DE60209736T2

DE60209736T2 - Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen

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Publication number: DE60209736T2
Application number: DE60209736T
Authority: DE
Inventors: AstraZeneca R & D Charnwood Richard Loughborough EVANS; AstraZeneca R & D Charnwood Matthew Loughborough PERRY; AstraZeneca R & D Charnwood Brian Loughborough SPRINGTHORPE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2002-07-01
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2022-07-02
Also published as: JP2004536112A; IS7094A; PT1404667E; KR20040013090A; ES2258642T3; CY1106095T1; EP1404667A1; MXPA03011722A; DE60209736D1; US7307090B2; WO2003004487A1; EP1404667B1; HUP0401886A2; DK1404667T3; NO20035729L; NO20035729D0; ATE319703T1; SA02230184B1; IL159256A0; BR0210733A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate mit pharmazeutischer Wirkung, Verfahren zur Herstellung derartiger Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Derivate enthalten, und die Verwendung derartiger Derivate als therapeutische Wirkstoffe.
Pharmazeutisch wirksame Piperidinderivate werden in WO 99/38514, WO 99/04794 und WO 00/35877 beschrieben. In der WO 00/66559 werden Piperidinderivate als CCR5-Antagonisten beschrieben. In der WO 97/24324 werden Piperidinderivate als Tachykininrezeptorantagonisten beschrieben. In der WO 98/05292 werden Piperidin- und Piperazinderivate als Muscarinantagonisten beschrieben. In der WO 98/06697 werden Piperidinderivate als Muscarinantagonisten beschrieben.
Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von verschiedensten Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile an Entzündungsorte zu locken, und auch eine Rolle bei der Reifung von Zellen des Immunsystems spielen. Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Artherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8-14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C- oder α-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C- oder β-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
Histamin, bei dem es sich um ein basisches Amin, 2-(4-Imidazolyl)ethylamin, handelt, wird durch Histidin-Decarboxylase aus Histidin gebildet. Es findet sich in den meisten Körpergeweben, liegt aber in der Lunge, der Haut und im Magen-Darm-Trakt in hohen Konzentrationen vor. Auf zellulärer Ebene speichern Entzündungszellen, wie Mastzellen und Basophile, große Mengen von Histamin. Es ist allgemein anerkannt, daß die Degranulation von Mastzellen und Basophilen und die nachfolgende Freisetzung von Histamin einen grundlegenden Mechanismus darstellt, der für die klinische Manifestation eines allergischen Prozesses verantwortlich ist. Die Wirkungen von Histamin beruhen auf einer Wirkung auf spezifische G-Protein-gekoppelte Histaminrezeptoren, von denen es drei Haupttypen gibt, nämlich H1, H2 und H3. Histamin-H1-Antagonisten bilden die größte Klasse von Medikationen, die bei der Behandlung von Patienten mit allergischen Störungen, insbesondere Rhinitis und Urticaria, verwendet werden. H1-Antagonisten eignen sich zur Verwendung bei der Bekämpfung der allergischen Reaktion, beispielsweise durch Blockierung der Wirkung von Histamin auf Postkapillarvenolen-Glattmuskel, was zu verringerter Gefäßpermeabilität, Exudation und Ödemen führt. Die Antagonisten ergeben auch eine Blockade der Wirkungen von Histamin auf die H1-Rezeptoren an nocizeptiven Nervenfasern vom C-Typ, was zu verringertem Jucken und Niesen führt.
Vireninfektionen verursachen bekanntlich Lungenentzündung. Es ist experimentell gezeigt worden, daß eine Erkältung zu einer Erhöhung des mukosalen Eotaxinausstoßes in den Atemwegen führt. Durch Instillation von Eotaxin in die Nase können einige der Anzeichen und Symptome einer Erkältung nachgeahmt werden. (Siehe Greiff L. et al., Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental Common Cold Increase Mucosal Output of Eotaxin in Atopic Individuals] und Kawaguchi M. et al., Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122, S1 44 [Expression of Eotaxin by Normal Airway Epithelial Cells after Virus A Infection].)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin:
T für C(O) oder S(O)₂ steht;
W für C(O) oder S(O)₂ steht;
X für CH₂, O oder NH steht;
Y für CR⁵ oder N steht;
R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht;
R² für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
R³ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R⁴ für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht;
R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls substituiert sind durch:
Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)_pR²⁵, OC(O)NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹⁰C(O)R¹¹, NR¹²C(O)NR¹³R¹⁴, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, C(O)NR¹⁹R²¹, C(O)R²¹, CO₂R²², NR²³CO₂R²⁴, C_1-6-Alkyl, CF₃, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy (vorzugsweise nicht unter Bildung eines Acetals), C_1-6-Alkylthio, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C_1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)q(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃ substituiert ist;
p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen;
alternativ dazu NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁹R²⁰ oder N(C_1-4-Alkyl)₂ unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, 1,4-Morpholin oder 1,4-Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C_1-4-Alkyl substituiert ist;
R²⁵, R¹⁸ und R²⁴ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4- Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen;
oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen (wie Enantiomeren, Diastereomeren, geometrischen Isomeren oder Tautomeren) existieren. Die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Isomere und Gemische davon in allen Anteilen ab.
Geeignete Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Acetat, Diacetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Salze sind auch Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (beispielsweise ein Natriumsalz).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Solvate (wie Hydrate) existieren, und die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Solvate ab.
Unter Halogen fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Alkylgruppen und -teile (einschließlich derjenigen von Alkoxy) sind gerad- oder verzweigtkettig und sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl oder 1,1-Dimethylethyl.
Alkenyl ist beispielsweise Vinyl oder Allyl.
Alkinyl ist beispielsweise Propargyl.
Cycloalkyl ist mono-, bi- oder tricyclisch und beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl oder Campheryl. Der Cycloalkylring wird gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert (beispielsweise unter Bildung eines Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl- oder Indanylringsystems).
Halogenalkyl ist vorzugsweise CF₃. Halogenalkoxy ist vorzugsweise OCF₃.
Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl.
Arylalkyl ist vorzugsweise Aryl(C_1-4-Alkyl), beispielsweise Benzyl oder 2-Phenyleth-1-yl.
Heterocyclyl ist ein aromatischer oder nichtaromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Ringe kondensiert ist und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Thienyl (auch unter der Bezeichnung Thiophenyl bekannt), Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl (beispielsweise in 6-Oxo-1,6-dihydropyridinyl), Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter der Bezeichnung Benzfuryl bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl (beispielsweise in 1,1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl (beispielsweise in 1H-Benzthiazol-2-onyl), 2,3-Dihydrobenzthiazolyl (beispielsweise in 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onyl), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl (auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt), Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl (beispielsweise in einem Coumarinyl oder einem Chromonyl), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl (beispielsweise in 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl), ein Pyrazolopyridin (beispielsweise 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), ein Purin (beispielsweise in 3,7-Dihydropurin-2,6-dion-8-yl), Chinolinyl, Isochinolinyl (beispielsweise in 2H-Isochinolin-1-onyl), ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl oder [1,8]Naphthyridinyl oder in 1H[1,8]Naphthyridin-4-onyl), ein Benzothiazinyl (beispielsweise in 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-onyl), Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl (auch unter der Bezeichnung Dibenzothienyl bekannt); oder ein N-Oxid davon (wie Pyridin-N-oxid) oder ein S-Oxid oder ein S-Dioxid davon.
Ein N-Oxid einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise eine 1-Oxido[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-Verbindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer besonderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I), worin: T für C(O) oder S(O)₂ steht; W für C(O) oder S(O)₂ steht; X für CH₂, O oder NH steht; Y für CR⁵ oder N steht; R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht; R² für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R³ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R⁴ für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht; R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)_pR²⁵, OC(O)NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹⁰C(O)R¹¹, NR¹²C(O)NR¹³R¹⁴, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, C(O)NR¹⁹R²⁰, C(O)R²¹, CO₂R²², NR²³CO₂R²⁴, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Halogenalkylthio, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C_1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)_q(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃ substituiert ist; p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen; alternativ dazu NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁹R²⁰ unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, 1,4-Morpholin oder 1,4-Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C_1-4-Alkyl substituiert ist; R²⁵, R¹⁸ und R²⁰ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen; oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht X für O.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) substituiertes Phenyl.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für gegebenenfalls (beispielsweise ein-, zwei- oder dreifach) durch Halogen (insbesondere Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) substituiertes Phenyl. Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl. Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R¹ für gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) substituiertes Phenyl; insbesondere für gegebenenfalls (beispielsweise unabhängig voneinander ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere zwei- oder dreifach) durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes Phenyl. Nach noch einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für 3,4-Dichlorphenyl oder zusätzlich 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2,4-Dichlor-3-methylphenyl oder 3,4-Dichlor-2-methylphenyl.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht eine der Gruppen T und W für C(O) und die andere für S(O)₂.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht T für C(O).
