TW202339719A - 用於治療慢性腎臟病之醛固酮合成酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於慢性腎臟病之治療,其係藉由向有需要之患者投與式(I)化合物:
,
及其醫藥學上可接受之鹽來實現,其中Cy、R
1及R
2係如本文中所定義。本發明亦係關於該等式(I)化合物與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑之組合的用途。
Description
本發明係關於某些醛固酮合成酶抑制劑之用途,其係用於治療某些病症,包括糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病。本發明亦係關於醛固酮合成酶抑制劑與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑之組合的用途。
慢性腎臟病(CKD)為腎臟損傷及末期腎病(ESRD)之主要病因。透析患者之5年存活率為35%,其在糖尿病透析患者中降低至僅25%。因此,CKD對全球健康照護系統造成沉重負擔,例如在美國,每名患者每年之花費超過75,000美元。除了直接對腎造成之影響之外,腎臟功能降低亦為引發心血管事件之主要原因。總體而言,在歐洲約12%之總人口患有3至5期CKD且各國之間存在顯著差異,其範圍為4.1%至25.5%。
糖尿病為大部分國家中之CKD之主要病因,佔新病例之40%或更多。隨著腎小球濾過率(GFR)降低,死亡率線性增加,與具有GFR>60 mL/min/1.73 m
2之患者相比,在具有GFR<45 mL/min/1.73 m
2之患者中增加2至5倍。腎功能衰退與冠心病、中風及心臟衰竭之風險增加相關。糖尿病性腎病變為腎臟損傷及末期腎病(ESRD)之主要病因,佔進行透析之患者之>40%。對於進行透析之患者,5年存活率為35%;對於進行透析之糖尿病患者,5年存活率僅為25%。目前,僅存在有限數目之治療選項可用於延緩患有CKD之患者中之腎衰退。血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑(ACEi)及血管張力素受體阻斷劑(ARB)可減少白蛋白尿且減緩蛋白尿腎病變之進展速率。然而,在患有糖尿病性腎病變之患者中的臨床試驗中,試驗中之全因死亡、ESRD及血清肌酐倍增的複合主要終點之相對風險降低僅為中度的(RENAAL試驗中為16%且IDNT試驗中為19%)。
最近,已證實鈉葡萄糖共轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑恩格列淨(empagliflozin)可降低患有2型糖尿病之人群中之腎臟病進展的風險。EMPA-REG OUTCOME試驗之探索性分析指示,恩格列淨使肌酐倍增、對開始腎臟替代療法之需求或腎死亡之複合結果的發生率降低46% (HR 0.54,95% CI 0.40至0.75)。與基線ACEi或ARB使用無關,此等益處為類似的且沒有證據表明高鉀血症或急性腎臟損傷之風險增加。(參見Wanner C等人, EMPA-REG OUTCOME Investigators; Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 2016年6月14日出版, 第323-334頁)。在患有心臟衰竭且射出分率降低之患者中進行的EMPEROR降低之試驗中,恩格列淨使總試驗群體中之探索性複合腎終點(慢性透析、腎臟移植或eGFR持續減少)之風險降低50%。此在基線處患有及未患有CKD之患者中亦為一致的。在正在進行之EMPA-KIDNEY研究中,當前正在患有CKD且具有高進展風險之患者中研究恩格列淨之心臟腎臟益處。(參見Herrington WG等人, The potential for improving cardio-renal outcomes by sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in people with chronic kidney disease: a rationale for the EMPA-KIDNEY study. Clinical Kidney Journal, 2018年10月25日出版)。
越來越多的證據表明,SGLT2抑制劑可能成為用於跨越廣泛範圍之CKD表型之患者的新治療選項。SGLT2抑制劑卡納格列淨(canagliflozin)已被FDA批准用於治療患有糖尿病性腎臟病之患者。在CREDENCE試驗中,當與標準照護一起使用時,卡納格列淨使血清肌酐倍增、ESRD或腎/CV死亡之複合終點之相對風險降低30%。在患有CKD之患者(患有或未患有2型糖尿病)中評估SGLT2抑制劑達格列淨(dapagliflozin)的大規模臨床結果試驗(DAPA-CKD)由於極具優勢之功效而在早期便停止。2020年8月報導之資料顯示,達格列淨引起複合主要終點之39%相對風險降低(RRR) (≥50% eGFR降低/ESKD/腎或CV死亡)。達格列淨亦引起CV死亡及HF住院之複合次要終點之39% RRR及全因死亡率之31% RRR。
藉由建議將具有經證實之益處的SGLT2抑制劑作為用於患有2型糖尿病及CKD或CV風險之患者的治療方案之整體部分,當前準則已開始合併此新證據。(參見de Boer IH, Caramori L, Chan JCN等人, KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2020. 98:S1-S115)。根據新的及即將出現之證據,針對非糖尿病性腎臟病之建議可能很快會出現。儘管取得此進展,但患者之殘留腎及心血管風險對於患有CKD之患者,尤其對於具有顯著增加之風險的快速進展之患者(每年具有>3 ml/min/1.73 m
2之GFR降低)而言仍高得難以接受,因此需要持續努力以提供新的治療。
恩格列淨為可經口投與之SGLT2抑制劑,其係指示用於降低患有2型糖尿病(T2DM)之患者中之血糖以及降低患有T2DM及已確定之CV疾病的患者中之心血管(CV)死亡風險。近來,已顯示恩格列淨可降低患有2型糖尿病之人群中之腎臟病進展的風險。EMPAREG OUTCOME試驗之探索性分析指示,恩格列淨使肌酐倍增、對開始腎臟替代療法之需求或腎死亡之複合結果的發生率降低46% (HR 0.54,95% CI 0.40至0.75)。與基線ACEi或ARB使用無關,此等益處為類似的且沒有證據表明高鉀血症或急性腎臟損傷之風險增加。在正在進行之EMPA-KIDNEY腎結果試驗中,當前正在研究使用恩格列淨治療CKD。
儘管SGLT2抑制劑治療之臨床結果得到顯著改善,但患有CKD之患者發生進一步進展之殘留風險較高。特定言之,具有持續快速進展之患者具有較差臨床結果之風險過高且對其他治療選項具有高度未滿足之需求,該等其他治療選項在與標準照護(亦即,RAAS抑制劑及SGLT2抑制劑)一起使用時係安全且有效的。特定言之,具有持續快速進展之患者具有較差臨床結果之風險過高且對其他治療選項具有高度未滿足之需求,該等其他治療選項在與標準照護(亦即,RAASi及SGLT2i)一起使用時係安全且有效的。
需要用於具有高疾病進展風險之CKD患者,尤其具有快速進展(例如每年>3 ml/min之eGFR降低)之患者的新穎治療。
本發明係關於用於治療CKD之方法(「本發明之方法」),其包含向有需要之患者投與視情況與SLGT2抑制劑組合之治療有效量之醛固酮合成酶抑制劑(「AS抑制劑」)。
WO2016/014736及WO2016/061161描述人類醛固酮合成酶之口服小分子抑制劑。據報導,醛固酮之抑制/阻斷適用於在慢性腎臟病(CKD)及糖尿病性腎病變模型中降低腎臟纖維化及改善腎小球濾過率及白蛋白尿。
在本發明之一個實施例中,用於本發明之方法中之AS抑制劑係式(I)化合物
其中:
Cy係選自C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統,
其中該等C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C
1-3烷基、-OC
1-3烷基、-CF
3、氰基、側氧基、-N-(C
1-3烷基)
2、-NH(C
1-3烷基)、-NHCOC
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-C(O)OC
1-3烷基、羥基C
1-3烷基或雜芳基;
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-CH
2OC(O)C
1-4烷基、-C(O)OC
1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC
1-4烷基及C(O)N(C
1-4烷基)
2,或
R
1及R
2共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環基;
或其鹽。
除非另外說明,否則術語「式(I)化合物」及「本發明之AS抑制劑」可互換地使用。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據上文實施例所描述之式(I)化合物的用途,且其中
Cy為苯基、環己基、二氫茚基、2,3-二氫苯并呋喃基或四氫喹啉基,其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C
1-3烷基、側氧基及CN之取代基取代;及
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-C(O)N(C
1-4烷基)
2及-CH
2OC(O)C
1-4烷基。
在另一實施例中,本發明之方法係關於根據以上實施例中之任一者之式(I)化合物的用途,且其中
