BRPI0613925A2 - novos compostos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos de formula: onde m, R^1^, R^2^ e R^3^ são como definido no relatório descritivo, sais e formas polimórficas dos mesmos, processos para a preparação dos compostos, sais e formas polimórficas, composições farmacêuticas contendo esses compostos, sais e/ou formas polimórficas e seu uso em terapias.

Description

"NOVOS COMPOSTOS"

A presente invenção refere-se a novos compostos,sais e formas polimórficas dos mesmos, processos para apreparação dos compostos, sais e formas polimórficas,composições farmacêuticas contendo esses compostos, sais eformas polimórficas e seu uso em terapia.

As quimocinas desempenham também um importantepapel nas respostas imunes e inflamatórias em diversasdoenças e distúrbios, incluindo asma, doenças alérgicas,artrite reumatóide e arteriosclerose. Essas pequenasmoléculas secretadas constituem uma crescente superfamiliade proteínas de 8-14 kDa, caracterizada por um conservadomodelo de quatro cisteínas. A superfamilia da quimocinapode ser dividida em dois grupos principais que exibemmodelos estruturais característicos, as famílias Cys-X-Cys(C-X-C) e Cys-Cys (C-C). Essas famílias são distinguidascom base em uma única inserção de aminoácido entre o parmais próximo de NH dos resíduos de cisteína e seqüências desimilaridade. As quimocinas são agentes atrativos eativadores de monócitos, linfócitos e neutrófilos.

As quimocinas C-C incluem potentesquimioatrativos, tais como as proteínas quimiotáticas 1-3de monócitos humanos (MCP-1, MCP-2 e MCP-3), RANTES (siglaem Inglês de: Regulated on Activation, Normal T-CellExpressed e Secreted - "Célula T Normal, Expressa eSecretada, Regulada na Ativação), eotaxina e proteínasinf lamatórias de macrófago Ia e 1β (ΜΙΡ-la e MIP-Ιβ) . Asquimocinas C-X-C incluem diversos potentes quimioatrativos,tais como, interleucina-8 (IL-8) e peptídeo 2 de ativaçãode neutrófilo (NAP-2).

As pesquisas têm demonstrado que as ações dasquimocinas são mediadas por subfamilias dos receptoresacoplados à proteína G, dentre as quais se encontram osreceptores designados por CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3,CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCRlf CXCR2,CXCR3 e CXCR4, Esses receptores representam satisfatóriosalvos para o desenvolvimento de drogas, uma vez que osagentes que modulam esses receptores seriam de utilidade notratamento de distúrbios e doenças dos tipos acimamencionados.

As Publicações Internacionais Nos. WO 01/98273 eWO 03/051839 descrevem benzil-piperidinas que modulam aatividade do receptor de quimocina MIP-Ia.

Uma desejável propriedade para uma' ação defármaco no receptor CCRl é que: o. mesmo apresente uma altaconcentração, por exemplo, conforme determinado pela suacapacidade em inibir a atividade do receptor CCRl, É tambémdesejável para tais fármacos possuírem uma satisfatóriaseletividade e propriedades farmacocinéticas, a fim deintensificar a eficácia do fármaco. Como exemplo, pode servantajoso para tais fármacos possuírem uma satisfatóriaestabilidade metabólica.

É também desejável para os compostos exibirem umabaixa atividade contra o canal de potássio codificado pelogene humano correlacionado ao éter-a-go-go (hREG). Nessecontexto, a baixa atividade contra a ligação hERG in vitroé indicativa de baixa atividade in vivo.Os presentes inventores identificaram novoscompostos que modulam a atividade do receptor CCRl e queapresentam concentração particularmente benéfica, além depropriedades de seletividade e/ou farmacocinéticas.

A estabilidade química, estabilidade no estadosólido e "vida de prateleira" dos ingredientes ativos sãoimportantes fatores. A substância da droga e a composiçãocontendo a mesma devem, preferivelmente, ser capazes deserem efetivamente armazenadas durante apreciáveis períodosde tempo, sem que seja exibida uma significativa mudançanas características físico-químicas do componente ativo(por exemplo, sua composição química, densidade,higroscopicidade e solubilidade). Além disso, é tambémimportante que sejam capazes de proporcionar fármacos numaforma a mais quimicamente pura possível.

O especialista versado na técnica irá observarque, tipicamente, se um fármaco pode ser facilmente obtidonuma forma estável, tal como, uma forma cristalina estável,poderão ser proporcionadas vantagens em termos defacilidade de manipulação, facilidade de preparação deadequadas composições farmacêuticas e um perfil desolubilidade mais confiável.

Descrição dos Desenhos

Figura 1: Picos de difração de raios X de pós, de Benzoatode N-{5-cloro-2-[((2 S) -3 - { [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica A).Figura 2: Picos de difração de raios X de pós, de Benzoatode N-{5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidróxi-2-me'tilpropil) óxi] -4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica B).

Figura 3: Picos de difração de raios X de pós, de Fluoratode N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica A).

Figura 4: Picos de difração de raios X de pós, de Fluoratode N-{5-cloro-2-[ ( (2S) - 3- { [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica B).

Em conformidade com a presente invenção éproporcionado um composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

- m é 1 ou 2;

- cada R1, independentemente, representa halogênio;

- R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;e

- R3 representa Ci-C4 alquila;

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os presentes inventores descobriram de formasurpreendente, entre outras coisas, que um particularpadrão de substituição no lado direito da fórmula (I)proporciona o surgimento de um aumento de concentraçãocontra a atividade do receptor CCRl, Sem querer estarligado a qualquer teoria em particular, acredita-se queessa vantajosa propriedade é devida, pelo menos em parte, àpresença do ponto de fixação dos substituintes no anel debenzeno, no lado direito da molécula de fórmula (I).

No contexto do presente relatório descritivo, umgrupo substituinte alquila pode ser linear ou ramificado.

R1 representa um átomo de halogênio, tal como,flúor, cloro, bromo ou iodo, particularmente, um átomo decloro.

Numa modalidade da invenção, m é 1 e R1representa um átomo de halogênio, particularmente, um átomode cloro.

Numa adicional modalidade, m é 1 e R1 representaum átomo de halogênio (por exemplo, cloro) na posição 4 doanel benzênico, em relação ao átomo de carbono no qual ogrupo de ligação CH2 está fixado.

Em outra modalidade da invenção, R2 representa umgrupo metila.

R3 representa Ci-C4 alquila (eg, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila).

Tipicamente, R3 é metila ou etila.

Em outra modalidade da invenção, m é 1 e R1representa um átomo de halogênio na posição 4 do anelbenzênico, em relação ao átomo de carbono ao qual o grupode ligação CH2 está fixado, R2 representa hidrogênio ou umgrupo metila e R3 representa Ci-C4 alquila.

Em uma adicional modalidade da invenção, m é 1 eR1 representa um átomo de halogênio na posição 4 do anelbenzênico, em relação ao átomo de carbono ao qual o grupode ligação CH2 está fixado, R2 representa hidrogênio ou umgrupo metila e R3 representa metila ou etila.

