MX2015001732A - Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de b-raf, un inhibidor de egfr, y opcionalmente un inhibidor de p13k-alfa. - Google Patents

Abstract

Una combinación farmacéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de B-Raf, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3K; los usos de esta combinación en el tratamiento de enfermedades proliferativas; y los métodos para el tratamiento de un sujeto que padezca de una enfermedad proliferativa, los cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de esta combinación.

Description

COMBINACIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DE B-RAF. UN INHIBIDOR DE EGFR. Y OPCIONALMENTE UN INHIBIDOR DE PI3K-ALFA CAMPO DE LA INVENCIÓN Una combinación de un inhibidor de cinasa B-Raf y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR también conocido como ErbB-1 o HER-1 ) y, opcionalmente, un inhibidor de cinasa de cinasa de fosfatidil-inositol-3 (cinasas PI3 o PI3K), el cual se utiliza para el tratamiento de las enfermedades proliferativas. Esta invención también se refiere a los usos de esta combinación en el tratamiento de enfermedades proliferativas; a composiciones farmacéuticas de la combinación de agentes, y a los métodos para el tratamiento de un sujeto que padezca de una enfermedad proliferativa, los cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de esta combinación al sujeto. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cinasas de proteína representan una gran familia de proteínas, que tienen una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, y en el mantenimiento del control sobre la función celular. Se ha observado una actividad aberrante de cinasa en muchos estados de enfermedad, incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos, así como las enfermedades resultantes de la activación inapropiada de los sistemas ¡nmunológico y nervioso.

La familia de cinasas de serina/treonina Raf incluye tres miembros: C-Raf (o Raf-1 ), B-Raf y A-Raf. Se ha identificado la activación de los alelos de B-Raf en aproximadamente el 70 por ciento de los melanomas, el 40 por ciento de carcinoma papilar de tiroides, el 30 por ciento de carcinoma de ovario de grado inferior, y el 10 por ciento de cánceres colo-rectales. La mayoría de las mutaciones de B-Raf se encuentran dentro del dominio de cinasa, contando una sola sustitución (V600E) por el 80 por ciento. Las proteínas de B-Raf mutadas activan la senda de Raf-M EK-ERK, ya sea por medio de una actividad elevada de cinasa hacia la MEK, o bien por medio de la activación de C-Raf. El inhibidor de B-Raf en la presente terapia de combinación inhibe los procesos celulares que involucran a la cinasa B-Raf mediante el bloqueo de la cascada de señales en estas celulas de cáncer, y finalmente mediante la inducción de estasis y/o la muerte de las células. Los inhibidores de B-Raf útiles en las presentes combinaciones se describen de una manera general y específica en la Solicitud de Patente del TCP Publicada Número WO201 1 /025927, la cual se incorpora a la presente como referencia.

Existen tres clases de cinasas-PI3 (PI3K). Las enzimas clase I consisten en heterodímeros que tienen un dominio regulador (p85) y una subunidad catalítica (p 1 10), de la cual hay cuatro isoformas: r1 10a, p 1 10 b , r1 10d y p 1 10 g. Las isoformas a y b se expresan ubicuitamente; a se enlaza corriente arriba principalmente a las cinasas de tirosina receptoras, mientras que la b puede mediar las señales a partir de los receptores acoplados con proteína-G así como a partir de las cinasas de tirosina receptoras. Las isoformas d y g se expresan primordialmente en los linfocitos y tienen funciones importantes en la regulación de las respuestas inmunitarias.

Una ganancia de función en la señalización de PI3K es común en muchos tipos de cáncer humano, e incluye la inactivación del gen supresor de tumores PTEN, la amplificación/sobre-expresión o activación de mutaciones de algunas cinasas de tirosina receptoras (por ejemplo, erbB3, erbB2, EGFR), la amplificación de las regiones genómicas que contiene AKT, la amplificación de PIK3CA (el gen que codifica p1 10a), y las mutaciones en p1 10a. Recientemente se encontró que más del 30 por ciento de diversos tipos de tumores sólidos contienen mutaciones de PIK3CA. De estas frecuencias de mutación, PIK3CA es uno de los genes más comúnmente mutados identificados en los cánceres humanos. Los inhibidores de PI3K útiles en el presente método, los cuales tienen una actividad inhibidora para la isoforma a de las cinasas PI3, se describen en la Publicación Internacional Número WO2010/029082, la cual se incorpora a la presente como referencia.

Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFRs) son receptores transmembrana presentes sobre las membranas celulares. Tienen un componente de enlace extracelular, un componente transmembrana, y un componente de cinasa de tirosina intracelular. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFRs) tienen una función importante en el control del crecimiento celular normal, la apoptosis, y otras funciones celulares. La desregulación de la actividad de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede conducir a una activación continua o anormal de los receptores, causando una división celular no regulada.

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRs) son conocidos en la materia. Típicamente, son inhibidores de cinasa de tirosina de molécula pequeña, tales como erlotinib y gefitinib, o anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, tales como cetuximab y panitumumab, son inhibidores especialmente útiles de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para utilizarse en la presente invención. El cetuximab, su preparación y uso para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,217,866, la cual se incorpora a la presente como referencia. El panitumumab, su preparación y uso para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,235,883, la cual se incorpora a la presente como referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación terapéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de B-Raf, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3K, útil para su administración separada, simultánea o en secuencia a un sujeto que lo necesite, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

La presente invención se refiere en especial a una combinación terapéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (posteriormente referido en la presente como el Compuesto A), (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3K.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una combinación terapéutica, la cual comprende: (a) un inhibidor de B-Raf, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3K, útil para su administración separada, simultánea o en secuencia a un sujeto que lo necesite, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

La presente invención se refiere en especial a una combinación terapéutica, la cual comprende (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (posteriormente referido en la presente como el “Compuesto A”), (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3K, en especial un inhibidor selectivo de PI3Ka.

La presente invención se refiere en especial a una combinación terapéutica en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un inhibidor de cinasa de tirosina, tal como erlotinib o gefitinib, en especial erlotinib, y en especial en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un anticuerpo monoclonal, por ejemplo, cetuximab o panitumumab, en especial cetuximab.

Los inhibidores de PI3K son conocidos en la materia. El inhibidor de PI3K opcional es en especial un inhibidor selectivo de PI3Ka, el cual es un derivado de 2-carboxamida-cicloamino-urea descrito en la Publicación Internacional Número WO2010/029082, en particular los compuestos de la fórmula (I): (l), en donde: A representa un heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en: R1 representa uno de los siguientes sustituyentes: (1 ) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a nueve de las siguientes fracciones: deuterio, flúor, o de una a dos de las siguientes fracciones: cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; (2) cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a cuatro de las siguientes fracciones: deuterio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de preferencia metilo), flúor, ciano, amino-carbonilo; (3) fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a dos de las siguientes fracciones: deuterio, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, d i-(a Iq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (4) amina opcionalmente mono- o di-sustituida; en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de las siguientes fracciones: deuterio, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, flúor, cloro, hidroxilo), fenil-sulfonilo (que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); (5) sulfonilo sustituido; en donde este sustituyente se selecciona a partir de las siguientes fracciones: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, flúor), pirrolidino (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, hidroxilo, oxo; en particular un oxo); (6) flúor, cloro; R2 representa hidrógeno; R3 representa: (1 ) hidrógeno, (2) flúor, cloro, (3) metilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a tres de las siguientes fracciones: deuterio, flúor, cloro, dimetil-amino.

Los radicales y símbolos como se utilizan en la definición de un compuesto de la fórmula I tienen los significados como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO2010/029082.

Un inhibidor de PI3K preferido es un compuesto que se describe específicamente en la Publicación Internacional Número WO201 0/029082. Un inhibidor selectivo de PI3Ka muy preferido de la presente invención es la 1 -({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1 , 1 -dimetil-eti I )-pi ri d in -4-i l]-tiaz o I-2 -il}-a mida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la fórmula: (referido en la presente como el “Compuesto B”).

Posteriormente en la presente, las combinaciones dobles del Compuesto A y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), las combinaciones triples del compuesto A, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y un inhibidor de PI3K de la fórmula I, y más específicamente las combinaciones dobles del Compuesto A y cetuximab, y la combinación triple del compuesto A, cetuximab y el compuesto B, serán referidas como una combinación de la invención.

