ES2214427T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la cual: m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, C3-C6 ciclo alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alcoxicarbonilo, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, -NR9R10, C3-C6 ciclo alquilamino, C1-C6 alquiltio, -C1-C6 alquilcarbonilo, C1-C6 alquilcarbonilamino, sulfonamido, C1-C6 alquilsulfonilo, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, fenilo, o C1-C6 alquilo sustituido opcionalmente con carboxilo o C1-C6 alcoxicarbonilo; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, OCH2, CH2O, CH2NH, NH, carbonilo o sulfonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2O, CH2NH o NH, entonces Y representa un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la salvedad de que Z1 y Z2 no representan ambos simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH.
Description
Nuevos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, procesos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Las quimioquinas desempeñan un papel importante
en respuestas inmunes e inflamatorias en diversas enfermedades y
trastornos, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como
patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y
ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una
superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa
caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La
superfamilia de quimioquinas puede dividirse en dos grupos
principales que exhiben motivos estructurales característicos, las
familias Cys-X-Cys
(C-X-C) y Cys-Cys
(C-C). Éstas se diferencian sobre la base de una
inserción de un solo aminoácido entre el par de residuos cisteína
proximales a NH y la semejanza de secuencias.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos tales
como interleuquina-8 (IL-8) y el
péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de los
neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de los
monocitos humanos 1-3 (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en
la Activación, Expresada y Secretada por las Células T Normales),
eotaxina y las proteínas inflamatorias de los macrófagos 1\alpha y
1\beta (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las
acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de
receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran
los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,
CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4.
Estos receptores representan dianas satisfactorias para desarrollo
de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores
podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades
tales como las arriba mencionadas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona por consiguiente un compuesto de fórmula general
en la
cual:
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{1}-C_{6} haloalquilo,
C_{1}-C_{6} haloalcoxi, -NR^{9}R^{10},
C_{3}-C_{6} cicloalquilamino,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilamino, sulfonamido
(-SO_{2}NH_{2}), C_{1}-C_{6}
alquilsulfonilo, -(O)NR^{11}R^{12},
-NR^{13}C(O)-(NH)_{p}R^{14}, fenilo, o
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
p es 0 ó 1;
X representa un átomo de oxígeno o un grupo
CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH, carbonilo o
sulfonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o
C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de
oxígeno o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y representa
un grupo CH;
Z^{1} representa un enlace o un grupo
(CH_{2})_{q} donde q es 1 ó 2;
Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2},
con la salvedad de que Z^{1} y Z^{2} no representan ambos
simultáneamente un enlace;
Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo CH_{2} o NH;
R^{2} representa un grupo
n es 0, 1 ó
2;
cada R^{3} representa independientemente un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, -CH_{2}OH o
carboxilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{4}, R^{5}, R^{6}
y R^{7} representan juntos una cadena
C_{1}-C_{4} alquileno que enlaza los dos átomos
de carbono a los cuales están unidos aquéllos para formar un
carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan cada uno un átomo de hidrógeno y R^{4} y R^{8} junto
con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo o está enlazado a
R^{4} como se define arriba;
R^{9} y R^{10} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{9} y R^{10} junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 7 miembros;
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido
opcionalmente con carboxilo, C_{1}-C_{6} alcoxi
o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{15} representa un grupo
C_{2}-C_{6} alquilo,
C_{2}-C_{6} alquenilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{5}-C_{6} cicloalquenilo, adamantilo, fenilo o
un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros saturado o
insaturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual cada grupo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo y
-NHC(O)-R^{17}, con la salvedad
de que R^{15} no representa un grupo
1-pirrolidinilo insustituido, un grupo
1-piperidinilo insustituido o un grupo
1-hexametileno-iminilo
(1-homopiperidinilo) insustituido;
t es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{16} representa independientemente
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{1}-C_{6} haloalquilo,
C_{1}-C_{6} haloalcoxi, -NR^{18}R^{19},
C_{3}-C_{6} cicloalquilamino,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilamino, sulfonamido
(-SO_{2}NH_{2}), C_{1}-C_{6}
alquilsulfonilo, -C(O)NR^{20}R^{21},
-NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
-NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{17} representa un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, amino (-NH_{2}) o
fenilo;
R^{18} y R^{19} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{18} y R^{19} junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos forman un
heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
R^{20} y R^{21} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
v es 0 ó 1;
R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo; y
R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido
opcionalmente con carboxilo, C_{1}-C_{6} alcoxi
o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, un grupo sustituyente alquilo o alquenilo o un grupo
alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o
ramificado. En la definición de R^{15}, debe indicarse que el
sistema de anillos heterocíclicos insaturado de 5 a 10 miembros
puede ser alifático o aromático.
