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Die
vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate mit pharmazeutischer
Wirkung, Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, pharmazeutische
Zusammensetzungen, die derartige Derivate enthalten, und die Verwendung
derartiger Derivate als therapeutische Wirkstoffe.
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Pharmazeutisch
wirksame Piperidinderivate werden in WO 99/38514, WO 99/04794 und
WO 00/35877 beschrieben.
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Chemokine
sind chemotaktische Cytokine, die von verschiedensten Zellen freigesetzt
werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile
an Entzündungsorte
zu locken, und auch eine Rolle bei der Reifung von Zellen des Immunsystems
spielen. Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und
Entzündungsantwort
bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma
und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider
Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt
es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht
von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten
Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in
zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden,
nämlich
die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C- oder α-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C-
oder β-Familie).
Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen
Aminosäure
zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
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Zu
den C-X-C-Chemokinen gehören
mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen,
wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2
(NAP-2).
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Zu
den C-C-Chemokinen gehören
hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten,
aber nicht für
Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte
Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T
Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory
Protein).
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Bei
Studien hat sich gezeigt, daß die
Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten
Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren
mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5,
CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese
Rezeptoren stellen gute Ziele für
die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren
modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und
Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
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Histamin,
bei dem es sich um das basische Amin 2-(4-Imidazolyl)ethylamin handelt, wird durch
Histidin-Decarboxylase
aus Histidin gebildet. Es findet sich in den meisten Körpergeweben,
liegt aber in der Lunge, der Haut und im Magen-Darm-Trakt in hohen
Konzentrationen vor. Auf zellulärer
Ebene speichern Entzündungszellen,
wie Mastzellen und Basophile, große Mengen von Histamin. Es
ist allgemein anerkannt, daß die Degranulation
von Mastzellen und Basophilen und die nachfolgende Freisetzung von
Histamin einen grundlegenden Mechanismus darstellt, der für die klinische
Manifestation eines allergischen Prozesses verantwortlich ist. Die
Wirkungen von Histamin beruhen auf einer Wirkung auf spezifische
G-Protein-gekoppelte Histaminrezeptoren, von denen es drei Haupttypen
gibt, nämlich
H1, H2 und H3. Histamin-H1-Antagonisten bilden die größte Klasse
von Medikationen, die bei der Behandlung von Patienten mit allergischen
Störungen,
insbesondere Rhinitis und Urticaria, verwendet werden. H1-Antagonisten eignen
sich zur Verwendung bei der Bekämpfung
der allergischen Reaktion, beispielsweise durch Blockierung der
Wirkung von Histamin auf Postkapillarvenolen-Glattmuskel, was zu
verringerter Gefäßpermeabilität, Exudation
und Ödemen
führt.
Die Antagonisten vergeben auch eine Blockade der Wirkungen von Histamin
auf die H1-Rezeptoren an nocizeptiven Nervenfasern vom C-Typ, was
zu verringertem Jucken und Niesen führt.
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Virusinfektionen
verursachen bekanntlich Lungenentzündung. Es ist experimentell
gezeigt worden, daß eine
Erkältung
zu einer Erhöhung
des mukosalen Eotaxinausstoßes
in den Atemwegen führt.
Durch Instillation von Eotaxin in die Nase können einige der Anzeichen und
Symptome einer Erkältung
nachgeahmt werden. (Siehe Greiff L. et al., Allergy (1999) 54(11)
1204-8 [Experimental Common Cold Increase Mucosal Output of Eotaxin
in Atopic Individuals] und Kawaguchi M. el al., Int. Arch. Allergy
Immunol. (2000) 122, S1 44 [Expression of Eotaxin by Normal Airway
Epithelial Cells after Virus A Infection].)
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin
T für C(O) oder
S(O)
2 steht;
W für CH
2,
(CH
2)
2, CH(CH
3), CH(CH
3)O oder
Cyclopropyl steht;
X für
O steht;
m für
0 oder 1 steht;
R
1 für ein- oder
mehrfach durch Fluor, Chlor, C
1-4-Alkyl oder C
1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht;
R
2 für
Phenyl oder Heterocyclyl steht, jeweils gegebenenfalls substituiert
durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Oxo, Amino, C
1-4-Alkyl
(selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)
2-C
1-4-Alkyl,
S(O)
2-Phenyl), C
1-4-Alkoxy,
S(O)
kR
24 (worin
k 0, 1 oder 2 bedeutet und R
24 C
1-4-Alkyl, C
1-4-Hydroxyalkyl,
C
3-7-Cycloalkyl-C
1-4-alkyl
(wie Cylopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C
1-4-Halogenalkylthio,
C(O) NH
2, NHS(O)
2-C
1-4-Alkyl, S(O)
2NH
2, S (O)
2NH-C
1-4-Alkyl oder S(O)
2N(C
1-4-Alkyl)
2; Heterocyclyl
für Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl,
Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl,
Morpholinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl,
Benzo[b]furyl, Benz[b]thienyl, 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl,
Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl,
ein Imidazopyridinyl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl,
2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan, Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl,
3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, ein Pyrazolopyridin, ein Purin,
Chinolinyl, Isochinolinyl, ein Naphthyridinyl, ein Benzothiazinyl,
Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl oder ein
N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder ein S-Dioxid davon oder 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl,
Tetrazolyl, Pyridazinyl, Thieno[2,3-b]pyridinyl, Pyrazolo[5,1-c] [1, 2, 4] triazinyl,
Purinyl, Pyrazolo [1,5-a]-pyrimidinyl, Thieno[2,3-c]pyrazolyl
oder Phthalazinyl;
oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
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Bestimmte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen isomeren
Formen (wie Enantiomeren, Diastereomeren, geometrischen Isomeren
oder Tautomeren) existieren. Die vorliegende Erfindung deckt alle
derartigen Isomere und Gemische davon in allen Anteilen ab.
