ES2305447T3 - Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina. - Google Patents

Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina. Download PDF

Info

Publication number
ES2305447T3
ES2305447T3 ES03708798T ES03708798T ES2305447T3 ES 2305447 T3 ES2305447 T3 ES 2305447T3 ES 03708798 T ES03708798 T ES 03708798T ES 03708798 T ES03708798 T ES 03708798T ES 2305447 T3 ES2305447 T3 ES 2305447T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
rhinitis
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03708798T
Other languages
English (en)
Inventor
Hitesh Sanganee
Brian Springthorpe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2305447T3 publication Critical patent/ES2305447T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en el que: X es O; R 1 es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C1 - 4 o alcoxi C1 - 4; R 2 es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C1 - 4 (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)2(alquilo C1 - 4) o S(O)2fenilo), alcoxi C1 - 4, S(O)pR 4 (en donde p es 0, 1 ó 2), C(O)NH2, NHS (O)2(alquilo C1 - 4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1 - 4) o S(O)2N(alquilo C1 - 4)2; y R 4 es alquilo C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 7 o cicloalquil C3 - 7(alquilo C1 - 4); o R 2 es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C1 - 6 o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - 4) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1 - 4 o alcoxi C1 - 4; R 24 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o bencilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. o un solvato del mismo.

Description

Derivados de piperidina útiles como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina.
La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.
Derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en los documentos WO93/10091, WO99/38514, WO99/04794, WO00/35877, WO00/66559 y WO01/7701. Antagonistas del receptor de taquiquinina farmacéuticamente activos se describen en el documento WO96/41631. El documento WO01/29066 describe antagonistas de NK2.
Histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir de histidina mediante histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, células inflamatorias tales como células cebadas y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de células cebadas y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores acoplados a la proteína G de la histamina específicos, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la histamina comprenden la mayor clase de medicaciones utilizadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos tales como rinitis y urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, por ejemplo bloqueando la acción de histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una permeabilidad vascular disminuida, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 sobre fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un escozor y estornudo
reducidos.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas mediante una diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación, y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas imunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o \alpha) y Cys-Cys (C-C, o \beta). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de residuos cisteína y la similitud de la secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos tales como proteínas quimiotácticas de monocitos humanas 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de reguladas tras la activación, T normales expresadas y secretadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los antes mencionados.
Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals - Resfriado común experimental aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection - Expresión de eotaxina mediante células epiteliales normales de las vías respiratorias tras infección por virus A]).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
en el que:
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2} es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-4} (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}fenilo), alcoxi C_{1-4}, S(O)_{p}R^{4} (en donde p es 0, 1 ó 2 (por ejemplo 2)), C(O)NH_{2}, NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; y R^{4} es alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4}); o R_{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C_{1-6} o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o un solvato del mismo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Sales adecuadas incluyen sales por adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Otro ejemplo de una sal por adición es sulfato. Sales también incluyen sales de metales, tales como sal de sodio, potasio, magnesio o calcio.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc.-butilo.
Cicloalquilo es mono-, bi- o tri-cíclico y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo o canforilo. El anillo de cicloalquilo está opcionalmente condensado a un anillo de benceno (por ejemplo, formando un biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo o sistema de anillo de indanilo).
En un aspecto adicional, R^{24} es hidrógeno.
Todavía en otro aspecto, R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres) con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo metoxi). En un aspecto adicional, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres) con flúor, cloro o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo). Todavía en un aspecto adicional, R^{1} es fenilo sustituido con uno, dos o tres flúor, cloro, metilo o metoxi. Por ejemplo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-2-metilfenilo ó 2-cloro-4-fluorofenilo.
Todavía en un aspecto adicional, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo independientemente di-sustituido) con halógeno (por ejemplo cloro) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en donde X es O; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo cloro) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo); y R^{2} es como se define antes.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo lábil adecuado (tal como puede ser halógeno (tal como cloro) o alquil C_{1-6}-sulfonilo) y el acoplamiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado (tal como agua).