Cy係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C
1-3烷基及CN之取代基取代的苯基。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據以上實施例中之任一者所描述之式(I)化合物的用途,且其中
Cy為經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C
1-3烷基及CN之取代基取代的苯基。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據以上實施例中之任一者所描述之式(I)化合物的用途,且其中
Cy為經CN取代且視情況經一個或兩個獨立地選自-Cl、-F及C
1-3烷基之額外基團取代的苯基。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據以上實施例中之任一者所描述之式(I)化合物的用途,且其中
R
1為-CH
3;及
R
2為-CH
3或-CH
2OH。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據以上實施例中之任一者所描述之式(I)化合物的用途,且其中
R
1為-CH
3;及
R
2為-CH
2OH。
在另一實施例中,本發明之方法係關於如根據以上實施例中之任一者所描述之式(I)化合物的用途,且其中
R
1為-CH
3;及
R
2為-CH
3。
表1展示可根據本發明之方法使用之本發明之代表性化合物。
表 1
化合物 | 結構 | 名稱 |
1 | N-{[3-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-6-基]甲基}胺基甲酸三級丁基酯 | |
2 | 3-(3,4-二氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
3 | 4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
4 | 3-(3,4-二氯苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
5 | 6-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮 | |
6 | 2-氯-4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
7 | 3-(2-氯-3-氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
8 | 3-(3-氯-2-氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
9 | 3-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
10 | 4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}-2-氟苯甲腈 | |
11 | 4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}-2-甲基苯甲腈 | |
12 | 2-氯-5-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
13 | 4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}-3-甲基苯甲腈 | |
14 | 3-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
15 | 2-氯-4-[6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
16 | 4-[6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
17 | 6,6-二甲基-3-苯基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
18 | 3-氯-4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
19 | 4-{6,6-二甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}-3-氟苯甲腈 | |
20 | 3-(4-氯苯基)-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
21 | 4-{4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
22 | 2-氯-4-{4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基}苯甲腈 | |
23 | 3-(3,4-二氯苯基)-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
24 | 3-(3,4-二氟苯基)-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
25 | 3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
26 | 3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,6-二甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
27 | 3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
28 | 反-4-(6,6-二甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基)-環己烷甲腈 | |
29 A | 2-氯-4-[(6R)-6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
29 B | 2-氯-4-[(6S)-6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
30 | 3-(3,4-二氯苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
31 | 4-[6-(6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-3-甲基苯甲腈 | |
32 | [3-(3-氯-4-氰基苯基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-6-基]乙酸甲酯 | |
33 | 2-氯-4-[6-(羥甲基)-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
34 | 3-(2-氯-3-氟苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
35 | 3-(3-氯-2-氟苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
36 | 3-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
37 | 4-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]苯甲腈 | |
38 | 3-(4-氯苯基)-6-(羥甲基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
39 | 4-[6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-2-甲基苯甲腈 | |
40 | 6-[(6R)-6-(羥甲基)-6-甲基-4-側氧基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-酮 | |
41 | 3-(3,4-二氯苯基)-6-甲基-3H,4H,6H,7H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
42 | 3-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-6-羥基甲基-6-甲基-6,7-二氫-3H-哌喃并[3,4-d]咪唑-4-酮 | |
43 | 2-氯-4-(6-甲醯基-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-d]咪唑-3-基)-苯甲腈 | |
44 | 3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-哌喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸 | |
45 | 3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-哌喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸甲酯 | |
46 | 3-(3-氯-4-氰基-苯基)-6-甲基-4-側氧基-3,4,6,7-四氫-哌喃并[3,4-d]咪唑-6-甲酸二甲基醯胺 |
在一個實施例中,本發明之方法係關於上文表1中所描繪之化合物1至46及其醫藥學上可接受之鹽的用途。
