ES2316601T3 - Nuevos derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. - Google Patents
Nuevos derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que m es 0, 1 2 ó 3 cada R 1 representa independientemente: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1- C6, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -NR 6 R 7, cicloalquilamino C3-C6, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo C1-C6, -C(O)NR 8 R 9 , -NR 10 C(O)- (NH) pR 11 , fenilo o alquilo C 1-C 6 opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C 1-C 6; X representa un enlace o un grupo CH 2 o (CH 2) 2; Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CH 2; R 2 representa un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 5, alcoxi C 1-C 6, alcoxicarbonilo C 1-C 6, haloalquilo C 1-C 6, haloalcoxi C 1-C 6, -NR 12 R 13 , cicloalquilamino C 3-C 6, alquiltio C 1-C 6, alquilcarbonilo C 1-C 6, fenilcarbonilo, alquilcarbonilamino C 1-C 6, sulfonamido, alquilsulfonilo C1-C6, -C(O)NR 14 R 15 , [alcoxi C1-C6]carbonilalquilo C1-C6, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR 16 R 17, -OC(O)NR 18 R 19, -OCH2C(O)NR 20 R 21, -NHC(O)OR 22, NHC(O)R 23 y alquilo C1- C6 mismo, opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C1- C 6;
Description
Nuevos derivados de piperidinilo como
moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, procedimientos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Las quimiocinas desempeñan un papel importante
en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas
enfermedades y trastornos, incluyendo el asma y las enfermedades
alérgicas, así como patologías autoinmunitarias tales como artritis
reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas
son una superfamilia en crecimiento de proteínas de
8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de
cuatro cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir
en dos grupos principales que presentan motivos estructurales
característicos, las familias
Cis-X-Cis
(C-X-C) y Cis-Cis
(C-C). Éstas se distinguen sobre la base de una
inserción de un solo aminoácido entre el par
NH-proximal de restos de cisteína y la similitud de
la secuencia.
Las quimiocinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la
interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2
activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no
neutrófilos tales como las proteínas 1-3
quimiotácticas para monocitos, humanas (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas
inglesas de Reguladas tras la Activación, T Normales Expresadas y
Segregadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de los
macrófagos 1\alpha y 1\beta (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios han demostrado que las acciones de las
quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados
a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores
designados: CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7,
CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores
representan buenos objetos de estudio para el desarrollo de
fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían
útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los
mencionados anteriormente.
Algunas ciclohexilfenoximorfolinas se conocen a
partir de CAPLUS registro nº 1.980:586.265, Documento Nº 93:186.265
(Farmaco, Ed. Sci. (1.980), 35(6), 504-26),
que se dice que tienen actividad antidepresiva, tranquilizante,
analgésica y espasmolítica.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula:
en la
que:
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- cada R^{1} representa independientemente: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{6}R^{7}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, [alquil C_{1}-C_{6}]carbonilamino, sulfonamido (-SO_{2}NH_{2}), [alquil C_{1}-C_{6}]sulfonilo, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{10}C(O)-(NH)_{p}R^{11}, fenilo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- X representa un enlace o un grupo CH_{2} o (CH_{2})_{2};
- \quad
- Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2};
- \quad
- R^{2} representa un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo, [alquil C_{1}-C_{6}]carbonilamino, sulfonamido (-SO_{2}NH_{2}), alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{14}R^{15}, [alcoxi C_{1}-C_{6}]carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, -NHSO_{2}CH_{3}, -NHC(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{18}R^{19}, -OCH_{2}C(O)NR^{20}R^{21}, -NHC(O)OR^{22}, NHC(O)R^{23} y alquilo C_{1}-C_{6} mismo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- cada R^{3} representa independientemente un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}OH o carboxilo;
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{8} y R^{9} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} ;
- \quad
- R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{12} y R^{13} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: fenilo, carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente: un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{16} y R^{17} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{18} y R^{19} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{18} y R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{20} y R^{21} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{23} representa un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, fenilo y -NHC(O)-R^{24} y
- \quad
- R^{24} representa un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, amino (-NH_{2}) o fenilo
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, un grupo sustituyente alquilo o un resto alquilo en un
grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Un grupo
sustituyente haloalquilo o haloalcoxi comprenderá al menos un átomo
de halógeno, por ej., uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
Cuando R^{6} y R^{7} o R^{12} y R^{13} o R^{14} y
R^{15} o R^{16} y R^{17} o R^{18} y R^{19} o R^{20} y
R^{21} representan un heterociclo saturado, se debería entender
que el único heteroátomo presente es el átomo de nitrógeno al que
están unidos R^{6} y R^{7} o R^{12} y R^{13} o R^{14} y
R^{15} o R^{16} y R^{17} o R^{18} y R^{19} o R^{20} y
R^{21}. En la definición de R^{23}, se debería observar que el
sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o
insaturados, puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas.
En una realización, el número entero m es 1 ó
2.
Cada R^{1} representa independientemente:
halógeno (por ej., cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro,
carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}
(ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), haloalquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ej.,
trifluorometilo), haloalcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ej.,
trifluorometoxi), -NR^{6}R^{7}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6} (por ej., ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino), alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino), sulfonamido, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilsulfonilo,
etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo),
-C(O)NR^{8}R^{9},
-NR^{10}C(O)-(NH)_{p}R^{11}, fenilo o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo).
