MXPA06008480A

MXPA06008480A - Piperidinas nuevas como moduladores de quimiocinas (ccr)

Info

Publication number: MXPA06008480A
Application number: MXPA/A/2006/008480A
Authority: MX
Inventors: Furber Mark; Alcaraz Lilian; Luckhurst Christopher; Cage Peter; Kinchin Elizabeth; Rigby Aaron
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-02-02
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) los cuales son moduladores de la actividad de quimiocinas (por ejemplo CCR3) (para usarse, por ejemplo, en tratar asma).

Description

PIPERIDINAS NUEVAS COMO MODULADORES DE QUIMIOCINAS (CCR) Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar estos derivados, a composiciones farmacéuticas gue comprenden estos derivados y al uso de estos derivados como agentes terapéuticos activos. Los derivados de N- (2-hidroxiprop-l-il) piperidina farmacéuticamente activos se describen en WO 03/068743. La histamina es una amina básica, 2- (4-imidazolil) - etilamina, y se forma a partir de histidina por histidina descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente a altas concentraciones en el pulmón, piel y en el tracto gastrointestinal. A nivel celular las células inflamatorias tales como células cebadas y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se sabe que la desgranulación de las células cebadas y basófilos y la posterior liberación de histamina es un posible mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso de alergia. La histamina produce sus acciones por un efecto en los receptores acoplados a proteína G de histamina específicos, los cuales son de tres tipos principales, Hl, H2 y H3. Los antagonistas de histamina Hl comprenden la más grande clase de medicamentos usados en el REF. : 174404 tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, por ejemplo rinitis y urticaria. Los antagonistas de Hl son útiles para controlar la respuesta alérgica mediante por ejemplo el bloqueo de acción de la histamina en el músculo liso de vénulas post-capilares, dando como resultado permeabilidad vascular reducida, exudación y edema. Los antagonistas producen también el bloqueo de las acciones de histamina en los receptores de Hl sobre fibras nerviosas nociceptivas tipo c, dando como resultado comezón y estornudo reducidos . Las quimiocinas son citocinas guimiotácticas • gue son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunológico. Las quimiocinas juegan un papel importante en respuestas inmunológicas e inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimiocinas puede dividirse en dos grupos principales gue exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o ) y Cys- Cys (C-C, o ß) . Éstas se distinguen con base en una sola inserción de aminoácido entre el par NH-proximal de residuos de cisteína y similitud de secuencias . Las quimiocinas C-X-C - incluyen varios quimioatractores potentes y activadores de neutrófilos tales como interieucina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilo (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatractores de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos, tales como proteínas 1-3 uimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas en la Activación, Normales T Expresadas y Secretadas) , eotoxinas y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y lß MIP-la y MlP-lß) . . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los cuales están los receptores asignados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCRl, CXCR2 , CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan adecuados objetivos para el desarrollo de fármacos toda vez que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas arriba. Se sabe que las infecciones virales causan inflamación pulmonar. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común incrementa la salida de mucosa de eotaxina en la vía aérea. La instalación de eotaxina en la nariz puede imitar algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. Véase, Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental co mon cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuáis] y Kawaguchi M et al . , Int. Arch. Allergy Immunol . (2000) 122 SI 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] ) . Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CCR3 (tales como asma y/o rinitis) y muestran una adecuada especificidad (por ejemplo una diferencia de 100 veces en actividad) para el receptor CCR3 sobre otros receptores presentes en un mamífero tales como los receptores acoplados a proteína G (por ejemplo: adrenorreceptor alfa 1 y los receptores 5HTB) y canales iónicos (por ejemplo: el canal de potasio (hERG) humano de éter relacionado con el gen a-go-go) . La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde: R1 es fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, ciano, alquilo de C?_ o haloalquilo de C?_ ; R2 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6; y, R3 es un grupo gue tiene un NH u OH que tiene una pKa calculada o medida de 1.0 a 8.0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas proporciones . Las sales adecuadas incluyen sales acidas de adición tales co o clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Las sales también incluyen sales metálicas, tales como una sal metálica alcalina (por ejemplo una sal sodio o potasio) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio o calcio) . Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos) y la presente invención cubre todos estos solvatos. El pKa de un compuesto de la fórmula (I) se calcula usando software ACD/Labs 6.00 disponible de Advanced Chemistry Development Inc, 90 Adelaide Street, West Toronto, Ontario, Canadá. El pKa de un compuesto de la fórmula (I) se mide usando uno de las metodologías recitadas abajo. Halógeno es, por ejemplo flúor o cloro. Los grupos y porciones alguilo son de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o ter-bútilo. Cicloalquilo es monocíclico y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Haloalquilo es un grupo alquilo gue porta uno o más (tales como 1 a 6) halógenos (tales como átomos de cloro o flúor) y es, por ejemplo, CF3, CH2CF3 o C2F5.- Fluoroalquilo es un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de flúor (tales como 1 a 6) y es, por ejemplo, CH2F, CF3, CH2CF3 o C2F5. En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, ciano o alquilo de C. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: halógeno (tal como fluoro o cloro) , ciano o alquilo de C?_ (tal como metilo) ,- por ejemplo R1 es fenilo sustituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro, metilo o ciano. En otro aspecto R1 es fenilo sustituido por uno, dos o tres (tales como dos o tres) de: fluoro, cloro, ciano o metilo (tal como cloro, ciano o metilo). R1 es, por ejemplo, 3 , 4-diclorofenilo, 2-metil-3- cloro-4-cianofenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2,4- diclorofenilo, 2-metil-3, -diclorofenilo, 3-cloro-4- cianofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo o 4- clorofenilo (tal como 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2,4- diclorofenilo, 2-metil-3 , 4-diclorofenilo, 3-cloro-4- cianofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo o 4- clorofenilo) . En un aspecto más R1 es 3 , 4-diclorofenilo o 3- cloro-4-cianofenilo . En un aspecto más de la invención R1 es fenilo. sustituido por uno o más de cloro o metilo y opcionalmente sustituido además por fluoro. Por -ejemplo R1 es 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2 , 4-diclorofenilo, 2-metil-3,4-diclorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo. En otro aspecto de la invención R1 es 3 , 4-diclorofenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2,4-diclorofenilo, 2-metil-3 , 4-diclorofenilo o 2-metil-3-cloro-4-cianofenilo . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno o alquilo de C?_ (tal como metilo) . En otro aspecto más de la invención R2 es hidrógeno . El NH ácido (es decir el NH que tiene el pKa calculado medido de 1.0 a 8.0) de R3 puede formar parte de un anillo o puede formar parte de un sustituyente en un anillo arilo o heterociclilo. El OH ácido (es decir el OH gue tiene el pKa calculado o medido de 1.0 a 8.0) de R3 puede ser un sustituyente o parte de un sustituyente (tal como un grupo OH en un grupo de ácido carboxílico) en un anillo arilo o heterociclilo. Así, por ejemplo, el OH ácido de R3 puede formar parte de un fenol ácido, en un ácido carboxílico, o en un heterociclilo aromático hidroxi (tal como hidroxipiridina que puede tautomerizarse en una piridona) . Arilo incluye fenilo y naftilo sustituido opcionalmente . Heterociclilo es un anillo de 5 ó 6 miembros aromático o no aromático y sustituido opcionalmente, gue comprende, según se reguiera, al menos un heteroátomo seleccionado del grupo gue comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por' ejemplo, furilo, tieniló (también conocido como tiofenilo), pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo (por ejemplo en 2-oxo-2,3-dihidro-1, 3-tiazolilo) , isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo (por ejemplo en Ifí-1, 2 ,3-triazolilo) , piridinilo (por ejemplo en 6-oxo-l,6-dihidro-piridinilo) o pirimidinilo. En un aspecto de la presente invención el grupo NH ácido de , R3 es parte de un anillo sustituido adecuadamente (por ejemplo parte de un anillo pirrolilo; 2,5- dihidropirrolilo, tiazolilo, "" isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo) o parte de un sustituyente en un anillo arilo sustituido adecuadamente (por ejemplo fenilo o naftilo) o heterociclilo sustituido adecuadamente (por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, 2, 5-dihidropirrolilo, - tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxázolilo, imidazolilo, triazolilo, Jpiridinilo o pirimidinilo) . En otro aspecto de la presente invención el grupo OH de R3 es un sustituyente o parte de un sustituyente (tal como un grupo OH en un grupo de ácido carboxílico) en un anillo arilo sustituido adecuadamente (por ejemplo fenilo o naftilo) o heterociclilo sustituido adecuadamente (por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, 2 , 5-dihidropirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo o pirimidinilo) . De esta manera, por ejemplo, el grupo OH ácido de R3 puede ser parte de un fenol ácido (sustituido o no sustituido) , en un ácido carboxílico, o en un heterociclilo hidroxi aromático sustituido adecuadamente (tal como una hidroxipiridina que puede tautomerizarse en una piridona) . Ejemplos adicionales de heterociclilo hidroxi aromático sustituido adecuadamente son hidroxiquinolinas, hidroxiisoguinolinas e hidroxibenci idazoles . En un aspecto de la presente invención cuando el grupo NH ácido de R3 forma parte de un anillo sustituido adecuadamente éste es, por ejemplo, parte de un anillo 2-oxo- tiazol-5-ilo, 2-oxo-oxazol-5-ilo, 2-oxo-imidazol-5-ilo, 1H- 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 4-oxo-lH-l, 4-dihidropiridin-3-ilo, 2,6- dioxo-lH-1,2,3 , 6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 6-oxo-lH-l, 6-- dihidropiridin-3-ilo o 2H-tetrazol-5-ilo. En otro aspecto de la presente invención, cuando el grupo NH ácido de R3 forma parte de un anillo sustituido adecuadamente, éste es, por ejemplo, -parte de un anillo 2- oxo-tiazol-5-ilo, 1H-1, 2 , 3-triazol-4-ilo o 6-oxo-lH-l, 6- dihidropiridin-3-ilo. En un aspecto más de la presente invención cuando el grupo NH ácido de R3 forma parte de un sustituyente, éste es, por ejemplo, parte de NHS (O) 2 (alguilo de Cx_ ) . En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo que. tiene un grupo NH u OH que tiene una pKa calculado o medido de 3 a 6.5. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es un grupo que tiene un NH u OH gue tiene una pKa calculado o medido de 1.0 a 8.0 (por ejemplo 3 a 6.5), el grupo R3 siendo, por ejemplo, • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?- (por ejemplo CF3, CH2CF3 o CF5) , un grupo arilo (por ejemplo 4-fluorofenilo) , un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) o un grupo CH2S (0) 2 (alquilo de C?_4) } en la posición 4; • 2-oxo-oxazol-5-ilo gue tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3 CH2CF3 o C2F5) o CH2S (0) 2 (alquilo de C?_4) } en la posición 4; • lH-l,2,3-triazol-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?- (por ejemplo CH3 o CH(CH3)2), cicloalquilo de C3_6 (por ejemplo ciclopropilo), fluoroalquilo de C?_ (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , S-R4 (en donde R4 es alquilo de C?- [por ejemplo CH3] , fluoroalquilo de C?- [por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5] o cicloalquilo de C3_6 [por ejemplo ciclopropilo]), NHS (0) 2 (alquilo de C?- ) , N(alquilo de C1-4) S (0)2 (alquilo de C1-4) , un grupo arilo (por ejemplo 4-fluorofenilo) , un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) o un grupo CH2S (O) (alguilo de C1-4) } en la posición 5; • 4-oxo-lH-l, 4-dihidropiridin-3-ilo gue tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalguilo de C?_4 (por ejemplo CF3 de C2F5) } en la posición 2; • 2, 6-dioxo-lH-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-ilo gue tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?_4 (por ejemplo CH3) , cicloalquilo de C3_6 (por ejemplo ciclopropilo) o CH2 (fluoroalquilo de C?_3) (por ejemplo CH2CF3)} en la posición 3 y sustituido opcionalmente- en una o más posiciones de anillo diferentes; • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?-4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , ciano o fenilo} en la posición 2 y/o la posición 5 y sustituido opcionalmente en una o más posiciones de anillo diferentes; • 6-oxo-lH~l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene CHC02H en el nitrógeno del anillo y sustituido opcionalmente en una o más posiciones de anillo diferentes; • 2H-tetrazol-5-ilo; • un grupo C02H, CH2C02H u OCH2C02H o un grupo fenilo sustituido opcionalmente, CHOfenilo sustituido opcionalmente, anillo naftilo sustituido opcionalmente o un anillo dihidroisoquinolinilo acilado (tal como con C(O) (alquilo de C?- ) ) sustituido opcionalmente; o • un NHS (O) 2 (alguilo de C?_4) (por ejemplo grupo NHS(0)2CH3) en un anillo heterociclilo aromático sustituido opcionalmente (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo) ; o, cuando sea posible, un tautómero de los mismos . En un aspecto de la invención el dihidroisoquinolinilo acilado (tal como con C(0) (alquilo de C1-4) ) porta el grupo C02h, CH2C02H u OCH2C02H en la posición 7. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula" (I) en donde R3 es un grupo que tiene un NH u OH que tiene una pKa calculado o medido de 1.0 a 8.0 (por ejemplo 3 a 6.5), el grupo R3 es, por ejemplo, • 2-oxo-tiazol-5-ilo gue tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?_ (por e emplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , un grupo arilo (por ejemplo 4-fluorofenilo) , un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) o un grupo CH2S (O) 2 (alquilo de C?_ ) } en la posición 4; • 2-oxo-oxazol-5-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3 CH2CF3 o C2F5) o CH2S (O) 2 (alquilo de C?_) } en la posición 4; • 1H-1, 2, 3-triazol-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?_4 (por ejemplo CH3) , cicloalquilo de C3-6 (por ejemplo ciclopropilo) , fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , S-R4 (en donde R4 es alquilo de C?_4 [por ejemplo CH3] , fluoroalquilo de C?_4 [por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5] o cicloalquilo de C3_e [por ejemplo ciclopropilo]), NHS (O) 2 (alquilo de C?_4) , un grupo arilo (por ejemplo 4-fluorofenilo) , un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo) o un grupo CH2S (0) 2 (alquilo de C?_4) } en la posición ; . • 4-oxo-lH-l, 4-dihidropiridin-3-ilo gue tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3 o C2F5) } en la posición 2; • 2 , 6-dioxo-lH-l, 2,3, 6-tetrahidropirimidin~4-ilo que tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?_ (por e emplo CH3) , cicloalquilo de C3_6 (por ejemplo ciclopropilo) o CH2 (fluoroalquilo de C?_3) (por ejemplo CH2CF3)} en la posición 3 ; • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?-4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , o ciano} en la posición 2 o en la posición 5 y sustituido opcionalmente en otras posiciones de anillo; • 2H-tetrazol-5-ilo; • un grupo C02H en un anillo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente o • un grupo NHS (0)2 (alquilo de C?_ ) (por ejemplo NHS(0)2CH3) en un anillo heterociclilo aromático sustituido opcionalmente (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo) ; o, cuando sea posible, un tautómero de los mismos . Cuando se indica arriba que un anillo heterociclilo . en R3 puede ser sustituido opcionalmente, éste puede ser sustituido opcionalmente, por ejemplo, por: fluoro, cloro, bromo, alquilo de C?_4 (por ejemplo metilo) , cicloalquilo de C3-6 (por ejemplo ciclopropilo) , fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , S-R4 (en donde R4 es alquilo de C?_ 4 [por ejemplo CH3), fluoroalquilo de C?_4 [por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5] o cicloalquilo de C3_6 [por ejemplo ciclopropilo]), ciano, "S (0) 2 (alquilo de C?_ ) (por ejemplo S(0)2CH3) o S(0)2NH (alquilo de C?_ ) (por ejemplo S(0)2NHCH3). Cuando se indica arriba que un anillo fenilo o naftilo en R3 puede ser sustituido opcionalmente, éste puede ser sustituido opcionalmente, por ejemplo, por halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fluoroalquilo de C1-4 (por ejemplo, CF3, CH2CF3 o C2F5)}, 0CF3, SCF3, nitro, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de d_ 4), S(0)2NH (alquilo de C?-4) , S (0) 2N(alquilo de C?_4)2, NHC(O) (alquilo de C1-4) ,- NHS (0) 2 (alquilo de C1-4) • En un aspecto de la invención R3 es • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene fluoroalquilo de C1-4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) en la posición 4; • 1H-1, 2,3-triazol-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C1-4 (por ejemplo CH3) o S-R4 (en donde R3 es fluoroalquilo de C?_4 [por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5] ) } en la posición 5; • 2, 6-dioxo-lH-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?_ (por ejemplo CH3) o fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3, CHCF3 o CF5) } en la posición 3 ; • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalquilo de C?- (por ejemplo CF3, CH2CF3 o CF5)-o ciano} en la posición 2 o en la posición 5 y sustituido opcionalmente en otras posiciones; • un grupo C02H y en un anillo naftilo sustituido opcionalmente; o, • un NHS (0) 2 (alquilo de C?~4) (por ejemplo NHS(0)2CH3) en un anillo heterociclilo sustituido aromático (por ejemplo piridinilo, pirimidinilo o tiazolilo) ; o, cuando sea posible, un tautómero de los mismos; los sustituyentes opcionales siendo como se definió arriba. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es: • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene un sustitúyente de retiro de electrones adecuado {tal como fluoroalguilo de C?_4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , un grupo fenilo (por ejemplo 4-fluorofenilo) . o un grupo heterociclilo (por ejemplo piridilo)} en la posición 4; • 1H-1, 2,3-triazol-4-ilo gue tiene un sustituyente adecuado {tal como alquilo de C?_ (por ejemplo CH3 o CH(CH3)2), fluoroalquilo de C?_4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) , S-R4 (en donde R4 es alquilo de C1-4 {por ejemplo CH3] o fluoroalquilo de C?_ {por ejemplo' CF3, CH2CF3 o C2F5}), N(alquilo- de C?_ ) S (0) (alquilo de C?_4) o un grupo fenilo (por ejemplo 4-f luorof enilo) } en la posición 5; o • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo gue tiene fluoroalquilo de C?-4 (por ejemplo CF3, CH2CF3 o C2F5) o ciano en la posición 2 o en la posición 5. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es : • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene CF3 o C2F5 en la posición 4; • lH-l,2,3-triazol-4-ilo que tiene CF3, C2F5, SCF3, SCH2CF3 o SC2F5 (por ejemplo CF3 o SCH2CF3) en la posición 5; o • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo gue tiene CF3 o C2F5 en la posición 2. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde el grupo 2-hidroxi tiene la estereoquímica mostrada abajo: Los compuestos de la invención se ilustran en los ejemplos abajo. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante métodos descritos, o análogos a aquellos descritos, en la técnica (por ejemplo WO 03/068743) . Los intermediarios para estos procedimientos pueden prepararse mediante métodos descritos, o análogos a aquellos descritos, en la técnica (por ejemplo WO" 03/068743) . Un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde R1 y R2 son como se definió arriba, con un compuesto de la fórmula (III) : en donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo un grupo saliente hidroxi o cloro) , y R3 es como se definió arriba; en presencia de una base (por ejemplo una base de trialquilamina de C?_6 (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) o N,N-dimetilformamida) , en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano o dioxano, o una mezcla de uno o más de estos solventes) opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinfosfonio, PyBrOP o hexafluorofosfato de 0-- (7-azabenzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N'-tetrametiluronio) . Un compuesto de fórmula (II) -puede prepararse como se describe en WO 00/58305 o WO 01/77101, o haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) : en donde R1 es como se definió arriba, con: (i) un compuesto de la fórmula (V) en la cual L2 es un grupo saliente (por ejemplo cloro o nosiloxi {3-N02-C6H4-S (0)20-} ) seguido por reacción con amoniaco, una amina R2-NH3 o con azida de sodio y la reducción subsecuente con, por ejemplo, trifenilfosfina; o, (ii) con un compuesto de la fórmula (VI) : en la cual P1 y P2 son, ya sea solos o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo forman juntos ftalimida), o ya sea P1 o P2 es R2, seguido por la desprotección usando, por ejemplo, cuando P1 y P2 forman ftalimida, hidrazina.

