JP4022142B2 - 新規化合物 - Google Patents
新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4022142B2 JP4022142B2 JP2002504229A JP2002504229A JP4022142B2 JP 4022142 B2 JP4022142 B2 JP 4022142B2 JP 2002504229 A JP2002504229 A JP 2002504229A JP 2002504229 A JP2002504229 A JP 2002504229A JP 4022142 B2 JP4022142 B2 JP 4022142B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- acetamide
- piperidinyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病態を含むさまざまな疾患および障害における免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たす。これら低分子の分泌性分子は、保存された４個のシステインモチーフで特徴づけられる近年増加しつつある８〜１４ｋＤａ蛋白スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴ある構造モチーフＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主なグループに分類される。これらは、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間の１個のアミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃ型ケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中球活性化因子を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃ型ケモカインは、ヒト単球走化性タンパク１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に対する強力な化学誘引物質で好中球には誘引活性を有しないものを含む。
【０００５】
幾つかの研究は、ケモカインの作用がＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼称される受容体を含む、Ｇ−タンパク共役受容体のサブファミリーによって仲介されることを示している。これらの受容体を調節する物質は上述のような障害および疾患の処置に有用と思われるので、これらの受容体は医薬品開発の優れた標的となる。
【０００６】
本発明にしたがって、一般式
【化９】
〔式中：
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１４、フェニル、またはカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｚ１は結合またはｑが１もしくは２である(ＣＨ２)ｑを表し；
Ｚ２は結合またはＣＨ２を表し、ただし、Ｚ１およびＺ２が同時に結合を表すことはなく；
Ｑは酸素または硫黄原子あるいはＣＨ２またはＮＨを表し；
【０００７】
Ｒ２は、
【化１０】
を表し；
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一体となって、それらが結合している２つの炭素原子をつなぐＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表して４〜７員の飽和炭素環を形成するか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表し、かつ、Ｒ４およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員の飽和炭素環を形成し；
【０００８】
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、または上で定義されたＲ４と結合し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
【０００９】
Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１９もしくは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表し；
ｔは０、１、２または３であり；
各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２６、フェニル、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
【００１０】
Ｒ１９は、水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系を表し、各基は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｖは０または１であり；
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２６は水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニルを表す。〕の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１２】
本発明の文脈において、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｒ９およびＲ１０(またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ２１およびＲ２２)が飽和ヘテロ環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ９およびＲ１０(またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ２１およびＲ２２)が結合している窒素原子であることを理解すべきである。Ｒ２０の定義において、飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系は脂肪族または芳香族であり得ることに注意すべきである。
【００１３】
整数ｍは、好ましくは１または２である。
【００１４】
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１４、フェニル、所望によりカルボキシルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１５】
最も好ましくは、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン(特に、塩素またはフッ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(とりわけメチルカルボニル)またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ(特に、メチルカルボニルアミノ)を表す。各Ｒ１は、とりわけハロゲンを表す。
【００１６】
Ｑは、好ましくは酸素原子を表す。
【００１７】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。好ましくは、Ｒ３は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシルを表す。
【００１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一体となって、それらが結合している２つの炭素原子をつなぐＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表して４〜７員の飽和炭素環(例えばシクロヘキシルまたは好ましくはシクロペンチル)を形成するか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となって、５〜６員の飽和炭素環(好ましくはシクロペンチル)を形成する。
【００１９】
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、上で定義されたＲ４と結合する。
【００２０】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２１】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子あるいは所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２２】
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２３】
Ｒ１４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２４】
Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、あるいは−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１９または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表す。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル(とりわけメチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル(特にメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８または、とりわけ−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表す。
【００２６】
各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｖＲ２６、フェニル、所望によりカルボキシルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２７】
好ましくは、各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン(特に塩素またはフッ素)、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(とりわけメトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル(特にメチルカルボニル)、フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)を表す。
【００２８】
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子または所望によりカルボキシルもしくは、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２９】
Ｒ１９は水素原子または所望によりカルボキシルもしくは、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３０】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子(例えば１、２、３または４つのヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系を表し、各基は、独立して、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２７から選択される１以上(例えば１、２、３または４)の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系は、単環式または多環式(例えば二環式)であり得、そして窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含み得る。使用され得る環系の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルが含まれる。
【００３２】
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００３３】
Ｒ２３およびＲ２４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３４】
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３５】
Ｒ２６は水素原子、あるいは所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３６】
Ｒ２７はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、アミノまたはフェニルを表す。
【００３７】
本発明の好適な化合物には：
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジルピペリジニル]アミノヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)[１,１'−ビフェニル]−３−イル]アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
【００３８】
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−イソブチルアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−２−２−ジメチル−プロピオンアミド、
【００３９】
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
【００４０】
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−({−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド 二(トリフルオロ酢酸塩)、
Ｎ−(２−{(２Ｒ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{[３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{(２Ｓ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
【００４１】
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
【００４２】
Ｎ−[４−フルオロ−２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
【００４３】
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
【００４４】
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−６−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
【００４５】
２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド、
【００４６】
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【００４７】
２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
【００４８】
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、および
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
が含まれる。
【００４９】
本発明は、さらに、上で定義された式(I)の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
(a) 一般式
【化１１】
〔式中、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を、一般式
【化１２】
〔式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
【００５０】
(b) 一般式
【化１３】
〔式中、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を、一般式
【化１４】
〔式中、Ｌ１は水素原子または脱離基(例えばＱがＣＨ２である場合にはＬｉ)を表し、そしてＱおよびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
【００５１】
(c) 一般式
【化１５】
〔式中、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１およびＲ３は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物を、一般式
【化１６】
〔式中、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式(I)において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；
そして(a)、(b)または(c)の後に式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること、および／または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成させること、
を含む。
【００５２】
本発明の方法は、簡便には、溶媒中、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)またはアセトニトリルのような有機溶媒中で、例えば１５℃以上、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度にて行われ得る。
【００５３】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物は商品として入手可能であるか、文献既知であるか、または既知の技術を用いて容易に製造され得る。
【００５４】
式(I)の化合物は、通常の手順を用いてさらなる式(I)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ１５が−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３を表す式(I)の化合物は、塩酸の存在下での加水分解により、Ｒ１５が−ＮＨ２を表すさらなる式(I)の化合物に変換され得る。
【００５５】
本発明の方法において、出発物質または中間化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基のような一定の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることが当業者には理解されるであろう。したがって、式(I)の化合物の製造には、適当な段階で、１以上の保護基の除去が含まれ得る。
【００５６】
官能基の保護と脱保護は、‘Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry' 、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmie 編、Ｐlenum Ｐress (１９７３) および‘Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis'、第２版、Ｔ. Ｗ. Ｇreene および Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗuts 著、Ｗiley−Ｉnterscience (１９９１) に記載されている。
【００５７】
上記の式(I)の化合物は、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の付加塩に変換され得る。
【００５８】
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明には式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物が包含されることが理解される。互変異性体およびその混合物の使用もまた、本発明の１つの観点を形成する。好適な光学異性体は、(Ｓ)−エナンチオマーである。
【００５９】
本発明の化合物は医薬、特にケモカイン受容体(とりわけＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過増殖性疾患ならびに移植臓器または移植組織の拒絶を含む免疫介在性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の処置において使用され得る。
【００６０】
これらの病状の例には：
(1)(気管)不可逆性ＣＯＰＤのような慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性およびダスト性喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息、および気道過敏症)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎；
【００６１】
(2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００６２】
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様(eczmatous)皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosinophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；
【００６３】
(4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた部位で影響を有する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００６４】
(5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および突発性血小板減少性紫斑病；
【００６５】
(6)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患；
(7) 癌、とりわけ非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫(squamous sarcoma)；
(8) 血管新生がケモカインレベルの上昇と関連している疾患(例えばＮＳＣＬＣ)；ならびに
(9) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、四肢末梢部(peripheral limbs)における再潅流障害ならびに敗血症、
が含まれる。
【００６６】
したがって、本発明は、治療における使用のための、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
さらなる観点において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６８】
本明細書の文脈において、"治療"なる語には、また、特記しない限り"予防"も含まれる。"治療の(therapeutic)"および"治療上(therapeutically)"も同様に解釈されるべきである。
【００６９】
本発明は、また、炎症性疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者における該疾患の処置方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７０】
本発明は、さらに、気管の疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者における該疾患の処置方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７１】
上記の治療的使用に関し、投与されるべき用量は、もちろん、使用される化合物、投与様式、所望の処置および適用される障害によって変動するものである。式(I)の化合物の１日の投与量は、０.００１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００７２】
式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は単独で使用され得るが、一般的には、式(I)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与様式に依存して、好ましくは、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、いっそうさらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびなおいっそうさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含む。ここで、重量パーセントはすべて総組成物に基づくものである。
【００７３】
本発明は、また、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに、前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、該方法には前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することが含まれる。
【００７５】
本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および／または気道または皮膚に)溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；または、全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液の形態で、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮的に投与され得る。
【００７６】
ここで、下記の例示的実施例を参照することにより本発明をさらに説明する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｖarian Ｕnity Ｉnova ４００で記録した。クロロホルムｄの中心の溶媒ピーク(δＨ ７.２７ｐｐｍ)を内部標準として使用した。低分解能マススペクトルおよび精密質量の測定を、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたＨewlett−Ｐackard １１００ ＬＣ−ＭＳシステムで記録した。すべての溶媒および市販の試薬は実験用等級であり、購入後そのまま使用した。化合物に使用された命名は、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ Ｎame Ｐroによるものである。
【００７７】
実施例１〜１６
出発物質：１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
i) ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート(１１.６ｇ、５３.１６ｍｍｏｌ)を１−ベンジル−４−ピペリジンアミン(１３.１０ｇ、６８.８４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)およびトリエチルアミン(２ｍｌ)の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール中に溶解させた。水酸化パラジウム２０％(５００ｍｇ)を溶液に加え、混合液を５０ｐｓｉｇの水素で４８時間水素化した(parr 装置)。混合液をセライトのパッドでろ過した。固体を温エタノールで２回洗浄し、真空中で濃縮すると、８.８５ｇの生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０１[ＭＨ＋]
【００７８】
ii) １−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
１,２−ジクロロ−４−(クロロメチル)ベンゼン(３９０ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ) )を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(４００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２５ｍｌ)およびトリエチルアミン(２ｍｌ)溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の固体の溶液に、トリフルオロ酢酸(６ｍｌ)を加え、室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた水の洗浄液を２Ｍ ＮａＯＨで処理してｐＨ１０とし、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、蒸発させると、黄色の残渣が残った(３００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２５９[ＭＨ＋]
【００７９】
実施例１
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジルピペリジニル]アミノ} −２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド
エタノール(１０ｍｌ ９９.５％)中のＮ−アセチル−２−(２,３−エポキシプロポキシ)アニリン(１２０ｍｇ、０,５８ｍｍｏｌ)および上記の出発物質(１５０ｍｇ、０,５８ｍｍｏｌ)の混合物を３時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール １５：１)により精製すると、ガム状物質として１０８ｍｇの標題の化合物を得た。１.０Ｍエーテル性ＨＣｌ溶液を加えると、白色の固体の生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：m／z ４６６[ＭＨ＋]
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.0 (1H, dd,), 7.5 (1H, d), 7.45 (1H d), 7.23 (1H, dd), 6.89-7.08 (4H, m), 4.15 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 3.40 (2H, s), 2.97-3.11 (1H, m), 3 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 1.39-1.55 (2H,dd), 1.31-1.44 (2H, m), 2.17 (3H, s).