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Geeignete
Salze sind u.a. Säureadditionssalze,
wie Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat,
Acetat, Diacetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat
oder p-Toluolsulfonat.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
als Solvate (wie Hydrate) existieren, und die vorliegende Erfindung
deckt alle derartigen Solvate ab.
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Unter
Halogen fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
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Alkylgruppen
und -teile sind gerad- oder verzweigtkettig und sind beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl. Alkyl enthält vorzugsweise
1-6 Kohlenstoffatome.
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Cycloalkyl
ist mono-, bi- oder tricyclisch und beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl oder Campheryl. Der Cycloalkylring
wird gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert (beispielsweise
unter Bildung eines Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl-, Indanyl- oder Tetrahydronaphthenylringsystems).
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Heterocyclyl
ist Furyl, Thienyl (auch unter der Bezeichnung Thiophenyl bekannt),
Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl,
Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl,
Morpholinyl, Pyridinyl (beispielsweise in 6-Oxo-1,6-dihydropyridinyl),
Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter
der Bezeichnung Benzfuryl bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der
Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl
(beispielsweise in 1,1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl),
Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl
(beispiels weise in 1H-Benzthiazol-2-onyl), 2,3-Dihydrobenzthiazolyl
(beispielsweise in 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onyl), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein
Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl
(auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl,
Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt),
Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl
(beispielsweise in einem Coumarinyl oder einem Chromonyl), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl
(beispielsweise in 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl), ein Pyrazolopyridin
(beispielsweise 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), ein Purin (beispielsweise
in 3,7-Dihydropurin-2,6-dion-8-yl), Chinolinyl, Isochinolinyl (beispielsweise
in 2H-Isochinolin-1-onyl), ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl
oder [1,8]Naphthyridinyl oder in 1H[1,8]Naphthyridin-4-onyl), ein Benzothiazinyl
(beispielsweise in 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-onyl),
Benzo[d]imidazo[2,1-b]-thiazol-2-yl
oder Dibenzothiophenyl (auch unter der Bezeichnung Dibenzothienyl
bekannt); oder ein N-Oxid davon (wie Pyridin-N-oxid) oder ein S-Oxid
oder ein S-Dioxid
davon; oder 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridazinyl,
Thieno[2,3-b]pyridinyl, Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinyl, Purinyl,
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl,
Thieno[2,3-c]pyrazolyl oder Phthalazinyl.
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Ein
N-Oxid einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise eine 2-(1-Oxypiperidin-1-yl)methylmorpholinylverbindung.
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R1 steht für
ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl (insbesondere
Methyl) oder C1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy)
substituiertes Phenyl.
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Gemäß einer
besonderen Ausgestaltung steht R1 für ein-,
zwei- oder dreifach durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes
Phenyl. Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung steht R1 für 3,4-Dichlorphenyl.
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Gemäß noch einer
weiteren Ausgestaltung steht T für
C(O).
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Gemäß einer
anderen Ausgestaltung steht m für
1 und W für
CH2 Gemäß noch einer
anderen Ausgestaltung steht m für
0.
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Gemäß einer
anderen Ausgestaltung steht R2 für unsubstituiertes
Phenyl, einfach substituiertes Phenyl, unsubstituiertes Heterocyclyl
oder einfach substituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten
unter den oben beschriebenen ausgewählt sind.
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Gemäß einer
anderen Ausgestaltung steht R2 für durch
Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl.
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Gemäß noch einer
anderen Ausgestaltung steht R2 für Phenyl
oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch: Halogen,
Hydroxy, Nitro, Cyano, Oxo, Amino, C1-4-Alkyl
(selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2-Phenyl),
C1-4-Alkoxy,
S(O)kR24 (worin
k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2 ) bedeutet und R24 C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl,
C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl
bedeutet), C1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH2, NHS(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-4-Alkyl oder S(O)2N(C1-4-Alkyl)2.
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Gemäß einer
Ausgestaltung steht die Variable R2 für Phenyl,
gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Amino, C1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls
substituiert durch S(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2-Phenyl), C1-4-Alkoxy,
S(O)kR24 (worin
k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R24 C1-4-Alkyl, C1-4-Hydroxyalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl
(wie Cylopropyl methyl) oder Phenyl bedeutet), C1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH2, NHS(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2NH2, S(O)2NH-C1-4-Alkyl oder S(O)2N(C1-4-Alkyl)2 (wobei
diese Alkylgruppen gemeinsam einen Ring bilden können, wie für R5 und
R6 oben beschrieben).
