JP2021004230A - 急性ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】活性及び選択性に優れた、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】下記一般式（I）：［式中、Ｒ１は、水素又はハロゲン元素であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒ３は、水素又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、ｍは、２、３又は４であり、但し、Ｒ１が水素の場合、ｍは４である］で表わされる化合物を含むことを特徴とする、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物である。【選択図】なし
Description
本発明は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物に関するものである。
急性リンパ芽球性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia：ＡＬＬ）は、小児における発症率が最も高いがんの１つである。ＡＬＬと急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の比は、成人では３：７であるのに対して、小児では８：２と逆転する。ＡＬＬには、Ｂ細胞系統のＢ−ＡＬＬとＴ細胞系統のＴ−ＡＬＬとがあり、ＡＬＬ全体での割合は、それぞれ７５％と２５％である。
かつては不治の病と言われていたＡＬＬも、新しい分子標的薬が開発されたことで、治療成績は改善している。例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子を標的としたイマチニブは、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ）陽性ＡＬＬ患者に対して、また、Ｂ細胞マーカーＣＤ２０に対する抗体薬リツキサンと化学療法の組み合わせは、Ｂ−ＡＬＬ患者に対して、それぞれ高効率で完全寛解をもたらしている。さらに最近、Ｂ細胞マーカーＣＤ１９を認識する抗体の細胞外ドメインとＣＤ３ζの細胞内ドメインのキメラ遺伝子を導入した患者由来Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）を利用する細胞療法製剤キムリアが開発され、Ｂ−ＡＬＬの治療成績の更なる改善が期待されている。
その一方、Ｔ−ＡＬＬやＴ細胞由来のリンパ芽球性リンパ腫（T-Lymphoblastic Lymphoma：Ｔ−ＬＢＬ）に対しては、様々な候補薬の開発が進められているが（非特許文献１及び２）、未だ実用化には至っていない。日本国におけるＴ−ＡＬＬの発症頻度は、約１０万人に１人と低いが、再発率が非常に高く、成人では、再発患者の約６０％が死亡するという予後不良の白血病である。従って、Ｔ−ＡＬＬ患者を救うためには、腫瘍化したＴ前駆細胞に特異的に作用する薬剤の開発が急務な状況にある。
このような状況下、本発明者らは、Ｔ−ＡＬＬ細胞の増殖の仕組みについて研究する過程で、転写制御因子Ｌｈｘ２がＣＣＲＦ−ＣＥＭを含む複数のヒトＴ−ＡＬＬ由来白血病細胞株の増殖を強力に抑制することを発見した（非特許文献３）。これは、主にＬｈｘ２の過剰発現によって、Ｔ−ＡＬＬ細胞の自己複製に必須なＬＭＯ２タンパク質の分解が急速に誘導されることに因る。なお、Ｌｈｘ２は、Ｂリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉや複数の上皮性癌細胞株の増殖には影響を与えない。
Durinck, K., Goossens, S., Peirs, S., Wallaert, A., Van Loocke, W., Matthijssens, F., Pieters, T., Milani, G., Lammens, T., Rondou, P., et al. Novel biological insights in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Exp. Hematol., 43: 625-639, 2015.
Lepretre, S., Graux, C., Touzart, A., Macintyre, E., and Boissel, N. Adult T-type lymphoblastic lymphoma: Treatment advances and prognostic indicators. Exp. Hematol., 51: 7-16, 2017.
Miyashita, K., Kitajima, K., Goyama, S., Kitamura, K., and T. Hara. Overexpression of Lhx2 suppresses proliferation of human T cell acute lymphoblastic leukemia-derived cells, partly by reducing LMO2 protein levels. Biochem. Biophys. Res. Commun., 495: 2310-2316, 2018.