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante aminación reductora de un compuesto (II) con un éster (tal como un éster alquílico C_{1-6} o un éster bencílico) de un compuesto de fórmula (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, opcionalmente seguido de la separación del grupo éster.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I), en que R^{24} representa H, se puede preparar mediante un acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmula (IIIb) y (IIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano).
Un compuesto de fórmula (IV), en donde X es O, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
7
con un compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético.
Un compuesto de fórmula (IV), en donde X es CO o CH_{2}, se puede preparar oxidando o reduciendo un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético. Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar mediante reducción de un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I), en donde X es NR^{3}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (XI):
13
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético. Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar haciendo reaccionar NHR^{1}R^{3} con un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético y luego desprotegiendo el nitrógeno de piperidina {por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano)}.
Compuestos (IV), en que X es O y R^{1} representa arilo o heterociclilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
y un compuesto de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
por ejemplo utilizando t-butóxido de potasio en N-metilpirrolidinona, por ejemplo a 60º.
Compuestos de fórmula (I), en que R^{24} es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en que R^{24} no es hidrógeno, mediante métodos de esterificación estándares bien conocidos en la técnica.
Compuestos de fórmula (I), en que R^{24} no es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en que R^{24} es hidrógeno, mediante métodos de hidrólisis del éster estándares bien conocidos en la técnica.
La preparación de diversos compuestos intermedios se puede encontrar en los documentos WO00/66559 y
WO01/77101; alternativamente, se pueden preparar utilizando o adaptando métodos de la bibliografía.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden preparar mediante adaptación de: las vías descritas antes, métodos descritos en la técnica o los Ejemplos recogidos más abajo.
Compuestos de fórmula (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XV) y (XVI) se pueden preparar utilizando o adaptando métodos descritos en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular en calidad de moduladores de la actividad del receptor de quimioquina (por ejemplo CCR3), y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades inmunológicamente-mediadas (incluidos el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)).
Ejemplos de estos estados son:
(1)
enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (el tracto respiratorio) que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con estados inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
artritis (de los huesos y articulaciones), incluidas espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
psoriasis (de la piel y ojos), dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
enfermedad celiaca (tracto gastrointestinal), proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de injerto frente a huésped crónica; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual.
Los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato de los mismos son también antagonistas H1 (y pueden, por lo tanto, utilizarse en el tratamiento de trastornos alérgicos); y también pueden utilizarse para controlar un indicio y/o síntoma a lo que habitualmente se alude como resfriado (por ejemplo un indicio y/o síntoma de un enfriamiento común o gripe u otra infección vírica respiratoria asociada).
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar un estado patológico mediado por quimioquinas (por ejemplo un estado patológico mediado por CCR3) en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer dicho estado patológico, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
De acuerdo con otra característica adicional de la presente invención se proporciona un método para antagonizar H1 en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer una enfermedad mediada por H1, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
De acuerdo con todavía otra característica de la presente invención se proporciona un método para tratar un indicio y/o síntoma al que se alude habitualmente como un resfriado en un mamífero tal como el hombre, que padece o está en riesgo de padecer dicho estado patológico, que comprende administrar a un mamífero que necesita un tratamiento de este tipo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de quimioquinas (por ejemplo la actividad del receptor CCR3), antagonizando H1 o tratando un indicio y/o síntoma al que se alude habitualmente como un resfriado).
La invención proporciona, además, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
(1)
enfermedades obstructivas de las vías respiratorias (el tracto respiratorio) que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmones fibroides, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con estados inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
artritis (de los huesos y articulaciones), incluidas espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
psoriasis (de la piel y ojos), dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
enfermedad celiaca (tracto gastrointestinal), proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(rechazo aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad de injerto frente a huésped crónica; y/o
(6)
(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, trombocitopenia pupura idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un mamífero (por ejemplo el hombre).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis
vasomotora);
Todavía en un aspecto adicional, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, es útil en el tratamiento del asma.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis {incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora}.
Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99 %p (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80 %p, por ejemplo de 0,10 a 70 %p, tal como de 0,10 a 50 %p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una manera estándar para el estado patológico que se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
\newpage
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 mgkg^{-1} a 100 mgkg^{-1}, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}, del ingrediente activo administrado, por ejemplo 1 a 4 veces al día.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i)
cuando se dan, se citan los datos de ^{1}H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz ó 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD_{3}SOCD_{3}) o CDCl_{3} en calidad de disolvente, a menos que se indique de otro modo;
(ii)
los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en los casos en los que se indica, la ionización se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente solamente se reseñan iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ion citado es el ion de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos del título y sub-título de los ejemplos y métodos se nombraron utilizando el programa de nombre de índice de Advanced Chemistry Development Inc;
(iv)
a menos que se indique de otro modo, la HPLC de fase inversa se realizó utilizando una columna de sílice de fase inversa Symmetry^{TM}, NovaPak^{TM} o Xerra^{TM}; y
(v)
se utilizan las siguientes abreviaturas:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (documento WO 01/77101) (0,500 g) en agua (5 ml) se añadió ácido bromo(fenil)acético (0,348 g) y la reacción se dejó agitar durante 16 h. La evaporación de disolvente y la purificación utilizando HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{4}OAc_{(aq)} (al 0,1%) a 95% de MeCN/NH_{4}OAc_{(aq)} (al 0,1%) dio el compuesto del título en forma de un sólido (0,049 g).
MS: APCI(-ve): 461 (M-H)^{-}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,80 - 2,05 (6H, m), 2,33 - 2,78 (5H, m), 3,25 - 3,56 (7H, m), 4,23 - 4,26 (2H, m), 6,69 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,28 - 7,36 (4H, m), 7,52 - 7,55 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-(2,6-dimetoxifenil)-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,500 g) en etanol (3 ml) se añadió ácido 2,6-dimetoxifenilbórico (0,275 g) y ácido oxoacético (0,1 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos utilizando microondas a 50 Vatios. El disolvente se separó mediante evaporación. La purificación utilizando HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) dio el compuesto del título (0,210 g).
MS: ES(+ve): 523 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,75 - 1,77 (2H, m), 1,89 - 1,97 (5H, m), 2,04 - 2,10 (1H, m), 2,39 - 2,43 (4H, m), 2,73 - 2,75 (2H, m), 2,84 - 2,90 (1H, m), 3,48 - 3,53 (2H, m), 3,84 (6H, s), 4,20 - 4,26 (1H, m), 5,00 (1H, s), 6,59 - 6,61 (2H, m), 6,71 - 6,74 (1H, m), 6,96 - 6,97 (1H, m), 7,27 - 7,34 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Este Ejemplo ilustra la preparación de ácido 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acético.
A una solución de 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,540 g) (documento WO 01/77101) en acetonitrilo (5 ml) se añadió ácido fenilbórico (0,212 g) y ácido oxoacético (0,1 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 4 minutos utilizando microondas a 50 Vatios. La reacción bruta se colocó en un cartucho Oasis® MCX (Waters Chromotography) en MeOH y el cartucho se lavó con MeOH, seguido de elución con 20%/NH_{3(aq)}/MeOH. La evaporación de disolvente y la purificación ulterior mediante HPLC de fase inversa (con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) dio el compuesto del título (0,052 g).
MS: APCI(+ve): 443 (M+H)^{+}
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,84 - 2,11 (8H, m), 2,18 (3H, s), 2,69 - 3,01 (8H, m), 3,72 (1H, s), 4,27 (1H, s), 4,42 - 4,47 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,39 - 7,43 (3H, m), 7,54 - 7,57 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Este Ejemplo ilustra la preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)-\alpha-fenil-[1,4'-bipiperidina]-1'-acetato de metilo.
4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,20 g) y \alpha-bromofenilacetato de metilo (0,14 g) se disolvieron en acetona (20 mL). Se añadió carbonato de potasio (0,08 g). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h, luego se filtró y se purificó a través de RPHPLC (gradiente acetato de amonio/acetonitrilo 75% a 5% acuoso; columna Symmetry) para dar el compuesto del título (0,09 g).