【００８０】
下記の化合物は、実施例１に記載された方法と同様の方法により合成された。
【００８１】
実施例２
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５００[ＭＨ＋]
【００８２】
実施例３
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０[ＭＨ＋]
【００８３】
実施例４
Ｎ−[４−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)[１,１'−ビフェニル]−３−イル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５４２[ＭＨ＋]
【００８４】
実施例５
Ｎ−[３−アセチル−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５２２[ＭＨ＋]
【００８５】
実施例６
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８４[ＭＨ＋]
【００８６】
実施例７
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８４[ＭＨ＋]
【００８７】
実施例８
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９１[ＭＨ＋]
【００８８】
実施例９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２[ＭＨ＋]
【００８９】
実施例１０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−イソブチルアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６０[ＭＨ＋]
【００９０】
実施例１１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−２−２−ジメチル−プロピオンアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７４[ＭＨ＋]
【００９１】
実施例１２
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６６[ＭＨ＋]
【００９２】
実施例１３
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６[ＭＨ＋]
【００９３】
実施例１４
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６[ＭＨ＋]
【００９４】
実施例１５
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０[ＭＨ＋]
【００９５】
実施例１６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５７[ＭＨ＋]
【００９６】
実施例１７〜６３の出発物質
エポキシド： Ａ
Ｎ−{２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド
(２Ｓ)−２−[(２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(１.１７ｇ、６ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５０ｍｌ)中に溶解させた。プラチナ−炭素(０.５０ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気中で室温および大気圧で３時間撹拌した。触媒をろ過し、酢酸エチル(１０ｍｌ)にてろ紙上で洗浄した。無水酢酸(１.２３ｇ、１.１３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ)およびエチルジ(ｉ−プロピル)アミン(１.５５ｇ、２.０５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ)を溶液中に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ(２ｘ５０ｍｌ)および食塩水(２ｘ５０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(２５から７５％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色の結晶として標題の化合物を得た(０.７４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ、６０％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０８ [ＭＨ＋]
【００９７】
エポキシド： Ｂ
i) [(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
トリエチルアミン(２ｍｌ)中の(Ｓ)−２−メチル−グリシドール(０,１０ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン(０.５ｍｇ、３.８μｍｏｌ)を氷浴上で冷却し、トシルクロライド(０.２１７ｇ、１.１４ｍｍｏｌ)を分割して１０分かけて加えた。フラスコを密封し、−１０℃で一夜維持した。反応混合液を蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテル(３.５ｍｌ)とともに撹拌した。固体をろ取し、ジエチルエーテル(３ｘ１ｍｌ)で洗浄した。ろ液を乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：２)、１４５ｍｇ(５３％)の副題の化合物を得た。
【００９８】
ii) Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド
２−アセトアミドフェノール(９０.５ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２３４ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(１ｍｌ)中に溶解させた[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート(１４５ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で分配した。抽出後、合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１ − ２：１)、６３ｍｇ(４８％)の標題の化合物を得た。
【００９９】
エポキシド： Ｃ
i) [(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート
オーブンで乾燥した１０００ｍｌ 三頚フラスコに、粉末活性化モレキュラーシーブス(８.０ｇ、４Å)およびＣＨ２Ｃｌ２(４４０ｍｌ、モレキュラーシーブスで乾燥済み)を加えた。酒石酸 Ｄ−(−)−ジイソプロピル(３.０ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)および２−メチル−２−プロパン−１−オール(２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ)を加え、混合液を−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(３.５ｍｌ、１１.９ｍｍｏｌ)を数ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２とともに加え、混合液を−２０℃で３０分間撹拌した。クメンヒドロパーオキサイド(７５ｍｌ、約４３０ｍｍｏｌ)を、−２０℃の温度を維持しながら１.５時間かけて滴下した。混合液をこの温度で一夜撹拌した。亜リン酸トリメチル(４０ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ)を、−２０℃の温度を維持しながら５時間かけて加えた。トリエチルアミン(５０ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(３.４８ｇ、２８.５ｍｍｏｌ)、続いて３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(４７ｇ、２１２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(４００ｍｌ)溶液を加えた。温度を−１０℃に上昇させ、混合液をこの温度で一夜撹拌した。外部冷却装置(external cooling)を取り外し、反応混合液をセライト(登録商標)ろ過した。有機相を、１０％酒石酸(５００ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ３(３００ｍｌ)および食塩水(３００ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させると、約１５０ｇの黄色の油状物質を得た。粗生成物をクロマトグラフすると(１ｋｇシリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０ から ５０：５０ 徐々に極性を上げる)、黄色の油状物質として４８.８ｇ(８４％)の副題の化合物を得た。化合物は十分にきれいであり、さらに精製をすることなく使用した。
【０１００】
ii) Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド
フラスコ中に、a)で得られた化合物(２４.５７ｇ、９０ｍｍｏｌ)、２−アセトアミド−フェノール(１３.５９ｇ、９０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(３５.１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、粉末無水物)およびＤＭＦ(９０ｍｌ)を加えた。フラスコを密封し、マグネチック・スターターを用いて混合液を室温で２時間撹拌した。重い沈澱が形成され、出発物質は２時間で変換された。混合液をＥｔＯＡｃ／水(４００＋４００ｍｌ)で分液した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ２００ｍｌ)で洗浄した。合わせた有機相を水(２００ｍｌ)、１Ｍ ＮａＯＨ(２ｘ２００ｍｌ)および食塩水(１５０ｍｌ)で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後に真空中で濃縮した。粗生成物をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５：１ から １：１、徐々に極性を上げる)、１８.５ｇ(９２％)の副題の化合物を得た。キラルＨＰＬＣ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ(商標)、イソヘキサン／イソプロパノール ９５：５)によれば、光学純度は９７.４％であった。
【０１０１】
エポキシド： Ｄ
Ｎ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミドを、(２Ｓ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから、エポキシド： Ａに記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２６ [ＭＨ＋]
【０１０２】
エポキシド： Ｅ
Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}ベンズアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(１５９ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)、２−(クロロメチル)−２−メチルオキシラン(１.６０ｇ、１５ｍｍｏｌ)、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(２７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の混合液を７０〜７５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、水(２ｍｌ)を加え、混合液を激しく振盪した。ジクロロメタン(２ｘ５ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出液を水性ＮａＯＨ(２Ｍ、５ｍｌ)および水(１０ｍｌ)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(酢酸エチル ２５から５０％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、黄色がかった固体として標題の化合物を得た(１３１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、６２％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８４ [ＭＨ＋]
【０１０３】
エポキシド： Ｆ
Ｎ−メチル−２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]ベンズアミドを、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(Cohen et al, J. Am. Chem. Soc.,1998, 20, 6277 - 6286.にしたがって製造した。)から、Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}ベンズアミドに関して記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８４ [ＭＨ＋]
【０１０４】
エポキシド： Ｇ
Ｎ−[４−メチル−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中のＮ−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アセトアミド(１０ｇ、６０ｍｍｏｌ)、２−(ブロモメチル)オキシラン(９.８６ｇ、７２ｍｍｏｌ、６.０ｍｌ)および炭酸カリウム(１６.８ｇ、１２０ｍｍｏｌ)を５５℃で時間加熱した。次いで、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水性ＨＣｌ(１.５％)、水性飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(酢酸エチル、３５から７０％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物(５.６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、４３％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２２ [ＭＨ＋]
【０１０５】
エポキシド： Ｈ
Ｎ−[４−メトキシ−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミドを、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドから、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、Ｎ−[４−メチル−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミドに関して記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２３８ [ＭＨ＋]
【０１０６】
エポキシド： Ｉ
i) ２−アミノ−３−フルオロフェノール
２,６−ジフルオロニトロベンゼン(１１００ｍｇ、６.９ｍｍｏｌ)の乾燥メタノール(２０ｍｌ)溶液に、ナトリウム(１８０ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ)の乾燥メタノール(８ｍｌ)を加えた。溶液を一夜撹拌した。濃縮後、水を加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、黄色の残渣を得た(８７０ｍｇ、５.０８ｍｍｏｌ)。黄色の残渣のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１Ｍ、１０ｍｌ)を加え、室温で一夜撹拌した。次いで、水を加え、溶液をさらに６０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、茶色がかった残渣を得た。残渣をエーテル中に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。水および水酸化ナトリウム洗浄液を合わせ、６Ｍ ＨＣｌで中和し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、黄色の残渣を得、これを溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン：１：３を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物(７２０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)を得、これを直接パラジウム−炭素(１４０ｍｇ)とともに水−エタノール(３０ｍｌ)中で懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム(５３０ｍｇ)を５分かけて加え、懸濁液を室温で撹拌した(１時間)。触媒をセライト・パッド(Celite pad)を通してろ過して除去した。ろ液を６Ｍ塩酸で酸性化し、残った水素化ホウ素ナトリウムを分解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、次いでエーテルで抽出した。エーテル性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z １２８.２ [ＭＨ＋]
【０１０７】
ii) Ｎ−[２−フルオロ−６−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
水−メタノール(１０ｍｌ)中の２−アミノ−３−フルオロフェノール(３００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、すべての２−アミノ−３−フルオロフェノールがなくなるまで無水酢酸を加えた。溶液を濃縮すると、Ｎ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミドの残渣を得た。ＤＭＦ(５ｍｌ)中のＮ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(３９９ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６５２ｍｇ、４.７２ｍｍｏｌ)の混合液に、エピブロモヒドリン(３８８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を加え、混合液を７０℃で３時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(１０〜４０％ ＣＨ３ＣＮ)により精製すると、固体として所望の生成物を得た(２４２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２６ [ＭＨ＋]
【０１０８】
エポキシド： Ｊ
Ｎ−(２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−ベンズアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(０.８１ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、アセトニトリル中の炭酸セシウム(１.６１ｇ、４.９４ｍｍｏｌ)およびエピブロモヒドリン(０.６３ｍｌ、７.６０ｍｍｏｌ)を加えた。４時間後、反応混合液をジクロロメタンおよび水で分液した。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を石油エーテルおよびジエチルエーテルから結晶化させた(０.７４１ｇ、７３％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２７[ＭＨ＋]
【０１０９】
エポキシド： Ｋ
Ｎ−メチル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(０.５ｇ、３.３１ｍｍｏｌ。Cohen, Seth M et al J. Am. Chem. Soc., (1998), 120(25), 6277-6286.にしたがって製造した。)および炭酸セシウム(２.１６ｇ、６.６２ｍｍｏｌ)のアセトニトリル溶液に、エピブロモヒドリン(０.２７４ｍｌ、３.３１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却後に水(５０ｍｌ)およびジクロロメタン(１００ｍｌ)で分液した。ジクロロメタンを乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により、固体として０.４３ｇ(６４％)の生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０８[ＭＨ＋]
【０１１０】
エポキシド： Ｌ
Ｎ−(２−メチル−６−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−メチル−２−アセトアミドフェノール(０.１６５ｇ、１ｍｍｏｌ)およびエピクロロヒドリン(１.８４ｇ、２０ｍｍｏｌ)の混合物を７０℃で加熱すると透明な溶液になった。次いで、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド(０.１５ｇ、１ｍｍｏｌ)を加え、撹拌を１２５℃で１５分間継続した。室温まで冷却後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタンを蒸発させた後、得られた茶色がかった油状物質をヘプタン中５０−７０％ＥｔＯＡｃにてシリカクロマトグラフィーで精製すると、無色の油状物質として生成物を得た(０.１２ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０８[ＭＨ＋]
【０１１１】
エポキシド： Ｍ
３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
本化合物を、３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−(２−フェニル)−アセトアミド(３００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)から、エポキシド： Ｌに関して記載したのと同様に製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８７ [ＭＨ＋]
【０１１２】
(i) ３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−フェニル)−アセトアミド
２−アミノフェノール(５４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ)、３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(II)(６９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２０ｍｌ)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを加えてｐＨ８とした。混合液を一夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＣ１８で精製すると(０.５％ トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水 １０／９０ から ４０／６０)、標題の化合物を得た(５５０ｍｇ、４８％ )。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２３１ [ＭＨ＋]
【０１１３】
(ii) ３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル ３,５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート(Ａｌｄｒｉｃｈ)(５０４ｍｇ、３mmol )のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(５：１：１、３０ｍｌ)溶液に、Ｈ２Ｏ(１２ｍｌ)中のＮａＯＨ( ４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を７５℃で一夜撹拌した。均一な混合液をエーテルで洗浄した。ｐＨが約３になるまで水層に飽和水性ＫＨＳＯ４溶液を加えた。次いで、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカで精製すると(酢酸エチル／メタノール ９０／１０)、標題の化合物を得た(３７５ｍｇ、９０％ )。
【０１１４】
アミン： Ｎ
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジンアミン
１−クロロ−４−(クロロメチル)ベンゼン(１.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(２.０２ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１０ｍｌ)の撹拌溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(１５０ｍｌ)に溶かし、トリフルオロ酢酸(３０ｍｌ)を加えた。室温で３時間撹拌後、溶液をジクロロメタン(１５０ｍｌ)で希釈し、水(２ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた水性抽出液のｐＨを２Ｍ ＮａＯＨの添加により１０に調節した。溶液をエーテル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、黄色がかった油状物質として標題の化合物を得た(１.９１ｇ、８.５ｍｍｏｌ、８５％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２５ [ＭＨ＋]
【０１１５】
アミン： Ｏ
(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−３−ピロリジンアミンを、アミン： Ｎに関して記載した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)ピロリジニルカルバメートから製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１１ [ＭＨ＋]
【０１１６】
アミン： Ｐ
(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−ピロリジンアミンを、アミン： Ｎに関して記載した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)ピロリジニルカルバメートから製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１１ [ＭＨ＋]
【０１１７】
アミン： Ｑ
３−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(１.８５ｇ、９.１８ｍｍｏｌ、Costa et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4334 4343にしたがって製造した。)(１.８５ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２.４１ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)を、窒素下で乾燥ＴＨＦ(２５ｍｌ)中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、４−クロロフェノール(１.１８ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液、続いてジエチル アゾジカルボキシレート(１.６０ｇ、９.１８ｍｍｏｌ、１.４５ｍｌ)を加えた。１５分後、反応混合液を室温まで加温し、一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル／ｎ−ヘプタン(１：２、５０ｍｌ)の混合液とともに撹拌した。固体のトリフェニルホスフィンオキシドをろ過し、溶液を水性ＮａＯＨ(１Ｍ、３ｘ７５ｍｌ)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(酢酸エチル、５から２５％)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、ＢＯＣ保護された副題の化合物を得、これをジクロロメタン(２０ｍｌ)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)を加え、反応混合液を室温で一夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、１００：１００：１)により精製すると、無色の油状物質を得た(０.２３ｇ、１２％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１２ [ＭＨ＋]
【０１１８】
アミン： Ｒ
１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニルアミン
４−ブロモ ベンジルブロマイド(１.０ｇ、４.１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２０ｍｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(１ｍｌ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(１.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、２５ｍｌのジクロロメタン中５０％ＴＦＡを得られた白色の固体に加えた。次いで、混合液を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。得られた固体を水中に溶解させ、トルエンで抽出した。トルエンを除去した後に、水相に１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ１３の塩基性とした。次いで水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させると、わずかに黄色の油状物質として不純物のない生成物を得た(０.９６ｇ、３.６ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２６９[Ｍ＋]
【０１１９】
下記のアミン(Ｓ、Ｔ、Ｕ)を、アミン Ｒに関して記載した方法と同様の方法により合成した。
【０１２０】
アミン： Ｓ
１−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２７[ＭＨ＋]
【０１２１】
アミン： Ｔ
１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２４３[ＭＨ＋]
【０１２２】
アミン： Ｕ
１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０９[ＭＨ＋]
【０１２３】
実施例１７
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−({−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド 二(トリフルオロ酢酸塩)
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジンアミン(０.８０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)およびＮ−{２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド(０.７４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)のエタノール(５０ｍｌ、９９.５％)溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を分取的ＨＰＬＣ(Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム；溶出液：[アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ／水＋０.１％ＴＦＡ])により精製すると、無色の固体を得た(１.１５８ｇ、１.７５ｍｍｏｌ、４９％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２ [ＭＨ＋]
【０１２４】
実施例１８
Ｎ−(２−{(２Ｒ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
エタノール(１.５ｍｌ)中の１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジンアミン(６２ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)およびＮ−(２−{[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(６１ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)を、密封したバイアル中で、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後に、二トリフルオロ酢酸塩として１３０ｍｇ(７０％)の標題の化合物を得た。光学純度は、Ｃhiralpak ＡＤ−columnをつけたキラルＨＰＬＣにより８６％ｅｅと測定された。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２５】
実施例１９
Ｎ−(２−{[３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
実施例１８において記載された方法と同様に、ラセミのエポキシドから製造された。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２６】
実施例２０
Ｎ−(２−{(２Ｓ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
実施例１８において記載された方法にしたがって、Ｎ−(２−(((２Ｓ)−２−メチルオキシラニル)メトキシ)フェニル)アセトアミドから製造すると、＞９８％の収率で得られた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２７】
一般的手順 ( 実施例２１〜４３ )
アミンのＥｔＯＨ(０.１ Ｍ、０.２ｍｌ)溶液に、エポキシドのＤＭＳＯ(０.１Ｍ、０.２ｍｌ)溶液を加えた。反応混合液を８０℃で２４時間加熱した。
【０１２８】
実施例２１
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６ [ＭＨ＋]
【０１２９】
実施例２２
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０ [ＭＨ＋]
【０１３０】
実施例２３
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４[ＭＨ＋]
【０１３１】
実施例２４
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３６ [ＭＨ＋]
【０１３２】
実施例２５
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３６ [ＭＨ＋]
【０１３３】
実施例２６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０ [ＭＨ＋]
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６４ [ＭＨ＋]
【０１３５】
実施例２８
Ｎ−[４−フルオロ−２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４８ [ＭＨ＋]
【０１３６】
実施例２９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６ [ＭＨ＋]
【０１３７】
実施例３０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０ [ＭＨ＋]
【０１３８】
実施例３１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９４ [ＭＨ＋]
【０１３９】
実施例３２
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７８ [ＭＨ＋]
【０１４０】
実施例３３
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０ [ＭＨ＋]
【０１４１】
実施例３４
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０ [ＭＨ＋]
【０１４２】
実施例３５
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５４０ [ＭＨ＋]
【０１４３】
実施例３６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５０８ [ＭＨ＋]
【０１４４】
実施例３７
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９２ [ＭＨ＋]
【０１４５】
実施例３８
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９４ [ＭＨ＋]
【０１４６】
実施例３９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５５４ [ＭＨ＋]
【０１４７】
実施例４０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６２ [ＭＨ＋]
【０１４８】
実施例４１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０ [ＭＨ＋]
【０１４９】
実施例４２
Ｎ−[２−フルオロ−６−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４ [ＭＨ＋]
【０１５０】
実施例４３
２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６ [ＭＨ＋]
【０１５１】
実施例４４
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
Ｎ−(２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−ベンズアミド(０.２ｍｌ、ＤＭＳＯ中０.１Ｍ)の溶液に、(０.２ｍｌ、ＥｔＯＨ中０.１Ｍ)の１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミンを加えた。得られた混合液を、７５〜８０℃で２４時間加熱した。エタノールを除去し、生成物を分取的ＬＣ／ＭＳで精製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５２９[ＭＨ＋]
【０１５２】
下記の実施例４５〜６３は、実施例４４において記載された方法と同様の方法により合成された。
【０１５３】
実施例４５
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５１３[ＭＨ＋]
【０１５４】
実施例４６
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９６[ＭＨ＋]
【０１５５】
実施例４７
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８１[ＭＨ＋]
【０１５６】
実施例４８
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０[ＭＨ＋]
【０１５７】
実施例４９
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９０[Ｍ＋]
【０１５８】
実施例５０
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８１[ＭＨ＋]
【０１５９】
実施例５１
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６４[ＭＨ＋]
【０１６０】
実施例５２
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４８[ＭＨ＋]
【０１６１】
実施例５３
２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７６[Ｍ＋]
【０１６２】
実施例５４
２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６７[Ｍ＋]
【０１６３】
実施例５５
２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２[ＭＨ＋]
【０１６４】
実施例５６
２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６[ＭＨ＋]
【０１６５】
実施例５７
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５６[ＭＨ＋]
【０１６６】
実施例５８
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５１２[ＭＨ＋]
【０１６７】
実施例５９
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９５[ＭＨ＋]
【０１６８】
実施例６０
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７６[Ｍ＋]
【０１６９】
実施例６１
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０[ＭＨ＋]
【０１７０】
実施例６２
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４[ＭＨ＋]
【０１７１】
実施例６３
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６[ＭＨ＋]
【０１７２】
ＴＨＰ−１ケモタキシス・アッセイ
序文
アッセイにより、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１中のＭＩＰ−１αケモカインにより引き起こされた走化性応答が測定された。実施例の化合物を、標準的な濃度のＭＩＰ−１αケモカインに対する走化性応答を抑制するそれらの能力により評価した。
【０１７３】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから３７℃にて急速に解凍し、抗生物質不含有かつＧｌｕｔａｍａｘおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)を補った５ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地を含む２５ｃｍフラスコ中に再懸濁させた。３日目に培地を捨て、新たな培地に置き換えた。
【０１７４】
ＴＨＰ−１細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清およびｇｌｕｔａｍａｘ(ただし、抗生物質を含まない。)を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中で常法通り培養した。細胞の最適な増殖には、それらを３日ごとに継代培養することおよび最小の継代培養濃度が４ｘ１０＋５細胞／ｍｌであることを要する。
【０１７５】
ケモタキシス・アッセイ
細胞をフラスコから取り出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋ｇｌｕｔａｍａｘ中で遠心分離することにより洗浄した。次いで、細胞を新たな培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋ｇｌｕｔａｍａｘ)中で、２ｘ１０＋７細胞／ｍｌにて再懸濁させ、これにカルセイン−ＡＭ(１ｍｌに対して５μｌのストック溶液を入れ、最終濃度を５ｘ１０−６Ｍとする。)を加えた。緩やかに混合した後、細胞を３７℃にてＣＯ２インキュベーター中で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を培地で５０ｍｌに希釈し、４００ｘｇで２回遠心分離することにより洗浄した。次いで、標識された細胞を１ｘ１０＋７細胞／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させ、等しい体積のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの最終濃度)とともに加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて３０分間インキュベートした。
【０１７６】
ケモタキシスを、８μｍのフィルター(カタログ番号１０１−８)を使用するＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ９６ウェル・ケモタキシス・プレートを用いて行った。さまざまな濃度のアンタゴニストまたはビヒクルを補った３０マイクロリットルの化学誘引物質を、３つずつ下方のウェルに添加した。次いで、フィルターを注意深く上側に移し、次いで、対応する濃度のアンタゴニストまたはビヒクルとともにインキュベートした２５μｌの細胞をフィルターの表面に加えた。次いで、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて２時間インキュベートした。次いで、表面に残っている細胞を吸着により取り除き、プレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、フィルターを取り除き、下方のウェルに移動した細胞をカルセイン−ＡＭと結合した細胞の蛍光により定量した。次いで、細胞移動を、試薬のブランクを引いた後の蛍光の単位で表し、数の判っている標識された細胞の蛍光と比較することにより、値を％移動(% migration)に標準化した。移動した細胞の数をビヒクルと比較して、アンタゴニストの効果を％阻害(% inhibition)として計算した。
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病態を含むさまざまな疾患および障害における免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たす。これら低分子の分泌性分子は、保存された４個のシステインモチーフで特徴づけられる近年増加しつつある８〜１４ｋＤａ蛋白スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴ある構造モチーフＣｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主なグループに分類される。これらは、ＮＨ末端近傍の一対のシステイン残基の間の１個のアミノ酸挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃ型ケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中球活性化因子を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｃ型ケモカインは、ヒト単球走化性タンパク１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に対する強力な化学誘引物質で好中球には誘引活性を有しないものを含む。
【０００５】
幾つかの研究は、ケモカインの作用がＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼称される受容体を含む、Ｇ−タンパク共役受容体のサブファミリーによって仲介されることを示している。これらの受容体を調節する物質は上述のような障害および疾患の処置に有用と思われるので、これらの受容体は医薬品開発の優れた標的となる。
【０００６】
本発明にしたがって、一般式
【化９】
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１４、フェニル、またはカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｚ１は結合またはｑが１もしくは２である(ＣＨ２)ｑを表し；
Ｚ２は結合またはＣＨ２を表し、ただし、Ｚ１およびＺ２が同時に結合を表すことはなく；
Ｑは酸素または硫黄原子あるいはＣＨ２またはＮＨを表し；
【０００７】
Ｒ２は、
【化１０】
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一体となって、それらが結合している２つの炭素原子をつなぐＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表して４〜７員の飽和炭素環を形成するか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表し、かつ、Ｒ４およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員の飽和炭素環を形成し；
【０００８】
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、または上で定義されたＲ４と結合し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
【０００９】
Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１９もしくは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表し；
ｔは０、１、２または３であり；
各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２６、フェニル、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
【００１０】
Ｒ１９は、水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系を表し、各基は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｖは０または１であり；
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２６は水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニルを表す。〕の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１２】