Un compuesto- de la fórmula (V) puede obtenerse comercialmente o se puede preparar usando métodos descritos en la literatura. Un compuesto de la fórmula (VI) puede prepararse al hacer reaccionar (R) o (S) glicidol bajo condiciones de reacción de Mitsunobu con, por ejemplo, ftalimida, 1,1- (azodicarbonil) dipiperidina y tributilfosfina ( Tetrahedron Lett . 1993, 34 , 1639) . Además, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante adaptación rutinaria de: las rutas descritas arriba, métodos descritos en la técnica o los ejemplos descritos abajo. Los intermediarios identificados arriba están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante el uso o adaptando métodos descritos en la técnica. En otro aspecto la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención tienen actividad como f rmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de guimiocina (por ejemplo CCR3), y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o en enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo rechazo de órganos o tejidos transplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ) .

En un aspecto ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible); asma- {tal como asma bronquial, alérgica, intrínsica, extrínsica o por polvo, particularmente asma crónica o inverterada (por ejemplo asma tardía o hiperresponsibilidad de las vías aéreas)}; bronguitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o seudomembranosa o rinitis escrofular; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal, pulmón fibroide; ' neumonía intersticial idiopática; actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias de las vías aéreas o tos inducida iatrogénica; (2) (hueso y articulaciones) artrítides incluyendo reumática, infecciosa, autoinmune, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Beh?et, síndrome de Sjógren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatitis ecze atosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo •ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernácula; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tengan efectos más allá del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica de injerto contra huésped y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tal como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome hiper Ig?, lepra (tal como lepra lepromatosa) , enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual.

Los compuestos de la invención también son antagonistas de Hl y pueden usarse en el tratamiento de trastornos alérgicos . Los compuestos de la invención se pueden usar también para controlar un signo y/o síntoma de lo que comúnmente se conoce como un resfriado (por ejemplo un signo y/o síntoma de un resfriado común o influenza u otra infección por virus respiratoria asociada) . De acuerdo con una característica más de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento - de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) por terapia (incluyendo profilaxis) . De acuerdo con una característica más de la presente invención se proporciona un método para modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad del receptor de CCR3), o antagonizar Hl, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que requiera dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . La invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia (por ejemplo modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad del receptor de CCR3), o antagonizar Hl, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre) . La invención proporciona además el uso de un -compuesto de fórmula (I) , o donde una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínsica, extrínsica o por polvo, particularmente asma crónica o inverterada (por ejemplo asma tardía o hiperresponsibilidad de las vías aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o seudomembranosa o rinitis escrofular; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal, pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias de las vías aéreas o tos inducida iatrogénica; (2) (hueso y articulaciones) artrítides incluyendo reumática, infecciosa, autoinmune, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behget, síndrome de Sjógren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernácula; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tengan efectos más allá del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica de injerto contra huésped y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tal como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinof?lica, síndrome iper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa) , enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual; en un animal de sangre caliente tal como el hombre.- En un aspecto más un compuesto de la fórmula (I) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento de asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiperresponsividad de la vía aérea)}; o rinitis {incluyendo rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrosa o seudomembranosa o rinitis escrofular; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora} . En un aspecto más un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento de asma.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula Jl) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de asma o rinitis. La presente invención proporciona además un método para tratar un estado de enfermedad mediado por quimiocinas (por ejemplo un estado de enfermedad mediado por CCR3, tal como asma) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero que requiera este tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para poder usar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular para modular la actividad del receptor de quimiocinas (por ejemplo el receptor CCR3 ) o antagonizar Hl, el ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica gue comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo) , y un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo. En un aspecto más la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición, el cual comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá por ejemplo de 0.05 a 99% en peso, tal como de 0.05 a 80% en peso, por ejemplo de 0.10 a 70% en peso, tal como de 0.10 a 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso estando basados en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de una manera estándar para la condición de enfermedad gue se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como al pulmón y/o vías aéreas o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos los compuestos de la invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones en polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, granulos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lípidos) , polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en forma de dosis única, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 0.1 mg y 1 g de ingrediente activo. En otro aspecto una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg-1 a 100 mgkg-1 del compuesto, por ejemplo en la escala de 0.1 mgkg-1 a 20 mgkg-1 de esta invención, la composición siendo administrada 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse por medio de una inyección de bolo. Como alternativa la dosis intravenosa puede darse mediante infusión continua durante un periodo de tiempo. Como alternativa cada paciente recibirá una dosis oral diaria gue será aproximadamente eguivalente a la dosis parenteral diaria, la composición administrándose 1 a 4 veces al día. La invención se refiere además a terapias o composiciones dé composición en las que un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra junto con (posiblemente la misma composición) o secuencialmente con un agente para el tratamiento de cualquiera de los estados de enfermedad anteriores .

En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, artritis . reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, EPOC, asma y rinitis alérgica, un compuesto de la invención se puede combinar con un inhibidor de TNF-a (tal como un anticuerpo monoclonal anti-TNF (tal como Re icade, CDP-870 y D2E7.), o una molécula de inmunoglobulina receptora de TNF (tal como Enbrel®) ) , un inhibidor no selectivo de COX-l/COX-2 (tal como piroxicam o diclofenaco; un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, guetoprofeno o ibuprofeno; un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco o apazona; una pirazolona tal como fenilbutazona; o un salicilato tal como aspirina) , un inhibidor de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o etoricoxib) metotrexato a baja dosis, lefunomida,-ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina o auranofina, u oro parenteral u oral . La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con: • un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) , tal como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, una N- (5-sustituida) -tiofen-2-alquilsulfonamida, una 2, 6-di-ter-butilfenolhidrazona, un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138, SB-210661-, un compuesto de 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido tal como L-739,010; un compuesto 2-cianoquinolina tal como L-746,530; un compuesto indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 o BAY 5 x 1005; • un antagonista del receptor para un leucotrieno - : LTB4, LTC4, LTD4 o LTE4 seleccionado del grupo que consiste en una fenotiazin-3-ona tal como L-651,392; un compuesto amidino tal como CGS-25019C; una benzoxalamina tal como ontazolast; 10 una bencencarboximidamida tal como VIL 284/260; o un compuesto tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) o BAY x 7195; • un inhibidor de PDE4 incluyendo un inhibidor de 15 la isoforma PDE4D; • un antagonista del receptor Hi. antihistamínico tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina o clorfeniramina; • un antagonista del receptor H2 gastroprotector; • un agente simpatomimético . vasoconstrictor agonista del adrenoceptor ai y a2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina; • un agente anticolinérgico tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirencepina o telencepina; • un agonista del adrenoceptor ßx a ß tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol o pirbuterol, o una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio o un antagonista del receptor muscarínico (Ml, M2 y M3 ) ; • un mimético de factor de crecimiento tipo insulina tipo I (IGF-1) ; • un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona; • un inhibidor de una metaloproteasa de matriz (MMP) , tal como una astromelisina, una colagenasa, o una gelatinasa o agrecanasa; tal como colágenas-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) , y estromelisina-3 (MMP-11) o MMP-12; • un modulador de la función del receptor de quimiocinas tal como CCRl, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9 , CCRlO y CCRll (para la familia C-C); CXCRl, CXCR2, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C- X-C) y CX3CRl para la -familia C-X3-C; • un agente contra la osteoporosis tal como roloxifeno, . roloxifeno, lasofoxifeno o fosomax; • un agente inmunosupresor tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato; • un compuesto útil en el tratamiento de SIDA y/o de infección por VIH por ejemplo: un agente que evite o inhiba que la proteína viral gpl20 se acople a la célula huésped CD4 {tal como CD4 soluble (recombinante) ; un anticuerpo anti-CD4 (o anticuerpo modificado/recombinante) por ejemplo PR0542; un anticuerpo anti-grupo 120 (o anticuerpo modificado/recombinante) ; u otro agente que interfiera con la unión del grupo 120 a CD4 por ejemplo BMS806}; un agente gue evite la unión a un receptor de quimiocina, que no sea CCR5, usado por el virus del VIH {tal como un agonista de CXCR4 o antagonista o un anticuerpo anti-CXCR4}; un compuesto que interfiera en la fusión entre la cápside viral de VIH y una membrana celular {tal como un anticuerpo anti-grupo 41; enfuvirtida (T-20) o T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (también conocido como CD209) {tal como un anticuerpo anti-DC-SIGN o un inhibidor de la unión DC-SIGN} ; un inhibidor de la transfectasa inversa análoga de nucleósido/nucleótido {por ejemplo zidovudina (AZT) , nevirapina, didanosina . (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) , abacavir, adeforvir o tenofovir (por ejemplo como base libre o como fumarato de diisoproxil'o) } ; un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido {por ejemplo nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un- inhibidor de proteasa {por ejemplo ritonavir, indinavir, ~ saquinavir (por ejemplo como base libre o una sal mesilato) , nelfinavir (por ejemplo como base libre o como sal mesilato) , amprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo como base libre o como sal sulfato)}; un inhibidor de ribonucleótido reductasa {por ejemplo hidroxiurea} ; o un antiretroviral {por ejemplo emtricitabina} ; o, • un agente terapéutico existente para el tratamiento de osteoartritis, por ejemplo un agente antiinflamatorio no esteroide (en adelante NSAID's) tal como piroxicam o diclofenaco, un ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno o ibuprofeno, un fenamato tal como ácido mefenámico, indometacina, sulindac o apazona, una pirazolona tal como fenilbutazona, un salicilato tal como aspirina, un inhibidor de COX-2 tal como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib o etoricoxib, un analgésico o terapia intra-articular tal como un corticoesteroide o un ácido hialurónico tal como hialgan o sinvisc, o un antagonista del recptor de P2X7. La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) un inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor activador de plaquetas (PAF) ; (iii) un inhibidor de enzima convertidora de interieucina (ICE) ; (iv) un inhibidor de IMPDH; (v) un inhibidor de molécula de adhesión incluyendo el antagonista de VLA-4; (vi) una catepsina; (vii) un inhibidor de MAP cinasa; (viii) un inhibidor de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista del receptor de cinina-Bi y B ; (x) un agente anti-gota, por ejemplo, colchicina; (xi) un inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) un agente uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) un secretagogue de hormona de crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento por transformación (TGFß) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) un factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) ; (xviii) una crema de capsaicina; (xix) un antagonista del receptor de taquicinina NKi y NK3 seleccionado del grupo gue consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant) ; y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) un inhibidor de enzima convertidora de TNFa (TACE) ; (xxii) un inhibidor de óxido nítrico cintaza inducido (iNOS) o (xxiii) una molécula homologa al receptor quimioatractor expresado en células TH2 (un antagonista de CRTH2) . ' El pKa de un compuesto de la fórmula (I) se mide usando una de las siguientes metodologías .

Método A El aparato usado consiste en un instrumento Sirius GLpKa con DPAS (Dip Probé Absorption Spectroscopy) . Los elementos clave del aparato son un electrodo pH Sirius, agitador, tubos de suministro de titulador, un suministrador de varias puntas-, jeringas de suministro activadas por motor, sonda UV de fibra óptica y detector de disposición de diodos. Además, soluciones en recipientes de PTFE con una fuerza iónica ajustada (0.10M KCl), agua destilada, HCl nominalmente 0.50 M, KOH nominalmente 0.50 M y 80% v/v de metanol -.agua también se alojan dentro del instrumento. Las soluciones de titulación se purgan constantemente con nitrógeno libre de oxígeno . El receptáculo para la solución de hidróxido de potasio se protege más de la contaminación atmosférica por un tubo de guarda de cal de sosa. Las muestras se ponen en recipientes de titulación los cuales a su vez se colocan en una bandeja automuestreadora móvil (capacidad máxima 48 muestras) . El electrodo, agitador, tubo/punta de suministro y sonda DPAS se alojan en una unidad de torre z automatizada y móvil, la cual, controlada por software, se pone a sí misma en el recipiente de titulación adecuado cuando la titulación tiene lugar. El instrumento Sirius GLpKa se conecta directamente a un software de soporte de PC dedicado para el inicio del ensayo y el análisis subsecuente de los datos. Los ensayos se establecen usando el software GlpKaControl y los resultados se analizan usando el software pKaLOGP y pKaUV en la PC. El software también permite la determinación de varios pKas usando análisis de ajuste de curva complejos.