Em outra adicional modalidade da invenção, m é 1e R1 representa um átomo de cloro na posição 4 do anelbenzênico, em relação ao átomo de carbono ao qual o grupode ligação CH2 está fixado, R2 representa um grupo metila eR3 representa metila ou etila.

Em outra modalidade, os compostos da invençãoincluem os seguintes compostos ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

N-{5-Cloro-2-[ ( (2S) - 3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;W-{5-Cloro-2-[ ( (2S) -3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;

N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [ 1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;

ou

N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}propanamida.

A presente invenção proporciona ainda um processopara a preparação de um composto de fórmula (!) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformedefinido acima, cujo processo compreende:(a) reagir um composto de fórmula:

onde m e R1 são como definido na fórmula (I), com umcomposto de fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e R4representa um átomo de hidrogênio ou um adequado grupo deproteção; ou

(b) reagir um composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde m, R1 e R2 são como definido na fórmula (I), com umcomposto de fórmula:<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R3 é como definido na fórmula (I), e R representa umátomo de hidrogênio ou um adequado grupo de proteção; ou

(c) reagir um composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde m e R1 são como definido na fórmula (I), com umcomposto de fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e R6representa um átomo de hidrogênio ou um adequado grupo deproteção;

e, opcionalmente, após as etapas (a), (b) ou (c) , formandoum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do compostode fórmula (I).O processo da invenção pode, convencionalmente,ser realizado na presença de um solvente, por exemplo, umsolvente orgânico, tal como, um álcool (por exemplo,metanol ou etanol), um hidrocarboneto (por exemplo,tolueno), THF ou acetonitrila, a uma temperatura de, porexemplo, 15°C ou acima de tal temperatura, na faixa de 20 a 120°C.

Os compostos de fórmulas (II), (III), (IV), (V) ,(VI) e (VII) são comercialmente disponíveis, sendo bemconhecidos na literatura ou podem ser preparados facilmenteusando técnicas conhecidas.

Será observado por aqueles especialistas versadosna técnica que no processo da presente invenção, certosgrupos funcionais, tais como, grupos hidroxila ou amino,nos reagentes de partida ou compostos intermediários, podemprecisar ser protegidos por grupos de proteção. Assim, apreparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver emuma apropriado estágio, a remoção de um ou mais grupos deproteção.

A proteção e desproteção de grupos funcionais édescrita nas publicações "Protective Groups in OrganicChemistry", editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. edição,T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

Os compostos de fórmula (I) acima podem serconvertidos em um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, preferivelmente, um sal de adição deácido, tal como, cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato,acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato,furoato, succinato, maleato, tartarato, citrato, oxalato,xinafoato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato. Um salfarmaceuticamente aceitável também inclui formas de salinternas (zwiteriônicas).

Uma modalidade da invenção refere-se a sais debenzoato e furoato dos compostos de fórmula (I) . Outramodalidade se refere ao benzoato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida . Uma adicionalmodalidade se refere ao furoato de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida.

Os compostos de fórmula (I) são capazes deexistir nas formas estereoisoméricas. Deverá ser entendidoque a invenção abrange o uso de todos os isômerosgeométricos e ópticos do composto de fórmula (I) e misturasdos mesmos, incluindo os racematos. 0 uso de tautômeros emisturas dos mesmos também forma um aspecto da presenteinvenção. Os isômeros ópticos preferidos são os (S)-enantiômeros (isto é, os compostos com a configuração S noestéreo-centro, com R2 e OH fixados).

Uma modalidade da invenção se refere ao benzoatode N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica A), que exibe pelo menos asseguintes características de picos de difração de raios Xde pós (XRPD), em valores de d em:6, Ο, 16,3 e 19,1 ou6,0, 9,5, 15,4, 16,3 e 19,1 ou6,0, 14,9, 19,1 e 24,2 ou6,0, 9,5, 12,0, 15,4, 16,3 e 24,2 ou6,0, 12,0, 14,9, 15,4, 16,3, 19,1 e 24,2 Â.

A invenção se refere a picos de XRPD, conformemostrado na figura 1,

Outra modalidade da invenção se refere aobenzoato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica Β) , que exibepelo menos as seguintes características de picos dedifração de raios X de pós (XRPD), em valores de d em:5,6, 10,4 e 14,3 ou9,2, 12,9, 16,9, 19,5, e 25,4 ou5,6, 9,2, 11,3, 14,3, 16,9, 20,0 e 23,0 ou5,6, 11,3, 12,9, 18,0, 19,5, e 20, 0, 23, 0, 25,4 ou,5,6, 9,2, 10,4, 12,9, 14,3, 16,9, 18,0, 19,5, 20,0 e 25,4ou5,6, 9, 2, 10, 4, 11, 3, 12,9, 14, 3, 16,9, 18,0, 19, 5, 23,0 e25,4 ou5,6, 9,2, 10, 4, 11, 3, 14, 3, 16,9, 18,0, 19, 5, 20, 0, 23,0 e25,4 ou5,6, 9,2, 10,4, 11,3, 12,9, 14,3, 16,9, 18,0, 19,5, 20,0,23, 0 e 25,4 Â.

A invenção se refere a picos de XRPD, conformemostrado na figura 2,Uma adicional modalidade da invenção se refere aofuroato de Aí- { 5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [ 1-(4-clorobenzil) -piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica A), que exibepelo menos as seguintes características de picos dedifração de raios X de pós (XRPD), em valores de d em:

6,4, 16,8 e 18, 1 ou

6,4, 10,8, 15,8, 16,8, 18,1 e 19,2 ou

6,4, 9,8, 10,8, 15,5, 15,8, 16,8, 17,4, 18,1 e 25,7 ou6,4, 10,8, 15,5, 15,8, 16,8, 18,1, 19,2, 19,6 e 21,9 ou6,4, 10,8, 15,5, 15,8, 16,8, 18,1, 19,2, 19,6, 21,9 e 25,7ou

6,4, 9,8, 10,8, 15,5, 15,8, 16,8, 18,1, 19,2, 19,6, 21,9 e2 5,7 ou

6,4, 9,8, 10,8, 15,5, 15,8, 16,8, 17,4, 18,1, 19,2, 19,6,21,9 e 25,7 Á.

