RS58734B1 - Farmaceutske kombinacije koje obuhvataju b-raf inhibitor, egfr inhibitor i opciono pi3k-alfa inhibitor - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Kombinacija inhibitora B-Raf kinaze i inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR, takođe poznat kao ErbB-1 ili HER-1) i, opciono, inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI 3-kinaze ili PI3K) koji se koristi za tretman proliferativnih bolesti. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu takve kombinacije u tretmanu proliferativnih bolesti; na farmaceutske sastave kombinacije agenasa i postupaka za tretman pacijenta koji pati od proliferativne bolesti, koji se sastoji od primenjivanja pacijentu terapeutski efikasne količine takve kombinacije.

STANJE TEHNIKE

[0002] Proteinske kinaze predstavljaju veliku familiju proteina, koji igraju centralnu ulogu u regulaciji širokog spektra ćelijskih procesa, i održavaju kontrolu nad ćelijskim funkcijama. Nenormalna aktivnost kinaze je primećena u mnogim bolesnim stanjima, uključujući benigne i maligne proliferativne poremećaje, kao i bolesti koje su rezultat neadekvatne aktivacije imunog i nervnog sistema.

[0003] Porodica Raf serin/treonin kinaza uključuje tri člana: C-Raf (ili Raf-1), B-Raf i A-Raf. Aktivni aleli B-Raf-a su identifikovani u ~ 70% melanoma, 40% papilarnih karcinoma štitne žlezde, 30% karcinoma jajnika niskog stepena i 10% kolorektalnih karcinoma. Većina B-Raf mutacija se nalazi unutar domena kinaze, sa jednom supstitucijom (V600E) koja obuhvata 80%. Mutirani B-Raf proteini aktiviraju Raf-MEK-ERK put, bilo putem povećane aktivnosti kinaze prema MEK ili putem aktiviranja C-Raf. B-Raf inhibitor u ovoj kombinovanoj terapiji inhibira ćelijske procese koji uključuju B-Raf kinazu tako što blokira kaskadu signala u tim ćelijama karcinoma, i na kraju indukuje stazu i/ili smrt ćelija. Inhibitori B-Raf korisni u ovim kombinacijama su generalno i specifično opisani u objavljenoj PCT patentnoj prijavi WO2011/025927, koja je ovde uključena kao referenca.

[0004] Postoje tri klase PI3-kinaza (PI3K). Enzimi klase I se sastoje od heterodimera koji imaju regulatorni (p85) domen i katalitičku (p110) podjedinicu, od čega postoje četiri izoforme: p110α, p110β, p110δ i p110γ. Izoformi α i β su sveprisutni; α je povezan uzvodno uglavnom sa receptorskim tirozin kinazama, dok β može posredovati signale kako od receptora vezanih za G-protein, tako i od receptora tirozin kinaza. Izoforme δ i γ se eksprimiraju primarno u limfocitima i igraju važnu ulogu u regulaciji imunih odgovora.

[0005] Dobijanje funkcije u PI3K signalizaciji je često kod mnogih tipova ljudskog karcinoma, i uključuje inaktivaciju PTEN tumor supresorskog gena, amplifikaciju/prekomerno eksprimiranje ili aktiviranje mutacija nekih receptorskih tirozin kinaza (npr. ErbB3, erbB2, EGFR), pojačavanje genomskih regiona AKT, amplifikaciju PIK3CA (gen koji kodira p110α) i mutacije u p110α. Nedavno je pronađeno da više od 30% različitih tipova čvrstih tumora sadrži mutacije PIK3CA. Od ovih frekvencija mutacija, PIK3CA je jedan od najčešće mutiranih gena identifikovanih u ljudskim karcinomima.

Inhibitori PI3K korisni u ovom postupku, koji imaju inhibitornu aktivnost za α-izoformu PI3-kinaza, opisani su u WO2010/029082 koji je ovde uključen kao referenca.

[0006] EGFR su transmembranski receptori prisutni na ćelijskim membranama. Oni imaju ekstracelularnu vezivnu komponentu, transmembransku komponentu i intracelularnu komponentu tirozin kinaze. EGFR igraju važnu ulogu u kontroli normalnog rasta ćelija, apoptozi i drugim ćelijskim funkcijama. Deregulacija aktivnosti EGFR može dovesti do kontinualne ili abnormalne aktivacije receptora koji uzrokuju neregulisano deljenje ćelija.

[0007] Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta su poznati u struci. Tipično, oni su ili inhibitori malih molekula tirozin kinaze, kao što su erlotinib i gefitinib, ili monoklonskih antitela. Anti-EGFR monoklonska antitela, kao što su cetuksimab i panitumumab, su posebno korisni inhibitori EGFR za upotrebu u ovom pronalasku. Cetuksimab, njegova priprema i upotreba za tretman proliferativnih bolesti je obelodanjen u U.S. Patent No.6,217,866, koji je ovde uključen referencom. Panitumumab, njegova priprema i upotreba za tretman proliferativnih bolesti je obelodanjen u U.S. Patent No.6,235,883, koji je ovde uključen referencom

SAŽETAK PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutsku kombinaciju koja sadrži: (a) B-Raf inhibitor, (b) EGFR inhibitor i, opciono, (c) PI3K inhibitor, koristan za odvojeno, simultano ili uzastopno primenjivanje pacijentu kom su potrebni tretman ili prevencija proliferativne bolesti.

[0009] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na terapeutsku kombinaciju koja sadrži:

(a) B-Raf inhibitor formule

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (u daljem tekstu označeno kao Jedinjenje A), (b) EGFR inhibitor, i opciono,

(c) PI3K inhibitor.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0010] Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutsku kombinaciju koja sadrži: (a) B-Raf inhibitor, (b) EGFR inhibitor i, opciono, (c) PI3K inhibitor, koristan za odvojeno, simultano ili uzastopno primenjivanje pacijentu kom je to potrebno. za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti.

[0011] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na terapeutsku kombinaciju koja sadrži:

(a) B-Raf inhibitor formule

1.

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (u daljem tekstu označeno kao „Jedinjenje A“),

(b) EGFR inhibitor, gde je EGFR inhibitor cetuksimab ili erlotinib, i, opciono, (c) PI3K inhibitor, posebno Jedinjenje B.

[0012] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na terapeutsku kombinaciju u kojoj je EGFR inhibitor inhibitor tirozin kinaze, kao što je erlotinib, i naročito u kojoj je EGFR inhibitor monoklonsko antitelo, na primer, cetuksimab.

[0013] PI3K inhibitori su poznati u struci. Opcioni PI3K inhibitor je posebno selektivni PI3K-α inhibitor koji je 2-karboksamid cikloamino urea derivat opisan u WO2010/029082, posebno jedinjenja formule

gde

[0014] A predstavlja heteroaril izabran iz grupe koju čine:

R1 predstavlja jedan od sledećih supstituenata: (1) nesupstituisan ili supstituisan, poželjno supstituisani C1-C7-alkil, gde su navedeni supstituenti nezavisno izabrani od jednog ili više, poželjno od jednog do devet sledećih delova: deuterijum, fluor, ili jedan do dva od sledećih delova C3-C5-cikloalkil; (2) opciono supstituisani C3-C5-cikloalkil, gde su navedeni supstituenti nezavisno izabrani od jednog ili više, poželjno od jednog do četiri sledećih delova: deuterijum, C1-C4-alkil (poželjno metil), fluoro, cijano, aminokarbonil; (3) opciono supstituisani fenil, gde su pomenuti supstituenti nezavisno izabrani od jednog ili više, poželjno od jednog do dva od sledećih delova: deuterijum, halo, cijano, C1-C7-alkil, C1-C7-alkilamino, di(C1-C7- alkil)amino, C1-C7-alkilaminokarbonil, di(C1-C7-alkil)aminokarbonil, C1-C7-alkoksi; (4) opciono mono- ili disupstituisani amin; gde su pomenuti supstituenti nezavisno izabrani od sledećih delova: deuterijum, C1-C7-alkil (koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, fluoro, hloro, hidroksi), fenilsulfonil (koji je nesupstituisan ili supstituisan) sa jednim ili više, poželjno jednim, iz grupe koju čine C1-C7-alkil, C1-C7-alkoksi, di(C1-C7-alkil)amino-C1-C7-alkoksi); (5) supstituisani sulfonil; gde je navedeni supstituent izabran od sledećih delova: C1-C7-alkil (koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine deuterijum, fluoro), pirolidino, (koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više odabranih supstituenata) iz grupe koju čine deuterijum, hidroksi, okso, posebno jedan okso); (6) fluoro, hloro;

R2 predstavlja vodonik;

R3 predstavlja (1) vodonik, (2) fluoro, hloro, (3) opciono supstituisani metil, gde su navedeni supstituenti nezavisno izabrani od jednog ili više, poželjno od jednog do tri sledeća ostatka: deuterijum, fluoro, hloro, dimetilamino.

[0015] Radikali i simboli koji se koriste u definiciji jedinjenja formule I imaju značenja koja su opisana u tekstu WO2010/029082.