しかしながら、上記のＬｈｘ２のような核内タンパク質を抗がん剤としてＴ−ＡＬＬ患者へ投与することは不可能であり、遺伝子治療も不確定要素が多過ぎて現実的ではない。仮に、上記のＬｈｘ２活性を模倣するような化合物が存在するならば、該化合物は新しいＴ−ＡＬＬ治療薬になる可能性がある。
そこで、本発明者らは、天然化合物ライブラリーの中から、Ｌｈｘ２感受性のＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭの増殖を阻害し、Ｌｈｘ２抵抗性のＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖に影響を与えない天然化合物を探索した。その結果、本発明者らは、基準を満たすヒット天然化合物として、以下の３種の化合物の発見に至った。
しかしながら、これらの天然化合物は、構造が複雑であり、工業的に合成することは困難である。また、前記天然化合物は、細菌やカビに由来するが、細菌やカビから前記天然化合物を抽出、単離、精製することも、コストの観点から困難である。更には、前記天然化合物は、低濃度でＬｈｘ２感受性のＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭの増殖を阻害し、同一濃度ではＬｈｘ２抵抗性のＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖に影響を与えないとの基準を満たすものの、その阻害活性、選択性には、依然として改良の余地がある。
そこで、本発明者らは、前記天然化合物と類似した増殖抑制活性を有する類縁化合物の有機合成を試み、以下の２種の化合物の発見に至った。
しかしながら、これらの合成化合物は、阻害活性、選択性が低く、依然として改良の余地がある。
そこで、本発明は、活性及び選択性に優れた、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物を提供することを課題とする。
上記課題を解決する本発明の要旨構成は、以下の通りである。
本発明の急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物は、下記一般式（I）：
［式中、Ｒ１は、水素又はハロゲン元素であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒ３は、水素又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、ｍは、２、３又は４であり、但し、Ｒ１が水素の場合、ｍは４である］で表わされる化合物を含むことを特徴とする。
かかる本発明の医薬組成物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
かかる本発明の医薬組成物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
本発明の医薬組成物の好適例においては、上記一般式（I）中のＲ２が、炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基である。この場合、一般式（I）の化合物の合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性が向上する。
本発明の医薬組成物の他の好適例においては、上記一般式（I）中のＲ１がハロゲン元素であり、ｍが２又は３である。この場合も、一般式（I）の化合物の合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性が向上する。
本発明の医薬組成物の他の好適例においては、上記一般式（I）で表わされる化合物が、下記構造式（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）：
で表わされる化合物である。これら構造式（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物は、合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
また、本発明の他の態様によれば、下記一般式（I）：
［式中、Ｒ１は、水素又はハロゲン元素であり、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒ３は、水素又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、ｍは、２、３又は４であり、但し、Ｒ１が水素の場合、ｍは４である］で表わされる化合物を含むことを特徴とする、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用キットが提供される。
かかる本発明のキットは、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
かかる本発明のキットは、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
本発明によれば、活性及び選択性に優れた、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物を提供することができる。
以下に、本発明の急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用の医薬組成物及びキットを、その実施形態に基づき、詳細に例示説明する。
＜医薬組成物＞
本発明の急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用医薬組成物は、下記一般式（I）：
で表わされる化合物を含むことを特徴とする。
一般式（I）で表わされる化合物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れ、該一般式（I）で表わされる化合物を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病の治療に有用である。