在另一實施例中,本發明之方法係關於上文表1中所描繪之化合物1至11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30至33、35、39、41、42、45及46及其醫藥學上可接受之鹽的用途。
在一個實施例中,用於本發明之方法中之SLGT抑制劑係選自由恩格列淨、達格列淨及卡納格列淨組成之群。
在另一實施例中,用於本發明之方法中之SLGT抑制劑為恩格列淨。
在另一實施例中,本發明係關於用於治療CKD之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之視情況與恩格列淨組合的本發明之AS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明係關於用於治療CKD之方法,其包含向有需要之患者投與治療有效量之與恩格列淨組合的本發明之AS抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
縮寫:
ACE | 血管張力素轉化酶 |
ACTH | 促腎上腺皮質激素 |
AKI | 急性腎臟損傷 |
ARB | 血管張力素受體阻斷劑 |
AS | 醛固酮合成酶 |
BMI | 身體質量指數 |
CKD | 慢性腎臟病 |
CREDENCE | 具有已確認之腎病變臨床評估之糖尿病中之卡納格列淨及腎事件 |
EMPA-REG | 2型糖尿病患者中之恩格列淨心血管結果事件試驗 |
ESRD | 末期腎病 |
GFR | 腎小球濾過率 |
INDT | 艾比沙坦(Irbesartan) II型糖尿病性腎病變試驗 |
LADA | 潛伏性成人自體免疫糖尿病 |
MR | 鹽皮質素受體 |
NYHA | 紐約心臟協會(New York Heart Association) |
RAAS | 腎素-血管張力素-醛固酮系統 |
RENAAL | 用血管張力素II拮抗劑洛沙坦(Losartan)降低NIDDM中之終點 |
SGLT2 | 鈉-葡萄糖轉運蛋白2 |
除非特定指示,否則在整篇說明書及隨附申請專利範圍中,給定化學式或名稱將涵蓋互變異構物及其所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及外消旋體;以及不同比例之單獨鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或此類異構物及鏡像異構物存在之任何上述形式之混合物;以及鹽,包括其醫藥學上可接受之鹽;及其溶劑合物,諸如水合物,包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽的溶劑合物。
一些式(I)化合物可以超過一種互變異構形式存在。本發明包括使用所有此類互變異構物之方法。
式(I)化合物亦包括其經同位素標記之形式。本發明之組合之活性劑的經同位素標記之形式與該活性劑相同,但事實為該活性劑之一或多個原子已經原子(通常發現於自然界中)或具有不同於該原子之原子質量或質量數的原子質量或質量數之原子置換。可容易購得且可根據充分確立之程序併入至本發明之組合之活性劑中的同位素之實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素,例如
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F及
36Cl。含有上文所提及之其他原子之同位素及/或其他同位素中之一或多者的本發明之組合之活性劑、其前藥或任一者之醫藥學上可接受之鹽係涵蓋於本發明之範疇內。
本發明之方法亦包括式(I)化合物之醫藥學上可接受之衍生物。「醫藥學上可接受之衍生物」係指任何醫藥學上可接受之鹽或酯、或任何其他化合物,其在向患者投與後,能夠(直接或間接地)提供適用於本發明之化合物、或其藥理學上之活性代謝物或藥理學上之活性殘餘物。藥理學上之活性代謝物將理解為意謂任何能夠以酶方式或以化學方式代謝之本發明之化合物。此包括例如式(I)之經羥化或氧化之衍生化合物。
如本文中所使用,「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物,其中母化合物係藉由製備其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽;諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽;及其類似鹽。舉例而言,此類鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯胺鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺鹽(hydrabamine)、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、銨鹽、苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽及普魯卡因(procaine)。其他醫藥學上可接受之鹽可由來自金屬(如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物)之陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts, Birge, S.M.等人, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19)。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言,可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與於水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中之足量適當鹼或酸反應來製備此類鹽。
例如適用於純化或分離本發明化合物之除上文所提及之酸以外的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
另外,在本發明之範疇內使用式(I)化合物之前藥。前藥包括在簡單化學轉化後經改質以產生本發明之化合物的此等化合物。簡單化學轉化包括水解、氧化及還原。特定言之,在向患者投與前藥時,前藥可轉型為上文所揭示之化合物,由此賦予所需藥理學作用。
式(I)化合物僅為如熟習此項技術者將瞭解之涵蓋為『化學穩定的』化合物。舉例而言,過氧化物或將具有『懸空價數』或『碳陰離子』之化合物不為本文中所揭示之本發明方法所涵蓋之化合物。
對於本申請案中上文所揭示之所有化合物,在命名法與結構衝突之情況下,應理解為化合物係由結構定義。
除非另外說明,否則如在本說明書中所使用之所有術語應理解為如此項技術中已知的該等術語之一般含義。舉例而言,「C
1-4烷基」為含有1至4個碳之飽和脂族烴單價基團,諸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或三級丁基;「C
1-4烷氧基」為具有末端氧之C
1-4烷基,諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另外規定,否則所有烷基、烯基及炔基均應理解為在結構上可能為分支鏈或非分支鏈、環化或未環化的。其他更特定之定義如下:
術語「C
1-n烷基」(其中n為2至n之整數)單獨或與另一基團組合指示具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言,術語C
1-5-烷基包涵基團H
3C-、H
3C-CH
2-、H
3C-CH
2-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-、H
3C-CH
2-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-CH(CH
3)-、H
3C-CH(CH
3)-CH
2-、H
3C-C(CH
3)
2-、H
3C-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-CH
2-CH(CH
3)-、H
3C-CH
2-CH(CH
3)-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-CH
2-CH
2-、H
3C-CH
2-C(CH
3)
2-、H
3C-C(CH
3)
2-CH
2-、H
3C-CH(CH
3)-CH(CH
3)-及H
3C-CH
2-CH(CH
2CH
3)-。
術語「C
1-n-伸烷基」(其中n為1至n之整數)單獨或與另一基團組合指示含有1至n個碳原子之非環狀直鏈或分支鏈二價烷基。舉例而言,術語C
1-4-伸烷基包括-(CH
2)-、-(CH
2-CH
2)-、-(CH(CH
3))-、-(CH
2-CH
2-CH
2)-、-(C(CH
3)
2)-、-(CH(CH
2CH
3))-、-(CH(CH
3)-CH
2)-、-(CH
2-CH(CH
3))-、-(CH
2-CH
2-CH
2-CH
2)-、-(CH
2-CH
2-CH(CH
3))-、-(CH(CH
3)-CH
2-CH
2)-、-(CH
2-CH(CH
3)-CH
2)-、-(CH
2-C(CH
3)
2)-、-(C(CH
3)
2-CH
2)-、-(CH(CH
3)-CH(CH
3))-、-(CH
2-CH(CH
2CH
3))-、-(CH(CH
2CH
3)-CH
2)-、-(CH(CH
2CH
2CH
3))-、-(CHCH(CH
3)
2)-及-C(CH
3)(CH
2CH
3)-。
術語「C
3-n-環烷基」(其中n為4至n之整數)單獨或與另一基團組合指示具有3至n個C原子之環狀飽和非分支鏈烴基。舉例而言,術語C