El número entero m es preferiblemente 1 ó 2.
Cada R^{1} representa independientemente
halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo,
hidroxilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo
(ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo),
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxi (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g.
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, haloalquilo (v.g.
trifluorometilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi (v.g. trifluorometoxi),
-NR^{9}R^{10}, C_{3}-C_{6} cicloalquilamino
(v.g. ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o
ciclohexilamino), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquiltio (v.g. metiltio o
etiltio), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo (v.g.
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
(v.g. metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido,
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo (v.g.
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo),
-C(O)NR^{11}R^{12},
-NR^{13}C(O)-(NH)_{p}R^{14}, fenilo o
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo o
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g.
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).
Muy preferiblemente, cada R^{1} representa
independientemente halógeno, (particularmente cloro o flúor), ciano,
nitro, C_{1}-C_{6} alcoxi (especialmente
metoxi), C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo
(especialmente metilcarbonilo) o C_{1}-C_{6}
alquilcarbonilamino (particularmente metilcarbonilamino). Cada
R^{1} representa especialmente halógeno o ciano.
Preferiblemente, X representa un átomo de oxígeno
o un grupo CH_{2} o NH.
Combinaciones preferidas de Y, Z^{1} y Z^{2}
incluyen:
Y | Z^{1} | Z^{2} |
CH | CH_{2} | enlace |
CH | enlace | CH_{2} |
CH | CH_{2} | CH_{2} |
CH | (CH_{2})_{2} | enlace |
N | CH_{2} | CH_{2} |
Q representa preferiblemente un átomo de
oxígeno.
Cada R^{3} representa independientemente un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
(v.g. metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -CH_{2}OH o carboxilo. Se
prefiere que R^{3} represente un grupo metilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, -CH_{2}OH o carboxilo.
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan juntos una cadena de C_{1}-C_{4}
alquileno que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están
unidos aquéllos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros
(v.g. ciclohexilo o preferiblemente ciclopentilo), o R^{5},
R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno y
R^{4} y R^{8}, junto con los átomos de carbonos a los cuales
están unidos los mismos, forman un carbociclo saturado de 5 a 6
miembros (preferiblemente ciclopentilo).
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) o está enlazado a R^{4} como se define
arriba.
R^{9} y R^{10} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de
4 a 7 miembros.
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con un grupo
sustituyente C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo.
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo,
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxi o
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo.
R^{15} representa un grupo
C_{2}-C_{6}, preferiblemente
C_{2}-C_{4}, alquilo (v.g. etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo o n-pentilo),
C_{2}-C_{6}, preferiblemente
C_{2}-C_{4}, alquenilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo (v.g. ciclobutilo o
ciclopentilo), C_{5}-C_{6} cicloalquenilo,
adamantilo, fenilo o un sistema de anillos heterocíclicos saturado o
insaturado de 5 a 10 miembros que comprende al menos un heteroátomo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual cada grupo
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más (v.g. uno, dos,
tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de
nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (v.g.: flúor, cloro, bromo o yodo),
carboxilo, C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxi (v.g.
metoxi, etoxi, n-propoxi o
n-butoxi), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquiltio (v.g.
metiltio o etiltio), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
(v.g. metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo
o n-hexilcarbonilo),
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g.
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), fenilo y
-NHC(O)-R^{17}.
El sistema de anillos heterocíclicos saturado o
insaturado de 5 a 10 miembros puede ser monocíclico o policíclico
(v.g. bicíclico) y puede contener hasta 4 heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de
sistemas de anillos que pueden utilizarse incluyen pirrolidinilo,
piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo,
bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Cada R^{16} representa independientemente
halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo,
hidroxilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo
(ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo),
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxi (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g.
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, haloalquilo (v.g.
trifluorometilo), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi (v.g. trifluorometoxi),
-NR^{18}R^{19}, C_{3}-C_{6} cicloalquilamino
(v.g. ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o
ciclohexilamino), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquiltio (v.g. metiltio o
etiltio), C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo (v.g.
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
(v.g. metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), sulfonamido,
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo (v.g.
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo),
-C(O)NR^{21}R^{22},
-NR^{23}-C(O)-(NH)_{v}R^{24},
fenilo, o C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo o
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo (v.g.
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo).
Preferiblemente, cada R^{16} representa
independientemente halógeno (particularmente cloro o flúor), ciano,
C_{1}-C_{4} alcoxi (especialmente metoxi),
C_{1}-C_{4} alcoxicarbonilo (especialmente
metoxicarbonilo), C_{1}-C_{4} haloalquilo
(especialmente trifluorometilo), C_{1}-C_{4}
alquilcarbonilo (particularmente metilcarbonilo), fenilo o
C_{1}-C_{4} alquilo (v.g. metilo o
terc-butilo). Cada R^{16} es especialmente un
átomo de halógeno o grupo metilo.