一般式（I）で表わされる化合物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れ、該一般式（I）で表わされる化合物を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病の治療に有用である。
上記一般式（I）中、Ｒ１は、水素又はハロゲン元素である。ここで、ハロゲン元素としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。これらの中でも、塩素が好ましい。なお、Ｒ１が水素又は塩素である化合物は、合成が容易である。
上記一般式（I）中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭化水素基（即ち、置換又は非置換の炭化水素基）である。ここで、炭化水素基は、飽和でも不飽和でもよく、また、環式でも非環式でもよい。炭化水素基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数４〜１０のアルカジエニル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数４〜１０のアルカジエニル基としては、１，３−ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，５−キシリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基等が挙げられる。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数４〜１０のアルカジエニル基としては、１，３−ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，５−キシリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基等が挙げられる。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
また、前記炭化水素基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。なお、前記炭化水素基は、置換基を有しても、有しなくてもよく、また、置換基を有する場合において、置換基の数は、１つても、複数でもよい。
上記一般式（I）中のＲ２は、炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基であることが好ましい。一般式（I）で表され、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基である化合物は、合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
上記一般式（I）中、Ｒ３は、水素、又は、置換基を有していてもよい炭化水素基（即ち、置換又は非置換の炭化水素基）である。ここで、炭化水素基は、飽和でも不飽和でもよく、また、環式でも非環式でもよい。炭化水素基としては、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数４〜１０のアルカジエニル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数４〜１０のアルカジエニル基としては、１，３−ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，５−キシリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基等が挙げられる。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基等が挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
炭素数４〜１０のアルカジエニル基としては、１，３−ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，５−キシリル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基等が挙げられる。
炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
また、前記炭化水素基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アシル基、カルボキシル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。なお、前記炭化水素基は、置換基を有しても、有しなくてもよく、また、置換基を有する場合において、置換基の数は、１つても、複数でもよい。
上記一般式（I）中のＲ３は、水素又は炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。一般式（I）で表され、Ｒ３が水素又は炭素数１〜４のアルキル基である化合物は、合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
上記一般式（I）中、ｍは、ビニレン単位（−ＣＨ＝ＣＨ−）の繰り返し数を示し、２、３又は４である。但し、Ｒ１が水素の場合、ｍは４である。一般式（I）で表され、Ｒ１が水素で、ｍが３以下である化合物は、上述のように、活性、選択性が低い。これに対し、一般式（I）で表され、Ｒ１が水素で、ｍが４である化合物は、活性及び選択性に優れる。
上記一般式（I）中のＲ１がハロゲン元素である場合、ｍは２、３、４のいずれでもよいが、ｍは２又は３であることが好ましく、３であることが更に好ましい。一般式（I）で表され、Ｒ１がハロゲン元素で、ｍが２又は３である化合物は、合成が容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
上記一般式（I）で表わされる化合物としては、下記構造式（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）：
