JP2005501869A - ケモカインレセプター活性の調節物質としての新規なピペリジニル−モルホリニル誘導体 - Google Patents

ケモカインレセプター活性の調節物質としての新規なピペリジニル−モルホリニル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)［式中、m、n、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4およびR5は明細書に定義の通りである］に示される化合物；それらの製造方法；それらを含有する薬用組成物；および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する薬用組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病理を包含する様々な疾患および異常における免疫および炎症反応において重要な役割を果たしている。これらの小さな分泌分子は、保存された4個のシステインモチーフを特徴とする8-14kDaの蛋白の増加しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す二つの主たるグループ、Cys-X-Cys（C-X-C）およびCys-Cys（C-C）ファミリーに分けることができる。これらはNH近傍のシステイン残基対の間への1個のアミノ酸の挿入および配列類似性に基づいて識別する。
【０００３】
C-X-Cケモカインは幾つかの強力な化学誘引物質および好中球の活性化因子、例えばインターロイキン-8（IL-8）および好中球活性化ペプチド2（NAP-2）を包含する。
【０００４】
C-Cケモカインは、好中球ではなく単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質、例えばヒト単球走化性蛋白1-3（MCP-1、MCP-2およびMCP-3）、RANTES（活性化の下に制御、正常T細胞が発現および分泌している）、エオタキシンならびにマクロファージ炎症蛋白1αおよび1β（MIP-1αおよびMIP-1β）を包含する。
【０００５】
研究は、ケモカインの作用が、G蛋白共役レセプターのサブファミリー（その中にはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と呼ばれるレセプターがある）によって仲介されていることを証明している。これらのレセプターを調節する物質は先に述べたような疾患や異常の治療に有用であることから、これらのレセプターは薬物開発の良好な標的である。
【０００６】
故に、本発明によれば、一般式：
【化１】
Figure 2005501869
［式中、
mは0、1、2または3であり；
各々のR1は、個別にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、NR6R7、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド（-SO2NH2）、C1-C6アルキルスルホニル、C(O)NR8R9、NR10C(O)-(NH)pR11、フェニル、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
Z1は、結合または基(CH2)q [式中、qは1または2である]であり;
Z2は、結合または基CH2であり、但し、Z1およびZ2は同時に結合であることはなく;
Qは、酸素もしくは硫黄原子または基CH2もしくはNHであり;
R2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環の環系であって、この環系は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR12R13、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド（-SO2NH2）、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR14R15、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキル、フェニル、メチルテトラゾリル、-NHSO2CH3、-NHC(O)NR16R17、-OC(O)NR18R19、-OCH2C(O)NR20R21、-NHC(O)OR22、-NHC(O)R23、ならびに所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル自身、から選ばれる少なくとも1個の置換基によって置換されていてもよく;
nは0、1または2であり;
各々のR3は、個別にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカルボキシル基であり;
R4およびR5は、各々個別に水素原子またはC1-C6アルキル基であり;
R6およびR7は、各々個別に水素原子またはC1-C6アルキル基であるか、またはR6およびR7はこれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し；
R8およびR9は、各々個別に水素原子、または所望により少なくとも1個のC1-C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
pは0または1であり;
R10は、水素原子またはC1-C6アルキル基であり;
R11は、水素原子、または、所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
R12およびR13は、各々個別に水素原子、フェニル基、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、またはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
R14およびR15は、各々個別に水素原子、フェニル基、C3-C6シクロアルキル基、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
R16およびR17は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
R18およびR19は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
R20およびR21は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
R22は、水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
R23は、基C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、アダマンチル、C5-C6シクロアルケニル、フェニル、または、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和5ないし10員環ヘテロ環系であって、各々の基は所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、フェニルおよび-NHC(O)-R24;から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく；そして、
R24は、C1-C6アルキル、アミノ(-NH2)またはフェニル基である］
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書の文脈において、アルキル置換基または置換基のアルキル部分は直線状または分枝状であってよい。ハロアルキルまたはハロアルコキシ置換基は、少なくとも1個のハロゲン原子、例えば1、2、3または4個のハロゲン原子を含む。R6およびR7、またはR12およびR13、またはR14およびR15、またはR16およびR17、またはR18およびR19、またはR20およびR21が飽和ヘテロ環である時、存在する唯一のヘテロ原子はR6およびR7、またはR12およびR13、またはR14およびR15、またはR16およびR17、またはR18およびR19、またはR20およびR21が結合している窒素原子であることを理解すべきである。R23の定義において、飽和または不飽和5ないし10員環ヘテロ環系は脂環性または芳香性を持ち得るということに留意すべきである。
【０００８】
或る態様では、整数mは1または2である。
【０００９】
各々のR1は個別に、ハロゲン (例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C4アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)、C1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、C1-C6ハロアルキル、好ましくはC1-C4ハロアルキル (例えばトリフルオロメチル)、C1-C6ハロアルコキシ、好ましくはC1-C4ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)、-NR6R7、C3-C6シクロアルキルアミノ (例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、C1-C6アルキルチオ、好ましくはC1-C4アルキルチオ (例えば、メチルチオまたはエチルチオ)、C1-C6アルキルカルボニル、好ましくはC1-C4アルキルカルボニル (例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボニル)、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1-C4アルキルカルボニルアミノ (例えば、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、好ましくはC1-C4アルキルスルホニル (例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニルまたはn-ヘキシルスルホニル)、C(O)NR8R9、-NR10C(O)-(NH)pR11、フェニル、または、所望によりカルボキシルおよび C1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよいC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル）である。
【００１０】
本発明の或る態様では、各々のR1は個別に、ハロゲン (特に塩素またはフッ素)、シアノ、ニトロ、C1-C6アルコキシ (特にメトキシ)、C1-C6アルキルカルボニル (特にメチルカルボニル) またはC1-C6アルキルカルボニルアミノ (特にメチルカルボニルアミノ)である。別の態様では、各々のR1はハロゲン原子である。
Qは好ましくは酸素原子である。
【００１１】