本発明の文脈において、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｒ９およびＲ１０(またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ２１およびＲ２２)が飽和ヘテロ環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ９およびＲ１０(またはＲ１７およびＲ１８、またはＲ２１およびＲ２２)が結合している窒素原子であることを理解すべきである。Ｒ２０の定義において、飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系は脂肪族または芳香族であり得ることに注意すべきである。
【００１３】
整数ｍは、好ましくは１または２である。
【００１４】
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１４、フェニル、所望によりカルボキシルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１５】
最も好ましくは、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン(特に、塩素またはフッ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(とりわけメチルカルボニル)またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ(特に、メチルカルボニルアミノ)を表す。各Ｒ１は、とりわけハロゲンを表す。
【００１６】
Ｑは、好ましくは酸素原子を表す。
【００１７】
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。好ましくは、Ｒ３は、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシルを表す。
【００１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一体となって、それらが結合している２つの炭素原子をつなぐＣ１−Ｃ４アルキレン鎖を表して４〜７員の飽和炭素環(例えばシクロヘキシルまたは好ましくはシクロペンチル)を形成するか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子を表し、かつ、Ｒ４およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となって、５〜６員の飽和炭素環(好ましくはシクロペンチル)を形成する。
【００１９】
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、上で定義されたＲ４と結合する。
【００２０】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２１】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子あるいは所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル置換基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２２】
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２３】
Ｒ１４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２４】
Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、あるいは−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１９または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表す。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル(とりわけメチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル(特にメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８または、とりわけ−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表す。
【００２６】
各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルまたはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｖＲ２６、フェニル、所望によりカルボキシルまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２７】
好ましくは、各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン(特に塩素またはフッ素)、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(とりわけメトキシ)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(とりわけメトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル(とりわけトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル(特にメチルカルボニル)、フェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)を表す。
【００２８】
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素原子または所望によりカルボキシルもしくは、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００２９】
Ｒ１９は水素原子または所望によりカルボキシルもしくは、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル、とりわけメトキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３０】
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ５、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、あるいは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子(例えば１、２、３または４つのヘテロ原子)を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系を表し、各基は、独立して、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルチオ(例えばメチルチオまたはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２７から選択される１以上(例えば１、２、３または４)の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系は、単環式または多環式(例えば二環式)であり得、そして窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含み得る。使用され得る環系の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルが含まれる。
【００３２】
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【００３３】
Ｒ２３およびＲ２４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３４】
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３５】
Ｒ２６は水素原子、あるいは所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００３６】
Ｒ２７はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、アミノまたはフェニルを表す。
【００３７】
本発明の好適な化合物には：
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジルピペリジニル]アミノヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)[１,１'−ビフェニル]−３−イル]アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
【００３８】
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−イソブチルアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−２−２−ジメチル−プロピオンアミド、
【００３９】
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
【００４０】
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−({−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド 二(トリフルオロ酢酸塩)、
Ｎ−(２−{(２Ｒ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{[３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{(２Ｓ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
【００４１】
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
【００４２】
Ｎ−[４−フルオロ−２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
【００４３】
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
【００４４】
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−６−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
【００４５】
２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド、
【００４６】
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
【００４７】
２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
【００４８】
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、および
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
が含まれる。
【００４９】
本発明は、さらに、上で定義された式(I)の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
(a) 一般式
【化１１】
の化合物を、一般式
【化１２】
の化合物と反応させること；または
【００５０】
(b) 一般式
【化１３】
の化合物を、一般式
【化１４】
の化合物と反応させること；または
【００５１】
(c) 一般式
【化１５】
の化合物を、一般式
【化１６】
の化合物と反応させること；
そして(a)、(b)または(c)の後に式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること、および／または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成させること、
を含む。
【００５２】
本発明の方法は、簡便には、溶媒中、例えばアルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、炭化水素(例えばトルエン)またはアセトニトリルのような有機溶媒中で、例えば１５℃以上、例えば２０〜１２０℃の範囲の温度にて行われ得る。
【００５３】
式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物は商品として入手可能であるか、文献既知であるか、または既知の技術を用いて容易に製造され得る。
【００５４】
式(I)の化合物は、通常の手順を用いてさらなる式(I)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ１５が−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３を表す式(I)の化合物は、塩酸の存在下での加水分解により、Ｒ１５が−ＮＨ２を表すさらなる式(I)の化合物に変換され得る。
【００５５】
本発明の方法において、出発物質または中間化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基のような一定の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることが当業者には理解されるであろう。したがって、式(I)の化合物の製造には、適当な段階で、１以上の保護基の除去が含まれ得る。
【００５６】
官能基の保護と脱保護は、‘Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry' 、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmie 編、Ｐlenum Ｐress (１９７３) および‘Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis'、第２版、Ｔ. Ｗ. Ｇreene および Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗuts 著、Ｗiley−Ｉnterscience (１９９１) に記載されている。
【００５７】
上記の式(I)の化合物は、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の付加塩に変換され得る。
【００５８】
式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明には式(I)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物が包含されることが理解される。互変異性体およびその混合物の使用もまた、本発明の１つの観点を形成する。好適な光学異性体は、(Ｓ)−エナンチオマーである。
【００５９】
本発明の化合物は医薬、特にケモカイン受容体(とりわけＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患および過増殖性疾患ならびに移植臓器または移植組織の拒絶を含む免疫介在性疾患および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の処置において使用され得る。
【００６０】
これらの病状の例には：
(1)(気管)不可逆性ＣＯＰＤのような慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性およびダスト性喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息、および気道過敏症)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎；
【００６１】
(2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００６２】
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様(eczmatous)皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosinophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；
【００６３】
(4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた部位で影響を有する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００６４】
(5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および突発性血小板減少性紫斑病；
【００６５】
(6)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患；
(7) 癌、とりわけ非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫(squamous sarcoma)；
(8) 血管新生がケモカインレベルの上昇と関連している疾患(例えばＮＳＣＬＣ)；ならびに
(9) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、四肢末梢部(peripheral limbs)における再潅流障害ならびに敗血症、
が含まれる。
【００６６】
したがって、本発明は、治療における使用のための、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
さらなる観点において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６８】
本明細書の文脈において、"治療"なる語には、また、特記しない限り"予防"も含まれる。"治療の(therapeutic)"および"治療上(therapeutically)"も同様に解釈されるべきである。
【００６９】
本発明は、また、炎症性疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者における該疾患の処置方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７０】
本発明は、さらに、気管の疾患を患っているかまたはそのリスクがある患者における該疾患の処置方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００７１】
上記の治療的使用に関し、投与されるべき用量は、もちろん、使用される化合物、投与様式、所望の処置および適用される障害によって変動するものである。式(I)の化合物の１日の投与量は、０.００１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【００７２】
式(I)の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は単独で使用され得るが、一般的には、式(I)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与様式に依存して、好ましくは、医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、いっそうさらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびなおいっそうさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含む。ここで、重量パーセントはすべて総組成物に基づくものである。
【００７３】
本発明は、また、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに、前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、該方法には前で定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することが含まれる。
【００７５】
本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および／または気道または皮膚に)溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；または、全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液の形態で、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮的に投与され得る。
【００７６】
ここで、下記の例示的実施例を参照することにより本発明をさらに説明する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｖarian Ｕnity Ｉnova ４００で記録した。クロロホルムｄの中心の溶媒ピーク(δＨ ７.２７ｐｐｍ)を内部標準として使用した。低分解能マススペクトルおよび精密質量の測定を、ＡＰＣＩ／ＥＳＩイオン化チャンバーを備えたＨewlett−Ｐackard １１００ ＬＣ−ＭＳシステムで記録した。すべての溶媒および市販の試薬は実験用等級であり、購入後そのまま使用した。化合物に使用された命名は、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ Ｎame Ｐroによるものである。
【００７７】
実施例１〜１６
出発物質：１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
i) ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート(１１.６ｇ、５３.１６ｍｍｏｌ)を１−ベンジル−４−ピペリジンアミン(１３.１０ｇ、６８.８４ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍｌ)およびトリエチルアミン(２ｍｌ)の溶液に加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール中に溶解させた。水酸化パラジウム２０％(５００ｍｇ)を溶液に加え、混合液を５０ｐｓｉｇの水素で４８時間水素化した(parr 装置)。混合液をセライトのパッドでろ過した。固体を温エタノールで２回洗浄し、真空中で濃縮すると、８.８５ｇの生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０１[ＭＨ＋]
ii) １−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
１,２−ジクロロ−４−(クロロメチル)ベンゼン(３９０ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ) )を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(４００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２５ｍｌ)およびトリエチルアミン(２ｍｌ)溶液に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン(３０ｍｌ)中の固体の溶液に、トリフルオロ酢酸(６ｍｌ)を加え、室温で２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた水の洗浄液を２Ｍ ＮａＯＨで処理してｐＨ１０とし、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、蒸発させると、黄色の残渣が残った(３００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２５９[ＭＨ＋]
実施例１
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジルピペリジニル]アミノ} −２−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル]アセトアミド
エタノール(１０ｍｌ ９９.５％)中のＮ−アセチル−２−(２,３−エポキシプロポキシ)アニリン(１２０ｍｇ、０,５８ｍｍｏｌ)および上記の出発物質(１５０ｍｇ、０,５８ｍｍｏｌ)の混合物を３時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸留し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール １５：１)により精製すると、ガム状物質として１０８ｍｇの標題の化合物を得た。１.０Ｍエーテル性ＨＣｌ溶液を加えると、白色の固体の生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：m／z ４６６[ＭＨ＋]
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.0 (1H, dd,), 7.5 (1H, d), 7.45 (1H d), 7.23 (1H, dd), 6.89-7.08 (4H, m), 4.15 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 3.40 (2H, s), 2.97-3.11 (1H, m), 3 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 1.39-1.55 (2H,dd), 1.31-1.44 (2H, m), 2.17 (3H, s).