Método B: Método potenciométrico Dos tipos de titulaciones potenciométricas pueden llevarse a cabo para determinar la pKa/pKas de un compuesto; una titulación puramente acuosa (recomendada para compuestos débilmente solubles en agua) y una titulación con cosolvente, en donde cantidades variables de metanol se añaden a la muestra además de agua ajustada en fuerza iónica (recomendada para compuestos gue no sean solubles en agua) . Para ésta última, un valor para la pKa del compuesto en fuerza iónica pura ajustado en agua puede calcularse por el procedimiento de Yasuda-Shedlovsky. Esto incluye medir la p?a aparente del compuesto altos porcentajes en peso conocido de metanol: agua (transpuestos en recíprocos de las constantes dieléctricas del medio, l/er) y luego extrapolando a 0% en peso de metanol (l/er=1.282 x 10-3) . La unidad del instrumento GLpKa también aloja dos recipientes de lavado acuoso (que contienen agua destilada) , un vaso de precipitados de residuos (para desechar las soluciones extrañas) y un recipiente que mantiene un pH de 7.00 con solución reguladora de pH para el electrodo que será sumergido durante periodos entre titulaciones. Cada vez que un conjunto de titulaciones se lleva a cabo, estas soluciones se reemplazan. La posición 1 en el automuestreador contiene un recipiente de titulación que contiene solución reguladora de pH con un pH de 7.00 (cambiada para cada conjunto de titulación) . Para cada conjunto de titulación que se llevará a cabo, la posición 2 aloja un recipiente de titulación en el cual se dispensa agua ajustada en fuerza iónica (típicamente 15.00 mL) . Ésta a su vez se ajusta a pH 1.80 con HCl acuoso y luego se titula a pH 12.20 mediante la adición gradual de KOH acuoso. Esto es referido como una titulación en blanco y se emplea por el software pKaLogP para poder calibrar el electrodo de pH y estandarizar la solución HCl, usando el llamado procedimiento de cuatro parámetros. Periódicamente (típicamente cada 3 meses o cuando las soluciones de titulación se agotan) las soluciones de titulación se reemplazan y la solución de KOH se estandariza contra ftalato ácido de potasio usando un procedimiento de estandarización dentro del software GlpKaControl . Entre 1-2 mg de cada muestra debe pesarse adecuadamente. Las muestras se ponen en recipientes de titulación de vidrio proporcionados . El peso del compuesto se debe ingresar -en el software GlpKaControl. Otros parámetros que tienen que ser ingresados son: el peso molecular del compuesto, tipo de ensayo (acuoso, cosolvente) , número de ensayos en el vaso de precipitados (1 para titulaciones acuosas, 3 para titulaciones de cosolvente/solvente mixtas) , fórmula (por ejemplo, X para un compuesto no presente como una sal, o XHCl para un compuesto introducido como una sal clorhidrato) , número esperado de pKas (de la estructura conocida), pH mínimo (1.80 para mínimo operativo de electrodo), pH máximo (12.20 para máximo operacional del electrodo) , primera dirección de ensayo (pH bajo a alto recomendado para bases, pH alto a bajo recomendado para ácidos) , volumen de fase acuosa de partida (mínimo 8.00 L, típicamente 15.00 mL para titulaciones puramente acuosas y 9.00 mL para titulaciones de solvente mixtas), y la etapa de pH entre puntos (?pH=0.10 unidades recomendadas) . Si se llevan a cabo titulaciones de solvente mixtas en un compuesto, entonces información adicional tiene que ingresarse; dirección de ensayo para segunda y tercera titulaciones (véase primera dirección de ensayo) y volumen de agua adicional para el segundo y tercero ensayos (calculado automáticamente cuando se usa la herramienta de porcentaje en peso de cosolventes) . Un número de muestras (máximo 48) se ponen en el automuestreador y la información pertinente para cada titulación (peso del compuesto, peso molecular, etc.) se descarga al instrumento GLpKa a partir de la PC dedicada. Los "ensayos de corrida"_ en el instrumento . GLpKa se seleccionan y procede la corrida de titulación. Al final de la corrida, los datos de titulación se cargan en la PC y se analizan- usando el software pKaLOGP. La primera muestra que será analizada es la titulación en blanco. Se usan procedimientos de ajuste de curva para ajustar los datos medidos a una curva teórica permitiendo la derivación de la concentración exacta de la solución HCl, y también los valores de varios parámetros (parámetros cuatro-más) que caracterizan el comportamiento del electrodo como una función del pH. Estos datos se usan después en el análisis subsecuente de las demás muestras . La prueba de las muestras se analiza usando procedimientos de ajuste de curva adicionales que extraen los pKas del compuesto al ajustar los datos observados a una curva teórica. Para titulaciones con cosolventes las pKas observadas de cada muestra a diferentes porcentajes de metanol se analizan usando el procedimiento Yasuda-Shedlovsky en el software pKaLOGP que extrapola los pKas observados a los pKas verdaderos en una solución acuosa al 100%.

Método C: Método DPAS (Espectroscopia por Absorción de Sonda Sumergida) Este método determina pKas al medir los. espectros UV de un compuesto como una función del pH. Este método es muy adecuado para compuestos en los que el centro ionizante está situado cerca de un sistema aromático conjugado dentro de la molécula de tal manera que un cambio en el grado de ionización lleve a un cambio en el espectro UV. Gracias a la adecuada. sensibilidad de la espectroscopia UV, este método es adecuado para compuestos bastante insolubles. - Este método requiere una titulación en blanco que se lleve a cabo justo de la misma manera que el método potenciométrico . Sin embargo, para las muestras, se requieren dos frascos para cada muestra. En un frasco se pone una pequeña cantidad de DMSO del compuesto (típicamente 50 µl de una solución 1.5 mM) junto con un poco de regulador de pH de fosfato para dar cierta estabilidad al pH durante la titulación (típicamente 100 µL de una solución acuosa preparada a partir de 0.2 g de ortofosfato diácido de potasio y 100 mL de solución de KCl 0.1 M). El titulador añadirá después agua (típicamente 10 mL) a esta solución y luego llevará a cabo una titulación de pH mientras recaba los espectros UV en cada pH. El segundo frasco debe contener un volumen equivalente de DMSO concentrado y un volumen equivalente de regulador de pH de fosfato. El titulador añadirá después un volumen equivalente de agua a esta solución y tomará un espectro UV para gue actúe como una referencia (esto se hace realmente antes de la titulación de pH de la solución de muestra correspondiente) . De nuevo, la primera muestra que será analizada es la titulación en blanco que permite la determinación de la concentración exacta de HCl y los valores de cuatro parámetros . El software pKaUV se usa después para extraer las pKas del compuesto a partir de los datos tridimensionales (absorbancia, longitud de onda, pH) que se recabaron durante la titulación. El software usa un algoritmo complejo (análisis de factor objetivo) para extraer el espectro UV de cada estado de protonación de la molécula así como cada pKa de la molécula a partir de los datos tridimensionales en bruto. La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales, a menos gue se indique lo contrario: (i) cuando se dan, los datos de 1H RMN se citan y están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como un parámetro interno, determinado a 300 MHz o 400 MHz usando -perdeuterio DMSO-D6 (CD3SOCD3) , metanol-D4 (CD3OD) o CDC13 como el solvente a menos que se indique lo contrario; (ii) los espectros de masas (MS) se corrieron con una energía electrónica de 70 voltios electrónicos en el modo de ionización química (Cl) usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se llevó a cabo mediante impacto de electrones (El) o bombardeo rápido de átomos (FAB) o electroaspersión (ESI) ; cuando se dan los valores para m/z, generalmente sólo los iones que indican la masa original se reportan, y al menos que se indique lo contrario el ion de masa citado es el ion de masa positivo - (M+H)+; (iii) los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa de nombres ACD/Index versión 4.55 de Advanced Chemistry Development, Inc; (iv) a menos que se indique lo contrario, la HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovoPak o Xterra; y (v) se usaron las siguientes abreviaturas : Preparación 1 (2R) -l-Amino-3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2- ol Etapa 1: 4- (3 ,4-diclorofenoxi)piperidina 4-Hidroxipiperidina (50 g) se añadió en porciones a una suspensión agitada de ter-butóxido de potasio (110.9 g) en THF (900 mL) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo y se añadió por goteo 1,2-dicloro-4-fluorobenceno (98 g) durante 30 min. La mezcla se agitó a reflujo durante otra hora y luego se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (500 mL) . La fase orgánica se diluyó más con acetato de etilo (500 mL) y se extrajo con ácido clorhídrico 1M (200 mL) . El extracto acuoso se ajustó a un pH de más de 10 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con éter ter-butilmetílico (750 L) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite oscuro que se usó tal cual en la siguiente etapa. MS (ESI+ve) 246/248 [M+H]+. XB. RMN d (CDC13) 1.60-1.70 (2H, m) , 1.97-2.03 (2H, m) , 2.75 (2H, td) , 3.15 (2H, dt) , 4.29-4.37 (ÍH, m) , 6.78 (ÍH, dd) , 7.00 (1H, d) , 7.31 (1H, d) . Etapa 2 ( 2S) -l-azido-3- [4- (3 , 4- diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol 3-Nitrobencensulfonato de (2R) -oxiran-2-ilmetilo (21.1 g) en DMF (300 mL) se trató con trietilamina (22.6 mL) seguida por 4- (3 , 4-diclorofenoxi) -piperidina (20 g) . La mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Se añadió azida de sodio (16 g) a la" mezcla y la reacción se agitó durante 72 horas más. La solución se concentró cuidadosamente al vacío y el residuo se diluyó con agua (600 mL) , se extrajo con acetato de etilo (1,500 mL) . La capa orgánica se lavó dos veces con agua (500 mL) , después salmuera (200 mL) y se concentró al vacío para dar un aceite. Etapa 3 (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il]propan-2-ol El aceite de la etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano húmedo (225 mL) y se trató con trifenilfosfina (53.3 g) . La reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 4 horas. El solvente se removió al vacío, el residuo se volvió a disolver en ácido clorhídrico 2N (1L) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 700 mL) . La fase acuosa se hizo básica con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con DCM (3 x 1L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se • concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía (8% de amoniaco 7N en metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (17 g) . MS (APCI+ve) 319/321 [M+H] XH RMN d (CDC13) 1.90-1.72 (2H, ) , 2.06-1.91 (2H, ) , 2.46-2.21 (3H, m) , 2.60-2.49 (lH, m) , 2.65 (lH, d) , 2.72- 2.61 (1H, m) , 2.82 (ÍH, d) , 2.94-2.84 (lH, m) , 3.74-3.62 (ÍH, m) , 4.0 (ÍH, ap. sept.), 6.75 (1H, dd), 7.00 (ÍH, d) , 7.31 (1H, d) . Preparación 2 (2j)-l-Amino-3- [4- (2/4-dicloro-3-metilfenoxi) )piperidin-l- il]propan-2-ol El compuesto del título se preparó como se describió en la preparación 1 usando 4- (2, 4-dicloro-3- metilfenoxi) -piperidina. MS (APCI+ve) 333/335 [M+H] XH RMN d (CD3OD) 1.92-1.75 (2H, m) , 2.08-1.90 (2H, ) , 2.72-2.57 (ÍH, m) , 2.93-2.72 (4H, m) , 3.35-3.24 (2H, m) , 3.88-3.71 (ÍH, m) , 4.54-4.37 (ÍH, ) , 6.94 (2H, d) , 7.25 (2H, d) .

Preparación 3 (R) -1- [4- (3 4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il] -3-metilamino- propan-2-ol Una solución de 4- (3 , 4-diclorofenoxi)-l- [ ( 2R) -oxiran-2-ilmetil] piperidina (1.0 g) , preparada como se describió en la preparación 1, etapa 2 y concentrada a partir de DMF, y metilamina (2.56 mL 40% acuosa v/v) en etanol (15 L) se calentó a 60°C en un recipiente sellado durante 16 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo e purificó mediante cromatografía en columna por vaporización eluyendo con 85 de amoniaco metanólico 7M en DCM para dar el compuesto del título (0.875 g) . MS (APCI+ve) 333/335 [M+H]+. X?L RMN d (CDC13) 2.38-2.27 (3H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.48-2.42 (2H, ) , 2.54 (ÍH, dd) , 2.56-2.51 (2H, m) , 2.65 (ÍH, dd) , 2.71-2.65 (2H, m) , 2.91-2.86 (ÍH, m) , 3.86-3.80 (1H, m) , 4.32-4.26 (ÍH, m) , 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (lH, d) , 7.31 (1H, d) .

Preparación 4 (R) -1- [4- (2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il3 -3- (metilamino) ropan-2-ol El compuesto del título se preparó como se describió en la preparación 2 y 3 a partir de 4- (2 , -dicloro-3-metilfenoxi) piperidina para dar el compuesto del título. XH RMN d (CDC13) 1.58-2.00 (4H, m) , 2.28-2.71 (10H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.87-2.95 (ÍH, m) , 3.49 (1H, s) , 3.82-3.88 (ÍH, m) , 4.33-4.39 (ÍH, m) , 6.75 (1H, d) , 7.19 (1H, d) .

Ejemplo 1 N- K2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-6-0x0-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3- carboxamida Ácido 6-OXO-2- (trifluorometil) -1, 6-dihodropiridin- 3-carboxílico ( Organic Process Research and Development 1997, 1 , 370-378; 0.50 g) se disolvió en cloruro de tionilo (10 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (10 mL) . El sólido amarillo claro resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.770 g) y trietilamina (1.68 mL) en DCM (25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (20 mL) y se calentó a reflujo" durante 18 horas. Los .solventes se evaporaron y la purificación mediante RPHPLC . (Novapak, 0.1% acetato de amonio/acetonitrilo) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0.520 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 5.9 (medida usando el método B) , y pKa de 6.3 (calculado mediante ACD) . MS (APCI+ve) 508/510 [M+H]+. aH RMN d (CD3OD) 1.89-1.78 (2H, m) , 2.10-1.99 (2H, m) , 2.65-2.51 (4H, m) , 2.99-2.87 (2H, m) , 3.40-3.34 (1H, m) , 3.48 (ÍH, dd) , 4.04-3.96 (1H, m) , 4.50-4.42 (ÍH, m) , 6.84 (1H, d) , 6.92 (ÍH, ddd), 7.14 (ÍH, dd) , 7.41 (lH, dd) , 7.75 (1H, d) .

E emplo 2 N- { (2-R) -3- [4- (2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2 hidroxipropil}-6-OXO-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3- carboxamida - .- Ácido 6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.100 g) se disolvió en cloruro de tionilo (2 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (5 mL) . El sólido amarillo claro resultante se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.161 g, y trietilamina (0.337 mL) en DCM (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y la purificación mediante RPHPLC (simetría, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0.520 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.3 (calculado usando ACD) .

MS (APCI+ve) 522/524 [M+H] XH RMN d (CD3OD) 1.97-2.23 (4H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.81-3.07 (4H, m) , 3.12-3.24 (2H, m) , 3.31-3.52 (2H, m) , 4.08-4.18 (ÍH, m) , 4.62-4.69 (ÍH, m) , 6.89 (1H, d) , 7.02 (ÍH, d) , 7.31 (ÍH, d) , 7.80 (ÍH, d) .

Ejemplo 3 5-Bromo-N-{(2a)-3-[4-(3,4-aiclorofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3- carboxamida. ruif , Etapa 1 : 5-bromo-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo A una solución de 6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (Organic Process Research and Developtment 1997, 1, 370-378; 0.10 g) en tetracloruro de carbono se le añadió N-bromosuccinimida (0.083 g) . La mezcla se calentó a 80°C durante 24 horas. La evaporación y la purificación mediante cromatografía en columna por vaporización dieron el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (0.10 g) . MS (ES-ve) 311/313 [M-H]-.

XE RMN d (CDCI3) 1.38 (3H, t) , 4.39 (2H, q) , 8.34 (1H, s) . Etapa 2: ácido 5-bromo-6-oxo-2- (trifluorometil) - 1, 6-dihidropidiin-3-carboxílico 5-Bromo-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.25 g) se suspendió en ácido clorhídrico acuoso al 30% y se calentó a reflujo durante 4 días X El enfriamiento y filtración dieron el compuesto del subtítulo (0.210 g) . ? RMN d (DMSO-de) 8.40 (1H, s) , 13.40 (lH, s) , 13.70 (1H, s)". Etapa 3 5-bromo-N- { ( 2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxamida Preparada mediante el método del ejemplo 1 usando ácido 5-bromo-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.10 g) , cloruro de tionilo (2 mL) , (2R)-1-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi )piperidin-l-il]propan-2-ol (0.112 g) y trietilamina (0.244 mL) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0.096 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 4.5 (calculado usando ACD) . MS (APCI-ve) 586 [M-H]-. XH RM? d (CD3OD) 1.99-2.13 (2H, m) , 2.14-2.28 (2H, m) , 2.97-3.28 (4H, m) , 3.30-3.50 (4H, m) , 4.13-4.22 (ÍH, ) , 4.63-4.70 (1H, ) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.22 (ÍH, d) , 7.44 (ÍH, d) , 7.88 (ÍH, s) . Ejemplo 4 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)pipeiridin-l-il3 -2- hidroxipropil}-2,3-dihodro-2-oxo-4- (tri luorometil) -5- tiazolcarboxamida Etapa 1: ácido 2 , 3-dihidro-2-oxo-4- (trifluorometil) -5-tiazolcárboxílico A una solución de ácido 2, 3-dihidro-2-oxo-4- (trifluorometil) -5-tiazolcarboxílico de etilo (Bionet Research, 2.0 g) en THF (20 mL) se le añadió una solución de hidróxido de litio (0.696 g) en agua (20 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 72 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo (10 mL) , se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) , solución de salmuera saturada, se secaron (Na2SÜ4) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.583 g) .