[0016] Poželjni PI3K inhibitor je jedinjenje koje je specifično opisano u WO2010/029082. Veoma poželjan selektivni PI3K-α inhibitor predmetnog pronalaska je (S)-pirolidin-1,2-dikarboksilna kiselina 2-amid 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, formule

(ovde označeno kao „Jedinjenje B“).

[0017] U daljem tekstu, dvostruke kombinacije Jedinjenja A i EGFR inhibitora, trostruke kombinacije Jedinjenja A, EGFR inhibitora i PI3K inhibitora formule I i specifičnije dvostruke kombinacije Jedinjenja A i cetuksimaba i trostruke kombinacije Jedinjenja A, cetuksimaba i Jedinjenja B će se označavati kao KOMBINACIJA PRONALASKA.

[0018] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA koja je korisna za odvojeno, simultano ili uzastopno primenjivanje pacijentu kom su potrebni tretman ili prevencija proliferativne bolesti.

[0019] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA za upotrebu u pripremi farmaceutskog sastave ili leka za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno.

[0020] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu KOMBINACIJE PRONALASKA za dobijanje farmaceutskog sastava ili leka za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti.

[0021] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak tretmana pacijenta koji ima proliferativnu bolest, koji se sastoji od primenjivanja navedenom pacijentu KOMBINACIJE PRONALASKA u količini koja je zajednički terapeutski efikasna protiv proliferativne bolesti.

[0022] Predmetni pronalazak dalje pruža komercijalno pakovanje koji sadrži kao terapeutske agense KOMBINACIJU PRONALASKA, zajedno sa uputstvima za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu za upotrebu u odlaganju progresije ili tretman proliferativne bolesti.

[0023] Opšti izrazi koji se ovde koriste definisani su sledećim značenjem, osim ako nije izričito navedeno drugačije:

Izrazi „sadrži“ i „uključuje“ se ovde koriste u svom otvorenom i neograničavajućem smislu, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0024] Oblike jednine u kontekstu opisa pronalaska (naročito u kontekstu pratećih patentnih zahteva) treba tumačiti tako da obuhvataju i jedninu i množinu, osim ako nije drugačije naznačeno ovde, ili je jasno kontradiktorno kontekstu. Kada se oblici množine koriste za jedinjenja, soli i slično, smatra se da takođe označavaju i pojedinačno jedinjenje, so ili slično.

[0025] Izraz „kombinacija“, „terapeutska kombinacija“ ili „farmaceutska kombinacija“, kad se ovde koristi, definiše ili fiksnu kombinaciju u jednom jediničnom doznom obliku ili komplet delova za kombinovanu primenu gde se Jedinjenje A i Jedinjenje B mogu primenjivati nezavisno u isto vreme ili odvojeno u vremenskim intervalima koji dozvoljavaju da partneri kombinacije pokažu kooperativan, npr. sinergijski efekat.

[0026] Izraz „farmaceutski sastav“ je ovde definisan da se odnosi na smešu ili rastvor koji sadrži najmanje jedan terapeutski agens koji se daje pacijentu, npr., sisaru ili čoveku, u cilju sprečavanja ili tretmana određene bolesti ili stanja koje utiče na sisara.

[0027] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ je ovde definisan da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, sastave i/ili dozne oblike, koji su, u okviru zdravog medicinskog rasuđivanja, pogodni za dodir sa tkivima pacijenta, npr. bez prekomerne toksičnosti, iritacije alergijskog odgovora i drugih komplikacija problema srazmernih razumnom odnosu koristi/rizika.

[0028] Izraz „kombinovani preparat“ je ovde definisan tako da se posebno odnosi na „komplet delova“ u smislu da se partneri kombinacije (a) i (b), kao što je definisano gore, mogu dozirati nezavisno ili upotrebom različitih fiksnih kombinacija sa istaknutim iznosima partnera kombinacije (a) i (b), tj. istovremeno ili u različitim vremenskim tačkama. Delovi kompleta delova se mogu npr. primeniti istovremeno ili hronološki, tj. u različitim vremenskim tačkama i sa jednakim ili različitim vremenskim intervalima za bilo koji deo kompleta delova. Odnos ukupnih količina partnera kombinacije (a) prema partneru kombinacije (b) koji se primenjuje u kombinovanom preparatu može da varira, npr., kako bi se izašlo na kraj sa potrebama sub-populacije pacijenta koju treba tretirati, ili potrebama jednog pacijenta.

[0029] Izraz „ko-primena“ ili „kombinovana primena“, kad se ovde koristi, definisan je tako da obuhvata primenu odabranih terapeutskih agenasa na jednog pacijenta, i namenjen je da uključi režime tretmana u kojima agensi nisu neophodno primenjivani istim putem primene, ili istovremeno.

[0030] Izraz „tretiranje“ ili „tretman“, kad se ovde koristi, obuhvata tretman ublažavanja, olakšavanja ili smanjenja najmanje jednog simptoma kod pacijenta, ili izazivanje odlaganja progresije bolesti. Na primer, tretman može biti smanjenje jednog ili više simptoma poremećaja ili kompletnog iskorenjivanja poremećaja, kao što je karcinom. U smislu predmetnog pronalaska, izraz „tretirati“ takođe označava zaustavljanje, odlaganje početka (tj. period pre kliničke manifestacije bolesti) i/ili smanjenje rizika od razvoja ili pogoršanja bolesti. Izraz „štiti“ se ovde koristi kako bi se označilo sprečavanje, odlaganje ili tretman, ili sve od toga, prema potrebi, razvoja ili nastavka ili pogoršanja bolesti kod pacijenta.

[0031] Izraz „zajednički terapeutski aktivan“ ili „zajednički terapeutski efekat“ označava da se terapeutski agensi mogu dati odvojeno (na hronološki raspoređen način, naročito na način specifičan za sekvencu) u vremenskim intervalima koji su poželjni, u toplokrvnoj životinji, naročito kod ljudi, koje treba tretirati, koji još uvek pokazuju (poželjno sinergijsku) interakciju (zajednički terapeutski efekat). Da li je to slučaj, može se, između ostalog, odrediti praćenjem nivoa u krvi, što pokazuje da su oba jedinjenja prisutna u krvi čoveka koji se tretira barem tokom određenih vremenskih intervala.

[0032] Izraz „farmaceutski efikasna količina“ ili „klinički efikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“ kombinacije terapeutskih agenasa je količina koja je dovoljna da pruži vidljivo poboljšanje u odnosu na osnovne klinički vidljive znakove i simptome poremećaja tretiranog tom kombinacijom.

[0033] Izraz „pacijent“ ili „bolesnik“, kad se ovde koristi, uključuje životinje, koje su sposobne da pate od ili obolevaju od karcinoma, ili bilo kog poremećaja koji uključuje, direktno ili indirektno, karcinom. Primeri pacijenata uključuju sisare, npr. ljude, pse, krave, konje, svinje, ovce, koze, mačke, miševe, zečeve, pacove i transgene životinje koje nisu ljudi. U poželjnom otelotvorenju, pacijent je čovek, npr., čovek koji pati od, ili je pod rizikom da pati, ili je potencijalno sposoban da pati od karcinoma.

[0034] Izraz „oko“ ili „otprilike“ će imati značenje unutar 10%, poželjnije unutar 5%, od date vrednosti ili opsega.

[0035] Jedinjenje A i/ili Jedinjenje B mogu se primenjivati u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli.

[0036] „Farmaceutski prihvatljiva so“, kad se ovde koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih i baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja su bazna po prirodi su sposobna da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli takvih baznih jedinjenja prema predmetnom pronalasku su one koje formiraju adicione soli netoksične kiseline, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su soli acetata, benzoata, bromida, hlorida, citrata, fumarata, hidrobromida, hidrohlorida, jodida, laktata, maleata, mandelata, nitrata, oksalata, salicilata, sukcinata i tartarata.

[0037] Ukoliko nije drugačije navedeno, ili jasno naznačeno u tekstu, ili nije primenljivo, referenca na terapeutske agense korisne u KOMBINACIJI PRONALASKA obuhvata i slobodnu bazu jedinjenja, i sve farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.

[0038] Predmetni pronalazak se posebno odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA koja je korisna za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno. U ovom otelotvorenju predmetnog pronalaska, KOMBINACIJA PRONALASKA se koristi za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti, koji se sastoje od primenjivanja pacijentu kombinovane terapije, koja sadrži efikasnu količinu Jedinjenja A i efikasnu količinu EGFR inhibitora, kao što je EGFR inhibitor monoklonskog antitela, posebno cetuksimab ili panitumumab, naročito cetuksimab. Poželjno, ovi agensi se primenjuju u terapeutski efikasnim dozama koje, kada se kombinuju, pružaju povoljan efekat. Primenjivanje može biti odvojeno, simultano ili sekvencijalno.

[0039] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA koja je korisna za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno. U ovom otelotvorenju predmetnog pronalaska, KOMBINACIJA PRONALASKA se koristi za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti, koji se sastoje od primenjivanja pacijentu trostruke kombinovane terapije, koja sadrži efikasnu količinu Jedinjenja A, efikasnu količinu EGFR inhibitora, kao što je kao EGFR inhibitor monoklonskog antitela, posebno cetuksimab ili panitumumab, naročito cetuksimab, i efikasnu količinu selektivnog PI3K-α inhibitora, posebno jedinjenja formule I, poželjno Jedinjenja B. Poželjno, ovi agensi se daju u terapeutski efikasnim dozama koje, kada se kombinuju, daju povoljan efekat. Primenjivanje može biti odvojeno, simultano i/ili sekvencijalno.