La presente invención pertenece en particular a una combinación de la invención útil para su administración separada, simultánea o en secuencia a un sujeto que lo necesite, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

La presente invención también pertenece a una combinación de la invención, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite.

La presente invención pertenece además al uso de una combinación de la invención, para la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa.

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que tenga una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a este sujeto, una combinación de la invención, en una cantidad que sea de manera conjunta terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa.

La presente invención proporciona además un paquete comercial que comprende, como agentes terapéuticos, una combinación de la invención, junto con instrucciones para su administración simultánea, separada o en secuencia, para utilizarse en la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Los términos generales utilizados en la presente se definen con los siguientes significados, a menos que se informe explícitamente de otra manera: Los términos "comprendiendo" e "incluyendo” se utilizan en la presente en su sentido de extremos abiertos y no limitante, a menos que se observe de otra manera.

Los términos “un" y "uno" y "el”, y las referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (en especial en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o que sea claramente contradicho por el contexto. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, y similares, esto también significa un solo compuesto, sal, o similar.

El término “combinación”, “combinación terapéutica” o “combinación farmacéutica”, como se utiliza en la presente, define ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o un kit de partes para la administración combinada, en donde el Compuesto A y el Compuesto B se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.

El término “composición farmacéutica” se define en la presente para referirse a una mezcla o a una solución que contiene cuando menos un agente terapéutico para administrarse a un sujeto, por ejemplo, a un mamífero o humano, con el objeto de prevenir o tratar una enfermedad o condición particular que afecte al mamífero.

El término “farmacéuticamente aceptable” se define en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, son adecuados para hacer contacto con los tejidos de un sujeto, por ejemplo, de un mamífero o de un ser humano, sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio / riesgo.

El término “una preparación combinada” se define en la presente para referirse en especial a un "kit de partes” en el sentido de que los componentes de combinación (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes de combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) para administrarse en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual.

El término “co-administración" o "administración combinada", como se utiliza en la presente, se define para abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.

El término “tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, comprende el tratamiento que cura, reduce o alivia cuando menos un síntoma en un sujeto o que efectúa una demora del progreso de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno, tal como cáncer. Dentro del significado de la presente invención, el término “tratar” también denota detener, retardar el establecimiento (es decir, el período antes de la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad. El término “proteger” se utiliza en la presente para significar prevenir, retardar o tratar, o todos, como sea apropiado, el desarrollo o la continuación o la agravación de una enfermedad en un sujeto.

El término “conjuntamente activos terapéuticamente" o "efecto terapéutico conjunto” significa que los agentes terapéuticos se pueden dar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, en especial de una manera específica de la secuencia) en los intervalos de tiempo que se prefieran, en el animal de sangre caliente, en especial en el ser humano, que se vaya a tratar, y todavía muestran una interacción (de preferencia sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). El que éste sea el caso se puede determinar, entre otras cosas, haciendo un seguimiento de los niveles en sangre, que muestren que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar, cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo.

El término “cantidad farmacéuticamente efectiva" o "cantidad clínicamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva” de una combinación de agentes terapéuticos es una cantidad suficiente para proporcionar una mejora observable sobre los signos y síntomas clínicamente observables de la línea base del trastorno tratado con la combinación.

El término "sujeto" o "paciente", como se utiliza en la presente, incluye animales, que puedan padecer de, o ser afligidos con, un cáncer o cualquier trastorno que involucre, directa o indirectamente, un cáncer. Los ejemplos de los sujetos incluyen mam íferos, por ejemplo, seres humanos, perros, reses, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos ratas, y animales no humanos transgénicos. En la modalidad preferida, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un ser humano que padezca de, que esté en riesgo de padecer de, o que pueda padecer potencialmente de, cánceres.

El término "alrededor de" o "aproximadamente” tendrá el significado de dentro del 10 por ciento, más preferiblemente dentro del 5 por ciento, de un valor o intervalo dado.

El Compuesto A y/o el Compuesto B se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Una “sal farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye las sales de los grupos ácidos y básicos que puedan estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de una naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la presente invención son aquéllas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de acetato, benzoato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, lactato, maleato, mandelato, nitrato, oxalato, salicilato, succinato, y tartrato.

A menos que se especifique de otra manera, o como sea claramente indicado por el texto, o que no sea aplicable, la referencia a los agentes terapéuticos útiles en la combinación de la invención incluye tanto la base libre de los compuestos, como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.

La presente invención pertenece en particular a una combinación de la invención útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite. En esta modalidad de la presente invención, la combinación de la invención se utiliza para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar al sujeto, una terapia de combinación que comprende una cantidad efectiva del Compuesto A y una cantidad efectiva un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tal como un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de anticuerpo monoclonal, en especial, cetuximab o panitumumab, en especial cetuximab. De preferencia, estos agentes se administran en dosificaciones terapéuticamente efectivas, las cuales, cuando se combinan, proporcionan un efecto benéfico. La administración puede ser separada, simultánea o en secuencia.

La presente invención pertenece además a una combinación de la invención útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite. En esta modalidad de la presente invención, la combinación de la invención se utiliza para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar al sujeto una terapia de combinación triple que comprende una cantidad efectiva del compuesto A, una cantidad efectiva un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tal como un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de anticuerpo monoclonal, en especial, cetuximab o panitumumab, en especial cetuximab, y una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo de PI3Ka, en especial un compuesto de la fórmula I, de preferencia el Compuesto B. De preferencia, estos agentes se administran en dosificaciones terapéuticamente efectivas, las cuales, cuando se combinan, proporcionan un efecto benéfico. La administración puede ser separada, simultánea y/o en secuencia.

Por consiguiente, la presente invención se refiere más particularmente a una combinación de: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual es cetuximab.

Además, la presente invención en particular se refiere a una combinación triple de: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual es cetuximab, y (c) un inhibidor de PI3K de la fórmula I, en especial un inhibidor de PI3K de la fórmula: En una modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer. El término “cáncer” se utiliza en la presente para significar un amplio espectro de tumores, incluyendo todos los tumores sólidos y las malignidades hematológicas. Los ejemplos de estos tumores incluyen, pero no se limitan a, tumores benignos o malignos del cerebro, pulmón (en particular, cáncer pulmonar microcelular y cáncer pulmonar no microcelular), de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza y cuello, renal, de riñón, uréter, de ovario, próstata, colo-rectal, esofágico, testicular, ginecológico (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de la trompas de Falopio, endometrial, de cérvix, vagina o vulva), de tiroides, pancreático, óseo, de piel, melanoma, uterino, de ovario, rectal, anal, de colon, testicular, enfermedad de Hodgkin, esofágico, intestino delgado, sistema endocrino (por ejemplo, tiroides, paratiroides, o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, uretra, pene, leucemia, linfomas, neoplasmas del sistema nervioso central, sarcomas, mieloma, biliar, hígado, neurofibromatosis, leucemia mielógena aguda (AML), síndromes mielodisplásicos (M DS), y sarcoma de Kaposi.

En una modalidad adicional de la presente invención, la enfermedad proliferativa es un melanoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC)), cáncer colo-rectal (CRC), cáncer de mama, cáncer de riñón tal como, por ejemplo, carcinoma de células renales (RCC), cáncer de hígado, cáncer endometrial, leucemia mielógena aguda (AML), síndromes mielodisplásicos (MDS), cáncer de tiroides, en particular cáncer papilar de tiroides, cáncer pancreático, neurofibromatosis o carcinoma hepatocelular.

En una modalidad adicional de la presente invención, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. El término “tumor sólido” en especial significa melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colo-rectal, y en términos generales del tracto gastro intestinal, cáncer de cérvix, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer pulmonar microcelular y cáncer pulmonar no microcelular), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos y también de tumores líquidos. Además, dependiendo del tipo de tumor y de la combinación particular utilizada, se puede obtener una disminución del volumen del tumor. La combinación de la invención que se da a conocer en la presente tambien es adecuada para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento o desarrollo de micrometástasis. La combinación de la invención que se da a conocer en la presente es adecuada para el tratamiento de los pacientes con un mal pronóstico, en especial los pacientes con un mal pronóstico que tengan melanoma metastásico, cáncer colo-rectal o pancreático.