R^{17} representa un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), amino o fenilo.
R^{18} y R^{19} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), o R^{19} y R^{20}, junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un heterociclo
saturado de 4 a 7 miembros.
R^{20} y R^{21} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con un grupo
sustituyente C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo.
R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilo (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) sustituido opcionalmente con carboxilo,
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxi o
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo.
Compuestos preferidos de la invención
incluyen:
N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isobutiramida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-[(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida,
ácido
pirazina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclohexanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-ftalámico
metil-éster,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-ureido-acetamida,
4-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-butiramida,
ácido
1-acetil-piperidina-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metoxi-benzamida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
ácido
adamantano-1-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-fenil-propionamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metoxi-benzamida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1H-indol-6-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
ácido pentanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
pent-4-enoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopropanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isobutiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metilsulfanil-acetamida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metoxi-acetamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2,2-dimetil-propionamida,
ácido
5-oxo-hexanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido hexanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
2-cloro-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
3-cloro-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
(4R)-N-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-1-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi}-fenil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
ditrifluoroacetato,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-nicotinamida,
ácido
piridina-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isonicotinamida,
ácido ciclohexanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
ácido pentanoico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
pent-4-enoico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-1-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi}-fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida,
hidrocloruro,
ácido
4-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi-fenilcarbamoil)-3-metil-butírico,
ácido
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-succinámico,
ácido
furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
1H-pirrol-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
ciclopent-1-enocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2-metil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
1H-pirrol-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
ciclopent-1-enocarboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2-metil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2,5-dimetil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-1H-pirrol-2-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]fenil}-2-tiofenocarboxamida,
compuesto con ácido trifluoroacético,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]fenil}-2-furancarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]fenil}-1-pirrol-2-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-2-furancarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]fenil}ciclopentano-carboxamida,
compuesto con ácido trifluoroacético,
N-(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[3-(4-ciano-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
y
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida.
La presente invención proporciona adicionalmente
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como
se define arriba, que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general
o una sal del mismo (v.g. una sal de adición de
ácido tal como una sal hidrocloruro), en la cual m, n, t, R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{16}, Q,
Z^{1} y Z^{2} son como se define en la fórmula (I), con un
compuesto de fórmula
general
(III)R^{15}-CO_{2}H
o un derivado químicamente equivalente de la
misma (v.g. derivado haluro o anhídrido de acilo) en la cual
R^{15} es como se define en la fórmula
(I);
y opcionalmente, después de ello, formar una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I)
obtenido.
El proceso de la invención puede llevarse a cabo
convenientemente en un disolvente, v.g. un disolvente orgánico tal
como un alcohol (v.g. metanol o etanol), un hidrocarburo (v.g.
tolueno), una amina (v.g. trietilamina o diisopropiletilamina) o
acetonitrilo a una temperatura de, por ejemplo, 15ºC o superior, tal
como una temperatura comprendida en el intervalo de 20 a 120ºC.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III), o bien
están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la
bibliografía, o pueden prepararse fácilmente utilizando técnicas
conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en el proceso de la presente invención, ciertos grupos funcionales
tales como los grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida
o compuestos intermedios pueden precisar estar protegidos por grupos
protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I)
puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más
grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", recopilado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden
convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son susceptibles de
existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los
compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, con inclusión de
racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos forman
también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la
actividad de los receptores de quimioquinas (especialmente del
receptor de quimioquinas MIP-1\alpha), y pueden
utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes,
inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades
mediadas inmunológicamente con inclusión del rechazo de órganos o
tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA).
Ejemplos de estas afecciones son:
- (1)
- (el tracto respiratorio) enfermedades de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (v.g. asma tardía e hiper-sensibilidad de las vías aéreas); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades afines, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (con inclusión de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis vernal;
- (4)
- (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino, v.g. migraña, rinitis y eczema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fasciítis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico subsiguiente, por ejemplo, a trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso;
- (7)
- cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso;
- (8)
- enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimioquinas (v.g. NSCLC); y
- (9)
- fibrosis quística, accidente cerebrovascular agudo, lesión de re-perfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y sepsis.
Así pues, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria
para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento
para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" incluye también
"profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" deben interpretarse en conformidad con
ello.
La invención proporciona también un método de
tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre
o corre el riesgo de sufrir dicha enfermedad, que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta
memoria.