[0040] Prema tome, predmetni pronalazak se posebno odnosi na kombinaciju

(a) B-Raf inhibitora formule

1

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i

(b) EGFR inhibitora koji je cetuksimab.

[0041] Dalje, predmetni pronalazak se posebno odnosi na trostruku kombinaciju

(a) B-Raf inhibitora formule

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

(b) EGFR inhibitora koji je cetuksimab, i

(c) PI3K inhibitora formule I, posebno PI3K inhibitora formule

[0042] U jednom otelotvorenju, proliferativna bolest je karcinom. Izraz „karcinom“ se ovde koristi da označi širok spektar tumora, uključujući sve čvrste tumore i hematološke malignitete. Primeri takvih tumora uključuju, ali nisu ograničeni na benigne ili maligne tumore mozga, pluća (posebno karcinoma malih ćelija pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), skvamoznih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave i vrata, bubrega, uretera, jajnika, prostate, debelog creva, jednjaka, testisa, ginekološke (npr. materica, karcinom jajovoda, endometrijum, grlić materice, vagina ili vulva), štitne žlezde, pankreas, kosti, kože, melanoma, materice, jajnika, rektuma, analna, debelog creva, testisa, Hodgkin-ova bolest, jednjaka, tankog creva, endokrinog sistema (npr. štitne žlezde, paratiroidne žlezde ili nadbubrežne žlezde), sarkoma mekih tkiva, uretre, penisa, leukemije, limfoma, neoplazmi centralnog nervnog sistema, sarkoma, mijeloma, bilijarnih, jetrenih, neurofibromatoza, akutna mijelogena leukemija (AML), mielodisplastični sindromi (MDS) i Kaposijev sarkom.

[0043] U daljem otelotvorenju predmetnog pronalaska, proliferativna bolest je melanom, karcinom pluća (uključujući karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC), kolorektalni karcinom (CRC), karcinom dojke, karcinom bubrega, kao što je npr. karcinom bubrežnih ćelija (RCC), karcinom jetre, karcinom endometrijuma, akutna mijelogena leukemija (AML), mijelodisplastični sindromi (MDS), karcinom štitne žlezde, naročito papilarni karcinom štitne žlezde, karcinom pankreasa, neurofibromatoza ili hepatocelularni karcinom.

[0044] U daljem otelotvorenju predmetnog pronalaska, proliferativna bolest je čvrsti tumor. Izraz „čvrsti tumor“ posebno označava melanom, karcinom dojke, karcinom jajnika, kolorektalni karcinom, i generalno gastrointestinalnog trakta, karcinom grlića materice, karcinom pluća (uključujući karcinom malih ćelija pluća i karcinom ne-malih ćelija pluća), karcinom glave i vrata, karcinom mokraćne bešike, karcinom prostate ili Kaposijev sarkom. Ova kombinacija inhibira rast čvrstih tumora i takođe tečnih tumora. Dalje, u zavisnosti od tipa tumora i određene kombinacije, može se dobiti smanjenje zapremine tumora. Ovde opisana kombinacija pronalaska je takođe pogodna za sprečavanje metastatskog širenja tumora i rasta ili razvoja mikrometastaza. KOMBINACIJA PRONALASKA koja je ovde opisana je pogodna za tretman pacijenta sa lošom prognozom, naročito pacijenata sa lošom prognozom koji imaju metastatski melanom, kolorektalni ili karcinom pankreasa.

[0045] U daljem otelotvorenju, proliferativna bolest je melanom ili kolorektalni karcinom, naročito kolorektalni karcinom.

[0046] KOMBINACIJA PRONALASKA je posebno korisna za tretman karcinoma koji ima genetičku promenu u RAS/RAF/MEK putu transdukcije signala kao što je, na primer, B-Raf mutacija ili amplifikacija gena.

[0047] U važnom otelotvorenju, karcinom koji se tretira karakteriše B-Raf mutacija, npr., B-Raf mutirani kolorektalni karcinom. Posebno, B-Raf mutacija je V600 mutacija, na primer V600E, V600K ili V600G mutacija.

[0048] Prema tome, predmetni pronalazak se posebno odnosi na postupak za tretman kolorektalnog karcinoma kog karakteriše B-Raf mutacija, koja se sastoji od primenjivanja terapeutski efikasne količine KOMBINACIJE PRONALASKA pacijentu kom je to potrebno.

[0049] Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za tretman kolorektalnog karcinoma kog karakteriše B-Raf mutacija, koji se sastoji od primenjivanja terapeutski efikasne količine kombinacije:

(a) B-Raf inhibitora formule

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i

(b) EGFR inhibitora koji je cetuksimab.

[0050] Dalje, predmetni pronalazak se posebno odnosi na postupak za tretman kolorektalnog karcinoma kog karakteriše B-Raf mutacija, koja se sastoji od primenjivanja terapeutski efikasne količine trostruke kombinacije

(a) B-Raf inhibitora formule

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

(b) EGFR inhibitora koji je cetuksimab, i

(c) PI3K inhibitora formule I, posebno PI3K inhibitora formule

[0051] U važnom otelotvorenju svakog od ovih postupaka, B-Raf mutacija je V600 mutacija, na primer V600E, V600K ili V600G mutacija.

[0052] Priroda proliferativnih bolesti je multifaktorijalna. Pod određenim okolnostima, lekovi

1

sa različitim mehanizmima delovanja se mogu kombinovati. Međutim, samo razmatranje bilo koje kombinacije terapeutskih agenasa koji imaju različit način delovanja ne vodi nužno do kombinacije sa povoljnim efektima.

[0053] Primenjivanje farmaceutske kombinacije pronalaska može rezultovati ne samo povoljnim efetktom, npr. sinergijski terapijski efekat, npr. u smislu ublažavanja, odlaganja napredovanja ili inhibiranja simptoma, već i za dalje iznenađujuće povolne efekte, npr. manje nuspojava, trajniji odgovor, poboljšani kvalitet života ili smanjeni morbiditet, u poređenju sa monoterapijom primenom samo jednog od farmaceutski terapeutskih agenasa korišćenih u kombinaciji pronalaska.

[0054] Dalja prednost je da se niže doze terapeutskih agenasa KOMBINACIJE PRONALASKA mogu koristiti, na primer, tako doze ne samo da su često manje, već se takođe primenjuju ređe, ili se mogu koristiti kako bi se smanjila učestalost nuspojava opaženih sa samo jednim od partnera kombinacije. Ovo je u skladu sa željama i zahtevima pacijenata koje treba tretirati.

[0055] Utvrđenim test modelima može se pokazati da KOMBINACIJA PRONALASKA dovodi do korisnih efekata koji su ovde opisani ranije. Stručnjak u oblasti je u potpunosti osposobljen da odabere odgovarajući test model kako bi dokazao takve korisne efekte.

Farmakološka aktivnost KOMBINACIJE PRONALASKA može, na primer, biti demonstrirana u kliničkoj studiji ili u životinjskom modelu, kao što je u osnovi opisano u daljem tekstu.

[0056] Određivanje sinergijske interakcije između jedne ili više komponenti, optimalnog opsega za efekat i opsega apsolutnih doza svake komponente za efekat može se definitivno meriti primenjivanjem komponenti preko različitih opsega w/w odnosa i doza pacijentima kojima je potreban tretman. Za ljude, složenost i troškovi sprovođenja kliničkih studija na pacijentima mogu učiniti nepraktičnim korišćenje ovog oblika testiranja kao primarnog modela za sinergiju. Međutim, posmatranje sinergije u jednoj vrsti može da predvidi efekat u drugim vrstama, i postoje životinjski modeli, kako je ovde opisano, kako bi se izmerio sinergijski efekat, i rezultati takvih studija mogu se takođe koristiti za predviđanje raspona efektivnih odnosa doza i apsolutne doze i koncentracije u plazmi potrebne u drugim vrstama primenom farmakokinetičkih/farmakodinamičkih postupaka. Uspostavljene korelacije između tumorskih modela i efekata primećenih kod čoveka ukazuju da se sinergija kod životinja može pokazati, na primer, modelima ksenografta ili u odgovarajućim ćelijskim linijama.

[0057] Jedinjenje A se obično primenjuje oralno u dozi u opsegu od 10 mg do 1000 mg na dan, na primer 50 mg do 450 mg na dan, ili 100 mg do 400 mg na dan. Dnevna doza se može davati po qd ili bid rasporedu.

[0058] Informacije o prepisivanju za ERBUTUX® robnu marku cetuksimaba nalažu da se inicijalno daje u dozi od 400 mg/m<2>kao 120-minutna intravenska infuzija praćena nedeljnim dozama od 250 mg/m<2>infuzijom tokom 60 minuta. Cetuksimab se daje u skladu sa informacijama o prepisivanju kada se koristi u ovim kombinacijama. Međutim, mogućnost smanjenja doze je takođe moguća. Prema tome, prema ovom pronalasku, cetuksimab se primenjuje početno u dozi od 200 do 400 mg/m<2>, praćeno nedeljnim dozama od 125 do 250 mg/m<2>.