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Gemäß einer
anderen Ausgestaltung steht die Variable R2 für gegebenenfalls
durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-4-Alkyl
(selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)2-Phenyl),
C1-4-Alkoxy, S(O)kR24 (worin k 0, 1 oder 2 bedeutet und R24 C1-4-Alkyl oder
Phenyl bedeutet) oder C1-4-Alkylthio substituiertes
Phenyl.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung steht R2 für gegebenenfalls
substituiertes Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl für Thienyl,
Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl,
Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benz[b]thienyl,
Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl,
[1,8]Naphthyridinyl, Isochinolinyl, Thieno[2,3-b]pyridinyl, Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinyl,
Purinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl, Thieno[2,3-c]pyrazolyl oder
Phthalazinyl steht und gegebenenfalls durch Halogen (wie Fluor),
C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylthio,
Phenyl, Thienyl, Pyridinyl, CF3, NH2, CO2-C1-4-Alkyl
oder Oxo substituiert ist.
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Eine
Verbindung der Formel (I) ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel
(II):
mit einer Verbindung der
Formel L-T-(W)
m-R
2 umsetzt,
wobei man dann, wenn L für
Halogen steht, die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Amins
(wie Triethylamin) durchführt
und dann, wenn L für
OH steht, die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels
(wie PYBROP
TM) durchführt. Eine Verbindung der Formel
(II) ist in Anlehnung an die nachstehenden Beispiele erhältlich.
Es versteht sich, daß bei
dem oben beschriebenen Verfahren andere funktionelle Gruppen (wie
Amin- oder Hydroxygruppen) von Zwischenverbindungen gegebenenfalls
durch Schutzgruppen geschützt
werden müssen.
Die Verwendung von Schutzgruppen wird in „Protective Groups in Organic
Synthesis", 2. Auflage,
T.W. Greene und P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
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Weitere
Verbindungen der Formel (I) können
in Anlehnung an die oben beschriebenen Routen, im Stand der Technik
beschriebene Methoden oder die nachstehend aufgeführten Beispiele
hergestellt werden. Die benötigten
Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich oder nach gegebenenfalls
abgewandelten Methoden aus dem Stand der Technik erhältlich.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind gemäß einer anderen Ausgestaltung
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der
Aktivität
von Chemokinrezeptoren (insbesondere CCR3) und können bei der Behandlung von
Autoimmunerkrankungen, entzündlichen
Erkrankungen, proliferativen oder hyperproliferativen Erkrankungen oder
immunologisch vermittelten Krankheiten (einschließlich Abstoßung transplantierter
Organe oder Gewebe und erworbener Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency
Syndrome (AIDS)) verwendet werden.
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Beispiele
für diese
Zustände
sind gemäß einer
Ausgestaltung:
- (1) (Atemwege) obstruktive Atemwegserkrankungen
einschließlich
chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler
COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma,
Extrinsic-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches
oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion
der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute,
allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis
caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis
sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und
pseudomembranöser
Rhinitis und skrofulöser
Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen)
oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und
verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische
interstitielle Pneumonie, antitussive Wirkung, Behandlung von chronischem
Husten in Verbindung mit entzündlichen
Zuständen der
Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
- (2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis,
infektöse
Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien
(wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit,
Sjögren-Syndrom
oder systemische Sklerose;
- (3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis
oder andere ekzematöse
Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus,
bullöser
Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen,
Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
- (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie,
Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn,
Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung
auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
- (5) (Allograft-Abstoßung)
akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere,
Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische
Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
- (6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple
Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome),
Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus),
Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes,
nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom,
Lepra (wie 1epromatöse
Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische
Purpura, oder Störungen
des Menstruationszyklus.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind auch H1-Antagonisten
und können
bei der Behandlung von allergischen Störungen verwendet werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch zur Bekämpfung
eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten
Erkrankung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms einer
banalen Erkältung
oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege)
verwendet werden.
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Gemäß einem
weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon
zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters (wie
des Menschen) durch Therapie (einschließlich Prophylaxe) bereitgestellt.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon
zur Verwendung als Arzneimittel.
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Gegenstand
der Erfindung ist gemäß einer
anderen Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines
Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung
bei der Therapie (beispielsweise bei der Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität (insbesondere
der CCR3-Rezeptoraktivität)
oder der Antagonisierung von H1 bei einem Warmblüter, wie dem Menschen).
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Gegenstand
der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel
(I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung
eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von:
- (1) (Atemwege) obstruktiven Atemwegserkrankungen
einschließlich
chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler
COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma,
Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem
oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion
der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophiler Bronchitis}; akuter,
allergischer, atrophischer Rhinitis oder chronischer Rhinitis einschließlich Rhinitis
caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis
sicca oder Rhinitis medicamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und
pseudomembranöser
Rhinitis und skrofulöser
Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen)
oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und
verwandten Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathischer
interstitieller Pneumonie, antitussiver Wirkung, Behandlung von
chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der
Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
- (2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatischer Arthritis,
infektöser
Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegativen Spondyloarthropathien
(wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit,
Sjögren-Syndrom
oder systemischer Sklerose;
- (3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis
oder anderen ekzematösen
Dermatiden, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus,
bullösem
Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Gefäßentzündungen,
Erythemen, kutanen Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder
Frühjahrskonjunktivitis;
- (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie,
Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn,
Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingten Allergien mit
Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis
oder Ekzem);
- (5) (Allograft-Abstoßung)
akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere,
Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronischer
Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
- (6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multipler
Sklerose, Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome),
Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus),
Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes,
nephrotischem Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom,
Lepra (wie lepromatöse
Lepra), peridontalen Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathischer
thrombocytopenischer Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus;
bei
einem Warmblüter
wie dem Menschen.