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht W für S(O)₂.
Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung und bei Y in der Bedeutung CR⁵ sind die Verbindungen der Formel (I) in bezug auf ihre relative Stereochemie vorzugsweise trans-konfiguriert, d.h. der Piperidinring und die Gruppe T-N(R³)-W-R⁴ stehen beide am Cyclohexanring äquatorial.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht Y für CH oder N; insbesondere N.
Nach noch einer anderen Ausgestaltung steht R² für Wasserstoff oder Methyl; beispielsweise steht R² für Wasserstoff.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R³ für Wasserstoff oder Methyl; beispielsweise Wasserstoff.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R⁴ für unsubstituiertes Phenyl, einfachsubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes Heterocyclyl oder einfachsubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten unter den oben beschriebenen ausgewählt sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I), worin R⁴ für Aryl (beispielsweise Phenyl oder Naphthyl; insbesondere Phenyl), das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl), C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), CF₃, CN, CO₂(C_1-4-Alkyl) (beispielsweise CO₂CH₃), OH, OCF₃, S(O)₂(C_1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)₂CH₃) oder NR⁸R₉ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten) oder Heterocyclyl (beispielsweise Imidazolyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Thiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl oder Dihydroisochinolinyl), das gegebenenfalls durch Oxo, Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl), NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten), Piperidinyl oder Morpholinyl substituiert ist, steht. Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R⁴ für Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C_1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl), C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Halogen (beispielsweise Chlor oder Fluor), CF₃, CN, CO₂(C_1-4-Alkyl) (beispielsweise CO₂CH₃), OH, OCF₃, S(O)₂(C_1-4-Alkyl) (beispielsweise S(O)₂CH₃) oder NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten) substituiert ist.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R⁴ für substituiertes (insbesondere einfach substituiertes) Phenyl, wobei die Substituenten unter den oben beschriebenen ausgewählt sind.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R⁴ für Phenyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Oxo, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-4-alkyl) (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl) oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂.
Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung steht R⁴ für Phenyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Oxo, NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten), C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-4-alkyl) (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl) oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂.
Gemäß einer Ausgestaltung steht die Variable R⁴ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-4-alkyl) (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl) oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können).
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht die Variable R⁴ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten), C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-4-alkyl) (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl) oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können).
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht die Variable R⁴ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet) oder C_1-4-Halogenalkylthio.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht die Variable R⁴ für Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten), C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch, S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR²⁶ (worin k 0, 1 oder 2 bedeutet und R²⁶ C_1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet) oder C_1-4-Halogenalkylthio.
Bei der Amingruppe NR⁸R⁹ handelt es sich beispielsweise um Mono-C_1-4-alkylamino (wie NHCH₃ oder NHCH₂CH₃) oder Di-C_1-4-alkylamino (wie N(CH₃)₂).
Gemäß noch einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R⁴ für Phenyl, das einfach durch Halogen (beispielsweise Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl), C_1-4-Alkoxy (beispielsweise Methoxy oder Ethoxy) oder NR⁸R⁹ (worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeuten und NR⁸R⁹ insbesondere NHCH₃, NHCH₂CH₃ oder N(CH₃)₂ bedeutet) substituiert ist.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R⁴ für Phenyl, das durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung steht R⁴ für Phenyl, das einfach durch Halogen (insbesondere Chlor) oder C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) substituiert ist.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R⁵ für Wasserstoff.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I), beispielsweise ein Metallsalz {wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise das Natriumsalz)} einer Verbindung der Formel (I).
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) und (Ih).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ia):
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ib):
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ic):
worin X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind die Verbindungen der Formel (Ic) in bezug auf ihre relative Stereochemie trans-konfiguriert, d.h. der Piperidinring und die Gruppe C(O)N(R³)S(O)₂R⁴ stehen beide am Cyclohexanring äquatorial.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Id):
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ie):
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (If):
worin X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind die Verbindungen der Formel (If) in bezug auf ihre relative Stereochemie vorzugsweise trans-konfiguriert, d.h. der Piperidinring und die Gruppe S(O)₂N(R³)C(O)R⁴ stehen beide am Cyclohexanring äquatorial.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ig):
worin X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind die Verbindungen der Formel (Ig) in bezug auf ihre relative Stereochemie vorzugsweise trans-konfiguriert, d.h. der Piperidinring und die Gruppe C(O)N(R³)C(O)R⁴ stehen beide am Cyclohexanring äquatorial.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ih)
worin X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Gemäß einer anderen Ausgestaltung sind die Verbindungen der Formel (Ih) in bezug auf ihre relative Stereochemie vorzugsweise trans-konfiguriert, d.h. der Piperidinring und die Gruppe S(O)₂N(R³)S(O)₂R⁴ stehen beide am Cyclohexanring äquatorial.
Eine Verbindung der Formel (Ia) ist beispielsweise:
N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(2-chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(2-chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-trifluormethylbenzolsulfonamid;
3-Cyano-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolmethansulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]methansulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-N,4-dimethylbenzolsulfonamid;
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N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
3-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
3,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
3-Cyano-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethoxybenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-hydroxybenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester;
2-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[5-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-naphthalinsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-dimethyl-5-thiazolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(1-piperidinyl)-3-pyridinsulfonamid;
5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
5-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]tetrahydro-3-thiophensulfonamid-1,1-dioxid;
4,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid;
4-n-Butyl-N-[[4-3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid;
4-n-Butoxy-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
N-[[4-3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;
5-Amino-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid;
4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(4-morpholinyl)-3-pyridinsulfonamid;
6-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-pyridinsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid;
N-[[4-3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-methyl-2-pyridinsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid;
5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(4-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(4-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(4-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Chlor-N-[[4-(3,4-difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methoxybenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(dimethylamino)benzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methoxybenzolsulfonamid;
4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
3,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
2-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester;
2-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid;
5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
4,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid;
2,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid;
4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid;
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,6-dimethylbenzolsulfonamid oder
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-propansulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (Ib) ist beispielsweise:
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(3-cyanobenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(Benzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(Benzoyl)-4-2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(1,2-dihydro-1-oxo-4-isochinolinyl)carbonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
N-(Cyclohexylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methyl-1-oxopropyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-phenylacetyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid oder
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-propansulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (Ic) ist beispielsweise:
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-N,4-dimethylbenzolsulfonamid;
trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
trans-3-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-4-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-3,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-3-Cyano-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-dimethoxybenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-hydroxybenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-2-[[[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester;
trans-2-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-N-[5-[[[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]sulfonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-(dimethylamino)-1-napthalinsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-napthalinsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4-dimethyl-5-thiazolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(1-piperidinyl)-3-pyridinsulfonamid;
trans-5-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
trans-5-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]tetrahydro-3-thiophensulfonamid-1,1-dioxid;
trans-4,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid;
trans-4-n-Butyl-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-2,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid;
trans-4-n-Butoxy-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;
trans-5-Amino-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid;
trans-4-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(4-morpholinyl)-3-pyridinsulfonamid;
trans-6-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-pyridinsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-methyl-2-pyridinsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid;
trans-5-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid;
trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid;
trans-3-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methoxybenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,6-dimethylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid;
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid oder
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(dimethylamino)benzolsulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (Id) ist beispielsweise:
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-chlorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-benzoyl[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid;
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid oder
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]sulfonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (Ie) ist beispielsweise:
[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(phenylsulfonyl)-1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (If) ist beispielsweise:
trans-N-Benzoyl-4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexansulfonamid.
Eine Verbindung der Formel (Ig) ist beispielsweise:
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzamid.
Eine Verbindung der Formel (Ih) ist beispielsweise:
trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]sulfonyl]benzolsulfonamid.