A invenção se refere a picos de XRPD, conformemostrado na figura 3,

Ainda, uma outra modalidade da invenção se refereao furoato de Aí- { 5-cloro-2-[( (2S)-3-{[ 1-(4-clorobenzil) -piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi] -4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica Β) , que exibepelo menos as seguintes características de picos dedifração de raios X de pós (XRPD), em valores de d em:

6,7, 17,9 e 20,9 ou12, 2, 13, 3, 17, 9 e 18, 6 ou6,7, 12,2, 16,0, 17,3 e 27,0 ou6,7, 8,7, 12,2, 13,3, 16,0, 17,9 e 18,6 ou6,7, 12,2, 13,3, 16,0, 17,3, 17,9, 18,6, 20,9 e 27,0 ou6,7, 12,2, 13,3, 13,6, 15,5, 16,0, 17,3, 17,9, 18,6, 19,4,20,9 e 2 7,3 ou

6,7, 12,2, 13,3, 13,6, 15,5, 16,0, 17,3, 17,9, 18,6, 19,4,20,9, 23,4 e 23,6 ou

6,7, 12,2, 13,3, 13,6, 15,5, 16,0, 17,3, 17,9, 18,6, 19,4,20,9, 23,4, 23,6, 27,0 e 27,3 Á.

A invenção se refere a picos de XRPD, conformemostrado na figura 4,

O método de preparação das formas de sais podevariar. A preparação da forma de sal de N-{5-cloro-2-[((2S) -3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamidaenvolve:

(i) a base livre ou uma solução de base livre doadequadamente puro sal de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [ 1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida em um adequadosolvente é misturada com quaisquer dos ácidos na forma puraou como uma solução de ácido (s) em um solvente adequado(tipicamente, 0,5 a 1,0 equivalente do ácido);

(iia) resfriar a solução de sal resultante, se necessário,para provocar a precipitação; ou

(iib) adicionar um adequado anti-solvente para proporcionara precipitação; ou

(iic) evaporar o primeiro solvente e adicionar um novosolvente, repetindo cada das etapas (iia) ou (iib); e

(iii) filtrar e coletar o sal.A estequiometria, mistura de solvente,concentração de soluto e temperatura empregadas podevariar. Solventes representativos que podem ser usados parapreparar e/ou recristalizar as formas de sais incluem, semqualquer limitação, etanol, metanol, ácido furóico,butanol, álcool isopropilico, diclorometano, acetona,acetato de etila e acetonitrila.

De acordo com uma adicional modalidade dainvenção, são proporcionados os sais de benzoato e furoatoda invenção na forma substancialmente cristalina.

Os sais de benzoato e furoato da invenção podemser produzidos em formas cristalinas com índice superior a80%; o termo "substancialmente cristalina" inclui um índicesuperior a 20%, preferivelmente, superior a 30% e maispreferivelmente, superior a 40% (por exemplo, superior a50, 60, 70, 80 ou 90%) de forma cristalina. Uma modalidadese refere aos sais de benzoato e furoato da invenção emformas que são de 70% a 90% cristalinas, preferivelmente,75% a 85% cristalinas.20 De acordo com um adicional aspecto da invenção,

são também providos sais de benzoato e furoato da invençãonuma forma parcialmente cristalina. Por "parcialmentecristalina" se inclui 5% ou entre 5% e 20% de formacristalina.

25 0 grau (%) de cristalinidade pode ser determinado

por um especialista versado na técnica usando difração deraios X de pós (XRPD) . Outras técnicas, tais como, NMR emestado sólido, FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetriapor exame diferencial (DSC) e microcalorimetria, podemtambém ser usadas.

Deverá ser observado que os compostos de fórmula(I) e os sais dos mesmos podem existir como zwiterions.

Assim, embora os compostos sejam desenhados e referidos naforma de hidroxila, eles também podem existir na forma deum sal interno (zwiteriônica). A representação da fórmula(I) e os exemplos da presente invenção cobrem ambas asformas, hidroxila e zwiteriônica, e misturas das mesmas emtodas as proporções.

Os compostos de fórmula (I), sais e formaspolimórficas dos mesmos apresentam atividade como agentesfarmacêuticos e são moduladores surpreendentemente potentesda atividade do receptor de quimocina (especialmente oreceptor CCRl) e podem ser usados no tratamento de doençasautoimunes, doenças inflamatórias, doenças proliferativas ehiperproliferativas e doenças mediadas imunologicamente.

Um composto da invenção ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado notratamento de:

(1) Trato respiratório - doenças obstrutivas das viasaéreas, incluindo: asma, como dos tipos de asma bronquial,alérgica, intrínseca, extrínseca e asma induzida porexercícios, induzida por drogas (incluindo aspirina einduzida por NSAID) e asma induzida por poeira,intermitente e persistente e de todas as gravidades eoutras causas de hipersensibilidade às vias aéreas; adoença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite,incluindo bronquite infecciosa e eosinofíIica; enfisema;bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose, doença dopulmão de fazendeiro (tipo de pneumonia) e doençascorrelacionadas, pneumonia de hipersensibilidade; fibrosedo pulmão, incluindo alveolite de formação fibrosacriptogênica, pneumonia intersticial idiopática, terapiaanti-neoplástica de complicação fibrosa e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõescausadas por fungos; complicações de transplante de pulmão;distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura dopulmão e hipertensão pulmonar; atividade anti-tussicular,incluindo tratamento de tosse crônica associada a condiçõesinflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosseiatrogênica; rinite aguda e rinite crônica, incluindo arinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinites alérgicasperenes e sazonais, incluindo a rinite nervosa (febre dêfeno); polipose nasal; infecção viral aguda, incluindo oresfriado comum e infecção devido a um virus sincitialrespiratório, gripe, corona virus (incluindo SARS) eadenovirus.

(2) Ossos e juntas - artrites associadas com ou incluindoosteoartrite/osteoartrose, ambas primária e secundáriapara, por exemplo, displasia de quadril congênita,espondilite cervical e lombar e dores nas costas e pescoço;artrite reumatóide e doença de Still; espondilartropatiasde soro negativo, incluindo espondilite ancilosante,artrite psoriática, artrite reativa e espondartropatia não-diferenciada; artrite séptica e outras artropatiascorrelacionadas à infecções e distúrbios ósseos, tal como,tuberculose, incluindo a doença de Pott e sindrome dePoncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica,incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfatode cálcio e inflamação de tendão, bursal e sinovialcorrelacionada à apatita de cálcio; doença de Behcet,síndrome primária e secundária de Sjogren; esclerosesistêmica e escleroderma limitada; lúpus sistêmicoeritematoso, doença mista de tecido conectivo e doença detecido conectivo não-diferenciada; miopatias inflamatórias,incluindo dermatomiositite e polimiositite; ~polimialgiareumática; artrite juvenil, incluindo artritesinflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição dejuntas e sindromes associadas; e febre reumática e suascomplicações sistêmicas; vasculites, incluindo arterite dacélula gigante, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica evasculites associadas com infecção viral, reações dehipersensibilidade, crioglobulinas e para proteínas; doresna região baixa das costas; febre Mediterrânea Familiar,síndrome de Muckle-Wells, febre Hiberniana Familiar, doençade Kikuchi; artalgias induzidas por drogas, tendinites emiopatias.