3-7-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文中所使用之術語「雜原子」應理解為意謂除碳以外之原子,諸如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中,一或多個碳原子可視情況經以下雜原子置換:O、S或N,應理解若N未經取代,則其為NH,亦應理解雜原子可置換分支鏈或非分支鏈碳鏈內之末端碳原子或內部碳原子。此類基團可如上文所描述經基團(諸如側氧基)取代以產生諸如(但不限於)以下之定義:烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫酮基。
如本文中所使用之術語「芳基」單獨或與另一基團組合指示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團,其可進一步與第二5員或6員碳環基稠合,該碳環基可為芳族、飽和或不飽和的。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意謂芳族5員至6員單環雜芳基或芳族7員至11員雜芳基雙環(其中至少一個環為芳族),其中雜芳環含有1至4個雜原子,諸如N、O及S。5員至6員單環雜芳基環之非限制性實例包括呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、三𠯤基及嘌呤基。7員至11員雜芳基雙環雜芳環之非限制性實例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并㗁唑基及苯并噻唑基。
術語「雜環基」意謂穩定非芳族4員至8員單環雜環基或穩定非芳族6員至11員稠合雙環、橋連雙環或螺環雜環基團。5員至11員雜環係由碳原子及選自氮、氧及硫之一或多個(較佳一至四個)雜原子組成。雜環可為飽和或部分不飽和的。非芳族4員至8員單環雜環基之非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌喃基、四氫哌喃基、二㗁烷基、硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-1λ
6-硫代𠰌啉基、𠰌啉基、哌啶基、哌𠯤基及氮雜卓基。非芳族6員至11員稠合雙環基團之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6員至11員橋連雙環基團之非限制性實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛基。非芳族6員至11員螺環雜環基之非限制性實例包括7-氮雜-螺[3,3]庚基、7-螺[3,4]辛基及7-氮雜-螺[3,4]辛基。術語「雜環基」或意欲包括所有可能之異構形式。
如本說明書中所使用之術語「鹵素」應理解為意謂溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或完全鹵化」;部分或完全氟化;「經一或多個鹵素原子取代」包括例如一或多個碳原子上之單、二或三鹵基衍生物。對於烷基,非限制性實例應為-CH
2CHF
2、-CF
3等。
本文中所描述之各烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基或其類似基團應理解為視情況部分或完全鹵化。
如本文中所使用,「氮」或N及「硫」或S包括氮及硫之任何氧化形式以及任何鹽基態氮之四級銨化形式。舉例而言,除非另外規定,否則對於-S-C
1-6烷基,此應理解為包括-S(O)-C
1-6烷基及-S(O)
2-C
1-6烷基,同樣地,當R
a為苯基且其中m為0、1或2時,-S-R
a可表示為苯基-S(O)
m-。
通用合成方法用於本發明之方法中之式(I)化合物可藉由WO 2016/014736中所描述之方法及實例來製備。
治療用途之方法除非本文中另外定義,否則術語「慢性腎臟病」或「CKD」係指至少3個月之腎臟損傷或小於60 mL/min/1.73 m
2之降低之腎小球濾過率(GFR)。CKD之時期或嚴重程度係基於下文所描述之GFR值:
1期:具有正常或增加之GFR (>90 mL/min/1.73 m
2)之腎臟損傷
2期:輕度降低之GFR (60至89 mL/min/1.73 m
2)
3a期:中度降低之GFR (45至59 mL/min/1.73 m
2)
3b期:中度降低之GFR (30至44 mL/min/1.73 m
2)
4期:重度降低之GFR (15至29 mL/min/1.73 m
2)
5期:腎臟衰竭(GFR<15 mL/min/1.73 m
2或透析)
如本文中所使用,術語「末期腎臟病」係指eGFR<15 mL/min/1.73 m
2之腎臟功能衰退及/或需要藉由腎臟移植或透析進行腎替代療法。
在一個實施例中,患者患有1期CKD,或2期CDK、或3期CKD,或4期CKD,或5期CKD。
在另一實施例中,患者患有末期腎臟病。
在一個實施例中,本發明係關於一種用於治療、預防及/或降低處於疾病進展高風險中之成人CKD患者(包括快速進展(例如每年eGFR降低>3 ml/min)之患者)中之慢性腎臟病進展、末期腎臟病、腎死亡或心血管死亡之風險的方法,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之視情況與恩格列淨組合之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,CKD患者具有或處於每年eGFR降低>3 ml/min之風險中。
在另一實施例中,本發明係關於一種用於治療、預防及/或降低成人患者之慢性腎臟病進展、末期腎臟病、腎死亡或心血管死亡之風險的方法,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之視情況與恩格列淨組合之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
AS之直接抑制具有降低由醛固酮之MR依賴性及MR非依賴性作用所引起之有害作用的潛力。由於AS抑制劑影響MR依賴性作用,因此存在高鉀血症之潛在風險。因此,臨床試驗之另一態樣係關於用AS抑制劑與SGLT2抑制劑恩格列淨組合來治療CKD。用SGLT2抑制劑之組合治療減輕某些AS抑制劑之高鉀血症,由此允許針對高鉀血症之具有平衡安全性之更高劑量的AS抑制劑。亦預期此雙重機制提供比鹽皮質激素受體(MR)拮抗劑更大之治療益處,具有較小之高鉀血症風險,因為功效應在對應於對MR依賴性電解質調節之影響較小的劑量下引發。在一個實施例中,SGLT2抑制劑為恩格列淨。
在一個實施例中,本發明係關於一種用於治療、預防及/或降低成人患者之腎臟病進展、末期腎臟病、腎死亡或心血管死亡之風險的方法,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之與恩格列淨組合之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明係關於一種用於治療、預防及/或降低具有不受控之CKD進展(每年eGFR降低>3 ml/min/1.73 m
2)的成人患者之腎臟病進展、末期腎臟病、腎死亡或心血管死亡之風險的方法,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之與恩格列淨組合之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中,本發明係關於一種用於治療、預防及/或降低成人患者之腎臟病進展、末期腎臟病、腎死亡或心血管死亡之風險的方法,該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之與恩格列淨組合之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽,其中與不用恩格列淨治療之患者相比,用恩格列淨進行之治療降低高鉀血症之風險。
在另一實施例中,式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備用以治療慢性腎臟病之藥劑;在另一實施例中,藥劑包含SGLT2抑制劑;在另一實施例中,藥劑包含為恩格列淨之SGLT2抑制劑。
對於治療用途,式(I)化合物及SGLT2抑制劑中之各者可經由呈任何習知醫藥劑型之醫藥組合物以任何習知方式進行投與。習知劑型通常包括適合於所選擇之特定劑型的醫藥學上可接受之載劑。投藥途徑包括(但不限於)靜脈內、肌內、皮下、滑膜內、藉由輸注、舌下、經皮、經口、局部或藉由吸入。較佳之投藥途徑為經口及靜脈內。
式(I)化合物及視情況選用之SGLT2抑制劑可單獨或與佐劑及其類似物(包括其他活性成分)組合投與,該等佐劑增強抑制劑之穩定性、在某些實施例中促進投與含有其之醫藥組合物、提供增加之溶解或分散液、增加抑制活性、提供佐劑療法。舉例而言,在一個實施例中,可投與多種本發明之化合物。有利地,此類組合療法使用較低劑量之習知治療劑,因此避免此等藥劑用作單藥療法時引發之可能毒性及不良副作用。本發明之化合物可以物理方式與習知治療劑或其他佐劑組合於單一醫藥組合物中。有利地,化合物接著可以單一劑型一起投與。在一些實施例中,包含此類化合物組合之醫藥組合物含有至少約5%,但更佳至少約20%之式(I)化合物(w/w)或其組合。本發明之化合物之最佳百分比(w/w)可變化且在熟習此項技術者之範圍內。或者,可單獨(連續或同時)投與本發明之化合物及習知治療劑或其他佐劑。單獨給藥實現給藥方案之更大靈活性。