R2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子（例えば、個別に1、2または3個の環上ヘテロ原子）を含み得る5ないし10員環の不飽和環系であり、この環系は所望により、ハロゲン (例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ、オキソ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C2-C6アルケニル (例えば、エテニルまたは2-プロペニル)、C3-C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C4アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ)、C1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、C1-C6ハロアルキル、好ましくはC1-C4ハロアルキル (例えばトリフルオロメチル)、C1-C6ハロアルコキシ、好ましくはC1-C4ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)、-NR12R13、C3-C6シクロアルキルアミノ (例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)、C1-C6アルキルチオ、好ましくはC1-C4アルキルチオ (例えば、メチルチオまたはエチルチオ)、C1-C6アルキルカルボニル、好ましくはC1-C4アルキルカルボニル (例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボニル)、フェニルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、好ましくはC1-C4アルキルカルボニルアミノ (例えば、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、好ましくはC1-C4アルキルスルホニル (例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニルまたはn-ヘキシルスルホニル)、-C(O)NR14R15、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル (例えばメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、フェニル、メチルテトラゾリル、-NHSO2CH3、-NHC(O)NR16R17、-OC(O)NR18R19、-OCH2C(O)NR20R21、-NHC(O)OR22、-NHC(O)R23、ならびに、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよいC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) 自身、から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1、2、3または4個の置換基）で置換されていてもよい。
【００１２】
R2の不飽和5ないし10員環の環系は単環式または多環式（融合またはその他の）、例えば二環式であってよく、その例は、フェニル、ナフチル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル）、チアゾリルおよびベンゾトリアゾリルを包含する。例えば、R2の不飽和5ないし10員環の環系は、フェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびテトラヒドロキノリニルより成る群から選択できる。或いは、R2の環系は単環式且つ5または6員環、特にフェニルである。
【００１３】
或る態様では、R2の不飽和5ないし10員環の環系は、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、-NR12R13、C1-C6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、メチルテトラゾリル、-C(O)NR14R15、-NHC(O)NR16R17および-NHC(O)R23から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
各々のR3は個別に、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、C1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、-CH2OHまたはカルボキシル基である。或る態様では、各々のR3は個別にメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-CH2OHまたはカルボキシル基である。
【００１５】
R4およびR5は、各々個別に水素原子、またはC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル）基である。
【００１６】
R6およびR7は、各々個別に水素原子、またはC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル）であるか、または、R6およびR7はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成する。
【００１７】
R8およびR9は各々個別に水素原子、または、所望により少なくとも1個（例えば1または2個）のC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) である。
【００１８】
R10は、水素原子、またはC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル）である。
【００１９】
R11は、水素原子、または、カルボキシル、C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C4アルコキシおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基(例えば、個別に1または2個の置換基)で置換されていてもよいC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル(例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００２０】
R12およびR13は、各々個別に水素原子、フェニル基、または、カルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよいC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) であるか、または、R12およびR13はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成する。
【００２１】
R14およびR15は、各々個別に水素原子、フェニル基、C3-C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル) 基、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) であるか、または、R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成している。
【００２２】
R16およびR17は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) であるか、または、R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成している。
【００２３】
R18およびR19は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) であるか、または、R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成している。
【００２４】
R20およびR21は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル (例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) であるか、または、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環（例えばピロリジニルまたはピペリジニル）を形成している。
【００２５】
R22 は、水素原子、または、カルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1または2個の置換基）で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル) である。
【００２６】
R23 は、基C1-C6アルキル、好ましくはC1-C5アルキル (例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、C2-C6アルケニル、好ましくはC2-C4アルケニル、C3-C6シクロアルキル (シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、アダマンチル、C5-C6シクロアルケニル、フェニル、または、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子（例えば、個別に1、2、3または4個のヘテロ原子）を含む飽和もしくは不飽和5ないし10員環ヘテロ環系であって、各々の基は所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、カルボキシル、C1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル）、C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ）、C1-C6アルキルチオ、好ましくはC1-C4アルキルチオ（例えばメチルチオまたはエチルチオ）、C1-C6アルキルカルボニル、好ましくはC1-C4アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボニル）、C1-C6アルコキシカルボニル、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）、フェニルおよび-NHC(O)-R24から選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば、個別に1、2、3または4個の置換基）で置換されていてもよい。
【００２７】
飽和または不飽和5ないし10員環ヘテロ環系は単環式または多環式（融合またはその他の）、例えば二環式であってよく、窒素、酸素および硫黄から個別に選ばれる4個までのヘテロ原子を含むことができる。使用できる環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを包含する。
【００２８】
R24はC1-C6アルキル、好ましくはC1-C4アルキル (例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、アミノまたはフェニル基である。
【００２９】
本発明の或る態様では、
mは1であり；