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Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei
der Behandlung von Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma,
Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma,
insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise
Spätasthma
oder Überreaktion
der Atemwege)} oder Rhinitis {einschließlich akuter, allergischer,
atrophischer oder chronischer Rhinitis, wie Rhinitis caseosa, hypertrophische
Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medicamentosa;
membranöser
Rhinitis einschließlich
kruppöser,
fibrinöser
oder pseudomembranöser
Rhinitis oder skrofulöser
Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen)
oder vasomotorischer Rhinitis}.
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Gemäß noch einer
weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei
der Behandlung von Asthma.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindung
der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung
von Asthma oder Rhinitis.
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Zur
Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats
davon für
die therapeutische Behandlung eines Warmblüters, wie des Menschen, insbesondere
zur Modulierung der Aktivität
von Chemokinrezeptoren (beispielsweise CCR3-Rezeptoren) oder zur
Antagonisierung von H1 wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer
Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einer anderen Ausgestaltung
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel
(I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat
davon (Wirkstoff) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff,
ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger
enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung
ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, bei dem man den
Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel
oder Träger
vermischt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung
vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt
0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und
noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle
Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
auf die für
den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht
werden, beispielsweise topisch (wie in die Lunge und/oder die Atemwege
oder auf die Haut), oral, rektal oder parenteral. Für diese
Zwecke können die
erfindungsgemäßen Formulierungen
auf an sich bekannten Wegen beispielsweise in Form von Aerosolen, Trockenpulverformulierungen,
Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern, Granulaten, wäßrigen oder öligen Lösungen oder
Suspensionen, (Lipid-)Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien,
Salben, Cremes, Tropfen und sterilen wäßrigen oder öligen Injektionslösungen oder
-suspensionen formuliert werden.
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Eine
geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung ist eine zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform
geeignete Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel,
die zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthält.
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Gemäß einer
anderen Ausgestaltung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine
zur intravenösen,
subkutanen oder intramuskulären
Injektion geeignete Zusammensetzung.
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Jeder
Patient kann beispielsweise eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis
von 0,01 mgkg–1 bis
100 mgkg–1 der
Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 0,1 mgkg–1 bis
20 mgkg–1 der
vorliegenden Erfindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis
4mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis
kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann
die intravenöse
Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum erfolgen.
Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten,
die ungefähr
der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung
1- bis 4mal täglich
verabreicht wird.
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Im
folgenden werden repräsentative
pharmazeutische Dosisformen, die die Verbindung der Formel (I) oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung
X) enthalten, für
die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert: (a)
(b)
(c)
(d)
(e)
-
Als
Formulierungshilfsmittel können
Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol,
Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner,
wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verwendet
werden.
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Die
obigen Formulierungen sind nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen
Verfahrensweisen erhältlich.
Die Tabletten (a)-(c) können
mit herkömmlichen
Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise zur
Bereitstellung eines Überzugs
aus Celluloseacetatphthalat.
-
Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele (aber nicht der
Beispiele 1 und 2) erläutert, aber
nicht eingeschränkt,
wobei, sofern nicht anders vermerkt:
- (i) 1H-NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von
Delta-Werten für diagnostische
Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan
(TMS) als internem Standard angegeben sind;
- (ii) Massenspektren (MS): im allgemeinen nur Ionen, die die
Molekülmasse
anzeigen, angegeben sind, und das angegebene Massenion das positive
Massenion – (M+H)+ – ist,
sofern nicht anders vermerkt;
- (iii) die Titel- und Untertitelverbindungen der Beispiele und
Methoden unter Verwendung des Programms ACD/Name (Version 4.53)
von Advanced Chemistry Development Inc., Kanada, benannt wurden;
- (iv) Umkehrphasen-HPLC mit einer Symmetry-, NovaPakTM- oder XterraTM-Umkehrphasensiliziumdioxidsäule durchgeführt wurde,
sofern nicht anders vermerkt;
- (v) Lösungsmittel
mit MgSO4 oder Na2SO4 getrocknet wurden und
- (vi) die folgenden Abkürzungen
verwendet werden:
- THF
- Tetrahydrofuran;
- Boc
- tert.-Butoxycarbonyl;
- HPLC
- Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie;
- DEAD
- Diethylazodicarboxylat
und
- TFA
- Trifluoressigsäure.
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Beispiel 1
-
Dieses Beispiel illustriert
die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin.
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Schritt a: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
-
Eine
Lösung
von Triphenylphosphin (62,9 g) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde
bei 0°C
mit Diethylazodicarboxylat (41,0 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde
3,4-Dichlorphenol (39,1 g) zugegeben, und nach weiteren 15 Minuten
wurde 4-Hydroxy-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (48,3 g) in Tetrahydrofuran
(400 ml) über
einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und
auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie
(Siliciumdioxid) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (95:5)
als Elutionsmittel wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (61,3
g) erhalten.