[0059] Jedinjenje B se obično primenjuje oralno u dozi u opsegu od 30 mg do 450 mg na dan, na primer 100 do 400 mg na dan. Dnevna doza se može davati po qd ili bid rasporedu.

[0060] Jedan cilj predmetnog pronalaska je da pruži farmaceutski sastav, koji sadrži KOMBINACIJU PRONALASKA koja je zajednički terapeutski efikasna protiv proliferativne bolesti. U ovom sastavu, partneri kombinacije Jedinjenja A i/ili Jedinjenja B mogu da se primene u jednoj formulaciji ili jediničnom doznom obliku, koji se primenjuju istovremeno, ali odvojeno, ili se primenjuju sekvencijalno bilo kojim pogodnim putem.

Poželjno, oralni dozni oblici Jedinjenja A i Jedinjenja B se daju istovremeno, ali odvojeno.

[0061] EGFR inhibitor monoklonskog antitela se obično odvojeno primenjuje kao intravenska infuzija, poželjno po jednonedeljnom rasporedu kada je EGFR inhibitor cetuksimab.

[0062] U jednom otelotvorenju, predmetni pronalazak se takođe odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA za upotrebu u pripremi farmaceutskog sastava ili leka za tretman ili prevenciju proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno.

1

[0063] Pojedinačni partneri kombinacije KOMBINACIJE PRONALASKA mogu biti primenjeni odvojeno u različito vreme tokom terapije, ili istovremeno, u podeljenim ili pojedinačnim kombinacijama. Prema tome, predmetni pronalazak treba shvatiti kao obuhvatanje svih takvih režima istovremenog ili naizmeničnog tretmana, i izraz „primenjivanje“ treba tumačiti shodno tome.

[0064] Efikasna doza svakog od partnera u kombinaciji koja se koristi u KOMBINACIJI PRONALASKA može varirati u zavisnosti od konkretnog korišćenog jedinjenja ili farmaceutskog sastava, načina primenjivanja, stanja koje se tretira i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Prema tome, režim doziranja KOMBINACIJE PRONALASKA je odabran u skladu sa različitim faktorima uključujući put primene i bubrežnu i hepatičnu funkciju pacijenta.

Kliničar ili medicinski stručnjak može lako odrediti i propisati efikasnu količinu pojedinačnih terapeutskih agenasa potrebnih za ublažavanje, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.

[0065] Optimalni odnosi, pojedinačne i kombinovane doze, i koncentracije partnera kombinacije (a) i (b) KOMBINACIJE PRONALASKA koji pružaju efikasnost bez toksičnosti zasnivaju se na kinetici dostupnosti terapeutskih agenasa za ciljana mesta, i određeni su upotrebom postupaka poznatih stručnjacima.

[0066] Efikasna doza svakog od partnera u kombinaciji može zahtevati češće primenjivanje jednog od jedinjenja u poređenju sa drugim jedinjenjem/jedinjenjima u kombinaciji. Prema tome, kako bi se omogućilo odgovarajuće doziranje, upakovani farmaceutski proizvodi mogu da sadrže jedan ili više doznih oblika koji sadrže kombinaciju jedinjenja, i jedan ili više doznih oblika koji sadrže jednu od kombinacija jedinjenja, ali ne i druga jedinjenja iz kombinacije.

[0067] Kada se partneri kombinacije, koji se koriste u KOMBINACIJI PRONALASKA, primenjuju u obliku koji se prodaje kao pojedinačni lekovi, njihova doza i način primene mogu biti u skladu sa informacijama koje su date na pakovanju unošenja odgovarajućeg leka koji se prodaje, ako nije drugačije navedeno.

[0068] Optimalna doza svakog partnera u kombinaciji za tretman proliferativne bolesti može se odrediti empirijski za svakog pojedinca koristeći poznate postupke, i zavisiće od niza

1

faktora, uključujući, mada ne ograničavajući se na, stepen napredovanja bolesti; starost, telesnu težina, opšte zdravlje, pol i ishranu pojedinca; vreme i put primene; i druge lekove koje pojedinac uzima. Optimalne doze se mogu ustanoviti rutinskim testiranjem i postupcima koji su dobro poznati u struci.

[0069] Količina svakog partnera kombinacije koji se može kombinovati sa materijalima nosača kako bi se proizveo pojedinačni dozni oblik će varirati u zavisnosti od pojedinca koji se tretira i određenog načina primene. U nekim otelotvorenjima jedinični dozni oblici koji sadrže kombinaciju agenasa kao što je ovde opisano će sadržati količine svakog agensa kombinacije koji se tipično primenjuju kada se agensi primenjuju sami.

[0070] Učestalost doziranja može varirati u zavisnosti od korišćenog jedinjenja i određenog stanja koje treba tretirati ili sprečiti. Pacijenti se generalno mogu pratiti u pogledu terapeutske efikasnosti upotrebom testova koji su pogodni za stanje koje se tretira ili sprečava, što će biti poznato stručnjacima iz oblasti.

[0071] Predmetni pronalazak se odnosi na postupak tretmana pacijenta koji ima proliferativnu bolest, koji se sastoji od primenjivanja navedenom pacijentu KOMBINACIJE PRONALASKA u količini, koja je zajednički terapijski efikasna protiv proliferativne bolesti. Posebno, proliferativna bolest koja se tretira KOMBINACIJOM PRONALASKA je kolorektalni karcinom, naročito B-Raf mutirani kolorektalni karcinom, na primer, V600 B-Raf mutirani kolorektalni karcinom. Pored toga, tretman može da obuhvata operaciju ili radioterapiju.

[0072] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na KOMBINACIJU PRONALASKA za upotrebu u tretmanu proliferativne bolesti, posebno karcinoma, posebno B-Raf mutiranog kolorektalnog karcinoma, kao što je V600 B-Raf mutirani kolorektalni karcinom.

[0073] Predmetni pronalazak dalje pruža komercijalno pakovanje koje sadrži kao terapeutske agense KOMBINACIJU PRONALASKA, zajedno sa uputstvima za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu za upotrebu u odlaganju progresije ili tretmanu proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno.

[0074] Sledeći primeri ilustruju gore opisani pronalazak; međutim, oni nisu namenjeni da

1

ograniče obim pronalaska na bilo koji način. Povoljni efekti farmaceutske kombinacije predmetnog pronalaska mogu se takođe odrediti drugim test modelima poznatim stručnjacima u oblasti.

Primer 1

[0075] Ovo je multicentrična, otvorena, faza Ib eskalacija doze i randomizovana studija faze II koja će obuhvatiti približno 124 pacijenta sa B-Raf mutiranim metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC).

[0076] Cilj faze Ib (n~24) je da se odredi maksimalna tolerisana doza (MTD) i/ili preporučena doza faze dva (RP2D) Jedinjenja A u kombinaciji sa cetuksimabom (dvostruka kombinacija) i MTD i/ili RP2D Jedinjenja A u kombinaciji sa Jedinjenjem B i cetuksimabom (trostruka kombinacija). U prvoj fazi eskalacije doze, grupe pacijenata će biti tretirane dvostrukom kombinacijom dok se ne identifikuje MTD/RP2D dualne kombinacije. Zatim, grupe pacijenata će biti tretirane sa trostrukom kombinacijom tokom druge faze eskalacije doze dok se MTD/RP2D trostruka kombinacija ne identifikuje.

[0077] Faza II (n~100) će proceniti kliničku efikasnost dvostruke kombinacije i trostruke kombinacije i dalje će karakterisati sigurnost kombinacija lekova. Tretman će se primenjivati u 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja informisanog pristanka ili smrti.

[0078] Tumorski odgovor će biti ispitan lokalno od strane istraživača u skladu sa smernicama zasnovanim na RECIST verziji 1.1. Svaki pacijent će biti procenjen na svim potencijalnim mestima tumorskih lezija pri skriningu/osnovici i svakih 6 nedelja nakon početka studijskog tretmana do progresije bolesti. Skrining/procena osnovice se može obaviti u roku od 21 dana od početka tretmana. Procene tumora tokom studije imaju prozor od ± 7 dana, osim za prvu procenu tumora posle polaznog stanja. Prvu procenu tumora posle početka tretmana treba obaviti 6 nedelja (dozvoljeno je 7 dana) nakon početka tretmana. Postojaće procena tumora na kraju tretmana (± 3 dana) ako pacijent prestane da ga prima iz bilo kog drugog razloga osim progresije bolesti, i poslednja procena tumora je izvršena > 21 dan pre ovog dana.

Pacijente uključeni u drugi deo studije, koji prekidaju tretman zbog nekog drugog razloga osim progresije bolesti, treba pratiti mesečno putem telefonskog poziva i podvrgnuti ih proceni tumora svakih 6 nedelja (± 7 dana) do progresije bolesti ili počeka naknadne antineoplastične terapije, ili smrti, šta god se desi prvo.