MS (APCI-ve) 212 [M-H]-. 13C RMN d (CDCI3) 171.3 (s) , 161.1 (s) , 129.8 (g, 39.8 Hz), 122.3 (g, 272.4 Hz) , 115.1 (g, 3.0 Hz) . Etapa 2: N- { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}-2, 3-dihidro-2-oxo-4- (trifluorometil) -5-tiazolcarboxmida Preparada como en el ejemplo 1 usando ácido 2,3-dihidro-2-oxo-4- (trifluorometil) -5-tiazolcarboxílico para dar el compuesto del título como una espuma color crema (0.183 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 4.7 (medida usando el método B) . MS (APCI-ve) 512/514 [M-H)]'. XH RM? d (CD3OD) 2.06-1.94 (2H, m) , 2.22-2.08 (2H, m) , 3.00-2.86 (2H, ddd), 3.14-3.00 (2H, m) , 3.30-3.18 (2H, m) , 3.42-3.32 (2H, ddd), 4.11-4.03 (1H, m) , 4.64-4.56 (1H, m) , 6.94 (ÍH, dd) , 7.18 (ÍH, d) , 7.41 (ÍH, d) . Ejemplo 5 N- { (2ff) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil} -N-metil-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro- 1,3-tiazol-5-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 usando (2R) -1- [4- (3, 4- diclorofenoxi)piperidin-l-il] -3- (metilamino)propan-2-ol (150 mg, 0.45 mmoles) y ácido 2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dil?idro-l,3-tiazol-5- carboxílico (0.096 g) para producir el coppuesto del título como un sólido incoloro (0.85 g) . El coppuesto del título tiene una pKa de 6.27 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]+. XE RMN d (EMSO-ds,90°C) 1.79-1.62 (2H, m) , 2.03-1.88 (2H, m) , 2.62-2.45 (2H, m) , 2.93-2.82 (4H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.24 (ÍH, dd) , 3.52 (1H, dd), 3.91 (lH, quinteto), 4.45 (ÍH, septeto), 6.96 (ÍH, dd) , 7.20 (1H, d), 7.46 (lH, d) . Ejemplo 6 JS { (25) -3- [4- (2,4-DJcloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il3 -2-hidroxipropil} -N-metil -2-OKD-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro-l,3-tiazol- 5-carboxamida Preparada como el ejemplo 1 usando (2R) -1- [4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il] -3- (metilamino) propan-2-ol (0.156 g) y ácido 2-oxo-4- (trifluorometil) -2 , 3-dihidro-l,3-tiazol-5-carboxílico (0.096 g) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.091 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.3 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 542/544 [M+H]' 2H RMN d (DMSO-d6, 90°C) 1.83-1.67 (2H, m) , 2.01- 1.87 (2H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.61-2.50 (2H, m) , 2.93-2.78 (4H, m) , 2.99 (3H, s), 3.24 (ÍH, dd) , 3.52 (1H, dd) , 3.91 (ÍH, guinteto) , 4.47 (lH, septeto), 7.05 (ÍH, d) , 7.31 (1H, d) . Ejemplo 7 N-{ (2K) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)?iperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2-oxo-4-(pentafluoroetil)-2,3-dihidro-l,3- tiazol-5-carboxamida Etapa 1: ácido 2-oxo-4- (pentafluoroetil) -2, 3-dihidro-1, 3-tiazol-5-carboxílico 2-0x0-4- (pentafluoroetil) -2 , 3-dihidro-l, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Y Het . Chem . 22 1985 1621-1630; 0.240 g) en THF (6 mL) se trató con hidróxido de litio (0.120 g) en agua (5 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 días. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo. La. capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido (0.13 g) .

Etapa 2: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) piperidin-. 1-il] -2-hidroxipropil}-2-oxo-4- (pentafluoroetil) -2, 3-dihidro- 1, 3-tiazol-5-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 usando (2J?) -1-amino- 3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.158 g) y ácido 2-oxo-4- (pentafluoroetil) -2, 3-dihidro-l, 3-tiazol-5- carboxílico (0.130 g) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0.074 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 564/566 [M+H]+. aH RM? d (DMSO-de) 1.86-1.72 (2H, m) , 2.08-1.96 (2H, m) , 2.84-2.59 (4H, m) , 3.10-2.90 (ÍH, m, oscuro), 3.28-3.16 (3H, m) , 3.85 (ÍH, quinteto), 4.53 (ÍH, septeto), 6.98 (ÍH, dd) , 7.23 (1H, d) , 7.47 (ÍH, d) , 7.48 (1H, s) Ejemplo 8 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il3 -2- hidroxipropil}-5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 usando ácido 5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxílico (Berichte 1963 96, 802-812; 0.060 g) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0.063 mg) . El compuesto del título tiene una pKa de 7.5 (medida usando el método B) y con una pKa de 7.5 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 428/430 [M+H]A 2H RMN d (DMSO-de) 1.73-1.60 (2H, m) , 1.97-1.86 (2H, m) , 2.41-2.28 (4H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.79-2.67 (2H, m) , 3.43- 3.24 (2H, m) , 3.78 (lH, quinteto), 4.39 (lH, septeto), 6.9J5 (ÍH, dd) , 7.18 (ÍH, d) , 7.44 (lH, d) , 7.90 (lH, t) . Ejemplo 9 N- { (2R) -3- [4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}-5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 usando (2R) -l-amino-3- [4- (2 , 4-dicloro-3-metilfenoxi) piperidin-l-il]propan-2-ol (0.158 g) y ácido 5-metil-lH-l, 2, 3-triazol-4-carboxílico para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0.037 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 7.5 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 442/444 [M+H] ^? RMN d (DMSO-de, 90°C) 1.78-1.65 (2H, m) , 1.97-1.86 (2H, m) , 2.43-2.32 (4H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 2.79-2.67 (2H, m) , 3.28 (lH, dt) , 3.40 (ÍH, dt) , 3.78 (lH, quinteto), 4.43 (1H, septeto), 7.03 (1H, d) , 7.30 (ÍH, d) , 7.89 (1H, t) . Ejemplo 10 5-Ciano-N-{ (2.R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi)pipßriain-l-il3 -2- hidroxipropil}-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3- carboxamida Ácido 5-ciano-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (Fármaco 1997, 52(5), 331-337; 0.115 g) se disolvió en cloruro de tionilo (3 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (10 mL) . El sólido resultante se disolvió en THF (5 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2R) -1- [4- (3 , 4-diclorofenoxi.) -piperidin-1-il] -3-metilamino-propan-2-ol (0.150 g) y trietilamina (0.3 mL) en DCM (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los solventes se evaporaron. La purificación mediante RPHPLC (Novapak, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) y cromatografía de fase normal (NH3/metanol/DCM) dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0.123 g) .

El compuesto del título tiene una pKa _ de 3.4 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 533/535 [M+H]+. XH RMN d (CD3OD) 2.13-1.99 (2H, m) , 2.28-2.13 (2H, m) , 3.10 (2H, dt), 3.34-3.14 (2H, m) , 3.50-3.36 " (4H?- m) , 4.21-4.12 (ÍH, m) , 4.71-4.63 (ÍH, m) , 6.96 (ÍH, dd) , 7.21 (1H, d) , 7.42 (ÍH, d) , 7.85" (ÍH, s) . Ejemplo 11 5 -Ciano-N-{ ( 2R) -3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi) iperidin-1- il] -2-hidroxipropil}-6-oxo-2- (trifluorometil) -1, 6- dihidropiridin-3-carboxamida Preparada como en el ejemplo 1 usando (2R) -l-amino-3- [4- (2, 4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0.121 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.0 (medida usando el método B) y con una pKa de 3.4 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 547/549 [M+H] XH RMN d (DMSO-de) +ND4OD) 1.72-1.61 (2H, m) , 1.93-1.84 (2H, m) , 2.37-2.24 (4H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.72-2.63 (2H, m) , 3.07 (1H, dd) , 3.23 (1H, dd) , 3.71 (ÍH, qinteto) , 4.48 (ÍH, septeto), 7.10 (lH, d) , 7.34 (1H, d) , 7.66 (ÍH, s) . Ejemplo 12 5-Ciano-N-{ (2K) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-6-oxo-2-fenil-l,6-dihidropiridin-3-carboxamida Ácido 5-ciano-6-oxo-2-fenil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (European Journal of Medicinal Chemistry 24 (5 ) , 517-519, 1989; 0.112 g) se disolvió en cloruro de tionilo (4 mL) y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (10 mL) . El sólido amarillo claro resultante se disolvió en THF (4 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.150 g) y trietilamina (0.7 L) en DCM (2 L) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 ml) y la purificación mediante RPHPLC (Novapak, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.025 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.0 (medida usando el método B) y con una pKa de 6.3 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 541/543 [M+H] XE RMN d (DMSO-de) 1.54-1.64 (2H, m) , 1.84-1.95 (2H, m) , 2.12-2.35 (4H, m) , 2.62-2.73 (2H, m) , 2.92-3.00 (ÍH, m) , 3.11-3.20 (ÍH, m) , 3.53-3.61 (ÍH, m) , 4.38-4.49 (lH, ) , 4.56-4.76 (ÍH, br s) , 6.98 (1H, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 7.42-7.53 (6H, m) , 8.11 (ÍH, t) , 8.23 (1H, s) . Ejemplo 13 5-Ciano-N- { (2JZ) -3- [4- (2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l- il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-2-fenil-l,6-dihidropiridin-3- carboxamida Ácido 5-ciano-6-oxo-2-fenil-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (European Journal of Medicinal Chemistry 24 (5 ) , 517-519, 1989; 0.112 g) se disolvió en cloruro de tionilo (4 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (10 mL) . El sólido amarillo claro resultante se disolvió en THF (4 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (2, 4-dicloro-3- metilfenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.150 g) y trietilamina (0.7 mL) en DCM (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 mL) y la purificación mediante RPHPLC (Novapak, 0.1% de acetato de a onio/acetonitrilo) dio el compuesto del título como un polvo amarillo seco (0.011 g) : El compuesto del título tiene una pKa de 6.3 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 555/557 [M+H]+. E RMN d (CDC13) 1.92-2.01 (2H, m) , 2.06-2.21 (3H, m) , 2.47 (3H, s), 2.50-2.56 (2H, ) , 2.76-2.83 (ÍH, m) , 2.87 (1H, td) , 2.96-3.05 (2H, m) , 3.06-3.15 (lH, ) , 3.35-3.43 (ÍH, m) , 4.50-4.55 (ÍH, m) , 6.33-6.39 (ÍH, m) , 6.74 (1H, d) , 7.22 (ÍH, d) , 7.47-7.51 (5H, m) , 7.51-7.57 (ÍH, m) , 8.22 (lH, Ejemplo 14 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-3-metil-2, 6-dioxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin- 4-carboxamida Etapa l ácido 3-metil-2, 6-dioxo-l, 2,3 , 6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Pharmazie 48 1993, H. 11 861- 862. Etapa 2: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l- il] -2-hidroxipropil}-3-metil-2, 6-dioxo-l, 2,3,6- tetrahidropirimidin-4-carboxamida Ácido 3-metil-2 , 6-dioxo-l, 2 , 3 , 6- tetrahidropir-imidin-4-carboxílico (Pharmazie 48 1993, H. 11 , 861-862; 0.173 g) se disolvió en cloruro de tionilo (8 mL) y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (10 mL) . El sólido amarillo claro resultante se disolvió en THF (4 mL) y se añadió por goteo a una solución de (2 ) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.325 g) y trietilamina (1.56 mL) en DCM (4.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 mL) y la purificación mediante RPHPLC (?ovapak, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) seguida por la trituración con DCM dio el compuesto del título como un polvo amarillo (0.008 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.9 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 471/473 [M+H]+. aH RMN d (CD3OD) 1.26-1.36 (2H, m) , 1.78-1.85 (2H, m) , 1.99-2.05 (2H, m) , 2.55-2.60 (2H, m) , 2.83-2.95 (2H, m) , 3.11-3.14 (ÍH, m) , 3.32 (3H, s) , 3.49-3.52 (1H, m) , 3.89-4.01 (ÍH, m) , 4.41-4.47 (ÍH, m) , 5.58 (ÍH, s) , 5.78 (1H, d) , 6.88- 6.91 (ÍH, m) , 7.11 (1H, d) , 7-s38 (lH, d) . Ejemplo 15 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxx)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil} -2, 6-dioxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1,2,3,6- tetrahidropirimidin-4-carboxamida Etapa 1: ácido 2 , 6-dioxo-3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1,2,3, 6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico El compuesto del subtítulo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Pharmazie 48 1993, H. 11 861-862. Etapa 2: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi )piperidin-l-il] -2-hidroxipropil} -2, 6-dioxo-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1,2,3, 6-tetrahidropirimidin-4-carboxamida A una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.134 g) en DMF seca (3 mL) , se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0.14 mL) , ácido 2 , 6-dioxo-3- (2,2, 2-trifluoroetil) -1, 2 ~ 3 , 6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico (0.100 g) y HATU (0.178 g) .

La mezcla de reacción se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, después se enfrió rápidamente con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL)? y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 10 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y los materiales volátiles se removieron al vacío para dar un aceite (0.205 g) . La purificación mediante RPHPLC (?ovapak, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) dio el compuesto del título (0.028 g) como un polvo amarillo seco . El compuesto del título tiene una pKa de 5.9 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 539/541 (M+H)+. E RM? d (CD3OD) 1.83-1.68 (2H, m) , 2.03-1.90 (2H, m) , 2.29-2.24 (ÍH, m) , 2.45-2.34 (ÍH, m) , 2.69-2.51 (4H, m) , 2.97-2.84 (2H, m) , 3.03 (ÍH, guinteto) , 3.26-3.23 (ÍH, m) , 3.34-3.32 (ÍH, m) , 3.37-3.35 (ÍH, m) , 3.90 (lH, guinteto), 4.40 (ÍH, quinteto), 5.39 (ÍH, s) , 5.93 (ÍH, s) , 6.82 (1H, dd) , 7.04 (1H, d) , 7.30 (ÍH, d) .

Ejemplo 16 5-Ciano-2-ciclopropil-N- [ (2R) -3- [4- (3, -diclorofenoxi) -1- piperidinil] -2-hidroxipropil] -1, 6-dihidro-6-oxo-3- piridincarboxamida Una solución agitada de ácido 5-ciano-2-cicloprpil- 6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.080 g) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1887) en cloruro de tionilo (2.5 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se removió el cloruro de tionilo de la solución enfriada al vacío. El residuo se disolvió en THF (4 mL) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.125 g) y trietilamina (0.7 mL) en DCM (2 mL) antes de agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en 9:1 de acetonitrilo/agua (4 mL) antes de someterla a RPHPLC (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%) para producir un sólido blanco (0.022 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.8 (medida usando el método B) y con una pKa de 7.5 (calculado usando ACD) .

MS (ES+ve) 505/507 [M+H] XE RMN d (DMSO-d6) 1.02-1.08 (2H, m) , 1.11-1.17 (2H, ) , 1.57-1.68 (2H, m) , 1.89-1.97 (2H, m) , 2.30-2.43 (4H, m) , 2.53-2.61 (ÍH, m) , 2.72-2.85 (2H, m) , 3.05-3.14 (ÍH, m) , 3.74-3.81 (ÍH, m) , 4.42-4.49 (1H, m) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.26 (ÍH, d) , 7.50 (ÍH, d) , 8.10 (lH, s), 8.32 (ÍH, t) ; resonancia a -3.3 (ÍH, m) oscurecida por HDO. Ejemplo 17 5-Ciano-2-ciclopropil-N- [ (2R) -3- [4- (2,4-dicloro-3- metilfenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil] -1, 6-dihidro-6- oxo-3-piridincarboxamida El compuesto del título tiene una pKa de 7.5 (calculado usando ACD) . MS (ES+ve) 519/521 [M+H] ^ RMN d (DMSO-de) 1.00-1.07 (2H, m) , 1.10-1.17 (2H, m) , 1.62-1.73 (2H, m) , 1.86-1.93 (2H, m) , 2.30-2.39 (4H, m) , 2.40 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m) , 2.66-2.78 (2H, m) , 3.04-3.13 (1H, m) , 3.73-3.80 (ÍH, m) , 4.46-4.54 (1H, m) , 7.10 (ÍH, d) , 7.35 (1H, d) , 8.07 (1H, s) , 8.29 (ÍH, t) ; resonancia a -3.3 (ÍH, m) oscurecida por HDO.

