DE60208694T2 - Piperidinylmorpholinylderivate als modulatoren der aktivität des chemokinrezeptors - Google Patents

Piperidinylmorpholinylderivate als modulatoren der aktivität des chemokinrezeptors Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys-(C-X-C-) und die Cys-Cys-(C-C-)Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • In der WO 0102381 A1 werden Piperazinderivate und deren Verwendung als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR6R7, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR8R9, -NR10C(O)-(NH)pR11, Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q, worin q 1 oder 2 bedeutet, steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2- oder NH-Gruppe steht;
    R2 für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Cyano, Oxo, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR12R13, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR14R15, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, Methyltetrazolyl, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR16R17, -OC(O)NR18R19, -OCH2C(O)NR20R21 -NHC(O)OR22, -NHC(O)R23 und selbst gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe steht;
    R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R11 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkyl gruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R22 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R23 für eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Adamantyl-, C5-C6-Cycloalkenyl- oder Phenylgruppe oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch mindestens einen unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R24 ausgewählten Substituenten substituiert ist; und
    R24 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino-(NH2-) oder Phenylgruppe steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkylsubstituentengruppe oder eine Alkyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein. Eine Halogenalkyl- oder Halogenalkoxysubstituentengruppe enthält mindestens ein Halogenatom, beispielsweise ein, zwei, drei oder vier Halogenatome. Wenn R6 und R7 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 für einen gesättigten Heterocyclus stehen, versteht es sich, daß das einzige vorhandene Heteroatom das Stickstoffatom, an das R6 und R7 oder R12 und R13 oder R14 und R15 oder R16 und R17 oder R18 und R19 oder R20 und R21 gebunden sind, ist. In der Definition von R23 sei darauf hingewiesen, daß das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem alicyclische oder aromatische Eigenschaften aufweisen kann.
  • Nach einer Ausführungsform steht die ganze Zahl m für 1 oder 2.
  • R1 steht jeweils unabhängig voneinander für Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-Halogenalkoxy, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR6R7, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino (beispielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR8R9, -NR10C(O)-(NH)pR11, Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen (d.h. einen oder zwei unabhängig voneinander) unter Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung steht R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Cyano, Nitro, C1-C6-Alkoxy (insbesondere Methoxy), C1-C6-Alkylcarbonyl (insbesondere Methylcarbonyl) oder C1-C6-Alkylcarbonylamino (insbesondere Methylcarbonylamino). Nach einer anderen Ausführungsform steht R1 jeweils für ein Halogenatom.
  • Q steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom.
  • R2 steht für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges Ringsystem, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom (beispielsweise ein, zwei oder drei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Ringheteroatome) enthalten kann und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Oxo, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C2-C6-Alkenyl (beispielsweise Ethenyl oder 2-Propenyl), C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-Halogenalkyl, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkyl (beispielsweise Trifluormethyl), C1-C6-Halogenalkoxy, vorzugsweise C1-C4-Halogenalkoxy (beispielsweise Trifluormethoxy), -NR12R13, C3-C6-Cycloalkylamino (beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), Phenylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonylamino (beispielsweise Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, vorzugsweise C1-C4- Alkylsulfonyl (beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR14R15, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkyl (beispielsweise Methoxycarbonylmethyl oder Methoxycarbonylethyl), Phenyl, Methyltetrazolyl, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR16R17, -OC(O)NR18R19, -OCH2C(O)NR20R21, -NHC(O)OR22, -NHC(O)R23 und selbst gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählten Substituenten) substituiertes C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituiert ist.
  • Das ungesättigte 5- bis 10-gliedrige Ringsystem in R2 kann monocyclisch oder polycyclisch (kondensiert oder anders), z.B. bicyclisch, sein; Beispiele hierfür sind Phenyl, Naphthyl, 1,3-Benzodioxolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridopyrrolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl (beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl), Thiazolyl und Benzothiazolyl. Beispielsweise kann das ungesättigte 5- bis 10-gliedrige Ringsystem in R2 aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Tetrahydrochinolinyl ausgewählt sein. Alternativ dazu ist das Ringsystem in R2 monocyclisch und 5- oder 6-gliedrig, speziell Phenyl.