MS [M+H]^{+} (ES+) 477
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 1,46 - 1,53 (1H, m), 1,56 - 1,63 (1H, m), 1,66 - 1,76 (2H, m), 1,77 - 1,86 (3H, m), 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,04 - 2,13 (1H, m), 2,29 - 2,40 (1H, m), 2,48-2,57 (2H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 2,78 - 2,88 (2H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,56 (3H, s), 3,93 (1H, s), 4,30 - 4,37 (1H, m), 6,79 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,22 - 7,34 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5-24
Los Ejemplos 5-24 son ejemplos de compuestos de fórmula (I) y se prepararon mediante el siguiente método general.
A una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1,4'-bipiperidina (0,004 g) en dimetilacetamida (0,150 ml) se añadió ácido bórico apropiado (1 equivalente molar en 0,2 ml de dimetilacetamida) y ácido oxoacético (1,5 equivalentes molares). La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 5 minutos utilizando microondas a 300 Vatios. La purificación utilizando HPLC de fase inversa [con un sistema eluyente de gradiente de 5% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%) a 95% de MeCN/NH_{3(aq)} (al 0,2%)] dio el producto requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
18
Ejemplo 24
Análisis farmacológico: análisis del flujo de calcio [Ca ^{2+}]_{i}
Eosinófilos humanos
Eosinófilos humanos se aislaron a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron (5x10^{6} ml^{-1}) y se cargaron con 5 \muM de FLUO-3/AM + Pluronic F127 2,2 \mul/ml (Molecular Probes) en solución con bajo contenido en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na_{2}CO_{3} 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4) durante una hora a la temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 min y se resuspendieron en LKS a razón de 2,5x10^{6} ml^{-1}. Luego, las células se transfirieron a placas FLIPr de 96 pocillos (placas de poli-D-lisina de Becton Dickinson pre-incubadas con 5 \muM de fibronectina durante dos horas) a razón de 25 \mul/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 min y las células se lavaron dos veces con LKS (200 \mul; temperatura ambiente).
Un compuesto de los Ejemplos se pre-disolvió en DMSO y se añadió hasta una concentración final de 0,1%(v/v) de DMSO. Los análisis se iniciaron mediante la adición de una concentración A_{50} de eotaxina y el aumento transitorio en la fluorescencia fluo-3 (I_{Ex} = 490 nm e I_{Em} = 520 nm) se vigiló utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader - lector de placas por formación de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Quimiotaxis de eosinófilos humanos
Eosinófilos humanos se aislaron a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA tal como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se resuspendieron a razón de 10x10^{6} ml^{-1} en RPMI que contenía 200 UI/ml de penicilina, 200 \mug/ml de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10%, a la temperatura ambiente.
Eosinófilos (700 \mul) se pre-incubaron durante 15 min a 37ºC con 7 \mul de vehículo o compuesto (concentración final requerida 100x en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poros de 3 \mum, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 \mul de una concentración de eotaxina (0,1 a 100 nM) que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos o disolvente a los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro se colocó luego sobre los pocillos y se añadieron 25 \mul de suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtro. La placa se incubó durante 1 h a 37ºC en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95% de aire/5% de CO_{2} para permitir la quimiotaxis.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente desde arriba del filtro y se desechó. El filtro se lavó una vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM para separar cualesquiera células adherentes. Las células que habían migrado a través del filtro se sedimentaron mediante centrifugación (300xg durante 5 min a la temperatura ambiente) y el filtro se separó y el sobrenadante se transfirió a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células sedimentadas se lisaron mediante la adición de 28 \mul de PBS que contenía 0,5% de Triton x100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. Después, el lisado de las células se añadió al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraban se cuantificó de acuerdo con el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 midiendo la actividad de la eosinófilo-peroxidasa en el sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos humanos mediada por eotaxina.