Verbindungen der Formel (I) (beispielsweise Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) sind nach den nachstehend beschriebenen Methoden zugänglich.
Eine Verbindung der Formel (Ic), (If), (Ig) oder (Ih), worin R³ und R⁵ beide für Wasserstoff stehen, können durch Deprotonierung zu einem Dianion, beispielsweise mit zwei Äquivalenten LDA, und nachfolgende Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R⁵Hal (worin Hal beispielsweise für Chlor steht) in eine Verbindung der Formel (Ic), (If), (Ig) oder (Ih), worin R⁵ für Alkyl steht und R³ für Wasserstoff steht, umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel (Ic), (If), (Ig) oder (Ih), worin R⁵ für Wasserstoff steht und R³ nicht für Wasserstoff steht, können durch Deprotonierung, beispielsweise mit 1 Äquivalent LDA, und nachfolgende Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R⁵Hal in eine Verbindung der Formel (Ic), (If), (Ig) oder (Ih), worin R⁵ für Alkyl steht und R³ nicht für Wasserstoff steht, umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ nicht für Wasserstoff steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (beispielsweise R³-L, worin L für eine Abgangsgruppe, wie Triflat, ein Halogenid oder eine Diazogruppe, steht) alkyliert.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, T für C(O) steht und Y für N steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II):
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer geeigneten Temperatur (wie Raumtemperatur) mit einem Isocyanat der Formel R⁴WN=C=O umsetzt. Isocyanate der Formel R⁴WN=C=O sind im Handel erhältlich oder gegebenenfalls durch Abwandlung von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T für C(O) steht, W für S(O)₂ steht und Y für N steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (XXII) umsetzt. Eine Verbindung der Formel (XXII):
kann aus einem Sulfonamid R⁴SO₂NHR³ und Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, und eines Katalysators, beispielsweise DMAP, in der Regel bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (III):
entschützen, beispielsweise mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder mit einer Chlorwasserstoffquelle in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dioxan).
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin R² für Wasserstoff steht, kann man eine Verbindung der Formel (IV):
in Gegenwart von NaBH(OAc)₃ und Essigsäure mit einer Verbindung der Formel (V):
umsetzen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin R² für C_1-6-Alkyl steht, kann man eine Verbindung der Formel (XVII):
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R²MgHal (worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht) umsetzen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVII) kann man eine Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart von Titantetraisopropoxid mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzen, beispielsweise in Dichlorethan, und danach Diethylaluminiumcyanid zu einer Lösung, beispielsweise in Toluol, geben.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (IX):
in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran) bei einer geeigneten Temperatur (wie unter –60°C) mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) kann man eine Säure R⁴CO₂H mit ClS(O)₂N=C=O umsetzen, beispielsweise unter 80°C.
Alternativ dazu ist eine Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (XVIII):
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, mit einem Acylhalogenid R⁴COHal umsetzt, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVIII) kann man eine Verbindung der Formel (II) mit Sulfamid umsetzen, beispielsweise in Dioxan unter Rückfluß.
Eine weitere Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (XIX):
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, beispielsweise bei Raumtemperatur, mit einem Acylhalogenid R⁴COHal umsetzt und danach das so gebildete Carbamat entschützt, beispielsweise mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Eine Verbindung der Formel (XIX) ist aus einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (XX):
in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, zugänglich, üblicherweise bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für N steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (X):
in Gegenwart einer Base (wie Calciumoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie DMSO) bei einer vorzugsweise im Bereich von 50-110°C liegenden Temperatur mit einem Sulfonamid R⁴S(O)₂NHR³ umsetzt (siehe beispielsweise DE 1618439 ; DE 1249259 ; Chemical Abstracts 1967, 67, 116716a). Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X) kann man eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Triethylamin) mit S(O)₂Cl₂ umsetzen.
Alternativ dazu ist eine Verbindung der Formel (I), worin T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für N steht, dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (XVIII) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, vorzugsweise mit Dimethylaminopyridin als Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, mit einem Sulfonylchlorid R⁴SO₂Cl umsetzt, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T für C(O) steht, W für S(O)₂ steht und Y für CR⁵ steht, ist dadurch erhältlich, daß man zunächst eine Verbindung der Formel (XI):
worin der Ester vorzugsweise eine C_1-6-Alkylgruppe ist, hydrolysiert und dann das so gebildete Produkt in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (wie Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid (EDCI) mit 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT)) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF, mit R⁴S(O)₂NHR³ umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (XI), worin R² für Wasserstoff steht, ist durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XII):
mit einer Verbindung der Formel (XIII):
erhältlich.
Eine Verbindung der Formel (XI), worin R² für Alkyl steht, ist durch Aminonitril-Bildung zwischen Verbindungen der Formel (XII) und (XIII) und nachfolgende Verdrängung des Nitrils mit einem Grignard-Reagenz erhältlich.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T und w beide für C(O) stehen und Y für CH oder N steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (XIV):
in Gegenwart von R⁴C(OR')₂NH(CH₃)₂ oder R⁴C(OR')₃, worin R' für Methyl oder Ethyl steht bzw. (OR')₃ für (OCH₂)₃CCH₃ steht, erhitzt. Eine Verbindung der Formel (XIV), worin Y für CR⁵ steht, ist dadurch erhältlich, daß man zunächst eine Verbindung der Formel (XI) hydrolysiert und dann das so gebildete Produkt in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (wie Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid mit 4-Dimethylaminopyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF, mit einem Amin R³NH₂ kuppelt. Eine Verbindung der Formel (XIV), worin Y für N steht und R³ für H steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Essigsäure, mit Natriumcyanat umsetzt. Eine Verbindung der Formel (XIV), worin Y für N steht und R³ für Alkyl steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, mit einer Verbindung der Formel (XXI): R³-N=C=O umsetzt, beispielsweise bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für CR⁵ steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (XV):
in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (wie Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin oder HOBT) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure R⁴CO₂H kuppelt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für CH steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (XV) in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels (wie Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran) mit einem Sulfonylchlorid R⁴S(O)₂Cl kuppelt.
Eine Verbindung der Formel (XV) kann durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XVI):
mit einer Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung, in der R² für Wasserstoff steht, oder Aminonitril-Bildung und nachfolgende Grignard-Reaktion zu einer Verbindung, worin R² für Alkyl steht, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (XVI) kann durch Umsetzung von
mit CH₂=CR⁵-S(O)₂NHR³ bei erhöhter Temperatur (wie in refluxierendem Toluol) und nachfolgende Hydrolyse des Silylenolethers (wie z.B. mit Essigsäure) hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin Y für CR⁵ steht und R⁵ nicht für Wasserstoff steht, kann aus einer Verbindung der Formel (I), worin Y für CH steht, durch Umsetzung des Dianions (R³ steht für H) oder Monoanions (R³ steht für Alkyl) (gebildet mit einer geeigneten Base, beispielsweise LDA) mit einem Alkylierungsmittel (beispielsweise R⁵-L, worin L für eine Abgangsgruppe, wie Triflat oder ein Halogenid, steht) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF, beispielsweise bei 0°C oder darunter, hergestellt werden.
Weitere Verbindungen der Formel (I) sind durch Abwandlung der oben beschriebenen Routen, in der Technik beschriebenen Methoden oder der nachstehend aufgeführten Beispiele erhältlich. Die oben identifizierten Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich oder nach gegebenenfalls abgewandelten Methoden aus dem Stand der Technik erhältlich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einer anderen Ausgestaltung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (beispielsweise einer Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)).
Die hier definierten Zwischenprodukte der Formel (X), (XI), (XIV), (XV), (XVIII) und (XIX) sind neu und werden ebenso wie Verfahren zu ihrer Herstellung als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CCR3) und können bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen oder hyperproliferativen Erkrankungen oder immunologisch vermittelten Krankheiten (einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und erworbener Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)) verwendet werden.