  • Nach einer Ausführungsform ist das ungesättigte 5- bis 10-gliedrige Ringsystem in R2 gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Cyano, Oxo, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, -NR12R13, C1-C6-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Methyltetrazolyl, -C(O)NR14R15, -NHC(O)NR16R17 und -NHC(O)R23 ausgewählten Substituenten substituiert.
  • R3 steht jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl- (beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-), C1-C6-Alkoxycarbonyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl- (beispielsweise Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-), -CH2OH- oder Carboxylgruppe. Nach einer Ausführungsform steht R3 jeweils unabhängig voneinander für eine Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe.
  • R4 und R5 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R8 und R9 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine (beispielsweise eine oder zwei) C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe, substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R10 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R11 steht für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy, und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl, ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R12 und R13 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R14 und R15 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R16 und R17 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R18 und R19 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R20 und R21 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus (wie Pyrrolidinyl oder Piperidinyl).
  • R22 steht für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl) ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen oder zwei unabhängig voneinander darunter ausgewählte Substituenten) substituierte C1-C6-Alkylgruppe, vorzugsweise C1-C4-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
  • R23 steht für eine C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C5-Alkylgruppe (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C2-C6-Alkenyl, vorzugsweise C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), Adamantyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom (beispielsweise ein, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählte Heteroatome) enthalten kann, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch mindestens einen unter Nitro, Hydroxyl, Oxo, Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-Alkoxy, vorzugsweise C1-C4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-Alkylthio, vorzugsweise C1-C4-Alkylthio (beispielsweise Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkylcarbonyl (beispielsweise Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise C1-C4-Alkoxycarbonyl (beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R24 ausgewählten Substituenten (beispielsweise einen, zwei, drei oder vier unabhängig voneinander darunter ausgewählten Substituenten) substituiert ist.
  • Das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringsystem kann monocyclisch oder polycyclisch (kondensiert oder anders), z.B. bicyclisch, sein und bis zu vier unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. Beispiele für Ringsysteme, die verwendet werden können, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl.
  • R24 steht für eine C1-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl- (beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-), Amino- oder Phenylgruppe.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung
    steht m für 1;
    steht R1 für Halogen;
    steht Z1 für CH2;
    steht Z2 für CH2;
    steht Q für ein Sauerstoffatom;
    steht R2 für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges Ringsystem, das 0 bis 2 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Ringheteroatome enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Oxo, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, -NR12R13, C1-C6-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, -C(O)NR14R15, Methyltetrazolyl, -NHC(O)NR16R17 und -NHC(O)R23 ausgewählten Substituenten (beispielsweise 1 bis 3 Substituenten) substituiert ist;
    steht n für 0;
    stehen R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom;
    stehen R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe;
    stehen R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C6-Alkylgruppe;
    stehen R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe und
    steht R23 für eine C1-C6-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid,
    1-[3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-1-ethanon,
    2-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-naphthyloxy)methyl]morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholin,
    3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)benzonitril,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,4-difluorphenoxy)methyl]morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-chlorphenoxy)methyl]morpholin,
    N-[2-({(2S)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({(2R)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid,
    N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]benzamid,
    2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-phenylbenzamid,
    2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-methylbenzamid,
    2-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(1-naphthyloxy)methyl]morpholin,
    2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-1,3-benzothiazol,
    [3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl](phenyl)methanon,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-({2-[(E)-1-propenyl]phenoxy}methyl)morpholin,
    2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-cyclopropylbenzamid,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-iodphenoxy)methyl]morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(4-chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]morpholin,
    4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2,4-dichlorphenoxy)methyl]morpholin,
    N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]harnstoff,