【００８０】
下記の化合物は、実施例１に記載された方法と同様の方法により合成された。
【００８１】
実施例２
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５００[ＭＨ＋]
【００８２】
実施例３
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０[ＭＨ＋]
【００８３】
実施例４
Ｎ−[４−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)[１,１'−ビフェニル]−３−イル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５４２[ＭＨ＋]
【００８４】
実施例５
Ｎ−[３−アセチル−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５２２[ＭＨ＋]
【００８５】
実施例６
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８４[ＭＨ＋]
【００８６】
実施例７
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８４[ＭＨ＋]
【００８７】
実施例８
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９１[ＭＨ＋]
【００８８】
実施例９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２[ＭＨ＋]
【００８９】
実施例１０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−イソブチルアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６０[ＭＨ＋]
【００９０】
実施例１１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−２−２−ジメチル−プロピオンアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７４[ＭＨ＋]
【００９１】
実施例１２
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６６[ＭＨ＋]
【００９２】
実施例１３
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６[ＭＨ＋]
【００９３】
実施例１４
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６[ＭＨ＋]
【００９４】
実施例１５
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０[ＭＨ＋]
【００９５】
実施例１６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５７[ＭＨ＋]
【００９６】
実施例１７〜６３の出発物質
エポキシド： Ａ
Ｎ−{２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド
(２Ｓ)−２−[(２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン(１.１７ｇ、６ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(５０ｍｌ)中に溶解させた。プラチナ−炭素(０.５０ｇ)を加え、混合物を水素雰囲気中で室温および大気圧で３時間撹拌した。触媒をろ過し、酢酸エチル(１０ｍｌ)にてろ紙上で洗浄した。無水酢酸(１.２３ｇ、１.１３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ)およびエチルジ(ｉ−プロピル)アミン(１.５５ｇ、２.０５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ)を溶液中に加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ(２ｘ５０ｍｌ)および食塩水(２ｘ５０ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(２５から７５％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色の結晶として標題の化合物を得た(０.７４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ、６０％)。
【００９７】
エポキシド： Ｂ
i) [(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル−４−メチルベンゼンスルホネート
トリエチルアミン(２ｍｌ)中の(Ｓ)−２−メチル−グリシドール(０,１０ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン(０.５ｍｇ、３.８μｍｏｌ)を氷浴上で冷却し、トシルクロライド(０.２１７ｇ、１.１４ｍｍｏｌ)を分割して１０分かけて加えた。フラスコを密封し、−１０℃で一夜維持した。反応混合液を蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテル(３.５ｍｌ)とともに撹拌した。固体をろ取し、ジエチルエーテル(３ｘ１ｍｌ)で洗浄した。ろ液を乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：２)、１４５ｍｇ(５３％)の副題の化合物を得た。
ii) Ｎ−(２−{[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド
２−アセトアミドフェノール(９０.５ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(２３４ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ)に、ＤＭＦ(１ｍｌ)中に溶解させた[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メチル ４−メチルベンゼン−スルホネート(１４５ｍｇ、０.５９８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を室温で４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよび水で分配した。抽出後、合わせた有機相を乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：１ − ２：１)、６３ｍｇ(４８％)の標題の化合物を得た。
エポキシド： Ｃ
i) [(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート
オーブンで乾燥した１０００ｍｌ 三頚フラスコに、粉末活性化モレキュラーシーブス(８.０ｇ、４Å)およびＣＨ２Ｃｌ２(４４０ｍｌ、モレキュラーシーブスで乾燥済み)を加えた。酒石酸 Ｄ−(−)−ジイソプロピル(３.０ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)および２−メチル−２−プロパン−１−オール(２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ)を加え、混合液を−２０℃に冷却した。チタンテトライソプロポキシド(３.５ｍｌ、１１.９ｍｍｏｌ)を数ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２とともに加え、混合液を−２０℃で３０分間撹拌した。クメンヒドロパーオキサイド(７５ｍｌ、約４３０ｍｍｏｌ)を、−２０℃の温度を維持しながら１.５時間かけて滴下した。混合液をこの温度で一夜撹拌した。亜リン酸トリメチル(４０ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ)を、−２０℃の温度を維持しながら５時間かけて加えた。トリエチルアミン(５０ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(３.４８ｇ、２８.５ｍｍｏｌ)、続いて３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(４７ｇ、２１２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(４００ｍｌ)溶液を加えた。温度を−１０℃に上昇させ、混合液をこの温度で一夜撹拌した。外部冷却装置(external cooling)を取り外し、反応混合液をセライト(登録商標)ろ過した。有機相を、１０％酒石酸(５００ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ３(３００ｍｌ)および食塩水(３００ｍｌ)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させると、約１５０ｇの黄色の油状物質を得た。粗生成物をクロマトグラフすると(１ｋｇシリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０ から ５０：５０ 徐々に極性を上げる)、黄色の油状物質として４８.８ｇ(８４％)の副題の化合物を得た。化合物は十分にきれいであり、さらに精製をすることなく使用した。
ii) Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド
フラスコ中に、a)で得られた化合物(２４.５７ｇ、９０ｍｍｏｌ)、２−アセトアミド−フェノール(１３.５９ｇ、９０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(３５.１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、粉末無水物)およびＤＭＦ(９０ｍｌ)を加えた。フラスコを密封し、マグネチック・スターターを用いて混合液を室温で２時間撹拌した。重い沈澱が形成され、出発物質は２時間で変換された。混合液をＥｔＯＡｃ／水(４００＋４００ｍｌ)で分液した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃ(２ｘ２００ｍｌ)で洗浄した。合わせた有機相を水(２００ｍｌ)、１Ｍ ＮａＯＨ(２ｘ２００ｍｌ)および食塩水(１５０ｍｌ)で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後に真空中で濃縮した。粗生成物をシリカで精製すると(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ５：１ から １：１、徐々に極性を上げる)、１８.５ｇ(９２％)の副題の化合物を得た。キラルＨＰＬＣ(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ(商標)、イソヘキサン／イソプロパノール ９５：５)によれば、光学純度は９７.４％であった。
エポキシド： Ｄ
Ｎ−{４−フルオロ−２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミドを、(２Ｓ)−２−[(５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)メチル]オキシランから、エポキシド： Ａに記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２６ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｅ
Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}ベンズアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(１５９ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ)、２−(クロロメチル)−２−メチルオキシラン(１.６０ｇ、１５ｍｍｏｌ)、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(２７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)の混合液を７０〜７５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、水(２ｍｌ)を加え、混合液を激しく振盪した。ジクロロメタン(２ｘ５ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出液を水性ＮａＯＨ(２Ｍ、５ｍｌ)および水(１０ｍｌ)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(酢酸エチル ２５から５０％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、黄色がかった固体として標題の化合物を得た(１３１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、６２％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８４ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｆ
Ｎ−メチル−２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]ベンズアミドを、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(Cohen et al, J. Am. Chem. Soc.,1998, 20, 6277 - 6286.にしたがって製造した。)から、Ｎ−{２−[(２−メチル−２−オキシラニル)メトキシ]フェニル}ベンズアミドに関して記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８４ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｇ
Ｎ−[４−メチル−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中のＮ−(２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)アセトアミド(１０ｇ、６０ｍｍｏｌ)、２−(ブロモメチル)オキシラン(９.８６ｇ、７２ｍｍｏｌ、６.０ｍｌ)および炭酸カリウム(１６.８ｇ、１２０ｍｍｏｌ)を５５℃で時間加熱した。次いで、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水性ＨＣｌ(１.５％)、水性飽和ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル(酢酸エチル、３５から７０％)を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題の化合物(５.６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、４３％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２２ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｈ
Ｎ−[４−メトキシ−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミドを、Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アセトアミドから、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、Ｎ−[４−メチル−２−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミドに関して記載された方法にしたがって製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２３８ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｉ
i) ２−アミノ−３−フルオロフェノール
２,６−ジフルオロニトロベンゼン(１１００ｍｇ、６.９ｍｍｏｌ)の乾燥メタノール(２０ｍｌ)溶液に、ナトリウム(１８０ｍｇ、７.８ｍｍｏｌ)の乾燥メタノール(８ｍｌ)を加えた。溶液を一夜撹拌した。濃縮後、水を加え、溶液をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、黄色の残渣を得た(８７０ｍｇ、５.０８ｍｍｏｌ)。黄色の残渣のジクロロメタン(１０ｍｌ)溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１Ｍ、１０ｍｌ)を加え、室温で一夜撹拌した。次いで、水を加え、溶液をさらに６０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、茶色がかった残渣を得た。残渣をエーテル中に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。水および水酸化ナトリウム洗浄液を合わせ、６Ｍ ＨＣｌで中和し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、黄色の残渣を得、これを溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン：１：３を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物(７２０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ)を得、これを直接パラジウム−炭素(１４０ｍｇ)とともに水−エタノール(３０ｍｌ)中で懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム(５３０ｍｇ)を５分かけて加え、懸濁液を室温で撹拌した(１時間)。触媒をセライト・パッド(Celite pad)を通してろ過して除去した。ろ液を６Ｍ塩酸で酸性化し、残った水素化ホウ素ナトリウムを分解し、２Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、次いでエーテルで抽出した。エーテル性抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z １２８.２ [ＭＨ＋]
【０１０７】
ii) Ｎ−[２−フルオロ−６−(２−オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド
水−メタノール(１０ｍｌ)中の２−アミノ−３−フルオロフェノール(３００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、すべての２−アミノ−３−フルオロフェノールがなくなるまで無水酢酸を加えた。溶液を濃縮すると、Ｎ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミドの残渣を得た。ＤＭＦ(５ｍｌ)中のＮ−(２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(３９９ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(６５２ｍｇ、４.７２ｍｍｏｌ)の混合液に、エピブロモヒドリン(３８８ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)を加え、混合液を７０℃で３時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ(１０〜４０％ ＣＨ３ＣＮ)により精製すると、固体として所望の生成物を得た(２４２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２６ [ＭＨ＋]
エポキシド： Ｊ
Ｎ−(２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−ベンズアミド
Ｎ−(２−ヒドロキシ−フェニル)−ベンズアミド(０.８１ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、アセトニトリル中の炭酸セシウム(１.６１ｇ、４.９４ｍｍｏｌ)およびエピブロモヒドリン(０.６３ｍｌ、７.６０ｍｍｏｌ)を加えた。４時間後、反応混合液をジクロロメタンおよび水で分液した。有機溶媒を蒸発させた後、残渣を石油エーテルおよびジエチルエーテルから結晶化させた(０.７４１ｇ、７３％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２７[ＭＨ＋]
エポキシド： Ｋ
Ｎ−メチル−２−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(０.５ｇ、３.３１ｍｍｏｌ。Cohen, Seth M et al J. Am. Chem. Soc., (1998), 120(25), 6277-6286.にしたがって製造した。)および炭酸セシウム(２.１６ｇ、６.６２ｍｍｏｌ)のアセトニトリル溶液に、エピブロモヒドリン(０.２７４ｍｌ、３.３１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却後に水(５０ｍｌ)およびジクロロメタン(１００ｍｌ)で分液した。ジクロロメタンを乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により、固体として０.４３ｇ(６４％)の生成物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０８[ＭＨ＋]
エポキシド： Ｌ
Ｎ−(２−メチル−６−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
３−メチル−２−アセトアミドフェノール(０.１６５ｇ、１ｍｍｏｌ)およびエピクロロヒドリン(１.８４ｇ、２０ｍｍｏｌ)の混合物を７０℃で加熱すると透明な溶液になった。次いで、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド(０.１５ｇ、１ｍｍｏｌ)を加え、撹拌を１２５℃で１５分間継続した。室温まで冷却後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥した。ジクロロメタンを蒸発させた後、得られた茶色がかった油状物質をヘプタン中５０−７０％ＥｔＯＡｃにてシリカクロマトグラフィーで精製すると、無色の油状物質として生成物を得た(０.１２ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０８[ＭＨ＋]
【０１１１】
エポキシド： Ｍ
３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−アセトアミド
本化合物を、３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−(２−フェニル)−アセトアミド(３００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ)から、エポキシド： Ｌに関して記載したのと同様に製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２８７ [ＭＨ＋]
(i) ３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−フェニル)−アセトアミド