(3) Dor e Remodelação do Tecido Conectivo de DistúrbiosMusculares e do Esqueleto devido à Ocorrência de Danos (porexemplo, Danos causados por Esportes) ou de Doençasartrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite,gota ou artropatia causada por cristais); outras doençasdas juntas (tais como, degeneração do disco intervertebralou degeneração da junta temporomandibular), doença deremodelação óssea (tal como, osteoporose, doença de Pagetou osteonecrose); policondrite; escleroderma; distúrbiomisto do tecido conectivo; espondilartropatias ou doençaperiodontal (tal como, periodontite).

(4) Pele - psoriase, dermatite atópica, dermatite decontato ou outras dermatites eczematosas e reações dehipersensibilidade do tipo retardado; fito- efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquen plano, liquen escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus discóideeritematoso, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angiodermas, vasculites, eritemas tóxicas,eosinofilia cutânea, alopecia ou calvicie circunscrita,calvicie do padrão masculino, sindrome de Sweet, sindromede Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, tantoinfecciosa como não-infecciosa; paniculite, linfomascutâneos, câncer de pele sem ser do tipo melanoma e outraslesões displásticas; distúrbios induzidos por drogas,incluindo erupções fixadas por drogas.

(5) Olhos - blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntiviteperene e alérgica vernal; irite; uveite anterior eposterior; coroidite; doenças autoimunes; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite, incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções, incluindo infecções causadas por virus, fungos ebactérias.

(6) Trato gastrintestinal - glossite, gengivite,periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite,incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal;doenças de cólicas, sindrome de irritação do intestino ealergias correlacionadas a alimentos que causam efeitosdistantes do intestino (por exemplo, enxaqueca, rinite oueczema).

(7) Abdômen - hepatite, incluindo a hepatite autoimune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose hepática; colecistite;pancreatite, tanto aguda como crônica.

(8) Genital/urinária - nefrite, incluindo nefriteintersticial e glomerulo-nefrite; sindrome nefrótica;cistite, incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) eúlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite,epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doençade Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina comofeminina).

(9) Rejeição a aloenxertos - aguda e crônica, após, porexemplo, transplantes de rins, coração, figado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea; ou após transfusão de sangue;ou enxertos crônicos versus doença do hospedeiro.

(10) Sistema nervoso central (CNS) - doença de Alzheimer eoutros distúrbios de demência, incluindo CJD e nvCJD;amiloidose; esclerose múltipla e outras sindromesdemielinizadoras; arteriosclerose cerebral e vasculite;arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica(aguda, intermitente ou persistente, de origem central ouperiférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça,enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dornas juntas e nos ossos, dor que surge de câncer e deinvasão de tumor, sindromes de dores neuropáticas,incluindo dor diabética, pós-herpética e neuropatiasassociadas ao HIV; neurosarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou autoimunes.

(11) Outros distúrbios autoimunes e alérgicos, incluindotiroidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison,diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática,fascite eosinofilica, síndrome de hiper IgE, síndrome anti-fosfolipidica.

(12) Outros distúrbios com componentes inflamatórios ouimunológicos, incluindo a síndrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary e síndromesparaneoplásticas.

(13) Cardiovasculares - arteriosclerose, afetando acirculação coronária e periférica; pericardite; miocardíte,cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindosarcóide miocárdica; danos causados por reperfusãoisquêmíca; endocardite, valvulite e aortite, incluindoinfecciosas (por exemplo, sifilítica); vasculite;distúrbios das veias próximas e periféricas, incluindoflebite e trombose, também incluindo trombose de veiaprofunda e complicações de varizes.

(14) Oncologia - tratamento de tipos de câncer comuns,incluindo próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas,intestino e cólon, estômago, pele e tumores no cérebro emalignidades que afetam a medula óssea (incluindo asleucemías) e sistemas linfoproliferativos, tais como,linfoma de Hodgkin e diferente do linfoma de Hodgkin,incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática ereincidências de tumores, e síndromes paraneoplásticas; e(15) Trato Gastrintestinal - doenças de cólicas, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, distúrbio de irritação do intestino,sindrome de irritação do intestino, diarréia não-inflamatória, alergias correlacionadas a alimentos quecausam efeitos distantes do intestino (por exemplo,enxaqueca, rinite ou eczema).

Assim, em um adicional aspecto, a presenteinvenção proporciona um composto de fórmula (!) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido,para uso em terapias.

Em outro adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doençarespiratória em um paciente que sofre da mesma ou está emrisco de adquirir a referida doença, cujo método compreendea administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ouformas polimórficas do mesmo, conforme anteriormentedefinido.

Em outro aspecto, a presente invenção proporcionao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento de umadoença respiratória.

Em outro adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doença das viasaéreas em um paciente que sofre da mesma ou está em riscode adquirir a referida doença, cujo método compreende aadministração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ouformas polimórficas do mesmo, conforme anteriormentedefinido.

Em outro adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente que sofre da mesma ou está emrisco de adquirir a referida doença, cujo método compreendea administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ouformas polimórficas do mesmo, conforme anteriormentedefinido.

Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento de umadoença inflamatória.

Em outro adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento de umadoença das vias aéreas.

Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de uma doençarespiratória e/ou asma em um paciente que sofre da mesma ouestá em risco de adquirir a referida doença, cujo métodocompreende a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ouformas polimórficas do mesmo, conforme anteriormentedefinido.

A invenção se refere ainda a um agente para otratamento de uma doença inflamatória, respiratória e/ouasma, cujo agente compreende como ingrediente ativo umcomposto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo.

Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido, nafabricação de um medicamento para uso no tratamento de asmaou da doença pulmonar obstrutiva crônica.

Em um adicional aspecto, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I) ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, ou formaspolimórficas do mesmo, conforme anteriormente definido, nafabricação de um medicamento para o tratamento de doençasou condicionamentos doentios humanos, em que a modulação daatividade de CCRl é benéfica.

No contexto do presente relatório descritivo, otermo "terapia" também inclui "profilaxia", a menos queexistam especificas indicações em contrário. Os termos"terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser consideradoscomo uma construção equivalente.

Para os usos terapêuticos acima mencionados, adosagem administrada, logicamente, irá variar conforme ocomposto empregado, o modo de administração, o tratamentodesejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária docomposto de fórmula (I) pode ser na faixa de 0,001 mg/kg a30 mg/kg.

0 composto de fórmula (I) e os sais e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser usados deforma isolada, porém, geralmente, serão administrados naforma de uma composição farmacêutica, na qual ocomposto/sal/solvato (ingrediente ativo) de fórmula (I)está em associação com adjuvantes, diluentes e/ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Dependendo do modo deadministração, a composição farmacêutica irá,

preferivelmente, compreender de 0,05 a 99% em peso, maispref erivelmente, de 0,05 a 80% em peso, ainda maispreferivelmente, de 0,10 a 70% em peso e mais aindapref erivelmente, de 0,10 a 50% em peso do ingredienteativo, todas as percentagens em peso sendo baseadas nacomposição total.

A presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica que compreende um composto defórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, conforme anteriormente definido, emassociação com adjuvantes, diluentes e/ou veiculosfarmaceuticamente aceitáveis.