MS: APCI(+ve): 246 (M-BOC+2H)
-
Schritt b: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin
-
Das
Produkt aus Schritt (a) wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst und mit
Trifluoressigsäure
(300 ml) versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die
Lösung
eingedampft, wonach die erhaltene gummiartige Substanz unter Ether
trituriert wurde, was das Untertitelprodukt in Form eines Feststoffs
(36,6 g) ergab. Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH
(2M) und Extraktion mit Essigsäureethylester mit
nachfolgendem Abdampfen von Lösungsmittel
freigesetzt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen
Substanz (25 g) ergab.
1H-NMR (CDCl3) δ 1,77
(1H, br s), 2,05-2,26 (4H, m), 3,20-3,49 (4H, m), 4,61 (1H, s),
6,69-7,52 (3H, m).
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Andere
substituierte Phenoxypiperidine sind in der Literatur bekannt. Siehe
beispielsweise WO 01/77101.
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Beispiel 2
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Dieses Beispiel illustriert
die Herstellung von 2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin.
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Schritt a: 2-{[(Methylsulfonyl)oxy]methyl}morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester
-
Eine
Lösung
von 2-(Hydroxymethyl)morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g)
und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,2 ml) in Dichlormethan (20 ml)
wurde bei Raumtemperatur mit Methansulfonsäureanhydrid (0,48 g) versetzt.
Der Ansatz wurde 5 Tage gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte wäßrige NaHCO3-Lösung gegossen, wonach die organischen
Substanzen mit Essigsäureethylester extrahiert
wurden. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
mit MgSO4 getrocknet und zu einem Öl (0,35
g) auf konzentriert. Dieses Öl
wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
1H-NMR
(CDCl3) 1,47 (9H, s), 2,72-3,01 (4H, m),
3,07 (3H, s), 3,55 (1H, t), 3,66-3,74 (1H, m), 3,84-3,98 (3H, m).
-
Schritt b: 2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-methyl}morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester
-
Eine
Lösung
des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (b) in Acetonitril (12 ml)
wurde zu dem Produkt aus Beispiel 2, Schritt (a), gegeben. Die Mischung
wurde 12 h am Rückfluß erhitzt,
wonach die Lösungsmittel
abgedampft wurden. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie
(Siliciumdioxid) unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:NH3 (aq) (2:98:0,1) als Elutionsmittel wurde
die Untertitelverbindung in Form eines Öls (1,9 g) erhalten.
MS:
ES (+ve): 445 (M+H)
-
Schritt c: 2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-methyl}morpholin
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Das
Produkt aus Schritt (b) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit
Trifluoressigsäure
(10 ml) versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft.
Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßriger NaOH (2 M) und Extraktion
mit Dichlormethan freigesetzt. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit MgSO4 getrocknet und zu einem Öl (1,47
g) auf konzentriert.
MS: APCI (+ve): 345 (M+H)
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Beispiel 3
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Dieses Beispiel illustriert
die Herstellung von 2-[(2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin-4-yl)carbonyl]-6-fluorimidazo[1,2-a]pyridin.
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Schritt a: 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
-
Eine
Lösung
von 2-Amino-5-fluorpyridin (1,12 g) in Diethylether (25 ml) wurde
mit Brombrenztraubensäureethylester
(1,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Dann
wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, in Ethanol suspendiert
und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende
Rückstand
wurde zwischen Essigsäureethylester
(100 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100
ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
wurde mittels Flashchromatographie (Siliciumdioxid) unter Verwendung
von Essigsäureethylester:Hexan
(3:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung
in Form eines farblosen Feststoffs (1, 12 g) ergab.
MS: ES
(+ve): 209 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,44
(3H, t), 4,46 (2H, q), 7,19 (1H, ddd), 7,68 (1H, dd), 8,07-8,09
(1H, m), 8,19 (1H, s).
-
Schritt b: 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure
-
Eine
Lösung
des Produkts aus Schritt (a) (1 g) in 4 N HCl wurde 4 Stunden am
Rückfluß erhitzt.
Durch Abziehen des Lösungsmittels
wurde die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,86 g) erhalten.
MS:
ES (+ve): 181 (M+H)
1H-NMR (DMSO-D6) δ 7,81-7,89
(2H, m), 8,71 (1H, s), 9,03 (1H, s).
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Schritt c: 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonylchlorid
-
Eine
Suspension von dem Produkt aus Schritt (b) (20 g) in Toluol (250
ml) und Tetrabutylammoniumchlorid (0,3 g) wurde mit Thionylchlorid
(40 ml) versetzt, wonach die Mischung 4 h am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe
eines weiteren Aliquots Thionylchlorid (40 ml) wurde die Mischung
noch 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach
Abdampfen der Lösungsmittel
wurde der Rückstand
mit Toluol azeotropiert, was die Untertitelverbindung in Form eines
Feststoffs (20 g) ergab. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung
verwendet.
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Schritt d: 2-[(2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin-4-yl)carbonyl]-6-fluorimidazo[1,2-a]pyridin
-
Das
Produkt aus Beispiel 2, Schritt (c), (0,2 g) wurde in Dichlormethan
(4 ml) gelöst
und mit Triethylamin (0,16 ml) versetzt. Dann wurde das Produkt
aus Schritt (c) (0,12 g) zugegeben und der Ansatz 2 h gerührt. Nach
Zugabe von gesättigter
wäßriger NaHCO3-Lösung
wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf
konzentriert. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (mit einem
Gradientenelutionssystem (25% MeCN/NH3 (aq)
(0,1%) bis 95% MeCN/NH3 (aq) (0,1%)) wurde
die Titelverbindung (0,024 g) erhalten.