En una modalidad adicional, la enfermedad proliferativa es melanoma o cáncer colo-rectal, en particular cáncer colo-rectal.

La combinación de la invención es particularmente útil para el tratamiento de los cánceres que tengan una alteración genética in la senda de transducción de señales de RAS/RAF/MEK, tal como, por ejemplo, una mutación o amplificación genética de B-Raf.

En una modalidad importante, el cáncer que se va a tratar se caracteriza por una mutación de B-Raf, por ejemplo, cáncer colo-rectal con B-Raf mutado. En particular, la mutación de B-Raf es una mutación V600, por ejemplo, una mutación V600E, V600K o V600G.

Por consiguiente, la presente invención en particular se refiere a un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal caracterizado por una mutación de B-Raf, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de la invención a un paciente que lo necesite.

De una manera más particular, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal caracterizado por una mutación de B-Raf, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual es cetuximab.

Además, la presente invención en particular se refiere a un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal caracterizado por una mutación de B-Raf, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación triple de: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual es cetuximab, y (c) un inhibidor de PI3K de la fórmula I, en especial un inhibidor de PI3K de la fórmula: En una modalidad importante de cada uno de estos métodos, la mutación de B-Raf es una mutación V600, por ejemplo, una mutación V600E, V600K o V600G.

La naturaleza de las enfermedades proliferativas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el hecho de solamente considerar cualquier combinación de agentes terapéuticos que tengan diferente modo de acción no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes.

La administración de una combinación farmacéutica de la invención puede dar como resultado no solamente un efecto benéfico, por ejemplo, un efecto terapéutico sinérgico, por ejemplo, con respecto a aliviar, demorar el progreso de, o inhibir los síntomas, sino que también efectos benéficos adicionales sorprendentes, por ejemplo, más pocos efectos secundarios, una respuesta más durable, una mejor calidad de vida, o una patología reducida, comparándose con una monoterapia que aplique solamente uno de los agentes farmacéuticamente terapéuticos utilizados en la combinación de la invención.

Un beneficio adicional es que se pueden utilizar dosis más bajas de los agentes terapéuticos de la combinación de la invención, por ejemplo, que las dosificaciones no solamente necesitan ser con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menor frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de los efectos secundarios observados con uno de los componentes de la combinación solo. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se vayan a tratar.

Se puede demostrar, mediante los modelos de prueba establecidos, que una combinación de la invención da como resultado los efectos benéficos descritos anteriormente en la presente. La persona experta en la materia está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba pertinente con el objeto de probar estos efectos benéficos. La actividad farmacológica de una combinación de la invención se puede demostrar, por ejemplo, en un estudio clínico o en un modelo animal, como se describe esencialmente más adelante en la presente.

La determinación de una interacción sinergica entre uno o más componentes, el intervalo óptimo para el efecto, y los intervalos de dosis absoluta de cada componente para el efecto, se pueden medir definitivamente mediante la administración de los componentes en diferentes intervalos de proporción en peso/peso y dosis a los pacientes que necesiten tratamiento. Para los seres humanos, la complejidad y el costo de llevar a cabo estudios clínicos en los pacientes pueden hacer impráctico el uso de esta forma de prueba como un modelo primario para el sinergismo. Sin embargo, la observación de sinergismo en una especie puede ser predictiva del efecto que existirá en otras especies y modelos animales, como se describe en la presente, para medir un efecto sinérgico, y los resultados de estos estudios también se pueden utilizar para predecir los intervalos de proporción de dosis efectivos y las dosis absolutas y las concentraciones en plasma requeridas en otras especies, mediante la aplicación de los métodos farmacocinéticos / farmacodinámicos. Las correlaciones establecidas entre los modelos tumorales y los efectos que se ven en el hombre sugieren que se puede demostrar el sinergismo en animales, por ejemplo, mediante los modelos de xenomjerto o en las líneas celulares apropiadas.

El Compuesto A en general se administra oralmente en una dosis en el intervalo de 10 miligramos a 1 ,000 miligramos al día, por ejemplo, de 50 miligramos a 450 miligramos al día, o de 100 miligramos a 400 miligramos al día. La dosis diaria se puede administrar en un horario de una vez al día (qd) o de dos veces al día (bid).

La información de prescripción para la marca de cetuximab ERBUTUX® instruye que inicialmente se administra en una dosis de 400 miligramos/m2 como una infusión intravenosa de 120 minutos, seguida por dosis semanales a 250 miligramos/m2 ¡nfundidos durante 60 minutos. El cetuximab se administra de acuerdo con la información de prescripción cuando se utiliza en las presentes combinaciones. Sin embargo, la reducción de la dosis tambien es una posibilidad. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, el cetuximab se administra inicialmente en una dosis de 200 a 400 miligramos/m2, seguida por dosis semanales de 125 a 250 miligramos/m2.

El Compuesto B en general se administra oralmente en una dosis en el intervalo de 30 miligramos a 450 miligramos al día, por ejemplo, de 100 a 400 miligramos al día. La dosis diaria se puede administrar en un horario de una vez al día (qd) o de dos veces al día (bid).

Es un objetivo de esta invención, proporcionar una composición farmacéutica, la cual comprende la combinación de la invención que es conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa. En esta composición, los componentes de combinación del Compuesto A y/o el Compuesto B se pueden administrar en una sola formulación o en una forma de dosificación unitaria, se pueden administrar de una manera concurrente pero por separado, o se pueden administrar en secuencia por cualquier vía adecuada. De preferencia, las formas de dosificación orales del Compuesto A y el Compuesto B se administran de una manera concurrente pero por separado.

El inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de anticuerpo monoclonal se administra típicamente por separado como una infusión intravenosa, de preferencia en un programa de una vez por semana cuando el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es cetuximab.

En una modalidad, la presente invención también pertenece a una combinación de la invención, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite.

Los componentes de combinación individuales de la combinación de la invención, se pueden administrar por separado en diferentes tiempos durante el curso de la terapia, o de una manera concurrente en formas de combinación divididas o individuales. Por consiguiente, se debe entender que la invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternado, y el término “administrar” se debe interpretar de conformidad con lo anterior.

La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en la combinación de la invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, de la condición que se esté tratando, y de la gravedad de la condición que se esté tratando. Por consiguiente, el régimen de dosificación de la combinación de la invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un clínico o médico de una experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los agentes terapéuticos individuales requeridos para aliviar, contrarrestar o detener el progreso de la condición.

Las proporciones, las dosificaciones individuales y combinadas, y las concentraciones óptimas de los componentes de combinación (a) y (b) de la combinación de la invención que producen eficacia sin toxicidad, se basan en la cinética de la disponibilidad de los agentes terapéuticos para los sitios objetivo, y se determinan empleando los métodos conocidos por los expertos en este campo.

La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación puede requerir de una administración más frecuente de uno de los compuestos comparándose con los otros compuestos en la combinación. Por consiguiente, para permitir que se tenga una dosificación apropiada, los productos farmacéuticos empacados pueden contener una o más formas de dosificación que contengan la combinación de los compuestos, y una o más formas de dosificación que contengan uno de la combinación de compuestos, pero no los otros compuestos de la combinación.

Cuando los componentes de combinación, los cuales se emplean en la combinación de la invención, se aplican en la forma tal como se comercia como los fármacos individuales, su dosificación y modo de administración pueden ser de acuerdo con la información proporcionada en el inserto del paquete del fármaco comerciado respectivo, si no se menciona en la presente de otra manera.

La dosificación óptima de cada componente de combinación para el tratamiento de una enfermedad proliferativa se puede determinar empíricamente para cada individuo empleando los métodos conocidos, y dependerá de una variedad de factores, incluyendo, aunque no limitándose a, el grado de avance de la enfermedad; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del individuo; el tiempo y la vía de administración; y de otros medicamentos que esté tomando el individuo. Las dosificaciones óptimas se pueden establecer utilizando las pruebas y los procedimientos de rutina que son bien conocidos en la materia.

La cantidad de cada componente de combinación que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del individuo tratado y del modo particular de administración. En algunas modalidades, las formas de dosificación unitaria que contengan la combinación de agentes, como se describe en la presente, contendrán las cantidades de cada agente de la combinación que se administran típicamente cuando los agentes se administran solos.