如上文所提及,本發明之式(I)化合物及視情況選用之SGLT2抑制劑的劑型中之各者可包括一般熟習此項技術者已知且適合於劑型之醫藥學上可接受之載劑及佐劑。此等載劑及佐劑包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物質、水、鹽或電解液及基於纖維素之物質。較佳之劑型包括錠劑、膠囊、囊片、液體、溶液、懸浮液、乳液、口含錠、糖漿、可復原粉末、顆粒、栓劑及經皮貼片。用於製備此類劑型之方法為已知的(參見例如,H.C. Ansel及N.G. Popovish,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第5版, Lea及Febiger (1990))。本發明之化合物之劑量水準及要求可由一般熟習此項技術者自適用於特定患者之可用方法及技術選擇。在一些實施例中,70 kg患者之劑量水準在約1至1000毫克/劑量之範圍內。儘管每日一次劑量可為足夠的,但可給出每日至多5次劑量。對於口服劑量,可能需要至多2000毫克/日。如熟習此項技術者將瞭解,視特定因素而定,可能需要較低或較高劑量。舉例而言,特定劑量及治療方案將視以下因素而定:諸如患者之一般健康概況、患者之病症之嚴重程度及病程或其特性以及治療醫師之判斷。
在本發明內,應瞭解,根據本發明之AS抑制劑及SGLT2抑制劑之組合或組合用途可設想同時、依序或單獨投與治療組分。
在此上下文中,本發明之含義內的「組合(combination)」或「組合(combined)」可包括(但不限於)固定及非固定(例如游離)形式(包括套組,或其他投藥、施用形式或劑型)及用途,諸如同時、依序或單獨使用AS抑制劑及SGLT2抑制劑。
本發明之組合投與或施用可藉由將治療組分共同投與,諸如藉由在一種單一調配物或兩種單獨調配物中同時投與來進行。或者,投藥可藉由依序投與治療組分,諸如依次投與兩種單獨調配物來進行。
對於本發明之組合療法,治療組分可單獨投與(此暗示其單獨調配)或一起調配(此暗示其在同一製劑中調配)。因此,投與本發明之組合之一種成分可在投與組合之另一成分之前、同時或之後。
在本發明之另一態樣中,患者可視情況用第三治療劑治療。視情況選用之第三治療劑之非限制性實例為ACE抑制劑及ARB。ACE抑制劑之非限制性實例包括貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)。ARB之非限制性實例包括艾比沙坦(irbesartan)、洛沙坦、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)。
臨床試驗方案根據以下臨床試驗方案研究單獨的式(I)化合物及其與SGLT2抑制劑之組合之功效及安全性。概言之,在14週內向患者投與三個劑量之AS抑制劑中之一者。在此II期劑量探索性試驗中,在患有糖尿病性及非糖尿病性CKD之男性及女性患者中使用單獨的AS抑制劑及其與恩格列淨之組合。
試驗終點:
主要終點為在14週之後的首次晨尿(First Morning Void urine)中所量測之經對數轉換之尿白蛋白肌酐比率(UACR)相對於基線之變化。
次要終點:
● UACR反應I,其定義為自基線至第14週,首次晨尿之UACR降低至少30%的絕對變化。
● UACR反應II,其定義為自基線至第14週,首次晨尿之UACR降低至少15%的絕對變化。
試驗設計
隨機、雙盲、平行劑量組、安慰劑對照II期臨床試驗,用於研究在14週內單獨的三個劑量之AS抑制劑及其與恩格列淨組合在患有糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病之患者中之作用。試驗將包括恩格列淨10 mg/安慰劑之8週1:1隨機分組導入期,隨後為單獨的AS抑制劑/安慰劑或其與恩格列淨之組合之14週隨機分組治療期。
隨機分組之患者之總數目:至少552名。
每個治療組之患者數目:治療期中每組最少60名患者完成,總共480名患者完成。
診斷:糖尿病性或非糖尿病性慢性腎臟病
主要納入及排除標準:
納入:
● 簽署同意書時年齡≥18歲之男性或女性患者。
● eGFR≥30且<90 mL/min/1.73 m
2。
● UACR≥200且<5000 mg/g。
● 用ACEi或ARB (兩者未一起使用)進行穩定治療。
● 血清鉀≤4.8 mmol/L
排除:
● 當前或計劃之SGLT2抑制劑/SGLT-1/2抑制劑治療
● 1型糖尿病
測試產品:AS抑制劑及恩格列淨
劑量:
● 每日3 mg (QD)或每日10 mg (QD)或每日20 mg (QD) AS抑制劑
● 每日10 mg (QD)恩格列淨
投藥模式:經口(藉由口腔進行)
比較性產品:與各劑量之AS抑制劑及恩格列淨匹配之安慰劑
劑量:不適用
投藥模式:經口
治療持續時間:14週(使用恩格列淨/安慰劑之8週導入期及使用單獨的AS抑制劑/安慰劑或其與恩格列淨/安慰劑之組合治療14週)
統計方法:將使用用於重複量測之混合效應模型(MMRM)獲得連續終點之治療作用的相對於基線之經調整之平均變化。此MMRM模型將包括作為類別變數之固定治療作用及作為連續變數之在各自問診時之固定基線作用。將問診視為患者內可變性之具有非結構化共變數結構之重複量度。對於劑量探索,將在多種比較程序及建模(MCPMod)分析中使用針對各劑量組之預測平均反應及來自MMRM之估計共變數矩陣。將在MCPMod中評估若干種可能之劑量反應模式以鑑別最佳擬合模型及最佳劑量,以用於進一步開發。
試驗將在患有糖尿病性及非糖尿病性CKD之患者中比較3種劑量之AS抑制劑與安慰劑,向該等患者隨機分配恩格列淨或作為背景療法之安慰劑(在隨機分組之導入期間確定)。
試驗將藉由評估3種劑量及安慰劑來表徵患有糖尿病性及非糖尿病性CKD之患者中之AS抑制劑的劑量-反應曲線。反應為在14週之後在首次晨尿中量測之經對數轉換之UACR相對於治療期基線之變化。主要目標為(1)展示非均一劑量反應曲線、評估定量治療作用規模且評估劑量反應關係,(2)藉由在3種劑量之AS抑制劑與安慰劑之間比較在14週之後在首次晨尿中量測之經對數轉換之UACR相對於治療期基線之變化來確定AS抑制劑之最佳劑量。
一組次要目標將與上文相同,但在(1)安慰劑背景療法(2)恩格列淨背景療法之亞群中。
此等分析將包括停用AS抑制劑之前的所有資料、AS抑制劑之向下滴定,或死亡,與同時使用SGLT2-抑制劑之變化無關。
主要終點
在14週之後在首次晨尿中量測之經對數轉換之尿白蛋白肌酐比率(UACR)相對於治療期基線之變化。
次要終點
● UACR反應I,其定義為自治療期基線至14週,首次晨尿之UACR降低至少30%的絕對變化。
● UACR反應II,其定義為自治療期基線至第14週,首次晨尿之UACR降低至少15%的絕對變化。
其他目標
其他目標包括在患有CKD之患者中進行14週之試驗治療後,與安慰劑相比,三個劑量之AS抑制劑之功效、安全性、PK及PD。
其他終點
● 14週之後eGFR相對於基線之變化。
● eGFR斜率。
● 14週之後血清鉀相對於基線之變化
● 14週之後血壓及脈搏相對於基線之變化
● 14週之後體重相對於基線之變化。
其他終點包括血漿醛固酮、其前驅物皮質固酮及11-去氧皮質固酮、皮質醇及其前驅物11-去氧皮質醇相對於基線之變化,以評估目標接合及目標選擇性;此包括此等標記物之時間分佈之所選擇問診之間的比較(超過2至3小時之連續量測,主要對應於AS抑制劑之PK取樣時間點)。其他終點亦包括生物標記物相對於基線之變化,該等生物標記物表示腎臟病理生理學之關鍵機制,諸如發炎、纖維化、腎小管間質性損傷、氧化應力、腎小球損傷及內皮細胞功能不良。
將評估PK參數作為其他終點。
在終點之上下文中,術語「基線」係指在治療期(除首次晨尿之外)首次攝入AS抑制劑試驗藥物之前的最後一次觀測結果,其中基線定義為自隨機分組導入期之第-2週直至在治療期中首次攝入試驗藥物之前的所有未缺失評估之平均值。此不包括篩選時之單點尿液中所量測之UACR。可在試驗統計分析計劃(TSAP)中定義更多細節及額外之其他終點。
設計及試驗群體之描述
整體試驗設計
此試驗為多中心、隨機、雙盲、平行劑量組、安慰劑對照II期臨床試驗,其研究三個劑量之單獨的AS抑制劑及其與恩格列淨之組合在用ACEi或ARB進行背景治療之患有糖尿病性及非糖尿病性CKD之患者中之作用。將在1:1隨機分組導入期期間確定恩格列淨相對於安慰劑之用途。
將在患者簽署知情同意書之後在試驗中對其進行篩選。其將自第一次篩選評估時開始經歷至多2週之篩選期。在篩選時確認合格性之後,患者將進入隨機分組導入期。患者同樣以1:1之比率隨機分組以接受10 mg恩格列淨或與10 mg恩格列淨匹配之安慰劑且將繼續進行指定研究治療持續8週。在導入期中治療8週後,患者將進入治療期。在導入期接受恩格列淨之患者將以1:1:1:1之比率同樣隨機分組至四個平行劑量組中之一者中以接受3種劑量之AS抑制劑(3 mg QD、10 mg QD或20 mg QD)與恩格列淨之組合,或單獨的恩格列淨(恩格列淨加上與AS抑制劑匹配之安慰劑)中之一者。在導入期接受安慰劑之患者將以1:1:1:1之比率同樣隨機分組至四個平行劑量組中之一者中以接受3種劑量之AS抑制劑(3 mg QD、10 mg QD或20 mg QD)或安慰劑中之一者。患者將繼續接受指定治療持續14週。
研究將對恩格列淨及AS抑制劑兩者不知情。因為不同劑量濃度(3及10 mg)之AS抑制劑膜包衣錠劑及恩格列淨具有不同尺寸,為了最小化可能之觀測偏差且確保研究在整個劑量組中不知情,患者在治療期期間將各自每日服用4個錠劑。
使用分層演算法將符合條件之患者隨機分組以進行治療,該分層演算法幫助確保治療組之間相對於預後變數(諸如:先前之糖尿病、eGFR及UACR)之平衡。在疾病類型(糖尿病性腎臟病及非糖尿病性腎臟病)中之各者之導入期期間將要求對最少40%之患者進行隨機分組。患有糖尿病之患者可能患有糖尿病性腎臟病、非糖尿病性CKD病因或其組合;出於分層之目的,患者將歸類為患有糖尿病性腎臟病。