En una realización de la invención, cada R^{1}
representa independientemente halógeno (particularmente cloro o
flúor), ciano, nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}
(particularmente metoxi), alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} (particularmente metilcarbonilo) o
[alquil C_{1}-C_{6}]carbonilamino
(particularmente metilcarbonilamino). En otra realización, cada
R^{1} representa un átomo de halógeno.
R^{2} representa un sistema de anillos de 5 a
10 miembros, insaturados, que pueden comprender al menos un
heteroátomo de anillo (por ej., uno, dos o tres heteroátomos de
anillo independientemente) seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y
azufre, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido por
al menos un sustituyente (por ej., uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionados de: halógeno (por
ej., cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo,
hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6} (por ej.,
etenilo o 2-propenilo), cicloalquilo
C_{3}-C_{5} (ciclopropilo, ciclobutilo o
ciclopentilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxi,
etoxi, n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), haloalquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ej.,
trifluorometilo), haloalcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, (por ej.,
trifluorometoxi), -NR^{12}R^{13}, cicloalquilamino
C_{3}-C_{6} (por ej., ciclopropilamino,
ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino), alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), fenilcarbonilo, [alquil
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}]carbonilamino (por ej.,
metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido,
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilsulfonilo,
etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo),
-C(O)NR^{14}R^{15}, [alcoxi
C_{1}-C_{6}]carbonilalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente [alcoxi
C_{1}-C_{4}]carbonilalquilo
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilmetilo o
metoxicarboniletilo), fenilo, isoxazolilo, pirazolilo,
-NHSO_{2}CH_{3}, -NHC(O)NR^{16}R^{17},
-OC(O)NR^{18}R^{19},
-OCH_{2}C(O)NR^{20}R^{21},
-NHC(O)OR^{22}, -NHC(O)R^{23} y
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) mismo opcionalmente sustituido por al
menos uno (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo).
El sistema de anillos de 5 a 10 miembros,
insaturado, en R^{2} puede ser monocíclico o policíclico
(condensado o de otro modo), por ej., bicíclico, ejemplos de los
cuales incluyen: fenilo, naftilo,
1,3-benzodioxolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo,
imidazolilo, piridinilo, piridopirrolilo, benzimidazolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo,
tiazolilo y benzotriazolilo. En una realización, el sistema de
anillos se selecciona del grupo que consiste en: fenilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, naftilo,
benzisoxazolilo y benzoxazolilo. Alternativamente, el sistema de
anillos en R^{2} es monocíclico y de 5 ó 6 miembros, especialmente
fenilo.
En una realización, el sistema de anillos de 5 a
10 miembros, insaturado, en R^{2} está opcionalmente sustituido
por al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, nitro,
alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, isoxazolilo, pirazolilo,
-NR^{12}R^{13}, -C(O)NR^{14}R^{15},
-NHC(O)NR^{16}R^{17} y
-NHC(O)R^{23}.
Cada R^{3} representa independientemente un
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), -CH_{2}OH o grupo carboxilo. En una realización,
cada R^{3} representa independientemente un grupo: metilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo.
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{8} y R^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
(por ej., uno o dos) alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}.
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de: carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}.
R^{12} y R^{13} representan
independientemente cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de: fenilo, carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo) o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{14} y R^{15} representan cada uno
independientemente: un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo) o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo) o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{16} y R^{17} representan cada uno
independientemente: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo) o R^{16} y R^{17} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{18} y R^{19} representan cada uno
independientemente: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo) o R^{18} y R^{19} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{20} y R^{21} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo) o R^{20} y R^{21} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a
7 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido por al menos un
sustituyente (por ej., uno o dos sustituyentes independientemente)
seleccionados de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo).
R^{23} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{5} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alquenilo
C_{2}-C_{6}, preferiblemente
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados, que
comprende al menos un heteroátomo (por ej., uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos independientemente) seleccionado de: nitrógeno,
oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido por
al menos un sustituyente (por ej., uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado de: nitro,
hidroxilo, oxo, halógeno (por ej., flúor, cloro, bromo o yodo),
carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (por ej., metoxi,
etoxi, n-propoxi o n-butoxi),
alquiltio C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, (por ej., metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), fenilo y
-NHC(O)-R^{24}.
El sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10
miembros, saturados o insaturados, puede ser monocíclico o
policíclico (condensado o de otro modo), por ej., bicíclico y puede
comprender hasta cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de: nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de
sistemas de anillos que se pueden usar incluyen: pirrolidinilo,
piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo,
benzimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
R^{24} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ej., metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), amino o fenilo.