MS: APCI (+ve): 507
(M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,83 (2H,
brs), 1,97 (2H, brs), 2,39-2,42
(3H, m), 2,60-2,76 (3H, m), 2,98-3,12 (1H, m), 3,35-3,44 (1H, m),
3,63-3,75 (2H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,52-4,65
(1H, m), 5,28-5,37 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,14-7,21
(1H, m), 7,29-7,32 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m), 8,07-8,09 (1H, m), 8,12
(1H, s).
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Beispiel 4
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Dieses
Beispiel illustriert die Herstellung von 2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}-4-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]morpholin
und die Trennung seiner Enantiomere.
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Das
Produkt aus Beispiel 2, Schritt (c), wurde in Analogie zu Beispiel
3, Schritt (d), mit 3-(Methylsulfonyl)benzoylchlorid gekuppelt,
was die Titelverbindung ergab.
MS: APCI (+ve): 527 (M+H)
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Dieses
Racematgemisch wurde dann auf einer Chirapak-AD-Säule
mit Hexan:Isopropanol (6:4) als Elutionsmittel gereinigt, was zwei
enantiomerenreine Verbindungen mit unbekannter absoluter Konfiguration ergab.
Die absolute Konfiguration wurde durch Herstellung eines der Enantiomere
nach der Methode von Beispiel 5 ermittelt.
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Beispiel 5
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Dieses Beispiel illustriert
die Herstellung von (2S)-2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}-4-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]morpholin
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Schritt a: (2R)-2-{[(Methylsulfonyl)oxy]methyl}morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester
-
Diese
Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt (a), unter Verwendung
von (2R)-2-(Hydroxymethyl)morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester
hergestellt.
1H-NMR (CDCl3) δ 1,47 (9H,
s), 2,78 (1H, br s), 2,95 (1H, br s), 3,07 (3H, s), 3,55 (1H, td),
3,67-3,72 (1H, m), 3, 90-3,93 (3H, m), 4,24 (2H, d).
-
Schritt b: (2S)-2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin-4-carbonsäure-tert.-butylester
-
Diese
Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt (b), unter Verwendung
des Produkts aus Schritt (a) hergestellt.
MS (ES (+ve): 389
(M-tert.-Butyl).
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Schritt c: (2R)-2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin
-
Diese
Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt (c), unter Verwendung
des Produkts aus Schritt (b) hergestellt.
1H-NMR
(CDCl3) δ 1,77-1,86
(4H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,26 (1H, dd), 2,35 (2H, t), 2,48-2,57
(2H, m), 2, 73 (2H, s), 2,82-2,93 (2H, m), 3,56-3,66 (2H, m), 3,87-3,90 (1H, m), 4,26
(1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
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Schritt d: (2S)-2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}-4-[3-(methylsulfonyl)benzoyl]morpholin
-
Das
Produkt aus Beispiel 5, Schritt (c), wurde in Analogie zu Beispiel
3, Schritt (d), mit 3-(Methylsulfonyl)benzoylchlorid gekuppelt,
was die Titelverbindung ergab.
MS: APCI (+ve): 527 (M+H)
1H-NMR (CDCl3) δ 1,59-1,86
(7H, m), 2,37-2,73 (7H, m), 3,08 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,25 (1H,
s), 6,75 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,64-7,72 (2H, m),
8,00-8,04 (2H, m)
[α]D 25 = +15,70 (c 0,16,
CHCl3).
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Die
Beispiele 6-72 sind Beispiele für
Verbindungen der Formel (I) und wurden nach der folgenden allgemeinen
Methode hergestellt:
Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (c),
wurde in 1-Methylpyrrolidin-2-on
(als Lösungsmittel)
mit Triethylamin (3 Moläquivalente)
und der entsprechenden Säure
der Formel HO-T-(W)m-R2 (1
Moläquivalent)
gelöst.
Dann wurde Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (PYBROPTM, 1,5 Moläquivalente) zugegeben und der
Ansatz 24 h stehen gelassen. Durch Abdampfen von Lösungsmittel
und Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (mit einem Gradientenelutionssystem
(25% MeCN/NH3 (aq) (0,1%) bis 95% MeCN/NH3 (aq) (0,1%)) wurden die Beispiele 6-72
erhalten.
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Bei
allen Beispielen 6-72 handelt es sich um Verbindungen, in denen
X für O
und T für
C(O) steht; und für:
Beispiel
13 steht m für
1 und W für
CH(CH3);
Beispiel 22 steht m für 1 und
W für Cyclopropyl;
die
Beispiele 29, 35, 39, 40, 44, 45, 47, 50, 51, 60, 62, 63, 64, 67
und 72 steht W für
CH2;
die Beispiele 23 und 31 steht
m für 1
und W für
(CH2)2;
Beispiel
42 steht m für
1 und W für
CH(CH3)O; und für die übrigen Beispiele steht m für 0.
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Beispiel 73
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Dieses Beispiel illustriert
die Herstellung von 4-[((2R)-2-{[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-methyl}morpholin-4-yl)carbonyl]isochinolin-1(2H)-on.
