hz,1H),1.86(qd,J＝12.8,3.6Hz,1H),1.70(q,J＝14.8,13.4Hz,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.9,135.3,127.1,123.1,122.5,106.6,105.3,82.2,48.5,45.7,34.0,26.5.
从图1和图2中可以看出：氢谱中化学位移6.13和6.09出现多重峰，说明环外双键生成。
本发明的百部生物碱类似物细胞水平实验结果如图3和图4所示，由图3的对结肠癌耐药细胞(HCT-8/5-FU)抑制活性的药理活性数据看出，IC50约为50μM，显著强于现有药物，如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和长春新碱三种化疗药物，具体比较数据见表1所示，因此本发明的百部生物碱类似物能浓度依赖性地显著抑制结肠癌耐药细胞(HCT-8/5-FU)；由图4的抑制Wnt/β-catenin信号通路的药理活性数据看出，本发明的百部生物碱类似物能浓度依赖性地显著抑制Wnt/β-catenin信号通路。
表1是5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和长春新碱三种化疗药物对耐药株HCT-8/Fu的IC50分别为：6593±53.8、799±48.9和247±10.3μM。
表1 HCT-8/5-FU细胞耐药性
Figure BDA0002058028890000101
本发明所述的与Wnt/β-catenin信号通路相关的疾病如肿瘤、动脉粥样硬化等，但不受限于此。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种百部生物碱类似物，其特征在于：所述百部生物碱类似物的结构式为：
Figure FDA0002433305760000011
2.权利要求1所述的百部生物碱类似物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：
(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化铵在二(三甲基硅基)氨基锂作用下反应生成中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，该化合物在6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺的作用下得到目标产物百部生物碱类似物(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
3.根据权利要求2所述的一种百部生物碱类似物的制备方法，其特征在于：所述百部生物碱类似物的制备方法包括如下步骤：
(1)在氩气保护下，将物质的量为0.26mmol的(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于四氢呋喃溶液中，在-50℃～-78℃下滴加1M浓度的二(三甲基硅基)氨基锂，所得到的混合溶液在此温度下搅拌30～60分钟，随后加入物质的量为2.14～3.12mmol的N,N-二甲基亚甲基碘化胺，反应温度缓慢回升至-30℃～-20℃，并在此温度下加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，温度回升至室温后用乙酸乙酯萃取反应液三次，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得残余物即为中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮，直接用于下一步反应；
(2)在氩气保护下，将步骤(1)得到的中间体化合物(3aR,10bR)-1-((二甲基氨基)甲基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮溶于异丙醇，并加入6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺，在室温下搅拌12～24个小时，反应液浓缩所得残余物经柱色谱分离得到百部生物碱类似物(3aR,10bR)-1-亚甲基-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮。
4.根据权利要求3所述的一种百部生物碱类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与四氢呋喃溶液的用量配比为：1mg：0.25～1mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与双三甲基硅基氨基锂溶液的用量配比为：1mg：0.03～0.3mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与N,N-二甲基亚甲基碘化胺的比为：1mg:7.92～11.59mg。
5.根据权利要3所述的一种百部生物碱类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与异丙醇的用量配比为：1mg：0.25mL～1mL；所述(3aR,10bR)-1,3a,4,5,6,10b-六氢-2H-呋喃[3,2-c]吡咯[1,2-a]氮杂卓-2-酮与6-氯-2,4-二甲氧基-1,3,5-三嗪及三乙胺用量配比为：1mg:0.71mg：0.56～5.6μl；所述柱色谱中石油醚与乙酸乙酯的体积比为：1:1～2。
6.权利要求1所述的一种百部生物碱类似物的用途，其特征在于：应用于制备与Wnt/β-catenin信号通路相关疾病的药物。
7.权利要求1所述的一种百部生物碱类似物的用途，其特征在于：应用于制备抑制HCT-8/5-FU细胞类肠癌的药物。
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