En una realización de la invención,
- \quad
- m es 1;
- \quad
- R^{1} representa halógeno;
- \quad
- X representa un grupo CH_{2} o (CH_{2})_{2};
- \quad
- Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2};
- \quad
- R^{2} representa un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo (por ej., uno o dos heteroátomos de anillo independientemente) seleccionados de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente (por ej., uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionados de: halógeno, nitro, alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, isoxazolilo, pirazolilo, -NR^{12}R^{13}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -NHC(O)NR^{16}R^{17} y -NHC(O)R^{23};
- \quad
- n es 0;
- \quad
- R^{12} y R^{13} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un fenilo;
- \quad
- R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente: un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{16} y R^{17} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y
- \quad
- R^{23} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
N-[2-({4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
N-[2-({3-(4-Fluorofenil)-3-oxopropil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil)-3-piperidinil}metoxi)fenil]acetamida,
N-[2-({4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
1-(4-Fluorofenil)-4-{2-[3-metoxifenoxi)metil]-4-morfolinil}-1-butanona,
N-[2-({(3R)-1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(3S)-1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-benzamida,
4-{3-[(2-Acetilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[(3-Benzoilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[(1,3-Benzotiazol-2-iloxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(8-quinoliniloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(2-metil-8-quinolinil)oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(4-quinozoliniloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(1-naftiloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[2-(5-isoxazolil)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
4-(3-{[4-Cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
N-Ciclopropil-2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-benzamida,
2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)benzoato
de metilo,
2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-N-metilbenzamida,
1-(4-Fluorofenil)-4-[3-({2-[(E)-1-propenil]fenoxi}metil)-1-piperidinil]-1-butanona,
4-{3-[3,5-Difluorofenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-[3-[(4-Cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[3,4-Dinitrofenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(2-isopropoxifenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(2-propionilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
4-{3-[(2-Butirilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(3-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)-oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]urea,
5-Cloro-2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)benzamida,
N-Etil-N'-[2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-fenil]urea,
N'-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-N,N-dimetilurea,
4-(3-{[2-(Bencilamino)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
como se definió anteriormente, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula:
en el que L^{1} representa un
grupo saliente (por ej., nitrobencenosulfonato o
p-toluenosulfonato) y m, n, X, Y, R^{1} y R^{3}
son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula:
(II)R^{2}-OH
en el que R^{2} es como se
definió en la fórmula
(I)
y formar después opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I)
obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) en que el grupo
saliente, L^{1}, es un grupo
3-nitrobencenosulfonato, se pueden preparar
convenientemente según el esquema de reacción mostrado en la página
siguiente. Los compuestos de fórmula (II) en que el grupo saliente,
L^{1}, es un grupo p-toluenosulfonato se pueden
preparar de una manera similar usando cloruro de
p-toluenosulfonilo en vez de cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo en la etapa final.
Los compuestos de fórmula (III) están bien
comercialmente disponibles, se conocen bien en la bibliografía o se
pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas.
\newpage
Los expertos en la técnica apreciarán que en el
procedimiento de la presente invención puede ser necesario proteger
algunos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino
en los reactivos de partida o compuestos intermedios, mediante
grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de la
fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de
uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry',
editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1.973) y 'Protective
Groups in Organic Syntesis, 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1.991).
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como
un: hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato,
maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas estereoisómeras. Debe entenderse que la invención abarca el
uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluyendo
atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas,
incluyendo los racematos. El uso de tautómeros y sus mezclas también
forman un aspecto de la presente invención. Se desean en particular
formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de fórmula (I) presentan
actividad como productos farmacéuticos, en particular como
moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas
(especialmente receptor de quimiocina MIP-1\alpha)
y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades
autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente
incluyendo rechazo de órganos o tejidos trasplantados y Síndrome de
la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Ejemplos de estas afecciones son:
- (1)
- (las vías respiratorias) enfermedades de las vías respiratorias incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), tal como: EPOC irreversible; asma tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por el polvo, particularmente asma crónico o incurable (por ej., asma tardío o hiperactividad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis atrófica aguda, alérgica y rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis seudomembranosa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis polínica) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondiloartritis anquilosante, artropatía psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, Líquen plano, Pénfigo, pénfigo vesicular, Epidermolisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y conjuntivitis vemal;
- (4)
- (tubo digestivo) Enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos remotos del intestino, por ej., migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (enfermedad en otros tejidos y sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea y enfermedad crónica del injerto contra el hospedador;
- (7)
- tumores malignos, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) y sarcoma escamoso;
- (8)
- enfermedades en que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimiocina y
- (9)
- fibrosis quística, apoplejía, revascularización en el corazón, cerebro, miembros periféricos y septicemia.
Así, la presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se definió anteriormente, para uso en
terapia.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Las terminologías "terapéutico" y
"terapéuticamente" se deberían interpretar en consecuencia.
La invención también proporciona un uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad inflamatoria que comprende administrar a un
paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se definió anteriormente.
La invención aún proporciona además un uso de un
compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad de las vías respiratorias que comprende
administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió
anteriormente.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de
fórmula (I) puede estar en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30
mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden
usar por sí mismos pero en general se administrarán en forma de
composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un
adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más
preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente
de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los
porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como
se definió anteriormente, conjuntamente con un adyuvante, diluyente
o portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se definió
anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse tópicamente (por ej., a la piel o al pulmón y/o vías
respiratorias) en forma de, por ej., cremas, disoluciones,
suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en
polvo seco o sistemáticamente, por ej., por administración oral en
forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones o
por administración subcutánea o por administración rectal en forma
de supositorios o por vía transdérmica.
La invención se explicará ahora además por
referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en que los
espectros de RMN de ^{1}H se registraron en Varian Unity Inova
400. El pico central del disolvente de cloroformo-d
(\delta_{H} 7,27 ppm) se usó como patrón interno. Los espectros
de masas de baja resolución y la determinación precisa de la masa
se registraron en un sistema 1100 LC-MS de
Hewlett-Packard equipado con cámaras de ionización
APCI /ESI. Todos los disolventes y reactivos comerciales fueron de
grado laboratorio y se usaron como se recibieron.