Ejemplo 18 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Dicloro enoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxi"propil}-6- [ (metilsulfonil)amino] -4- (trifluorometil) icotinamida Etapa lj 6-cloro-N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-4- (trifluorometil) nicotinamida A una solución de cloruro de 4-trifluorometil-6-cloronicotinoilo (0.585 g) en THF (3 mL) se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución agitada de (2R)-1-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.735 g) y trietilamina (0.7 mL) en DCM (2 mL) . Después de 18 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna por vaporización (eluyente 96:4 de diclorometano/amoniaco 7? en metanol) para producir un aceite amarillo (1.02 g) . Una pequeña cantidad (0.1 g) se volvió a disolver en 9:1 de acetonitrilo/agua (4 mL) y se sometió a RPHPLC (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 5%) para producir un sólido blanco (0.025 g) . MS (ES+ve) 526/528 [M+H]+.

XE RMN d (CD3OD) 1.66-1.80 (2H, m) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.42-2.57 (4H, m) , 2.76-2.90 (2H, m) , 3.27 (ÍH, dd) , 3.44 (1H, dd) , 3.86-3.95 (lH, m) , 4.30-4.41 (1H, m) , 6.80 (1H, dd) , 7-.02 (ÍH, d) , 7.29 (ÍH, d) , 7.78" (1H, s) , 8.56 (ÍH, s) . " Etapa 2: N- { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi )piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil} -6- [ (metilsulfonil) amino] -4- (trifluorometil) nicotinamida Una solución agitada de 6-cloro-N- { (2R) -3- [4- (3 , 4- diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}-4- (trifluorometil) nicotinamida (0.28 g) , metansulfonamida (0.12 g) y carbonato de potasio (0.148 g) en N-metil-2-pirrolidinona se calentó bajo irradiación de microondas (100 W) a 100°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en 4:1:1 de acetonitrilo/agua/ácido acético (6 mL) y se sometió a RPHPLC (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 5%) para producir un sólido blanco (0.025 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 5.3 (medida usando el método B) . MS (ES+ve) 585/587 [M+H]X XE RM? d (CD3OD) 1.86-2.02 (2H, m) , 2.06-2.20 (2H, m) , 2.74-2.98 (4H, m) , 3.07-3.22 (2H, m) , 3.24 (3H, s) , 3.36-3.56 (2H, m) , 4.05-4.16 (ÍH, m) , 4.52-4.62 (ÍH, m) , 6.95 (ÍH, dd) , 7.12 (ÍH, s), 7.18 (ÍH, d) , 7.42 (lH, d) , 8.44 (1H, s) .

Ejemplo 19 N- { (2.R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}-5- [ (2 2,2-trifluoroetil)tio] -lff-l,2,3-triazol- 4-carboxamida Etapa 1 : l- (4-metoxibencil ) -5- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) tio] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxilato de etilo Se añadió hidruro de sodio (0.018 g) a una solución de 3 , 3 , 3-trifluoroetanol (0.060 mL) en DMF seca (1.5 mL) . Después de. agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se añadió una solución de 5-cloro-lJ?-l, 2 , 3-triazol-4-carboxilato de etilo (0.20 g, J. Chem . Soc . - Perkin I, 1982, 627) en DMF seca (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas y luego se enfrió y se dividió entre éter dietílico (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se volvió a extraer con éter dietílico (2 x 50 mL) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración al vacío y la cromatografía sobre sílice (gradiente de 0-50% de EtOAc/isohexano) dio el compuesto del subtítulo (0.127 g) . MS (ES+ve) 376 [M+H] X RMN d (CDC13) 1.44 (3H, t) , 3.66 (2H, q) , 3.78 (3H, s) , 4.46 (2H, q) , 5.62 (2H, s) , 6.89-6.83 (2H, m) , 7.29- 7.24 (2H, m) . Etapa 2: 5- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) tio] -lff-1, 2, 3- triazol-4-carboxilato de etilo 1- (4-Metoxibencil)-5-[ (2 , 2, 2-trifluoroetil) tio] -1H- 1, 2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0.127 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL) y se calentó a 65°C durante 4 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó al vacío "y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 10 mL) y después se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0.086 g) . MS (ES-ve) 234 [M-HF]-. XE RMN d (CDC13) 1.44 (3H, t) , 3.89 (2H, q) , 4.46 (2H, q) . Etapa 3: ácido 5- [ (2, 2, 2-trifluoroetil) tio] -1H- 1,2, 3-triazol-4-carboxílico 5- [ (2 , 2 , 2-Trifluoroetil) tio] -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxilato de etilo (0.086 g) se suspendió en solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN y se calentó a 70°C durante 3 horas . La mezcla de reacción se filtró y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La concentración al vacío dio un sólido incoloro que se lavó con agua helada para dar el compuesto del subtítulo (0.080 g) . MS (ES-ve) 226 [M-H] " . XE RMN d (DMSO-de) 4.09-4.22 (2H, m) , 13.51 (lH, s) , 15.75 (ÍH, s) . Etapa 4: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil}-5- [(2,2, 2-trifluoroetil) tio] -1H-1 , 2 , 3- triazol-4-carboxamida Ácido 5-[ (2,2,2-trifluoroetil)tio]-li?-l,2,3- triazol-4-carboxílico (0.080 g) se disolvió en DCM (2 mL) y se trató con cloruro de oxalilo (0.060 mL) y DMF (1 gota). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró al vacío y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno anhidro (5 mL) . El residuo se volvió a disolver en THF seco y se añadió por goteo a una solución agitada de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.108 g) y trietilamina (0.142 mL) en DCM. La mezcla se agitó durante 1 hora, el solvente se evaporó al vacío y el producto se purificó mediante RPHPLC (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 50% a 5%) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.058 g.). El compuesto del título tiene una pKa de 5.2 (medida usando el método B) y una pKa de 4.6 (calculado usando ACD) . MS (ES+ve) 528/530 [M+H]+. E BMN d (CD3OD) 1.92-1.84 (2H, m) , 2.09-1.98 (2H, ) , 2.92-2.72 (4H, m) , 3.13-3.04 (2H, m) , 3.42-3.32 (2H, m) , 3.82 (2H, q) , 4.03-3.97 (ÍH, m) , 4.50-4.43 (ÍH, m) , 6.83 (1H, dd) , 7.07 (ÍH, d) , 7.30 (ÍH, d) .

Ejemplo 20 Ácido 4- [ ( { (2R) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}amino) -carbonil] -1-naftoico A una solución de ácido naftalen-1, 4-dicarboxílico (0.100 g) , (2 ) -l-amino-3- [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.147 g) y trietilamina (0.193 mL) en N-metil-2-pirrolidinona (20 mL) se le añadió PyBrOP (0.258 g) .

La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante RPHPLC (simetría, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.050 g, %) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 517/519 [M+H] ' ^? RM? d (CD3OD) 2.02-2.30 (4H, m) , 3.09-3.20 (2H, ) , 3.22-3.30 (2H, m) , 3.38-3.47 (2H, m) , 3.51-3.67 (2H, m) , 4.26-4.35 (ÍH, m) , 4.66-4.73 (lH, m) , 6.99 (ÍH, dd) , 7.23 (ÍH, d) , 7.45 (1H, d) , 7.53-7.59 (2H, m) , 7.64 (ÍH, d) , 7.69 (1H, d) , 8.23-8.26 (1H, m) , 8.57-8.60 (ÍH, m) .

Ejemplo 21 N-{ (2 ) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2- [ (metxlsulfonil)amino] -4- (trifluorometil) 1,3-tiazol-5-carboxamida Etapa l ácido 2- [ (metilsulfonil) amino] -4- (trifluorometil) -1,3-tiazol-5-carboxílico A una solución agitada de 2-amino-4- (trifluorometil) -5-tiazolcarboxilato de etilo (1.2 g) y trietilamina (2.1 mL) en THF (12 mL) se le añadió anhídrido metansulfónico (1.74 g) en porciones pegueñas a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se agitó en dioxano (5 mL) y NaOH 1N acuoso (5 mL) durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo en agua (20 mL) y THF (30 mL) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (1.8 g) antes de ser calentada a 50°C durante 12 horas. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió ácido clorhídrico acuoso ÍN (30 mL) y se extrajo en EtOAc (2 x 25 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. XE RMN d (DMSO-de) 3.26 (3H, m) .

Etapa 2: N-{ (2R) -3- [4- (3 , -diclorofenoxi) piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil} -2- [ (metilsulfonil) amino] -4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-5-carboxamida Una solución agitada de ácido 2- [ (metilsulfonilJamino] -4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-5- carboxílico (0.145 g) en cloruro de tionilo (3 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se removió el cloruro de tionilo de la solución enfriada al vacío . El residuo se disolvió en THF,. (4 mL) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de ( 2R) -l-aminó-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.144 g) y trietilamina (0.7 mL) en DCM (2 mL) antes de agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en 9:1 de acetonitrilo/agua (4 mL) antes de ser sometida a RPHPLC (Novapak, gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%) para producir un sólido blanco (0.028 g) . Tiempo de retención: 1.46 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm de 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min). El compuesto del título tiene una pKa de 7.5 (medida usando el método B) . MS (ES+ve) 591/593 [M+H]+.

E RMN d (CD3OD) 1.88-2.04 (2H, m) , 2.05-2.19 (2H, m) , 2.82 (3H, s) , 2.97 (lH, t) , 3.10 (1H, d) , 3.14-3.41 (4H, ) , 4.05-4.14 (1H, m) , 4.55-4.62 (ÍH, m) , 6.87 (lH, dd) , 7.12 (1H, d) , 7.32 (ÍH, d) , 2 resonancias oscurecidas. Ejemplo 22 N- { (2R) -3- [4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro-l,3- tiazol-5-carboxamida Preparado como en el ejemplo 4 a partir de (2R)-1- amino-3- [4- (4-cloro-2-metilfenoxi) -piperidin-l-il]propan-2-ol [WO2003068743 (Al) ] para dar un sólido blanco (0.046 g) . Tiempo de retención: 1.37 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (ES+ve) 494/496 [M+H] XE RMN d (CD3OD) 1.97-2.10 (2H, m) , 2.11-2.21 (2H, m) , 2.22 (3H, s) , 2.93 (lH, dd) , 3.02 (ÍH, dd) , 3.08-3.21 (2H, m) , 3.21-3.30 (2H, m) , 3.33-3.42 (2H, m) , 4.06-4.13 (lH, m) , 4.57-4.63 (ÍH, m) , 6.92 (ÍH, d) , 7.11 (ÍH, dd) , 7.15 (1H, d) . Ejemplo 23 Ácido [5-[({(2J)-3- [4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}amino) carbonil] -2-oxo-4- (trifluorometil)piridin-l(2H)-il] acético Etapa 1: ácido 1- (2-metoxi-2-oxoetil) -6-oxo-4- (trifluoroetil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico A una suspensión agitada de ácido 6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.207 g) y carbonato de potasio (0.553 g) en metanol (5 mL) se le añadió bromoacetato de metilo (0.104 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción no se completó por lo gue se añadió bromoacetato de metilo (0.15 mL) adicional. Después de 16 horas más, la mezcla se concentró al vacío antes de la adición de ácido clorhídrico acuoso ÍN (30 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dejar un sólido blanco (300 mg) . MS (ES-ve)' 278 [M-H]-.

E RMN d (DMSO-de) 3.70 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.91 (ÍH, d) , 8.68 (1H, d), 13.25 (ÍH, br s) . Etapa 2 [5-[({(2R)-3-[4-(3,4- diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}amino) carbonil] -2-oxo-4- (trifluorometil)piridin-l (2H) -il] acetato de etilo Una solución agitada de ácido 1- (2-metoxi-2- oxoetil) -6-oxo-4- (trifluorometil) -1, 6-dihidropiridin-3- carboxílico (0.140 g) en cloruro de tionilo (4 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se removió cloruro de tionilo de la solución enfriada al vacío. El residuo se disolvió en THF (4 L) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.144 g) y trietilamina (0.7 mL) en DCM (2 mL) antes de agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se usó directamente en la etapa siguiente. Etapa 3 ácido [5-[ ({ (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] -2-oxo-4- (trifluorometil) piridin-1 (2H) -il] acético Una solución de [5- [ ( { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] -2-oxo-4-(trifluorometil )piridin-1 (2H) -il] acetato de metilo (0.1 g) e hidróxido de litio (0.022 g) en THF (3 mL) y agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en 9:1 de acetonitrilo/agua (4 mL) , y se acidificó a pH 5 con ácido acético antes de ser sometida a HPLC de fase inversa (Novapak, gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50%) para producir un sólido blanco (0.032 g) . Tiempo de retención: 1.29 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min). El compuesto del título tiene una pKa de 3.6 (calculado usando ACD) . MS (ES+ve) 566/568 [M+H]A XE RMN d (CD3OD) 1.97-2.07 (2H, m) , 2.08-2.23 (2H, ) , 2.93 (1H, dd),' 3.03 (1H, dd) , 3.06-3.16 (2H, m) , 3.21- 3.29 (2H, m) , 3.36 (ÍH, dd) , 3.45 (1H, dd) , 4.08-4.15 (1H, m) , 4.58 (2H, d) , 4.59-4.65 (ÍH, m) , 6.85 (lH, s) , 6.95 (lH, dd) , 7.19 (1H, d) , 7.41 (1H, d) , 8.07 (ÍH, s) .

