JP2014533273A - ２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルを用いた卵巣がんの治療 - Google Patents

Abstract

卵巣がん細胞又はその他の漿膜のがん細胞の成長を阻害する方法が開示される。前記方法は、ＹがＣＲ１又はＮであり、そして、ＺがＣＲ５又はＮである、式Ｉで表される２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルに、前記細胞を接触させることに関する。

Description

関連出願に関する相互参照

本出願は、米国仮出願第６１／５５８２９９号（２０１１年１１月１０日出願）の優先権を主張する。前記出願の全開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。

《発明の分野》
本発明は、卵巣がん（Ovarian cancer）及び他のタイプの漿膜のがん（serosal cancers）の治療に有用な２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルに関する。

《発明の背景》
卵巣がんは女性のがんによる死亡数において、第５位に位置しており、他の婦人科悪性腫瘍よりも多くの死者を発生させる。米国において、毎年２２４３０人が新たに卵巣がんと診断され、１５２８０人が死亡していると推定されている。卵巣癌腫（Ovarian carcinoma）は、少なくとも二つの重要な点で謎のままである。まず第一に、このがんの起源の組織学的領域は、不明瞭であり、そして、第二に、がんの病理学者によって一般的に認識される、識別可能な前癌病変（premalignant lesion）が、まだ定義されていないことである。患者の大多数（８０％）は、腹腔の至る所にがん細胞のある、疾病の進行した状態で存在し、このことが、高い死亡率（５年生存率は１５〜４５％）へと導いている。対照的に、疾病の初期段階の生存率は、卵巣に限定した悪性腫瘍では、約９５％である。

進行期の卵巣がん患者の全生存期間の中央値は、１９７５年における約１年から、現在では、３年を超える値まで改善されている。最適な疾患の減量（debulked disease）を受け、そして、タキサン及び白金ベースの併用化学療法による治療を受けている患者の小集団においては、現在では、生存率は５年を超える。しかし、疾患の経過は、寛解及び断続的な再治療を必要とする再発のうちの１つである。体腔中の漿膜内滲出液（腹膜、胸膜、及び心膜）におけるがん細胞の存在は、進行期がんの臨床症状であり、そして、低い生存率と関連している。滲出液中の腫瘍細胞は、卵巣、乳房、及び肺の原発癌腫から、そして、悪性中皮腫は、この解剖学的部位のネイティブの腫瘍から、最も高い頻度で発生する。固形腫瘍の大部分とは異なり、特に原発部位において、滲出液中のがん細胞が外科的切除に従わず、根絶不能となることは、治療の失敗の主な原因の一つである。

ＰＣＴ ＷＯ２０１１／０５７０３４は、グリコカリックス（細胞周囲コート）を有する、漿膜卵巣がん幹細胞（別名カテナ細胞）が、卵巣がんにおいて最も薬剤耐性構造を有する可能性を示唆している。おそらくグリコカリックスの不浸透性により、カテナ細胞は多くの化学療法剤に耐性を示す。グリコカリックスに浸透し、さらに、卵巣がん幹細胞に対する毒性を発揮することができる化合物を発見することが重要である。がん幹細胞（ＣＳＣ）の根絶は、漿膜転移性がんを含む、卵巣又は他の漿膜のがんの治療効率を増加させることが期待されるであろう。

《発明の概要》
本発明の化合物は、抗がん剤として有用であり、特に卵巣及び他の漿膜のがんの治療に有用である。

ある態様においては、卵巣がん細胞又は細胞周囲コートを有するその他のがん細胞の成長を阻害する方法に関する。前記方法は、式Ｉ：

｛式中、
ＹはＣＲ^１又はＮであり；
ＺはＣＲ^５又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；並びに
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択される｝
の化合物に、前記細胞を触れさせる方法を含む。

別の態様においては、本発明は、漿膜のがんを有する患者における漿膜のがんの治療方法に関し、前記方法は、前記患者に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。