Beispiele für diese Zustände sind gemäß einer Ausgestaltung:

(1) (Atemwege) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie, antitussive Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch H1-Antagonisten und können bei der Behandlung von allergischen Störungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Bekämpfung eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten Erkrankung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms einer banalen Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege) verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters (wie des Menschen) durch Therapie (einschließlich Prophylaxe) bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität (insbesondere der CCR3-Rezeptoraktivität) oder zur Antagonisierung von H1 bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verabreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie (beispielsweise bei der Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität (insbesondere der CCR3-Rezeptoraktivität) oder der Antagonisierung von H1 bei einem Warmblüter, wie dem Menschen).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (beispielsweise einer Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von:

(1) (Atemwege) obstruktiven Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophiler Bronchitis}; akuter, allergischer, atrophischer Rhinitis oder chronischer Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose; Drescherkrankheit und verwandten Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathischer interstitieller Pneumonie, antitussiver Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatischer Arthritis, infektöser Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegativen Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemischer Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis oder anderen ekzematösen Dermatiden, seborrhoischer Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullösem Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödemen, Gefäßentzündungen, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophiler Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingten Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronischer Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multipler Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotischem Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontalen Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathischer thrombocytopenischer Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus;
bei einem Warmblüter wie dem Menschen.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)} oder Rhinitis {einschließlich akuter, allergischer, atrophischer oder chronischer Rhinitis, wie Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser oder pseudomembranöser Rhinitis oder skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis}.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) (beispielsweise einer Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma oder Rhinitis.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung eines chemokinvermittelten Krankheitszustands (insbesondere eines CCR3-vermittelten Krankheitszustands, insbesondere Asthma) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bei dem man einem Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) (beispielsweise einer Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verabreicht.
Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon für die therapeutische Behandlung eines Warmblüters, wie des Menschen, insbesondere zur Modulierung der Aktivität von Chemokinrezeptoren (beispielsweise CCR3-Rezeptoren) oder zur Antagonisierung von H1 wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einer anderen Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon (Wirkstoff) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, bei dem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise topisch (wie in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut), oral, rektal oder parenteral. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Formulierungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise in Form von Aerosolen, Trockenpulverformulierungen, Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern, Granulaten, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-)Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, Salben, Cremes, Tropfen und sterilen wäßrigen oder öligen Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform geeignete Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthält.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignete Zusammensetzung.
Jeder Patient kann beispielsweise eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,01 mgkg^–1 bis 100 mgkg^–1 der Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 0,1 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 der vorliegenden Erfindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum erfolgen. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen, die die Verbindung der Formel (I) (beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) oder (Ih)) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)

Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner, wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verwendet werden.
Die obigen Formulierungen sind nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)-(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung eines Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) ¹H-NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von Delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von Perdeuterio DMSO-D6 (CD₃SOCD₃), Methanol-D4(CD₃OD) oder CDCl₃ als Lösungsmittel bestimmt werden, sofern nicht anders vermerkt;
(ii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (CI = chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit Elektronenstoß (Electron Impact, EI) oder FAB (Fast Atom Bombardment) oder Elektrospray (ESI) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; wo Werte für m/z angegeben sind, im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind, und das angegebene Massenion das positive Massenion – (M + H)⁺ – ist, sofern nicht anders vermerkt;
(iii) die Titel- und Untertitelverbindungen der Beispiele und Methoden unter Verwendung des Programms ACD/Indexname Version 4.55 von Advanced Chemistry Development, Inc. benannt wurden;
(iv) Umkehrphasen-HPLC mit einer Symmetry-, NovaPak- oder Xterra-Umkehrphasensiliziumdioxidsäule durchgeführt wurde, sofern nicht anders vermerkt; und
(v) die folgenden Abkürzungen verwendet werden:

Beispiel 1A
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ia)).
Zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (Methode C; 0,197 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde 4-fluorbenzolsulfonylisocyanat (0,121 g) getropft, wonach der Ansatz 12 Stunden unter Stickstoff gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter verminderten Druck wurde das erhaltene Produkt mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 75:25 0,2% aq. Ammoniak/Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 10 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (60 mg, MS [M + H]⁺ (APCI+) 530/532) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD3OD) δ 1,50-1,61 (m, 2H), 2,01-2,24 (m, 6H), 2,64-2,73 (m, 2H), 3,25-3,43 (m, 5H), 4,42-4,50 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H).
Die Beispiele 1B-1AV sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ia) und wurden in Analogie zu Beispiel 1A hergestellt. Für einige Beispiele war nach der Chromatographie eine Umkristallisation erforderlich.
Beispiel 2A
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolmethansulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ia)).
Eine gerührte Lösung von Chlorameisensäure-paranitrophenylester (0,141 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Dimethylaminopyridin (0,086 g) versetzt. Nach 2 Minuten wurde Benzolmethansulfonamid (0,120 g) gefolgt von Triethylamin (0,078 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (Methode C; 0,230 g) zugegeben, wonach der Ansatz 2 Stunden rühren gelassen wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90:10 0,2% aq. Ammoniak/Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (202 mg) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 1,30-1,43 (m, 2H), 1,73-1,84 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 3H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 4,36-4,42 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 3H); plus 1 Tropfen 30%iges NaOD in D₂O.
ES+ 526/528
Die Beispiele 2B-2X sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ia) und wurden in Analogie zu Beispiel 2A hergestellt.
Beispiel 3A
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-N,4-dimethylbenzolsulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ia), worin R³ nicht für Wasserstoff steht).
Eine Lösung von N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 1B, 0,3 g) in Methanol/Dichlormethan (1:1, 40 ml) wurde tropfenweise mit (Trimethylsilyl)diazomethan (2M in Hexangemisch) (5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde unter Stickstoff 12 Stunden gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 75:25 0,3% aq. Ammoniak/Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (83 mg) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 1,42-1,53 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,20-4,26 (m, 2H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H); 7,00 (d, 1H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,65-7,68 (m, 2H)
ES+ 540/542; Fp. 151-153°C.
Beispiel 4A
N-Benzoyl-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
Benzoylsulfamoylchlorid ( DE 931225 , (1955) Chemical Abstracts 1956, 50, 7861a; 248 mg) wurde in THF (5 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Triethylamin (170 μl) über einen Zeitraum von 160 s wurde die Lösung 25 Min. gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 35 Minuten 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (Methode C; 329 mg) in THF (5 ml) zugetropft. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters, Elutionsmittel 0,1% aq. Ammoniumacetat:Acetonitril 75-5:25-95) gereinigt, was die Titelverbindung (37 mg; MS [M + H]⁺ (APCI+) 512/514) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,59 (qd, 2H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,96 (d, 2H), 2,06 (d, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,86-3,03 (m, 3H), 3,08-3,17 (m, 2H), 3,71 (d, 2H), 4,57-4,64 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,92 (d, 2H)
Beispiel 5A
N-Benzoyl-4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-1,4'-bipiperidin (siehe Methode C; 240 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Dann wurde Triethylamin (107 μl) gefolgt von Benzoylsulfamoylchlorid (154 mg) zugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden gerührt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90:10 0,2% aq. Ammoniak:Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (70 mg; MS [M + H]⁺ (APCI+) 526/528; Fp. 223°C) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 8,00-8,03 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,45-4,52 (m, 1H), 3,80-3,87 (m, 2H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,51-2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,91-2,03 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H); plus 1 Tropfen 30%iges NaOD in D₂O.
Die Beispiele 5B-5E sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ib) und wurden in Analogie zum Beispiel 5A hergestellt.
Beispiel 6A
Trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ic)).
Natrium-4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarboxylat (Methode F, 111 mg), EDCI (99 mg), HOBT (97 mg), DMAP (32 mg) und p-Chlorbenzolsulfonamid (98 mg) wurden in DMF (3 ml) vereinigt und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Elutionsmittel 0,1% wäßriges Ammoniumacetat:Acetonitril 75-25:25-75) gereinigt, was die Titelverbindung (18 mg; MS [M + H]⁺ (APCI+) 545/547/549) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,23 (q, 2H), 1,35 (q, 2H), 1,74-1,97 (m, 7H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,88-3,07 (m, 4H), 3,09-3,21 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (d, 2H).
Beispiel 7A
N-Benzoyl-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Id)).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid (Methode H, 200 mg) und Orthobenzoesäuretriethylester (3 ml) wurden in 16 h auf 150°C erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von 2 M HCl (2 ml) wurde die erhaltene Lösung 4 h gerührt. Nach Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mittels Chromatographie (24:1 Dichlormethan:Methanol) gefolgt von RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 75:25 0,2% aq. Ammoniak/Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (Fp. 65-80°C; MS [M + H]⁺ [ES+) 476/478) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,42 (2H, d), 1,58 (2H, d), 1,76 (2H, d), 1,92 (2H, d), 2,39 (2H, t), 2,72-2,78 (2H, m), 2,81-2,94 (3H, m), 3,79-4,22 (2H, m), 4,42 (1H, t), 6,98 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,44-7,52 (3H, m), 7,56-7,68 (1H, m), 7,83-7,92 (2H, m).