La invención proporciona adicionalmente un método
de tratamiento de una enfermedad de las vías aéreas en un paciente
que sufre o corre el riesgo de sufrir dicha enfermedad, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en esta memoria.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la
dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado,
el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de
que se trate. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I) puede
estar comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse por sí
mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de
fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% p (por ciento en peso),
más preferiblemente desde 0,05 a 80% p, todavía más preferiblemente
desde 0,10 a 70% p, y aún más preferiblemente desde 0,10 a 50% p, de
ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en
la composición total.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define anteriormente en esta memoria, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un
proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar tópicamente (v.g. al pulmón y/o las vías aéreas o a la
piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles con
heptafluoroalcanos y formulaciones de polvo seco; o por vía
sistémica, v.g. por administración oral en la forma de tabletas,
cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración
parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por
administración subcutánea o por administración rectal en la forma de
supositorios o por vía transdérmica.
La invención se explicará adicionalmente a
continuación con referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes,
en los cuales los espectros ^{1}H NMR se registraron en un
instrumento Varian Unity Inova 400. Como patrón interno se utilizó
el pico central del disolvente cloroformo-d
(\delta_{H} 7,27 ppm). Los espectros de masas de baja resolución
y la determinación exacta de las masas se registraron en un sistema
Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado
con cámaras de ionización APCI/ESI.
Todos los disolventes y reactivos comerciales
eran de calidad para laboratorio y se utilizaron tal como se
recibieron.
La nomenclatura utilizada para los compuestos se
generó con el nombre ACD/IUPAC Name Pro. En los ejemplos se utilizan
las abreviaturas siguientes:
NMP | 1-metil-2-pirrolidinona |
DIEA | N,N-diisopropiletilamina |
HBTU | 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, hexafluorofosfato |
HoBT | 1-hidroxibenzotriazol |
THF | Tetrahidrofurano |
Se pusieron en un matraz
4-cloro-2-aminofenol
(1,2 g, 8,39 mmol) y agua (25 ml). Se agitó enérgicamente la
suspensión y se añadió anhídrido isobutírico (1,6 ml, 10,5 mmol). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 30 minutos bajo agitación enérgica.
Se enfrió la emulsión, y se formó un precipitado, que se recogió por
filtración. El sólido se lavó dos veces con agua en el filtro y se
secó finalmente para dar 1,4 g (78%) del compuesto del subtítulo
como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s); 9,12
(1H, s); 7,94 (1H, d, J 2,5 Hz); 6,95 (1H, dd, J 8,7
2,6 Hz); 6,84 (1H, d, J 8,5 Hz); 2,79 (1H, p, J 6,7
Hz); 1,08 (6H, d, J 6,8 Hz).
Se pusieron en un vial el compuesto obtenido en
a) (0,4 g, 1,87 mmol), epibromhidrina (0,28 g, 2,06 mmol),
K_{2}CO_{3} (0,5 g, 3,7 mmol) y DMF (2 ml). El vial se cerró
herméticamente y se calentó con agitación (2 horas, 60ºC). La mezcla
se repartió luego entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó dos
veces con agua y una sola vez con salmuera, y se evaporó finalmente
para dar un sólido pardo. El epóxido bruto se purificó sobre sílice,
para dar 0,22 g (44%) del compuesto del sub-título
como un sólido blanco.
c) Se añadió en un vial al compuesto obtenido en
b) (0,026 g, 0,13 mmol),
3-(4-clorofenoxi)-pirrolidina (0,035
g, 0,13 mmol) en etanol (2 ml). Se cerró herméticamente el vial y se
calentó con agitación a 75ºC durante 3 horas. Se dejó enfriar la
solución, y se evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó
sobre sílice, y se recogieron las fracciones puras. El compuesto del
título se liofilizó como el hidrocloruro, dando 0,055 g (84%) como
un sólido blanco. El compuesto era una mezcla de cuatro
estereoisómeros, que tenían un efecto sobre los espectros NMR.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta:
10,84-10,34 (1H, m); 9,12 (1H, s); 8,09 (1H, s);
7,36 (2H, dd, J 9,2 1,3 Hz); 7,11-7,00 (3H,
m); 7,00 (2H, d, J 8,8 Hz); 6,22-6,06 (1H,
m); 5,22-5,10 (1H, m); 4,34 (1H, bs);
4,08-3,96 (1,5H, m); 3,95-3,87 (1H,
m); 3,83-3,66 (1,5H, m); 3,61-3,23
(3H, m); 2,86 (1H, sept, J 6,6 Hz); 2,64-2,51
(½H, m); 2,36-2,14 (1H, m);
2,14-2,00 (½H, m); 1,08 (6H, d, J 6,7
Hz).
APCI-MS: m/z 467,2 [MH+]
N-(2-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxipropoxi}fenil)acetamida
(1,418 g, 3,13 mmol), preparada por analogía al Ejemplo 1) se
disolvió en 50 ml de HCl (35%/aq, de alta pureza) y se calentó a
reflujo durante una noche. El producto precipitó y se filtró y secó
para dar 0,835 g (65%) del compuesto del título.