La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto utilizado y de la condición particular que se vaya a tratar o a prevenir. Los pacientes se pueden monitorear en terminos generales para determinar la efectividad terapéutica utilizando ensayos adecuados para la condición que se esté tratando o previniendo, los cuales serán conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo.

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un sujeto que tenga una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar a este sujeto, una combinación de la invención, en una cantidad que sea conjuntamente efectiva terapéuticamente contra una enfermedad proliferativa. En particular, la enfermedad proliferativa que se va a tratar con una combinación de la invención es cáncer colo-rectal, en particular un cáncer colo-rectal con B-Raf mutado, por ejemplo, un cáncer colo-rectal V600 con B-Raf mutado. Adicionalmente, el tratamiento puede comprender cirugía o radioterapia.

La presente invención se refiere además a la combinación de la invención, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular cáncer, en particular cáncer colo-rectal con B-Raf mutado, tal como un cáncer colo-rectal V600 con B-Raf mutado.

La presente invención proporciona además un paquete comercial que comprende, como agentes terapéuticos, una combinación de la invención, junto con instrucciones para su administración simultánea, separada o en secuencia, para utilizarse en la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferatlva en un sujeto que lo necesite.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Los efectos benéficos de la combinación farmacéutica de la presente invención también se pueden determinar mediante otros modelos de prueba conocidos como tales por la persona experta en la téenica pertinente.

Ejemplo 1 Éste es un estudio en fase II de múltiples centros, de etiqueta abierta, de escalación de dosis a fase Ib, y de selección aleatoria, el cual inscribirá a aproximadamente 124 pacientes con cáncer colo-rectal metastásico (mCRC) con B-Raf muíante.

El objetivo de la fase Ib (n ~ 24) es determinar la máxima dosis tolerada (MTD) y/o la dosis de la fase dos recomendada (RP2D) del Compuesto A en combinación con cetuximab (combinación doble), y la máxima dosis tolerada (MTD) y/o la dosis de la fase dos recomendada (RP2D) del Compuesto A en combinación con el Compuesto B y cetuximab (combinación triple). En la primera etapa de escalación de la dosis, las cohortes de pacientes se tratarán con la combinación doble hasta que se identifique la MTD/RP2D de la combinación doble. Entonces, las cohortes de pacientes se tratarán con la combinación triple durante la segunda etapa de escalación de la dosis hasta que se identifique la MTD/RP2D de la combinación triple.

La fase II (n ~ 100) evaluará la eficacia clínica de la combinación doble y de la combinación triple, y caracterizará adicionalmente la seguridad de las combinaciones de fármacos. El tratamiento se administrará en ciclos de 28 días hasta el progreso de la enfermedad, una toxicidad inaceptable, el retiro del consentimiento informado, o la muerte.

La respuesta tumoral será evaluada localmente por el investigador de acuerdo con un lineamiento basado en RECIST versión 1 .1 . Cada paciente será evaluado para determinar todos los sitios de lesiones tumorales potenciales en la clasificación/línea base, y cada 6 semanas después de iniciarse el tratamiento del estudio hasta el progreso de la enfermedad. Las evaluaciones de imágenes de la clasificación/línea base se pueden llevar a cabo dentro de 21 días del inicio del tratamiento. Las evaluaciones de los tumores durante el estudio tienen una ventana de ± 7 días, excepto por la primera evaluación de tumores después de la línea base. La primera evaluación de tumores después de la línea base se debe llevar a cabo a las 6 semanas (ventana de +7 días permitida) después de empezar el tratamiento. Habrá una evaluación del tumor al final del tratamiento (± 3 días) si el paciente lo interrumpe por cualquier razón diferente del progreso de la enfermedad y la última evaluación del tumor se ha llevado a cabo > 21 días antes de ese día. Los pacientes incluidos en la parte de la fase II del estudio, que interrumpan el tratamiento del estudio debido a una razón diferente del progreso de la enfermedad, deben ser seguidos mensualmente por medio de una llamada telefónica, y se deben someter a evaluaciones del tumor cada 6 semanas (± 7 días) hasta el progreso de la enfermedad o el inicio de la siguiente terapia anti-neoplásica, o la muerte, lo que ocurra primero.

Pre-Clasificación Molecular Para entrar en la fase de clasificación del estudio, los pacientes deben tener la documentación por escrito del estado de KRAS de tipo silvestre y de la mutación de BRAF V600, que se debe obtener localmente sobre una biopsia tumoral fresca (preferido) o sobre la muestra tumoral de archivo más reciente disponible. El consentimiento informado de la pre-clasificación molecular debe ser firmado antes de cualquier procedimiento de pre-clasificación molecular relacionado con el estudio (no es aplicable si ya se evaluó el estado mutacional fuera del estudio).

Período de Tratamiento El período de tratamiento empezará en el Ciclo 1 Día 1. Durante la fase II, se debe iniciar el tratamiento del estudio < 1 semana despues de la selección aleatoria. Los tratamientos del estudio se administrarán durante ciclos de 28 días, y continuarán hasta el progreso de la enfermedad, una toxicidad inaceptable, el retiro del consentimiento informado, o la muerte.

Final del Tratamiento (EOT) La cita del final del tratamiento (EOT) ocurre dentro de 14 días después de la última administración del tratamiento del estudio (Sección 7.1 .5). Todos los pacientes participantes deben realizar esta cita, incluso si han tenido que interrumpir prematuramente.

Período de Seguimiento El período de seguimiento empieza despues de la cita del final del tratamiento (EOT), y continúa hasta completarse todas las evaluaciones de seguimiento, incluyendo el seguimiento de la sobrevivencia.

Población a) Población de pacientes Ambas fases del estudio, la fase Ib y la fase II, se conducirán en pacientes adultos con cáncer colo-rectal metastásico (mCRC) portadores de KRAS de tipo silvestre y de una mutación de BRAF V600, cuya enfermedad haya progresado a pesar de la terapia anti-neoplásica previa, o para quienes no haya ninguna terapia estándar efectiva adicional disponible.

A los pacientes inscritos en este estudio no se les permite participar en estudios de fármacos o dispositivos de investigación paralelos. Adicionalmente, los pacientes que han terminado el estudio no deben volverse a inscribir para un segundo curso de tratamiento. b) Criterios de inclusión Los pacientes elegibles para incluirse en este estudio han cumplido con todos los siguientes criterios: 1. Edad ³ 18 años en el inicio de la dosificación (fase Ib) o en el momento de la selección aleatoria (fase II). 2. Prueba histológica o citológica de cáncer colo-rectal metastásico (mCRC). 3. Progreso después de cuando menos un régimen de estándar de atención previo, o es intolerante a los regímenes basados en irinotecano. 4. Documentación por escrito de KRAS de tipo silvestre y de la mutación de BRAF V600E, o de cualquier otra mutación de BRAF V600. 5. Fase II solamente: biopsia tumoral fresca en la línea base. 6. Evidencia de la enfermedad mensurable, como se determine mediante RECIST v 1 .1.

Nota: Las lesiones en las áreas de radioterapia previa o de otras terapias locorregionales (por ejemplo, ablación percutánea) no deben considerarse como mensurables, a menos que se haya documentado el progreso de la lesión desde la terapia. 7. Expectativa de vida ³ 3 meses. 8. Estado de desempeño de ECOG < 2. 9. Prueba negativa de embarazo en suero dentro de 72 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio en todas las mujeres con potencial para embarazarse. 10. Capacidad para entender y firmar voluntariamente la forma de consentimiento informado, y capacidad para cumplir con el programa de citas del estudio y con otros requerimientos del protocolo. El consentimiento informado por escrito se debe obtener antes de los procedimientos de clasificación. c) Criterios de exclusión Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con cualquiera de los siguientes criterios: 1. Fase II solamente: tratamiento previo con cetuximab, panitumumab, y/u otros inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidermico (EGFR). 2. Fase II solamente: tratamiento previo con inhibidores de RAF, inhibidores de PI3K, y/o inhibidores de MEK. 3. Enfermedad leptomeningeal sintomática o no tratada. 4. Metástasis cerebral sintomática. A los pacientes previamente tratados o no tratados para estas condiciones que sean asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides se les permite inscribirse. La metástasis cerebral debe ser estable con verificación mediante toma de imágenes (por ejemplo, MRI de cerebro o CT realizada en la clasificación, que demuestre que no hay evidencia actual de metástasis cerebral progresiva). No se permite a los pacientes recibir fármacos anti-epilépticos inductores de enzimas. 5. Los pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina y/o con signos clínicos o con glucosa en ayunas ³ 140 miligramos/decilitro / 7.8 milimoles/litro, con una historia de diabetes mellitus gestacional clínicamente significativa, o con diabetes mellitus inducida por esteroides documentada. 6. Pancreatitis aguda o crónica conocida. 7. Cardiopatía clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes: • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiera de tratamiento (NYHA grado > 2), LVEF < 45 por ciento como se determine mediante exploración MUGA o mediante ECHO, o hipertensión no controlada (se refieren a los lineamientos de WHO-ISH).