別の態様においては、本発明は、式：

の化合物に関する。

別の態様においては、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び式：

の化合物を含む、医薬組成物に関する。

発明の詳細な説明

漿膜体腔（serosal cavity）は、身体の腹膜、胸膜及び心膜体腔を包含し（includes）及び含んでおり（encloses）、液体（漿膜液（serosal fluid））で満たされており、そして、漿膜で仕切られた、閉じられた体腔である。漿膜細胞は、漿膜体腔を起源とする、若しくは漿膜細胞内に見受けられる、又は漿膜を形成する若しくは漿膜に付着する、任意の細胞であり、卵巣、内皮、胃、腸、肛門、膵臓、肝臓、肺及び心臓の細胞を含むが、これらに限定されない。漿膜のがんは、漿膜体腔内に生じる原発がん、及び他のがんの転移により、漿膜体腔の中に生ずる二次がんを含む。異なる漿膜の部位における主要な漿膜のがんは、（１）胸水、すなわち、中皮腫、気管支原性肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、卵管がん、子宮頚がん及び肉腫；（２）腹水、すなわち、卵巣がん、卵管がん、胃がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん及び膀胱がん；及び（３）心膜液、すなわち、中皮腫、気管支原性肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、卵管がん、子宮頸がん及び肉腫、を含む。このリストは網羅的ではなく、そして、漿膜体腔に転移し、そして腫瘍を形成する他のがんは「漿膜のがん」として考えることができる。

ＷＯ２０１１／０５７０３４は、カテナ・スフェロイドコンセプト（catena-spheroid concept）のモデル及び卵巣がんの発達におけるＣＳＣの役割を開示している。このモデルによると、卵巣（又はファロピー（fallopian））上皮の最初のトランスフォーメーションは、上皮間葉と間葉−カテナ転移を経由して進行する。カテナ細胞は、細胞外マトリックス又は腹膜中皮に対する全ての結合を失うが、次の対称性分裂の各ラウンドに対しては相互に結合されたままである。この時点で、カテナは、ＣＳＣから主に構成されている。カテナは、二次的なカテナを発生させる又はスフェロイドを形成する単一の細胞を放出することができる。カテナは、２次元（２Ｄ）の単層又は固形腫瘍として増殖する腫瘍よりも、ＣＳＣの１０倍よりも高い頻度を含むスフィア（spheres）をロールアップ及び形成することができる。スフェロイドは、オメンタルケーキ（omental cakes）を形成するために、新しいカテナを放出するか、又は腹膜の中皮壁に結合することができる。カテナは、間葉カテナ転移によって固形腫瘍から放出されることができ、そして、腹膜の腹水に再び入る、又は血管に浸透し、さらに遠隔転移することもできる。ヒアルロン酸は、カテナの優勢な形態学的特徴であり、そして、ヒアルロニダーゼ処理によって除去されることができる、グリコカリックスの主要な成分である。グリコカリックスは、カテナ細胞の周囲で約２０μｍに至るまで伸展する。

現在では、特定の２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルがグリコカリックスに浸透し、そして、カテナ細胞の増殖を阻害することができることが見出された。

ある態様では、本発明は式Ｉ：

の化合物の使用方法に関する。

本発明のいくつかの実施態様では、前記方法は、式Ｉのサブセットである、式ＩＩ：

の化合物の投与に関する。これらの化合物において、ＹはＮであり、そしてＺはＣＲ^５である。Ｒ^５はＨ又はＣＨ_３であることができる。サブセットＩＩのいくつかの実施態様においては、Ｒ^２及びＲ^３はＨであることができる。ＩＩのいくつかの実施態様においては、Ｒ^４はＨであることができる。