La nomenclatura usada para los compuestos se
generó con Denominación Pro. ACD/IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de metilo (9,38 ml; 150 mmoles)
a una suspensión de ácido
4-(terc-butoxicarbonil)-2-morfolinocarboxílico
(14,5 g; 62,6 mmoles) y carbonato de potasio seco (17,3 g; 125
mmoles) en dimetilformamida seca (DMF) (360 ml). La mezcla se agitó
durante una noche, se filtró por celite y se concentró. Se repartió
el residuo entre diclorometano y agua. Se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 22 g de producto
bruto.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
4,07 (2H, dd); 3,99 (1H, 2m); 3,77 (3H, s); 3,73 (1H, m); 3,55 (1H,
m); 3,07 (2H, m); 1,45 (9H, s).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
El producto bruto de la etapa (i) (62,6 mmoles)
se disolvió en tetrahidrofurano seco (THF) (100 ml) y se añadió gota
a gota, a 0ºC, a una suspensión de borohidruro de litio (2,50 g; 115
mmoles) en THF seco (100 ml). Se permitió que la mezcla alcanzara
temperatura ambiente, durante la noche. Se añadió agua (10 ml) y se
concentró la mezcla después de agitación durante 1 h.
Se repartió el residuo entre acetato de etilo y
agua. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 0,5 M,
hidrogenocarbonato de sodio saturado y agua. Secar sobre sulfato de
magnesio y la concentración dio el compuesto del título como un
producto bruto (13,3 g).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,88 (3H, m); 3,46-3,72 (4H, m); 2,93 (1H, m); 2,75
(1H, m); 2,09 (1H, m); 1,46 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
2-(hidroximetil)-4-morfolinocarboxilato
de terc-butilo, obtenido en la etapa (ii) (5,13 g; 23,61
mmoles) con ácido trifluoroacético (20 ml) en diclorometano (50 ml)
a temperatura ambiente, durante 3 h. Se retiraron los componentes
volátiles a vacío para dar compuesto del título (rendimiento 7,6
g).
RMN de ^{1}H (DMSOd_{6}, 400 MHz): \delta
9,25 (s a, 2H); 3,86 (dd, J = 3,3; 12,6 Hz, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,39
(m, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,96 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,76 (t, J = 11,2
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura de reflujo, durante la
noche, una mezcla de 2,2,2-trifluoroacetato de
2-morfolinilmetilo (sal de ácido trifluoroacético)
obtenido de la etapa (iii) (700 mg; 2,13 mmoles),
2-(3-cloropropil)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano
(624 mg; 2,55 mmoles), NaI (382,2 mg; 2,55 mmoles) y carbonato de
potasio (K_{2}CO_{3}) (1,40 g) en acetonitrilo. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se repartió entre
acetato de etilo y agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice
para dar compuesto del título (600 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
7,41 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 3,90 (m, 1H);
3,79-3,50 (m, 6H); 2,71 (t, J = 10,0 Hz, 2H); 2,39
(m, 2H); 2,25 (t, J = 10,1 Hz, 1H); 2,00 (t, J = 9,3 Hz, 1H); 1,88
(m, 2H); 1,58 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 326 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
(4{3-[2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]propil}-2-morfolinil)metanol
obtenido de la etapa (iv) (600 mg; 1,84 mmoles) se trató con HCl 2
M acuoso (10 ml) en metanol (10 ml) a temperatura de reflujo,
durante 3 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío, se
disolvió el residuo en cloroformo, se lavó con hidrogenocarbonato
de sodio (NaHCO_{3}) acuoso, saturado y agua (H_{2}O)
sucesivamente. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto
del título (497 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,00 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 3,74-3,50
(m, 4H); 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,73 (t, J = 10,7 Hz, 2H); 2,46
(t, J = 5,5 Hz, 2H); 2,20 (t, J = 10,4 Hz, 1H);
2,10-1,90 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 282 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(4-fluorofenil)-4-[2-(hidroximetil)-4-morfolinil]-1-butanona
obtenida de la etapa (v) (490 mg; 1,74 mmoles) en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}) (8 ml) se añadió trietilamina (Et_{3}N) (0,871
ml) seguido por cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo
(463 mg; 2,09 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los componentes
volátiles a vacío y se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(NaHCO_{3}). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice
para dar el compuesto del título (460 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,78 (m, 1H); 8,49 (m, 1H); 8,23 (m, 1H); 7,99 (m, 2H); 7,78 (t, J
= 7,9 Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 4,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,70 (m,
2H); 3,49 (m, 1H); 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,41 (m,
2H); 2,20 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 1,98 (m, 3H).
APCI-MS: m/z 467 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
{4-[4-fluorofenil)-4-oxobutil]-2-morfolinil}metilo
(0,2 ml; disolución 0,043 M en DMF),
2-acetamidofenol (0,2 ml; disolución 0,043 M en DMF)
y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) (35 mg) se agitó a 65ºC,
durante 5 h. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío y se
disolvió en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) y se realizó extracción
líquido-líquido, se filtró y se concentró para dar
el compuesto del título.
