CN101792438B - 一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机及构物合成技术领域，具体涉及一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法。具体步骤为：将催化剂卤化亚铜或硫酸铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物和丙炔酸加入到溶剂中，在室温-200℃下磁力搅拌反应0.5h-3天，反应完成后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯和石油醚混合物为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；丙炔酸与有机叠氮化合物的摩尔比为1-2.0∶1；催化剂卤化亚铜或硫酸铜与有机叠氮化合物的摩尔比为0.1-0.3∶1；抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.2-0.4∶1。本发明的化合物含有具生理活性的1,2,3-三氮唑结构单元，可用作有机合成中间体及药物的合成与修饰，同时为药物筛选提供新颖而有效的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种1-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法。
背景技术
三氮唑类杂环化合物具有广泛的生物活性，在医学、农业和材料等领域有着广阔应用前景，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。其中1，2，3-三氮唑化合物是近年来逐渐发展起来的，在抗菌、杀菌、免疫、治疗肿瘤、关节炎、软骨病、神经性精神错乱等方面有显著的作用(Michael J.G，et al.J.Med.Chem.，2000，43，953-970)。
1，2，3-三唑化合物是一类重要的杂环化合物(Alvarez R，et al.J. Med.Chem.，1994，37，4185-4194)，化合物中的五元杂环作为药效基团比咪唑具有更低的毒性，已被广泛应用于有机化学、药物化学、材料化学及生物化学等领域。特别在药物化学方面，含有三唑环结构的化合物呈现出多种生物活性(Tron G.C，et al.Med.Res.Rev.，2008，28，278-308)，可用于合成HIV-I([1]Alvarez R，et al.J.Med.Chem.，1994，37，4185-4194.[2]Matthew W，et al.J.Med.Chem.，2006，49，7697-7710.[3]Giffin M.J，et al.J.Med.Chem.，2008，51，6263-6270.[4]Cho J.H，et al.J.Med.Chem.，2006，49，1140-1148)、抗肿瘤(Kallander L.S，et al.J.Med.Chem.，2005，48，5644-5647)、抗真菌(Reck F，et al.J.Med.Chem.，2005，48，499-506)、抗惊厥等类药物(Scheme 1)。1，2，3-三唑化合物的合成近年来受到有机合成和药物化学研究者的高度重视。
1，2，3-三唑类结构作为一种重要的活性结构单元，在医药、农药和有机化工等领域已得到广泛应用。特别是在药物化学领域，1，2，3-三唑常作为主要的药效基团，在先导化合物的优化或候选药物的结构改造中被引入，常引起药理活性的增强。由于其良好的药理活性，近十年来已迅速成为药学研究领域的热点之一(Scheme 2，1-3)。目前已研制成功的1，2，3-三唑类药物有β-内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦(Scheme 2，1)。他唑巴坦是一个青霉素的衍生物，是继克拉维酸、舒巴坦之后第三个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂，而且其抑制活性较前两者有了很大提高(Micetich R，et al.J.Med.Chem.，1987，30，1469-1474)。研究还发现，很多1，2，3-三唑化合物可以有效抑制肿瘤的转移和侵入，并且具有高效、低毒等特点，如Scheme 2中化合物2(CAI4)(Bauer K.S，et al.J.Pharmaco.Exper.Ther.，2000，292，31-37)；Scheme 2中化合物3是一种在糖环上引入1，2，3-三唑环的万古霉素，生理活性比结构修饰前提高了一倍(Langenhan J.M，et al.J.Nat.Prod.，2005，68，1696-1711)。1，2，3-三唑类化合物引入到材料化中，如Scheme 2中化合物4就是将1，2，3-三唑环引入到了杯芳烃化合物中而作为重要的功能材料(Meldal M，et al.Chem.Rev.，2008，108，2952-3015)。
1，2，3-三唑化合物在自然界中并不存在，所以人工合成此类化合物就显得尤为重要。目前，炔基化合物和有机叠氮1，3-偶极环加成反应是一种构建1，2，3-三氮唑五元杂环化合物的经典方法。2001年，美国诺贝尔化学奖获得者K.B.Sharpless等发展了Cu(I)在催化端炔参与叠氮化合物偶极环加成反应，因条件温和、不需保护基团、高选择性、高产率、后处理简单，产物为1，4-二取代三氮唑，被看作是“Click Chemistry”反应中的精华(Sharples K.B，et al.Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599).2005年，Fokin等用Ru催化剂[Cp*RuCl(PPh3)2]催化端炔参与叠氮化合物偶极环加成反应时，得到的产物为1，5-二取代三氮唑(Zhang L.，etal.J. Am.Chem.Soc.，2005，127，15998-15999)。此后双取代的炔烃与叠氮化合物偶极环加成反应发展迅速，合成了许多功能性复杂药物分子。2010年，Jhon等创造性的以细胞为基板引入叠氮基，在没有铜催化条件下进行点击反应，提供了一种细胞检测手段(Jhon J.，et al.J.Am.Chem.Soc.，2010，132，3688-3690)(Scheme 3)。而Pérez-Castro等利用点击反应直接合成了新的4-芳基-1，2，3-三氮唑核苷(Pérez-Castro I.，et al.Arkivoc.