APCI-MS m/z: 411, 413
[MH^{+}]
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,39-8,31 (m, 2H), 7,31 (d,
1H), 7,01-6,98 (m, 3H), 6,94-6,91
(m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12-4,02 (m,
2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H),
2,62-2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18
(s, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H),
1,89-1,77 (m, 2H).
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Compuesto Intermedio de Anilina 1.
APCI-MS m/z: 363, 365
[MH^{+}]
Las anilinas intermedias 1 y 2 arriba descritas
se utilizaron en los ejemplos siguientes.
A una solución de 80 \mul de ácido
2-tiofeno-carboxílico 0,2 M en NMP
se añadieron HBTU (80 \mul, 0,2 M/NMP), HoBT (80 \mul, 0,2
M/NMP), DIEA (30 \mul, 0,5 M/NMP) y piridina (30 \mul, 0,5
M/NMP) y se agitó durante 30 minutos antes de añadir
1-[(2-aminofenil)oxi]-3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-propanol
(75 \mul, 0,2 M/NMP). La mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente antes de concentrarla a presión reducida hasta
sequedad. El producto se diluyó con 1.000 \mul de diclorometano y
se lavó con NaHCO_{3}/aq saturado (800 \mul), HCl/aq al 1,8%
(800 \mul) y NaCl/aq saturado.
La capa orgánica se concentró a presión reducida
hasta sequedad y se utilizó sin purificación ulterior. Rendimiento
3,6 mg, 51%.
APCI-MS m/z: 473,2 [MH^{+}]
^{1}H-NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7,88-7,85 (d, 1H),
7,74-7,65 (m, 2H), 7,34-7,28 (m,
2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,20-7,15
(m, 1H), 7,14-7,09 (dd, 1H),
7,06-7,00 (m, 1H), 6,96-6,91 (m,
2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,39-4,30
(m, 1H), 4,19-3,24 (m, 9H),
2,66-2,11 (m, 3H).
Los Ejemplos 3 a 53 siguientes se prepararon por
métodos análogos al método descrito en el Ejemplo 2.
APCI-MS m/z: 524,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 469,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 473,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 525,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 449,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 463,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 490,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 516,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 497,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 504,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 506,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 525,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 552,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 497,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 487,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 502,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 485,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 474,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 506,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 445,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 419,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 447,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 445,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 459,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 431,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 433,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 451,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 476,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 433,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 447,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 435,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 447,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 475,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 461,3 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 501,2, 503,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 501,2, 503,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 478,2 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 521,0, 523,0
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 515,2, 517,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 516,2, 518,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 521,3, 523,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 497,2, 499,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 535,2, 537,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 493,3, 495,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 467,2, 469,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 495,3, 497,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 493,3, 495,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 507,3, 509,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 495,3, 497,3
[MH^{+}]
Una mezcla de
1-(2-aminofenoxi)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)-1-pirrolidinil]-2-propanol
(10 mg, 0,022 mmol), diclorometano (3 ml) y trietilamina se enfrió
en un baño de hielo. Se añadió luego una solución de anhídrido
trifluoroacético (3,5 \mul, 0,025 mmol) en diclorometano (2 ml) y
la mezcla se agitó a 0ºC hasta que se completó la reacción. La
mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con H_{2}SO_{4} 1M,
con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un
aceite. El aceite se trató con una solución etérea de HCl 1,0 M para
dar el producto como un sólido (9 mg).
APCI-MS m/z: 459, 460
[MH^{+}]
Se mezcló
1-(2-aminofenoxi)-3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-piperidinil]-2-propanol
(75 \mul, 0,2 M/NMP) con anhídrido
3-metil-glutárico (3 eq, 225 \mul,
0,2 M/NMP) para obtener un producto que contenía a la vez éster y
amida. Después de evaporación de la mezcla, se trató la misma con 3
eq de LiOH 0,5 M (en THF/agua 1:4) durante 2 horas a 80ºC para
hidrolizar el éster. La mezcla de reacción se diluyó con más agua (2
ml) y el producto deseado se extrajo con 5 x 500 \mul de EtOAc,
que se vaporó a sequedad.
APCI-MS m/z: 539,2, 541,2
[MH^{+}]
Preparado de acuerdo con el método descrito en el
Ejemplo 55.