Ejemplo 24 N-{ (2.R) -3- [4- (3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2- hi droxipropil}-2-oxo-4- (trif luorometil) -2, 3 -dihidro-1, 3- tiazol- 5 -carboxamida El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 4 y se obtuvo como un sólido blanco (0.10 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 528/530 [M+H]A E RMN d (CD30D) 1.87-2.02 (2H, m) , 2.02-2.21 (2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.79-2.97 (2H, m) , 2.97-3.20 (2H, m) , 3.22-3.33 (4H, m) , 4.00 (ÍH, td) , 4.54 (ÍH, s) , 6.87 (1H, d) , 7.21 (1H, dd) . Ejemplo 25 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3- tiazol-5-carboxamida Etapa 1: 4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-l, 3- tiazol-5-carboxilato de metilo Preparado de acuerdo con J. Het . Chem . 22, 1985, 1621-30 usando (2E) -3-amino-3- (4-fluorofenil) acrilato de metilo [Angew. Chem. 2003, 42 ( 8 ) , 913-6]. Obtenido como un sólido amarillo (3.67 g). Tiempo de retención: 2.62- in. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a' 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES-ve) 252 [M-H]-. Etapa 2: ácido 4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-1, 3-tiazol-5-carboxílico Preparado como en el ejemplo 4. Obtenido como sólido amarillo claro (0.38 g) . MS (ES+ve) 240 [M+H]+. XE RMN d (DMSO-de) 7.24-7.33 (2H, m) , 7.57-7.64 (2H, m) , 12.10 (1H, s) . Etapa 3: N- { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil}-4- (4-fluorofenil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-l,3-tiazol-5-carboxamida Preparada como en el ejemplo 4. Obtenida como un sólido blanco (0.06 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 7.4 (medida usando el método B) . MS (APCI+ve) 538/540 [M+H] XE RMN d (DMSO-de) 1.51-1.63 (2H, m) , 1.83-1.93 (2H, m) , 2.15-2.29 (4H, m) , 2.59-2.71 (2H, m) , 2.97-3.04 (ÍH, m) , 3.15-3.21 (1H, ) , 3.60 (1H, guinteto), 4.42 (ÍH, septeto), 4.60 (1H, s), 6.98 (ÍH, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 7.26-7.34 (3H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.56 (2H, q) . Ejemplo 26 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-5- (4-fluorofeni1) -lff-1,2,3-triazol-4- c arboxami da Etapa 1: 5- (4~fluorofenil) -lff-1, 2 ,3-triazol-4-carboxilato de metilo Sodio (0.25 g) se añadió gradualmente a etanol absoluto seco (4.6 mL) . Se añadió 3- (4-fluorofenil) -3-oxopropanoato de metilo (1.44 g) seguido por azida de 4-metoxibencilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió y se concentró al vacío. La mezcla se vertió en agua helada y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se filtró y se secó para producir un sólido amarillo. Este sólido se calentó a 65°C en ácido trifluoroacético (8 mL) durante 8 "horas. La mezcla se concentró al vacío y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y luego se trató con acetato de etilo y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.5 g) . Usado sin purificación. Etapa 2: ácido 5- (4-fluorofenil) -lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico Preparado como en el e emplo 8. Obtenido como un sólido blanco. Tiempo de retención: 0.87 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES-ve) 206 [M-H]-. Etapa 3: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}-5- (4-fluorofenil) -lff-1, 2 , 3-triazol-4-carboxamida Preparada como en el ejemplo 8. Obtenida como un sólido blanco (0.10 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (medida usando el método B) . MS (APCI+ve) 508/510 [M+H]+. XE RM? d (DMSO-de) 1.59-1.70 (2H, m) , 1.87-1.97 (2H, ) , 2.28-2.46 (4H, m) , 2.67-2.82 (2H, ) , 3.24-3.41 (2H, m) , 3.81 (ÍH, qinteto), 4.45 (ÍH, septeto), 4.86 (lH, s) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.26 (1H, t), 7.29 (2H, tt) , 7.49 (IB, d) , 7.99-8.04 (2H, m) , 8.44 (ÍH, t). Ejemplo 27 N- { (2R) -3- [4- (3-Cloro-4-cianofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil} -2-oxo- - (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1,3- tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.07 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 505/507 [M+H]+. XE RMN d (EMSO-de) 1.69-1.82 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 2.51-2.67 (4H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 3.15-3.29 (2H, m) , 3.80 (ÍH, guinteto), 4.65 (ÍH, septeto), 7.10 (ÍH, dd) , 7.30 (1H, d) , 7.52 (ÍH, s), 7.79 (1H, d) . Ejemplo 28 N-{ (2g) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro-1, 3- tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.14 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 514/516 (M+H)+. XH RMN d (DMSO-de, 90°C) 1.69-1.82 (2H, m) , 1.92- 2.06 (2H, m>, 2.52-2.75 (4H, m) , 2.88-3.13 (2H, m) , 3.83 (lH, quinteto), 4.50 (1H, septeto), 6.98 (1H, dd) , 7.23 (1H, d) , 7.47 (ÍH, d) , 7.53 (1H, s) . Ejemplo 29 N- { (2S)-3-[4-(3-Cloro-4-cianofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil} -N-metil-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro- l,3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.13 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.3 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 519/521 [M+H]+. E RMN d (DMS0-d6, 90°C) 1.65-1.79 (2H, m) , 1.91-2.03 (2H, m) , 2.35-2.59 (4H oscurecido, m) , 2.80-2.89 (2H oscurecido, m) , 3.00 (3H oscuro, s) , 3.23 (1H, dd) , 3.53 (1H, dd) , 3.90 (1H, quinteto), 4.62 (ÍH, septeto), 7.09 (1H, dd) , 7.30 (1H, d) , 7.79 (18, d) . Ejemplo 30 N- { (2.R)-3- [4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil} -2-oxo-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-l, 3- tiazol-5-carboxamida El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.08 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 528/530 [M+H] ? RMN d (DMSO-de) 1.74-1.87 (2H, m) , 1.93-2.05 (2H, ) , 2.41 (3H, s), 2.51-2.72 (4H, m) , 2.88-2.98 (2H, m) , 3.14-3.30 (2H, m) , 3.82 (1H, guinteto), 4.52 (1H, septeto), 7.07 (1H, d) , 7.32 (ÍH, d) , 7.54 (ÍH, s). Ejemplo 31 N- { (2R) -3- [4-(3-Cloro-4-cianofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}-5-isopropil-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamida Etapa 1: 5-isopropil-lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato de etilo Preparado como en el ejemplo 8 usando 4-metil-3-oxopentanoato de etilo. Usado sin purificación. Etapa 2: ácido - 5-iso-propil-lff-l, 2 , 3-triazol-4-carboxílico Preparado como en el ejemplo 8 para producir un sólido aceitoso ámbar. MS (ES+ve) 156 [M+H] Tiempo de retención: 0.49 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . Etapa 3: N- { (2R) -3- [4- (3-cloro-4-cianofenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}-5-isopropil-lff-l, 2 , 3-triazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco (0.04 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 7.3 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 447/449 [M+H]+. XE RM? d (DMSO-de, 90°C) 1.25 (6H, d) , 1.64-1.74 (2H, m) , 1.89-1.99 (2H, m) , 2.30-2.43 (4H, m) , 2.68-2.79 (2H, ) , 3.29 (1H, dt) , 3.39 (ÍH, dt) , 3.65 (ÍH, septeto), 3.78 (ÍH, quinteto), 4.57 (1H, septeto), 4.58 (ÍH, s) , 7.08 (1H, dd) , 7.28 (ÍH, d) , 7.78 (lH, d) , 7.96 (ÍH, s) . Ejemplo 32 N-{ (2g) -3- [4- (3-Cloro-4-cianof enoxi) piperidin- 1-il] -2- hidroxipropil}-5-isopropil-N-metil-lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida El compuesto del título se preparó como en el ejepplo 8 y se obtuvo como un sólido blanco (0.03 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 8.0 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 461/463 [M+H] + . XE FMN d (IMSO-de) 1.22 (6H, d) , 1.54-1.70 (2H, m) , 1.83- 1.95 (2H, m), 2.19-2.39 (4H, m) , 2.56-2.76 (2H, m) , 3.09 (3H, s) , 3.18-3.35 (2H, ), 3.68 (1H, dd) , 3.87 (IH, s) , 4.54 (ÍH, s) , 7.07 (1H, dd) , 7.26 (ÍH, s), 7.78 (1H, d) . Ejemplo 33 N-{(2.R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4- (2,2, 2-trifluoroetil) -2,3-dihidro-1,3- tiazol-5-carboxamida ci Cl JW Aj?j V Ódr «-™?í,p Etapa 1: 5, 5, 5-trifluoro-3-oxopentanoato de bencilo Ácido 3, 3,3-trifluoropropanoico (5 g) en THF seco (50 mL) se trató con N, N-carbonildiimidazol (7.6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se "5 añadieron 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4, 6-diona (5.63 g) y trietilamina (5.4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante-.18 horas. Se añadió una solución acuosa de sulfato ácido de potasio (10% v/v) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, después salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se concentró al vacío para producir un sólido amarillo claro. Se añadió tolueno, seguido por alcohol bencílico. La mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas y después se concentró al vacío. La purificación Í5 mediante cromatografía por vaporización (eluyente 5:95 de acetato de etilo/isohexano) produjo el compuesto del título como un sólido beige (3.1 g) . MS (ES-ve) 259 [M-H]'. XE RM? d (CDC1 ) 3.41 (2H, q) , 3.58 (2H, s) , 5.19 0 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m) . Etapa 2: (2E) -3-amino-5, 5, 5-trifluoropent-2-enoato de bencilo 5, 5, 5-Trifluoro-3-oxopentanoato de bencilo (2.1 g) en etanol (15 mL) se trató con acetato de -amonio (2 g) . La 5 mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas y después se concentró al vacío. Se añadieron agua y DCM. La fase orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y agua, luego se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se concentró al vacío para producir el compuesto del título para producir un aceite incoloro (0.71 g). Tiempo de retención: 3.34 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS 258 [M-H]- (ES-) . XE RMN d (CDC13) 3.41 (2H, q) , 3.58 (2H, s) , 5.19 (2H, s) , 7.30-7.42 (5H, ) . Etapa 3: 2-Oxo-4- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2 , 3-dihidro- 1, 3-tiazol-5-carboxilato de bencilo Preparado de acuerdo con <J. ffet. Chem . 22, 1985, 1621-30 usando (2E) -3-amino-5, 5, 5-trifluoropent-2-enoato de bencilo. Obtenido como un sólido amarillo claro (0.61 g) . Tiempo de retención: 3.10 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Watérs "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS 318 (ES+ve) [M+H]+.

XE RMN d (CDCI3) 3.93 (2H, g) , 5.28 (2H, s) , 7.33- 7.42 (5H, m) , 9.47 (1H, s) . Etapa 4: ácido 2-oxo-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,3- dihidro-1, 3-tiazol-5-carboxílico 2-Oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-l,3- - tiazol-5-carboxilato de bencilo (0.6 g) en etanol se trató con paladio al 5% sobre carbón y se hidrógeno a 3 bar. Durante 8 días. Después de la filtración, el solvente se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.15 g) . ;- Tiempo de retención: 0.37 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES-ve) 226 [M-H]-. Etapa 5: N- { (2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi) piperidin-l-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2,3-dihidro-1 , 3-tiazol-5-carboxamida Preparada como en el ejemplo 4. Obtenida como un sólido blanco (0.12 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.6 (medida usando el método B) . MS (APCI+ve) 528/530 [M+H] XE RM? d (DMSO-d6) 1.56-1.68 (2H, m) , 1.86-1.96 (2H, m) , 2.23-2.39 (4H, m) , 2.65-2.79 (2H, m) , 3.09-3.27 (2H, m) , 3.73 (ÍH, quinteto), 3.97 (2H, q) , 4.44 (1H, septeto), 4.75 (ÍH, s) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.26 (lH, d) , 7.49 (ÍH, d) , 7.81 (ÍH, t) . Ejemplo 34 N- { (2.R) -3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il} -2- hidroxipropil] -2-oxo-4-piridin-2-il-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5- c arboxami da Etapa 1: (2E) -3-amino-3-piridin-2-ilacrilato de etilo Preparado como en el ejemplo 33, etapa 2 usando 3-oxo-3-piridin-2-ilpropanoato de etilo para producir el compuesto del título como un aceite café (2.5 g) . Tiempo de retención: 2.92 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min). XE RMN d (CDC13) 1.32 (3H, t) , 4.21 (2H, g) , 5.34 (ÍH, s) , 7.34 (ÍH, ddd), 7.75 (2H, td) , 8.63 (1H, dt) .

Etapa 2: 2-Oxo-4-piridin-2-il-2 , 3-dihidro-l, 3- tiazol-5-carboxilato de etilo Preparado de acuerdo con J. Het . Chem. 22, 1985, 1621-30. 5 MS (ES+ve) 251 [M+H] XE RMN d (DMSO-de) 1.08 (3H, t) , 4.09 (2H, q) , 7.51 (1H, ddd), 7.82 (1H, dt) , 7.92 (1H, td) , 8.67 (1H, dq) , 12.32 (ÍH, s). Etapa 3: ácido 2-oxo-4-piridin-2-il-2, 3-dihidro- 10 1 , 3-tiazol-5-carboxílico Preparado como en el ejemplo 4 para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Tiempo de retención: 0.49 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters • 15 "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES+ve) 223 [M+H]+. Etapa 4: N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi ) piperidin-20 l-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4-piridin-2-il-2,3-dihidro-l,3- tiazol-5-carboxamida Preparada como en el ejemplo 15, etapa 2 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.032 g) • 25 El compuesto del título tiene una pKa de 7.1 (calculado usando ACD) . MS (APCI+ve) 523/525 (M+H)+. XE RMN d (DMSO-de) 1.52-1.65 (2H, m) , 1.82-1.94 (2H, m) , 2.20-2.34 (4H, m) , 2.61-2.73 (2H, ) , 3.05-3.17 (ÍH, m) , 3.42 (ÍH, dt) , 3.72 (1H, guinteto), 4.42 (lH, septeto), 4.83 (ÍH, s), 6.97 (ÍH, dd) , 7.25 (lH, d) , 7.49 (ÍH, d) , 7.56 (1H, dd) , 7.85 (ÍH, d) , 8.04 (ÍH, td) , 8.71 (ÍH, d) , 10.85 (ÍH, s) , 11.96 (ÍH, s) . Ejemplo 35 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 6-dihidropiridin- 3-carboxamida Etapa Y 6-OXO-2- (pentafluoroetil) -1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de etilo Una suspensión de acrilamida (4.11 g) , 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoato de etilo (16.5 g) y ácido p-toluensulfónico (0.120 g) en clorobenceno (40 mL) se sonificó durante 30 minutos y luego se calentó bajo irradiación de microondas (150W, 120°C) durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna por vaporización (eluyente 1:3 de acetato de etilo/isohexano) para producir un sólido incoloro (0.697 g) . MS (ES-ve) 286 [M-H]A XE RMN d (CDC13) 7.13 (s,_ 1H) , 4.25 (q, J=l .2 Hz, 2H) , 2.79-2.73 (m, 2H9 , 2.62-2.57 (m, 2H) , 1.30 (t, J=l .1 Hz, " 3H) . Etapa 2j 6-QXO-2- (pentafluoroetil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo Una suspensión de 6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.690 g) y N-bromosuccinimida (0.427 g) en tetracloruro de carbono (5 mL) se calentó a 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se sometió a cromatografía en columna por vaporización (eluyente 1:3 de acetato de etilo/isohexano) para producir un sólido incoloro (0.30 g) . MS (ES-ve) 284 [M-H]-. R RM? d (CDC13) 1.36 (3H, t) , 4.37 (2H, q) , 6.93 (ÍH, d) , 7.90 (ÍH, d) . Etapa 3: ácido 6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico Una suspensión de 6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0.300 g) en ácido clorhídrico concentrado (10 mL) se calentó a reflujo durante horas. La mezcla de reacción se enfrió y un sólido incoloro se filtró (0.30 g) .

MS (ES-ve) 256 [M-H]-. XE RMN d (DMSO-de) 6.98 (1H, d) , 8.04 (1H7 d) , 12.03 (1H, s) . Etapa 4: N- { (2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin- 1-il-] -2-hidroxipropil}-6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 6- dihidropiridin-3-carboxamida Una solución agitada de ácido 6-oxo-2- (pentafluoroetil) -1, 6-dihidropiridin-3-carboxílico (0.105 g) en cloruro de tionilo (5 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas . Se removió el cloruro de tionilo de la solución enfriada al vacío. El residuo se disolvió e THF (4 mL) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de ( 2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4- diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.130 g) y trietilamina (0.4 mL) en DCM (5 L) anees de agitar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en 9:1 de acetonitrilo/agua (4 mL) antes de someterla a RPHPLC (gradiente, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (125 mg) . El compuesto del título tiene una pKa de 6.3 (calculada usando ACD) . MS (ES+ve) 558/560 [M+H]+. XE RM? d (CD3OD) 1.69-1.79 (2H, m) , 1.90-1.99 (2H, m) , 2.48-2.60 (4H, m) , 2.81-2.91 (2H, m) , 3.26 (1H, dd) , 3.35 (ÍH, dd) , 3.87-3.93 (lH, m) , 4.34-4.39 (1H, m) , 6.77 (1H, d) , 6.81 (ÍH, dd) , 7.02 (lH, d) , 7.29 (1H, d) , 7.64 (ÍH, d) . Ejemplo 36 N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil} -5- (metilito) -lff-l,2 3-triazol-4-carboxamida A una suspensión agitada de ácido 5- (metilito) -lff- 1, 2, 3-triazol-4-carboxílico [J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1982, 627] (0.085 g) en DCM (2 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0.09 mL) luego DMF (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió e THF (2 mL) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.169 g) y trietilamina (0.22 mL) en DCM (5 mL) . Después de haber sido agitada durante 1 hora la mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en metanol (4 mL) antes de ser sometida a RPHPLC (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%) para producir un sólido blanco (0.091 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 5.5 (medida usando el método B) . MS- (ES+ve) 460/462 [M+H] +. XE RMN d (CD3OD) 1.76-1.-88 (2H, m) , 1.93-2.06 (2H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.63-2.77 (4H, m) , 2.92-3.04 (2H, m) , 3.35 (2H, t) , 3.91-3.99 (ÍH, m) , 4.38-4.46 (lH, m) , 6.82 (1H, dd) , 7.05 (ÍH, d) , 7.30 (ÍH, d) . Ejemplo 37 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro-l,3- oxazol-5-carboxamida 2-Oxo-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-l, 3-oxazol-5-carboxilato de etilo (0.3 g) [EP 0 027 020 Al] se trató con una solución de hidróxido de litio disuelta en 3:1 de THF/agua (6 mL) , y se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) . La fase acuosa se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico diluido, seguido por la extracción con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los materiales orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) , después se secaron (NaS04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dejar el ácido como un sólido blanquecino (0.175 g) . La purificación se llevó a cabo en una resina de amina al enjuagar con metanol para remover impurezas, seguida por ácido fórmico al 5% en metanol para aislar el producto. Una solución agitada de ácido 2-oxo-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1, 3-oxazol-5-carboxílico (0.032 g) en cloruro de tionilo (4 mL) se calentó a reflujo durante 2. horas. El exceso de cloruro de tionilo se removió de la solución enfriada al vacío. El residuo se disolvió en THF (2 mL) y esta solución se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de (2R) -l-amino-3- [4- (3, -diclorofenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol (0.051 g) y trietilamina (0.24 mL) en DCM (1 mL) antes de ser agitada durante la noche . La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en acetonitrilo que contenía 2-3 gotas cada uno de agua, metanol y ácido acético antes de ser sometido a RPHPLC, Novapak (gradiente 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50%) , seguida por elusión de fase normal con una mezcla 3/17 de NH3 7N en metanol/diclorometano. Esto produjo el producto deseado como un sólido amarillo (0.016 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 5.8 (calculada usando ACD) . MS (ES-ve) 498/496 [M-H]-.