R1はハロゲンであり；
Z1はCH2であり；
Z2はCH2であり；
Qは酸素原子であり；
R2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる0ないし2個の環上ヘテロ原子を含む不飽和5ないし10員環の環系であって、この環系は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、-NR12R13、C1-C6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、-C(O)NR14R15、メチルテトラゾリル、-NHC(O)NR16R17および-NHC(O)R23から個別に選ばれる少なくとも1個の置換基（例えば1ないし3個の置換基）で置換されていてもよく；
nは0であり；
R4およびR5は各々水素原子であり；
R12およびR13は各々個別に水素原子またはフェニル基であり；
R14およびR15は、各々個別に水素原子、フェニル基、C3-C6シクロアルキル基またはC1-C6アルキル基であり；
R16およびR17は各々個別に水素原子またはC1-C6アルキル基であり；そして、
R23はC1-C6アルキル基またはフェニル基である。
【００３０】
本発明に係る化合物の例は、
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド、
1-[3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-1-エタノン、
2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)メチル]-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリン、
3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)ベンゾニトリル、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]モルホリン、
N-[2-(｛(2S)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド、
N-[2-(｛(2R)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド、
N-[2｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-ベンズアミド、
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-フェニル-ベンズアミド、
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-メチル-ベンズアミド、
2-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(1-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン、
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール、
[3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-フェニル]-(フェニル)メタノン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-(｛2-[(E)-1-プロペニル]フェノキシ｝-メチル)-モルホリン、
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ヨードフェノキシ)メチル]モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(4-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)-メチル]モルホリン、
4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)メチル]モルホリン、
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]ウレア、
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N'-エチルウレア、
N'-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N,N-ジメチルウレア、
8-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン、
N-ベンジル-2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)アニリン、
4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-｛[2-(2-メチル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル｝モルホリン、
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]モルホリン、
ならびにこれらのうちいずれかの薬学上許容し得る塩および溶媒和物を包含する。
【００３１】
本発明はさらに、
(i) Qが酸素もしくは硫黄原子または基NHである時、一般式：
【化２】
Figure 2005501869
［式中、L1は脱離基 (例えば ニトロベンゼンスルホナート）であり、m、n、Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は式(I)と同意義である］
で示される化合物を一般式：
【化３】
Figure 2005501869
［式中、Q' は酸素もしくは硫黄原子または基NHであり、R2は式(I)と同意義である］
で示される化合物と反応させ；または、
(ii) Qが基CH2である時、一般式：
【化４】
Figure 2005501869
［式中、L2はハロゲン原子であり、R2は式(I)と同意義である］
で示される化合物をアルカリ金属（例えばリチウムまたはナトリウム）と反応させ、その後上記(i)の定義による式(II)の化合物と反応させ；
そして所望により(i)または(ii)の後、得られた式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩または溶媒和物を形成させる、
事を含む、上記定義による式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００３２】
例えばR4およびR5が共に水素である式(II)の化合物は、以下の反応式に従って都合良く製造できる：
【化５】
Figure 2005501869
TFA = トリフルオロ酢酸
【００３３】
式(II)のその他の化合物ならびに式(III)および(IV)の化合物は、市販品が入手できるか、文献上周知であるか、または既知の技術を用いて容易に製造できる。
【００３４】
本発明に係る方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基といった或る種の官能基を保護基によって保護する必要があるかも知れないということは当業者に理解できるであろう。したがって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で1またはそれ以上の保護基の除去を含み得る。
【００３５】
官能基の保護と脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry'、J.W.F. McOmie編、Plenum Press (1973)および'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991）に記載されている。
【００３６】
上の式(I)の化合物はその薬学上許容し得る塩または溶媒和物、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩といった酸付加塩に変換できる。
【００３７】
式(I)の化合物は立体異性体の形で存在できる。本発明は、式(I)の化合物の全ての幾何および光学異性体（回転障害異性体を包含する）ならびにラセミ体を包含するそれらの混合物の使用を包含するという事が明らかである。互変異性体およびその混合物の使用もまた本発明の一側面を形成する。鏡像異性体的に純粋な形が特に望ましい。
【００３８】
式(I)の化合物は、医薬、特にケモカインレセプター（特にMIP-1αケモカインレセプター）活性の調節物質としての活性を持ち、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖疾患ならびに移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群（AIDS）を包含する免疫仲介疾患の治療に使用できる。
【００３９】
これらの状態の例は、
(1) （気道）不可逆的COPDのような慢性閉塞性肺疾患（COPD）；気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息といった喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏症）；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を包含する慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性および疑似膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎を包含する膜性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動性鼻炎を包含する季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
(2) （骨および関節）慢性関節リウマチ、セロネガティブ脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を包含する）、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(3) （皮膚）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎(eczmatous dermitides)、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；
(4) （胃腸管）セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に影響を及ぼす食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
(5) （その他の組織および全身疾患）多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；
(6) （同種移植拒絶）例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性；および慢性移植片対宿主病；