19
Ejemplo 26
Tráquea aislada de cobaya
(Véase, por ejemplo, Harrison, R. W. S., Carswell, H. y Young, J. M. (1984) European J. Pharmacol., 106,405-409.)
Cobayas Dunkin-Hartley machos albino (250 g) fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se retiró la tráquea completa. Después de dejar al descubierto el tejido conjuntivo adherente, la tráquea se cortó en seis segmentos anulares, cada uno de tres bandas de cartílago de anchura, y luego se suspendieron en 20 ml de baños de órganos que contenían solución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH_{2}PO_{4} 0,9, NaHCO_{3} 25,0, MgSO_{4} 1,2, KCl 5,4, CaCl_{2} 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37ºC y se gasificó con 5% de CO_{2} en oxígeno. A la solución de Krebs se añadió indometacina (2,8 \muM) para prevenir el desarrollo del tono muscular liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos de tráquea se suspendieron entre dos ganchos de wolframio paralelos, uno fijado a un transductor de la fuerza isométrica por haz de Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en registradores de flujo en lecho plano Sekonic de 2 canales. Protocolos experimentales.
Al comienzo de cada experimento se aplicó una fuerza de lg a los tejidos, y ésta se reestableció a lo largo de un periodo de equilibrio de 60 minutos hasta alcanzar un tono de reposo estacionario. Subsiguientemente, se construyó una curva de efecto de concentración de histamina acumulativa (E/[A]), a incrementos de unidades de 0,5 log_{10}, en cada tejido. Luego se lavaron los tejidos, y aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió el compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 20%). Tras un periodo de incubación de 60 minutos se realizó una segunda curva E/[A] para la histamina.
Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva. Análisis de los datos.
Los datos experimentales de la curva E/[A] se analizaron en cuanto a los fines de estimar las potencias (valores p[A_{50}]) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Los valores de afinidad (pA_{2}) de los compuestos de ensayo se calcularon subsiguientemente utilizando la siguiente ecuación:
log(r - 1) = log[B] + pA_{2}
en que r = [A]_{50} en presencia de compuesto de ensayo/[A]_{50} en ausencia de antagonista y [B] es la concentración de compuesto de ensayo. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de H1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
La actividad de unión al receptor H1 de la histamina de compuestos de la invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de 1 nM de [3H]-pirilamina (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a 2 \mug de membranas preparados a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de análisis (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 2 mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 hora a la temperatura ambiente. Los siguientes compuestos de la invención dieron una inhibición de la unión de [3H]-pirilimina:
20

Claims (7)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
21
en el que:
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, cloro, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{2} es fenilo mono-sustituido con halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo C_{1-4} (por sí mismo opcionalmente sustituido con S(O)_{2}(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}fenilo), alcoxi C_{1-4}, S(O)_{p}R^{4} (en donde p es 0, 1 ó 2), C(O)NH_{2}, NHS(O)_{2}(alquilo C_{1-4}), S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}NH(alquilo C_{1-4}) o S(O)_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2}; y R^{4} es alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}(alquilo C_{1-4});
o
\quad
R^{2} es fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} (por sí mismo opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C_{1-6} o fenilo), naftilenilo (opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4}) o heterociclilo; en donde heterociclilo es tienilo, furanilo, benzofuranilo o benzo[b]tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{24} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o bencilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. o un solvato del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R^{24} es hidrógeno.
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
i. acoplar un compuesto de fórmula (II):
22
con un compuesto de fórmula (III):
23
en donde L es un grupo lábil adecuado, en un disolvente adecuado; o
ii. aminación reductiva de un compuesto (II) con un compuesto de éster de fórmula (IIIa):
24
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético, opcionalmente seguido de la separación del grupo éster; o
iii. un acoplamiento de tres componentes de un compuesto de fórmula (II) con compuestos de fórmulas (IIIb) y (IIIc):
25
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
6. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
7. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en asma o rinitis.