APCI-MS m/z: 511,2, 513,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 377,2, 379,1
[MH^{+}]
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,26-7,21 (m, 2H), 6,79-6,74 (m,
2H), 6,67-6,62 (m, 3H), 4,83-4,76
(m, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H),
4,04-4,00 (d, 2H), 3,73-3,64 (s,
2H), 3,47-3,35 (s, 1H), 3,14-2,56
(m, 6H), 2,36-2,22 (m, 4H),
2,05-1,95 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 361,1 [MH^{+}]
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,00-6,94 (m, 2H), 6,81-6,76 (m,
2H), 6,67-6,62 (m, 3H), 4,81-4,74
(m, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H),
4,03-3,99 (m, 2H), 3,88-3,36 (m,
3H), 3,12-2,56 (m, 6H), 2,33-2,23
(m, 4H), 2,05-1,96 (m, 1H)
Los compuestos de los Ejemplos 57 a 85 se
prepararon utilizando uno de los Compuestos Intermedios de Anilina 3
y 4.
APCI-MS m/z: 471,5, 473,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 470,5, 472,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 487,5, 489,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 473,6, 475,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 501,5, 503,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 521,5, 532,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 486,5, 488,6
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 489,5, 491,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 485,5, 487,6
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 471,6, 473,6
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 485,6, 487,6
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 501,6, 503,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 516,5, 518,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 487,5, 489,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 459,5, 461,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 455,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 454,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 471,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 505,5, 507,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 470,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 469,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 455,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 469,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 485,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 505,5, 507,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 471,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 483,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 443,6 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 455,5 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 454,1 [MH^{+}]
APCI-MS m/z: 471,1 [MH^{+}]
El Compuesto Intermedio de Anilina 3 (60 mg,
0,159 mmol), ácido 2-tiofenocarboxílico (20,4 mg,
0,159 mmol) y HATU (72 mg, 0,191 mmol) se agitaron en diclorometano
(2 ml).
Se añadió diisopropiletilamina a pH 8. La mezcla
se agitó durante una noche y se concentró luego. El residuo se
purificó sobre sílice (diclorometano/metanol 98/2) seguido por
purificación en C18 (2 g Isolute, acetonitrilo/agua 20/80 a 35/65
con 0,5% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título
(75 mg, 79%).
^{1}H-NMR (400 MHz, MeOD):
\delta 7,86 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (m, 3H),
7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,10 (m, 1H),
3,82-4,17 (m, 4H), 3,24-3,69 (m,
4H), 2,13-2,64 (m, 2H), 1,38 (m, 3H).
MS-APCI+: m/z 487 [MH^{+}]
APCI-MS: m/z 471,1
[M+H^{+}]
APCI-MS: m/z 456,9
[M+H^{+}]
APCI-MS: m/z 456,1
[M+H^{+}]
APCI-MS: m/z 470,0
[M+H^{+}]
APCI-MS: m/z 455,1
[M+H^{+}]
El compuesto (80 mg, 86%) se preparó a partir del
Compuesto Intermedio de Anilina 3 (60 mg, 0,159 mmol) y ácido
ciclopentanocarboxílico (18 \mul, 0,159 mmol), como se describe en
el Ejemplo 88.
^{1}H-NMR (400 MHz, MeOD):
\delta 7,59 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 1H),
6,97 (m, 3H), 5,17 (m, 1H), 3,86-4,23 (m, 4H),
3,35-3,73 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 1,45 (bs, 3H).
MS-APCI+: m/z 473 [MH^{+}]
El compuesto se preparó utilizando un método
análogo al del Ejemplo 88.
APCI-MS: m/z 465 [MH^{+}]
El compuesto se preparó utilizando un método
análogo al del Ejemplo 88.
APCI-MS: m/z 472 [MH^{+}]
El compuesto se preparó utilizando un método
análogo al del Ejemplo 88.
APCI-MS: m/z 529 [MH^{+}]
El compuesto se preparó utilizando un método
análogo al del Ejemplo 88.
APCI-MS: m/z 481 [MH^{+}]
El compuesto se preparó utilizando un método
análogo al del Ejemplo 88.
APCI-MS: m/z 528 [MH^{+}]
El ensayo medía la respuesta quimiotáctica
suscitada por la quimioquina MIP-1\alpha en la
línea de células monocíticas humanas THP-1. Los
compuestos de los ejemplos se evaluaron por su capacidad para
deprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración estándar de
la quimioquina MIP-1\alpha.
Las células se descongelaron rápidamente a 37ºC a
partir de partes alícuotas congeladas y se resuspendieron en un
matraz de 25 cm que contenía 5 ml de medio RPMI-1640
complementado con Glutamax y 10% de suero de ternero fetal
desactivado por calentamiento sin antibióticos (RPMI + 10% HIFCS).
El día 3, se desecha el medio y se reemplaza con medio reciente.
Las células THP-1 se cultivan
rutinariamente en medio RPMI-1640 complementado con
10% de suero de ternero fetal desactivado por calentamiento y
glutamax, pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las
células requiere que las mismas se sometan a pasos cada tres días y
que la densidad mínima de subcultivo sea 4x10+5 células/ml.