(7) 癌、特に非小細胞肺癌（NSCLC）および扁平上皮肉腫；
(8) 新脈管形成がケモカインレベルの上昇に伴う疾患；および、
(9) 嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢四肢の再潅流障害および敗血症、
である。
【００４０】
したがって、本発明は、治療に使用するための前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
さらなる態様では、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４２】
本明細書の文脈では、「治療」という語は、それに反する特段の指摘が無い限り、「予防」をも包含する。「治療の」および「治療上」という語はそれに応じて解釈すべきである。
【００４３】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、気道疾患の治療方法を提供する。
【００４５】
上記の治療使用のために、投与される用量は無論使用化合物、投与方法、所望の治療および適応疾患と共に変わるであろう。式(I)の化合物の日用量は0.001mg/kgないし30mg/kgの範囲であってよい。
【００４６】
式(I)の化合物ならびにその薬学上許容し得る塩および溶媒和物は単独で使用できるが、一般的には式(I)の化合物/塩/溶媒和物（活性成分）を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と合した薬用組成物の形で投与する。投与方法に応じて、この薬用組成物は好ましくは0.05ないし99%w（重量パーセント）、より好ましくは0.05ないし80%w、さらに好ましくは0.10ないし70%w、さらに好ましくは0.01ないし50%wの活性成分を含む。重量パーセントは全て総組成物を基準としている。
【００４７】
本発明はさらに、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と合した、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む薬用組成物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、前記定義による式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明に係る薬用組成物の製造方法を提供する。
【００４９】
この薬用組成物は、例えばクリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の剤型で局所的に（例えば皮膚にまたは肺および/または気道に）；または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の剤型で経口投与することにより全身的に；または、溶液もしくは懸濁液の剤型で非経口投与することにより；または皮下投与により；または坐剤の剤型で直腸投与により；または経皮的に投与することができる。
【００５０】
ここに本発明を以下の例示的実施例に言及することによりさらに説明するが、この実施例中、1H NMRスペクトルはVarian Unity Inova 400で記録した。クロロホルム-d（δH7.27ppm）の中央溶媒ピークを内部標準に使用した。低分解能質量分析および正確な質量の決定を、APCI/ESIイオン化室を装備したHewlett-Packard 1100 LC-MSシステムで記録した。全ての溶媒および市販の試薬は研究等級であり、入手したまま使用した。化合物の命名はACD/IUPAC Name Proに従って作製した。
【実施例】
【００５１】
実施例１
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
(i) 4-(tert-ブチル) 2-メチル 2,4-モルホリンジカルボキシルラート
乾燥ジメチルホルムアミド（DMF)(360ml）に入れた4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-モルホリンカルボン酸 (14.5g、62.6mmol) および乾燥炭酸カリウム (17.3g、125mmol) の懸濁液にヨウ化メチル（9.38ml、150mmol）を加えた。混合物を一夜攪拌し、セライトで濾過し濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物22gを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.07 (2H, dd)、3.99 (1H, 2m)、3.77 (3H, s)、3.73 (1H, m)、3.55 (1H, m)、3.07 (2H, m)、1.45 (9H, s)。
【００５２】
(ii) tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボキシルラート
工程(i)の粗生成物（62.6mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（THF)(100ml）に溶解し、乾燥THF（100ml）に入れた水素化硼素リチウム（2.50g、115mmol）の懸濁液に0℃で滴下した。混合物を一夜放置して室温とした。水（10ml）を加え、1時間攪拌した後この混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮すると標記化合物が粗生成物として得られた（13.3g）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (3H, m)、3.46-3.72 (4H, m)、2.93 (1H, m)、2.75 (1H, m)、2.09 (1H, m)、1.46 (9H, s)。
【００５３】
(iii) 2-モルホリニルメチル 2,2,2トリフルオロアセタート (トリフルオロ酢酸塩)
工程(ii)で得られたtert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリンカルボキシルラート (5.13g、23.61mmol) を室温下にジクロロメタン（50ml）中のトリフルオロ酢酸（20mL）で3時間処理した。揮発成分を減圧除去して副題化合物を得た（収量7.6g）。
1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 9.25 (br.,s, 2H); 3.86 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 2.76 (t,J = 11.2 Hz, 1H)。
【００５４】
(iv) 1,4-ピペリジノン トリフルオロアセタート
ジクロロメタン(CH2Cl2)(10mL) に入れたtert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシルラート（797mg、4.0mmol）の溶液にトリフルオロ酢酸 (5mL) を加え、反応混合物を室温に90分間維持した。揮発成分を減圧除去して副題化合物(853mg) を得、これを直接次の工程に使用した。
【００５５】
(v) 1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジノン
工程(iv)で得られた4-ピペリジントリフルオロアセタート（853mg、4.0mmol）のDMF溶液に、トリエチルアミン (2.66mL、19.2mmol）、続いて4-クロロベンジルクロリド (753mg、4.8mmol）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。揮発成分を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水（H2O）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム (Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して副題化合物を得た（350mg）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.37 (s, 4H); 3.6 (s, 2H); 2.78 (s, 4H); 2.42 (s, 4H)。
【００５６】
(vi) ｛4-[1-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メタノール
メタノール（10mL）に入れた工程(v)で得られた1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジノン (953mg、4.26mmol）、工程(iii)で得られた2-モルホリニルメチル 2,2,2トリフルオロ酢酸 (トリフルオロ酢酸塩) (700mg、2.13mmol）の混合物に、水素化硼素トリアセトキシナトリウム (NaBH(OAc)3)(1.80mg、8.52mmol) の半量を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌し、次いでNaBH(OAc)3 の残り半量（4.26mmol）を加え、反応混合物を一夜室温で攪拌した。揮発成分を減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHCO3) および水 (H2O）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮して残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた（125mg)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.25 (m, 4H); 3.90 (m, 1H); 3.72-3.50 (m, 4H); 3.41 (s, 2H); 2.94-2.62 (m, 5H); 2.38-2.08 (m, 3H); 1.95 (br. t, J = 10.4 Hz, 2H); 1.78 (br. D, J = 12.4 Hz, 2H); 1.52 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 325 (MH+)。
【００５７】
(vii) ｛4-[1-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メチル-3-ニトベンゼンスルホナート