式Ｉの化合物の他のサブセットを形成する、本発明の他の実施態様では、式ＩＩＩ：

の化合物の投与に関する。これらの化合物において、ＺはＮであり、そして、ＹはＣＲ^１である。サブセットＩＩＩのいくつかの実施態様においては、Ｒ^２及びＲ^３はＨであることができる。ＩＩＩのいくつかの実施態様においては、Ｒ^４はＨであることができる。

式Ｉの化合物の他のサブセットを形成する、本発明の他の実施態様では、式ＩＶ：

の化合物の投与に関する。これらの化合物において、ＺはＣＲ^５であり、そして、ＹはＣＲ^１である。サブセットＩＶのいくつかの実施態様においては、Ｒ^３はハロゲンであることができる。いくつかの実施態様においては、Ｒ^１及びＲ^３はＨであることができ、そして、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、又は−ＣＮであることができる。いくつかの実施態様においては、Ｒ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素であることができる。いくつかの実施態様においては、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈであることができる。ＩＶのいくつかの実施態様においては、Ｒ^４はＨであることができる。

この明細書の全体にわたり、用語及び置換基はその定義を保持する。

アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基、シクロブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ_２０又はそれ未満のアルキル基であり；より好ましいアルキル基は、Ｃ_８又はそれ未満のアルキル基である。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基などが挙げられる。

アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、又は環状構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、炭素原子１〜４個を含有する基を指す。

アリール基及びヘテロアリール基は、５若しくは６員の芳香環基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する５若しくは６員の芳香族複素環基；二環式９若しくは１０員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する二環式９若しくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは、三環式１３若しくは１４員の芳香環系基又はＯ、Ｎ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含有する三環式１３若しくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、及びピラゾールが挙げられる。本明細書で使用されるアリール基及びヘテロアリール基は、１以上の環が芳香族であるがすべてが芳香族である必要はない残基を指す。

アリールアルキル基は、アルキル残基と結合したアリール環を意味し、親構造体への結合地点がアルキルを介したものである。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環と結合したアルキル残基を意味する。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、ピリジニルエチル基などが挙げられる。

Ｃ_２〜Ｃ_１０炭化水素基は、元素構成としては水素原子及び炭素原子のみからなる直鎖状、分岐状又は環状の残基を意味し、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、アリール基、カンホリル基、及びナフチルエチル基が挙げられる。

特に説明のない限り、用語「炭素環」は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態でなる環系を含むことを意味する。このように、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）炭素環とは、シクロプロパン、ベンゼン、及びシクロヘキセンなどの系統を含む非芳香族及び芳香族の両方を意味し；（Ｃ_８〜Ｃ_１２）多炭素環とは、ノルボルナン、デカリン、インダン、及びナフタレンなどの系統を意味する。炭素環は、他の方法で制限されない限りは、単環、二環、及び多環を意味する。

複素環基は、１〜２個の炭素原子が、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子などのヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は、複素環基の下位集合を形成する。複素環の例としては、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、及びテトラヒドロフランなどが挙げられる。

本明細書で用いる用語「場合により置換されていることのある」とは、「置換された又は置換されていない」のどちらででも用いることができる。用語「置換された」は、特定の基の水素原子の１以上が、特定の遊離基に置換されることを意味する。置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、そして、ヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基の中の各残基中の水素原子の１以上が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、及び／又はジアルキルアミノ基で置換されたものを意味する。ある実施態様では、水素原子１、２又は３個が特定の置換基に置換されている。アルキル基及びシクロアルキル基の場合には、水素原子３以上がフッ素に置換されることができ、置換可能な水素原子が、さらに、フッ素に置換されることができる。

本明細書において記載される化合物は、置換基Ｒ^Ｘ中に二重結合を含むことができ、そして、他の幾何学的不斉中心もまた、含むことができる；他に規定しない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、全ての互変異性形態も含まれるものとする。本明細書中に現れる炭素−炭素二重結合の形態は便宜のためだけに選択されており、そして、明示的に述べない限り特定の形態を示そうとするものではなく；従って、本明細書中で任意にトランスとして表された炭素−炭素二重結合はシス、トランス、又は任意の割合のこれら２つの混合物であることができる。本化合物はまた、置換基Ｒ^Ｘにおいて、１以上の不斉中心を含有し、従って、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することのできる鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造することができるし、又は従来技術を用いて分割することができる。