• Historia o presencia de arritmias ventriculares o fibrilación auricular clínicamente significativas.

• Bradicardia en reposo clínicamente significativa.

• Angina de pecho inestable < 3 meses antes de empezar con el fármaco del estudio.

• Infarto de miocardio agudo (AMI) < 3 meses antes de empezar con el fármaco del estudio.

• QTcF > 480 milisegundos. 8. Los pacientes con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la clasificación/línea base: • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1 ,500/mm3 [1.5 x 109/L].

• Plaquetas < 100,000/mm3 [100 x 109/L].

• Hemoglobina < 9.0 gramos/decilitro.

• Creatinina en suero >1.5 x ULN o CrCI calculado o directamente medido < 50 por ciento de LLN (límite inferior del normal).

• Bilirrubina total en suero >1.5 x ULN.

• AST/SGOT y/o ALT/SGPT > 2.5 x ULN, o > 5 x ULN si hay metástasis hepáticas presentes. 9. Deterioro de la función gastromtestinal (Gl) o enfermedad gastrointestinal (Gl) que pueda alterar significativamente la absorción del Compuesto A/Compuesto B oral (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado). 10. Malignidad previa o concurrente. Excepciones: cáncer de piel de celulas básales o de células escamosas adecuadamente tratado; carcinoma de cérvix in situ, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante cuando menos 3 años antes de entrar al estudio; u otro tumor sólido tratado curativamente, y sin evidencia de recurrencia durante cuando menos 3 años antes de entrar al estudio. 1 1 . Las mujeres embarazadas o criando (lactando), en donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado mediante una prueba de laboratorio hCG positiva (> 5 mlU/mililitro).

A las mujeres con potencial para embarazarse, definido como todas las mujeres fisiológicamente capaces de llegar a embarazarse, no se les permite participar en este estudio A MENOS QUE estén empleando métodos de anticoncepción altamente efectivos a través de todo el estudio y durante 3 meses después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos de anticoncepción altamente efectivos incluyen: • Abstinencia total.

• Esterilización masculina o femenina.

• Una combinación de cualesquiera dos de los siguientes (a+b ó a+c ó b+c). a. El uso de métodos de anticoncepción orales, inyectados, o implantados. b. Colocación de un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS). c. Métodos de anticoncepción de barrera: condón o cubierta oclusiva (diafragma o tapas cervicales/de la bóveda) con espuma/ gel/pelícu la/crema/su pos ¡torio vaginal espermaticida.

A las mujeres post-menopáusicas se les permite participar en este estudio. Las mujeres se consideran post-menopáusicas y no de un potencial para el embarazo si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (por ejemplo, edad apropiada, historia de síntomas vasomotores), o seis meses de amenorrea espontánea con niveles en suero de hormona estimulante de folículos (FSH) > 40 mlU/mililitro, o si han tenido ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligamiento tubal cuando menos seis semanas antes de la clasificación. En el caso de la ooforectomía sola, solamente cuando se ha confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento del nivel de hormonas, se considera que no tiene potencial para embarazarse. 12. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras estén tomando el fármaco y durante 3 meses después de interrumpir el tratamiento, y no deben ser padres de un hijo en este período. También se requiere del uso de un condón en los hombres con vasectomía, con el objeto de impedir el suministro del fármaco por medio del fluido seminal. 13. Historia de sucesos tromboembólicos o cerebro-vasculares dentro de los últimos 6 meses, incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis de venas profundas, o embolia pulmonar. 14. Los pacientes que han recibido terapia de radiación (que incluye > 30 por ciento de la reserva de médula ósea), quimioterapia, terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos) dentro de < 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C), o que hayan sido tratados con productos terapéuticos o agentes de investigación de molécula pequeña continuos o intermitentes dentro de 5 vidas medias del agente (o < 4 semanas cuando se desconozca la vida media) antes de empezar a tomar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de esta terapia (excepto la alopecia). 15. Los pacientes que se hayan sometido a cualquier cirugía mayor dentro de las últimas 2 semanas antes de empezar a tomar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado completamente de la cirugía anterior. 16. Infección conocida por el virus de inmunodeficiencia humana (V1H). 17. Otra condición médica o psiquiátrica o anormalidad de laboratorio grave, aguda o crónica, que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haría que el paciente fuera inapropiado para el estudio. 2) Tratamiento a) Tratamiento del estudio Los fármacos de investigación para utilizarse en este estudio son el Compuesto A y el Compuesto B. El otro fármaco para utilizarse en este estudio es cetuximab.

Los tratamientos del estudio son: • Combinación doble: Compuesto A y cetuximab.

• Combinación triple: Compuesto A, Compuesto B, y cetuximab. i) Regímenes de dosificación Los pacientes se asignarán (fase Ib) o se clasificarán aleatoriamente (fase II) para uno de los siguientes regímenes: Combinación doble: Compuesto A (una vez al día (QD) o dos veces al día (BID)), y cetuximab (cada semana (QW)).

• Combinación triple: Compuesto A (una vez al día (QD) o dos veces al día (BID)), Compuesto B (una vez al día (QD) o dos veces al día (BID)), y cetuximab (cada semana (QW)).

Dosis y programa de tratamiento Instrucciones para la administración del Compuesto A o del Compuesto A + el Compuesto B El Compuesto A y el Compuesto B se administrarán oralmente en un programa diario (QD), como una dosis fija-llana, y no por el peso corporal ni por el área de superficie corporal. Si la nueva evidencia de los estudios continuos indica que se puede preferir el régimen de dos veces al día (BID), se puede explorar un régimen de ya sea el Compuesto A y/o el Compuesto B en combinación con cetuximab, abriendo nuevas cohortes en la porción de la fase Ib del estudio. Se seleccionará una sola dosis de la fase II recomendada (RP2D) y un programa para la porción de la fase II para cada fármaco.

• Dosificación una vez al día (QD): Se debe instruir a los pacientes para que tomen cápsulas del Compuesto A (y tabletas del Compuesto B, si es aplicable) diariamente con un vaso de agua grande (aproximadamente 250 mililitros) en la mañana, aproximadamente 1 hora despues de tomar un desayuno ligero (por ejemplo, jugo no basado en toronja, pan tostado, y jamón), aproximadamente a la misma hora cada día. Los pacientes deben continuar ayunando durante 1 hora después de la administración. Si el paciente olvida tomar la dosis en la mañana, entonces debe tomar la dosis dentro de 6 horas después de la dosis perdida. Si han pasado más de 6 horas, entonces se debe abstener de la dosis ese día, y el paciente debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis programada. Si, por cualquier razón, no se consumió un desayuno, entonces el paciente todavía debe tomar la dosis de la mañana programada con un vaso de agua. Si esto sucede en los días del muestreo farmacocinético (PK) completo, se debe documentar en la eCRF.