Beispiel 8A
N-(3,4-Dichlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (Methode G, 200 mg) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (102 mg) und Triethylamin (0,07 ml) wurden in Dichlormethan (10 ml) 24 Stunden bei Umgebungstemperatur zusammen gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Produkt mittels RPHPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 75:25 0,2% aq. Ammoniak/Acetonitril bis 5:95 über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt, was die Titelverbindung (22 mg, Fp. 166-167°C; MS APCI 580/582/584 (M + H)) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,57-1,79 (m, 4H), 1,89-2,17 (m, 5H), 2,60-2,76 (m, 2H), 3,06-3,25 (m, 2H), 3,36-3,60 (m, 2H), 3,60-3,76 (m, 2H), 4,54-4,87 (m, 1H), 6,93-7,11 (m, 1H), 6,93-7,11 (m, 1H), 7,30- 7,40 (m, 1H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
Die Beispiele 8B-8F sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ib) und wurden in Analogie zu Beispiel 8A hergestellt. Für einige Beispiele war nach der Chromatographie eine Umkristallisation erforderlich.
Beispiel 9A
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
1,1-Dimethylethyl-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin-1'-yl]sulfonylcarbamat (Methode L; 400 mg) und Triethylamin (0,5 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurden bei Umgebungstemperatur mit 4-Methylbenzoylchlorid (163 mg) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand in DMSO (1 ml) gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient von Acetonitril/wäßrigem Ammoniak) gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (70 mg) ergab.
MS [M + H]⁺ (APCI+) 526/528 (M + H)
¹H-NMR δ (DMSO) 1,51-1,61 (2H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 1,86-1,96 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,71-2,92 (5H, m), 2,98-3,09 (2H, m), 3,72 (2H, d), 4,52-4,61 (1H, m), 7,01 (1H, dd), 7,20 (2H, d), 7,30 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,82 (2H, d).
Die Beispiele 9B-9C sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ib) und wurden in Analogie zu Beispiel 9A hergestellt.
Beispiel 10A
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Natriumsalz (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ia)).
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid (0,05 g) wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid (0,949 ml) und Methanol (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde gerührt, bis sich der Ausgangsstoff vollständig gelöst hatte. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde die Titelverbindung erhalten.
Fp. 201°C
MS [M + H]⁺ (APCI+) 526/528
¹H-NMR δ (CD₃OD) 1,28-1,42 (2H, m), 1,70-1,82 (4H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,43-2,54 (3H, m), 2,56-2,66 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 4,34-4,42 (3H, m), 6,87-6,90 (1H, m), 7,09-7,10 (1H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,35-7,38 (1H, m) 7,75-7,79 (2H, m).
Die Beispiele 10B-10D sind Beispiele für Verbindungen der Formel (Ia) und wurden in Analogie zu Beispiel 10A hergestellt.
Beispiel 11A
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(1,2-dihydro-1-oxo-4-isochinolinyl)carbonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]sulfonyl]carbamat (Methode L; 0,305 g) in Dichlormethan wurde mit 1,2-Dihydro-1-oxo-4-isochinolincarbonylchlorid (0,147 g, hergestellt aus der entsprechenden Säure durch Behandlung mit Thionylchlorid unter Rückfluß) gefolgt von Triethylamin (0,097 ml) versetzt, wonach der Ansatz unter Stickstoff 12 h gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 75% wäßriges (0,2% Ammoniak)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 5% abnehmend) gereinigt, was 1,1-Dimethylethyl-[[4-3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]sulfonyl][(1,2-dihydro-1-oxo-4-isochinolinyl)carbonyl]carbamat ergab.
MS [M + H]⁺ (ES+) 679/681)
1,1-Dimethylethyl-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]sulfonyl][(1,2-dihydro-1-oxo-4-isochinolinyl)carbonyl]carbamat wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und dann mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt und unter Stickstoff 12 h rühren gelassen. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90% wäßriges (0,2% Ammoniak)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 5% abnehmend) gereinigt, was die Titelverbindung (0,028 g) ergab.
Fp. 200°C
MS [M + H]⁺ (ES+) 579/581
¹H-NMR (399,98 MHz) δ (CD₃OD plus 1 Tropfen NaOD) 1,58-1,69 (2H, m), 1,71-1,81 (2H, m), 1,92-2,05 (4H, m), 2,37-2,46 (1H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 2,76-2,90 (4H, m), 3,84-3,90 (2H, m), 4,35-4,42 (1H, m), 6,86-6,90 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,30-7,34 (1H, m), 7,37 (1H, d) 7,49-7,54 (1H, m), 8,27-8,31 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,75 (1H, d).
Beispiel 12A
N-(Cyclohexylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]sulfonyl]carbamat (Methode L; 0,305 g) in Chloroform wurde mit Cyclohexancarbonylchlorid (0,094 ml), Triethylamin (0,097 ml) und Dimethylaminopyridin (0,086 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in einer CEM-Discover-Mikrowelle bei 300 W 5 Sekunden erhitzt, wobei eine Temperatur von 50°C erreicht wurde und sich Druck aufbaute. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90% wäßriges (0,2% Ammoniak)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 5% abnehmend) gereinigt, was die Titelverbindung (0,176 g) in Form eines Schaums ergab.
MS [M + H]⁺ (ES+) 518/520
¹H-NMR (399,98 MHz) δ (CD₃OD) 1,10-1,38 (5H, m), 1,44-1,62 (3H, m), 1,65-1,76 (6H, m), 1,82-1,89 (2H, m), 1,90-1,98 (2H, m), 2,07-2,16 (1H, m), 2,41-2,57 (3H, m), 2,72-2,86 (4H, m), 3,74-3,80 (2H, m), 4,30-4,37 (1H, m), 6,78-6,81 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,28 (1H, d).
Beispiel 13A
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methyl-1-oxopropyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
Eine Lösung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (Methode G; 0,408 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit 2-Methylpropanoylchlorid (0,126 ml), Triethylamin (0,167 ml) und Dimethylaminopyridin (0,147 g) versetzt. Der Ansatz wurde in einer CEM-Discover-Mikrowelle unter Verwendung einer Leistung von 50 W 10 Minuten auf 50°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Produkt in DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90% wäßriges (0,1% wäßriges Ammoniumacetat)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 5% abnehmend) gereinigt, was die Titelverbindung (0,152 g) in Form eines Schaums ergab.
MS [M + H]⁺ (ES+) 478/480
¹H-NMR (399,98 MHz) δ (CD₃OD) 1,30 (6H, d), 1,75-1,91 (2H, m), 1,97-2,11 (2H, m), 2,13-2,32 (4H, m), 2,65 (1H, Septett), 2,77-2,99 (3H, m), 3,02-3,12 (2H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 4,04-4,15 (2H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 7,09 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,57 (1H, d).
Beispiel 14A
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-phenylacetyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ib)).
Eine Lösung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (Methode G; 0,100 g) in THF (2 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,083 g), und 1 h danach mit Phenylacetylchlorid (0,097 ml) versetzt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Produkt in Methanol gelöst und auf eine Isolute^®-SCX-Kartusche gegeben, die mit Methanol gewaschen und mit 10% Ammoniak in Methanol eluiert wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 90% wäßriges (0,2% Ammoniumacetat)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 75% abnehmend) gereinigt, was die Titelverbindung (0,01 g) ergab.
MS [M + H]⁺ (ES+) 526/528
¹H-NMR (299,945 MHz) δ (CD₃OD plus 1 Tropfen NaOD) 1,45-1,59 (2H, m), 1,70-1,89 (4H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,43-2,63 (4H, m), 2,77-2,88 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,66-3,75 (2H, m), 4,35-4,44 (1H, m), 6,88-6,94 (1H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 7,14-7,30 (3H, m) 7,33-7,42 (3H, m).
Beispiel 15A
N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-propansulfonamid (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ia)).