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Eine
gerührte
Lösung
von (2S)-2-([4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]methyl}morpholin
(0,170 g; hergestellt in Analogie zum Enantiomer, Beispiel 5, Schritte
a-c) und Diisopropylethylamin (0,103 mL) in Dichlormethan (0,3 mL)
wurde bei RT mit 1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-4-carbonylchlorid
(0,107 g) versetzt, wonach die Lösung
17 h gerührt
wurde. Nach Zugabe von gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
(25 mL) wurde das Produkt mit Essigsäureethylester (20 mL × 3) extrahiert.
Dann wurde Kieselgel zugegeben und das Lösungsmittel abgedampft. Das
erhaltene Pulver wurde auf eine 3 cm hohe Schicht Kieselgel gegeben,
und das Produkt wurde eluiert (Elutionsmittel Dichlormethan/7 N
NH3 in MeOH). Die weitere Reinigung mittels RPHPLC
(Gradient von 10% MeCN/90% NH4OAc aq (0,1%)
bis 70% MeCN/30% NH4OAc) liefert die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffs (0,100 g).
MS: APCI (+ve): 516 (M+H)
1H-NMR (DMSO bei 90°C) 1,41-1,59 (2H, m), 1,72-1,83
(2H, m), 1,87-1,91 (3H, m), 2,16-2,31 (2H, m), 2,37 (1H, t), 2,54-2,67
(2H, m), 2,82 (1H, dd), 3,01-3,13 (1H, m), 3,43-3,61 (2H, m), 3,77-4,03
(2H, m), 4,26-4,38 (1H, m), 6,92 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,21 (1H,
s), 7,44 (1H, d), 7,50-7,60 (2H, m), 7,73 (1H, td), 8,25 (1H, ddd).
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Beispiel 74
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Pharmakologische Analyse:
Bestimmung des Calciumfluxes [Ca2+]i
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Menschliche
Eosinophile
-
Menschliche
Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie
vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991,
145, 105-110). Die Zellen wurden resuspendiert (5 × 106 ml–1) und in kaliumarmer
Lösung
(NaCl 118 mM, MgSO4 0,8 mM, Glucose 5,5
mM, Na2CO3 8,5 mM,
KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1,8 mM, BSA
0,1%, pH 7,4) eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5μM FLUO-3/AM
+ Pluronic F127 2,2μl/ml
(Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200
g zentrifugiert und in kaliumarmer Lösung in einer Konzentration
von 2,5 × 106 ml–1 resuspendiert. Dann
wurden die Zellen mit 25μl/Vertiefung
in FLIPr-Platten mit 96 Vertiefungen (Poly-D-Lysin-Platten von Becton
Dickinson, 2 Stunden mit 5μM
Fibronectin vorinkubiert) transferiert. Die Platte wurde 5 min bei
200 g zentrifugiert, wonach die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200μl; Raumtemperatur)
gewaschen wurden.
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Eine
Verbindung aus den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und bis
zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% DMSO zugegeben. Die Bestimmungen
wurden durch Zugabe einer A50-Konzentration
von Eotaxin initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der
Fluo-3-Fluoreszenz (IEx = 490nm und IEm = 520nm) wurde mit einem FLIPR (Fluorometric
Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
-
Bei
den Verbindungen aus den Beispielen handelte es sich um Antagonisten,
wenn die durch Eotaxin (einen selektiven CCR3-Agonisten) induzierte
Fluoreszenzzunahme auf konzentrationsabgängige Art und Weise inhibiert
wurde. Die zur Inhibierung der Fluoreszenz um 50% erforderliche
Antagonist-Konzentration kann zur Bestimmung des IC50-Werts
für den
Antagonisten am CCR3-Rezeptor
verwendet werden.
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Beispiel 75
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Chemotaxis
menschlicher Eosinophile
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Menschliche
Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie
vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991,
145, 105-110). Die Zellen wurden bei Raumtemperatur in einer Konzentration
von 10 × 106 ml–1 in mit 10% HIFCS supplementiertem
RPMI mit 200 IE/ml Penicillin und 200 μg/ml Streptomycinsulfat resuspendiert.
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Eosinophile
(700μl)
wurden mit 7μl
Träger
bzw. Verbindung (100 × erforderliche
Endkonzentration in 10% DMSO) 15 min. bei 37°C vorinkubiert. Die Chemotaxisplatte
(ChemoTx, 3-μm-Poren,
Neuroprobe) wurde durch Zugabe von 28μl einer Eotaxinkonzentration
(0,1 bis 100 nM) (ein selektiver CCR3-Agonist über diesen Konzentrationsbereich)
mit einer Konzentration einer Verbindung gemäß den Beispielen oder Lösungsmittel zu
den unteren Vertiefungen der Chemotaxisplatte beladen. Dann wurde
das Filter über
die Vertiefungen gelegt, wonach 25 μl Eosinophilsuspension auf die
Oberseite des Filters aufgegeben wurden. Die Platte wurde in einem
Feuchtinkubator mit einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO2 1 Stunde bei 37°C inkubiert, um Chemotaxis zu
ermöglichen.