E RMN d (CD3OD) 1.77 (s, ÍH) , 2.07 (s, ÍH) , 2.94- 2.91 (m, 1H) , 3.02-2.98 (m, 1H) , 3.18-3.06 (m, 3H) , 3.42-3.36 (m, 3H) , 3.74-3.69 ( , lH) , 4.62 (quinteto, ÍH) , 5.25 (s, ÍH) , 5.43 (s, ÍH) , 5.53 (s, ÍH) , 5.70 (s, ÍH) , 6.95 (dd, 2.8 Hz, ÍH) , 7.18 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) . Ejemplo 38 N-{(2K)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil} -5- (trifluorometil) -lff-l,2,3-triazol-4- carboxamida Etapa 1: ácido 5- (trifluorometil) -lff-1, 2 , 3-triazol-4-carboxílico 5- (Trifluorometil) -lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato de etilo (0.312 g) se agitó en solución acuosa de hidróxido de sodio (3.8 mL) y se calentó bajo reflujo durante 90 min. La solución enfriada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron y se evaporaron para dejar un sólido incoloro (0.226 g) . MS (ES-ve) 180 [M-H]-.

Etapa 2: N- { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-diclorofenoxi)piperidin- 1-il] -2-hidroxipropil}-5- (trifluorometil) -lff-1, 2 , 3-triazol-4- carboxamida Preparada mediante el método del ejemplo 8 para dar el compuesto del título (0.113 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 4.0 (medida usando el método B) . MS (APCI+ve) 482/484/486 [M+H] E RM? d (CD3OD) 2.04 (4H, m) , 2.99 (ÍH, m) , 3.13 (3H, m) , 3.32 (2H, m) , 3.39 (2H, m) , 4.10 (1H, m) , 4.58 (1H, m) , 6.88 (ÍH, dd) , 7.13 (ÍH, d) , 7.34 (lH, d) . Ejemplo 39 N- { (2R) -3- [4- (3,4-Diclorofenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}-5- [metil (metilsulfonil) amino] -1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida Etapa l 5-amino-l- (4-metoxibencil) -lff-1, 2,3-triazol-4-carboxilato de etilo Cianoacetato de etilo (1.96 mL) se añadió a una solución de etóxido de sodio, preparada a partir de sodio (0.423 g) y etanol (45 mL) , y la solución se agitó durante 30 min. Se añadió por goteo una solución de 4-metoxibencilazida (3.0 g) en etanol :(5 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico diluido y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, " salmuera y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía por vaporización (acetato de etilo/diclorometano, 1:9 luego 15:85) dio el producto como un sólido amarillo claro (0.85 g) . MS (APCI-ve) 275 [M-H] Etapa 2 ácido 1- (4-metoxibencil) -5- [ (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2 , 3-triazol-4-carboxílico 5-Amino-l- (4-metoxibencil) -lff-1, 2, 3-triazol-4- carboxilato de etilo (0.85 g) y cloruro de metansulfonilo (0.72 mL) se agitaron en piridina (20 mL) durante 4 días. Se añadió más cloruro de metansulfonilo (0.72 mL) y se continuó agitando durante 24 horas. Se añadió más cloruro de metansulfonilo (0.5 mL) y se continuó agitando durante 24 horas . La mezcla se concentró al vacío . El residuo se suspendió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico diluido y agua y luego se evaporaron. El residuo se recogió en etanol (70 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (70 mL) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. La- mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron -y se evaporaron -para dejar un sólido blanco (0.90 g) . XE RMN d (CD3OD) 3.15 (3H, s) , 3-.79 (3H, s) , 5.63 (2H, s), 6.92 (2H, d) , 7.32 (2H, d) . Etapa 3j 1- (4-metoxibencil) -5- [metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2 , 3-triazol-4-carboxilato de metilo Ácido 1- (4-metoxibencil) -5- [ (metilsulfonil) amino] - lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico ( 0 . 9 g) y carbonato de potasio (1.15 g) se agitaron en DMF seco (10 L) . Se añadió yoduro de metilo (0.83 mL) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo . Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera y luego se secaron y evaporaron. La purificación mediante cromatografía por vaporización (acetato de etilo/DCM, 1:9) dio el compuesto del subtítulo como un sólido café (0.54 g) . MS (APCI+ve) 355 [M+H] + . Etapa 4: 5- [metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato de metilo 1- (4-Metoxibencil) -5- [metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (0.54 g) se agitó en ácido trifluoroacético (5 mL) a 60°C durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se coevaporó con tolueno. La purificación mediante cromatografía por vaporización (1:49 de -metanol/DCM) dio el compuesto del subtítulo como una goma (0.36 g) . MS (APCI+ve) 235 [M+H]+. Etapa 5: ácido 5- [metil (metilsulfonil) amino] -lff- 1,2, 3-triazol-4-carboxílico 5- [Metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxilato de metilo (0.36 g) -se agitó en THF (5 mL) con solucón acuosa de hidróxido de sodio 2N (1.7 mL) durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío. Al residuo acuoso se le añadió ácido acético diluido y esto se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) . Los extractos se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron y evaporaron para dejar el compuesto del subtítulo (0.07 g) . MS (APCI-ve) 219 [M-H]-. Etapa 6: N- { ( 2R) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}-5- [metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2,3-triazol-4-carboxamida Preparada usando ácido 5-[metil (metilsulfonil) amino] -lff-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (0.07 g) mediante el método del ejemplo 8 para dar el compuesto del título (0.25 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 4.2 (calculada usando ACD) . MS (APCI-ve) 519 [M-H]-.

XE RMN d (CD3OD) 1.95-2.06 (2H, m) , 2.08-2.22 (2H, m) , 2.94 (1H, m) , 3.01 (ÍH, m) , 3.06 (3H, s) , 3.07-3.15 (ÍH, m) , 3.18-3.29 (3H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.49 (2H, d) , 4.12 (ÍH, m) , 4.60 (1H, m) , 6.94 (1H, dd) , 7.18 (1H, d) , 7.41 (ÍH, d) . Ejemplo 40 N- { (2R) -3- [4- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] - 2-hidroxipropil}-2-oxo-4- (trifluorometil) -2,3-dihidro-l,3- tiazol-5-carboxami a Etapa 1: 2-cloro-4-hidroxi-3-metilbenzonitrilo Una solución agitada de 4-bromo-3-cloro-2-metilfenol (0.427 g) , cianuro de zinc (0.271 g) y tetraquis [trifenilfosfina]paladio (0.056 g) en N-metil-2-pirrolidinona (5 L) se calentó bajo irradiación de microondas (150 W) a 130°C durante 35 min. La mezcla de reacción se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro, se dividió entre 1:2 de acetato de etilo/éter dietílico (15 mL) y agua (15 mL) . La fase acuosa se volvió a extraer con 1:2 de acetato de etilo/éter dietílico (2 x 15 mL) . Los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 x 20 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando 1:9 de acetato de etilo/iso-hexano como eluyente, para dar el producto deseado como un sólido color durazno. Tiempo de retención: 1.60 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES-ve) 166/168 [M-H] 1H RMN d (CD3OD) 2.27 (s, 3H) , 6.82 (d, J=8.5 Hz , 1H) , 7.44 (d, J=8.8 Hz, ÍH) . Etapa 2 4- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenoxi)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Preparada de acuerdo con el método de la patente WO 0220484 Al. Tiempo de Retención: 2.83 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . E RMN d (CDC13) 1.48 (s, 9H) , 1.86-1.75 (m, 2H) , 1.99-1.89 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 3.65-3.57 (m, 2H) , 4.64-4.57 ( , ÍH) , 6.80 (d, J*=8.7 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J=8.7 Hz, ÍH) .

Etapa 3j 2-cloro-3-metil-4- (piperidin-4- iloxi ) benzonitrilo Preparado de acuerdo con la preparación 1 , etapa 2. Tiempo de retención: 1.17 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min). MS (ES+ve) 251/253 [M+H]+. " E RMN d (CDC13) 1.80-1.70 (m, 2H) , 2.06-1.96 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.83-2.75 (m, 2H) , 3.18-3.09 ( , "2H), 4.54-4.47 (m, ÍH) , 6.79 (d, J=8.9 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J=8.7 Hz, ÍH) . Etapa 4 4- ( {1- [ (2R) -3-amino-2-hidroxipropil] piperidin-4-il}oxi ) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo Preparado de acuerdo con la preparación 1 , etapa 3. Tiempo de retención: 1.20 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES+ve) 324/326 [M+H]A XE RMN d (CDCI3) 1.29-1.22 (m, 2H) , 1.94-1.81 (m, 2H) , 2.08-1.95 ( , 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.46-2.33 (m, 3H) , 2.67-2.59 (m, 3H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 3.73-3.66 ( , ÍH) , 4.51-4.44 (m, 1H)", 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, .7=8.7 Hz, ÍH) . Etapa 5 N- { (2R)-3-[4-(3-cloro-4-ciano-2- metilfenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}-2-oxo-4-- 5 (trifluorometil) -2 , 3-'dihidro-l, 3-tiazol-5-carboxamida Preparada de acuerdo con el método del ejemplo 4. Tiempo de retención: 1.18 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . El compuesto del título tiene una pKa de 4.7 (medida usando el método B) y una pKa de 6.1 (calculada usando ACD) . 15 MS (ES+ve) 519/521 [M+H]+, (ES-ve) 517/519 [M-H]-. XE RM? d (DMSO-de) 1.81-1.91 (m, 2H) , 2.02-2.10 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.54-2.70 (m, 4H) , 2.88-2.95 (m, 2H) , 3.24-3.31 ( , ÍH) , 3.34-3.41 (m, ÍH) , 3.87 (quinteto, ÍH) , 4.63-4.69 (m, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.54-7.64 (m, ÍH) , 7.68 (d, 0 ÍH) .

Ejemplo 41 N- { (2.R)-3-[4-(3-Cloro-4-cianofenoxi)piperidin-l-il]-2- hidroxipropil}-5- (trifluorometil) -lff-1,2,3-triazol-4- carboxamida Preparada mediante el método del ejemplo 31 para dar el compuesto del título (0.64 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 2.1 (calculada usando ACD) . MS (APCI+ve) 473/475 [M+H] 1H RMN d (CD3OD) 2.39-2.67 (4H, m), 3.44 (1H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 3.84 (1 H, m), 7.45 (1H, dd), 7.65 (1 H, d), 8.08 (1 H, d). Ejemplo 42 Ácido 2-cloro-5- [ ( { (2R) -3- [4- (3,4-dicloro-2- metilfenoxi)piperidin- -il] -2- hidroxipropil}amino)carbonil]benzoico Etapa 1 : l-metil-4-cloroisof talato de 3- er-butilo 5-Bromo-2-clorobenzoato de ter-butilo (1 . 9 g) (WO2003095430) se disolvió en metanol (18 mL) con N,N- diisopropiletilamina (2 mL) y diclorobis (trifenilfosfina) - paladio(II) (0.134 g) . La mezcla se carboniló a 85°C durante 12 horas . La solución enfriada se evaporó y se purificó mediante cromatografía por vaporización, eluyendo con 5:95 de acetato de etilo/isohexano, para producir el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (0.67 g) . XE RM? d (CDC13) 1.62" (9H, s) ", 3.94 (3H, s) , 7.49 (1H, dd) , 8.02 (ÍH, dd) , 8.35 (ÍH, d) . Etapa 2j ácido 3- ( ter-butoxicarbonil) -4- clorobenzoico l-Metil-4-cloroisoftalato de 3- ter-butilo (0.37 g) en THF (5 mL) se trató con hidróxido de litio (0.17 g) en agua (5 L) y la mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó. Se añadieron agua y acetato de etilo. El extracto acuoso se separó y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto se extrajo en acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.32 g) . Tiempo de retención: 1.98 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 95% a 50% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) .

MS (ES-ve) 255 [M-H]". XE RMN d (DMSO-d6) 1.5'6 (9H, s),.7.69 (1H,. d) , 8.03 (ÍH, dd)., 8.18 (1H, d) . Etapa 3: 2-cloro-5- [ ( { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil]benzoato de ter-butilo Preparado como en el ejemplo 15, etapa 2 y el compuesto del subtítulo se obtuvo como un aceite incoloro (0.14 g) . Tiempo de retención: 2.93 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES+ve) 571 [M+H]+. Etapa 4: ácido 2-cloro-5- [ ( { ( 2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] enzoico 2-Cloro-5- [ ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] enzoato de ter-butilo (0.14 g) en DCM (5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1.5 mL) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. El solvente se evaporó. El producto se purificó mediante RPHPLC (Symmetry, 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g) . El compuesto del título tiene una pKa medido de 2.3, y una pKa calculado de 2.6 (calculada usando ACD) . MS (APCI-ve) 513/517 [M-H]-. XE RMN d (CD3OD+NaOD) 1.79-1.91 (2H, m) , 1.98-2.09 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.47-2.58 (2H, m) , 2.52 (2H, d) , 2.75- 2.87- (2H, m) , 3.43 (1H, dd) , 3.53 (1H, dd) , 4.02 (ÍH, quinteto), 4.44-4.53 (ÍH, m) , 6.95 (lH, d) , 7.31 (1H, d) , 7.49 (ÍH, d) , 7.77 (ÍH, dd) , 7.96 (ÍH, d) . Ejemplo 43 Ácido 4-cloro-3- [ ( { (2R) -3- [4- (3,4-dxcloro-2- metilfenoxi)piperidin-1-il] -2- hidroxipropil}amino)carbonil]benzoico Etapa 1: 4-cloro-3- [ ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil]benzoato de metilo Preparado como en el ejemplo 15, etapa 2 usando ácido 2-cloro-5- (metoxicarbonil) benzoico (FR2842805) y ( 2R) -l-amino-3- [4- (3, 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol y se obtuvo como un aceite incoloro (0.1 g) . Tiempo de retención: 2.42 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . MS (ES-ve) 529/531 [M-H]-. Etapa 2: ácido 4-cloro-3- [ ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil ] benzoico Preparado como en el ejemplo 23, etapa 3 y obtenido como sólido blanco (0.022 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.7 (calculada usando ACD) . MS (APCI-ve) 513/517 [M-H]". XE RMN d (CD3OD) 1.78-1.89 (2H, m) , 1.97-2.08 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.47-2.62 (4H, m) , 2.79-2.90 (2H, m) , 3.49 (2H, ddd), 4.03 (1H, quinteto), 4.46 (1H, septeto), 6.95 (ÍH, d) , 7.30 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, d) , 8.00 (1H, dd) , 8.06 (lH, d) . Ejemplo 44 Ácido 4-cloro-3- [2- ( { (2R) -3- [4- (3,4-dicloro-2- metilfenoxi)piperidin-1-il] -2-hidroxipropil}amino) -2- oxoe oxi]benzoico Etapa A 3- (2-ter-butoxi-2-oxoetoxi) -4-clorobenzoato de metilo 4-Cloro-3-hidroxibenzoato de metilo [ Chem. Pharm. Bull . 1994, 42(11), 2365-9] (0.73 g) , carbonato de cesio (1.27 g) y bromoacetato de ter-butilo (0.58 L) en DMF (6 mL) se calentaron y se agitaron a 60°C durante 3 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía por vaporización, usando 1:10 de acetato de etilo/isohexano como eluyente, para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (1.25 g) . ? RMN d (CDC13) 1.49 (9H, s) , 3.91 (3H, s) , 4.66 (2H, s), 7.45 (1H, d) , 7.48 (ÍH, d) , 7.62 (1H, dd) . Etapa 2 \ ácido [2-cloro-5- (metoxicarbonil) fenoxi] acético Preparado como en el ejemplo 42, etapa 4 para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (0.18 g) . E RMN d (DMSO-de) 3.86 (3H, s), 4.93 (2H, s) , 7.48 (ÍH, d) , 7.56 (1H, dd) , 7.62 (1H, d) , 13.21 (lH, s) . MS (ES-ve) 243 [M-H]-.