で表わされる化合物が好ましく、構造式（II）、（V）又は（VI）で表わされる化合物が特に好ましい。構造式（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）の化合物は、合成が更に容易であり、また、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。また、構造式（II）、（V）又は（VI）で表わされる化合物は、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に特に優れる。
上記一般式（I）で表わされる化合物は、任意の方法で合成することができる。
例えば、まず、ホルミルピロールやハロゲン化ホルミルピロールを出発物質とし、Ｗｉｔｔｉｇ反応によりニトリル化してニトリル体を合成し、更に、ニトリル体をＤＩＢＡＬ還元することによりホルミル体を合成する。次に、得られたホルミル体に対し、Ｗｉｔｔｉｇ反応によるニトリル化と、ＤＩＢＡＬ還元とを繰り返し、所望のビニレン単位（−ＣＨ＝ＣＨ−）の繰り返し数を有するホルミル体を合成し、最後に、所望の置換基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることにより、一般式（I）で表わされる化合物を合成することができる。
例えば、まず、ホルミルピロールやハロゲン化ホルミルピロールを出発物質とし、Ｗｉｔｔｉｇ反応によりニトリル化してニトリル体を合成し、更に、ニトリル体をＤＩＢＡＬ還元することによりホルミル体を合成する。次に、得られたホルミル体に対し、Ｗｉｔｔｉｇ反応によるニトリル化と、ＤＩＢＡＬ還元とを繰り返し、所望のビニレン単位（−ＣＨ＝ＣＨ−）の繰り返し数を有するホルミル体を合成し、最後に、所望の置換基を有するＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることにより、一般式（I）で表わされる化合物を合成することができる。
本発明の医薬組成物は、経口投与及び非経口投与のいずれの剤形でもよい。これらの剤形は、常法に従って製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、上記一般式（I）の化合物の他、医薬的に許容される担体、添加剤等を含むことができる。
前記担体及び添加剤としては、水、酢酸、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加剤として許容される界面活性剤等が挙げられる。
前記添加剤は、本発明の医薬組成物の剤形に応じて、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記添加剤は、本発明の医薬組成物の剤形に応じて、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
前記剤形としては、経口投与の場合は、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等が挙げられる。また、非経口投与の場合、剤形としては、注射剤、噴霧剤、塗布剤、外用剤等が挙げられる。ここで、注射剤形の場合、例えば、点滴等の静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射等により、全身又は局所的に投与することができる。例えば、注射用製剤の場合、本発明の医薬組成物を溶剤（例えば、生理食塩水、緩衝液、ブドウ糖溶液等）に溶解し、更に適切な添加剤（ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール、マンノース修飾デンドリマー、シクロデキストリン結合体等）を加えたものを使用することができる。また、使用前に溶解する剤形とするために、凍結乾燥したものであってもよい。凍結乾燥用賦形剤としては、例えば、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
本発明の医薬組成物又は上記一般式（I）化合物の投与量は、対象者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤形等に応じて適宜選択できる。該投与量は、例えば、成人（６０ｋｇ）の場合、１日当り通常０．００６〜６００ｍｇ、好ましくは０．０６〜６０ｍｇ、より好ましくは０．６〜６ｍｇである。投与方法は、患者の年齢、症状により選択することが好ましい。また、投与は、数日間隔で、１日当り１回投与するか、或いは１日当り２〜４回に分けて投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、抗がん剤として用いることができる。対象になるがんの種類は、急性Ｔリンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
＜キット＞
本発明の急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用キットは、上述した、上記一般式（I）で表わされる化合物を含むことを特徴とする。
本発明のキットは、上記一般式（I）で表わされる化合物を含むため、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
本発明の急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病治療用キットは、上述した、上記一般式（I）で表わされる化合物を含むことを特徴とする。
本発明のキットは、上記一般式（I）で表わされる化合物を含むため、急性Ｔリンパ芽球性白血病若しくはリンパ腫、又は急性骨髄性白血病に対する活性及び選択性に優れる。
本発明のキットは、上記一般式（I）で表わされる化合物に加えて、医薬的に許容される担体や添加剤、試薬類、補助剤、専用容器、その他の必要なアクセサリー、取扱説明書等を含むことができる。本発明のキットは、癌治療用キットや、研究試薬キットとしても使用することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
＜材料と方法＞
（細胞培養）