工程(vi)で得られた｛4-[1-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メタノール (125mg、0.384mmol) のジクロロメタン (CH2Cl2)(2mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.240mL、1.72mmol) 、続いて3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (127.5mg、0.575mmol) を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌し続けた。揮発成分を減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）水溶液および水（H2O）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた（163mg)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.24 (m, 1H); 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.24 (m, 4H); 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.50 (m, 3H); 2.92 (br, D J = 8.0 Hz, 2H); 2.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 2.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H); 2.32-1.90 (m, 5H) 1.72 (m, 2H); 1.50 (m, 2H)。
APCI-MS: m/z 510 (MH+)。
【００５８】
(viii) N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
DMF (3mL) に入れた、工程(vii)で得られた｛4-[1-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニルメチル-3-ニトロベンゼンスルホナート (137mg、0.268mmol）、2-アセトアミドフェノール (60.8mg、0.402mmol) および炭酸カリウム (K2CO3)(350mg) の混合物を65℃で4時間攪拌し続けた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が得られた（72mg)。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.35 (m, 1H); 8.15 (br. S, 1H); 7.30 (br. S, 4H); 7.00 (m, 2H); 6.91 (m, 1H); 4.04-3.86 (m, 4H); 3.74 (t, J = 11.1 Hz, 1H); 3.52 (br. S, 2H); 2.96 (br. D, J = 8.4 Hz, 2H); 2.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H); 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H); 2.45-2-23 (m, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.08 (br. s, 2H); 1.80 (br. S, 2H); 1.64 (br. S, 2H)。
APCI-MS: m/z 458 (MH+)。
【００５９】
実施例1の記載と同様の方法により、実施例2ないし31の化合物を製造した。
実施例２
1-[3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-1-エタノン
APCI-MS: m/z 443 (MH+)。
【００６０】
実施例３
2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)メチル]-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリン
APCI-MS: m/z 445 (MH+)。
【００６１】
実施例４
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 451 (MH+)。
【００６２】
実施例５
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 431 (MH+)。
【００６３】
実施例６
3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)ベンゾニトリル
APCI-MS: m/z 426 (MH+)。
【００６４】
実施例７
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 437 (MH+)。
【００６５】
実施例８
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 445 (MH+)。
【００６６】
実施例９
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 435 (MH+)。
【００６７】
実施例１０
N-[2-(｛(2S)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド
APCI-MS: m/z 458 (MH+)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H); 8.17 (br.,s, 1H); 7.27 (m, 4H); 7.00 (m, 2H); 6.92 (m, 1H); 4.05-3.89 (m, 4H); 3.77 (m, 1H); 3.49 (s, 2H); 2.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.48-2.22 (m, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.05 (br.,s, 2H); 1.81 (br.d, J = 11.4 Hz, 2H); 1.62 (br.m, 2H)。
【００６８】
実施例１１
N-[2-(｛(2R)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド
APCI-MS: m/z 458 (MH+)。
【００６９】
実施例１２
N-[2｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-ベンズアミド
(i) N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
THF（20mL）に入れた2-アミノフェノール (1.09g、10.0mmol) およびトリエチルアミン(2.09mL、15.0mmol) の混合物にTHF (4mL) 中のベンゾイルクロリド (1.16mL、10.0mmol) を0℃で5分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一夜攪拌し続けた。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（NaOH) (8M、5mL) を加えた。5分後、氷酢酸の添加により反応混合物のpHを7.0に調節し、減圧濃縮した。反応混合物をジクロロメタン（CH2Cl2）に溶解し、1M塩酸（HCl）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHCO3）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮して所望生成物を得た（1.69g）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ, 9.80 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.58 (m, 3H); 7.08 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.84 (m, 1H)。
【００７０】
(ii) N-[2｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 520 (MH+)。
【００７１】
実施例１３
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-フェニル-ベンズアミド
APCI-MS: m/z 520 (MH+)。
【００７２】
実施例１４
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-メチル-ベンズアミド
(i) 3-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド
3-ヒドロキシ安息香酸 (1.3g、9.4mmol) およびエタノール性メチルアミン溶液 (33%、1.5ml、12.1mmol) の混合物を60℃で48時間攪拌し、次いで溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を少量のエタノールに再溶解した。酢酸エチルの添加によりこの溶液から生成物が沈殿した。沈殿を濾取、乾燥して副題化合物を得た（1.3g、91%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (m, 1H)、7.29 (d, 1H, J = 7.6)、7.09 (t, 1H, J = 7.6)、6.73 (dm, 1H, J = 7.6)、2.37 (s, 3H)。
【００７３】
(ii) 2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-メチル-ベンズアミド
APCI-MS: m/z 458 (MH+)。
【００７４】
実施例１５
2-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(1-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 451 (MH+)。
【００７５】
実施例１６
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール
APCI-MS: m/z 458 (MH+)。
【００７６】
実施例１７
[3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-フェニル]-(フェニル)メタノン
APCI-MS: m/z 505 (MH+)。
【００７７】
実施例１８
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-(｛2-[(E)-1-プロペニル]フェノキシ｝-メチル)-モルホリン
APCI-MS: m/z 441 (MH+)。
【００７８】
実施例１９
2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド
(i) N-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアミド
サリチル酸メチル (4.36g、28.69mmol) およびシクロプロピルアミン (1.64g、28.69mmol) の混合物を80-100℃で3時間加熱した。さらに0.5当量のシクロプロピルアミンを加え、反応混合物を一夜70℃に維持した。反応混合物をトルエンと共に蒸発させ残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた（2.71g)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.36 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.00 (dd, J = 0.9 Hz, 8.4 Hz, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 2.89 (m, 1H); 0.93 (m, 2H); 0.67 (m, 2H)。
【００７９】
(ii) 2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド
APCI-MS: m/z 484 (MH+)。
【００８０】
実施例２０
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ヨードフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 527 (MH+)。
【００８１】
実施例２１
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(4-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)-メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 491 (MH+)。
【００８２】
実施例２２
4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール
(i) 2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-オール
メタノール（15mL）に入れた2,6-ジヒドロキシアセトフェノン (1.43g、9.4mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン (940mg、13.6mmol）、水酸化カリウム (KOH) (1.15g、20.6mmol)、および水 (10mL) の溶液を窒素雰囲気下に還流温度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を1H塩酸（HCl）で抽出し、硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると副題化合物が得られた（673 mg)。
APCI-MS: m/z 150 (MH+)。
1H-NMR (アセトン-d6 400 MHz): δ 9.55 (br.s, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 2.60 (s, 3H)。
【００８３】
(ii) 4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール
APCI-MS: m/z 456 (MH+)。
【００８４】
実施例２３
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 469 (MH+)。
【００８５】
実施例２４
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]ウレア
APCI-MS: m/z 459 (MH+)。
【００８６】
実施例２５
N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N'-エチルウレア
(i) N-エチル-N'-(2-ヒドロキシフェニル)ウレア
ジクロロメタン（15mL）に入れた1-イソシアナート-2-メトキシベンゼン (0.32g、2.15mmol) およびエチルアミン (1mL) の溶液を室温で2日間攪拌した。次いで揮発成分を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（15mL）に再溶解し、窒素雰囲気下で三臭化硼素（BBr3) (ジクロロメタン (CH2Cl2）中1M、6.5ml、6.5mmol) をシリンジで滴下した。1時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。生成物をHPLC (Kromasilカラム; 溶離液: アセトニトリル + 0.1% トリフルオロ酢酸 (TFA)/水 + 0.1% TFA) で精製して副題化合物を得た（167mg)。
APCI-MS: m/z 181 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (br. s, 1H)、7.82 (dd, 1H, J = 10.0, J = 2.4).)、6.6 6.9 (m, 3H)、3.01 (quart, 2H, 3J = 9.6) 1.05 (t, 3H, 3J = 9.6)。
【００８７】
(ii) N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N'-エチルウレア
APCI-MS: m/z 487(MH+)。
【００８８】
実施例２６
N'-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N,N-ジメチルウレア
(i) N'-(2-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジメチルウレア
N-エチル-N'-(2-ヒドロキシフェニル)ウレアについて実施例25に記載した方法を使用して、1-イソシアナート-2-メトキシベンゼンおよびジメチルアミン（THF中2M溶液）から副題化合物を製造した。収率54%。
APCI-MS: m/z 181 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (br. s, 1H)、7.49 (dd, 1H, J = 10.4, J = 2.4).)、6.7 7.0 (m, 3H)、2.97 (s, 6H)。
【００８９】
(ii) N'-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N,N-ジメチルウレア
APCI-MS: m/z 487 (MH+)。
【００９０】
実施例２７
8-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン
(i) 3-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド
アセトン（20mL）に入れた2-アミノフェノール (2.18g、20mmol) の攪拌溶液に3-クロロプロピオニルクロリド (1.28g、0.87mL、10mmol) のアセトン (20 mL) 溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで水（50mL）で希釈した。アセトンを減圧除去し、生成した沈殿を濾取し、水洗、乾燥すると副題化合物が得られた（1.53g、77%)。
APCI-MS: m/z 200 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H)、9.37 (s, 1H)、7.77 (d, 1H)、6.7 7.0 (m, 3H)、3.86 (t, 2H, 3J = 7.2)、2.92 (t, 2H, 3J = 6.0)。
【００９１】
(ii) 8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン
3-クロロ-N-(2-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド (0.25g、1.25mmol) および塩化アルミニウム (AlCl3) (0.5g) の混合物を攪拌しながら130-135℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（3ml）で反応停止させ、酢酸エチル(3 x 5ml）で抽出した。溶媒の蒸発および残留物の酢酸エチル/ヘプタン（1:1）によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより副題化合物の無色結晶を得た（95mg、46.5%)。
APCI-MS: m/z 164 (MH+)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、6.6 6.8 (m, 3H)、2.83 (t, 2H, 3J = 7.2)、2.43 (t, 2H, 3J = 7.2)。
【００９２】
(iii) 8-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン
APCI-MS: m/z 470 (MH+)。
【００９３】
実施例２８
N-ベンジル-2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)アニリン
(i) 2-(ベンジルアミノ)フェノール
2-アミノフェノール (3.0g、27.5mmol)、炭酸カリウム (6.0g、43.4mmol) およびDMF (25mL) の攪拌混合物に1-(ブロモメチル)ベンゼン (3.75mL、31.3mmol) を加えた。混合物を一夜60℃で攪拌した。調製用HPLC (Kromasil C18; 溶離液: アセトニトリル + 0.1% TFA/水 + 0.1% TFA) で精製すると副題化合物が得られた (1.82g、33%)。
APCI-MS: m/z 200 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27.4 (m, 5H)、6.66.9 (m, 4H)、4.37 (s, 2H)。
【００９４】
(ii) N-ベンジル-2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)アニリン
APCI-MS: m/z 506 (MH+)。
【００９５】
実施例２９
4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール
(i) N-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセトアミド
メタノール（100mL）に入れた2-ニトロ-1,3-ベンゼンジオール (1.55g、10mmol）、無水酢酸 (1.59g、1.47mL、15mmol) および炭素上10%パラジウム (0.3g) の混合物を大気圧中水素雰囲気下に2時間攪拌した。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。油性残留物をジクロロメタンで処理して無色結晶を得、これを濾取し乾燥すると副題化合物が得られた（1.09g、65%)。
APCI-MS: m/z 168 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (br. s, 1H)、6.87 (t, 1H, J = 8.0)、6.34 (d, 2H, J = 8.0)、2.10 (s, 3H)。
【００９６】