• Dosificación dos veces ai día (BID): Las dosis del Compuesto A (y el Compuesto B, si es aplicable) se deben tomar con 12 ± 2 horas de separación. Se instruirá a los pacientes para que tomen las dosis diariamente con un vaso de agua grande (aproximadamente 250 mililitros) en la mañana aproximadamente 1 hora después de tomar un desayuno ligero, y en la noche, aproximadamente 1 hora después de una cena ligera o bocadillo, aproximadamente a la misma hora cada día. Los pacientes deben continuar ayunando durante 1 hora despues de la administración. Si, por cualquier razón, no se consumió un alimento en la noche, entonces el paciente todavía debe tomar la dosis programada para en la noche con un vaso de agua. Si solamente se administra uno de los dos fármacos orales (Compuesto A, Compuesto B) dos veces al día (BID), ambos fármacos deben ser tomados juntos en la mañana y solamente se debe tomar en la noche el fármaco administrado dos veces al día (BID).

• Las dosis se deben tomar aproximadamente a la misma hora cada día, excepto en los días en que se programe la recolección de sangre en la clínica, en cuyo tiempo, los pacientes deben tomar sus dosis de la mañana en la clínica.

• El Compuesto A y el Compuesto B se dosificarán al mismo tiempo para los pacientes que sean asignados/clasificados aleatoriamente para la combinación triple.

• En los días en que se programe la recolección de sangre en la clínica, los pacientes tomarán los fármacos orales del estudio en la clínica bajo la supervisión del investigador o su designado. En todos los demás días, los pacientes tomarán los fármacos orales del estudio en su casa.

• Monitoreo de glucosa en plasma en ayunas: En los días del monitoreo de la glucosa en plasma en ayunas, los pacientes deben estar en ayunas durante la noche por cuando menos 8 horas antes de recolección de sangre. Se debe recolectar la glucosa en plasma en ayunas antes de administrar esteroides, si se dan en el mismo día que para la pre-medicación con cetuximab. Se puede consumir un desayuno ligero después de la extracción de la glucosa en plasma en ayunas. El Compuesto A (y el compuesto B, si es aplicable) se puede administrar 1 hora después del desayuno. Los pacientes deben continuar ayunando durante 1 hora después de la administración del Compuesto A (y el compuesto B, si es aplicable).

• Muestreo farmacocinético (PK): En los días del muestreo farmacocinético (PK), los pacientes deben estar en ayunas durante la noche por cuando menos 8 horas antes del alimento ligero para lograr las condiciones con alimento ligero. Las muestras farmacocinéticas (PK) antes de la dosis, se deben recolectar justo antes de tomar el Compuesto A (y el compuesto B, si es aplicable).

• En cada cita, el personal responsable del sitio se asegurará de que se administre la dosis apropiada de cada fármaco del estudio, y proporcionará al paciente la cantidad correcta de los fármacos del estudio para la siguiente dosificación. Se instruirá a los pacientes para que devuelvan los fármacos del estudio no usados al sitio en cada cita.

• Se debe instruir a los pacientes para que traguen las cápsulas/tabletas enteras, y que no las mastiquen ni las trituren.

• Cualesquiera dosis que se pierdan se deben saltar y no deben ser reemplazadas ni repuestas durante la siguiente dosificación programada ni en un día subsiguiente, lo que sea que se aplique.

• Los pacientes deben evitar el consumo de toronja, granada, carambolo, naranja sevillana (naranja agria), o de productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y de preferencia 7 días antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio, debido a la interacción potencial del CYP3A4 con los medicamentos del estudio. Se permite el jugo de naranja.

• Si se presenta vómito durante el transcurso del tratamiento, no se permite volver a dosificar al paciente antes de la siguiente dosis programada. La presentación y frecuencia ya sea de vómito y/o de diarrea (o aumento en la frecuencia de evacuación) se deben anotar en la sección de eventos adversos (AEs) de la eCRF. En adición, en los días del muestreo farmacocinetico (PK) completo, se debe anotar la hora del establecimiento de cualesquiera episodios de vómito dentro de las primeras 4 horas después de la dosificación en ese día, en el Registro de Administración de Dosis PK eCRF correspondiente.

• El investigador o el personal responsable del sitio debe instruir al paciente para que tome los fármacos del estudio de acuerdo con el protocolo (debe promover el cumplimiento). Se deben registrar todas las dosificaciones prescritas y despachadas al paciente, y todos los cambios de dosis, y todas las dosis perdidas durante el estudio, en el Registro de Administración de Dosificación eCRF. La contabilidad del fármaco se debe llevar a cabo sobre una base regular. Se instruirá a los pacientes para que devuelvan los fármacos del estudio no usados al sitio al final de cada ciclo. El personal del sitio se asegurará de que se administre la dosis apropiada de cada fármaco del estudio en cada cita, y proporcionará al paciente la cantidad correcta de fármacos para la siguiente dosificación.

Administración de cetuximab El cetuximab se administrará intravenosamente cada semana en los días 1 , 8, 15 y 22 (± 3 días) de cada ciclo en el sitio del estudio de acuerdo con las normas institucionales. La premedicación se debe administrar como se describe, siguiendo las normas institucionales, 30 minutos antes de la infusión de cetuximab. La dosis inicial de cetuximab administrada (Ciclo 1 Día 1 ) es de 400 miligramos/m2 como una infusión intravenosa de 120 minutos, seguida por una dosis semanal de 250 miligramos/m2 infundida durante 60 minutos. La velocidad de infusión no debe exceder de 10 miligramos/minuto. Se requiere un estrecho monitoreo durante la infusión y durante cuando menos 1 hora despues del final de la infusión.

Si se presenta una reacción a la infusión mientras se administra el cetuximab, se debe interrumpir la infusión inmediatamente, y los pacientes deben ser estrechamente monitoreados y tratados en línea con las normas institucionales.

Secuencia de administración de fármacos La pre-medicación que tenga el potencial para alterar el pH del tracto gastrointestinal (Gl) superior puede alterar la solubilidad del Compuesto A y/o del Compuesto B y, por consiguiente, su biodisponibilidad. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol), antagonistas de H2 (por ejemplo, ranitidina), y antiácidos. Por consiguiente, la dosificación oral del Compuesto A (y el compuesto B, si es aplicable) se administrará antes del cetuximab y su pre medicación, la cual de preferencia se debe basar en una combinación de un antagonista de H 1 (por ejemplo, difenhidramina), y dexametasona (10 miligramos intravenosamente (IV)). Debe pasar un mínimo de 1 hora desde el momento de la administración del Compuesto A (y el compuesto B, si es aplicable) hasta la administración de la pre-medicación del cetuximab. Se recomienda que la infusión de cetuximab ocurra 0.5 horas despues de la pre medicación (es decir, 1 .5 horas después de tomar el Compuesto A / Compuesto B).

Duración del tratamiento Los pacientes pueden continuar el tratamiento con el fármaco del estudio hasta que experimenten una toxicidad inaceptable, el progreso de la enfermedad, y/o se interrumpa el tratamiento a discreción del investigador o se retire el consentimiento.

Lineamientos de escalación de dosis Fundamento de dosis inicial (1 ) Combinación doble La dosis inicial para los fármacos del estudio de la combinación es de 100 miligramos una vez al día (QD) para el Compuesto A, y una dosis inicial de 400 miligramos/m2 (Ciclo 1 Día 1 ) y dosis semanales subsiguientes de 250 miligramos/m2 como una infusión intravenosa para el cetuximab. Estas dosis iniciales se basan en los datos disponibles del primer estudio continuo en humanos del Compuesto A, y en la dosis de cetuximab recomendada para el cáncer colo-rectal metastásico, de acuerdo con la etiqueta del cetuximab. Tomando en consideración toda la información actualmente disponible acerca de las relaciones de dosis-DLT del Compuesto A y cetuximab como los agentes individuales, y la incertidumbre acerca de la toxicidad de la combinación, la distribución anterior de tasas de DLT indica que la dosis inicial propuesta de la combinación cumple con los criterios de escalación con control de sobre-dosis (EWOC). (2) Combinación triple Las dosis iniciales del Compuesto A, el Compuesto B, y cetuximab durante la combinación triple, se basan en todos los datos disponibles para los tres fármacos. El Compuesto A y cetuximab se administrarán al 50 por ciento y al 100 por ciento de la MTD/RP2D determinada de la combinación doble, respectivamente. Se espera que la dosis inicial del Compuesto B sea de 100 miligramos una vez al día (QD), la cual es el 25 por ciento de la máxima dosis tolerada (MTD) del agente individual identificada durante un estudio clínico en fase I del Compuesto B administrado a los pacientes con tumores sólidos.