ES03708798T 2002-03-19 2003-03-17 Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina. Expired - Lifetime ES2305447T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200843A SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Chemical compounds
SE0200843 2002-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2305447T3 true ES2305447T3 (es) 2008-11-01

Family

ID=20287325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03708798T Expired - Lifetime ES2305447T3 (es) 2002-03-19 2003-03-17 Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7482363B2 (es)
EP (1) EP1487817B1 (es)
JP (1) JP2005526089A (es)
AT (1) ATE397599T1 (es)
AU (1) AU2003212769A1 (es)
DE (1) DE60321452D1 (es)
ES (1) ES2305447T3 (es)
SE (1) SE0200843D0 (es)
WO (1) WO2003078421A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003059965A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888527A1 (en) * 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US20130196990A1 (en) 2010-10-06 2013-08-01 Junya Qu Benzimidazole Derivatives As PI3 Kinase Inhibitors

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (es) 1969-03-19 1971-10-20
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
AU2915892A (en) 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU5966096A (en) * 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
HUP9904622A3 (en) 1996-07-10 2001-07-30 Schering Corp 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
ATE297381T1 (de) 1996-08-15 2005-06-15 Schering Corp Ether-muskarinantagonisten
CA2262818A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and methods for their production
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
CA2329777A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Dashyant Dhanak Ccr-3 receptor antagonists
KR20010043032A (ko) 1998-04-28 2001-05-25 도모따께 다께시 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
ES2221399T3 (es) 1998-06-30 2004-12-16 Schering Corporation Antagonistas muscarinicos.
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
WO2000032590A1 (en) 1998-11-25 2000-06-08 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
US6331545B1 (en) * 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko Heterocycyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
HUP0203528A3 (en) 1999-05-04 2003-11-28 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
IL147495A0 (en) 1999-07-28 2002-08-14 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocycclyl compounds
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001280187A1 (en) 2000-08-28 2002-03-13 Toray Industries, Inc. Cyclic amine derivatives
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
JP4522651B2 (ja) 2001-03-13 2010-08-11 シェーリング コーポレイション 新規非イミダゾール化合物
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK1373256T3 (da) 2001-03-29 2005-10-10 Schering Corp CCR5-antagonister, der er nyttige til behandling af AIDS
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
EP1389616B1 (en) 2001-04-27 2011-07-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3,4-Dihalobenzylpiperidine derivatives and their medical use
BR0210733A (pt) * 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2529161A1 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
SE0400925D0 (sv) 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888527A1 (en) 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
TW200722419A (en) 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003212769A1 (en) 2003-09-29
ATE397599T1 (de) 2008-06-15
US7482363B2 (en) 2009-01-27
EP1487817B1 (en) 2008-06-04
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19
WO2003078421A1 (en) 2003-09-25
US20050182094A1 (en) 2005-08-18
DE60321452D1 (de) 2008-07-17
EP1487817A1 (en) 2004-12-22
JP2005526089A (ja) 2005-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2289354T3 (es) Derivados de piperidina para uso en el tratamiento de estados morbidos mediados por quimioquinas.
US6960602B2 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7265227B2 (en) Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
US7304077B2 (en) Chemical compounds
ES2227140T3 (es) Nuevos compuestos.
ES2305447T3 (es) Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimoquina.
ES2311153T3 (es) Derivados de piperidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquina o h1.
ES2269806T3 (es) Derivados de piperidina y su uso como moduladores de la actividad de quimioquinas (especialmente de la ccr3).
CZ20013451A3 (cs) Nové sloučeniny
US20090069325A1 (en) Piperidine Derivatives Useful as Modulators of Chemokine Receptor Activity
JP4459622B2 (ja) ピペリジン誘導体およびケモカイン・レセプター（特にｃｃｒ５）活性モジュレーターとしてのその使用
US20040110952A1 (en) N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
WO2003080574A1 (en) Piperidine or 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
JP3911006B2 (ja) 化学化合物
JP2004524359A (ja) ケモカインレセプターのモジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
ES2214427T3 (es) Nuevos compuestos.
ES2316601T3 (es) Nuevos derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
MXPA06008480A (es) Piperidinas nuevas como moduladores de quimiocinas (ccr)