1

Molekularni pre-skrining

[0079] Kako bi ušli u fazu ispitivanja, pacijenti moraju imati pisanu dokumentaciju o statusu KRAS divljeg tipa i BRAF V600 mutaciji, koji treba da se dobije lokalno na biopsiji novog tumora (poželjno) ili na najnovijem dostupnom uzorku tumora. Informisani pristanak molekularnog pre-skrininga mora biti potpisan pre bilo kakve molekularne pre-skrining procedure (nije primenjivo ako je mutacioni status već ocenjen izvan studije).

Period tretmana

[0080] Period tretmana će početi na Dan 1 Ciklusa 1. Tokom faze II, tretman studije treba započeti ≤ 1 nedelju nakon randomizacije. Tretmani studije će se primenjivati tokom 28-dnevnih ciklusa, i nastaviće se do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, povlačenja informisanog pristanka ili smrti.

Kraj tretmana (EOT)

[0081] EOT poseta se dešava u roku od 14 dana nakon poslednje primene tretmana studije (Odeljak 7.1.5). Svi pacijenti koji učestvuju moraju da završe ovu posetu, čak i ako su morali da prestanu prerano.

Period praćenja

[0082] Period praćenja počinje nakon posete po završetku terapije, i nastavlja se sve do završetka svih naknadnih procena, uključujući praćenje preživljavanja.

Populacija

a) Populacija pacijenata

[0083] Obe faze studije, faza Ib i faza II, biće sprovedene kod odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (mCRC) koji sadrže divlji tip KRAS i BRAF V600 mutaciju, čija je bolest napredovala uprkos prethodnoj antineoplastičnoj terapiji, ili za koje nije dostupna je efikasna standardna terapija.

[0084] Pacijentima koji su uključeni u ovu studiju nije dozvoljeno da učestvuju u paralelnim studijama ispitivanog leka ili uređaja. Pored toga, pacijenti koji su završili studiju ne smeju se ponovo upisati na drugi kurs tretmana.

b) Kriterijumi uključivanja

[0085] Pacijenti koji ispunjavaju uslove za uključivanje u ovu studiju moraju se zadovoljiti sve od narednih kriterijuma:

1. Starost ≥ 18 godina na početku doziranja (faza Ib) ili u vreme randomizacije (faza II)

1

2. Histološki ili citološki dokaz metastatskog kolorektalnog karcinoma (mCRC) 3. Progresija posle najmanje jednog prethodnog standarda nege, ili da se ne podnose terapije na bazi irinotekana

4. Pisana dokumentacija KRAS divljeg tipa i BRAF V600E mutacije, ili bilo koje druge BRAF V600 mutacije

5. Samo faza II: nova biopsija tumora na osnovici

6. Dokazi o merljivoj bolesti, kako je utvrđeno u RECIST v1.1.

Napomena: Lezije u područjima prethodne radioterapije ili drugih lokoregionalnih terapija (npr. perkutana ablacija) ne treba smatrati merljivim, osim ako je posle terapije zabeležena progresija lezije.

7. Očekivano trajanje života ≥ 3 meseca

8. Status ECOG performansi ≤ 2

9. Negativan serumski test na trudnoću u roku od 72 sata pre prve doze studijskog tretmana svim ženama u reproduktivnom periodu

10. Sposobni su da razumeju i dobrovoljno potpišu obrazac za informisani pristanak i sposobnost da se pridržavaju rasporeda studijskih poseta i drugih zahteva protokola. Pismeni informisani pristanak mora biti pribavljen pre procedura skrininga.

c) Kriterijumi isključivanja

[0086] Pacijenti koji ispunjavaju uslove za ovu studiju ne smeju ispuniti ni jedan od narednih kriterijuma:

1. Samo faza II: prethodni tretman cetuksimabom, panitumumabom i/ili drugim EGFR inhibitorima

2. Samo faza II: prethodni tretman sa RAF inhibitorima, PI3K inhibitorima i/ili MEK inhibitorima

3. Simptomatska ili netretirana leptomeningalna bolest

4. Simptomatska metastaza u mozgu. Pacijenti koji su prethodno tretirani ili nisu tretirani za ova stanja koja su asimptomatska u odsustvu terapije kortikosteroidima, mogu se upisati. Metastaza mozga mora biti stabilna sa verifikacijom snimanjem (npr. MRI mozga ili CT završen prilikom skrininga koji ne pokazuju trenutne dokaze o progresivnim metastazama u mozgu). Pacijentima nije dozvoljeno da primaju antiepileptičke lekove koji indukuju enzim.

5. Bolesnici sa dijabetesom koji zahtevaju tretman insulinom i/ili sa kliničkim znacima ili sa glukozom gladovanja ≥ 140 mg/dL/7,8 mmol/L, u istoriji klinički

2

značajnog gestacionog dijabetesa ili dokumentovanog dijabetesa melitusa izazvanog steroidima

6. Poznati akutni ili hronični pankreatitis

7. Klinički značajna srčana bolest uključujući bilo koje od sledećih:

• Kongestivna srčana insuficijencija koja zahteva tretman (NIHA stepen ≥ 2), LVEF < 45% kao što je određeno MUGA skeniranjem ili sa ECHO, ili nekontrolisana hipertenzija (pogledati VHO-ISH smernice)

• Istorija ili prisustvo klinički značajnih ventrikularnih aritmija ili atrijalne fibrilacije

• Klinički značajna bradikardija mirovanja

• Nestabilna angina pektoris ≤ 3 meseca pre početka ispitivanja leka

• Akutni infarkt miokarda (AMI) ≤ 3 meseca pre početka ispitivanja leka • QTcF> 480 ms

8. Pacijenti sa bilo kojom od sledećih laboratorijskih vrednosti pri skriningu/osnovici:

• Apsolutni broj neutrofila (ANC) <1,500/mm<3>[1,5 x 10<9>/L]

• Trombociti < 100,000/mm<3>[100 x 10<9>/L]

• Hemoglobin < 9,0 g/dL

• Serumski kreatinin > 1,5 x ULN ili izračunati ili direktno izmereni CrCl < 50% LLN (donja granica normale)

• Ukupni serumski bilirubin > 1,5 x ULN

• AST/SGOT i/ili ALT/SGPT > 2,5 x ULN, ili > 5 x ULN ako su prisutne metastaze u jetri

9. Oštećenje gastrointestinalne (GI) funkcije ili GI bolesti koje mogu značajno da promene apsorpciju oralnog Jedinjenja A/Jedinjenja B (npr. ulcerativne bolesti, nekontrolisana mučnina, povraćanje, dijareja, sindrom malabsorpcije, resekcija tankog creva).

10. Prethodna ili istovremena malignost. Izuzeci: adekvatno tretirani bazalni ili karcinom skvamoznih ćelija kože; in situ karcinom grlića materica, tretiran kurativno i bez dokaza o ponovnom pojavljivanju najmanje 3 godine pre ulaska u studiju; ili drugog čvrstog tumora koji se tretira kurativno, i bez dokaza o recidivu najmanje 3 godine pre ulaska u studiju.

11. Trudnice ili dojilje, kod kojih je trudnoća definisana kao stanje žene nakon začeća i do završetka gestacije, potvrđeno je pozitivnim hCG laboratorijskim testom (> 5 mIU/mL).

Žene koje mogu postati trudnice, koje su definisane kao sve žene koje su fiziološki sposobne da zatrudne, nije dozvoljeno da učestvuju u ovoj studiji, osim ako koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom studije, i 3 meseca nakon prekida studijskog leka. Visoko efikasne metode kontracepcije uključuju:

• Totalna apstinencija

• Muška ili ženska sterilizacija

• Kombinacija bilo koja dva od sledećih (a b ili a c ili b c)

a. Upotreba oralnih, injektiranih ili implantiranih hormonskih postupaka kontracepcije

b. Postavljanje intrauterinog uređaja (IUD) ili intrauterinog sistema (IUS)

c. Barijerni metodi kontracepcije: kondom ili okluzivna kapa (kapice sa dijafragmom ili cervikalnom/svodnom kapom) sa spermicidnom penom/gelom/filmom/kremom/vaginalnim supozitorijumom Ženama u postmenopauzi je dozvoljeno da učestvuju u ovoj studiji. Žene se smatraju postmenopauzalnim, i ne potencijalnim trudnicama, ako su imale 12 meseci prirodne (spontane) amenoreje sa odgovarajućim kliničkim profilom (npr. starosna dob, istorija vazomotornih simptoma) ili šest meseci spontane amenoreje sa nivoima folikulno stimulisanih hormona (FSH) u serumu > 40 mIU/mL, ili su imali hiruršku bilateralnu ooforektomiju (sa ili bez histerektomije), ili podvezivanje tubula najmanje šest nedelja pre skrininga. U slučaju ooforektomije, samo kada je reproduktivni status žene potvrđen naknadnom procenom nivoa hormona, smatra se da nije potencijalno sposobna za rađanje.

12. Seksualno aktivni muškarci moraju koristiti kondom za vreme seksa dok uzimaju lek i 3 meseca nakon prestanka tretmana i ne smeju postati otac u tom periodu.

Kondom je potrebno koristiti i od strane vazektomiranih muškaraca kako bi se sprečilo širenje leka putem semene tečnosti.