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid (Methode H; 0,372 g) in THF (5 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,337 g), und 1 h danach mit 2-Propansulfonylchlorid (0,337 ml) versetzt. Nach weiteren 2 h wurde wäßriges Ammoniumchlorid zugegeben und THF abgedampft, wobei ein Niederschlag zurück blieb, der gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient, 95% wäßriges (0,2% Ammoniak)/Acetonitril, über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 50% abnehmend) gereinigt, was die Titelverbindung (0,061 g) ergab.
MS [M + H]⁺ (ES+) 478/480
¹H-NMR (399,98 MHz) δ (CD₃OD plus 1 Tropfen NaOD) 1,19 (6H, d), 1,23-1,37 (2H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,71-1,78 (2H, m), 1,88-1,96 (2H, m), 2,34-2,47 (3H, m), 2,48-2,60 (2H, m), 2,72-2,80 (2H, m), 3,38-3,46 (1H, m), 4,27-4,37 (3H, m), 6,79 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,28 (1H, d).
Beispiel 16A
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid-Natriumsalz (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ie)).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid (Methode L; 582 mg), Toluolsulfonylchlorid (380 mg) und DMAP (180 mg) wurden vereinigt und in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Dann wurde Triethylamin (0,3 ml) zugegeben, nach 35 Min. gefolgt von einer zweiten Portion Triethylamin (0,3 ml). Die Lösung wurde 21 h gerührt und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol und dann mit THF trituriert, was einen Feststoff (0,65 g) ergab. Eine Portion des Produkts (0,34 g) wurde in warmem DMSO (30 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Natronlauge (1M, 6 ml) gefolgt von Wasser (200 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen gelassen, wonach die Titelverbindung gesammelt wurde (175 mg).
Fp. 242-243°C
MS [M + H]⁺ (ES+) 562/564
¹H-NMR (399,98 MHz) δ _(DMSO) 1,27 (2H, qd), 1,51-1,60 (2H, m), 1,65 (2H, d), 1,88-1,94 (2H, m), 2,23 (1H, tt), 2,31 (3H, s), 2,32-2,43 (4H, m), 2,68-2,75 (2H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 4,37-4,43 (1H, m), 6,98 (1H, dd), 7,18 (2H, d), 7,25 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,60 (2H, d).
Beispiel 16B (ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (Ie)) wurde in Analogie zu Beispiel 16A hergestellt, wobei nach der Chromatographie eine Umkristallisation erforderlich war.
Nun werden die Herstellungen bestimmter Zwischenprodukte vorgestellt.
Methode A
[1,4']Bipiperidinyl-4-ol
4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (20 g) und 4-Hydroxypiperidin (6,7 g) wurden in Dichlorethan (200 ml) mit Essigsäure (4 ml) 30 Minuten lang bei RT zusammen gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (23 g) zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung zur Trockne verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert, wonach die wäßrige Phase bis pH9-10 basisch gestellt und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert wurde. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl (19 g) eingedampft. Das Öl wurde in Methanol (300 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes (15 g) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,6-2,4 (m, 9H), 2,8-3,5 (m, 8H), 3,62 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 9,29 und 9,059 (bs, 2H), 10,9 und 11,09 (bs, 1H).
Methode B
4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin
Schritt a: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von Triphenylphosphin (62,9 g) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (41,0 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde 3,4-Dichlorphenol (39,1 g) zugegeben, und nach weiteren 15 Minuten wurde 4-Hydroxy-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (48,3 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 95:5) wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (61,3 g) erhalten.
MS: APCI(+ve): 246/248 (M-BOC + 2H)
Schritt b: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin
Das Produkt aus Schritt a wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (300 ml) versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, wonach die erhaltene gummiartige Substanz unter Ether trituriert wurde, was das Untertitelprodukt in Form eines Feststoffs (36,6 g) ergab. Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH (2M) und Extraktion mit Essigsäureethylester mit nachfolgendem Abdampfen von Lösungsmittel freigesetzt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (25 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,77 (1H, br s), 2,05-2,26 (4H, m), 3,20-3,49 (4H, m), 4,61 (1H, s), 6,69-7,52 (3H, m).
Methode C
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4']bipiperidin
Schritt a: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (1,5 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (21 ml) gelöst. Dann wurde 1-Boc-4-piperidon (1,21 g) gefolgt von NaBH(OAc)₃ (1,81 g) in Essigsäure (0,37 g) zugegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurden wäßrige NaOH-Lösung (1M) und Diethylether zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Dichlormethan:Methanol 92:8) wurde das Untertitelprodukt (1,97 g; MS: APCI(+ve): 429/431 (M + H)) erhalten.
Schritt b: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4']bipiperidin
Das Produkt aus Schritt a wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (15 ml) versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, wonach die erhaltene gummiartige Substanz unter Ether trituriert wurde, was das Trifluoracetatsalz des Untertitelprodukts in Form eines Feststoffs (1,15 g) ergab. Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH (2M) und Extraktion mit Essigsäureethylester mit anschließendem Abdampfen von Lösungsmittel freigesetzt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,68 g) ergab.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 1,38-1,51 (2H, m), 1,74-2,02 (6H, m), 2,38-2,50 (3H, m), 2,56-2,61 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,14-3,18 (2H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 6,73-7,32 (3H, m).
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zur Methode C hergestellt:
Methode D
4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)piperidin
Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,72 g), 3-Chlor-4-fluorphenol (0,403 g) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g) in THF wurde bei RT mit DEAD (0,43 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit HCl in Dioxan (2 ml, 4M) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und mit Triethylamin (5 ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, auf eine SCX-Kartusche (Varian, 10 g, SCX-Kartusche erhältlich von International Sorbent Technology Isolute^® Flash SCX-2) gegeben und eluiert: zuerst mit Methanol und dann mit 10% NH₃ in Methanol. Die basischen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das Produkt in Form eines Öls (0,6 g) ergab.
¹H-NMR (299,946 MHz, DMSO-D6) δ 1,34-1,46 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 3,22-3,39 (1H, m), 4,39 (1H, Septett), 6,92-6,98 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,30 (1H, t).
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zur Methode D hergestellt:
Methode E
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-1,4'-bipiperidindihydrochlorid
a) 4'-Cyano-4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
4-(3,4-Dichlorphenoxypiperidin) (Methode B, Schritt b; 500 mg) wurde in Dichlorethan (2 ml) mit 1-Boc-4-piperidon (446 mg) gelöst. Nach Zugabe von Titantetraisopropoxid (0,85 ml) wurde die Mischung über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Toluol (5 ml) gefolgt von Diethylaluminiumcyanid (3 ml einer 1M Lösung in Toluol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 h gerührt, dann mit Essigsäureethylester (5 ml) gefolgt von Wasser (0,5 ml) versetzt und noch 2 h gerührt. Dann wurde die Mischung über ein GF-Filterpapier filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung (912 mg; MS [M + H]+ (APCI+) 454/456) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 1,36 (s, 9H), 1,57-1,77 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 2H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 2H), 3,82 (dt, 2H), 4,31-4,40 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
b) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-[1,4'-bipiperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
4'-Cyano-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (100 mg) wurde in THF (6 ml) gelöst. Nach Zugabe von Methylmagnesiumbromid (3M in Ether, 220 μl) wurde die Mischung 2 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiterem Methylmagnesiumbromid (220 μl) wurde die Lösung noch 60 h gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung wurde die Mischung mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung (100 mg; MS [M + H]⁺ (APCI+) 443/445) ergab.
¹H-NMR (299,945 MHz, CD₃OD) δ 1,01 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,69-1,84 (m, 4H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 3,62-3,89 (m, 2H), 4,32-4,41 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
c) 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-1,4'-bipiperidindihydrochlorid
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-[1,4'-bipiperidin]-1'-carbonsäure-1,1-dimethylethylester (100 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Chlorwasserstoff (2 ml einer 4M Lösung in Dioxan) wurde die Lösung über Nacht gerührt. Nach Zugabe von weiterer Chlorwasserstofflösung (2 ml) wurde die Mischung noch 2 h gerührt. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wurde die Titelverbindung (95 mg; MS [M + H]⁺ (APCI+) 343/345) erhalten.