    N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff,
    N'-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N,N-dimethylharnstoff,
    8-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin,
    N-Benzyl-2-({4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)anilin,
    4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-{[2-(2-methyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl}morpholin,
    4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]morpholin,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition, bei dem man
    • (i) für den Fall, daß Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00160001
      worin L1 für eine Abgangsgruppe (beispielsweise Nitrobenzolsulfonat) steht und m, n, Z1, Z2, R1, R3, R4 und R5 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-Q'H (III)worin Q' für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe steht und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (ii) für den Fall, daß Q für eine CH2-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel R2-CH2-L2 (IV)worin L2 für ein Halogenatom steht und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetall (beispielsweise Lithium oder Natrium) und danach mit einer Verbindung der Formel (II) gemäß der oben unter (i) angegebenen Definition umsetzt;
    und gegebenenfalls nach (i) oder (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen beispielsweise R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen, können zweckmäßigerweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Figure 00180001
  • Andere Verbindungen der Formel (II) und Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Verfahren leicht zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Ausgangsreagentien oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Die Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen wird in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrachlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere (einschließlich von Atropisomeren) der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich von Racematen einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und Gemischen davon bildet ebenfalls eine Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung. Enantiomerenreine Formen sind besonders erwünscht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversibler COPD; Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sézary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Chemokinspiegeln assoziiert ist; und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, bei dem man einem Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, bei dem man einem Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Cremes, Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer der Bauart Unity Inova 400 von Varian aufgenommen wurden. Dabei wurde der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) als interner Standard verwendet. Niedrig aufgelöste Massenspektren und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem LC-MS-System 1100 von Hewlett-Packard mit APCI/ESI-Ionisationskammern aufgenommen.
  • Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren von Laborqualität und wurden in Lieferform verwendet.
  • Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro generiert.
  • Beispiel 1
  • N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid
  • (i) 2,4-Morpholindicarbonsäure-4-tert.-butyl-2-methylester
  • Eine Suspension von 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-morpholincarbonsäure (14,5 g, 62,6 mmol) und trockenem Kaliumcarbonat (17,3 g, 125 mmol) in trockenem Dimethylformamid (DMF) wurde mit Methyliodid (9,38 ml, 150 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, über Celite filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was 22 g Rohprodukt ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,07 (2H, dd), 3,99 (1H, 2 m), 3,77 (3H, s), 3,73 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,07 (2H, m), 1,45 (9H, s).
  • (ii) 2-(Hydroxymethyl)-4-morpholincarbonsäre-tert.-butylester
  • Das Rohpodukt aus Schritt (i) (62,6 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) gelöst und bei 0°C zu einer Suspension von Lithiumborhydrid (2,50 g, 115 mmol) in trockenem THF (100 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) und 1 h Rühren wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 0,5 M Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Aufkonzentrieren wurde die Titelverbindung als Rohprodukt (13,3 g) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,88 (3H, m), 3,46–3,72 (4H, m), 2,93 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,46 (9H, s).
  • (iii) 2,2,2-Trifluoressigsäure-2-morpholinylmethylester (Trifluoressigsäuresalz)
  • Aus Schritt (ii) erhaltener 2-(Hydroxymethyl)-4-morpholincarbonsäure-tert.-butylester (5,13 g, 23,61 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur 3 h mit Trifluoressigsäure (20 ml) behandelt. Durch Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde die Untertitelverbindung erhalten (Ausbeute 7,6 g).
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 9,25 (br s, 2H); 3,86 (dd, J = 3,3, 12,6 Hz, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,96 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H).
  • (iv) 1,4-Piperidinon-trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (797 mg, 4,0 mmol) in Dichlormethan (CH2Cl2) (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 90 min bei Raumtemperatur gehalten wurde. Durch Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde die Untertitelverbindung (853 mg) erhalten, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • (v) 1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinon
  • Eine Lösung von 4-Piperidin-trifluoracetat aus Schritt (iv) (853 mg, 4,0 mmol) in DMF wurde mit Triethylamin (2,66 ml, 19,2 mmol) gefolgt von 4-Chlorbenzylchlorid (753 mg, 4,8 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und mit Wasser (H2O) gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt, was die Untertitelverbindung (350 mg) ergab.
    1H-NMR, (CDCl3, 400 MHz): δ 7,37 (s, 4H); 3,6 (s, 2H); 2,78 (s, 4H); 2,42 (s, 4H).