自篩選開始直至試驗結束,在不同時間點,患者會收集其尿液用於UACR分析。在每日投與研究藥物之前將收集首次晨尿。對於預見無法到達現場進行身體問診的各時間點,患者將配備有尿液收集容器以對其首次晨尿進行尿液取樣。為減少患者負擔,在國家法規允許時,將在各次問診之間在家中採集之樣品自患者家運送至中央實驗室以進行分析。在上述情況不可行之情況下將進行替代安排,例如將樣品運送至研究點。在現場進行問診之前直接採集之樣品將運送至研究點以由現場工作人員處理。
除安全性分析以外,此試驗中之尿液及血液樣品將用於生物標記物分析,包括UACR。
在治療期之後,或在導入期或治療期中之試驗治療永久停止時,患者將進行治療結束(EoT)問診。隨後為治療後之4週隨訪期。將至少7天後之首次隨訪問診(FUp1)視為殘餘作用週期(REP)之結束。直至REP結束,需要收集、記錄及報告所有AE及伴隨藥物治療之變化。在導入期期間過早停藥之患者必須至少參加FUp1。應鼓勵所有其他患者完成整個隨訪期。
在隨訪期期間,患者將不用試驗藥物進行治療,但若可能,患者應繼續使用其接受之任何背景治療且將在家收集額外尿液。在4週隨訪期之後,患者將進行最終問診,其中將再次收集血液及尿液樣品。在此問診結束之後,個別患者之試驗參與完成。
無法排除在用AS抑制劑治療時之血清鉀上升及eGFR下降。因此,將在開始用AS抑制劑或匹配安慰劑治療之後密切監測(每週持續2週)患者,且在此後定期監測。為了能夠解決未來科學問題,將要求患者自願捐贈用於儲備之生物樣品。若患者同意,則儲備樣品可用於未來生物標記物研究及藥物開發計劃,例如用於鑑別更可能得益於治療或經歷不良事件(AE)之患者,或獲得藥物作用之機理或基因理解且由此更好地將患者與療法匹配。
將在試驗中收集在治療開始之前3年之時段內的歷史腎臟相關資料(包括血清肌酐資料、eGFR值及歷史AKI資料)。此可在未來用於探究AS抑制劑在患有不同類別進展速率之CKD的患者中之益處。
試驗設計之論述,包括對照組之選擇
此劑量探索性試驗經設計以評估單獨的AS抑制劑及其與恩格列淨之組合之功效及安全性,如可能在臨床實踐中開始一般。其亦提供機會來尋找AS抑制劑以其自身及/或以與恩格列淨之固定劑量組合形式用於未來開發之最佳劑量。
患者將最初開始於8週恩格列淨或安慰劑之隨機分組導入期,且將接著在治療期接受14週用AS抑制劑或安慰劑治療以及恩格列淨或安慰劑治療。重要的是,出於安全原因,患者在開始用AS抑制劑治療之前首先使用恩格列淨治療,因為兩種藥物可能具有類似之血液動力學作用。在開始用AS抑制劑之前,認為8週之恩格列淨治療足以達到穩定血液動力學水準。
選擇平行組設計以研究三種不同劑量方案之單獨的AS抑制劑及其與恩格列淨之組合。第一平行組將研究三種不同劑量方案之AS抑制劑及安慰劑。第二平行組將研究三種不同劑量方案之AS抑制劑與恩格列淨之組合相對於恩格列淨+安慰劑。安慰劑係用於控制觀測者及個體偏差,且隨機分組用於控制分配偏差。
研究設計涉及兩次隨機分組。需要進行針對恩格列淨及安慰劑之第一次導入隨機分組以達成兩種目的。首先,導入隨機分組將確保患者群體同等分佈至恩格列淨及安慰劑組,隨後第二隨機分組至治療組。其次,選擇在導入期期間開始使用恩格列淨,隨後稍晚啟動AS抑制劑之交錯方法以增強患者安全性。恩格列淨及AS抑制劑兩者均具有引起急性eGFR降低之血液動力學作用。啟動交錯治療係計劃減少此類作用。
選擇UACR作為主要終點(首次晨尿收集)及次要終點(起反應者速率),因為在先前II期試驗中其他人在CKD中顯示其敏感、分化不同劑量,其動態範圍寬且在開始治療之後的合理時間內達到穩定平穩狀態。當局將其公認為CKD中之劑量探索性生物標記物。此外,UACR之變化與長期臨床及患者相關結果相關。
由於UACR為隨時間推移而在個體內變化之參數,因此在治療期基線處及治療期期間,尤其在治療結束時需要進行多次量測,其中應達成對藥物之穩定反應。因此,將在治療期基線處之第-2週至第0週及在治療期期間之第12週至第14週的3個時間點處連續2日收集UACR量測結果(總計6個量測值)。在4週隨訪期期間依序收集尿液可遞送反應穩定性及潛在回彈作用之探索性結果。
為了進一步表徵血液動力學作用,將以規則間隔量測血清肌酐用於探索性分析。
將建立資料監測委員會(data monitoring committee;DMC)以便在規則間隔下審查安全性資料。
試驗群體之選擇
預期至少552名患者將自大約200個地點隨機分組至隨機分組導入期。研究者預期為腎臟專科醫師、內分泌醫師或全科醫師。此試驗之患者篩選為競爭性的,亦即一旦已篩選足夠數目之患者,則所有地點之試驗篩選將同時停止。將告知研究者篩選完成且接著將不允許再篩選額外的患者來參與此試驗。若符合條件,則將對已在此時進行篩選之患者繼續隨機分組。最少552名患者將隨機分組至導入期以確保至少480名會完成研究治療,從而藉由增加樣品大小來保存試驗效力。若在研究進行期間退出率高於所計劃之比率,則會繼續招募直至所需數目之患者完成治療。所有入選試驗(亦即已簽署知情同意書)之患者的記錄將維持在研究者地點文件(ISF)中,與其是否已用研究性藥物治療無關。
若患者隨機分組錯誤(=不符合所有納入標準或符合一或多個排除標準),則應立即聯繫發起人或委託者。基於個體益處-風險評估,將決定是否可能繼續參與試驗。
進入試驗之主要診斷
慢性腎臟病。
若研究者認為在主要地方、國家或國際準則之情形下參與者必須接受恩格列淨(或任何其他SGLT-2或SGLT-1/2抑制劑),則由於在試驗中可能將患者分配至單獨安慰劑之風險,該患者不應包括於試驗中。
為符合合格性標準,當前用恩格列淨(或其他SGLT2或SGLT-1/2抑制劑)治療之潛在參與者不應退出此療法。
納入標準
1.在允許參與試驗之前根據ICH-GCP及當地法規書面簽署知情同意書且註明日期。
2.簽署同意書時年齡≥18歲之男性或女性患者。
3.在第1次問診時由中央實驗室分析之eGFR (慢性腎臟病流行病學合作[Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration;CKD-EPI]公式)≥30且<90 mL/min/1.73 m
2。
4.在第1次問診時由中央實驗室分析之單點尿液(中段尿液樣品)中之UACR≥200且<5,000 mg/g
5.若患者服用以下藥物中之任一者,則其應在試驗期間未計劃改變療法之情況下在第1次問診之前服用穩定劑量至少4週,且直至導入之前第一次隨機分組:抗高血壓藥、NSAID、內皮素受體拮抗劑、低劑量全身性類固醇(例如≤10 mg之普賴蘇穠(prednisolone)或等效物)。
6. 在試驗期間未計劃改變療法之情況下,在第1次問診之前用臨床上適合之穩定劑量之ACEi或ARB (但兩者未一起使用)治療≥4週,且直至第一次隨機分組。
7. 在研究者看來,以下潛在腎臟病中之一或多者引起:
● 糖尿病性腎臟病。此等患者必須患有2型糖尿病,且
● 其治療(包括GLP1受體促效劑)應不變或
● 在4週內視為少量變化(根據研究者之判斷)
● 在第1次問診之前且直至第一次隨機分組。
● 高血壓腎臟病
● 將慢性腎小球性腎炎定義為以下中之一者:
○ IgA腎病變,
○ 膜性腎病變
○ 局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)
8. 在第1次問診時由中央實驗室所量測之醣基化血紅素(HbA1c)<10.0%。
9. 在第1次問診時由中央實驗室所量測之血清鉀≤4.8 mmol/L。
10. 在第1次問診時在坐著時的SBP≥110且≤160 mmHg及DBP≥65且≤110 mmHg (三次BP量測之平均值)且根據當地標準照護及研究者之判斷最佳化抗高血壓治療。
11. 在第1次問診時身體質量指數(BMI)≥18.5且<50 kg/m
2。
12. 有生育可能之女性(WOCBP)必須準備好且能夠使用高效之節育方法。此類方法應在整個試驗中使用。若伴侶為WOCBP,則男性必須進行輸精管切除術或願意且能夠使用避孕套。
在第二次隨機分組(治療期開始)之前評估之額外納入標準:
1. 在隨機分組至治療期之前7天內由當地或中央實驗室所量測之血清鉀≤4.8 mmol/L。
2. 在隨機分組至治療期之前7天內由當地或中央實驗室所量測之eGFR (慢性腎臟病流行病學合作[CKD-EPI]公式)≥20 mL/min/1.73 m
2。
排除標準
1. 在第一次隨機分組之前7天內或在試驗治療階段期間計劃用醛固酮介導作用之抑制劑(例如,鹽皮質激素受體拮抗劑,諸如螺內酯)治療或攝入其他保鉀利尿劑(例如,胺氯吡脒(amiloride))。
2. 在第1次問診之前4週內及在整個篩選期間或試驗期間計劃用其他腎素血管張力素醛固酮系統(RAAS)干預(除ACEi或ARB之外)治療。亦排除必須或希望繼續攝入受限藥物或任何視為可能干擾試驗安全進行之藥物的患者。
3. 1型糖尿病或糖尿病之其他自體免疫病因之病史(例如LADA)
4. 在研究者看來,處於增加之酮酸中毒風險下之患者。
5. 當前接受SGLT2或SGLT1/2抑制劑或在試驗期間計劃啟動。
6. 在第1次問診之72小時內或在試驗期間計劃以≥5毫克/日(包括食物補充劑)之劑量使用生物素(維生素B7、維生素H或輔酶R)。
7. 如藉由當地或中央實驗室所量測,在第1次問診時在注射ACTH之後30分鐘(±5分鐘)絕對皮質醇值<18 µg/dL (496.6 nmol/L)。
8. 在第一次隨機分組之前,如研究者所判斷之重度症狀性直立性失調之已知病史。
39. 間歇性或持續性2度或3度房室阻斷,具有臨床上顯著心搏徐緩或竇性停止之竇房結功能障礙,未使用起搏器治療。
10. 在第1次問診時或直至第一次隨機分組,血清皮質醇<5 µg/dL (138.0 nmol/L)或任何臨床上相關異常實驗室值,其在研究者之判斷中使患者處於額外風險中。
11. 在第1次問診前最後3個月內之任何免疫抑止療法或免疫療法。此亦適用於除口服≤10 mg之普賴蘇穠或等效物之外的全身性類固醇。
12. 在第1次問診之前30天或直至第一次隨機分組根據改善全球腎臟病預後組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes;KDIGO)定義之急性腎臟損傷(AKI)。