ヒト白血病由来細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｒａｊｉ、ＴＦ−１、ＴＨＰ−１、ＨＬ−６０、ＭＫＰＬ−１、Ｋ５６２）の培養は、１０％ fetal bovine serum（ＦＢＳ；Invitrogen）、Penicillin-Streptomycin（ＰＳ；Sigma）、５０μＭの２−メルカプトエタノールを含むRPMI-1640 Medium（Sigma）を用いて、３７℃−５％ ＣＯ２の条件下で行った。なお、ＴＦ−１細胞の培養には、上記の培地にＧＭ−ＣＳＦ（5 ng/ml, Peprotech）を添加した。
また、ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）、接着性ヒト癌細胞株（ＨＳＣ−３、Ｈｅｌａ）、ヒト腎上皮細胞株（２９３Ｔ）の培養には、１０％ ＦＢＳとＰＳを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium（Sigma）を用いた。
（細胞培養）
ヒト白血病由来細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、Ｒａｊｉ、ＴＦ−１、ＴＨＰ−１、ＨＬ−６０、ＭＫＰＬ−１、Ｋ５６２）の培養は、１０％ fetal bovine serum（ＦＢＳ；Invitrogen）、Penicillin-Streptomycin（ＰＳ；Sigma）、５０μＭの２−メルカプトエタノールを含むRPMI-1640 Medium（Sigma）を用いて、３７℃−５％ ＣＯ２の条件下で行った。なお、ＴＦ−１細胞の培養には、上記の培地にＧＭ−ＣＳＦ（5 ng/ml, Peprotech）を添加した。
また、ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）、接着性ヒト癌細胞株（ＨＳＣ−３、Ｈｅｌａ）、ヒト腎上皮細胞株（２９３Ｔ）の培養には、１０％ ＦＢＳとＰＳを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium（Sigma）を用いた。
（in vitro増殖抑制アッセイ）
増殖抑制アッセイでは、まず、細胞を96 well plateに3,000 cells/wellになるように入れ、それぞれの化合物を段階希釈して添加した。３日間培養した後、Cell Counting Kit-8を添加し４時間培養し、生存細胞数を４５０ｎｍの吸光度測定によって比較定量した。
増殖抑制アッセイでは、まず、細胞を96 well plateに3,000 cells/wellになるように入れ、それぞれの化合物を段階希釈して添加した。３日間培養した後、Cell Counting Kit-8を添加し４時間培養し、生存細胞数を４５０ｎｍの吸光度測定によって比較定量した。
（Ｔ−ＡＬＬ細胞のin vivoゼノグラフトモデル）
１２−１６週齢の雌NOD-SCID-γc-KO（ＮＳＧ）マウスに、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を１０５個／１００μｌずつ皮下注入した。４週間後にルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、腫瘍部の発光強度をIVIS Spectrum-FM（Caliper）を用いて測定した（０日）。マウスを２群に分け、２５０μＭの構造式（II）の化合物、又は溶媒２．５％ ＤＭＳＯ−ＰＢＳを２０μlずつ１日１回４日間腫瘍内投与した（０日〜４日）。５日目に再びルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、IVIS Spectrum-FMを用いて発光強度を測定した。その後、上記のマウス群を３週間飼育し、生存日数を記録した。
また、構造式（VI）の化合物のin vivo投与実験では、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（１０５個）を皮下移植して３週間飼育したＮＳＧマウスの腫瘍内に、５００μＭの構造式（VI）の化合物、又は溶媒２０％ ２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン−５％ ＤＭＳＯを２０μlずつ朝夕合計９回投与した（０日〜４日）。５日目に再びルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、IVIS Spectrum-FMを用いて発光強度を測定した。
１２−１６週齢の雌NOD-SCID-γc-KO（ＮＳＧ）マウスに、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を１０５個／１００μｌずつ皮下注入した。４週間後にルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、腫瘍部の発光強度をIVIS Spectrum-FM（Caliper）を用いて測定した（０日）。マウスを２群に分け、２５０μＭの構造式（II）の化合物、又は溶媒２．５％ ＤＭＳＯ−ＰＢＳを２０μlずつ１日１回４日間腫瘍内投与した（０日〜４日）。５日目に再びルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、IVIS Spectrum-FMを用いて発光強度を測定した。その後、上記のマウス群を３週間飼育し、生存日数を記録した。
また、構造式（VI）の化合物のin vivo投与実験では、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（１０５個）を皮下移植して３週間飼育したＮＳＧマウスの腫瘍内に、５００μＭの構造式（VI）の化合物、又は溶媒２０％ ２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン−５％ ＤＭＳＯを２０μlずつ朝夕合計９回投与した（０日〜４日）。５日目に再びルシフェラーゼ発光基質を腹腔投与し、IVIS Spectrum-FMを用いて発光強度を測定した。
＜Auxarconjugatin B類縁化合物の有機合成＞
（エステル体８及びエステル体９の合成）
エステル体８及びエステル体９の合成経路は、以下の通りである。