  • (vi) {4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methanol
  • Eine Mischung von 1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinon aus Schritt (v) (953 mg, 4,26 mmol), 2,2,2-Trifluoressigsäure-2-morpholinylmethylester (Trifluoressigsäuresalz) aus Schritt (iii) (700 mg, 2,13 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit einer halben Portion Natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)3) (1,80 mg, 8,52 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer weiteren Portion NaBH(OAc)3 (4,26 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) und Wasser (H2O) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung (125 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,25 (m, 4H); 3,90 (m, 1H); 3,72–3,50 (m, 4H); 3,41 (s, 2H); 2,94–2,62 (m, 5H); 2,38–2,08 (m, 3H); 1,95 (br t, J = 10,4 Hz, 2H); 1,78 (br d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,52 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 325 (MH+).
  • (vii) {4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methyl-3-nitrobenzolsulfonat
  • Eine Lösung von {4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methanol aus Schritt (vi) (125 mg, 0,384 mmol) in Dichlormethan (CH2Cl2) (2 ml) wurde mit Triethylamin (0,240 ml, 1,72 mmol) gefolgt von 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (127,5 mg, 0,575 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform gelöst und nacheinander mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) und Wasser (H2O) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt wurde, was die Untertitelverbindung (163 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,78 (m, 1H); 8,50 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (m, 4H); 4,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,50 (m, 3H); 2,92 (br d, J = 8,0 Hz, 2H); 2,75 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 2,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H); 2,32–1,90 (m, 5H), 1,72 (m, 2H); 1,50 (m, 2H).
    APCI-MS: m/z 510 (MH+).
  • (viii) N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid
  • Eine Mischung von {4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methyl-3-nitrobenzolsulfonat aus Schritt (vii) (137 mg, 0,268 mmol), 2-Acetamidophenol (60,8 mg, 0,402 mmol) und Kaliumcarbonat (K2CO3) (350 mg) in DMF (3 ml) wurde 4 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt, was die Titelverbindung (72 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,35 (m, 1H); 8,15 (br s, 1H); 7,30 (br s, 4H); 7,00 (m, 2H); 6,91 (m, 1H); 4,04–3,86 (m, 4H); 3,74 (t, J = 11,1 Hz, 1H); 3,52 (br s, 2H); 2,96 (br d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 2,77 (d, J = 11,4 Hz, 1H); 2,45–2,23 (m, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,08 (br s, 2H); 1,80 (br s, 2H); 1,64 (br s, 2H).
    APCI-MS: m/z 458 (MH+).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 2 bis 31 wurden in Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 1-[3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-1-ethanon
    • APCI-MS: m/z 443 (MH+).
  • Beispiel 3
  • 2-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 445 (MH+).
  • Beispiel 4
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-naphthyloxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 451 (MH+).
  • Beispiel 5
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 431 (MH+).
  • Beispiel 6
  • 3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)benzonitril
    • APCI-MS: m/z 426 (MH+).
  • Beispiel 7
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,4-difluorphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 437 (MH+).
  • Beispiel 8
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 445 (MH+).
  • Beispiel 9
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-chlorphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 435 (MH+).
  • Beispiel 10
  • N-[2-({(2S)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 458 (MH+).
    • 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,36 (m, 1H); 8,17 (br s, 1H); 7,27 (m, 4H); 7,00 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 4,05–3,89 (m, 4H); 3,77 (m, 1H); 3,49 (s, 2H); 2,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,48–2,22 (m, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,05 (br s, 2H); 1,81 (br d, J = 11,4 Hz, 2H); 1,62 (br m, 2H).
  • Beispiel 11
  • N-[2-({(2R)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid
    • APCI-MS: m/z 458 (MH+).