(ii) 2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-オール
N-(2,6-ジヒドロキシフェニル)アセトアミドを200℃で0.5時間加熱した。室温に冷却した後、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン、1:1）で精製すると、副題生成物が無色結晶で得られた（0.77g、79%)。
APCI-MS: m/z 150 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br. s, 1H)、7.11 (t, 1H, J = 8.0)、7.04 (d, 1H, J = 8.0)、6.70 (d, 1H, J = 8.0)、2.56 (s, 3H)。
【００９７】
(iii) 4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール
APCI-MS: m/z 456 (MH+)。
【００９８】
実施例３０
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-｛[2-(2-メチル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル｝モルホリン
(i) 2-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェノール
乾燥DMF（10mL）に入れた2-シアノフェノール (2.38g、20mmol)、アジドナトリウム (3.9g、60mmol) および塩化アンモニウム (1.39g、26mmol) の攪拌混合物を130℃で48時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（100mL）に注ぎ、この溶液を6N塩酸でpH1に酸性化した。生成した沈殿を濾取し、乾燥すると副題化合物が得られた（3.14g、97%）。
APCI-MS: m/z 163 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, 1H, J = 10.0)、7.25 (t, 1H, J = 10.0)、7.0 7.2 (m, 2H)。
【００９９】
(ii) 2-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)フェノール
水（15mL）に入れた2-(2H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イル)フェノール (0.486g、3mmol) および水酸化ナトリウム (NaOH) (72mg、3mmol) の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド (83mg、0.3mmol) の溶液を加えた。混合物を5分間攪拌し、次いでヨウ化メチル (0.425g、0.187mL、3mmol) を加え、混合物を6日間攪拌した。次に有機層を分離し、水洗し（2 x 15mL）、乾燥した。溶媒の蒸発およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン、1 : 1) により副題化合物を得た (0.257g、49%)。
APCI-MS: m/z 177 (MH+)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (s, 1H)、8.04 (dd, 1H, J = 7.9, J = 1.7)、7.38 (dt, 1H, J = 7.3, J = 1.7)、7.09 (dd, 1H, J = 8.4, J = 0.9)、7.00 (dt, 1H, J = 7.5, J = 1.0)、4.45 (s, 3H)。
【０１００】
(iii) 4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-｛[2-(2-メチル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル｝モルホリン
APCI-MS: m/z 483 (MH+)。
【０１０１】
実施例３１
4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]モルホリン
APCI-MS: m/z 437 (MH+)。
【０１０２】
THP-1 走化性検定
序論
この検定は、ヒト単球セルラインTHP-1においてMIP-1αケモカインの誘起する走化性反応を測定した。実施例に記載の化合物を、標準濃度のMIP-1αケモカインに対する走化性反応を抑制する能力によって評価した。
【０１０３】
方法
THP-1細胞の培養
細胞を凍結アリコートから37℃で速やかに融解し、Glutamaxおよび10%熱不活性化牛胎児血清を添加し抗生物質を含まないRPMI-1640培地（RPMI+10%HIFCS）5mlを入れた25cmフラスコに再懸濁した。3日目に培地を廃棄し、新鮮な培地に交換した。
【０１０４】
10%熱不活性化牛胎児血清およびグルタマックスを添加し抗生物質を含まないRPMI-1640培地でTHP-1細胞を常法により培養する。細胞の最適な増殖には、それらが3日毎に継代され、最小継代培養密度が4x10+5細胞/mlである事を要する。
【０１０５】
走化性検定
細胞をフラスコから取り出し、RPMI+10%HIFCS+グルタマックス中で遠心分離することにより洗浄した。次いでこの細胞を新鮮な培地（RPMI+10%HIFCS+グルタマックス）に2x10+7細胞/mlで再懸濁し、ここにカルセイン-AM（保存溶液5μlを1mlとし、最終濃度5x10-6Mとする）を加えた。穏やかに混合した後、細胞を37℃のCO2インキュベーター中で30分間インキュベートした。次にこの細胞を培地で50mlに希釈し、400xgで遠心分離することにより2回洗浄した。次いで標識した細胞を1x10+7細胞/mlの細胞濃度で再懸濁し、同体積のMIP-1αアンタゴニスト（10-10Mないし10-6M最終濃度）と共に加湿CO2インキュベーター中37℃で30分間インキュベートした。
【０１０６】
8μmフィルターを用いるNeuroprobe 96ウェル走化性プレート（cat no.101-8）を使用して走化性を実施した。様々な濃度のアンタゴニストまたは媒質を添加した化学誘引物質30μlを、プレートの下部ウェル3個ずつに入れた。次いでフィルターを注意深く上部に取り付け、対応濃度のアンタゴニストまたは媒質と共にプレインキュベートした細胞25μlを、このフィルターの表面に加えた。次にこのプレートを、加湿CO2インキュベーター中37℃で2時間インキュベートした。表面に残存している細胞を吸着によって取り除き、プレート全体を2000rpmで10分間遠心した。次いでフィルターをはずし、下部ウェルに移動した細胞を、細胞に結合したカルセイン-AMの蛍光によって定量した。次に、試薬ブランクを差し引いた後、細胞の移動を蛍光単位で表し、その蛍光の値を既知数の標識細胞の蛍光値と比較することにより、数値を移動%に標準化した。アンタゴニストの有効性を、移動した細胞の数を媒質と比較した時の阻害%として算出した。

Claims (18)

  1. 一般式：
    Figure 2005501869
    ［式中、
    mは0、1、2または3であり；
    各々のR1は、個別にハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR6R7、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR8R9、-NR10C(O)-(NH)pR11、フェニル、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキルであり;
    Z1は、結合または基(CH2)q [式中、qは1または2である]であり;
    Z2は、結合または基CH2であり、但し、Z1およびZ2は同時に結合であることはなく;
    Qは、酸素もしくは硫黄原子または基CH2もしくはNHであり;
    R2は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含み得る不飽和5ないし10員環の環系であって、この環系は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR12R13、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR14R15、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキル、フェニル、メチルテトラゾリル、-NHSO2CH3、-NHC(O)NR16R17、-OC(O)NR18R19、-OCH2C(O)NR20R21、-NHC(O)OR22、-NHC(O)R23、ならびに所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル自身、から選ばれる少なくとも1個の置換基によって置換されていてもよく;
    nは0、1または2であり;
    各々のR3は、個別にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカルボキシル基であり;
    R4およびR5は、各々個別に水素原子またはC1-C6アルキル基であり;
    R6およびR7は、各々個別に水素原子またはC1-C6アルキル基であるか、またはR6およびR7はこれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し；
    R8およびR9は、各々個別に水素原子、または、所望により少なくとも1個のC1-C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
    pは0または1であり;
    R10は、水素原子またはC1-C6アルキル基であり;
    R11は、水素原子、または、所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
    R12およびR13は、各々個別に水素原子、フェニル基、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、またはR12およびR13はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
    R14およびR15は、各々個別に水素原子、フェニル基、C3-C6シクロアルキル基、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R14およびR15はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
    R16およびR17は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R16およびR17はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
    R18およびR19は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R18およびR19はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