13. Istorija tromboembolijskih ili cerebrovaskularnih događaja u poslednjih 6 meseci, uključujući prolazni ishemijski napad, cerebrovaskularne nesreće, trombozu dubokih vena ili plućnu emboliju.

14. Pacijenti koji su primili radioterapiju (koja uključuje> 30% rezerve koštane srži), hemoterapiju, biološku terapiju (npr. antitela) u roku od ≤ 4 sedmice (6 sedmica za nitrosourea, mitomicin-C), ili koji su tretirani kontinuirano ili intermitentno terapeuticima malih molekula ili istraživačkim agensima u roku od 5 polu-života agensa (ili ≤ 4 nedelje kada je polu-život nepoznat) pre početka primanja ispitivanog leka, ili koji se nisu oporavili od neželjenih efekata takve terapije (osim alopecije).

15. Pacijenti koji su bili podvrgnuti bilo kojoj većoj operaciji u poslednje 2 nedelje pre početka primanja leka, ili koji se nisu potpuno oporavili od prethodne operacije 16. Poznata infekcija virusom ljudske imunodeficijencije (HIV)

17. Ostala teška, akutna ili hronična medicinska ili psihijatrijska bolest ili laboratorijska abnormalnost koja može povećati rizik u vezi sa učešćem u studiji ili proučavanjem primene leka ili koji može da utiče na tumačenje rezultata studije i koja, po mišljenju istraživača, učinila pacijenta neodgovarajućim za studiju.

2) Tretman

a) Studijski tretman

[0087] Istraživački lekovi koji će se koristiti u ovoj studiji su Jedinjenje A i Jedinjenje B. Drugi lek koji se koristi u ovoj studiji je cetuksimab.

[0088] Tretmani studije su:

• Dvostruka kombinacija: Jedinjenje A i cetuksimab

• Trostruka kombinacija: Jedinjenje A, Jedinjenje B i cetuksimab

i) Režimi doziranja

[0089] Pacijenti će biti dodeljeni (faza Ib) ili randomizovani (faza II) na jedan od sledećih režima.

• Dvostruka kombinacija: Jedinjenje A (QD ili BID) i cetuksimab (QW)

• Trostruka kombinacija: Jedinjenje A (QD ili BID), Jedinjenje B (QD ili BID) i cetuksimab (QW)

Doza i raspored tretmana

2

Uputstva za primenu Jedinjenja A ili Jedinjenja A Jedinjenja B

[0090] Jedinjenje A i Jedinjenje B će se primenjivati oralno u dnevnom rasporedu (QD) kao striktno fiksirana doza, i ne po telesnoj težini ili telesnoj površini. Ukoliko novi dokazi iz studija koje su u toku pokazuju da se preporučuje režim dva puta dnevno (BID), režim BID ili Jedinjenja A i/ili Jedinjenja B u kombinaciji sa cetuksimabom može se istražiti otvaranjem novih grupa u fazi Ib studija. Pojedinačni RP2D i raspored biće izabrani za deo faze II za svaki lek.

• QD doziranje: Pacijente treba uputiti da uzimaju kapsule Jedinjenja A (i tablete Jedinjenja B, ako su primenljive) dnevno sa velikom čašom vode (~250 ml) ujutro, približno 1 sat nakon završetka laganog doručka (npr. sok na bazi grejpa, tost i džem), otprilike u isto vreme svaki dan. Pacijenti treba da nastave bez hrane 1 sat nakon primene. Ako pacijent zaboravi da uzme dozu ujutro, onda on/ona treba da uzme dozu u roku od 6 sati nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 6 sati, tada se doza treba obustaviti tog dana, i pacijent treba da nastavi sa tretmanom sa sledećom planiranom dozom. Ako se, iz bilo kog razloga, doručak ne konzumira, onda pacijent mora uzeti jutarnju dozu sa čašom vode. Ako se to dogodi na dane punog PK uzorkovanja, to treba dokumentovati u eCRF.

BID doziranje: Doze Jedinjenja A (i Jedinjenja B, ako je primenljivo) treba uzeti sa 12 ± 2 sat razmaka. Pacijentima će biti naloženo da uzimaju dnevne doze sa velikom čašom vode (~250 ml) ujutro, otprilike 1 sat nakon završetka laganog doručka, i uveče približno 1 sat nakon laganog obroka ili užine, približno na istom nivou svakog dana. Pacijenti treba da nastave bez hrane 1 sat nakon primene. Ako, iz bilo kog razloga, večernji obrok nije konzumiran, onda pacijent treba da uzima zakazanu večernju dozu ds čašom vode. Ako se samo jedan od dva oralna leka (Jedinjenje A, Jedinjenje B) daje BID, oba leka treba da se uzimaju zajedno ujutro, i samo lek koji se daje BID treba da se uzima uveče.

Doze treba uzimati otprilike u isto vreme svakog dana, osim u danima kada je zakazano prikupljanje krvi u klinici, kada bi pacijenti trebalo da uzimaju svoje jutarnje doze na klinici.

Jedinjenje A i Jedinjenje B će biti dozirani istovremeno za pacijente koji su raspoređeni/randomizovani u trostruku kombinaciju.

U danima kada je zakazano prikupljanje krvi na klinici, pacijenti će uzeti oralne lekove ispitivanja na klinici pod nadzorom istraživača ili imenovanog zastupnika. U svim ostalim danima pacijenti će uzimati oralne lekove ispitivanja kod kuće.

Praćenje glukoze u plazmi tokom suzdržavanja od hrane: U danima praćenja nivoa glukoze u plazmi, pacijenti moraju da se suzdržavanju od hrane preko noći najmanje 8 sati pre uzimanja krvi. Nivo glukoze u plazmi mora biti prikupljen pre primene bilo kog steroida, ako se daje istog dana za premedikaciju cetuksimabom. Lagani doručak se može konzumirati nakon izvlačenja glukoze u plazmi. Jedinjenje A (i Jedinjenje B, ako je primenljivo) može da se daje 1 sat posle doručka. Pacijenti treba da nastave bez hrane 1 sat nakon primene Jedinjenja A (i Jedinjenja B, ako je primenljivo).

PK uzorkovanje: U danima PK uzorkovanja, pacijenti moraju da poste preko noći najmanje 8 sati pre laganog obroka kako bi se postigli uslovi blage uhranjenosti. PK uzorci pre doze treba da budu prikupljeni neposredno pre uzimanja Jedinjenja A (i

2

Jedinjenja B, ako je primenljivo).

• Prilikom svake posete, odgovorno osoblje na licu mesta će osigurati da se primeni odgovarajuća doza svakog ispitivanog leka, i pacijentu će dati odgovarajuću količinu ispitivanog leka za naknadno doziranje. Pacijentima će biti naloženo da prilikom svake posete vrate neupotrebljene lekove.

• Pacijente treba uputiti da progutaju kapsule/tablete cele, i da ih ne žvaću ili gnječe. • Sve propuštene doze treba preskočiti, i ne smeju se zameniti ili nadoknaditi tokom sledećeg planiranog doziranja ili narednog dana, u zavisnosti od toga što se primenjuje.

• Pacijenti moraju izbegavati konzumaciju grejpa, nara, zvezdastih plodova, seviljskih narandži ili proizvoda koji sadrže svaki od sokova tokom čitave studije, i poželjno 7 dana pre prve doze ispitivanih lekova, zbog potencijalne interakcije CYP3A4 sa ispitivanim lekovima. Sok od narandže je dozvoljen.

• Ako dođe do povraćanja tokom tretmana, nije dozvoljeno ponovno doziranje pacijenta pre sledeće planirane doze. Pojava i učestalost bilo kakvog povraćanja i/ili dijareje (ili povećane učestalosti stolice) mora se zabeležiti u AE odeljku od eCRF. Pored toga, u danima punog PK uzorkovanja, vreme početka bilo koje epizode povraćanja u prva 4 sata nakon doziranja tog dana mora biti zabeleženo u odgovarajućem zapisu o primeni doze PK od eCRF.

• Istraživač ili odgovorno osoblje na licu mesta treba da upute pacijenta na uzimanje ispitivanih lekova prema protokolu (promovisanje usklađenosti). Sve doze propisane i raspodeljene pacijentu i sve promene doze i sve propuštene doze tokom studije moraju se zabeležiti na zapisu o primeni doze od eCRF. Odgovornost prema lekovma mora se redovno sprovoditi. Pacijentima će biti naloženo da na kraju svakog ciklusa vrate neiskorišćene lekove. Osoblje na licu mesta će osigurati da se odgovarajuća doza svakog ispitivanog leka primeni pri svakoj poseti, i pacijentu će dati odgovarajuću količinu lekova za naknadno doziranje.

Primena cetuksimaba

[0091] Cetuksimab će se primenjivati intravenski jednom nedeljno na Dane 1, 8, 15 i 22 (± 3 dana) svakog ciklusa na mestu ispitivanja u skladu sa institucionalnim standardima. Premedikacija se treba primenjivati kao što je opisano u sledećim institucionalnim standardima 30 minuta pre infuzije cetuksimaba. Početna primenjena doza cetuksimaba (Dan 1 Ciklusa 1)

2

je 400 mg/m<2>kao 120-minutna intravenska infuzija praćena sa 250 mg/m<2>nedeljnom dozom infuzije tokom 60 minuta. Brzina infuzije ne treba da prelazi 10 mg/min. Potrebno je pažljivo praćenje tokom infuzije i najmanje 1 sat nakon završetka infuzije.