Se retiraron las células del matraz y se lavaron
por centrifugación en RPMI + 10% HIFCS + glutamax. Se resuspendieron
luego las células a 2x10+7 células/ml en medio reciente (RPMI + 10%
HIFCS + glutamax) al que se añadió calceína-AM (5
\mul de solución stock a 1 ml para dar una concentración final de
5x10^{-6} M). Después de mezclar suavemente, las células se
incubaron a 37ºC en una incubadora de CO_{2} durante 30 minutos.
Las células se diluyeron luego hasta 50 ml con el medio y se lavaron
dos veces por centrifugación a 400xg. Las células marcadas se
resuspendieron luego a una concentración celular de 1x10+7
células/ml y se incubaron con un volumen igual de antagonista
MIP-1\alpha (10^{-10} M hasta 10^{-6} M de
concentración final) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora de
CO_{2} humidificada.
La quimiotaxis se realizó utilizando placas de
quimiotaxis Neuroprobe de 96 pocillos que empleaban filtros de 8
\mum (No. catálogo 101-8). Se añadieron 30
microlitros de agente quimioatrayente complementado con diversas
concentraciones de antagonistas o vehículo a los pocillos inferiores
de la placa por triplicado. El filtro se dispuso luego encima
cuidadosamente y se añadieron después 25 \mul de células
preincubadas con la concentración correspondiente de antagonista o
vehículo a la superficie del filtro. La placa se incubó luego
durante 2 horas a 37ºC en una incubadora con CO_{2} humidificada.
Las células remanentes en la superficie se retiraron luego por
adsorción, y la placa entera se centrifugó a 2000 rpm durante 10
minutos. Se retiró luego el filtro y las células que habían migrado
a los pocillos inferiores se cuantificaron por la fluorescencia de
calceína-AM asociada a las células. La migración
celular se expresó luego en unidades de fluorescencia después de
sustracción de la prueba en blanco de reactivos, y los valores se
normalizaron a % de migración por comparación de los valores de
fluorescencia con el de un número conocido de células marcadas. El
efecto de los antagonistas se calculó como % de inhibición cuando el
número de células que habían migrado se comparó con el vehículo.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula general
en la
cual:
m es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{1}-C_{6} haloalquilo,
C_{1}-C_{6} haloalcoxi, -NR^{9}R^{10},
C_{3}-C_{6} cicloalquilamino,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
-C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilamino, sulfonamido,
C_{1}-C_{6} alquilsulfonilo,
-C(O)NR^{11}R^{12},
-NR^{13}C(O)-(NH)_{p}R^{14}, fenilo, o
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
p es 0 ó 1;
X representa un átomo de oxígeno o un grupo
CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH, NH, carbonilo o
sulfonilo e Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o
C(OH), con la salvedad de que cuando X representa un átomo de
oxígeno o un grupo CH_{2}O, CH_{2}NH o NH, entonces Y representa
un grupo CH;
Z^{1} representa un enlace o un grupo
(CH_{2})_{q} donde q es 1 ó 2;
Z^{2} representa un enlace o un grupo CH_{2},
con la salvedad de que Z^{1} y Z^{2} no representan ambos
simultáneamente un enlace;
Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un
grupo CH_{2} o NH;
R^{2} representa un grupo
n es 0, 1 ó
2;
cada R^{3} representa independientemente un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, -CH_{2}OH o
carboxilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{4}, R^{5}, R^{6}
y R^{7} representan juntos una cadena
C_{1}-C_{4} alquileno que enlaza los dos átomos
de carbono a los cuales están unidos aquéllos para formar un
carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R^{5}, R^{6} y R^{7}
representan cada uno un átomo de hidrógeno y R^{4} y R^{8} junto
con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un
carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo o está enlazado a
R^{4} como se define arriba;
R^{9} y R^{10} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{9} y R^{10} junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 7 miembros;
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{13} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{14} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido
opcionalmente con carboxilo, C_{1}-C_{6} alcoxi
o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{15} representa un grupo
C_{2}-C_{6} alquilo,
C_{2}-C_{6} alquenilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{5}-C_{6} cicloalquenilo, adamantilo, fenilo o
un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros saturado o
insaturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual cada grupo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo y
-NHC(O)-R^{17}, con la salvedad
de que R^{15} no representa un grupo
1-pirrolidinilo insustituido, un grupo
1-piperidinilo insustituido o un grupo
1-hexametileno-iminilo
insustituido;
t es 0, 1, 2 ó 3;
cada R^{16} representa independientemente
halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo,
C_{1}-C_{6} haloalquilo,
C_{1}-C_{6} haloalcoxi, -NR^{18}R^{19},
C_{3}-C_{6} cicloalquilamino,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilamino, sulfonamido
(-SO_{2}NH_{2}), C_{1}-C_{6}
alquilsulfonilo, -C(O)NR^{20}R^{21},
-NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
-NR^{22}C(O)(NH)_{v}R^{23}, fenilo, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con carboxilo o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{17} representa un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, amino o fenilo;
R^{18} y R^{19} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo, o R^{18} y R^{19} junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos forman un
heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
R^{20} y R^{21} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
v es 0 ó 1;
R^{22} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo; y
R^{23} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido
opcionalmente con carboxilo, C_{1}-C_{6} alcoxi
o C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH_{2} o
NH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Y representa un grupo CH.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el cual Q representa un átomo de
oxígeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R^{15} representa un grupo
C_{2}-C_{5} alquilo,
C_{2}-C_{4} alquenilo,
C_{3}-C_{6} cicloalquilo,
C_{5}-C_{6} cicloalquenilo, adamantilo, fenilo o
un sistema de anillos heterocíclicos saturado o insaturado de 5 a 10
miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual cada grupo puede estar
sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo, halógeno,
carboxilo, C_{1}-C_{6} alquilo,
C_{1}-C_{6} alcoxi,
C_{1}-C_{6} alquiltio,
C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo,