，2010，3，152-168)(Scheme 4)。1-取代的芳香-1，2，3-三唑化合物是许多药物的前体和结构单元，在生物医药领域有着广泛的应用。1990年，Madikhanov已对1-苯基-1，2，3-三氮唑衍生物进行了抗炎药活性的测试(MadikhanovN.，et al.FiziologicheskiAktivnye Veshchestva，1990，22，24-26)。最近在亚硝基谷光甘肽还原酶的吡咯抑制剂(Jan W.，et al.2010，WO 2010019903)、杀虫剂中芳基吡咯啉及其衍生物(Ulrich G.，et al.2009，WO 2009097992)、蛋白激酶抑制剂中苯胺基嘧啶衍生物及类似物(Mark T.，et al.2009，WO 2009032861)和抗感染、抗增殖、抗炎及肠胃蠕动药物中三氮唑苷大环内酯类克拉霉素的制备中(Ashoke B.，et al.2008，WO 2008143730)都有1-取代的芳香-1，2，3-三唑结构单元(Scheme 5，1-3)。但是文献报道合成其方法却较少，因而限制了其应用范围。
合成1，2，3-三氮唑五元杂环化合物另外一种策略是采用取代烯烃与叠氮化合物1，3-偶极环加成。Gerhard Maas等研究了α，β-不饱和共轭烯胺与有机叠氮化合物在苯或氯仿溶剂中加热环加成，发现烯胺的碳碳双键很容易被叠氮负离子进攻，生成1，5-二取代三氮唑，而α，β-不饱和共轭烯胺中的α，β-不饱和双键或三键不会发生环加成，这主要是氨基活化了烯胺的碳碳双键(Brunner，M.et al.Helvetica Chimica Acta，2005，88，1813-1825)。国内中科院上海有机化学研究所朱士正研究员等报道了只在加热条件下1，1，1-三氟4-乙氧基-3-丁烯-2-酮及烯胺与有机叠氮化合物发生环加成反应，获得了较高的产率。浙江大学商志才教授等通过理论分别计算了高压诱导下供电子基、吸电子基取代烯烃和有机叠氮化合物1，3-偶极环加成反应的机理，计算结果表明环加成产物的区域选择性取决于C＝C上取代基的类型。2006年，Jose Barluenga等发展了[Pd2(dba)3]催化溴代烯烃与叠氮钠的1，3-偶极环加成反应，得到的立体专一产物为4-取代-1H-1，2，3-三氮唑(Barluenga，J.et al.Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，6893-6896)。反应能够发生1，3-偶极环加成的关键是钯金属配合物和有机配体有效地活化了溴代烯烃的C＝C，使C＝C上的电子云发生极大的变化，有助于N3 -进攻C＝C，环合成五元环。这种方法最大缺陷是要使用贵金属来完成。对于1-取代-1，2，3-三氮唑的合成至今仍未有有效地合成途经，本发明提供简便合成1-取代-1，2，3-三氮唑的有效合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法。
本发明提出的1-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法，其反应路线如下：
具体步骤如下：
将催化剂卤化亚铜或硫酸铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物和丙炔酸加入到溶剂中，在室温-200℃下磁力搅拌反应0.5h-3天，反应完成后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯和石油醚混合物为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，丙炔酸与有机叠氮化合物的摩尔比为1∶1-2∶1，催化剂卤化亚铜或硫酸铜与有机叠氮化合物的摩尔比为0.1∶1-0.3∶1，抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.2∶1-0.4∶1。
本发明中，所述有机叠氮化合物为对甲苯基叠氮、对氟苯基叠氮、对甲氧苯基叠氮、对磺胺苯基叠氮、对酯基苯基叠氮、对羟基苯基叠氮、邻硝基苯基叠氮、3-氯4-氟苯基叠氮、间硝基苯基叠氮、萘基叠氮或杂环叠氮等中任一种。
本发明中，所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10-5∶1。
本发明中，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺、1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)、二甲基亚砜(DMSO)、NaOH、CH3CN/H2O、MeOH/H2O或H2O等中一至多种。
本发明通过丙炔酸参与反应合成1-取代-1，2，3-三氮唑。与现有合成方法相比，本发明方法操作简易，产率高，便于工业化。
本发明采用有机叠氮化合物和丙炔酸为原料，在溶剂体系中经卤化亚铜或硫酸铜催化，合成了1-取代-1，2，3-三氮唑化合物。本发明的化合物含有具生理活性的1，2，3-三氮唑结构单元，可用作有机合成中间体、药物的合成与修饰，同时为药物筛选提供新颖而有效的合成方法。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：1-对甲苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向反应器中加入碘化亚铜(0.07mmol)、抗坏血酸钠(0.14mmol)、对甲苯基叠氮(0.4mmol)、丙炔酸(0.57mmol)和DMF 2mL，在室温磁力搅拌反应16小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1∶2的体积比为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品，为淡黄色固体，收率87％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.95(1H，d，J＝1.0Hz)，7.83(1H，d，J＝1.0Hz)，7.62(2H，q，J＝1.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，2.43(3H，s)。