[0092] Ako dođe do infuzijske reakcije dok se cetuksimab primenjuje, infuziju treba odmah prekinuti i pacijente treba pažljivo pratiti i tretirati u skladu sa institucionalnim standardima.

Sekvenca primene leka

[0093] Pred-tretman koje ima potencijal da promeni pH vrednosti gornjeg gastrointestinalnog (GI) trakta može da promeni rastvorljivost Jedinjenja A i/ili Jedinjenja B, i stoga njegovu biodostupnost. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol), H2-antagoniste (npr., ranitidin) i antacide. Prema tome, oralno doziranje Jedinjenja A (i Jedinjenja B, ako je primenljivo) će se primenjivati pre cetuksimaba i njegove premedikacije, koja bi poželjno trebalo da bude zasnovana na kombinaciji H1-antagonista (npr. difenhidramin) i deksametazona (10 mg IV). Najmanje 1 sat mora proći od vremena primene Jedinjenja A (i Jedinjenja B, ako je primenljivo) do primene premedikacije cetuksimabom. Preporučuje se infuzija cetuksimaba 0,5 sata nakon premedikacije (tj.1,5 sat nakon uzimanja Jedinjenja A/Jedinjenja B).

Trajanje tretmana

[0094] Pacijenti mogu da nastave sa tretmanom ispitivanog leka dok ne dožive neprihvatljivu toksičnost, progresiju bolesti i/ili kod se terapija ne prekine po nahođenju istraživača ili povlačenjem pristanka.

Smernice eskalacije doze

Obrazloženje početne doze

(1) Dvostruka kombinacija

[0095] Početna doza za lekove dvostruke kombinovane studije je 100 mg QD za Jedinjenje A i 400 mg/m<2>početna doza (Dan 1 Ciklusa 1) i 250 mg/m<2>naknadne nedeljne doze kao intravenska infuzija za cetuksimab. Ove početne doze se zasnivaju na raspoloživim podacima iz prve studije o ljudskom ispitivanju Jedinjenja A, i preporučene doze cetuksimaba za metastatski kolorektalni karcinom, prema oznaci cetuksimaba. Uzimajući u obzir sve trenutno dostupne informacije o doza-DLT odnosima Jedinjenja A i cetuksimaba kao pojedinačnih agenasa, i nesigurnosti o toksičnost kombinacije, prethodna distribucija DLT stopa pokazuje da predložena kombinacija početne doze zadovoljava eskalaciju sa kontrolnim kriterijumima

2

predoziranja (EWOC).

(2) Trostruka kombinacija

[0096] Početna doza Jedinjenja A, Jedinjenja B i cetuksimaba tokom trostruke kombinacije zasniva se na svim raspoloživim podacima za sva tri leka. Jedinjenje A i cetuksimab će biti primenjeni pri 50% i 100% od određenog MTD/RP2D dvostruke kombinacije, respektivno. Očekuje se da početna doza Jedinjenja B bude 100 mg QD, što je 25% od pojedinačnog agensa MTD identifikovanog tokom faze I kliničkog ispitivanja Jedinjenja B koje se daje pacijentima sa čvrstim tumorima.

[0097] Ne očekuje se DDI na nivou PK između Jedinjenja B i cetuksimaba. Pošto je Jedinjenje A inhibitor BCRP i Jedinjenje B je supstrat BCRP, postoji potencijal za povećano izlaganje Jedinjenju B kada se primenjuje zajedno sa Jedinjenjem A. Imajući u vidu povoljnu biodostupnost opaženu pre-klinički (58% kod ADME pacova) i klinički, očekuje se da maksimalno moguće povećanje izloženosti Jedinjenju B bude manje od 60%. Prema tome, početna doza Jedinjenja B je podešena na 100 mg QD kako bi se pružila dovoljna bezbednosna margina. Pored toga, Jedinjenje B je vremenski zavisni inhibitor CYP3A4. Jedinjenje A se uglavnom metaboliše pomoću CYP3A4. U skladu sa mehaničkim statičkim modelom preporučenim od strane Food and Drug Administration (FDA), doza 100 mg QD Jedinjenja B, kada se primenjuje istovremeno sa jedinjenjem A, može povećati AUC plazme jedinjenja do 3 puta. kako bi se ublažio potencijalni porast izlaganja Jedinjenja A kada se doda Jedinjenje B, početna doza Jedinjenja A u trostrukoj kombinaciji (Jedinjenje A, Jedinjenje B, cetuksimab) biće snižena na 50% svog MTD/RP2D identifikovanog tokom dvostruke kombinacije, kao što je već rečeno. Pored toga, brza procena PK putem PK analize tokom životu biće sprovedena u fazi eskalacije trostruke kombinacije doze kako bi se pratio PL Dana 1 i Dana 8 Jedinjenja A i Jedinjenja B radi donošenja informisanih odluka o eskalaciji doze. U slučaju da se zapazi efekat DDI i sugeriše prekomerno izlaganje Jedinjenja A, može se primeniti smanjenje doze Jedinjenja A.

[0098] Pre nego što je prvi pacijent doziran trostrukom kombinacijom, Bayes-ov model će biti ažuriran sa najnovijim podacima iz faze eskalacije dvostruke kombinovane doze, kako bi se potvrdilo da su predložene početne doze za Jedinjenje A i Jedinjenje B još uvek odgovarajuće (tj. ispunjavanje EWOC kriterijuma) kada se primenjuje sa identifikovanom dozom cetuksimaba iz dvostruke kombinacije. Ako predložena početna doza ne ispunjava kriterijume, koristiće se kombinacija niže doze koja zadovoljava EWOC kriterijume.

2

Privremeni nivoi doze

[0099] Tabele u nastavku opisuju početne doze i privremene nivoe doze studijskih tretmana za dvostruke (Jedinjenje A, cetuksimab) i trostruke (Jedinjenje A, Jedinjenje B, cetuksimab) kombinacije koje se mogu proceniti tokom ovog ispitivanja. Doza cetuksimaba neće biti eskalirana, ali može biti smanjena. Dodatni nivoi doza koji trenutno nisu navedeni mogu biti uključeni, i dodatni pacijenti mogu biti uključeni u već testirani nivo doze ako se smatra da su takve promene neophodne za pružanje optimalne bezbednosti i tolerancije, farmakokinetičkih i farmakodinamičkih podataka.

[0100] Ako u bilo koje vreme tokom faze Ib studije, podaci koji se pojavljuju iz drugih kliničkih ispitivanja sa Jedinjenjem A i/ili Jedinjenjem B ukazuju na to da bi BID režim doziranja za kombinaciju A i/ili Jedinjenja B trebalo da bude poželjan, grupe koje procenjuju BID režim doziranja mogu se istražiti u fazi Ib deo studije. Ako se donese odluka o prelasku na BID, tada će početna ukupna dnevna doza (koja će se primenjivati kao dve podeljene doze za BID) biti doza za koju se ranije utvrdilo da se dobro podnosi kao jedna dnevna doza, ispod MTD i dozvoljeno od BLRM.

[0101] Nivoi doza iznad MTD/RP2D, određeni tokom prethodnih studija jedinjenja Jedinjenja A i Jedinjenja B neće biti procenjeni u ovoj studiji.

Privremeni nivoi doze (dvostruka kombinacija)

2

Privremeni nivoi doze (trostruka kombinacija)

Primer 2

[0102] Ispitivan je efekat kombinovanja Jedinjenja A sa bilo kojim od PI3Kα-specifičnim inhibitorom Jedinjenja B, ili EGFR inhibitorom erlotiniba, na proliferaciju BRAF-mutiranih CRC-izvedenih ćelijskih linija. Obe kombinacije sinergijski inhibiraju proliferaciju u većini ćelija testiranih sa parovima Jedinjenja A i Jedinjenja B i Jedinjenja A/erlotinib aktivnim u 7/8 i 6/9 ćelijskim linijama. Kombinacije su bile aktivne u ćelijama koje sadrže i mutirane i alele divljeg tipa gena PI3Kα. U svim ćelijskim linijama koje su testirane, samo Jedinjenje A je pokazalo značajnu aktivnost jednog agensa, iako su ćelijske linije sa aktivirajućim mutacijama u PI3Kα ili gubitkom PTEN uglavnom bile otporne na sva tri jedinjenja. Na kraju, sinergija između Jedinjenja A i Jedinjenja B je održana, ali je ukupna snaga antiproliferativnog efekta povećana, kada je EGFR-inhibitorno antitelo cetuksimab dodato kao treći agens. Ovi podaci podržavaju kombinaciju Jedinjenja A sa inhibitorima EGFR ili PI3Kα. Osim toga, ovi rezultati sugerišu da se dodatna korist može dobiti istovremenim kododavanjem sva tri tipa inhibitora.