  • Beispiel 12
  • N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]benzamid
  • (i) N-(2-Hydroxyphenyl)benzamid
  • Eine Mischung von 2-Aminophenol (1,09 g, 10,0 mmol) und Triethylamin (2,09 ml, 15,0 mmol) in THF (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 5 min bei 0°C zu Benzoylchlorid (1,16 ml, 10,0 mmol) in THF (4 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und mit wäßrigem Natriumhydroxid (NaOH) (8 M, 5 ml) versetzt. Nach 5 min wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe von Eisessig auf 7,0 eingestellt und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reaktionsmischung wurde in Dichlormethan (CH2Cl2) gelöst, nacheinander mit 1 M wäßriger Salzsäure (HCl) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (1,69 g) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,80 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); 8,00 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,08 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,84 (m, 1H).
  • (ii) N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]benzamid
    • APCI-MS: m/z 520 (MH+).
  • Beispiel 13
  • 2-({4-(1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-phenylbenzamid
    • APCI-MS: m/z 520 (MH+).
  • Beispiel 14
  • 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-methylbenzamid
  • (i) 3-Hydroxy-N-methylbenzamid
  • Eine Mischung von 3-Hydroxybenzoesäure (1,3 g, 9,4 mmol) und ethanolischer Methylaminlösung (33%ig, 1,5 ml, 12,1 mmol) wurde 48 h bei 60°C gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in etwas Ethanol gelöst wurde. Das Produkt fiel bei Zugabe von Essigsäureethylester aus der Lösung aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was die Untertitelverbindung (1,3 g, 91%) ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 7,6), 7,09 (t, 1H, J = 7,6), 6,73 (dm, 1H, J = 7,6), 2,37 (s, 3H).
  • (ii) 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-methylbenzamid
    • APCI-MS: m/z 458 (MH+).
  • Beispiel 15
  • 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(1-naphthyloxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 451 (MH+).
  • Beispiel 16
  • 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-1,3-benzothiazol
    • APCI-MS: m/z 458 (MH+).
  • Beispiel 17
  • [3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl](phenyl)methanon
    • APCI-MS: m/z 505 (MH+).
  • Beispiel 18
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-({2-[(E)-1-propenyl]phenoxy}methyl)morpholin
    • APCI-MS: m/z 441 (MH+).
  • Beispiel 19
  • 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-cyclopropylbenzamid
  • (i) N-Cyclopropyl-2-hydroxybenzamid
  • Eine Mischung von Salicylsäuremethylester (4,36 g, 28,69 mmol) und Cyclopropylamin (1,64 g, 28,69 mmol) wurde 3 h auf 80–100°C erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichen 0,5 Äquivalenten Cyclopropylamin wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei 70°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung zusammen mit Toluol verdampft und der Rückstand mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt, was die Untertitelverbindung (2,71 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12,36 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,00 (dd, J = 0,9 Hz, 8,4 Hz, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,53 (br s, 1H); 2,89 (m, 1H); 0,93 (m, 2H); 0,67 (m, 2H).
  • (ii) 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-cyclopropylbenzamid
    • APCI-MS: m/z 484 (MH+).
  • Beispiel 20
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-iodphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 527 (MH+).
  • Beispiel 21
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(4-chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 491 (MH+).
  • Beispiel 22
  • 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol
  • (i) 2-Methyl-1,3-benzoxazol-4-ol
  • Eine Lösung von 2,6-Dihydroxyacetophenon (1,43 g, 9,4 mmol), Hydroxylamin-hydrochlorid (940 mg, 13,6 mmol), Kaliumhydroxid (KOH) (1,15 g, 20,6 mmol) und Wasser (10 ml) in Methanol (15 ml) wurde unter Stickstoff 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 M Salzsäure (HCl) extrahiert, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie gereinigt, was die Untertitelverbindung (673 mg) ergab.
    APCI-MS: m/z 150 (MH+).
    1H-NMR (Aceton-d6, 400 MHz): δ 9,55 (br s, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 2,60 (s, 3H).
  • (ii) 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol
    • APCI-MS: m/z 456 (MH+).
  • Beispiel 23
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2,4-dichlorphenoxy)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 469 (MH+).
  • Beispiel 24
  • N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]harnstoff
    • APCI-MS: m/z 459 (MH+).