本明細書で用いている「化合物」の記載は、明示的にさらに限定しない限りは、その化合物の塩を含むことを意味することを、当業者は理解するであろう。特定の実施形態では、用語「式Ｉで表される化合物」は、化合物又はその化合物の薬学的に許容可能な塩を意味する。例えば、Ｙ又はＺが窒素であるとき、本発明の化合物は塩、すなわち、カチオン種として存在することができる。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオン（アニオン）が、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸に由来する塩を指す。その対イオン（アニオン）が本発明の化合物の塩のために、適した薬学的に許容可能な酸としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カルボン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ビバリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが含まれる。

本発明の化合物は、放射性同位体で標識された形で存在することができるものと理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、通常天然で見出される原子量若しくは原子番号と異なる原子量若しくは原子番号を含む原子を１以上含むことができる。あるいは、単一構造の多くの分子は、天然で見出される同位体比とは異なる同位体比で発生する少なくとも１つの原子を含むことができる。水素、炭素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素にはそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２４Ｉ、及び^１３１Ｉが含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化した、すなわち、^３Ｈ及びカーボン１４、すなわち、^１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、それらの調整及び検出の容易さから、特に好ましい。^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１２４Ｉ、及び^１８Ｆの同位体を含む化合物は、ポジトロン断層法に大変適している。本発明の式Ｉ及び式ＩＩで表される放射標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、当業者にとって周知の方法によって調製することができる。便利には、入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬に代えて使用することで、そのような放射標識化合物は、開示された実施例及び反応工程式の手順を行うことにより、簡便に調整することができる。

この発明は多くの異なる形態にある実施態様の影響を受けやすいのであるが、本発明の好ましい実施態様が示される。しかしながら、本開示はこの発明の原理の例示とみなされるべきであり、前記開示により本発明を実施態様の説明に限定することを意図していないことは理解されるべきである。審査の結果、特許請求の範囲に記載した属の特定の構成員がこの出願の発明者に対して特許可能でないことが見出されるかもしれない。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、本発明者らの発明の概念又は記載の反映によると見なされるべきではない；本発明は、既に公共の所有にあるものでない、属Ｉの全構成員、及び、使用をすることが既に公共の所有にあるものでない、属Ｉの構成員のがん治療用の使用の全てを包含する。

式Ｉで表される化合物を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。更なる実施態様においては、本発明は、式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、薬学的に許容可能な担体の１つ以上、及び場合によっては、他の治療成分の１つ以上を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。組成物は、経口、局所又は非経口投与用に製剤化することができる。例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、腫瘍内、又は、皮下に投与されてもよい。

製剤は、経口又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）に適したもの、直腸又は局所投与に適したものを含む。化合物は、好ましくは経口で又は注射（静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内、又は、皮下）で投与される。患者への正確な投与量は、主治医が権限を有する。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢及び性別、治療されている正確な疾患及び重症度など多くの要因に依存する。また、投与経路は、その重症度の状態に応じて変わる可能性がある。製剤は、便利なことに単位剤形で提供され、薬学の分野についての当業者にとって周知な方法で調整される。一般的には、活性成分を液体担体又は微粉個体担体と均一かつ十分に混合することにより製剤を製造し、次いで、必要であれば、望ましい製剤に形成する。

本発明の経口投与に適した製剤は、それぞれが活性成分の規定量を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のように分離した単位で、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる；粉末又は顆粒として提供でき；水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として提供することができる；活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。