（エステル体８及びエステル体９の合成）
エステル体８及びエステル体９の合成経路は、以下の通りである。
まず、市販のピロール−２−カルボキシアルデヒド（１）をＷｉｔｔｉｇ反応によりニトリル化しニトリル体２を合成した。次に、ニトリル体２をＤＩＢＡＬ還元することによりホルミル体３を得た。また、ホルミル体３にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることでニトリル体４を得た。次に、ニトリル体４をＤＩＢＡＬ還元によりホルミル体５を合成し、Ｗｉｔｔｉｇ反応によりニトリル体６へと誘導した。次に、ニトリル体６をＤＩＢＡＬ還元によりホルミル体７へと誘導し、最後に、２種類のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることにより、目的化合物であるエステル体８、エステル体９を合成した。
（構造式（II）の化合物、構造式（IV）の化合物、構造式（V）の化合物、及び構造式（VI）の化合物の合成）
構造式（II）の化合物、構造式（IV）の化合物、構造式（V）の化合物、及び構造式（VI）の化合物の合成経路は、以下の通りである。
構造式（II）の化合物、構造式（IV）の化合物、構造式（V）の化合物、及び構造式（VI）の化合物の合成経路は、以下の通りである。
まず、市販の４−クロロピリジン Ｎ−オキサイド（１０）と硫酸銅五水和物を用いて混合水溶液を作製し、高圧水銀ランプによる光照射で光反応を行い、ホルミル体１１を得た。また、ホルミル体１１をＷｉｔｔｉｇ反応によりニトリル化し、ニトリル体１２を合成した。次に、ニトリル体１２をＤＩＢＡＬ還元することにより、ホルミル体１３を得た。また、ホルミル体１３にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることで、ニトリル体１４を得た。次に、ニトリル体１４にＤＩＢＡＬ還元を行うことで、ホルミル体１５を合成し、Ｗｉｔｔｉｇ反応により構造式（V）の化合物を合成した。また、ホルミル体１５にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることで、ニトリル体１６へと誘導した。次に、ニトリル体１６をＤＩＢＡＬ還元によりホルミル体１７へと誘導した。また、ホルミル体１７に３種類のＷｉｔｔｉｇ試薬をそれぞれ用いることで、構造式（II）の化合物と構造式（IV）の化合物と構造式（VI）の化合物をそれぞれ合成した。
（構造式（III）の化合物の合成）
構造式（III）の化合物の合成経路は、以下の通りである。
構造式（III）の化合物の合成経路は、以下の通りである。
まず、市販のピロール−２−カルボキシアルデヒド（１）をＷｉｔｔｉｇ反応によりニトリル化し、ニトリル体２を合成した。次に、ニトリル体２をＤＩＢＡＬ還元することによりホルミル体３を得た。また、ホルミル体３にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることで、ニトリル体４を得た。次に、ニトリル体４をＤＩＢＡＬ還元によりホルミル体５を合成し、Ｗｉｔｔｉｇ反応によりニトリル体６へと誘導した。次に、ニトリル体６をＤＩＢＡＬ還元により、ホルミル体７へと誘導した。
また、ホルミル体７にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることで、ニトリル体１８に誘導し、ニトリル体１８をＤＩＢＡＬ還元することにより、ホルミル体１９を得た。そして、最後に、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行うことで、構造式（III）の化合物を合成した。
また、ホルミル体７にＷｉｔｔｉｇ試薬を用いることで、ニトリル体１８に誘導し、ニトリル体１８をＤＩＢＡＬ還元することにより、ホルミル体１９を得た。そして、最後に、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行うことで、構造式（III）の化合物を合成した。
＜Ｔ−ＡＬＬ細胞株の増殖を選択的に抑制する天然化合物の同定＞
約１５万種類の天然化合物ライブラリーを用いて、ヒトＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭの増殖を阻害し、ヒトＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖に影響を与えない物質をハイスループットスクリーニングによって探索した。その結果、以下の３種類の天然化合物が、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞の増殖を選択的に抑制することを見出した（図１参照）。
約１５万種類の天然化合物ライブラリーを用いて、ヒトＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭの増殖を阻害し、ヒトＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖に影響を与えない物質をハイスループットスクリーニングによって探索した。その結果、以下の３種類の天然化合物が、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞の増殖を選択的に抑制することを見出した（図１参照）。
これらの中でも、RumbrinとAuxarconjugatin Bは、共通の化学構造を有している。
次に、ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）の増殖に対するRumbrinとAuxarconjugatin Bの影響を調べた。
その結果、Rumbrinは１μＭの濃度でさえＨＤＦに毒性を示したが、Auxarconjugatin Bは１〜５μＭの濃度でＨＤＦに毒性を示さなかった。
その結果、Rumbrinは１μＭの濃度でさえＨＤＦに毒性を示したが、Auxarconjugatin Bは１〜５μＭの濃度でＨＤＦに毒性を示さなかった。
そこで、Auxarconjugatin Bをシード化合物に選定して、詳細な解析を実施した。