Etapa 3: 4-cloro-3-[2-({ (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2 -hidroxipropil} amino) -2-oxoetoxi] benzoato de metilo Preparado como para el ejemplo 15, etapa 2 usando ácido [2-cloro-5- (metoxicarbonil ) -fenoxi ] acético y ( 2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilf enoxi ) piperidin-1-il] propan-2-ol para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.084 g) . MS (ES+ve) 561/3 [M+H]+. Tiempo de retención: 2.58 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . Etapa 4: ácido 4-cloro-3- [2- ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) -2-oxoetoxi] enzoico Preparado como en el ejemplo 23, etapa 3. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanguecino (0.02 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.8 (calculada usando ACD) . MS (APCI-ve) 545/547 [M-H]-. XE RMN d (CD3OD) 1.98-2.13 (2H, m) , 2.16-2.31 (2H, ) , 2.34 (3H, s) , 2.94-3.11 (2H, m) , 3.15-3.26 (2H, m) , 3.34 (2H, s), 3.40 (2H, d) , 4.10-4.17 (1H, m) , 4.64-4.70 (lH, m) , 4.71 (2H, d) , 6.99 (1H, d) , 7.32 (ÍH, d) , 7.41 (1H, d) , 7.58 (1H, dd) , 7.59 (1H, s) . Ejemplo 45 Ácido {2-cloro-5- [ ( { (2R) -3- [4- (3,4-dicloro-2- metil enoxi) iperidin-1-il] -2- hidroxipropil}amino)carbonil] fenoxi}acético Etapa 1: ácido 3- (2- er-butoxi-2-oxoetoxi) -4-clorobenzoico 3- (2-ter-Butoxi-2-oxoetoxi) -4-clorobenzoato de metilo (0.7 g) en 9:1 de ter-butanol : agua se sometió a Antárctica B lipasa dµrante 6 días . La filtración y evaporación del solvente produjeron el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (0.6 g) . MS (ES-ve) 285 [M-H]-. XE RMN d (DMSO-de) 1-42 (9H, s) , 4.88 (2H, s) , 7.45 (ÍH, d) , 7.54 (ÍH, dd) , 7.58 (ÍH, d) .

Etapa 2: {2-cloro-5-[ ({ (2ff) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2- metilfenoxi)piperidin-l-il] -2- hidroxipropil}amino) carbonil] fenoxi}acetato de ter-butilo Preparado como en el ejemplo 15, etapa 2, usando ácido 3- (2-ter-butoxi-2-oxoetoxi) -4-clorobenzoico y (2ff)-l~ amino-3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]propan- 2-ol para producir el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (0.14 g) . MS (ES+ve) 603/5 [M+H] Tiempo de retención: 2.98 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . Etapa 3: ácido {2-cloro-5- [ ( { (2R) -3- [4- (3 , -dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenoxi}acético Preparado como en el ejemplo 42, etapa 4, para producir el compuesto del título como un sólido blanguecino (0.085 g) . El compuesto del título tiene una pKa de 3.0 (calculada usando ACD) . MS (APCl) -ve) 543/547 [M-H] ? RMN d (CD3OD)+NaOD) 1.74-1.86 (2H, M) , 1.95-2.05 (2H, ) , 2.31 (3H, s) , 2.41-2.52 (4H, m) , 2.74-2.84 (2H, m) , 3.32-3.38 (ÍH, m) , 3.50 (lH, dd) , 3.98 (ÍH, guinteto), 4.42 (ÍH, septeto), 4.54 (2H, s) , 6.91 (lH, d) , 7.27 (1H, d) , 7.37 (ÍH, dd) , 7.38 (ÍH, s), 7.44 (ÍH, d) . Ejemplo 46 Ácido 3- [2- ( { (2R) -3- [4- (3,4-dicloro-2-metilf enoxi ) iperidin- 1-il] -2-hidroxipropil}amino) -2-oxoetoxi] benzoico Etapa 1: " 3- [2- ( {2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) -2- oxoetoxi] benzoato de metilo Preparado como en el ejemplo 15, etapa 2, usando ácido [3- (metoxicarbonil) fenoxi] acético [Asian Journal of Chemistry 1992, 4(4), 920-3] y (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]propan-2-ol para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro (0.11 g) . MS (ES+ve) 525/527 [M+H]A Tiempo de retención: 2.35 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) .

Etapa 2: ácido 3- [2- ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2- etilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) -2- oxoetoxi]benzoico Preparado como en el ejemplo 23, etapa 3. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.049 g). El compuesto del título tiene una pKa medido de 2.6 y una pKa calculado de 4.0 (calculada usando ACD) . MS (APCI-ve) 509/511 [M-H]-. E RMN d (CD3OD + NaOD) 1.73-1.85 (2H, m) , 1.94-2.03 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.33-2.47 (4H, m) , 2.68-2.78 (2H, m) , 3.32-3.44 (2H, m) , 3.90 (ÍH, quinteto), 4.37-4.46 (1H, m) , . 4.57 (2H, s), 6.92 (1H, d) , 7.04-7.08 (ÍH, m) , 7.24-7.34 (2H, m) , 7.56-7.61 (2H, m) . Ejemplo 47 Ácido {3- [ ( { (2R) -3- [4- (3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l- il] -2-hidroxipropil}amino)carbonil] fenoxi}acético Etapa 1 : {3 - [ ( { (2R) -3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenoxi}acetato de ter-butilo Preparado como en el ejemplo 15, etapa 2 usando ácido 3-(2-ter-butoxi-2-oxoetoxi)benzoico [WO 00/78317 Al] y (2R) -l-amino-3- [4- (3 , 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1- il]propan-2-ol para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.11 g) . MS (ES+ve) 567/569 [M+H]+. Tiempo de retención: 2.65 min. (HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Serie 1100) : Columna Waters "Symmetry" C8 3.5 µm; gradiente de columna de 4.6 x 50 mm 0.1% de acetato de amonio/acetonitrilo, 75% a 5% en 3 minutos; flujo 2 mL/min) . Etapa 2: ácido {3- [ ( { ( 2R) -3- [4- (3 , -dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] -2-hidroxipropil}amino) carbonil] fenoxi}acético Preparado como en el ejemplo 42, etapa 4, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.063 g). El compuesto del título tiene una pKa de 3.1 (calculada usando ACD) . MS (APCI+ve) 511/513 [M+H]+. R RMN d (CD3OD + NaOD) 1.75-1.87 (2H, m) , 1.96-2.05 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.42-2.54 (4H, m) , 2.75-2.85 (2H, ) , 3.37 (ÍH, dd) , 3.50 (1H, dd) , 3.99 (1H, quinteto), 4.47 (3H, s) , 6.91 (1H, d) , 7.08-7.12 (ÍH, m) , 7.27 (ÍH, dd) , 7.32-7.40 (3H, m) .

Ejemplo 48 Análisis Farmacológico: Ensayo de flujo de calcio [Ca2+]j Eosinófilos humanos Se aislaron eosinófilos humanos de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se describió anteriormente (Hansel et al., J. Immunol . Methods, 1991, 145, 105-110) . Las células se resuspendieron (5xl06 ml"1) y se cargron con 5 µM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2 µl/ml (Molecular Probes) en solución de potasio baj (LKS; NaCl 118 mM, MgS0 0.8 mM, glucosa 5.5 mM, Na2C03 8.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1.8 mM, BSA 0.1%, pH 7.4) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 minutos y se resuspendieron en LKS a 2.5 x 106 ml-1. Las células después fueron transferidas a placas FLIPr de 96 pocilios (Poly-D-lisina de Becton Dickinson preincubadas con 5 µM de fibronectina durante dos horas) a 25 µl/pocillo. La placa se centrífugo a 200 g durante 5 minutos y las células se lavaron dos veces con LKS (200 µl; a temperatura ambiente) . Un compuesto de los ejemplos fue predisuelto en DMSO y se añadió a una concentración final de 0.1% (v/v) de DMSO. Los análisis fueron iniciados mediante la adición de una concentración A50 de eotaxina y un incremento transitorio en la fluo-3-fluorescencia (IEX=490 nm e 1^=520 nm) monitoreado usando un FLIPR (Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.). Se encontró gue los compuestos de los ejemplos eran antagonistas si el incremento en fluorescencia inducido por eotaxina (un agonista de CCR3 selectivo) era inhibido de una manera dependiente de concentración. La concentración de antagonista re uierida para inhibir la fluorescencia en 50% puede ser usada para determinar la IC50 para el antagonista en el receptor de CCR3. Ejemplo 49 Quimiotaxis de eosinófilos humanos Se aislaron eosinófilos humanos de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se describió anteriormente (Hansel et al., J. Immunol . Methods, 1991, 145, 105-110) . Las células se resuspendieron a lOxlO6 ml-1 en RPMI que contenía 200 Ul/ml de penicilina, 200 µg/ml de sulfato de estreptomicina y se complementaron con 10% de HIFCS, a temperatura ambiente. Los eosinófilos (700 µl) fueron preincubados durante 15 minutos a 37°C con 7 µl ya sea de vehículo o compuesto (100 x requerido de concentración final en 10% de DMSO) . La placa de quimiotaxis (ChemoTx, 3 µm pore, Neuroprobe) se cargó al añadir 28 µl de una concentración de eotaxina 0.1 a 100 nM (un agonista selectivo de CCR3 sobre esta escala de concentración) gue contenía una concentración dé un compuesto de acuerdo con los ejemplos o solvente para reducir los pocilios de la placa de guimiotaxis. El -filtro se puso después sobre los pocilios y 25 µl de suspensión de eosinófilo se añadió a la parte superior del filtro . La placa fue incubada durante 1 hora a 37°C en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95% de aire/5% de C02 para permitir la guimiotaxis . El medio, que contenía células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente de la parte superior del filtro y se descartó. El filtro se lavó una vez con- solución salina de pH regulado con fosfato (PBS) que contenía 5 mM de EDTA para remover cualquier célula adherente. Las células gue habían migrado a través del filtro se peletizaron mediante centrifugación (300 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente) y el filtro se removió y el sobrenadante se transfirió a cada pocilio de una placa de 96 pocilios (Costar) . Las células granuladas se lisaron mediante la adición de 28 µl de PBS gue contenía 0.5% de Tritón x 100 seguido por dos ciclos de congelación/descongelación. El lisado de células se añadió después al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraban se cuantificó de acuerdo con el método de Strath et al., J. I munol . Methods, 1985, 8¡3_, 209 al medir la actividad eosinófilo peroxidasa en el sobrenadante.

Se encontró que los compuestos de los ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos humanos mediada por eotaxina si la respuesta de concentración a eotaxina se desplazaba a la derecha de la curva de control . Medir la concentración de eotaxina requerida para dar 50% de quimiotaxis en presencia . o ausencia de compuestos hace posible que la afinidad aparente de los compuestos a CCR3 sea calculada, o el ensayo pueda usarse para determinar la actividad de los compuestos a una concentración fija de compuesto contra una concentración predefinida de eotaxina.

Ejemplo 50 Traquea aislada de coballos (Véase, por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409). Coballos Dunkin-Hartley albinos macho (250 g) fueron sacrificados mediante dislocación cervical y la traquea completa se removió. Después de limpiar el tejido conectivo adherente, la traquea se cortó en seis segmentos anulares cada uno de tres bandas de cartílago de ancho y luego se suspendió en 20 ml de baños de órgano gue contenían solución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM) : NaCl 117.6, NaH2P04 0.9, NaHC03 25.0, MgS04 1.2, KCl 5.4, CaCl2 2.6 y glucosa 11.1. El regulador de pH se mantuvo a 37°C y se gasificó con 5% de C02 en oxígeno. Se añadió indometacina (2.8 µm-)-" a la solución de Krebs para evitar el desarrollo de tono de músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos traqueales se suspendieron entre "dos " ganchos de alambre de tungsteno paralelos, uno unido a un transductor de fuerza isométrica de rayo Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en registradores de gráfica de lecho plano Sekonic de dos canales.

Protocolos Experimentales Al comienzo de cada experimento una fuerza de 1 g se aplicó a los tejidos y esto se reinició durante un periodo de eguilibrio de 60 minutos hasta gue se lograra un tono en descanso uniforme. Posteriormente, una curva de efecto de concentración de histamina acumulativa (E/ [A] ) se construyó a 0.5 logio de incrementos de unidad, en cada tejido. Los tejidos se lavaron después de aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió compuesto de prueba o vehículo (20% de DMSO) . Después de un periodo de incubación de 60 minutos se llevó a cabo una segunda curva de E/ [A] para histamina. Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del primer máximo de curva.

Análisis de los datos Los datos de curva E/ [A] experimentales fueron analizados con el propósito de calcular las potencias (valores p[A50]) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de prueba. Los valores de afinidad (pA2) de los compuestos de prueba se calcularon posteriormente usando la siguiente ecuación: Log (r-1) =log [B] +?A2 en donde r = [A]50 en presencia del compuesto de prueba/ [A]50 en ausencia de antagonista y [B] es la concentración del compuesto de prueba. Se encontró que los compuestos de los ejemplos eran antagonistas de Hl .

Ejemplo 51 La actividad de unión al receptor de histamina Hl de los compuestos de la invención se evaluó mediante el desplazamiento de competencia de 1 nM [3H] -pirilamina (Amersham, Bucks, código de producto TRK 608, actividad específica 30Ci/moles) a membranas de 2 µg preparadas a partir de células CHO-Kl recombinantes que expresaban al receptor Hl humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código de producto ES-39-M) en regulador de pH de ensayo (50 mM de Tris, pH 7.4 gue contenía 2 mM de MgCl2, 250 mM de sucrosa y 100 mM de NaCl) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los siguientes compuestos de la invención dieron inhibición de la unión a [3H]piridimina: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto caracterizado porgue tiene la fórmula (I) : en donde: R1 es fenilo sustituido opcionalmente por halógeno, ciano, alquilo de C?_4 o haloalquilo de C?_4; R2 es hidrógeno, algüilo de C?_6 o cicloalquilo de

C3-e; Y, R3 es un grupo que tiene un NH u OH que tiene una pKa calculada o medida de 1.0 a 8.0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: halógeno, ciano o alquilo de C?- .

3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porgue R2 es hidrógeno .

4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el NH ácido de R3 es parte de un anillo o parte de un sustituyente en" un anillo arilo o heterociclilo".

5. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el OH ácido de R3 es un sustituyente o parte de un sustituyente en un anillo arilo o heterociclilo.

6. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porgue el NH ácido de R3 es parte de un anillo 2-oxo-tiazol-5-ilo, 2-oxo-oxazol-5-ilo, 2-oxo-imidazol-5-ilo, 1H-1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 4-oxo-lH-l, 4-dihidropiridin-3-ilo, 2 , 6-dioxo-lH-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo o 2H-tetrazol-5-ilo.

7. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque R3 es: • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado en la posición 4; • 2-oxo-oxazol-5-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado en la posición 4; • lH-1, 2, 3-triazol-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado en la posición 5; • 4-oxo-lH-l, 4-dihidropiridin-3-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado en la posición 2; • 2 , 6-dioxo-lH-l,2,3, 6-tetrahidropirimidin-4-ilo gue tiene un sustituyente adecuado en la posición 3 y sustituido opcionalmente en una o más posiciones de anillo diferentes; • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo gue tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado en la posición 2 y/o la posición 5 y sustitui o opcionalmente en una o más posiciones de anillo diferentes; • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene CH2C02H en el nitrógeno del anillo y sustituido opcionalmente en una o más posiciones de anillo diferentes; • 2H-tetrazol-5-ilo; • un grupo C02H, CH2C02H u OCH2C02H en un grupo fenilo sustituido opcionalmente, CH20fenilo sustituido opcionalmente o anillo naftilo sustituido opcionalmente; • un grupo NHS (O) 2 (alquilo de C?_4) en un anillo heterociclilo aromático sustituido opcionalmente; o, cuando sea posible, un tautómero de los mismos.

8. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 6 Ó 7, caracterizado porque R3 es: • 2-oxo-tiazol-5-ilo que tiene un sustituyente de retiro de electrones adecuado en la posición 4; • 1H-1, 2,3-triazol-4-ilo que tiene un sustituyente adecuado en la posición 5; o • 6-oxo-lH-l, 6-dihidropiridin-3-ilo que tiene fluoroalquilo de C?-4 o ciano en la posición 2 o en la posición 5.

9. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, caracterizado porque el grupo 2-hidroxi tiene la estereoguímica mostrada aba o :

10. Un procedimiento para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el procedimiento caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : en donde R1 y R2 son como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (III) : en donde L1 es un grupo saliente y R3 es como se definió en la reivindicación 1 ; en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento . .

11 . Una composición farmacéutica caracterizada porgue comprende el compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de conformidad con la reivindicación 1 , y un - adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo .

12 . El carpuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para usarse en terapia.

13. El coicpuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está presente en la preparación de un medicamento para usarse en terapia.

14 . Uso de un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , de conformidad con la reivindicación 1 , para elaborar un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por quimiocinas en un mamífero que sufra de, o esté en riesgo de la enfermedad.