APCI-MS: m/z 414 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción como se describió en
el Ejemplo 1, etapa (iv) usando 2,2,2 trifluoroacetato de
2-morfolinilmetilo (sal de ácido trifluoroacético)
(1,2 g; 3,66 mmoles), 3-
cloro-1-(4-fluorofenil)-1-propanona
(683 mg; 3,66 mmoles), trietilamina (2,54 ml; 18,3 mmoles),
acetonitrilo (10 ml) para dar el compuesto del título (700 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
7,99 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,76-3,53
(m, 4H); 3,19 (t, J = n7,0 Hz, 2H); 2,93-2,70 (m,
4H); 2,28 (m, 1H); 2,11 (t, J = 10,7 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 268 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción como se describió en
el Ejemplo 1, etapa (vi) usando
1-(4-fluorofenil)-3-[2-(hidroxime-
til-4-morfolinil]-1-propanona obtenida en la etapa (i) anterior (691 mg; 2,58 mmoles), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (687 mg; 3,10 mmoles) y trietilamina (1,29 ml; 9,30 mmoles) en diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título (900 mg).). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,38 (m, 2H); 8,16 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 7,14 (m, 2H); 4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,77 (d, J = 10,7 Hz, 2H); 3,55 (t, J = 11,0 Hz, 1H); 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,81 (m, 3H); 2,68 (m, 1H); 2,20 (t, J 10,2 Hz, 1H); 2,01 (t, J = 9,6 Hz, 1H). APCI-MS: m/z 453 (MH^{+}).
til-4-morfolinil]-1-propanona obtenida en la etapa (i) anterior (691 mg; 2,58 mmoles), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (687 mg; 3,10 mmoles) y trietilamina (1,29 ml; 9,30 mmoles) en diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título (900 mg).). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 8,38 (m, 2H); 8,16 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 7,14 (m, 2H); 4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,77 (d, J = 10,7 Hz, 2H); 3,55 (t, J = 11,0 Hz, 1H); 3,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,81 (m, 3H); 2,68 (m, 1H); 2,20 (t, J 10,2 Hz, 1H); 2,01 (t, J = 9,6 Hz, 1H). APCI-MS: m/z 453 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción como se describió en
el Ejemplo 1, etapa (vii) para dar el compuesto del título.
APCI-MS: m/z 400 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(3-cloropropil)-2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolano
(1,17 g; 4,80 mmoles), 3-piperidinilmetanol
(460,72 mg; 4,0 mmoles), yoduro de sodio (NaI) (719,5 mg; 4,8 mmoles) y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) (1,99 g) en acetonitrilo se agitó a temperatura de reflujo, durante la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua (H_{2}O), se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,0 g).
(460,72 mg; 4,0 mmoles), yoduro de sodio (NaI) (719,5 mg; 4,8 mmoles) y carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}) (1,99 g) en acetonitrilo se agitó a temperatura de reflujo, durante la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua (H_{2}O), se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,0 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
7,40 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,63 (dd, J
= 5,0; 10,8 Hz, 1H); 3,53 (dd, J = 6,1; 10,7 Hz, 1H); 2,95 (d, J =
10,1 Hz, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,50 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,25 (m, 4H);
2,00 (m, 2H); 1,90-1,60 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 324 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
(1-{3-[2-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]propil}-3-piperidinil)
metanol obtenido de la etapa (i) anterior (1,0 g; 3,09 mmoles) se
trató con ácido clorhídrico acuoso 2 M (HCl) (5 ml) en metanol (7
ml) a temperatura de reflujo, durante 3 h. Se eliminaron los
componentes volátiles a vacío y se disolvió el residuo en
triclorometano (CHCl_{3}), se lavó sucesivamente con carbonato de
potasio (K_{2}CO_{3}) acuoso, saturado y agua (H_{2}O). Se
secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró para dar el compuesto del título
(670 mg).
(670 mg).
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,00 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); 2,99 (m,
2H); 2,79 (d a, J = 9,4 Hz, 1 H); 2,62 (m, 1H); 2,45 (t, J = 7,0
Hz, 2H); 2,20 (t, J = 8,9 Hz, 1H); 2,09 (t, 1H); 1,95 (m, 2H);
1,82-1,50 (m, 4H).).
APCI-MS: m/z 280 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(4-fluorofenil)-4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]-1-butanona
(8,54 g; 30,56 mmoles), en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (100
ml) se añadió trietilamina (Et_{3}N) (22 ml) seguido por cloruro
de p-toluenosulfonilo (7,28 g; 38,2 mmoles) y se
mantuvo la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente
durante la noche. Se eliminaron los componentes volátiles a vacío,
se disolvió el residuo en cloroformo; se lavó sucesivamente con
hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO_{3}), acuoso, saturado y agua.
Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía
por desorción súbita sobre gel de sílice para dar el compuesto del
título (9,0 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,00 (m, 2H); 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
7,15 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,75 (m, 2H);
2,45 (s, 3H); 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 1,92 (m, 5H); 1,62 (m, 2H);
1,48 (m, 1H); 1,01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 434 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto de bencenosulfonato de
{1-[4-(4-fluorofenil)-4oxobutil]-3-piperidinil}metilo
obtenido de la etapa (iii) (137 mg; 0,268 mmoles),
2-acetamidofenol (61 mg; 0,402 mmoles), carbonato de
potasio (K_{2}CO_{3}) (350 mg; 2,53 mmoles) en DMF(3
ml), se mantuvo a 65ºC, durante 4 h. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua (H_{2}O), se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró. Se purificó el residuo por cromatografía por desorción
súbita sobre gel de sílice y se convirtió en la correspondiente sal
de hidrocloruro para dar el compuesto del título (72 mg).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H);
6,98 (m, 2H); 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,07 (m, 2H);
2,82 (m, 2H); 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,08 (m, 3H);
1,92 (m, 1H); 1,82 (t, J = 10,4 Hz, 1H) 1,68 (m, 2H); 1,45 (m, 1H);
1,08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los Ejemplos 4 a 34 se
prepararon por procedimientos similares a los descritos en los
Ejemplos previos.
APCI-MS: m/z 415 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 388 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,98 (m, 3H); 7,14 (m, 2H);
7,17-6,95 (m, 2H); 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,90
(m, 2H); 3,26 (s a, 1H); 3,18-2,92 (m, 3H); 2,65 (s
a, 2H); 2,42-2,13 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,80 (m,
3H); 1,18 (m, 1H). ).
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,98 (m, 3H); 7,14 (m, 2H);
7,17-6,95 (m, 2H); 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,90
(m, 2H); 3,26 (s a, 1H); 3,18-2,92 (m, 3H); 2,65 (s
a, 2H); 2,42-2,13 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 1,80 (m,
3H); 1,18 (m, 1H). APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2-aminofenol
(1,09 g; 10,0 mmoles) y trietilamina (2,09 ml; 15,0 mmoles) en THF
(20 ml) se añadió cloruro de benzoílo (1,16 ml; 10,0 mmoles) en
THF (4 ml), gota a gota, durante un periodo de 5 min, a 0ºC. Una
vez completa la adición, se mantuvo la mezcla de reacción con
agitación a temperatura ambiente, durante la noche. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida. El residuo se absorbió en
metanol, se añadió hidróxido de sodio (NaOH) acuoso (8 M, 5 ml).
Después de 5 min, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 7,0
por adición de ácido acético glacial y se concentró a vacío. Se
disolvió la mezcla de reacción en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}),
se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico (HCl) acuoso, 1 M,
hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO_{3}) acuoso, saturado. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró para dar el producto deseado (1,69 g).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz): \delta, 9,80 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); 8,00 (m, 2H); 7,70
(m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,08 (m, 1H); 6,90 (m, 1H);
6,84 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 398 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 460 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 421 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 408 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 456 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de salicilato de metilo (4,36 g;
28,69 mmoles) y ciclopropilamina (1,64 g; 28,69 mmoles) se calentó
a 80-100ºC, durante 3 h. Se añadieron unos 0,5
equivalentes adicionales de ciclopropilamina y se mantuvo la mezcla
de reacción a 70ºC, durante la noche. Se evaporó la mezcla de
reacción conjuntamente con tolueno y se purificó el residuo por
cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice para dar el
compuesto del título (2,71 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
12,36 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,00 (dd, J = 0,9; 8,4
Hz, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,53 (s a, 1H); 2,89 (m, 1H); 0,93 (m, 2H);
0,67 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 414 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
3-hidroxibenzoico (1,3 g; 9,4 mmoles) y una
disolución etanólica de metilamina (33%; 1,5 ml; 12,1 mmoles) se
agitó a 60ºC, durante 48 h, después se evaporó el disolvente a vacío
y se volvió a disolver el residuo en un pequeño volumen de etanol.
El producto precipitó de la disolución por adición de acetato de
etilo. Se recogió el precipitado por filtración y se secó para dar
el compuesto del título (1,3 g; 91%).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,32 (m, 1H); 7,29 (d, 1H,
J = 7,6); 7,09 (t, 1H, J = 7,6); 6,73 (dm, 1H,
J = 7,6); 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 396 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 392 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 446 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 446 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 414 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 412 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 426 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2,6-dihidroxiacetofenona (1,43 g; 9,4 mmoles),
hidrocloruro de hidroxilamina (940 mg; 13,6 mmoles, hidróxido de
potasio (KOH) (1,15 g; 20,6 mmoles) y agua (10 ml) en metanol (15
ml), a temperatura de reflujo, en nitrógeno, durante 18 h. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró
a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
extrajo la capa orgánica con ácido clorhídrico (HCl) 1 M, se secó
sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró.
Se purificó el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre
gel de sílice para dar el compuesto del título (673 mg).
\newpage
RMN de ^{1}H (acetona-d_{6}
400 MHz): \delta 9,55 (s a, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,02 (d, J = 8,3
Hz, 1H); 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 2,60 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 150 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
1-isocianato-2-metoxibenceno
(0,32 g; 2,15 mmoles) y etilamina (1 ml) en diclorometano (15 ml),
a temperatura ambiente, durante 2 días. Después se eliminaron los
componentes volátiles a vacío. Se volvió a disolver el residuo en
diclorometano (15 ml) y se añadió tribromuro de boro (BBr_{3}) (1
M en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), 6,5 ml; 6,5 mmoles), gota a
gota, mediante jeringa, en nitrógeno. Después de agitar durante 1
h, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó 3
veces con agua. Se purificó el producto por HPLC (columna Kromasil;
eluyente: acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA)/agua +
TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título (167 mg).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,90 (s a, 1H); 7,82 (dd,
1H, J = 10,0, J = 2,4).);
6,6-6,9 (m, 3H); 3,01 (cuartete, 2H, ^{3}J
= 9,6) 1,05 (t, 3H, ^{3}J = 9,6).