    R20およびR21は、各々個別に水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、または、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子と合して4ないし7員環飽和ヘテロ環を形成し;
    R22は、水素原子、または、所望によりカルボキシルおよびC1-C6アルコキシカルボニルから選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;
    R23は、基C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルキル、アダマンチル、C5-C6シクロアルケニル、フェニル、または、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも1個の環上ヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和5ないし10員環ヘテロ環系であって、各々の基は所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、フェニルおよび-NHC(O)-R24;から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよく；そして、
    R24は、C1-C6アルキル、アミノ(-NH2)またはフェニル基である］
    で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 各々のR1が個別にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルカルボニルまたはC1-C6アルキルカルボニルアミノである、請求項1に記載の化合物。
  3. Z1およびZ2が共にCH2である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. Qが酸素原子である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. R2の不飽和5ないし10員環の環系が、フェニル、ナフチル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれる、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. R2の不飽和5ないし10員環の環系が、所望によりハロゲン、シアノ、オキソ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、-NR12R13、C1-C6アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、メチルテトラゾリル、-C(O)NR14R15、-NHC(O)NR16R17および-NHC(O)R23から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド、
    1-[3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-1-エタノン、
    2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)メチル]-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリン、
    3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)ベンゾニトリル、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]モルホリン、
    N-[2-(｛(2S)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド、
    N-[2-(｛(2R)-4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-アセトアミド、
    N-[2-｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-ベンズアミド、
    2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-フェニル-ベンズアミド、
    2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-メチル-ベンズアミド、
    2-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(1-ナフチルオキシ)メチル]モルホリン、
    2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール、
    [3-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-フェニル]-(フェニル)メタノン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-(｛2-[(E)-1-プロペニル]フェノキシ｝-メチル)-モルホリン、
    2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-N-シクロプロピル-ベンズアミド、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2-ヨードフェノキシ)メチル]モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(4-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)-メチル]モルホリン、
    4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(2,4-ジクロロフェノキシ)メチル]モルホリン、
    N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]ウレア、
    N-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N'-エチルウレア、
    N'-[2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)フェニル]-N,N-ジメチルウレア、
    8-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリン、
    N-ベンジル-2-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)アニリン、
    4-(｛4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-モルホリニル｝メトキシ)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-｛[2-(2-メチル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル｝モルホリン、
    4-[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]-2-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]モルホリン、
    ならびにこれらのうちいずれか１つの薬学上許容し得る塩および溶媒和物から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
  8. (i) Qが酸素もしくは硫黄原子または基NHである時、一般式：
    Figure 2005501869
    ［式中、L1は脱離基であり、m、n、Z1、Z2、R1、R3、R4およびR5は式(I)と同意義である］
    で示される化合物を一般式：
    Figure 2005501869
    ［式中、Q' は酸素もしくは硫黄原子または基NHであり、R2は式(I)と同意義である］
    で示される化合物と反応させ；または、
    (ii) Qが基CH2である時、一般式：
    Figure 2005501869
    ［式中、L2はハロゲン原子であり、R2は式(I)と同意義である］
    で示される化合物をアルカリ金属と反応させ、その後上記(i)の定義による式(II)の化合物と反応させ；
    そして所望により(i)または(ii)の後、得られた式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩または溶媒和物を形成させる、
    事を含む、請求項1に定義の式(I)で示される化合物の製造方法。
  9. 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、薬用組成物。
  10. 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項9に記載の薬用組成物を製造する方法。
  11. 治療に使用するための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  12. ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態の治療のための医薬製造における、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  13. 慢性関節リウマチの治療に使用するための医薬製造における、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  14. 慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための医薬製造における、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  15. 喘息の治療に使用するための医薬製造における、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  16. 多発性硬化症の治療に使用するための医薬製造における、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を、炎症性疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
  18. 請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を、気道疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む、気道疾患の治療方法。
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