A invenção proporciona ainda um processo para apreparação de uma composição farmacêutica, cujo processocompreende a mistura de um composto de fórmula (I) ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,conforme anteriormente definido, com adjuvantes, diluentese/ou veiculos farmaceuticamente aceitáveis.

A composição farmacêutica pode ser administradatopicamente (por exemplo, ao pulmão e/ou às vias aéreas ouà pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis à basede heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ousistemicamente, por exemplo, administração oral na forma decomprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grãnulos ou medianteadministração parenteral, na forma de soluções oususpensões ou através de administração subcutânea ou,ainda, por administração retal na forma de supositórios oupela via transdérmica. Numa modalidade preferida, ascomposições da invenção são administradas topicamentemediante inalação.

O termo "estabilidade", conforme aqui usado,inclui a estabilidade química e a estabilidade no estadosólido. Por "estabilidade química" se infere que pode serpossível se armazenar os sais da invenção numa formaisolada ou na forma de uma formulação, a qual éproporcionada em mistura com veículos, diluentes ouadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sob condiçõesnormais de armazenamento, com um insignificante grau dedegradação ou decomposição química. Por "estabilidade noestado sólido" se infere que pode ser possível se armazenaros sais da invenção numa forma sólida isolada ou na formade uma formulação sólida, a qual é proporcionada em misturacom veículos, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamenteaceitáveis, sob condições normais de armazenamento, com uminsignificante grau de transformação do estado sólido (porexemplo, cristalização, recristalização, transição de fasedo estado sólido, hidratação, desidratação, solvatização oudessolvatização).

Exemplos de "condições normais de armazenamento"incluem temperaturas entre -80°C e +50°C (preferivelmente,entre O e 40°C e, mais preferivelmente, temperaturasambientes, tais como, 15 a 30°C), pressões entre 0,1 e 2bar (preferivelmente, sob pressão atmosférica) , umidaderelativa entre 5 e 95% (preferivelmente, entre 10 e 60%)e/ou exposição 4 60 Iux de luz UV/visível por prolongadosperíodos (isto é, maior ou igual a seis meses) . Sob taiscondições, os sais da invenção podem ser encontrados comosendo menos que 15%, mais preferivelmente, menos que 10% e,especialmente, menos que 5% degradados/decompostosquimicamente ou transformados no estado sólido, casoapropriado. 0 especialista versado na técnica irá observarque os limites superiores e inferiores acima mencionadospara temperatura, pressão e umidade relativa representam osextremos das condições normais de armazenamento e quecertas combinações desses extremos não serão experimentadasdurante as condições normais de armazenamento (por exemplo,uma temperatura de 50°C e uma pressão de 0,1 bar).

A invenção será agora melhor explicada fazendo-sereferência aos seguintes exemplos ilustrativos.

O espectro de 1H-NMR foi registrado em umequipamento Varian Unity Inova 400 ou Varian Mercury VX 300e os dados são cotados na forma de valores delta, dados empartes por milhão (ppm), em relação ao tetrametilsilano(TMS) como padrão interno.

O pico central do solvente de clorofórmio-d (δΗ7,27 ppm), acetona-d6 (δΗ 2,05 ppm), ou DMSO-d6 (δΗ 2,50 ppm)foi usado como padrão interno.

O espectro de massa de baixa resolução e adeterminação precisa da massa foram registrados em umsistema Agilent MSD 1100 LC-MS, equipado com câmaras deionização de APCI/ESI. Todos os solventes e reagentescomerciais utilizados foram de grau de laboratório e foramusados conforme recebidos.

As análises de difração de raios X de pós (XRPD) foramrealizadas em amostras preparadas de acordo com métodospadrões (ver, por exemplo, Editores Giacovazzo et al.,Fundamentais de Crystallography, Oxford University Press(1992); Editores Jenkins & Snyder, Introduction to X-RayPowder Diffractometry, John Wiley & Sons, Ν. York (1996);Editora Bunn, Chemical Crystallography, Clarendon Press,Londres (1948); e Editores Klug & Alexander, X-rayDiffraction Procedures, John Wiley & Sons, N. York (1974))e foram obtidas conforme descrito abaixo.

Um difratômetro de para-focalização de raios X depós, tipo Bragg-Brentano, usando radiação de CuKamonocromática (45 kV e 40 mA) foi usado para as análises.Os dispositivos óticos continham fendas tipo soller e umafenda de divergência automática. Amostras planas forampreparadas sobre placas de radiação de fundo zero, as quaisforam giradas durante as medições. Os dispositivos óticossecundários continham fendas tipo soller, uma fenda anti-difusâo automática e uma fenda de recepção e ummonocromador. 0 sinal difratado foi detectado com umdetector enchido proporcionalmente com xenônio. Os padrõesde difração foram coletados entre 2o ^ 2Θ (teta) ^ 40° em ummodo de varredura continuo com um tamanho de passo de0,016° 2Θ, a uma velocidade de 4o 2Θ por minuto. Os dadosbrutos foram armazenados eletronicamente. A avaliação foirealizada em padrões de difração brutos ou retificados.

Um difratômetro Panalytical X'pert PRO MPD Θ-Θ,em um modo de reflexão, foi usado para as medições acimamencionadas. Um especialista versado na técnica poderáestabelecer os parâmetros instrumentais para umdifratômetro de raios X de pós, de modo que os dados dedifração comparáveis aos dados apresentados possam sercoletados.A nomenclatura usada para os compostos foi geradautilizando o programa ACD/Name 8.00, Release Product,Versão 8.05,

As seguintes abreviações foram usadas:DMSO sulfóxido de dimetila;

DMF Af-dimetilformamida;

THF tetraidrofurano;

TFA ácido trifluoroacético;

XRPD difração de raios X de pós.

Exemplo 1

Di-trifluoroacetato de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-

clorobenzil) piperidin-4-il] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) -óxi]-4-hidroxifenil}propanamida

(i) N-(2-Hidróxi-4-metoxifenil)propanamida

A uma solução resfriada em gelo de 2-hidróxi-4-metoxianilina.HCl (600 mg, 3,4 mmol) e trietilamina (3 eq.)em diclorometano (25 mL) foi adicionado anidrido propiônico(1,1 eq.) em gotas. A solução foi deixada à temperaturaambiente por 5 horas. A reação foi rapidamente resfriadacom água, as camadas separadas e a fase orgânica extraídacom NaOH IN (aquoso) (3 χ 25 mL) . 0 pH da fase aquosa foiajustado com HCl concentrado para 5 e a mesma foi extraídacom diclorometano (3 χ 25 mL) . A fase orgânica foi secasobre sulfato de sódio anidro, filtrada e removida a vácuo,proporcionando o composto do subtítulo na forma de umsólido marrom (555 mg, 83%).1H-NMR (300 MHz, CDCl3- d6) δ 7,04 (b) , 6,83 (d, J = 8,4,1Η), 6,58 (d, J = 2,8, 1H) , 6,43 (dd, J1 = 8,4, J2 = 2,8,1H), 3,77 (s, 3H), 2,49 (q, J = 7,6, 2H), 1,29 (t, J = 7,5,3H);

APCI-MS: m/z 196 [MH+] .