Auxarconjugatin BのＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50は０．５１μＭであり、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50はその約１１倍の５．７μＭであった（図１（ｃ）参照）。
また、Auxarconjugatin Bは、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia：ＡＭＬ）細胞株ＴＦ−１や、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１の増殖を、それぞれ０．７２μＭと１．３μＭのＩＣ50値にて抑制した（図２（ａ）、図２（ｂ）参照）。
Auxarconjugatin BのＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50は０．５１μＭであり、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50はその約１１倍の５．７μＭであった（図１（ｃ）参照）。
また、Auxarconjugatin Bは、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia：ＡＭＬ）細胞株ＴＦ−１や、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１の増殖を、それぞれ０．７２μＭと１．３μＭのＩＣ50値にて抑制した（図２（ａ）、図２（ｂ）参照）。
＜リード化合物類縁体の評価＞
以上の結果から、Auxarconjugatin BがＴ−ＡＬＬやＡＭＬに対して有効である（即ち、リード化合物として有望である）ことが示唆されたが、Auxarconjugatin Bはカビ由来の天然化合物であるため、大量に製造することができない。
そこで、Auxarconjugatin Bと類似の構造を持つ、エステル体８及びエステル体９に対して、ヒトＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ヒトＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖阻害活性を評価した。結果を図３に示す。
以上の結果から、Auxarconjugatin BがＴ−ＡＬＬやＡＭＬに対して有効である（即ち、リード化合物として有望である）ことが示唆されたが、Auxarconjugatin Bはカビ由来の天然化合物であるため、大量に製造することができない。
そこで、Auxarconjugatin Bと類似の構造を持つ、エステル体８及びエステル体９に対して、ヒトＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ヒトＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖阻害活性を評価した。結果を図３に示す。
更に、エステル体９に対して、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＦ−１、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１、ヒト赤芽球系慢性骨髄性白血病（Chronic myeloid leukemia：ＣＭＬ）細胞株Ｋ５６２の増殖阻害活性を評価した。結果を図４に示す。
その結果、エステル体９は、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＦ−１、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１の増殖を強力に抑制することが分かった。
但し、エステル体８は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50が１．７μＭで、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50が８．８μＭであり、また、エステル体９は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50が１．３μＭで、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50が４．１μＭであり、Auxarconjugatin Bよりも活性及び選択性に劣っていた。
但し、エステル体８は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50が１．７μＭで、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50が８．８μＭであり、また、エステル体９は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50が１．３μＭで、Ｒａｊｉ細胞に対するＩＣ50が４．１μＭであり、Auxarconjugatin Bよりも活性及び選択性に劣っていた。
次に、Auxarconjugatin Bと類似の構造を持つ、構造式（II）の化合物、構造式（III）の化合物、構造式（IV）の化合物、構造式（V）の化合物、構造式（VI）の化合物に対して、ヒトＴ−ＡＬＬ細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ヒトＢリンフォーマ細胞株Ｒａｊｉの増殖阻害活性を評価した。結果を図５に示す。
更に、これらの化合物に対して、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＦ−１、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１、ヒト骨髄球系（Ｍ２クラス）ＡＭＬ細胞株ＨＬ−６０、ヒト巨核球系（Ｍ７クラス）ＡＭＬ細胞株ＭＫＰＬ−１、ヒト赤芽球系ＣＭＬ細胞株Ｋ５６２の増殖阻害活性を評価した。構造式（II）の化合物の結果を図６に、構造式（III）の化合物の結果を図７に、構造式（IV）の化合物の結果を図８に、構造式（V）の化合物の結果を図９に、構造式（VI）の化合物の結果を図１０に示す。