No se espera DDI sobre el nivel farmacocinético (PK) entre el Compuesto B y cetuximab. Debido a que el Compuesto A es un inhibidor de BCRP y el Compuesto B es un sustrato de BCRP, hay un potencial de un aumento de exposición del Compuesto B cuando se co-administra con el Compuesto A. Dada la biodisponibilidad favorable observada pre-clínicamente (58 por ciento en ADME de rata) y clínicamente, se espera que el máximo aumento posible en la exposición del Compuesto B será menor del 60 por ciento. Por consiguiente, la dosis inicial del Compuesto B se establece en 100 miligramos una vez al día (QD), para proporcionar suficiente margen de seguridad. En adición, el Compuesto B es un inhibidor de CYP3A4 dependiente del tiempo. El Compuesto A es metabolizado principalmente por el CYP3A4. De acuerdo con el modelo estático mecánico recomendado por la Food and Drug Administration (FDA) (Administración de Alimentos y Fármacos), una dosis de 100 miligramos una vez al día (QD) del Compuesto B, cuando se administra de una manera concomitante con el Compuesto A, puede aumentar el área debajo de la curva (AUC) en plasma del Compuesto A por hasta 3 veces ara mitigar el aumento potencial en la exposición del Compuesto A cuando se agrega el Compuesto B, la dosis inicial del Compuesto A en la combinación triple (Compuesto A, Compuesto B, cetuximab) se reducirá hasta el 50 por ciento de su MTD/RP2D identificada durante la combinación doble, como se mencionó anteriormente. En adición, se implementará la evaluación rápida de la farmacocinética (PK) por medio del análisis farmacocinético (PK) en vida, en la fase de escalación de dosis de la combinación triple para monitorear la farmacocinética (PK) del Día 1 y del Día 8 del Compuesto A y el Compuesto B, para informar las decisiones de escalación de dosis. En el caso de que se observe un efecto DDI y sugiera una sobre-exposición del Compuesto A, se puede implementar una reducción de la dosis del Compuesto A.

Antes de que se dosifique al primer paciente con la combinación triple, se actualizará el modelo Bayesiano con los datos más recientes a partir de la fase de escalación de la dosis de la combinación doble, para confirmar que todavía sean apropiadas las dosis iniciales propuestas para el Compuesto A y el Compuesto B (es decir, que satisfagan los criterios de EWOC), cuando se administren con la dosis identificada de cetuximab de la combinación doble. Si la dosis inicial propuesta no satisface los criterios, se utilizará una combinación de dosis más baja que satisfaga los criterios de EWOC.

Niveles de dosis provisionales Las tablas que se encuentran más adelante describen las dosis iniciales y los niveles de dosis provisionales de los tratamientos del estudio para las combinaciones dobles (Compuesto A, cetuximab) y triples (Compuesto A, Compuesto B, cetuximab) que se pueden evaluar durante este estudio. La dosis de cetuximab no será escalada, pero se puede reducir. Se pueden inscribir niveles de dosis adicionales que no sean especificados actualmente, y se pueden inscribir pacientes adicionales en un nivel de dosis ya probado, si estos cambios se consideran necesarios para proporcionar la seguridad y tolerabilidad óptimas, y los datos farmacocineticos y farmacodinámicos.

Si en cualquier tiempo durante la porción del estudio de la fase Ib, los datos que surjan de otros estudios clínicos con el Compuesto A y/o con el Compuesto B indican que se debe preferir un régimen de dosificación dos veces al día (BID) del Compuesto A y/o del Compuesto B, se pueden explorar cohortes que evalúen los regímenes de dosificación dos veces al día (BID) en la porción del estudio de la fase Ib. Si se toma la decisión de cambiar a dos veces al día (BID), entonces la dosis diaria total inicial (para administrarse como dos dosis divididas dos veces al día (BID)) será una dosis que anteriormente se haya encontrado que es bien tolerada como una sola dosis diaria, que esté por debajo de la máxima dosis tolerada (MTD), y será permitida por el BLRM.

En este estudio no se evaluarán los niveles de dosis más allá de las MTDs/RP2Ds determinadas durante los estudios anteriores de un solo agente del Compuesto A y el Compuesto B.

Niveles de dosis provisionales (combinación doble) Niveles de dosis provisionales (combinación triple) intermedios y más altos durante el transcurso del estudio. Las cohortes se pueden agregar en cualquier nivel de dosis por debajo de la TD/RP2D con el objeto de entender mejor la seguridad, la farmacocinetica (PK), o la farmacodinamia (PD).

** Nivel de dosis -1 representa las dosis de tratamiento para los pacientes que requieran una reducción de la dosis desde el nivel de dosis inicial. *** 320 miligramos/m2 en el Ciclo 1 Día 1 y 200 miligramos/m2 semanalmente; ó 240 miligramos/m2 en el Ciclo 1 Día 1 y 150 Ejemplo 2 Se examina el efecto de combinar el Compuesto A ya sea con el inhibidor específico de PI3Kct Compuesto B, o bien con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) erlotinib, sobre la proliferación de las líneas celulares derivadas de CRC de BRAF muíante. Ambas combinaciones inhibieron sinérgicamente la proliferación en la mayoría de las células probadas con los pares de Compuesto A/Compuesto B y Compuesto A/erlotinib, activos en 7/8 y 6/9 líneas celulares, respectivamente. Las combinaciones fueron activas en las células que alojaban los alelos tanto mutantes como de tipo silvestre del gen de RI3Ka. En todas las líneas celulares probadas, solamente el Compuesto A exhibió una actividad significativa de un solo agente, aunque las líneas celulares con las mutaciones activadoras en RI3Ka o la pérdida de PTEN, fueron en gran parte refractarias a los tres compuestos. Finalmente, se mantuvo el sinergismo entre el Compuesto A y el Compuesto B, pero se incrementó la fuerza global del efecto anti-proliferativo, cuando se agregó el cetuximab de anticuerpo inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como un tercer agente. Colectivamente, estos datos apoyan la combinación del Compuesto A con cualquiera de los Inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de PI3Ka. Adicionalmente, estos resultados sugieren que se puede obtener un beneficio adicional a través de la adición simultánea de los tres tipos de inhibidores.

Efectos de un solo agente y de la combinación sobre la proliferación de los inhibidores de RAF (Compuesto A), de PI3Ka (Compuesto B), y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (erlotinib, cetuximab) en nueve líneas celulares derivadas de CRC de BRAF muíante. Todas las líneas celulares expresan la proteína BRAFV600E, excepto MDST8 que expresa la variante BRAFV600K. Las células que alojan mutaciones activadoras conocidas o supuestas en el gen de PI3Ka están marcadas con un (*), y las células con pérdida de PTEN están marcadas con un (#). La proliferación celular se midió en ensayos Cell Titer GloMR de 72 horas, y todos los resultados mostrados son el resultado de mediciones cuando menos triplicadas. Se muestran los valores IC50 de un solo agente para cada compuesto y las mediciones de la puntuación de sinergismo para cada combinación (descritas en Lehar J, Krueger AS, Avery W y colaboradores (2009). Las combinaciones sinérgicas de fármacos tienden a mejorar la selectividad terapéuticamente relevante. Nat Biotechnol 27, 659-666). Las interacciones se consideraron como sinérgicas cuando las puntuaciones eran ³2.0, cuando se observaron. Para las mediciones de sinergismo de la combinación triple, se midió el sinergismo entre el Compuesto A y el Compuesto B en un formato de matriz de dosis estándar en la presencia de una concentración fija de cetuximab (50nM).

Eiem o 3 Se hace la evaluación de las interacciones terapéuticas entre un inhibidor de B-Raf (Compuesto A), un inhibidor de PI3K-a (Compuesto B), y cetuximab, en el modelo de xenomjerto subcutáneo de adenocarcinoma colo-rectal humano HT-29. Se reportó que las células eran heterocigótlcas para B-RAF mutante V600E (1799T>A en BRAF), PI3K-a mutante P449T (1345C>A en PIK3CA), y una mutación puntual e inserción en APC; y que eran homocigóticas para las mutaciones puntuales en SMAD4 y TP53. No se encontraron mutaciones probablemente oncogénicas adicionales en otros 59 genes cuyas alteraciones están asociadas con frecuencia con la neoplasia.