实施例2：1-对氟苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向反应器中加入碘化亚铜(0.07mmol)、抗坏血酸钠(0.14mmol)、对氟苯基叠氮(0.37mmol)、丙炔酸(0.55mmol)、三乙胺(0.19mmol)和DMF 2mL，在60℃下磁力搅拌反应3小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-1∶3的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为白色固体，收率90％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)∶δ＝7.95(1H，d，J＝1.0Hz)，7.85(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(2H，q，J＝4.6Hz)，7.24(2H，q，J＝8.1Hz)。
实施例3：1-对甲氧苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向60mL封管中加入碘化亚铜(0.02mmol)、抗坏血酸钠(0..04mmol)、对甲氧苯基叠氮(0.34mmol)、丙炔酸(0.50mmol)、DBU(0.17mmol)和DMF 2mL，在80℃下磁力搅拌反应5小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-1∶2体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为黄色固体，收率94％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.91(1H，d，J＝0.8Hz)，7.83(1H，d，J＝0.8Hz)，7.64(2H，q，J＝2.2Hz)，7.03(2H，q，J＝2.2Hz)，3.87(3H，s)。
实施例4：1-间硝基苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入碘化亚铜(0.06mmol)、抗坏血酸钠(0.12mmol)、间硝基苯基叠氮(0.31mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、DBU(0.17mmol)和DMSO 2mL，在40℃下磁力搅拌反应3小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-1∶3的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为淡黄色固体，收率89％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.61(1H，t，J＝2.0Hz)，8.32(1H，s)，8.21(1H，d，J＝1.2Hz)，8.12(1H，d，J＝1.0Hz)，7.92(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，t，J＝8.2Hz)。
实施例5：1-对磺胺苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入碘化亚铜(0.03mmol)、抗坏血酸钠(0.06mmol)、对磺胺苯基叠氮(0.31mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、DBU(0.17mmol)和CH3CN/H2O(10∶1-5∶1)2mL，在30℃下磁力搅拌反应8小时。反应完成后用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(2∶1的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为淡黄色固体，收率94％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.94(1H，d，J＝1.0Hz)，8.14(2H，d，J＝8.7Hz)，8.02(3H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，s)。
实施例6：1-对乙酯苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入碘化亚铜(0.03mmol)、抗坏血酸钠(0.03mmol)、对乙酯苯基叠氮(0.31mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、DBU(0.16mmol)和MeOH/H2O(10∶1-5∶1)2mL，在70℃下磁力搅拌反应2小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶10-1∶3)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为黄色固体，收率79％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.22(2H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，s)，7.87(3H，t，J＝8.6Hz)，4.42(2H，q，J＝14.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例7：1-3-氯4-氟苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入碘化亚铜(0.06mmol)、抗坏血酸钠(0.12mmol)、3-氯4-氟苯叠氮(0.31mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、DBU(0.17mmol)和H2O 2mL，在50℃下磁力搅拌反应19小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶10-1∶5的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为灰色固体，收率80％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.96(1H，s)，7.86(2H，q，J＝6.9Hz)，7.66-7.63(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.5Hz).