(ii) N-(5-Cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida

A uma solução resfriada em gelo de N-(2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida (500 mg, 2,6 mmol) edimetilformamida, cloreto de hidrogênio (1 eq. ) em DMF (5mL) e MCPBA (70%, 1 eq. ) foram adicionados em pequenasporções. A reação foi agitada por mais 5 minutos, após oque foi rapidamente resfriada com NaHCO3 IM (aquoso) (50mL). A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (50 mL).A fase orgânica foi lavada com água (3 χ 25 mL) , seca eremovida a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo naforma de um sólido de cor púrpura (408 mg, 71%) .1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 9,68 (b, 1H) , 9,12 (b, 1H) ,7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,49 (q, J= 7,7,2H), 1,18 (t, J =7,5, 3H);APCI-MS: m/z 229 [M+].

(iii)_N- ( 5-Cloro-4-metóxi-2- { [ (25) -metiloxiran-2-il] -metóxi}fenil)propanamida

Uma suspensão de N- (5-Cloro-2-hidróxi-4-metoxifenil)propanamida (202 mg, 0,88 mmol), [(2S)-2-metiloxiran-2-il]metil-3-nitrobenzenossulfonato (1 eq. ) ecarbonato de césio (1,2 eq. ) em DMF (4 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foiseparada sobre água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) . Afase orgânica foi lavada com água (2 χ 30 mL) , seca eremovida a vácuo, proporcionando o composto do subtítulo naforma de um sólido esbranquiçado (249 mg, 95%).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H) , 7,80 (b, 1H) , 6,61(s, 1H) , 4,14 (m, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,94(m, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,42 (q, J = 7,6, 2H) , 1,47 (s,3H), 1,25 (t, J= 7,5, 3H);

APCI-MS: m/z 299 [MH+].

(iv) Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}propanamida

A uma solução de 1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il-amina (50 mg, 0,2 mmol) e N- (5-cloro-4-metóxi-2-{ [(2S)-metiloxiran-2-il]metóxi}fenil)propanamida (1 eq.) emacetonitrila (5 mL), foi adicionado perclorato de litio (10eq. ). A mistura reacional foi submetida a refluxo por 18horas. A mistura reacional foi derramada sobre uma colunaMEGA BE-SCX (Bond Elut®, 5 g, 20 mL). A.coluna foi primeirolavada com metanol (3 χ 10 mL) e depois com a mistura deamônia/metanol (1/20, 3 χ 10 mL) . As camadas básicas foramagrupadas e o solvente removido a vácuo, proporcionando ocomposto de N-{5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-metoxifenil}-propanamida na forma de um óleo marrom claro (100 mg, 86%),o qual foi novamente dissolvido em diclorometano (4 mL). Asolução foi resfriada para a temperatura de 0°C e BBr3 IMem diclorometano (1 mL) foi adicionado em gotas. A reaçãofoi agitada por 18 horas, após o que foi rapidamenteresfriada com metanol. 0 solvente foi removido a vácuo e oresíduo purificado por HPLC preparatória de fase reversa,usando acetonitrila e água contendo TFA a 0,1% em gradientecomo fase móvel. As frações agrupadas foram secas porcongelamento, proporcionando o produto do título na formade um sólido branco amorfo (38 mg, 39%).

1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,66 (broad) , 8,09 (3, 1H) ,

7.60 (d, J =8,4, 4H), 7,47 (d, J = 8,4, 4H), 6,78 (s, 1H) ,4,41 (s, 2H) , 4,10-3,93 (m, 2H) , 3,70-3,65 (m, 4H), 3,44-2,39 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 2,52-2,37 (m, 6H) , 1,38 (s,3H) , 1,10 (t, J= 7,5, 3H) ;

APCI-MS: m/z 510 [MH+].

Exemplo 2

Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2-[((2S) -3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]-amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida.

Preparado de acordo com o método descrito noexemplo l(i), reagindo 2-hidróxi-4-metoxianilina.HCl comanidrido acético (1,1 eq.).

1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,77 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) ,7.61 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,79(s, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,08 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 3,94 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 3,79-3,61 (m, 3H) , 3,68 (d, J = 12,5 Hz,1H) , 3,42 (d, J = 12,7 Hz, 1H) , 3,32-3,13 (m, 2H) , 2,63-2,48 (m, 2H) , 2,49-2,29 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,38 (s,3H);

APCI-MS: m/z 496 [MH+].Exemplo 3

N-{5-Cloro-2-[((2S) -3-{[1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]-amino}-2-hidróxi-2-metilpropil) óxi] -4-hidroxifenil}-acetamida.

Di-trifluoroacetato de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperídin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (2,77 g) ehidróxido de amônio, solução a 28% em água (2 eq.) sãodissolvidos em acetonitrila (20 mL) . A mistura é extraidaem água (100 mL) e diclorometano (150 mL) . A fase orgânicaé lavada três vezes com água (100 mL) , seca e removida avácuo, proporcionando o composto de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (1,56 g, 63%), naforma de uma base livre.

1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,48 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) ,7,32 (s, 4H) , 6,71 (s, 1H) , 3,89 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) ,3,43 (s, 2H) , 2, 83-2,67 (m, 4H) , 2,45-2,40 (m, 1H) , 2,07(s, 3H), 2,03-1, 97 (m, 2H) , 1, 85-1, 82 (m, 2H) , 1,39-1,19(m, 2H), 1,25 (s, 3H);

APCI-MS: m/z 496 [MH+].

Exemplo 4

Benzoato de N-{5-Cloro-2-[((2S) -3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il] -amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) óxi] -4-hidroxifenil}-acetamida (forma polimórfica B).

Uma solução de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (50 mg) em acetonitrila (1mL) é aquecida a 60°C. Em seguida, é adicionada uma soluçãode ácido benzóico (2 eq.) em acetonitrila (1 mL; 40-70 °C).

A mistura é resfriada para 30 0C e semeada com acetamida,sal de benzoato de N-[2-[ (2S)-3-[[1-[(4-clorofenil)metil]-4-piperidinil]amino]-2-hidróxi-2-metilpropoxi]-4-hidroxifenil]-, e o precipitado (forma polimórfica B)coletado (30 mg, 48%), depois, permitido resfriar para atemperatura ambiente.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H) , 7, 94-7,92 (m, 2H) ,7,76 (s, 1H) , 7, 57-7, 54 (m, 2H), 7,47-7, 43 (m, 2H) , 7,37-7,35 (m, 2H) , 7, 30-7, 27 (m, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 3,80-3,74(m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 2,80-2, 72 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) ,1, 95-1,89 (m, 2H) , 1, 82-1,80 (m, 2H) , 1,34-1,31 (m, 2H) ,1,2 0 (s, 3H);

APCI-MS: m/z 496 [MH+]; Ponto de fusão (não-corrigido):Ill0C.