Methode F
trans-Natrium-4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexancarboxylat
a) 4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-cyclohexancarbonsäureethylester
4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (Methode B, 1,44 g), 4-Oxocyclohexancarbonsäureethylester (1,0 g) und Essigsäure (0,34 ml) wurden in THF (10 ml) vereinigt, wonach die Lösung in Eis gekühlt wurde. Nach Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,45 g) wurde die Mischung über Nacht gerührt und auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung auf gerührte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde an einer SCX-Kartusche (International Sorbent Technology Isolute^® Flash SCX-2) gereinigt und mit Methanol gewaschen, wonach das Produkt mit 0,7M Ammoniak in Methanol eluierte. Durch weitere Reinigung mittels Chromatographie (Siliziumdioxid, 90:9:1 DCM : Methanol : Triethylamin) wurde die Untertitelverbindung (1,59 g; MS [M + H]⁺ (APCI+) 400/402) als cis/trans-Isomerengemisch erhalten.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 1,23 (t), 1,25 (t), 1,28-1,59 (m), 1,70-1,81 (m), 1,96-2,07 (m), 2,17-2,27 (m), 2,32-2,40 (m), 2,45-2,56 (m), 2,58-2,61 (m), 2,80-2,89 (m), 3,30 (Quintett), 4,10 (q), 4,14 (q), 4,34-4,40 (m), 6,88 (dd), 6,88 (dd), 7,09 (d), 7,09 (d), 7,37 (d), 7,37 (d).
b) trans-Natrium-4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarboxylat
4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäureethylester (0,97 g) wurde zu einer Lösung von Natriumethoxid in Ethanol (hergestellt aus Natrium (1,28 g) und Ethanol (100 ml)) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester, Wasser und Natriumhydroxid versetzt, wobei sich ein unlöslicher weißer Feststoff bildete, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde, was die Untertitelverbindung (469 mg; MS [M – Na]^– (APCI–) 370/372), die Natriumacetat enthielt, ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, CD₃OD) δ 1,27-1,38 (m, 2H), 1,46 (q, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 7H), 2,40 (t, 1H), 2,55 (td, 2H), 2,84-2,91 (m, 2H), 4,39 (Septett, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
Methode G
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (5 g, 0,0152 Mol) und Sulfamid (1,45 g, 0,0152 Mol) wurden in Dioxan (150 ml) unter Rückfluß 24 Stunden zusammen gerührt. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffs (5 g; MS APCI 409/411 (M + H)) ergab.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,38-2,03 (m, 6H), 2,25-2,45 (m, 6H), 2,66-2,84 (m, 3H), 3,41-3,53 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 6,31-6,45 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 1H), 7,18-7,31 (m, 1H), 7,43-7,55 (m, 1H).
Methode H
4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (2,0 g) wurde in Eisessig (0,608 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Wasser (6 ml) verdünnt und unter Rühren zu einer Lösung von Natriumcyanat (0,395 g) in warmem Wasser (3 ml) gegeben wurde. Der Ansatz wurde 30 Min. stehen gelassen. Dann wurde 2M Natronlauge zugegeben, bis die Lösung alkalisch war. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gefolgt von Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet, wobei die Untertitelverbindung (1,3 g; ES+ 372/374) zurückblieb.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO) δ 1,20-1,31 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 3H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 2H), 3,92-3,99 (m, 2H), 4,37-4,44 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,49 (d, 1H).
Methode I
2,4-Dichlor-3-fluorphenol
a) N,N-Diethyl-4-chlor-3-fluorphenylcarbamat
Eine Lösung von 4-Chlor-3-fluorphenol (26,9 g) und Diethylcarbamoylchlorid (25 g) in Pyridin (100 ml) wurde 12 h auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde das Produkt mit Diethylether/Pentan (1:1) (50 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit HCl (2M, 70 ml) und NaOH (2M, 75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Öls (37,7 g) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) 1,18-1,26 (6H, m), 3,35-3,44 (4H, m), 6,90 (1H, ddd), 6,99-7,02 (1H, m), 7,35 (1H, t).
b) N,N-Diethyl-2,4-dichlor-3-fluorphenylcarbamat
Eine Lösung von N,N-Diethyl-4-chlor-3-fluorphenylcarbamat (15 g) in THF (100 ml) und TMEDA (9,7 ml) wurde bei –90°C mit sec.-BuLi (1,3M, 49,5 ml) versetzt, wobei die Temperatur zwischen –80°C und –90°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2 h bei –80°C gerührt. Dann wurde 1,1,1,2,2,2-Hexachlorethan (17,39 g) in Form einer Lösung in THF (50 ml) zugegeben. Dabei wurde der Ansatz auf 0°c erwärmen gelassen. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) wurde das Produkt mit Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters) (Gradient (25% MeCN/NH₃(aq) (0,1%) bis 95% MeCN/NH₃(aq) (0,1%)) wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (9,3 g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) 1,19-1,32 (6H, m), 3,36-3,51 (4H, m), 7,03 (1H, dq), 7,26-7,33 (1H, m).
2,4-Dichlor-3-fluorphenol
N,N-Diethyl-2,4-dichlor-3-fluorphenylcarbamat (8,14 g) wurde in THF (17 ml) gelöst. Nach Zutropfen einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (33 ml einer 1M Lösung in THF) wurde die erhaltene Lösung über Nacht gerührt. Dann wurde Ethanol gefolgt von Salzsäure (2M, 17 ml) zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wonach der Feststoff mit Ether gewaschen wurde. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit Ether gewaschen, wonach die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft wurden, was die Titelverbindung (3,4 g) ergab.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 6,65 (1H, dd), 7,11 (1H, t).
Methode J
2,6-Dimethylbenzolsulfonamid
In eine Lösung von 2,6-Dimethylbenzolthiol (2 ml) in Wasser (20 ml) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten Chlorgas eingeleitet, was zum Ausfallen eines orangefarbenen Feststoffs führte. Der Ansatz wurde in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben noch 60 Minuten rühren gelassen. Nach Zugabe eines Überschusses von Ammoniaklösung (0,88 sg) wurde die Mischung 12 h rühren gelassen. Der Ansatz wurde zur Entfernung von Ammoniak eingedampft und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gefolgt von Isohexan gewaschen, was die Titelverbindung ergab.
MS [M – H]^– (ES–) 184
¹H-NMR δ (DMSO) 2,59 (6H, s), 7,18 (2H, d), 7,27 (2H, s), 7,30 (1H, t)
Methode K
trans-4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäure
a) trans-4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäureethylester
4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäureethylester (Methode F, Schritt a, 0,97 g) wurde zu einer aus Natrium (1,28 g) und Ethanol (100 ml) hergestellten Natriumethoxidlösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,1 ml) wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester, Wasser und Natriumhydroxid versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester/Methanol-Gemischen extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft wurden, was die Untertitelverbindung in Form eines Öls ergab.
MS [M + H]⁺ (APCI+) 400/402
¹H-NMR Hauptisomers (Verhältnis ca. 3,5:1) δ (Aceton) 1,20 (3H, t), 1,27-1,46 (4H, m), 1,57-1,71 (3H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 1,95-2,02 (4H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,27-2,41 (2H, m), 2,46 (2H, ddd), 4,06 (2H, q), 4,40 (1H, Septett), 6,95 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,43 (1H, d).
b) trans-4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäure
trans-4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexancarbonsäureethylester (0,8 g) wurde bei 38°C in t-BuOH (180 ml) gelöst. Hierzu wurde Candida-Rugosa-Lipasepulver (3 g) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde über einen Zeitraum von 4 h Wasser (20 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung 48 h gerührt und filtriert. Das Enzym wurde mit 9:1 t-BuOH/Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Essigsäureethylester wurde zum Rückstand gegeben und dann abdekantiert. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol/DMSO gelöst und mittels HPLC (Xterra^®-Säule von Waters mit Probenverdünnung an der Säule) (Gradient (5% MeCN/NH3(aq) (0,2%) bis 40% MeCN//NH3(aq) (0,2%)) gereinigt, was die Titelverbindung (0,44 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Fp. 167-168°C
MS [M + H]⁺ (ES+) 372/374
¹H-NMR δ _(DMSO) 1,19-1,36 (4H, m), 1,50-1,59 (2H, m), 1,78 (2H, d), 1,87-1,96 (4H, m), 2,09 (1H, td), 2,24-2,32 (1H, m), 2,38 (2H, td), 2,72 (2H, dt), 4,39 (1H, Septett), 6,97 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,49 (1H, d).