  • Beispiel 25
  • N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff
  • (i) N-Ethyl-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff
  • Eine Lösung von 1-Isocyanato-2-methoxybenzol (0,32 g, 2,15 mmol) und Ethylamin (1 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Hilfe einer Spritze unter Stickstoff tropfenweise mit Bortribromid (BBr3) (1 M in Dichlormethan (CH2Cl2), 6,5 ml, 6,5 mmol) versetzt. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und 3mal mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mittels HPLC (Kromasil-Säule, Elutionsmittel: Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure (TFA)/Wasser + 0,1% TFA) gereinigt, was die Untertitelverbindung (167 mg) ergab.
    APCI-MS: m/z 181 (MH+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (br s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 10,0, J = 2,4).), 6,6–6,9 (m, 3H), 3,01 (quart, 2H, 3J = 9,6) 1,05 (t, 3H, 3J = 9,6).
  • (ii) N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff
    • APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 26
  • N'-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N,N-dimethylharnstoff
  • (i) N'-(2-Hydroxyphenyl)-N,N-dimethylharnstoff
  • Die Untertitelverbindung wurde nach der in Beispiel 25 für N-Ethyl-N'-(2-hydroxyphenyl)harnstoff beschriebenen Verfahrensweise aus 1-Isocyanato-2-methoxybenzol und Dimethylamin (2 M Lösung in THF) hergestellt. Ausbeute 54%.
    APCI-MS: m/z 181 (MH+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (br s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 10,4, J = 2,4).), 6,7–7,0 (m, 3H), 2,97 (s, 6H).
  • N'-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N,N-dimethylharnstoff
    • APCI-MS: m/z 487 (MH+).
  • Beispiel 27
  • 8-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin
  • (i) 3-Chlor-N-(2-hydroxyphenyl)propanamid
  • Eine gerührte Lösung von 2-Aminophenol (2,18 g, 20 mmol) in Aceton (20 mL) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-Chlorpropionylchlorid (1,28 g, 0,87 ml, 10 mmol) in Aceton (20 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Nach Abziehen von Aceton im Vakuum wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die Untertitelverbindung (1,53 g, 77%) ergab.
    APCI-MS: m/z 200 (MH+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9, 75 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,7–7,0 (m, 3H), 3,86 (t, 2H, 3J = 7,2), 2,92 (t, 2H, 3J = 6,0).
  • (ii) 8-Hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon
  • Eine Mischung von 3-Chlor-N-(2-hydroxyphenyl)propanamid (0,25 g, 1,25 mmol) und Aluminiumchlorid (AlCl3) (0,5 g) wurde unter Rühren 5 h auf 130–135°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (3 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 × 5 ml) extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Flashchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Heptan (1:1) wurden farblose Kristalle der Untertitelverbindung (95 mg, 46,5%) erhalten.
    APCI-MS: m/z 164 (MH+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 6,6–6,8 (m, 3H), 2,83 (t, 2H, 3J = 7,2), 2,43 (t, 2H, 3J = 7,2).
  • (iii) 8-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin
    • APCI-MS: m/z 470 (MH+).
  • Beispiel 28
  • N-Benzyl-2-({4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)anilin
  • (i) 2-(Benzylamino)phenol
  • Eine gerührte Mischung von 2-Aminophenol (3,0 g, 27,5 mmol), Kaliumcarbonat (6,0 g, 43,4 mmol) und DMF (25 ml) wurde mit 1-(Brommethyl)benzol (3,75 ml, 31,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Durch Reinigung mittels präparativer HPLC (Kromasil C18; Elutionsmittel: Acetonitril + 0,1% TFA/Wasser + 0,1% TFA) wurde die Untertitelverbindung (1,82 g, 33%) erhalten.
    APCI-MS: m/z 200 (MH+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,2–7,4 (m, 5H), 6,6–6,9 (m, 4H), 4,37 (s, 2H).
  • (ii) N-Benzyl-2-({4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)anilin
    • APCI-MS: m/z 506 (MH+).