APCI-MS: m/z 181 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCl-MS: m/z 442 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando el
procedimiento como se describió para el Ejemplo 31 para
N-etil-N'-(2-hidroxifenil)urea
a partir de
1-isocianato-2-metoxibenceno
y dimetilamina (disolución 2 M en THF). Rendimiento 54%.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,78 (s a, 1H); 7,49 (dd,
1H, J = 10,4; J = 2,4).);
6,7-7,0 (m, 3H); 2,97 (s, 6H).
APCI-MS: m/z 181 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 442 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de
2-aminofenol (3,0 g; 27,5 mmoles), se añadió
carbonato de potasio (6,0 g; 43,4 mmoles) y DMF (25 ml)
1-(bromometil)benceno (3,75 ml; 31,3 mmoles). Se agitó la
mezcla de reacción a 60ºC, durante una noche. La purificación por
HPLC preparativa (Kromasil C_{18}; eluyente: acetonitrilo + TFA al
0,1% /agua + TFA al 0,1%) dio el compuesto del título (1,82 g;
33%).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,2-7,4 (m,
5H); 6,6-6,9 (m, 4H); 4,37 (s, 2H).
APCI-MS: m/z 200 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-nitro-1,3-bencenodiol
(1,55 g; 10 mmoles), anhídrido acético (1,59 g; 1,47 ml; 15 mmoles)
y paladio sobre carbono al 10% (0,3 g) en metanol (100 ml), se
agitó en atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica, durante 2
h. Se filtró el catalizador sobre celite, se evaporó el disolvente a
vacío. Se trató el residuo oleoso con diclorometano para
proporcionar cristales incoloros, que se recogieron por filtración y
se secaron para dar el compuesto del título (1,09 g; 65%).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,34 (s a, 1H); 6,87 (t, 1H,
J = 8,0); 6,34 (d, 2H, J = 8,0); 2,10
(s, 3H).
APCI-MS: m/z 168 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N-(2,6-dihidroxifenil)acetamida a
200ºC, durante 0,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
purificó el producto por cromatografía por desorción súbita sobre
gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 1:1) para proporcionar el
compuesto del título como cristales incoloros (0,77 g; 79%).
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,15 (s a, 1H); 7,11 (t,
1H, J = 8,0); 7,04 (d, 1H, J = 8,0);
6,70 (d, 1H, J = 8,0); 2,56 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 150 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
APCI-MS: m/z 411 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis midió la respuesta quimiotáctica
provocada por MIP-1\alpha, quimiocina en la línea
celular monocítica humana THP-1. Se evaluó en los
compuestos de los Ejemplos su capacidad para reducir la respuesta
quimiotáctica a una concentración normalizada de quimiocina
MIP-1\alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se descongelaron rápidamente células a 37ºC de
alícuotas congeladas y se volvieron a suspender en un matraz de 25
cm que contenía 5 ml de medio RPMI-1640 enriquecido
con Glutamax y suero fetal bovino al 10% inactivado por calor, sin
antibióticos (RPMI+HIFCS al 10%). El día 3 se desechó el medio y se
reemplazó con medio fresco.
Se cultivaron de manera rutinaria células
THP-1 en medio RPMI-1640
enriquecido con suero fetal bovino al 10% inactivado por calor y
glutamax pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las células
requiere que se pasen cada 3 días y que la densidad mínima del
subcultivo sea 4x10+5 células/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eliminaron las células del matraz y se
lavaron por centrifugación en RPMI+HIFCS al 10% +glutamax. Se
volvieron a suspender entonces las células a 2x10+7 células/ml en
medio fresco (RPMI+HIFCS al 10%+glutamax) al que se añadió
calceína-AM (5 \mul de disolución patrón a 1 ml,
para dar una concentración final de 5x10^{-6} M). Después de un
mezclamiento suave, se incubaron las células a 37ºC en un incubador
de CO_{2} durante 30 minutos. Después se diluyeron las células a
50 ml con medio y se lavó dos veces por centrifugación a 400xg.
Después se volvieron a suspender las células marcadas a una
concentración de células de 1x10+7 células/ml y se incubaron con un
volumen igual de antagonista de MIP-1\alpha
(concentración final de 10^{-10} M a 10^{-6} M) durante 30
minutos, a 37ºC, en un incubador de CO_{2} humidificado.
Se realizó la quimiotaxia usando placas para
quimiotaxia de 96 pozos Neuroprobe empleando filtros de 8 \mum
(cat nº 101-8). Se añadieron treinta microlitros de
quimioatrayente enriquecido con diversas concentraciones de
antagonistas o vehículo, a los pozos inferiores de la placa por
triplicado. Después se colocó cuidadosamente el filtro en la parte
superior y después se añadieron 25 \mul de células preincubadas
con la correspondiente concentración de antagonista o vehículo, a
la superficie del filtro. Después se incubó la placa durante 2
horas, a 37ºC, en una incubadora de CO_{2} humidificado. Las
células restantes en la superficie se eliminaron después por
adsorción y se centrifugó la placa completa a 209 rad/s (2.000 rpm),
durante 10 minutos. Se eliminó después el filtro y se cuantificaron
las células que habían migrado a los pozos inferiores por la
fluorescencia de la calceína-AM asociada a las
células. La migración celular se expresó después en unidades de
fluorescencia después de la substracción del blanco reactivo y se
normalizaron los valores a % de migración comparando los valores de
la fluorescencia con los de una serie conocida de células marcadas.