A forma polimórfica B exibe pelo menos os picosde difração de raios X de pós (XRPD) característicosmostrados na figura 2, (expressos em graus 2Θ) (a margem deerro sendo consistente com a Farmacopéia dos EstadosUnidos, 25a. Edição, Rockville, MD: United StatesPharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).

Exemplo 5

Benzoato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) óxi] -4-hidroxifenil}acetamida (forma polimórfica A) .

O sal de benzoato de N- {5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-(metilpropil)óxi]-4-hidroxifenilJacetamida (24 mg, formapolimórfica B, exemplo 4) é suspenso em uma mistura deacetato de etila (4,2 mL) e cicloexano (7,8 mL) . A partirdesta mistura é retirado 1 mL e o solvente é evaporado àtemperatura de 40°C, após o que o sólido (forma polimórficaA) é coletado e caracterizado.

Ponto de fusão (não-corrigido): 107°C.

A forma polimórfica A exibe pelo menos os picosde difração de raios X de pós (XRPD) característicosmostrados na figura 2, (expressos em graus 2Θ) (a margem deerro sendo consistente com a Farmacopéia dos EstadosUnidos, 25a. Edição, Rockville, MD: United StatesPharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).

Exemplo 6

Furoato de N- {5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil) piperidin-4-il] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) -óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (forma polimórfica A).

Uma solução de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-(metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (50 mg) emacetonitrila (1 mL) é aquecida à temperatura de 60°C. Emseguida, é adicionada uma solução de ácido 2-furóico (2eq. ) em acetonitrila (1 mL; 40-70°C). A mistura é deixadaresfriar para a temperatura ambiente e o precipitado (formapolimórfica A) é coletado (49 mg, 78%).

1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ci6) δ 9,04 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74(s, 1H) , 7, 38-7,28 (m, 4H) , 6,96 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) ,6,54 (m, 1H) , 3,81-3,76 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,94-2,63(m, 5Η) , 2,01 (s, 3Η) , 1, 96-1, 86 (m, 4Η) , 1,43-1,41 (m,2Η) , 1,23 (s, 3Η);

APCI-MS: m/z 496 [MH+]; Ponto fusão (não-corrigido): 143°C.

A forma polimórfica A exibe pelo menos os picosde difração de raios X de pós (XRPD) característicosmostrados na figura 3, (expressos em graus 2Θ) (a margem deerro sendo consistente com a Farmacopéia dos EstadosUnidos, 25a. Edição, Rockville, MD: United StatesPharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).

Exemplo 7

Furoato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenz 11) piperidin-4-il ] amino} -2-hidróxi-2-metilpropil) -óxi]-4-hidroxifenil}acetamida (forma polimórfica B) .

A uma solução de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenilJacetamida (2,44 g) em 2-butanol (50 mL)é adicionada uma solução de ácido 2-furóico (2 eq.) em 2-butanol (25 mL). A mistura é homogeneizada por 15 horas e oprecipitado (forma polimórfica B) é coletado (2,32 g, 78%).1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 9,04 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74(s, 1H) , 7, 38-7, 28 (m, 4H) , 6,96 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) ,6,54 (m, 1H) , 3,81-3,76 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 2,94-2,63(m, 5H) , 2,01 (s, 3H) , 1, 96-1,86 (m, 4H) , 1,43-1,41 (m,2H), 1,23 (s, 3H) ;

APCI-MS: m/z 496 [MH+]/ Ponto fusão (não-corrigido): 167°C.

A forma polimórfica B exibe pelo menos os picosde difração de raios X de pós (XRPD) característicosmostrados na figura 4, (expressos em graus 2Θ) (a margem deerro sendo consistente com a Farmacopéia dos EstadosUnidos, 25a. Edição, Rockville, MD: United StatesPharmacopeial Convention; 2002:2088-2089).

Exemplo 8

Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-A-hidroxifenil}acetamida.

Preparado de acordo com o método descrito noexemplo 2(iii), reagindo N- (5-cloro-2-hidróxi-4-metóxifenil)acetamida com nosilato de S-(+)-glicidila (1eq. ).

1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) δ 8,64 (amplo, NH), 8,21 (s,1H) , 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,6,74 (s, 1H) , 4,41-4,35 (m, 3H) , 4,13-4,01 (m, 2H), 3,69-3,40 (m, 5H) , 3,14 (m, 2H) , 2, 55-2, 47 (m, 2H) , 2,31 (m,2H), 2,09 (s, 3H);APCI-MS: m/z 482 [MH+].

Exemplo 9

Di-trifluoroacetato de N- {5-Cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxilpropil) óxi] -A-hidroxifenilJpropanamida.

Preparado de acordo com o método descrito noexemplo 2(iii), reagindo N- (5-cloro-2-hidróxi-4-metóxifenil)acetamida com nosilato de S-( + )-glicidila (1eq. ).

1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 10,05 (amplo), 9,78 (amplo),9,79 (amplo), 9,00 (amplo), 8,88 (amplo), 7,79 (m, 1H) ,7,62-7,50 (m, 4H) , 6,63 (s, 1H), 5,98 (amplo), 4,29 (m,2Η), 4,16 (m, 1Η) , 3, 95-3, 88 (m, 2Η) , 341-2,97 (m, 7Η) ,2,35-2,22 (m, 4Η), 1,82-1,75 (m, 2Η), 1,07 (m, 3Η);APCI-MS: m/z 496 [MH+].

Ensaio de Ligação de CCRl HtmianoMembranas

Células HEK293, de ECACC, que expressam de formaestável o CCRl recombinante humano (HEK-CCRl), foram usadaspara preparar as membranas de célula contendo CCRl. Asmembranas foram armazenadas à temperatura de -70°C. Aconcentração das membranas de cada lote foi ajustada parauma ligação especifica de 10%, de [125I] MIP-Ia 33 pM.

Ensaio de Ligação

100 pL de membranas de HEK-CCRl diluídas em umtampão de ensaio de pH 7,4 (NaCl 137 mM (Merck, Cat. No.1.06404), Glicose 5,7 mM (Sigma, Cat. No. G5400), KCl 2,7mM (Sigma, Cat. No. P-9333), NaH2PO4 .x. H2O 0,36 mM (Merck,Cat. No. 1, 06346), HEPES 10 mM (Sigma, Cat. No. H3375) ,Gelatina 0,1% (peso/volume) (Sigma, Cat. No. G2625)) com aadição de 17500 unidades/L Bacitracin (Sigma, Cat. No.B1025) foram adicionadas a cada poço da placa de filtro de96 poços (0,45 um, opaca, Millipore, Cat. No. MHVB N4550).12 pL do composto no tampão de ensaio, contendo DMSO a 10%,foram adicionados para proporcionar concentrações finais docomposto de Ix IO"5'5 -Ix 10~9'5 M. Em seguida, 12 μΐMIP-Ia recombinante humano frio (270-LD-050, R&D Systems,Oxford, UK) , concentração final de 10 nM no tampão deensaio, suplementado com DMSO . a 10%, foram incluídas emcertos poços (sem o composto) como controle de ligação não-especifico (NSB). Depois, foram adicionados 12 μl de tampãode ensaio com DMSO a 10% a certos poços (sem o composto)para detectar a ligação máxima (BO).