  • Beispiel 29
  • 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol
  • (i) N-(2,6-Dihydroxyphenyl)acetamid
  • Eine Mischung von 2-Nitro-1,3-benzoldiol (1,55 g, 10 mmol), Essigsäureanhydrid (1,59 g, 1,47 ml, 15 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) in Methanol (100 ml) wurde in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck 2 h gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celite wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde mit Dichlormethan behandelt, was farblose Kristalle ergab, die abfiltriert und getrocknet wurden, was die Untertitelverbindung (1,09 g, 65%) ergab.
    APCI-MS: m/z 168 (MH+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (br s, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 8,0), 6,34 (d, 2H, J = 8,0), 2,10 (s, 3H).
  • (ii) 2-Methyl-1,3-benzoxazol-4-ol
  • N-(2,6-Dihydroxyphenyl)acetamid wurde 0,5 h auf 200°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Heptan, 1:1) gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form von farblosen Kristallen (0,77 g, 79%) ergab.
    APCI-MS: m/z 150 (MH+)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (br s, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8,0), 7,04 (d, 1H, J = 8,0), 6,70 (d, 1H, J = 8,0), 2,56 (s, 3H).
  • (iii) 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol
    • APCI-MS: m/z 456 (MH+).
  • Beispiel 30
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-{[2-(2-methyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl}morpholin
  • (i) 2-(2H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)phenol
  • Eine gerührte Mischung von 2-Cyanophenol (2,38 g, 20 mmol), Natriumazid (3,9 g, 60 mmol) und Ammoniumchlorid (1,39 g, 26 mmol) in trockenem DMF (10 ml) wurde 48 h auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (100 ml) gegossen und die Lösung mit 6 N Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was die Untertitelverbindung (3,14 g, 97%) ergab.
    APCI-MS: m/z 163 (MH+).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (d, 1H, J = 10,0), 7,25 (t, 1H, J = 10,0), 7,0–7,2 (m, 2H).
  • (ii) 2-(2-Methyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenol
  • Eine gerührte Lösung von 2-(2H-1,2,3,4-Tetraazol-5-yl)phenol (0,486 g, 3 mmol) und Natriumhydroxid (NaOH) (72 mg, 3 mmol) in Wasser (15 ml) wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumchlorid (83 mg, 0,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 min gerührt, mit Methyliodid (0,425 g, 0,187 ml, 3 mmol) versetzt und dann 6 Tage gerührt. Danach wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Flashchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Heptan 1:1) wurde die Untertitelverbindung (0,257 g, 49%) erhalten.
    APCI-MS: m/z 177 (MH+)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,69 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 7,9, J = 1,7), 7,38 (dt, 1H, J = 7,3, J = 1,7), 7,09 (dd, 1H, J = 8,4, J = 0,9), 7,00 (dt, 1H, J = 7,5, J = 1,0), 4,45 (s, 3H).
  • (iii) 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-{[2-(2-methyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl}morpholin
    • APCI-MS: m/z 483 (MH+).
  • Beispiel 31
  • 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]morpholin
    • APCI-MS: m/z 437 (MH+).
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zellinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, beurteilt.