13. 末期腎臟病、維持透析、在第1次訪問時或在第一次隨機分組之前進行腎臟移植;計劃在試驗期間進行腎臟移植或慢性腎替代療法。
14. 心臟衰竭,患有NYHA III/IV或冠心病之未進行醫療治療補償之患者。
15. 自第1次問診直至第一次隨機分組患有SARS-CoV-2活性感染或在第1次問診之前4週內進行陽性急性感染確認測試。
16. 在第1次問診前兩年內篩選或確診惡性病病史時之任何記錄之活性或疑似惡性病(除經適當治療之皮膚基底細胞癌、子宮頸原位癌及低級[T1或T2]前列腺癌以外)或在第1次問診前2年內進行癌症治療。
17. 在試驗期間計劃之大手術(研究者之判斷)。
18. 將干擾試驗參與之臨床上相關過敏/超敏之病史,包括對研究產品/安慰劑/替可克肽(tetracosactide) (ACTH測試用注射劑)或其賦形劑(例如單水合乳糖)過敏。
19. 在研究者看來,對患者造成安全風險或會干擾試驗目標之任何其他醫學病況。
20. 先前隨機分組於此試驗中。
21. 當前入選另一研究裝置或藥物試驗,或自結束另一研究裝置或藥物試驗或接受其他研究治療以來在第1次問診之前少於30天或5個半衰期(以較長者為準)。
22. 長期酒精或藥物濫用或在研究人員看來,使得該等患者成為不可靠試驗參與者或不大可能完成試驗之任何病況。
23. 妊娠、哺乳或計劃在試驗同時懷孕之女性。
患者治療之
停止患者可停止試驗治療或撤銷作為整體參與試驗之同意書(「撤銷同意書」),其具有如下文所描述之極其不同之含義。應盡一切努力使患者留在試驗中:若可能進行治療。控制退出率之量度包括謹慎之患者選擇、在試驗登記之前對試驗要求及程序之適當解釋,以及對退出後果之解釋。停止試驗治療或撤銷試驗參與之同意書的決定及原因必須記錄在患者文件及CRF中。若可行,則考慮不良事件收集報告之要求。
試驗治療之停止
永久性停止
個別患者將永久地停止所有隨機分組試驗治療,若:
1.患者按照研究者之臨床判斷及/或根據改善全球腎臟病預後組織(KDIGO)定義(參見,改善全球腎臟病預後組織(KDIGO)急性腎臟損傷工作組(Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group);KIDGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012; 2(1); 1-138)罹患急性腎臟損傷。
2.患者經歷eGFR下降:
● 在治療期中開始治療一週內≥30%;及/或
● 自治療期開始起之任何時間≥40%
3.患者進展至由eGFR<15 mL/min/1.73 m
2之腎臟功能衰退所定義之末期腎臟病及/或需要藉由腎臟移植或透析進行之腎替代療法。
4.患者希望停止試驗治療。將要求解釋原因,但患者有權拒絕回答。
5.已反覆證明患者不符合重要試驗程序,且在研究者及發起人代表看來,患者之安全性無法保證,因為其不願意或無法在將來遵守試驗要求。
6.患者需要服用不准許之伴隨藥物。然而,若患者需要修改劑量,其中僅允許穩定劑量,則此會主動要求停止。在此情況下,應詢問發起人。
7.患者出於醫學原因(諸如手術、歸因於試驗藥物之嚴重或重度藥物誘導性肝損傷、其他不良事件或其他疾病)可不再接受試驗治療。
8.患者需要進行癌症治療。一些排除適用於例如基底細胞癌-請與發起人討論。
9.女性患者懷孕。患者將進行隨訪直至生育或以其他方式終止妊娠。
個別患者將永久性停用AS抑制劑/安慰劑,若:
1. 由中央或任何當地實驗室量測之患者之血清鉀≥6.0 mmol/L,或若認為向下滴定不適當的,則≥5.6 mmol/L。
2. 患者在試驗中之任何點處罹患庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、腎上腺機能不全(包括施用ACTH之後皮質醇水準<18 µg/dL 30分鐘(±5分鐘))或患者皮質醇水準為<3 µg/dL (82.8 nmol/L)。應根據當地規範追蹤患者直至事件消退且應向發起人報告該事件。
個別患者將永久性停用恩格列淨/安慰劑,若:
1. 疑患有酮酸中毒。
2. 疑患有佛尼爾氏壞疽(Fournier's gangrene)。
在此等情況下,若永久停用研究藥物(恩格列淨/安慰劑或AS抑制劑/安慰劑)中之一者,則患者可繼續接受用其他研究藥物進行之治療。
治療中斷
在以下情況下,必須中斷所有隨機研究藥物:
● 重度SARS-CoV-2感染
在以下情況下,必須中斷恩格列淨/安慰劑:
● 併發UTI
● 症狀性體積消耗
在以下情況下,必須中斷AS抑制劑/安慰劑:
● 血清鉀≥5.6 mmol/L
● 在患者無法或不願意返回至研究點時血清鉀≥5 mmol/L
在此等情況下,若在醫學上合理,則可在恢復後重新開始試驗治療。
本發明者之非限制性實施例:
所主張之內容為:
實施例1. 一種用於治療糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病(CKD)之方法,該方法包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
Cy係選自C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統,
其中該等C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C
1-3烷基、、-OC
1-3烷基、-CF
3、氰基、側氧基、-N-(C
1-3烷基)
2、-NH(C
1-3烷基)、-NHCOC
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-C(O)OC
1-3烷基、羥基C
1-3烷基或雜芳基;及
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-CH
2OC(O)C
1-4烷基、-C(O)OC
1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC
1-4烷基及C(O)N(C
1-4烷基)
2;或
R
1及R
2共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環基。
實施例2: 如實施例1之方法,其中:
Cy為苯基、環己基、二氫茚基、2,3-二氫苯并呋喃基或四氫喹啉基,其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C
1-3烷基、側氧基及CN之取代基取代;及
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-C(O)N(C
1-4烷基)
2及-CH
2OC(O)C
1-4烷基。
實施例3: 如實施例1之方法,其中:
Cy係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C
1-3烷基及CN之取代基取代的苯基。
實施例4: 如實施例1之方法,其中:
Cy為經CN取代且視情況經一個或兩個獨立地選自-Cl、-F及C
1-3烷基之額外基團取代的苯基;
R
1為-CH
3;及
R
2為-CH
3或-CH
2OH。
實施例5: 如實施例4之方法,其中:
R
2為-CH
2OH。
實施例6: 如實施例4之方法,其中:
R
2為-CH
3。
實施例7: 如實施例1之方法,其中式(I)化合物係選自由化合物1至46或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
實施例8: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物選自由以下組成之群:化合物編號1至11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30至33、35、39、41、42、45及46。
實施例9: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例10: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例11: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例12: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例13: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例14: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例15: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例16: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例17: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例18: 如實施例7之方法,其中式(I)化合物為
。
實施例19: 如前述實施例中任一項之方法,其中疾病為糖尿病性慢性腎臟病。
實施例20: 如實施例1至18中任一項之方法,其中疾病為非糖尿病性慢性腎臟病。
實施例21: 如實施例1至20中任一項之方法,其中患者患有1期CKD、或2期CKD、或3期CKD、或4期CKD、或5期CKD。
實施例22: 如實施例1至21中任一項之方法,其進一步包含向患者投與醫藥學上有效量之SGLT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例23: 如實施例1至22中任一項之方法,其中SGLT2抑制劑為恩格列淨。
實施例24: 如實施例1至23中任一項之方法,其中AS抑制劑係以0.1至100 mg;或0.1至30 mg;或1 mg至25 mg;或3 mg至20 mg之每日量進行投與。