12 μL de [125IJMIP-1a, diluídos no tampão deensaio numa concentração final nos poços de 33 pM, foramadicionados a todos os poços. As placas com tampas foramdepois incubadas durante 1 hora e meia, à temperaturaambiente. Após a incubação, os poços foram esvaziados pormeio de filtração a vácuo (sistema da MultiScreen ResistVacuum Manifold, Millipore) e lavados uma vez com 200 μl dotampão de ensaio. Depois da lavagem, todos os poçosreceberam uma adição de 50 pL de fluido de cintilação(OptiPhase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finlândia). O[125IjMIP-Ia ligado foi medido usando um contador WallacTrilux 1450 MicroBeta. Ajuste das aberturas: Baixa 5; Alta1020, contagem de 1 minuto/poço.

Cálculo do Percentual de Deslocamento e de IC50

A seguinte equação foi usada para calcular opercentual de deslocamento:

Percentual de deslocamento = 1 - ( (cpm de teste - cpm deNSB) / (cpm de BO - cpm de NSB)), onde:

cpm de teste = cpm média em poços em duplicata, commembranas e composto e cpm de [125I] ΜΙΡ-Ια;

- NSB = cpm média em poços com membranas e MIP-Ia e cpm de[125I] MIP-Ia (ligação não-específica) ;

- BO = cpm média em poços com membranas e tampão de ensaioe [125I] MIP-Ia (ligação máxima) .A concentração molar do composto produzindodeslocamento de 50% (IC50) foi derivada usando o programaXLfit baseado em Excel (version 2.0.9) para adaptar osdados a uma função logística de 4 parâmetros.

Abreviações

MIP: Proteína Inflamatória de Macrófago;

HEK: Células Embriônicas de Rins Humanos;

ECACC: Coleção Européia de Cultura de Células;

HEPES: Ácido M- (2-hidroxietil)piperazino-ΑΓ -(2-

etanossulfônico (sal de sódio);

CCRl: Receptor 1 de Quimocina.

Tabela 1

Apresenta os resultados obtidos para os compostosdo Exemplo de acordo com a presente invenção, juntamentecom os correspondentes Exemplos Comparativos.<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

Claims (23)

1. Composto de fórmula geral: <formula>formula see original document page 45</formula> caracterizado pelo fato de que:- m é 1 ou 2;- cada R1, independentemente, representa halogênio;- R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;e- R3 representa Ci-C4 alquila;ou um sal ou solvato farraaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que m é 1 e R1 representa umátomo de cloro.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R1 é um átomo de cloro naposição 4 do anel benzênico, em relação ao átomo de carbonoao qual o grupo de ligação CH2 é fixado.

4. Composto, de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de queR2 representa um grupo metila.

5. Composto, de acordo com quaisquer dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de queR3 representa metila.

6. Composto, de acordo com quaisquer dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3representa etila.

7. Composto, de acordo com quaisquer dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato do compostoser:N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il] amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida;N-{5-Cloro-2-[( (2S)-3-{ [ 1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida;N-{5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxipropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida,ouN-{ 5-Cloro-2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)óxi]-4-hidroxifenil}-propanamida;ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

8. Composto de benzoato de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida.

9. Composto de furoato de N- {5-cloro-2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropi1)óxi]-4-hidroxifenil}acetamida.

10. Forma polimórfica A do composto de benzoatode N-{5-cloro-2-[((25)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida, caracterizada pelo fato de exibir picos dedifração de raios X de pós em valores de d, em 6,0, 16,3 e 19,1 Â.

11. Forma polimórfica B do composto de benzoatode N-{5-cloro-2-[{(2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida, caracterizada pelo fato de exibir picos dedifração de raios X de pós em valores de d, em 5,6, 10,4 e 14,3 Á.

12. Forma polimórfica A do composto de furoato deN- {5-cloro-2-[( (2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]-amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida, caracterizada pelo fato de exibir picos dedifração de raios X de pós em valores de d, em 6,4, 16,8 e 18,1 Â.

13. Forma polimórfica B do composto de furoato deN—{5 — cloro — 2—[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]-amino}-2-hidróxi-2-metilpropil)-óxi]-4-hidroxifenil}-acetamida, caracterizada pelo fato de exibir picos dedifração de raios X de pós em valores de d, em 6,7, 17,9 e 20,9 Â.

14. Processo para preparação de um composto defórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, conforme definido na reivindicação 1,cujo processo é caracterizado pelo fato de compreender:(a) reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> onde m e R1 são como definido na fórmula (I), com umcomposto de fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> onde R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e R4representa um átomo de hidrogênio ou um adequado grupo deproteção; ou(b) reagir um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> onde m, R1 e R2 são como definido na fórmula (I) , com umcomposto de fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>onde R3 é como definido na fórmula (I), e R5 representa umátomo de hidrogênio ou um adequado grupo de"proteção; ou(c) reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>onde m e R1 são como definido na fórmula (I), com umcomposto de fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>onde R2 e R3 são como definido na fórmula (I) e R6representa um átomo de hidrogênio ou um adequado grupo deproteção;e, opcionalmente, após as etapas (a), (b) ou (c) , formandoum sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do compostode fórmula (I).

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13, em associação com adjuvantes, diluentes e/ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis.

16. Processo para preparação de uma composiçãofarmacêutica conforme reivindicado na reivindicação 15,cujo processo é caracterizado pelo fato de compreender amistura de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13, com um adjuvante, diluente e/ou veículofarmaceuticamente aceitáveis.

17. Composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto édestinado para o uso de terapias.

18. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido uso é nafabricação de um medicamento para tratamento de uma doençarespiratória.

19. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a-13, caracterizado pelo fato de que o referido uso é nafabricação de um medicamento para tratamento de uma doençarespiratória crônica.

20. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a-13, caracterizado pelo fato de que o referido uso é nafabricação de um medicamento para tratamento de asma.

21. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a-13, caracterizado pelo fato de que o referido uso é nafabricação de um medicamento para tratamento de doenças oucondicionamentos humanos em que a modulação de CCRl ébenéfica.

22. Método de tratamento de doença inflamatória,doença respiratória e/ou asma, em um paciente que sofre damesma ou está em risco de adquirir a referida doença, cujométodo é caracterizado pelo fato de compreender aadministração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva do composto de fórmula (I) ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,conforme reivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, ou compostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13.

23. Agente para o tratamento de doençainflamatória, doença respiratória e/ou asma, o qual écaracterizado pelo fato de compreender como ingredienteativo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitáveis do mesmo, conformereivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 7, oucompostos de acordo com quaisquer das reivindicações 8 a 13.