錠剤は、場合により、補助成分の１つ以上とともに、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合された流動型の粉剤又は顆粒剤を、適切な機械で圧縮することにより調整することができる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械において成形することにより調整することができる。錠剤は、場合により、その中の活性成分の放徐又は制御放出のために、コーティングし、又は割線を入れることができる。

非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射剤、並びに、沈殿防止剤や増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩液、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などを使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。

好ましい単位投与製剤は、下記に引用するように、活性成分の有効量又はその適当な分画を含む製剤である。

上記で特に言及した成分の他に、本発明の製剤には、当該製剤のタイプに関して当技術分野において通常の他の薬剤が含まれてもよいと理解すべきであり、例えば経口投与に適した製剤は、着香料を含んでもよい。

本明細書中で使用される用語「治療すること」若しくは「治療」、又は「緩和すること」又は「改善すること」は、互換的に使用されている。これらの用語は、有益な又は望んだ結果を獲得するためのアプローチを意味しており、治療効果や予防効果に限られるものではない。治療効果によってとは、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、改善が患者において観察されるような基礎疾患に関連付けられた生理学的症状のうちの１以上の根絶又は回復で、治療効果が達成される。それにもかかわらず、患者は基礎疾患に苦しむことになる可能性がある。この疾患の診断がなされていない場合でも、予防効果のために、本組成物は、疾患の生理学的なシステムの１つ以上を報告する患者に投与されることができる。

有機化学者（すなわち、当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明に用いられる化合物は、商業的に利用することができ、公知であるか、又は当該技術分野において公知の方法により合成されることができる。例えば、欧州特許５３７９４号と同様に、米国特許５，５１４，６９９号；５，２８１，６１９号；及び５，５０７，７６２号は、２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの合成を開示している。２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの合成に関する、米国特許５，５１４，６９９号；５，２８１，６１９号及び欧州特許５３７９４号の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。一般的に合成は、以下：

のように、模式的に説明することができる。

属Ｉの化合物の１０個の実施例を、この場で要約されている国際公開公報ＷＯ２０１１／０５７０３４号に記載されているプロトコルにより調整し、試験した。Ｏｖｃａｒ３−ＧＴＬ由来カテナの、平底３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）中で自己伝播する能力について試験した。Ｏｖｃａｒ３−ＧＴＬカテナ培養物を、機械的に又は酵素的に、単一の細胞に分離させた。機械的分離のために、カテナ培養物を、激しくピペッティングし、粘度を減少させるために、Ｍ５−ＦＣＳ培地等量を添加し、細胞をペレット化した。酵素的分離のために、カテナ培養物を３７℃で１０分間、５ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼＩＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）中でインキュベートし、続いて細胞を遠心分離し、ペレット化した。示された細胞密度でウェル当たり５０マイクロリットルの分量で播種された単一細胞の均質な培養物を生成するために、細胞をＭ５−ＦＣＳ中で再懸濁させ、試験化合物又は他の試薬の添加前に６日間増殖させた。

細胞増殖を評価するために、細胞を顕微鏡下で観察し、そして、血球計数器を用いて手動で計数するか、又は、培地にアラマーブルー試薬の１／１０容量を直接添加し、３７℃でさらに４８時間培養物をインキュベートして、蛍光又は吸光度を測定した。両方の分光学的方法では、同様の結果が得られた。蛍光又は吸光量は生細胞数に比例し、そして、細胞代謝活性と一致する。蛍光測定は、吸光度測定よりも敏感であり、波長５４０〜５７０ｎｍの蛍光励起波長（ピーク励起は５７０ｎｍである）を用いており、及び５８０〜６１０ｎｍでの発光（ピーク発光は５８５ｎｍである）を読み取る、プレートリーダーによって測定される。アラマーブルーの吸光度は、６００ｎｍ波長を基準として用いて、５７０ｎｍで測定する。より大きな蛍光発光強度（又は吸光度）の値は、細胞からの全代謝活性の増大に相関する。