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Das
Medium, das Zellen enthielt, die nicht gewandert waren, wurde vorsichtig
von oberhalb des Filters abgesaugt und verworfen. Das Filter wurde
einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 5 mM EDTA gewaschen,
um anhaftende Zellen zu entfernen. Zellen, die durch das Filter
gewandert waren, wurden durch Zentrifugation (300 × g über einen
Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur) pelletiert, wonach das
Filter entfernt und der Überstand
in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert
wurde. Die pelletierten Zellen wurden durch Zugabe von 28 μl phosphatgepufferter
Kochsalzlösung
mit 0,5% Triton × 100 gefolgt
von zwei Einfrier/Auftau-Zyklen lysiert. Das Zellysat wurde dann
zu dem Überstand
gegeben. Die quantitative Bestimmung der Zahl gewanderter Eosinophile
erfolgte nach der Methode von Strath et al., J. Immunol. Methods,
1985, 83, 209, durch Messung der Eosinophil-Peroxidaseaktivität im Überstand.
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Bei
den Verbindungen aus den Beispielen handelte es sich um Antagonisten
der Eotaxin-vermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile, wenn
die Konzentrationsreaktion auf Eotaxin gegenüber der Kontrollkurve nach
rechts verschoben war. Durch Messung der für 50% Chemotaxis in Gegenwart
oder Abwesenheit von Verbindungen erforderlichen Eotaxinkonzentration
kann die aparente Affinität
der Verbindungen zu CCR3 berechnet werden.
-
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Beispiel 76
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Isolierte
Meerschweinchentrachea
-
(Siehe
beispielsweise Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106,
405-409.)
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Männliche
Dunkin-Hartley-Albinomeerschweinchen (250 g) wurden durch zervikale
Dislokation getötet,
wonach die gesamte Trachea entnommen wurde. Nach Säuberung
von anhaftendem Bindegewebe wurde die Trachea in sechs Ringsegmente
mit einer Breite von jeweils drei Knorpelbändern geschnitten und dann
in 20 ml-Organbädern
mit Krebs-Henseleit-Lösung
der folgenden Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl 117,6, NaH2PO4 0,9, NaHCO3 25,0, MgSO4 1,2,
KCl 5,4, CaCl2 2,6 und Glucose 11,1. Der
Puffer wurde bei 37°C
gehalten und mit 5% CO2 in Sauerstoff begast.
Die Krebs-Lösung
wurde zur Verhinderung der Entwicklung von Glattmuskeltonus aufgrund
der Synthese von Cyclooxygenaseprodukten mit Indomethacin (2,8 μM) versetzt.
Die Tracheenringe wurden zwischen zwei parallelen Wolframdrahthaken
aufgehängt,
von denen einer an einem Balkenaufnehmer zur Erfassung der isometrischen
Kraft von Ormed und der andere an einem stationären Träger im Organbad befestigt war.
Veränderungen
der isometrischen Kraft wurden auf 2-Kanal-Flachbettschreibern von Sekonic
aufgezeichnet.
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Versuchsvorschriften
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Zu
Beginn jedes Versuchs wurde auf die Gewebe eine Kraft von 1 g ausgeübt, die über einen Äquilibrierungszeitraum
von 60 Minuten wieder hergestellt wurde, bis ein stabiler Ruhetonus
erreicht war. Danach wurde bei jedem Gewebe eine Kurve des kumulativen
Histaminkonzentrationseffekts (E/[A]) in Schritten von 0,5 log10-Ein heiten herstellt. Danach wurden die
Gewebe gewaschen und ungefähr
30 Minuten später
mit Testverbindung oder Vehikel (20% DMSO) versetzt. Nach einem
Inkubationszeitraum von 60 Minuten wurde eine zweite E[A]-Kurve
bezüglich
Histamin erstellt.
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Kontraktionsreaktionen
wurden als Prozentsatz des Maximums der ersten Kurve aufgezeichnet.
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Datenanalyse
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Experimentelle
E/[A]-Kurvendaten wurden zur Abschätzung der Wirksamkeiten (p
[A50]-Werte) von Histamin in Abwesenheit
und Anwesenheit der Testverbindung analysiert. Danach wurden Affinitätswerte (pA2-Werte) von Testverbindungen anhand der
folgenden Gleichung berechnet: log(r – 1) = log[B]
+ pA2 worin r = [A]50 in
Gegenwart von Testverbindung/[A]50 in Abwesenheit
von Agonist und [B] für
die Testverbindungskonzentration steht. Es wurde gefunden, daß es sich
bei Verbindungen aus den Beispielen um H1-Antagonisten handelte.
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Beispiel 77
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Die
Histamin-H1-Rezeptorbindungsaktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch kompetitive Verdrängung
von 1 nM [3H]-Pyrilamin (Amersham, Bucks, Produkt-Code TRK 608,
spezifische Aktivität
30 Ci/mmol) auf 2 μg
aus den humanen H1-Rezeptor exprimierenden rekombinanten CHO-K1-Zellen
hergestellten Membranen (Euroscreen SA, Brüssel, Belgien, Produkt-Code
ES-390-M) in Assaypuffer
(50 mM Tris, pH 7,4, mit 2 mM MgCl2, 250
mM Saccharose und 100 mM NaCl) über
einen Zeitraum von 1 Stund bei Raumtemperatur beurteilt.
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(c)
(d)
(e)