實施例25: 如實施例1至24中任一項之方法,其中AS抑制劑係以3 mg或10 mg、20 mg之每日量進行投與。
實施例26: 如實施例23之方法,其中恩格列淨係以10 mg或25 mg之每日量進行投與。
實施例27: 如實施例30之方法,其中恩格列淨係以10 mg之每日量進行投與。
實施例28: 如實施例23之方法,其中醛固酮合成酶抑制劑係以3 mg或10 mg或20 mg之量每日一次進行投與;且恩格列淨係以10 mg之量每日一次進行投與。
實施例29: 一種用於治療糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病之方法,該方法包含向有需要之患者投與包含醫藥學上有效量之式(I)化合物的醫藥組合物
或其醫藥學上可接受之鹽,其中:
Cy係選自C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統,
其中該等C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C
1-3烷基、、-OC
1-3烷基、-CF
3、氰基、側氧基、-N-(C
1-3烷基)
2、-NH(C
1-3烷基)、-NHCOC
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-C(O)OC
1-3烷基、羥基C
1-3烷基或雜芳基;及
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-CH
2OC(O)C
1-4烷基、-C(O)OC
1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC
1-4烷基及C(O)N(C
1-4烷基)
2;或
R
1及R
2共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環基,
及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
實施例30: 如實施例29之方法,其進一步包含向患者投與醫藥學上有效量之鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例31: 如實施例30之方法,其中SGLT2抑制劑為恩格列淨。
實施例32: 一種醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽,其視情況與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑組合且係用於治療糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病,其中醛固酮合成酶化合物具有式(I)
,
其中:
Cy係選自C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統,
其中該等C
3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C
1-3烷基、、-OC
1-3烷基、-CF
3、氰基、側氧基、-N-(C
1-3烷基)
2、-NH(C
1-3烷基)、-NHCOC
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-C(O)OC
1-3烷基、羥基C
1-3烷基或雜芳基;及
R
1及R
2係獨立地選自H、C
1-3烷基、羥基C
1-3烷基、-CH
2NHC(O)OC
1-4烷基、-CH
2OC(O)C
1-4烷基、-C(O)OC
1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC
1-4烷基及C(O)N(C
1-4烷基)
2;或
R
1及R
2共同形成C
3-6環烷基或C
3-6雜環基。
Claims (24)
- 一種用於治療糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病(CKD)之方法,該方法包含向有需要之患者投與醫藥學上有效量之式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽,其中: Cy係選自C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統, 其中該等C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C 1-3烷基、-OC 1-3烷基、-CF 3、氰基、側氧基、-N-(C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、-NHCOC 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、羥基C 1-3烷基或雜芳基;及 R 1及R 2係獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、-CH 2NHC(O)OC 1-4烷基、-CH 2OC(O)C 1-4烷基、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC 1-4烷基及C(O)N(C 1-4烷基) 2;或 R 1及R 2共同形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環基。
- 如請求項1之方法,其中: Cy為苯基、環己基、二氫茚基、2,3-二氫苯并呋喃基或四氫喹啉基,其各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C 1-3烷基、側氧基及CN之取代基取代;及 R 1及R 2係獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、-CH 2NHC(O)OC 1-4烷基、-C(O)N(C 1-4烷基) 2及-CH 2OC(O)C 1-4烷基。
- 如請求項1之方法,其中: Cy係視情況經一個、兩個或三個獨立地選自-Cl、-F、C 1-3烷基及CN之取代基取代的苯基。
- 如請求項1之方法,其中: Cy為經CN取代且視情況經一個或兩個獨立地選自-Cl、-F及C 1-3烷基之額外基團取代的苯基; R 1為-CH 3;及 R 2為-CH 3或-CH 2OH。
- 如請求項4之方法,其中: R 2為-CH 2OH。
- 如請求項4之方法,其中: R 2為-CH 3。
- 如請求項1之方法,其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群: 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項7之方法,其中該式(I)化合物係選自由以下組成之群:化合物編號1至11、13、15、18、19、22、23、26、28、29A、29B、30至33、35、39、41、42、45及46。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該疾病為糖尿病性慢性腎臟病。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該疾病為非糖尿病性慢性腎臟病。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該患者患有1期CKD、或2期CKD、或3期CKD、或4期CKD、或5期CKD。
- 如前述請求項中任一項之方法,其進一步包含向該患者投與醫藥學上有效量之SGLT2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該SGLT2抑制劑為恩格列淨(empagliflozin)。
- 一種醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽,其視情況與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑組合且係用於治療糖尿病性及非糖尿病性慢性腎臟病,其中該醛固酮合成酶化合物具有式(I) , 其中: Cy係選自C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之單環或雙環系統, 其中該等C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況且獨立地經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代:鹵素、-C 1-3烷基、-OC 1-3烷基、-CF 3、氰基、側氧基、-N-(C 1-3烷基) 2、-NH(C 1-3烷基)、-NHCOC 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、羥基C 1-3烷基或雜芳基;及 R 1及R 2係獨立地選自H、C 1-3烷基、羥基C 1-3烷基、-CH 2NHC(O)OC 1-4烷基、-CH 2OC(O)C 1-4烷基、-C(O)OC 1-4烷基、-C(O)H、-COOH、-C(O)NHC 1-4烷基及C(O)N(C 1-4烷基) 2;或 R 1及R 2共同形成C 3-6環烷基或C 3-6雜環基。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
- 如請求項1之方法或如請求項14之用途,其中該式(I)化合物為 。
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