C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo y
-NHC(O)-R^{17}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el cual el sistema de anillos heterocíclicos saturado o
insaturado de 5 a 10 miembros que comprende al menos un heteroátomo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, es pirrolidinilo,
piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, tiadiazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo,
bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridinilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el cual cada R^{16} representa
independientemente halógeno, ciano, C_{1}-C_{4}
alcoxi, C_{1}-C_{4} alcoxicarbonilo,
C_{1}-C_{4} haloalquilo,
C_{1}-C_{4} alquilcarbonilo, fenilo o
C_{1}-C_{4} alquilo.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la
reivindicación 1, que se selecciona de:
N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isobutiramida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-[(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenilcarbamoil)-metil]-benzamida,
ácido
pirazina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclohexanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-ftalámico
metil-éster,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-ureido-acetamida,
4-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-butiramida,
ácido
1-acetil-piperidina-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metoxi-benzamida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
ácido
adamantano-1-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-fenil-propionamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metoxi-benzamida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1-acetil-pirrolidina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
1H-indol-6-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
ácido pentanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
pent-4-enoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopropanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isobutiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metilsulfanil-acetamida,
2-acetilamino-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2-metoxi-acetamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-2,2-dimetil-propionamida,
ácido
5-oxo-hexanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido hexanoico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
2-cloro-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
3-cloro-N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
(4R)-N-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-1-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi}-fenil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
ditrifluoroacetato,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-nicotinamida,
ácido
piridina-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-isonicotinamida,
ácido ciclohexanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-hidroxi-butiramida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-propionamida,
ácido pentanoico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido
pent-4-enoico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-amida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-3-metil-butiramida,
N-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-1-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi}-fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida,
hidrocloruro,
ácido
4-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenilcarbamoil)-3-metil-butírico,
ácido
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-fenil)-succinámico,
ácido
furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
1H-pirrol-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclopentanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
[1,2,3]tiadiazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
ciclopent-1-enocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2-metil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
1H-pirrol-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-furan-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
ciclopent-1-enocarboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2-metil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
3-metil-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
tiofeno-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
2,5-dimetil-furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido ciclobutanocarboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
ácido
furan-3-carboxílico
(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil)-amida,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-1H-pirrol-2-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]fenil}-2-tiofenocarboxamida,
compuesto con ácido trifluoroacético,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-2-tiofenocarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]fenil}-2-furancarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]fenil}-1-pirrol-2-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-1H-pirrol-3-carboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-fluorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxipropil)oxi]-4-metilfenil}-2-furancarboxamida,
N-{2-[(3-{3-[(4-clorofenil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]fenil}ciclopentanocarboxamida,
compuesto con ácido trifluoroacético,
N-(2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[3-(4-ciano-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
N-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida,
y
N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil)-benzamida.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, en la cual m, n, t, R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{16}, Q,
Z^{1} y Z^{2} son como se define en la fórmula (I), con un
compuesto de fórmula
general
(III)R^{15}-CO_{2}H
o un derivado químicamente equivalente de la
misma, en la cual R^{15} es como se define en la fórmula (I); y
opcional-mente, después de ello, formar una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I)
obtenido.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en asociación con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que
comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I); o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones humanas
en las cuales es beneficiosa la modulación de la actividad de un
receptor de quimioquinas.
15. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
17. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento del asma.
\newpage
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de
un medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
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