Se calculó el efecto de los antagonistas como % de inhibición
cuando se comparó el número de células migradas con vehículo.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
- \quad
- m es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- cada R^{1} representa independientemente: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{6}R^{7}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, sulfonamido, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -NR^{10}C(O)-(NH)_{p}R^{11}, fenilo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- X representa un enlace o un grupo CH_{2} o (CH_{2})_{2};
- \quad
- Y representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2};
- \quad
- R^{2} representa un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema de anillos opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, -NR^{12}R^{13}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, sulfonamido, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{14}R^{15}, [alcoxi C_{1}-C_{6}]carbonilalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, isoxazolilo, pirazolilo, -NHSO_{2}CH_{3}, -NHC(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{18}R^{19}, -OCH_{2}C(O)NR^{20}R^{21}, -NHC(O)OR^{22}, NHC(O)R^{23} y alquilo C_{1}-C_{6} mismo, opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- n es 0, 1 ó 2;
- \quad
- cada R^{3} representa independientemente un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}OH o carboxilo;
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{8} y R^{9} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- p es 0 ó 1;
- \quad
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{12} y R^{13} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: fenilo, carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{12} y R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{16} y R^{17} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{16} y R^{17} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{18} y R^{19} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{18} y R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o R^{20} y R^{21} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
- \quad
- R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
- \quad
- R^{23} representa un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados, que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, fenilo y -NHC(O)-R^{24} y
- \quad
- R^{24} representa un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, amino (-NH_{2}) o fenilo
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada R^{1} representa independientemente: halógeno, ciano,
nitro, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} o [alquil
C_{1}-C_{6}]carbonilamino.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que X representa un grupo CH_{2} o
(CH_{2})_{2}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y representa un grupo
CH_{2}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el sistema de anillos de 5 a 10
miembros, insaturado, en R^{2} se selecciona de: fenilo, naftilo,
1,3-benzodioxolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo,
imidazolilo, piridinilo, piridopirrolilo, benzimidazolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo,
tiazolilo y benzotriazolilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el sistema de anillos de 5 a 10
miembros, insaturado, en R^{2} está opcionalmente sustituido por
al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, nitro, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, [alquil
C_{1}-C_{6}]carbonilo, fenilcarbonilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, isoxazolilo, pirazolilo,
-NR^{12}R^{13}, _{-}C(O)NR^{14}R^{15},
-NHC(O)NR^{16}R^{17} y
-NHC(O)R^{23}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona de:
N-[2-({4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
N-[2-({3-(4-Fluorofenil)-3-oxopropil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil)-3-piperidinil}metoxi)fenil]
acetamida,
N-[2-({4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-2-morfolinil}metoxi)fenil]acetamida,
1-(4-Fluorofenil)-4-{2-[3-metoxifenoxi)metil]-4-morfolinil}-1-butanona,
N-[2-({(3R)-1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(3S)-1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-benzamida,
4-{3-[(2-Acetilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[(3-Benzoilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[(1,3-Benzotiazol-2-iloxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(8-quinoliniloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(2-metil-8-quinolinil)oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(4-quinozoliniloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(1-naftiloxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[2-(5-isoxazolil)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
4-(3-{[4-Cloro-2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
N-Ciclopropil-2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-benzamida,
2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)benzoato
de metilo,
2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-N-metilbenzamida,
1-(4-Fluorofenil)-4-[3-({2-[(E)-1-propenil]fenoxi}metil)-1-piperidinil]-1-butanona,
4-{3-[3,5-Difluorofenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-[3-[(4-Cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
4-{3-[3,4-Dinitrofenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(2-isopropoxifenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-{3-[(2-propionilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-butanona,
4-{3-[(2-Butirilfenoxi)metil]-1-piperidinil}-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(3-metil-1,2-benzisoxazol-4-il)-oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona,
N-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]urea,
5-Cloro-2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)benzamida,
N-Etil-N'-[2-({1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)-fenil]urea,
N'-[2-({1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]-3-piperidinil}metoxi)fenil]-N,N-dimetilurea,
4-(3-{[2-(Bencilamino)fenoxi]metil}-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona,
1-(4-Fluorofenil)-4-(3-{[(2-metil-1,3-benzoxazol-4-il)oxi]metil}-1-piperidinil)-1-butanona
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en el que L^{1} representa un
grupo saliente y m, n, X, Y, R^{1} y R^{3} son como se definió
en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula:
(II)R^{2}-OH
en el que R^{2} es como se
definió en la fórmula
(I)
y formando después opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto de fórmula (I)
obtenido.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, conjuntamente con un adyuvante, diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende
mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 con un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en terapia.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones humanas
en que es beneficiosa la modulación de la actividad de los
receptores de quimiocina.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del asma.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad de las vías
respiratorias.
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