  • Methoden
  • Kultivierung von THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium mit Glutamax und 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10% HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in RPMI-1640-Medium mit 10% hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, aber ohne Antibiotika kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden und die minimale Dichte der Subkultur 4 × 10 + 5 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10% HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 10 + 7 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10% HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6 M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann bei einer Zellkonzentration von 1 × 10+7 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 30 Minuten mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Der Chemotaxis-Assay wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101-8) durchgeführt. In dreifacher Ausführung wurden zu den unteren Vertiefungen der Platte 30 Mikroliter Chemoattraktans, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen von Antagonisten oder Vehikel, gegeben. Dann wurde das Filter vorsichtig darauf angeordnet, wonach 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration von Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben wurden. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Feuchtinkubator 2 Stunden inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, wonach die gesamte Platte 10 Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert wurde. Nach Entfernung des Filters wurden die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantitativ bestimmt. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion des Reagens-Blindwerts in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem Wert einer bekannten Zahl markierter Zellen auf % Migration standardisiert. Durch Vergleich der Zahl der gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (18)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00430001
    worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht; R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR6R7, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR8R9, -NR10C(O)-(NH)pR11, Phenyl oder gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl steht; Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q, worin q 1 oder 2 bedeutet, steht; Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen; Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine CH2- oder NH-Gruppe steht; R2 für ein ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Cyano, Oxo, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR12R13, C3-C6-Cyclo alkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR14R15, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, Methyltetrazolyl, -NHSO2CH3, -NHC(O)NR16R17, -OC(O)NR18R19, -OCH2C(O)NR20R21, -NHC(O)OR22, -NHC(O)R23 und selbst gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituiertes C1-C6-Alkyl ausgewählten Substituenten substituiert ist; n für 0, 1 oder 2 steht; R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OH- oder Carboxylgruppe steht; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen; R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine C1-C6-Alkoxycarbonylgruppe substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen; p für 0 oder 1 steht; R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; R11 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl, C1-C6-Alkoxy und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R16 und R17 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, wobei das Stickstoffatom das einzige Heteroatom in dem Heterocyclus ist; R22 für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch mindestens einen unter Carboxyl und C1-C6-Alkoxycarbonyl ausgewählten Substituenten substituierte C1-C6-Alkylgruppe steht; R23 für eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Adamantyl-, C5-C6-Cycloalkenyl- oder Phenylgruppe oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das mindestens ein unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewähltes Ringheteroatom enthält und gegebenenfalls durch mindestens einen unter Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R24 ausgewählten Substituenten substituiert ist; und R24 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino-(NH2-) oder Phenylgruppe steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarbonyl oder C1-C6-Alkylcarbonylamino steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z1 und Z2 beide für CH2 stehen.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Q für ein Sauerstoffatom steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das ungesättigte 5- bis 10-gliedrige Ringsystem in R2 unter Phenyl, Naphthyl, 1,2-Benzodioxolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridopyrrolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Thiazolyl und Benzotriazolyl ausgewählt ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das ungesättigte 5- bis 10-gliedrige Ringsystem in R2 gegebenenfalls durch mindestens einen unter Halogen, Cyano, Oxo, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy, -NR12R13, C1-C6-Alkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Methyltetrazolyl, -C(O)NR14R15, -NHC(O)NR16R17 und -NHC(O)R23 ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid, 1-[3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-1-ethanon, 2-[(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-naphthyloxy)methyl]morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3-methoxyphenoxy)methyl]morpholin, 3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)benzonitril, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,4-difluorphenoxy)methyl]morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-chlorphenoxy)methyl]morpholin, N-[2-({(2S)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid, N-[2-({(2R)-4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]morpholinyl}methoxy)phenyl]acetamid, N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]benzamid, 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-phenylbenzamid, 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-methylbenzamid, 2-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(1-naphthyloxy)methyl]morpholin, 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-1,3-benzothiazol, [3-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl](phenyl)methanon, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-({2-[(E)-1-propenyl]phenoxy}methyl)morpholin, 2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-N-cyclopropylbenzamid, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2-iodphenoxy)methyl]morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(4-chlor-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl]morpholin, 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(2,4-dichlorphenoxy)methyl]morpholin, N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]harnstoff, N-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N'-ethylharnstoff, N'-[2-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)phenyl]-N,N-dimethylharnstoff, 8-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolin, N-Benzyl-2-({4-[1-(4-chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)anilin, 4-({4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-morpholinyl}methoxy)-2-methyl-1,3-benzoxazol, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-{[2-(2-methyl)-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl}morpholin, 4-[1-(4-Chlorbenzyl)-4-piperidinyl]-2-[(3,5-difluorphenyl)methyl]morpholin, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man (i) für den Fall, daß Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00490001
    worin L1 für eine Abgangsgruppe steht und m, n, Z1, Z2, R1, R3, R4 und R5 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2-Q'H (III)worin Q' für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine NH-Gruppe steht und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (ii) für den Fall, daß Q für eine CH2-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel R2-CH2-L2 (IV)worin L2 für ein Halogenatom steht und R2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetall und danach mit einer Verbindung der Formel (II) gemäß der oben unter (i) angegebenen Definition umsetzt; und gegebenenfalls nach (i) oder (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat der erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
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