1

[0103] Pojedinačni i kombinatorni efekti na proliferaciju RAF inhibitora (Jedinjenje A), PI3Kα (Jedinjenje B) i EGFR (erlotinib, cetuksimab) u devet BRAF mutantnih CRC-izvedenih ćelijskih linija. Sve ćelijske linije eksprimiraju BRAFV600E protein, osim MDST8 koji eksprimira varijantu BRAFV600K. Ćelije sa poznatim ili navodno aktivirajućim mutacijama u PI3Kα genu su označene sa (*) i ćelije sa gubitkom PTEN označene su sa (#). Proliferacija ćelija je merena u 72-satnim testovima ćelijskog glo™ titra, i svi prikazani rezultati su rezultat najmanje trostrukih merenja. Prikazane su IC50 vrednosti pojedinačnog agensa za svako jedinjenje, i merenje sinergijskog rezultata za svaku kombinaciju (opisano u Lehar J, Krueger AS, Avery W, et al (2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotechnol 27, 659-666.). Interakcije su smatrane sinergijskim kada su zabeležene vrednosti ≥ 2,0. Za merenje sinergije trostruke kombinacije, sinergija između Jedinjenja A i Jedinjenja B je merena u standardnom matričnom formatu doze u prisustvu fiksne koncentracije cetuksimaba (50nM).

Primer 3

[0104] Evaluacija terapeutskih interakcija između B-RAF inhibitora (Jedinjenje A), PI3K-α inhibitora (Jedinjenje B) i cetuksimaba je procenjena u potkožnom ksenograft modelu ljudskog kolorektalnog adenokarcinoma HT-29. Zaključeno je da su ćelije heterozigotne za V600E mutant B-RAF (1799T > A u BRAF), P449T mutant PI3K-a (1345C > A u PIK3CA), i tačkaste mutacije i umetke u APC; i da su homozigotne za tačkaste mutacije u SMAD4 i TP53. Nisu pronađene dodatne verovatne onkogene mutacije u 59 drugih gena čije su promene često povezane sa neoplazijom.

[0105] Jedinjenje A je čuvano na sobnoj temperaturi i suspendovano na 2,0 mg/mL u 0,5% karboksimetil celuloze (CMC) i 0,5% Tween® 80 u dejonizovanoj vodi (Nosač 1). Svake dve nedelje je pripremljena sveža suspenzija, i čuvana je na sobnoj temperaturi.

2

[0106] Jedinjenje B je čuvano na 4°C i suspendovano na 2,5 mg/mL u 0,5% metilcelulozi u dejonizovanoj vodi (Nosač 2). Sveža suspenzija je pripremljena jednom nedeljno i čuvana je na 4°C.

[0107] Cetuksimab (ERBITUKS®, ImClone/Bristol Myers Squibb, 2 mg/mL, Lot # 10COO39SA) je alikvotiran na početku studije i čuvan na 4°C; Sveži alikvot je korišćen svakog dana doziranja.

[0108] Paklitaksel rastvori doziranja od 3 mg/mL su pripremljeni sveži na svaki dan tretmana razblaživanjem alikvota in-house pripremljene zalihe paklitaksela (30 mg/mL paklitaksela u 50% etanola: 50% Cremophor® EL) deset puta sa 5% dekstroze u vodi. Doze su sveže pripremljene za jednu grupu odjednom.

[0109] Svaki agens je primenjen na nivou pojedinačne doze, pojedinačno i u dvostrukim i trostrukim kombinacijama, koje su započete na Dan 1 (D1) kod ženki golih miševa sa utvrđenim subkutanim tumorima. Telesna težina (BW) i zdravlje su praćeni i zapremina tumora je meren dva puta nedeljno tokom trajanja studije. Životinje su eutanazirane na D29 na 4 i 24 sata nakon konačnog doziranja sa Jedinjenjem A, i tumori su sakupljeni od tri životinje po grupi u svakoj vremenskoj tački. Efikasnost je određena iz srednjih promena zapremine tumora između D1 i D29. Prizma rezimira rezultate testa kao neznačajne (ns) pri P > 0,05, značajne (simbolizovane sa „*“) pri 0,01 < P ≤ 0,05, veoma značajne („**“) pri 0,001 < P ≤ 0,01, i izuzetno značajne („***“) pri P ≤ 0,001. Rezultati su prikazani u tabeli u nastavku.

4

[0110] Efikasnost tretmana je određena na D29, dan kada je završeno doziranje Jedinjenja A. Za potrebe statističkih analiza, ΔTV, razlika u zapremini tumora između D1 (početak doziranja) i krajnjeg dana određena je za svaku životinju. Za svaku tretiranu grupu, odgovor na završni dan je izračunat pomoću jednog od sledećih odnosa:

za ΔT < 0,

gde

T = (srednja zapremina tumora tretirane grupe na završni dan) - (srednja zapremina tumora tretirane grupe na D1),

ΔC = (srednja zapremina tumora kontrolne grupe na završni dan) - (srednja zapremina tumora kontrolne grupe na D1), i

T0 = srednja zapremina tumora tretirane grupe na D1.

[0111] Vrednosti T/T0 su negativne i predstavljaju neto smanjenje tumora za grupu. T/C vrednost od 40% ili manje ukazuje na potencijalnu terapeutsku aktivnost.

Odgovor na kombinacione terapije (Grupe 5-8)

[0112] U Grupi 5, Jedinjenje A, u dvostrukoj kombinaciji sa Jedinjenjem B, rezultovalo je sa T od 366 mm<3>, što odgovara 39% T/C, i ne-značajnom inhibicijom rasta tumora.

Kombinacija je poboljšana ne-značajno nakon monoterapije sa Jedinjenjem A u Grupi 2 i monoterapije sa Jedinjenjem B u Grupi 3.

[0113] U Grupi 6, Jedinjenje A u dvostrukoj kombinaciji sa cetuksimabom rezultovalo je sa ΔT od 114 mm<3>, što odgovara 12% T/C, i značajnoj inhibiciji (P <0,01). Kombinacija se značajno poboljšala kod monoterapije sa Jedinjenjem A u Grupi 2 i monoterapije sa cetuksimabom u Grupi 4 (P <0,01).

[0114] U Grupi 7, Jedinjenje B u dvostrukoj kombinaciji sa cetuksimabom rezultovalo je ΔT od 459 mm<3>, što odgovara 49% T/C, i ne-značajnoj inhibiciji. Kombinacija se poboljšala bez značajnog uticaja na monoterapiju sa Jedinjenjem B u Grupi 3 i monoterapiju sa cetuksimabom u Grupi 4.

[0115] Grupa 8, trostruka kombinacija Jedinjenja A, Jedinjenja B i cetuksimaba rezultovala je ΔT od -3 mm<3>, što odgovara -2% T/T0, i značajnoj aktivnosti (P <0,001). Ovaj tretman se značajno poboljšao kod monoterapije sa Jedinjenjem A u Grupi 2 (P <0,001), monoterapije sa Jedinjenjem B u Grupi 3 (P <0,01) i monoterapije sa cetuksimabom u Grupi 4 (P <0,001). Pored toga, značajno je poboljšano kod dvostrukih kombinacija sa Jedinjenjem A/Jedinjenjem B u Grupi 5 i Jedinjenjem B/cetuksimabom u Grupi 7 (P <0,01), i ne-značajno nakon dualne kombinaciji Jedinjenja A/cetuksimaba u Grupi 6.

Claims (1)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži: (a) B-Raf inhibitor formule

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) EGFR inhibitor, gde je EGFR inhibitor cetuksimab ili erlotinib, i, opciono, (c) PI3K-α inhibitor, gde je PI3K-α inhibitor Jedinjenje B

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, 2. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, gde je EGFR inhibitor erlotinib. 3. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, gde je EGFR inhibitor cetuksimab. 4. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u tretmanu proliferativne bolesti kod pacijenta kom je to potrebno. 5. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u tretmanu proliferativne bolesti, gde je primenjivanje farmaceutske kombinacije simultano, odvojeno ili sekvencijalno. 6. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnim zahtevima 4 ili 5, gde je proliferativna bolest naznačena B-Raf mutacijom. 7. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, gde je B-Raf mutacija V600 mutacija. 8. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 7, gde je proliferativna bolest kolorektalni karcinom. 9. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u postupku za tretman proliferativne bolesti kod pacijenta kod koga je proliferativna bolest naznačena B-Raf mutacijom, gde tretman obuhvata simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu terapeutski efikasne količine (a) B-Raf inhibitora formule

   ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (b) EGFR inhibitora, gde je EGFR inhibitor cetuksimab ili erlotinib, i, opciono, (c) PI3K-α inhibitora, gde je PI3K-α inhibitor Jedinjenje B

   10. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 9, gde je B-Raf mutacija V600 mutacija. 11. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u postupku prema patentnom zahtevu 10, gde je proliferativna bolest kolorektalni karcinom. 12. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži: (a) B-Raf inhibitor formule

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) EGFR inhibitor, gde je EGFR inhibitor cetuksimab. 13. Farmaceutska kombinacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži: (a) B-Raf inhibitor formule

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i (b) EGFR inhibitor, gde je EGFR inhibitor cetuksimab, i (c) PI3K-α inhibitor, gde je PI3K-α inhibitor Jedinjenje B

   ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4