２−アミノフェノール(５４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ)、３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(II)(６９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２０ｍｌ)中で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを加えてｐＨ８とした。混合液を一夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＣ１８で精製すると(０.５％ トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水 １０／９０ から ４０／６０)、標題の化合物を得た(５５０ｍｇ、４８％ )。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２３１ [ＭＨ＋]
(ii) ３,５ ジメチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル ３,５−ジメチル−２−ピロールカルボキシレート(Ａｌｄｒｉｃｈ)(５０４ｍｇ、３mmol )のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(５：１：１、３０ｍｌ)溶液に、Ｈ２Ｏ(１２ｍｌ)中のＮａＯＨ( ４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を７５℃で一夜撹拌した。均一な混合液をエーテルで洗浄した。ｐＨが約３になるまで水層に飽和水性ＫＨＳＯ４溶液を加えた。次いで、溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカで精製すると(酢酸エチル／メタノール ９０／１０)、標題の化合物を得た(３７５ｍｇ、９０％ )。
アミン： Ｎ
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジンアミン
１−クロロ−４−(クロロメチル)ベンゼン(１.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ)を、乾燥ＤＭＦ(１００ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(２.０２ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１０ｍｌ)の撹拌溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(１５０ｍｌ)に溶かし、トリフルオロ酢酸(３０ｍｌ)を加えた。室温で３時間撹拌後、溶液をジクロロメタン(１５０ｍｌ)で希釈し、水(２ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた水性抽出液のｐＨを２Ｍ ＮａＯＨの添加により１０に調節した。溶液をエーテル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、黄色がかった油状物質として標題の化合物を得た(１.９１ｇ、８.５ｍｍｏｌ、８５％)。
【０１１５】
アミン： Ｏ
(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)−３−ピロリジンアミンを、アミン： Ｎに関して記載した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)ピロリジニルカルバメートから製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１１ [ＭＨ＋]
アミン： Ｐ
(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)−３−ピロリジンアミンを、アミン： Ｎに関して記載した方法にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)ピロリジニルカルバメートから製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１１ [ＭＨ＋]
アミン： Ｑ
３−(４−クロロフェノキシ)ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(１.８５ｇ、９.１８ｍｍｏｌ、Costa et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4334 4343にしたがって製造した。)(１.８５ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２.４１ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)を、窒素下で乾燥ＴＨＦ(２５ｍｌ)中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、４−クロロフェノール(１.１８ｇ、９.１８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液、続いてジエチル アゾジカルボキシレート(１.６０ｇ、９.１８ｍｍｏｌ、１.４５ｍｌ)を加えた。１５分後、反応混合液を室温まで加温し、一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル／ｎ−ヘプタン(１：２、５０ｍｌ)の混合液とともに撹拌した。固体のトリフェニルホスフィンオキシドをろ過し、溶液を水性ＮａＯＨ(１Ｍ、３ｘ７５ｍｌ)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(酢酸エチル、５から２５％)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、ＢＯＣ保護された副題の化合物を得、これをジクロロメタン(２０ｍｌ)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)を加え、反応混合液を室温で一夜撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、１００：１００：１)により精製すると、無色の油状物質を得た(０.２３ｇ、１２％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２１２ [ＭＨ＋]
アミン： Ｒ
１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニルアミン
４−ブロモ ベンジルブロマイド(１.０ｇ、４.１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(２０ｍｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(１ｍｌ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ピペリジニルカルバメート(１.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、２５ｍｌのジクロロメタン中５０％ＴＦＡを得られた白色の固体に加えた。次いで、混合液を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。得られた固体を水中に溶解させ、トルエンで抽出した。トルエンを除去した後に、水相に１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ１３の塩基性とした。次いで水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させると、わずかに黄色の油状物質として不純物のない生成物を得た(０.９６ｇ、３.６ｍｍｏｌ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２６９[Ｍ＋]
下記のアミン(Ｓ、Ｔ、Ｕ)を、アミン Ｒに関して記載した方法と同様の方法により合成した。
【０１２０】
アミン： Ｓ
１−(３,４−ジフルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２２７[ＭＨ＋]
【０１２１】
アミン： Ｔ
１−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２４３[ＭＨ＋]
【０１２２】
アミン： Ｕ
１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニルアミン
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ２０９[ＭＨ＋]
【０１２３】
実施例１７
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−({−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド 二(トリフルオロ酢酸塩)
１−(４−クロロベンジル)−ピペリジンアミン(０.８０ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)およびＮ−{２−[(２Ｓ)オキシラニルメトキシ]フェニル}アセトアミド(０.７４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ)のエタノール(５０ｍｌ、９９.５％)溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を分取的ＨＰＬＣ(Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム；溶出液：[アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ／水＋０.１％ＴＦＡ])により精製すると、無色の固体を得た(１.１５８ｇ、１.７５ｍｍｏｌ、４９％)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２ [ＭＨ＋]
【０１２４】
実施例１８
Ｎ−(２−{(２Ｒ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
エタノール(１.５ｍｌ)中の１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジンアミン(６２ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)およびＮ−(２−{[(２Ｒ)−２−メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(６１ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)を、密封したバイアル中で、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、凍結乾燥後に、二トリフルオロ酢酸塩として１３０ｍｇ(７０％)の標題の化合物を得た。光学純度は、Ｃhiralpak ＡＤ−columnをつけたキラルＨＰＬＣにより８６％ｅｅと測定された。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２５】
実施例１９
Ｎ−(２−{[３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド
実施例１８において記載された方法と同様に、ラセミのエポキシドから製造された。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２６】
実施例２０
Ｎ−(２−{(２Ｓ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
実施例１８において記載された方法にしたがって、Ｎ−(２−(((２Ｓ)−２−メチルオキシラニル)メトキシ)フェニル)アセトアミドから製造すると、＞９８％の収率で得られた。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６.１ [Ｍ＋]
【０１２７】
一般的手順 ( 実施例２１〜４３ )
アミンのＥｔＯＨ(０.１ Ｍ、０.２ｍｌ)溶液に、エポキシドのＤＭＳＯ(０.１Ｍ、０.２ｍｌ)溶液を加えた。反応混合液を８０℃で２４時間加熱した。
【０１２８】
実施例２１
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６ [ＭＨ＋]
【０１２９】
実施例２２
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０ [ＭＨ＋]
【０１３０】
実施例２３
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４[ＭＨ＋]
【０１３１】
実施例２４
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３６ [ＭＨ＋]
【０１３２】
実施例２５
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３６ [ＭＨ＋]
【０１３３】
実施例２６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０ [ＭＨ＋]
【０１３４】
実施例２７
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６４ [ＭＨ＋]
【０１３５】
実施例２８
Ｎ−[４−フルオロ−２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４８ [ＭＨ＋]
【０１３６】
実施例２９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６ [ＭＨ＋]
【０１３７】
実施例３０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メチルフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０ [ＭＨ＋]
【０１３８】
実施例３１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９４ [ＭＨ＋]
【０１３９】
実施例３２
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７８ [ＭＨ＋]
【０１４０】
実施例３３
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０ [ＭＨ＋]
【０１４１】
実施例３４
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８０ [ＭＨ＋]
【０１４２】
実施例３５
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５４０ [ＭＨ＋]
【０１４３】
実施例３６
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５０８ [ＭＨ＋]
【０１４４】
実施例３７
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９２ [ＭＨ＋]
【０１４５】
実施例３８
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９４ [ＭＨ＋]
【０１４６】
実施例３９
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５５４ [ＭＨ＋]
【０１４７】
実施例４０
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６２ [ＭＨ＋]
【０１４８】
実施例４１
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０ [ＭＨ＋]
【０１４９】
実施例４２
Ｎ−[２−フルオロ−６−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４ [ＭＨ＋]
【０１５０】
実施例４３
２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４６ [ＭＨ＋]
【０１５１】
実施例４４
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
Ｎ−(２−オキシラニルメトキシ−フェニル)−ベンズアミド(０.２ｍｌ、ＤＭＳＯ中０.１Ｍ)の溶液に、(０.２ｍｌ、ＥｔＯＨ中０.１Ｍ)の１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミンを加えた。得られた混合液を、７５〜８０℃で２４時間加熱した。エタノールを除去し、生成物を分取的ＬＣ／ＭＳで精製した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５２９[ＭＨ＋]
【０１５２】
下記の実施例４５〜６３は、実施例４４において記載された方法と同様の方法により合成された。
【０１５３】
実施例４５
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５１３[ＭＨ＋]
【０１５４】
実施例４６
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９６[ＭＨ＋]
【０１５５】
実施例４７
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８１[ＭＨ＋]
【０１５６】
実施例４８
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−６−メチル−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３０[ＭＨ＋]
【０１５７】
実施例４９
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９０[Ｍ＋]
【０１５８】
実施例５０
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４８１[ＭＨ＋]
【０１５９】
実施例５１
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６４[ＭＨ＋]
【０１６０】
実施例５２
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４４８[ＭＨ＋]
【０１６１】
実施例５３
２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７６[Ｍ＋]
【０１６２】
実施例５４
２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４６７[Ｍ＋]
【０１６３】
実施例５５
２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３２[ＭＨ＋]
【０１６４】
実施例５６
２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６[ＭＨ＋]
【０１６５】
実施例５７
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５６[ＭＨ＋]
【０１６６】
実施例５８
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ５１２[ＭＨ＋]
【０１６７】
実施例５９
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４９５[ＭＨ＋]
【０１６８】
実施例６０
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４７６[Ｍ＋]
【０１６９】
実施例６１
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４５０[ＭＨ＋]
【０１７０】
実施例６２
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４３４[ＭＨ＋]
【０１７１】
実施例６３
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ： m／z ４１６[ＭＨ＋]
【０１７２】
ＴＨＰ−１ケモタキシス・アッセイ
序文
アッセイにより、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１中のＭＩＰ−１αケモカインにより引き起こされた走化性応答が測定された。実施例の化合物を、標準的な濃度のＭＩＰ−１αケモカインに対する走化性応答を抑制するそれらの能力により評価した。
【０１７３】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから３７℃にて急速に解凍し、抗生物質不含有かつＧｌｕｔａｍａｘおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ)を補った５ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地を含む２５ｃｍフラスコ中に再懸濁させた。３日目に培地を捨て、新たな培地に置き換えた。
【０１７４】
ＴＨＰ−１細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清およびｇｌｕｔａｍａｘ(ただし、抗生物質を含まない。)を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中で常法通り培養した。細胞の最適な増殖には、それらを３日ごとに継代培養することおよび最小の継代培養濃度が４ｘ１０＋５細胞／ｍｌであることを要する。
【０１７５】
ケモタキシス・アッセイ
細胞をフラスコから取り出し、ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋ｇｌｕｔａｍａｘ中で遠心分離することにより洗浄した。次いで、細胞を新たな培地(ＲＰＭＩ＋１０％ＨＩＦＣＳ＋ｇｌｕｔａｍａｘ)中で、２ｘ１０＋７細胞／ｍｌにて再懸濁させ、これにカルセイン−ＡＭ(１ｍｌに対して５μｌのストック溶液を入れ、最終濃度を５ｘ１０−６Ｍとする。)を加えた。緩やかに混合した後、細胞を３７℃にてＣＯ２インキュベーター中で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を培地で５０ｍｌに希釈し、４００ｘｇで２回遠心分離することにより洗浄した。次いで、標識された細胞を１ｘ１０＋７細胞／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させ、等しい体積のＭＩＰ−１αアンタゴニスト(１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの最終濃度)とともに加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて３０分間インキュベートした。
【０１７６】
ケモタキシスを、８μｍのフィルター(カタログ番号１０１−８)を使用するＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ９６ウェル・ケモタキシス・プレートを用いて行った。さまざまな濃度のアンタゴニストまたはビヒクルを補った３０マイクロリットルの化学誘引物質を、３つずつ下方のウェルに添加した。次いで、フィルターを注意深く上側に移し、次いで、対応する濃度のアンタゴニストまたはビヒクルとともにインキュベートした２５μｌの細胞をフィルターの表面に加えた。次いで、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて２時間インキュベートした。次いで、表面に残っている細胞を吸着により取り除き、プレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、フィルターを取り除き、下方のウェルに移動した細胞をカルセイン−ＡＭと結合した細胞の蛍光により定量した。次いで、細胞移動を、試薬のブランクを引いた後の蛍光の単位で表し、数の判っている標識された細胞の蛍光と比較することにより、値を％移動(% migration)に標準化した。移動した細胞の数をビヒクルと比較して、アンタゴニストの効果を％阻害(% inhibition)として計算した。