实施例8：1-对羟基苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入碘化亚铜(0.02mmol)、抗坏血酸钠(0.04mmol)、对羟基苯基叠氮(0.15mmol)、丙炔酸(0.20mmol)、NaOH(0.15mmol)和DMSO 2mL，在60℃下磁力搅拌反应10小时。反应完成后用二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-2∶1的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为淡黄色固体，收率74％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.05-8.02(1H，m)，7.98-7.95(3H，m)，7.60-7.55(5H，m).
实施例9：1-噻唑-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入五水硫酸铜(0.06mmol)、抗坏血酸钠(0.06mmol)、1-噻唑叠氮(0.15mmol)、丙炔酸(0.24mmol)、DBU(0.08mmol)和DMF2mL，在60℃下磁力搅拌反应7小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶10-1∶3的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为淡黄色固体，收率70％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.44(1H，d，J＝1.1Hz)，7.84(1H，d，J＝1.0Hz)，7.69(2H，d，J＝3.4Hz)，7.28(2H，d，J＝3.4Hz).
实施例10：1-邻硝基苯基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入溴化亚铜(0.15mmol)、抗坏血酸钠(0.15mmol)、邻硝基苯基叠氮(0.30mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、三乙胺(0.17mmol)和DMF 2mL，在25℃下磁力搅拌反应12小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-1∶2的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为黄色固体，收率80％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.1(1H，q，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝1.5Hz)，7.83-7.79(1H，m)，7.74-7.70(1H，m)，7.65-7.63(1H，m).
实施例11：1-萘基-1，2，3-三氮唑的合成
向封管中加入氯化亚铜(0.03mmol)、抗坏血酸钠(0.06mmol)、萘基叠氮(0.31mmol)、丙炔酸(0.46mmol)、DBU(0.17mmol)和DMF 2mL，在120℃下磁力搅拌反应24小时。反应完成后用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝(1∶5-1∶3的体积比)为淋洗液进行柱层析提纯即得所需产品为黄色液体，收率70％。
其核磁氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.05-8.02(1H，m)，7.98-7.95(3H，m)，7.60-7.55(5H，m).
Claims (2)
1.一种1-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于具体步骤如下：
将催化剂卤化亚铜或硫酸铜、抗坏血酸钠、有机叠氮化合物和丙炔酸加入到溶剂中，在室温-200℃下磁力搅拌反应0.5h-3天，反应完成后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯和石油醚混合物为淋洗液进行柱层析分离提纯，即得所需产品；其中，丙炔酸与有机叠氮化合物的摩尔比为1∶1-2∶1；催化剂卤化亚铜或硫酸铜与有机叠氮化合物的摩尔比为0.1∶1-0.3∶1；抗坏血酸钠与有机叠氮化合物的摩尔比为0.2∶1-0.4∶1；其中：所述有机叠氮化合物为对甲苯基叠氮、对氟苯基叠氮、对甲氧苯基叠氮、对磺胺苯基叠氮、对酯基苯基叠氮、对羟基苯基叠氮、邻硝基苯基叠氮、3-氯-4-氟苯基叠氮、间硝基苯基叠氮、萘基叠氮或杂环叠氮中任一种，所述溶剂为二甲基甲酰胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯、二甲基亚砜、CH3CN/H2O、MeOH/H2O或H2O中一至多种。
2.根据权利要求1所述的1-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于所述淋洗液中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1∶10-5∶1。
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