カテナの機械的又は酵素的分離により、細胞播種に先立ち細胞周囲のグリコカリックスの成分が有意に除去されることから、カテナがグリコカリックスを有していたことを保証するための化合物を加える最適な時間は、播種後３〜６日後である。国際公開公報ＷＯ２０１１／０５７０３４号においては、カテナは公知抗がん剤２３個のうち２１個に抵抗性であったことが示された。グリコカリックスの形成は、カテナにおいて、パクリタキセル、フルデロン、及び９−１０ｄＥｐｏＢに対して、８，０００，０００倍以上の耐性を付与する。下記に記載される、２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルの１０個は全て、このスクリーニングにおいて活性であることが見出され、このことは、大抵の公知の抗がん剤とは異なり、２−アミノ−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリルがグリコカリックスに浸透することができることを示している。

試験され、そして有効性が見出された化合物は以下：

の通りである。

上記実施例４で示された化合物を、ＮＳＧマウスにおける毒性について、インビボで試験した。本明細書で使用する場合、ＮＳＧ及びＮＳＧマウスは、ジャクソン研究所から入手可能である、ＮＯＤ ｓｃｉｄ ｇａｍｍａ（ＮＳＧ）マウス又は同様のもの、並びにＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇ^{ｔｍ１Ｗｊｌ}／ＳｚＪ ＪＡＸ（商標）マウス系統であることを意味する。上記実施例４で示された化合物１、２．５、５、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇを、１週間に１〜３回、４週間にわたり、、ＮＳＧマウスに腹腔内注射した。上記実施例４で示された化合物は、いずれの濃度又はいずれの投与期間においても、明白な毒性を示さなかった。

Claims (20)

1. 式：
   

   

   ｛式中、
   ＹはＣＲ^１又はＮであり；
   ＺはＣＲ^５又はＮであり；
   Ｒ^１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
   Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；並びに
   Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択される｝
   で表される、漿膜のがん治療用の化合物。
2. ＹがＮであり、ＺがＣＲ^５であり、そしてＲ^５がＨ又はＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^２及びＲ^３がＨである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^４がＨである、請求項２に記載の化合物。
5. ＺがＮであり、ＹがＣＲ^１であり、そして、Ｒ^１がＨ又はＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^２及びＲ^３がＨである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^４がＨである、請求項６に記載の化合物。
8. ＹがＣＲ^１であり、ＺがＣＲ^５であり、そしてＲ^５がＨ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^３がハロゲンである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１及びＲ^３がＨであり、そして、Ｒ^２が、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、及び−ＣＮから選択される、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素である、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ^２及びＲ^３がＨである、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^４がＨである、請求項８に記載の化合物。
14. 前記漿膜のがんが、中皮腫、気管支原性肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん、卵管がん、子宮頚がん、肉腫、胃がん、膵臓がん、結腸がん、腎臓がん、又は膀胱がんである、請求項１に記載の化合物。
15. 前記漿膜のがんが卵巣がんである、請求項１に記載の化合物。
16. 薬剤として使用される、式：
    

    

    で表される化合物。
17. 薬学的に許容可能な担体及び式：
    

    

    で表される化合物を含む、医薬組成物。
18. 式：
    

    

    で表される化合物。
19. 式：
    

    

    ｛式中、
    ＹはＣＲ^１又はＮであり；
    ＺはＣＲ^５又はＮであり；
    Ｒ^１は、Ｈ及び（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
    Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択され；並びに
    Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素、及び−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_８）炭化水素から選択される｝
    の化合物に、卵巣がん細胞又は細胞周囲コートを有するその他のがん細胞を触れさせることを含む、前記細胞の成長を阻害する方法。
20. 請求項２〜１６のいずれか一項に記載の構造を有する化合物に、卵巣がん細胞又は細胞周囲コートを有するその他のがん細胞を触れさせることを含む、前記細胞の成長を阻害する方法。