Claims (17)
- 一般式
ｍは０、１、２または３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１４、フェニル、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｚ１は結合またはｑが１もしくは２である(ＣＨ２)ｑを表し；
Ｚ２は結合またはＣＨ２を表し、ただし、Ｚ１およびＺ２が同時に結合を表すことはなく；
Ｑは酸素または硫黄原子あるいはＣＨ２またはＮＨを表し；
Ｒ２は、
ｎは０、１または２であり；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨまたはカルボキシルを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は一体となって、それらが結合している２つの炭素原子をつなぐＣ１−Ｃ４アルキレンを表して４〜７員の飽和炭素環を形成するか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子を表し、かつ、Ｒ４およびＲ８はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員の飽和炭素環を形成し；
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルを表すか、または上で定義されたＲ４と結合し；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１４は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１５は、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１９もしくは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表し；
ｔは０、１、２または３であり；
各Ｒ１６は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ(Ｏ)(ＮＨ)ｖＲ２６、フェニル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、または、カルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ１９は、水素原子、または所望によりカルボキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系を表し、各基は、所望により、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニルおよび−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一体となって４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して水素原子または所望によりＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｖは０または１であり；
Ｒ２５は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２６は、水素原子、または所望によりカルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ２７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)またはフェニルを表す。〕
の化合物( ただし、化合物Ｎ− { ５−クロロ−２− [( ３− {[ １− ( ４−クロロベンジル ) −４−ピペリジニル ] アミノ } −２−ヒドロキシシクロペンチル ) オキシ ] フェニル } アセトアミドは除く。 )または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - ｍが１または２である、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｒ１がハロゲン原子を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
- Ｑが酸素原子を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１５が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素原子である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ８がメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素原子であり、そしてＲ８がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ１５が、Ｒ２０がメチルである−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
- ｎが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
- ｔが１である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
- ｍが１であり、ｎが０であり、ｔが１であり、Ｒ１が塩素であり、Ｚ１およびＺ２が共にＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ８がメチルであり、Ｑが酸素であり、そしてＲ１５が、Ｒ２０がメチルである−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２０において、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５〜１０員の複素環系が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｒ１６が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、フェニルまたはＣ２−Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
- Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジルピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)[１,１'−ビフェニル]−３−イル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−イソブチルアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド、
Ｎ−[５−クロロ−２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−５−シアノフェニル]アセトアミド、
Ｎ−(２−{[(２Ｓ)−３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド 二(トリフルオロ酢酸塩)、
Ｎ−(２−{(２Ｒ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{[３−({１−[(４−クロロフェニル)メチル]−４−ピペリジニル}アミノ)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]オキシ}フェニル)アセトアミド、
Ｎ−(２−{(２Ｓ)−３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{４−フルオロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−{２−[((２Ｓ)−３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロピル)オキシ]−４−フルオロフェニル}アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−４−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−フルオロ−２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｓ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[(３Ｒ)−１−(４−クロロベンジル)ピロリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−ブロモベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)フェニル]ベンズアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)−６−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[２−フルオロ−６−(３−{[１−(４−フルオロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]アセトアミド、
２−(３−{[１−(４−クロロベンジル)−４−ピペリジニル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−ベンズアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 (２−{３−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(４−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、
Ｎ−(２−{３−[１−(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド、および
Ｎ−(２−{３−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミノ]−２−ヒドロキシ−プロポキシ}−フェニル)−アセトアミド：
から選択される請求項１において定義された式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項１において定義された式(I)の化合物の製造方法であって、
(a) 一般式
の化合物を、一般式
の化合物と反応させること；
そして(a)の後に式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること、および／または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成させること、
を含む方法。 - 治療における使用のための請求項１〜１５のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002331A SE0002331D0 (sv) | 2000-06-20 | 2000-06-20 | Novel compounds |
| SE0004480A SE0004480D0 (sv) | 2000-12-05 | 2000-12-05 | Novel compounds |
| PCT/SE2001/001377 WO2001098273A1 (en) | 2000-06-20 | 2001-06-14 | Novel compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004507461A JP2004507461A (ja) | 2004-03-11 |
| JP2004507461A5 JP2004507461A5 (ja) | 2007-01-18 |
| JP4022142B2 true JP4022142B2 (ja) | 2007-12-12 |
Family
ID=26655154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002504229A Expired - Lifetime JP4022142B2 (ja) | 2000-06-20 | 2001-06-14 | 新規化合物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6911458B2 (ja) |
| EP (1) | EP1299357A1 (ja) |
| JP (1) | JP4022142B2 (ja) |
| KR (1) | KR100799061B1 (ja) |
| CN (1) | CN1307157C (ja) |
| AR (1) | AR028948A1 (ja) |
| AU (2) | AU2001274763B2 (ja) |
| BR (1) | BR0111667A (ja) |
| CA (1) | CA2414095C (ja) |
| CZ (1) | CZ20024146A3 (ja) |
| EE (1) | EE05157B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0301187A3 (ja) |
| IL (2) | IL153167A0 (ja) |
| IS (1) | IS6658A (ja) |
| MX (1) | MXPA02012425A (ja) |
| MY (1) | MY136520A (ja) |
| NO (1) | NO324698B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ523047A (ja) |
| PL (1) | PL203936B1 (ja) |
| RU (2) | RU2419608C2 (ja) |
| SK (1) | SK17932002A3 (ja) |
| WO (1) | WO2001098273A1 (ja) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5300399A1 (es) | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US7005439B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-02-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AR028948A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| AR035230A1 (es) * | 2001-03-19 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos |
| SE0202133D0 (sv) | 2002-07-08 | 2002-07-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DE602004002567T2 (de) * | 2003-02-17 | 2007-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidinbenzolsulfonamidderivate |
| US8017762B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| US7851615B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
| US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
| ES2702942T3 (es) | 2003-04-17 | 2019-03-06 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Agentes de ARNi modificados |
| US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| JPWO2005023771A1 (ja) * | 2003-09-05 | 2006-11-02 | 小野薬品工業株式会社 | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
| SE0303090D0 (sv) | 2003-11-20 | 2003-11-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0303541D0 (sv) | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AU2006276342A1 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Novel piperidine derivatives as chemokine receptor modulators useful for the treatment of respiratory diseases. |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200734305A (en) * | 2005-08-02 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New salt III |
| TW200738635A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
| TW200800895A (en) * | 2005-11-02 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2009529038A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物 |
| EP1994003A4 (en) * | 2006-03-07 | 2009-12-02 | Astrazeneca Ab | PIPERIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEY |
| US20080064884A1 (en) * | 2006-05-10 | 2008-03-13 | Astrazeneca Ab | Novel Process 1 |
| CN101516863A (zh) * | 2006-07-18 | 2009-08-26 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备取代的2-乙酰基氨基-烷氧基苯的方法 |
| JO2642B1 (en) | 2006-12-08 | 2012-06-17 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| GB0702456D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | New combination |
| JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
| WO2008103125A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Astrazeneca Ab | Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma |
| WO2008121065A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolidine derivatives as antagonists of the chemokine receptor |
| CN101663292A (zh) | 2007-04-23 | 2010-03-03 | 詹森药业有限公司 | 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物 |
| ES2400710T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Tia(dia)zoles como antagonistas del receptor de dopamina 2 de disociación rápida |
| WO2010000456A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6- (1-piperazinyl) -pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists |
| KR101609218B1 (ko) | 2008-07-31 | 2016-04-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘 |
| GB0913345D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | New combination 802 |
| WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
| WO2011073662A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Astrazeneca Ab | Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases |
| GB201021992D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | Compound |
| GB201021979D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | New compound |
| WO2012163848A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease |
| EP3083609B1 (en) | 2013-12-19 | 2018-08-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| JP7530384B2 (ja) | 2019-05-01 | 2024-08-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | （ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート |
| EP4115885A1 (en) | 2021-07-05 | 2023-01-11 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation |
Family Cites Families (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1220440B (de) | 1962-02-14 | 1966-07-07 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen |
| US3577432A (en) | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines |
| US4029801A (en) | 1970-09-03 | 1977-06-14 | John Wyeth & Brother Limited | Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension |
| US4080328A (en) * | 1971-07-13 | 1978-03-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof |
| JPS5511670B1 (ja) | 1971-07-13 | 1980-03-26 | ||