構造式（II）の化合物のＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対するＩＣ50は０．２７μＭであるのに対し、Ｒａｊｉ細胞に対する増殖抑制効果はほとんど検出されなかった（図５（ａ）参照）。
また、ヒト赤芽球系ＣＭＬ細胞株Ｋ５６２細胞に対する構造式（II）の化合物の増殖抑制効果もほとんど検出でされなかった（図６（ｅ）参照）。
また、構造式（II）の化合物は、Auxarconjugatin Bと同様、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＦ−１、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１、ヒト骨髄球系（Ｍ２クラス）ＡＭＬ細胞株ＨＬ−６０、ヒト巨核球系（Ｍ７クラス）ＡＭＬ細胞株ＭＫＰＬ−１の増殖を、それぞれ０．２３μＭ、１．２μＭ、０．２７μＭ、０．４２μＭのＩＣ50値にて抑制した（図６（ａ）、図６（ｂ）、図６（ｃ）、図６（ｄ）参照）。
また、ヒト赤芽球系ＣＭＬ細胞株Ｋ５６２細胞に対する構造式（II）の化合物の増殖抑制効果もほとんど検出でされなかった（図６（ｅ）参照）。
また、構造式（II）の化合物は、Auxarconjugatin Bと同様、ヒト赤芽球系（Ｍ６クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＦ−１、ヒト単球系（Ｍ５クラス）ＡＭＬ細胞株ＴＨＰ−１、ヒト骨髄球系（Ｍ２クラス）ＡＭＬ細胞株ＨＬ−６０、ヒト巨核球系（Ｍ７クラス）ＡＭＬ細胞株ＭＫＰＬ−１の増殖を、それぞれ０．２３μＭ、１．２μＭ、０．２７μＭ、０．４２μＭのＩＣ50値にて抑制した（図６（ａ）、図６（ｂ）、図６（ｃ）、図６（ｄ）参照）。
また、構造式（III）の化合物、構造式（IV）の化合物、構造式（V）の化合物、及び構造式（VI）の化合物にも、構造式（II）の化合物に類似したＴ−ＡＬＬ及びＡＭＬに選択的な細胞死滅活性が検出された（図５（ｂ）、図５（ｃ）、図５（ｄ）、図５（ｅ）、図７、図８、図９、図１０参照）。
次に、構造式（II）の化合物に対して、ヒト上皮性癌細胞株ＨｅｌａとＨＳＣ−３の増殖阻害活性を評価し、更に、ヒト腎上皮細胞株２９３Ｔの増殖阻害活性を評価した。結果を図１１に示す。
その結果、構造式（II）の化合物は、ヒト上皮性癌細胞株ＨｅｌａとＨＳＣ−３の増殖にまったく影響を与えなかった（図１１（ａ）参照）。
また、構造式（II）の化合物は、ヒト腎上皮細胞株２９３Ｔに対するＩＣ50値が３．５μＭと、ＣＣＲＦ−ＣＥＭより１３倍高かった（図１１（ｂ）参照）。
また、構造式（II）の化合物は、ヒト腎上皮細胞株２９３Ｔに対するＩＣ50値が３．５μＭと、ＣＣＲＦ−ＣＥＭより１３倍高かった（図１１（ｂ）参照）。
以上の実験の結果から、本発明に係る上記一般式（I）で表される化合物は、Auxarconjugatin Bと共通の標的分子を認識していると推察され、Ｔ−ＡＬＬ及びＡＭＬに対するがん種選択的な治療薬として有効であることが分かった。また、本発明に係る上記一般式（I）で表される化合物は、Auxarconjugatin Bよりも、活性及び選択性に優れることが分かった。
＜in vivo抗白血病活性＞
次に、活性とＴ−ＡＬＬ選択性が最も優れていた構造式（II）の化合物及び構造式（VI）の化合物を用いて、in vivo抗腫瘍活性を検討した。ＮＳＧマウスの皮下で増殖したＣＣＲＦ−ＣＥＭ由来腫瘍の内部に構造式（II）の化合物又は構造式（VI）の化合物を連続投与してみたところ、構造式（II）の化合物又は構造式（VI）の化合物投与マウス群では溶媒コントロール群と比べて腫瘍増殖が抑えられ、マウスが延命する傾向が観察された（図１２、図１３）。この結果から、本発明に係る上記一般式（I）で表される化合物には、in vivo抗白血病活性もあることが分かった。
次に、活性とＴ−ＡＬＬ選択性が最も優れていた構造式（II）の化合物及び構造式（VI）の化合物を用いて、in vivo抗腫瘍活性を検討した。ＮＳＧマウスの皮下で増殖したＣＣＲＦ−ＣＥＭ由来腫瘍の内部に構造式（II）の化合物又は構造式（VI）の化合物を連続投与してみたところ、構造式（II）の化合物又は構造式（VI）の化合物投与マウス群では溶媒コントロール群と比べて腫瘍増殖が抑えられ、マウスが延命する傾向が観察された（図１２、図１３）。この結果から、本発明に係る上記一般式（I）で表される化合物には、in vivo抗白血病活性もあることが分かった。
Claims (5)
- 下記一般式（I）：
- 上記一般式（I）中のＲ２が、炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 上記一般式（I）中のＲ１がハロゲン元素であり、ｍが２又は３である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 上記一般式（I）で表わされる化合物が、下記構造式（II）、（III）、（IV）、（V）又は（VI）：
- 下記一般式（I）：
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| JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH: SYNOPSES, vol. 40, JPN6023045044, 1986, pages 440 - 441, ISSN: 0005190167 * |
| JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999, vol. 7, JPN6023045045, 1984, pages 1577 - 1579, ISSN: 0005190168 * |
| 東京都医学総合研究所年報２０１９版, vol. p.29, JPN6023045046, August 2019 (2019-08-01), ISSN: 0005190169 * |
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