El Compuesto A se almacenó a temperatura ambiente, y se suspendió a 2.0 miligramos/mililitro en carboxi-metil-celulosa al 0.5 por ciento (CMC), y Tween® 80 al 0.5 por ciento en agua desionizada (Vehículo 1 ). Se preparó una suspensión fresca cada dos semanas y se almacenó a temperatura ambiente.

El Compuesto B se almacenó a 4°C y se suspendió a 2.5 miligramos/mililitro en metil-celulosa al 0.5 por ciento en agua desionizada (Vehículo 2). Se preparó una suspensión fresca semanalmente y se almacenó a 4°C.

El Cetuximab (ERBITUX®, ImClone/Bristol Myers Squibb, 2 miligramos/mililitro, Lote # 10COO39SA) se puso en alícuotas al principio del estudio y se almacenó a 4°C; se utilizó una alícuota fresca en cada día de la dosificación.

Las soluciones de dosificación de Paclitaxel a 3 miligramos/ mililitro se prepararon frescas en cada día del tratamiento mediante la dilución de alícuotas de un suministro de paclitaxel preparado en la empresa (30 miligramos/mililitro de paclitaxel en el 50 por ciento de etanol : 50 por ciento de Cremophor® EL) diez veces con dextrosa en agua al 5 por ciento. Las soluciones de dosificación se prepararon frescas para un grupo a la vez.

Cada agente se administró en un nivel de una sola dosis, individualmente y en combinaciones dobles y triples, que se iniciaron en el Día 1 (D1 ) en ratones hembras sin pelo con tumores subcutáneos establecidos. Se monitorearon el peso corporal (BW) y la salud, y se midió el volumen tumoral dos veces por semana por la duración del estudio. Los animales se eutanizaron en el Día 29 (D29) a las 4 y 24 horas después de la dosificación final con el Compuesto A, y los tumores se cosecharon a partir de tres animales por grupo en cada punto del tiempo. La eficacia se determinó a partir de los cambios del volumen tumoral promedio entre el D 1 y el D29. Prism resume los resultados de prueba como no significativos (ns) en P > 0.05, significativos (simbolizados por “*”) en 0.01 < P < 0.05, muy significativos (“**") en 0.001 < P <_ 0.01 , y extremadamente significativos (“***”) en P < 0.001 . Los resultados se reportan en la siguiente tabla. 20 La eficacia del tratamiento se determinó en el D29, el día en el que se completó la dosificación del Compuesto A. Para el propósito de los análisis estadísticos, se determinó DT\/, la diferencia en el volumen tumoral entre el D1 (el inicio de la dosificación), y el día del punto final, para cada animal. Para cada grupo de tratamiento, la respuesta en el día del punto final se calculó mediante una de las siguientes relaciones: T/C (%) = 100 x DT/DO, para DT > 0 T/TO (%) = 100 x DT/T0, para DT < 0, en donde: DT = (volumen tumoral promedio del grupo tratado en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo tratado en el D1 ), AC = (volumen tumoral promedio del grupo de control en el día del punto final) - (volumen tumoral promedio del grupo de control en el D1 ), y T0 = volumen tumoral promedio del grupo tratado en el D1.

Los valores T/T0 que son negativos representan la reducción neta del tumor para un grupo. Un valor T/C del 40 por ciento o menos sugiere una actividad terapéutica potencial.

Respuesta a las terapias de combinación (Grupos 5-8) En el grupo 5, el Compuesto A en combinación doble con el Compuesto B dio como resultado un DT de 366 milímetros cúbicos, correspondientes al 39 por ciento T/C, y una inhibición media del crecimiento tumoral no significativa. La combinación mejoró de una manera no significativa sobre la monoterapia con el Compuesto A en el grupo 2, y sobre la monoterapia con el Compuesto B en el grupo 3.

En el grupo 6, el Compuesto A en combinación doble con cetuximab dio como resultado un DT de 1 14 milímetros cúbicos, correspondientes al 12 por ciento T/C, y una inhibición significativa (P < 0.01 ). La combinación mejoró significativamente sobre la monoterapia con el Compuesto A en el grupo 2, y sobre la monoterapia con cetuximab en el grupo 4 (P < 0.01 ).

En el grupo 7, el compuesto B en combinación doble con cetuximab dio como resultado un DT de 459 milímetros cúbicos, correspondientes al 49 por ciento T/C, y una inhibición no significativa. La combinación mejoró de una manera no significativa sobre la monoterapia con el Compuesto B en el grupo 3, y sobre la monoterapia con cetuximab en el grupo 4.

E el grupo 8, la combinación triple del Compuesto A, el Compuesto B, y cetuximab, dio como resultado un DT de -3 milímetros cúbicos, correspondientes al -2 por ciento T/T0, y una actividad significativa (P < 0.001 ). Este tratamiento mejoró significativamente sobre la monoterapia con el Compuesto A en el grupo 2 (P <0.001 ), sobre la monoterapia con el Compuesto B en el grupo 3 (P < 0.01 ), y sobre la monoterapia con cetuximab en el grupo 4 (P < 0.001 ). En adición, mejoró significativamente sobre las combinaciones dobles del Compuesto A/Compuesto B en el grupo 5, y del Compuesto B/cetuximab en el grupo 7 (P <0.01 ), y de una manera no significativa sobre la combinación doble del Compuesto Al cetuximab en el grupo 6.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES Una combinación farmaceutica, la cual comprende (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3Ka, para su administración simultánea, separada o en secuencia.
2. 2. Una combinación de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es erlotinib o un anticuerpo monoclonal.
3. 3. Una combinación de la reivindicación 2, en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un anticuerpo monoclonal seleccionado a partir del grupo que consiste en cetuximab y panitumumab.
4. 4. Una combinación de la reivindicación 3, en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) es cetuximab.
5. 5. Una combinación de la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de PI3K es un compuesto de la fórmula I: (i), en donde: A representa un heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en: R1 representa uno de los siguientes sustituyentes: (1 ) alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, de preferencia sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a nueve de las siguientes fracciones: deuterio, flúor, o de una a dos de las siguientes fracciones: cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; (2) cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a cuatro de las siguientes fracciones: deuterio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de preferencia metilo), flúor, ciano, amino-carbonilo; (3) fenilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a dos de las siguientes fracciones: deuterio, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, d i - (a Iq u i I o de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, d i-(alq u i lo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; (4) amina opcionalmente mono- o di-sustituida; en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de las siguientes fracciones: deuterio, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, flúor, cloro, hidroxilo), fenil-sulfonilo (que está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); (5) sulfonilo sustituido; en donde este sustituyente se selecciona a partir de las siguientes fracciones: alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, flúor), pirrolidino (que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo de deuterio, hidroxilo, oxo; en particular un oxo); (6) flúor, cloro; R2 representa hidrógeno; R3 representa: (1 ) hidrógeno, (2) flúor, cloro, (3) metilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir de una o más, de preferencia de una a tres de las siguientes fracciones: deuterio, flúor, cloro, o dimetil-amino; con la excepción de la 1 -({5-[2-(terbutil)-pirimidin-4-il]-4-met¡l-tiazol-2-il}-amida) de 2-amida del ácido (S)-pirrolidin-l ,2-dicarboxílico.
6. 6. Una combinación de la reivindicación 5, en donde el inhibidor de PI3K es un compuesto de la fórmula: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Una combinación de la reivindicación 6, en donde el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) es cetuximab.
8. 8. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesite.
9. 9. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
10. 10. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad proliferativa se caracteriza por una mutación de B-Raf.
11. 1 1 . Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la mutación de B-Raf es una mutación V600.
12. 12. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad proliferativa es cáncer colo-rectal.
13. 13. El uso de la combinación de acuerdo con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
14. 14. Un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un paciente humano, en donde la enfermedad proliferativa se caracteriza por una mutación de B-Raf, el cual comprende la administración simultánea, separada o en secuencia de una cantidad terapeuticamente efectiva de: (a) un inhibidor de B-Raf de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, opcionalmente, (c) un inhibidor de PI3Ka.
15. 15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la mutación de B-Raf es una mutación V600.
16. 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer colo-rectal.