| US3994974A (en) * | 1972-02-05 | 1976-11-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| US3755584A (en) | 1972-04-03 | 1973-08-28 | Abbott Lab | Tranquilizers |
| SE378109B (ja) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| FR2190430A1 (en) | 1972-06-29 | 1974-02-01 | Ferlux | N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction |
| US3818017A (en) | 1973-01-04 | 1974-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US3894030A (en) | 1973-01-04 | 1975-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds |
| US4166119A (en) | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
| WO1980000152A1 (en) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof |
| US4264613A (en) | 1979-08-01 | 1981-04-28 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Piperidylbenzimidazolinone compounds |
| FR2469411A1 (fr) | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP0095454A3 (de) | 1982-05-13 | 1985-04-03 | Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. | Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate |
| JPS59222484A (ja) | 1983-06-02 | 1984-12-14 | Kowa Co | テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体 |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| US5614533A (en) | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
| DE3723568C2 (de) | 1987-07-16 | 1994-01-27 | Siemens Ag | Differenzstromschutzschalter |
| DE3723648A1 (de) | 1987-07-17 | 1989-01-26 | Sandoz Ag | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| WO1990003358A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-05 | Mallinckrodt, Inc. | A process for the production of granular metal soaps |
| GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| SE9003057D0 (sv) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Astra Ab | New process |
| ES2027897A6 (es) | 1991-01-24 | 1992-06-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina. |
| IL105716A0 (en) | 1992-06-08 | 1993-09-22 | Richter Gedeon Vegyeszet | Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI933472A (fi) | 1992-08-07 | 1994-02-08 | Sankyo Co | Peptider med foermaoga att inhibera effekten av HIV-proteas, deras framstaellning och terapeutiska anvaendning |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| ATE237596T1 (de) | 1996-02-13 | 2003-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer |
| ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19703131A1 (de) | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| JP3786578B2 (ja) | 1997-11-18 | 2006-06-14 | 帝人ファーマ株式会社 | 環状アミン誘導体、およびその薬剤としての使用法 |
| DE19755268A1 (de) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| FR2780057B1 (fr) | 1998-06-18 | 2002-09-13 | Sanofi Sa | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP3421323B2 (ja) | 1998-11-20 | 2003-06-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗薬 |
| EP1156807A4 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-03 | Du Pont Pharm Co | N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS |
| EP1140086A4 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-03 | Du Pont Pharm Co | N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| SE9900833D0 (sv) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
| WO2000053600A1 (fr) | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives piperidiniques |
| JP2002540204A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
| JP3495955B2 (ja) * | 1999-03-26 | 2004-02-09 | シャープ株式会社 | 半導体メモリ装置及びその製造方法 |
| GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2000069820A1 (en) | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Combichem, Inc. | Cyclic amine derivatives and their uses |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AUPQ165599A0 (en) | 1999-07-15 | 1999-08-05 | University Of Sydney, The | Optical processing method and apparatus and products thereof |
| SE9902987D0 (sv) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| EP1242083B1 (fr) | 1999-12-17 | 2007-03-14 | Sanofi-Aventis | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2802533B1 (fr) | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CO5300399A1 (es) | 2000-02-25 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| GB0011838D0 (en) | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0012260D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US7030123B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-04-18 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| US7005439B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-02-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AR028947A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| JP2004516238A (ja) | 2000-06-21 | 2004-06-03 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
| AU2001266233B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-06-29 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
| AU2001276497B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-04-07 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
| GB0021670D0 (en) | 2000-09-04 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB2373186A (en) | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| AR035230A1 (es) * | 2001-03-19 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos |
| JP4143413B2 (ja) | 2001-03-22 | 2008-09-03 | グラクソ グループ リミテッド | β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 |
| GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0101038D0 (sv) * | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR100406536B1 (ko) * | 2001-03-28 | 2003-11-20 | 주식회사 하이닉스반도체 | 산소확산방지막으로서 알루미늄 산화막을 구비하는강유전체 메모리 소자 및 그 제조 방법 |
| GB0108046D0 (en) | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4261914B2 (ja) | 2001-04-27 | 2009-05-13 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規ベンジルピペリジン化合物 |
| DE60229372D1 (de) | 2001-04-30 | 2008-11-27 | Glaxo Group Ltd | Antiphlogistische 7.beta.-carbothioate esterderivate von androstan mit einer 17.alpha.-zyklischen estergruppe |
| CN1290194C (zh) * | 2001-06-25 | 2006-12-13 | 松下电器产业株式会社 | 电容元件、半导体存储器及其制备方法 |
| US6818935B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-11-16 | Hynix Semiconductor Inc. | Semiconductor device and method for fabricating the same |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| GB0127547D0 (en) | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0104251D0 (sv) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200303304A (en) | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0200919D0 (sv) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0207436D0 (en) | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6583507B1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-06-24 | Bum Ki Moon | Barrier for capacitor over plug structures |
| EA200500618A1 (ru) | 2002-10-11 | 2005-12-29 | Пфайзер Инк. | Производные индола в качестве бета-2 агонистов |
| KR100578212B1 (ko) * | 2003-06-30 | 2006-05-11 | 주식회사 하이닉스반도체 | 엠티피 구조의 강유전체 캐패시터 및 그 제조 방법 |
| US7180141B2 (en) * | 2004-12-03 | 2007-02-20 | Texas Instruments Incorporated | Ferroelectric capacitor with parallel resistance for ferroelectric memory |
| AU2006276342A1 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Novel piperidine derivatives as chemokine receptor modulators useful for the treatment of respiratory diseases. |
| TW200734305A (en) * | 2005-08-02 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New salt III |
| TW200738634A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
-
2001
- 2001-06-11 AR ARP010102758A patent/AR028948A1/es unknown
- 2001-06-14 EE EEP200200704A patent/EE05157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 MX MXPA02012425A patent/MXPA02012425A/es active IP Right Grant
- 2001-06-14 AU AU2001274763A patent/AU2001274763B2/en not_active Ceased
- 2001-06-14 BR BR0111667-3A patent/BR0111667A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 IL IL15316701A patent/IL153167A0/xx unknown
- 2001-06-14 KR KR1020027017281A patent/KR100799061B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 AU AU7476301A patent/AU7476301A/xx active Pending
- 2001-06-14 PL PL366198A patent/PL203936B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 SK SK1793-2002A patent/SK17932002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-14 WO PCT/SE2001/001377 patent/WO2001098273A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-14 NZ NZ523047A patent/NZ523047A/en unknown
- 2001-06-14 RU RU2006141320/04A patent/RU2419608C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 CZ CZ20024146A patent/CZ20024146A3/cs unknown
- 2001-06-14 CN CNB018142141A patent/CN1307157C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 CA CA002414095A patent/CA2414095C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 JP JP2002504229A patent/JP4022142B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-14 US US10/311,841 patent/US6911458B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-14 EP EP01941406A patent/EP1299357A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-14 HU HU0301187A patent/HUP0301187A3/hu unknown
- 2001-06-14 RU RU2002132385/04A patent/RU2298550C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 MY MYPI20012866A patent/MY136520A/en unknown
-
2002
- 2002-11-28 IL IL153167A patent/IL153167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 IS IS6658A patent/IS6658A/is unknown
- 2002-12-17 NO NO20026064A patent/NO324698B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-22 US US10/994,683 patent/US7528156B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-04 US US12/434,955 patent/US20090306141A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4022142B2 (ja) | 新規化合物 | |
| AU2001274763A1 (en) | Novel compounds | |
| US7345063B2 (en) | Amides, preparation and therapeutic use as modulators of CCR-receptor activity | |
| US7186718B2 (en) | Piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
| EP1299356B1 (en) | Novel compounds | |
| US20050239801A1 (en) | Novel compounds | |
| EP1421070B1 (en) | New piperidinyl derivates as modulators of chemokine receptor activity | |
| RU2261245C2 (ru) | Новые соединения | |
| AU2002243154A1 (en) | Novel amides, preparation and therapeutic use as modulators of CCR-receptor activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050322 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061120 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20061219 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20070119 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20070130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070405 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20070605 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070817 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070918 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070928 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111005 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121005 Year of fee payment: 5 |