Methode L
1,1-Dimethylethyl-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin-1'-yl]sulfonylcarbamat
Eine Lösung von Chlorsulfonylisocyanat (0,43 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C unter Rühren mit tert.-Butanol (0,48 ml) in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann bei 0°C zu einer Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1,4'-bipiperidin (1,6 g) und Triethylamin (0,77 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit 0,1M Salzsäure (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (20 ml) trituirert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,9 g) ergab.
¹H-NMR δ _(DMSO) 1,44 (9H, s), 1,64-1,77 (2H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,15-2,27 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,03-3,18 (2H, m), 3,28-3,53 (3H, m), 3,76 (2H, d), 4,59- 4,81 (1H, m), 6,99-7,11 (1H, m), 7,33-7,39 (1H, m), 7,52-7,58 (1H, m).
BEISPIEL 17

Pharmakologische Analyse: Bestimmung des Calciumfluxes [Ca²⁺]_i

Menschliche Eosinophile
Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Die Zellen wurden resuspendiert (5 × 10⁶ ml^–1) und in kaliumarmer Lösung (NaCl 118 mM, MgSO₄ 0,8 mM, Glukose 5,5 mM, Na₂CO₃ 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl₂ 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5 μM FLUO-3/AM + Pluronic F127 2,2 μl/ml (Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200 g zentrifugiert und in kaliumarmer Lösung in einer Konzentration von 2,5 × 10⁶ ml^–1 resuspendiert. Dann wurden die Zellen mit 25 μl/Vertiefung in FLIPr-Platten mit 96 Vertiefungen (Poly-D-Lysin-Platten von Becton Dickinson, 2 Stunden mit 5 μM Fibronectin vorinkubiert) transferiert. Die Platte wurde 5 min bei 200 g zentrifugiert, wonach die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200 μl; Raumtemperatur) gewaschen wurden.
Eine Verbindung aus den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und bis zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% DMSO zugegeben. Die Bestimmungen wurden durch Zugabe einer A₅₀-Konzentration von Eotaxin initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der Fluo-3-fluoreszenz (I_EX = 490 nm und I_Em = 520 nm) wurde mit einem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
Bei den Verbindungen aus den Beispielen handelt es sich um Antagonisten, wenn die durch Eotaxin (einen selektiven CCR3-Agonisten) induzierte Fluoreszenzzunahme auf konzentrationsabgängige Art und Weise inhibiert wurde. Die zur Inhibierung der Fluoreszenz um 50% erforderliche Antagonist-Konzentration kann zur Bestimmung des IC₅₀-Werts für den Antagonisten am CCR3-Rezeptor verwendet werden.
Chemotaxis menschlicher Eosinophile
Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Die Zellen wurden bei Raumtemperatur in einer Konzentration von 10 × 10⁶ ml^–1 in mit 10% HIFCS supplementiertem RPMI mit 200 IE/ml Penicillin und 200 μg/ml Streptomycinsulfat resuspendiert.
Eosinophile (700 μl) wurden mit 7 μl Träger bzw. Verbindung (100 × erforderliche Endkonzentration in 10% DMSO) 15 min. bei 37°C vorinkubiert. Die Chemotaxisplatte (ChemoTx, 3-μm-Poren, Neuroprobe) wurde durch Zugabe von 28 μl einer Eotaxinkonzentration (0,1 bis 100 nM) (ein selektiver CCR3-Agonist über diesen Konzentrationsbereich) mit einer Konzentration einer Verbindung gemäß den Beispielen oder Lösungsmittel zu den unteren Vertiefungen der Chemotaxisplatte beladen. Dann wurde das Filter über die Vertiefungen gelegt, wonach 25 μl Eosinophilsuspension auf die Oberseite des Filters aufgegeben wurden. Die Platte wurde in einem Feuchtinkubator mit einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO₂ 1 Stunde bei 37°C inkubiert, um Chemotaxis zu ermöglichen.
Das Medium, das Zellen enthielt, die nicht gewandert waren, wurde vorsichtig von oberhalb des Filters abgesaugt und verworfen. Das Filter wurde einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 5 mM EDTA gewaschen, um anhaftende Zellen zu entfernen. Zellen, die durch das Filter gewandert waren, wurden durch Zentrifugation (300 xg über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur) pelletiert, wonach das Filter entfernt und der Überstand in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert wurde. Die pelletierten Zellen wurden durch Zugabe von 28 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,5% Triton × 100 gefolgt von zwei Einfrier/Auftau-Zyklen lysiert. Das Zellysat wurde dann zu dem Überstand gegeben. Die quantitative Bestimmung der Zahl gewanderter Eosinophile erfolgte nach der Methode von Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, durch Messung der Eosinophil-Peroxidaseaktivität im Überstand.
Bei den Verbindungen aus den Beispielen handelte es sich um Antagonisten der Eotaxin-vermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile, wenn die Konzentrationsreaktion auf Eotaxin gegenüber der Kontrollkurve nach rechts verschoben war. Durch Messung der für 50% Chemotaxis in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen erforderlichen Eotaxinkonzentration kann die aparente Affinität der Verbindungen zu CCR3 berechnet werden.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: T für C(O) oder S(O)₂ steht; W für C(O) oder S(O)₂ steht; X für CH₂, O oder NH steht; Y für CR⁵ oder N steht; R¹ für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht; R² für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; R³ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R⁴ für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht; R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Oxo, S(O)_pR²⁵, OC(O)NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹⁰C(O)R¹¹, NR¹²C(O)NR¹³R¹⁴, S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷S(O)₂R¹⁸, C(O)NR¹⁹R²⁰, C(O)R²¹, CO₂R²², NR²³CO₂R²⁴, C_1-6-Alkyl, CF₃, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, OCF₃, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo), Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenyl-C_1-4-alkoxy, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-C_1-4-alkoxy; wobei jede der unmittelbar vorstehenden Phenyl- und Heteroarylgruppierungen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, S(O)_q(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃ substituiert ist; p und q unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂, Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen; alternativ dazu NR⁶R⁷, NR⁸R⁹, NR¹³R¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁹R²⁰ oder N(C_1-4-Alkyl)₂ unabhängig voneinander einen 4-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepin, 1,4-Morpholin oder 1,4-Piperazin bilden können, wobei letzteres gegebenenfalls am distalen Stickstoff durch C_1-4-Alkyl substituiert ist; R²⁵, R¹⁸ und R²⁴ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), CH₂(C_2-6-Alkenyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH (C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), S(O)₂(C_1-4-Alkyl), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(C_1-4-Alkyl), S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), Cyano, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4-Alkyl), C(O)N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei diese Alkylgruppen gemeinsam einen wie oben für R⁶ und R⁷ beschriebenen Ring bilden können), CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), NHC(O)(C_1-4-Alkyl), NHS(O)₂(C_1-4-Alkyl), C(O)(C_1-4-Alkyl), CF₃ oder OCF₃) stehen; oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X für O steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R¹ für durch eine oder mehrere Fluor-, Chlor-, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der eine der Gruppen T und W für C(O) und die andere für S(O)₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in der T für C(O) steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, in der W für S(O)₂ steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, in der Y für N steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, in der R² für Wasserstoff oder Methyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, in der R³ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9, in der R⁴ für substituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten unter denjenigen gemäß Anspruch 1 ausgewählt sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, bei dem man: a. wenn R³ für Wasserstoff steht, T für C(O) steht und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (II):
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei einer geeigneten Temperatur mit einem Isocyanat der Formel R⁴WN=C=O umsetzt; b. wenn T für C(O) steht, W für S(O)₂ steht und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (XXII):
umsetzt; c. wenn R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (IX):
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer geeigneten Temperatur mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt; d. wenn R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (XVIII):
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem Acylhalogenid R⁴COHal umsetzt; e. wenn R³ für Wasserstoff steht, T für S(O)₂ steht, W für C(O) steht und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (XIX):
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise bei Raumtemperatur, mit einem Acylhalogenid R⁴COHal umsetzt und danach das so gebildete Carbamat entschützt; f. wenn T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (X):
in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonamid R⁴S(O)₂NHR³ umsetzt; g. wenn T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für N steht, eine Verbindung der Formel (XVIII) in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Sulfonylchlorid R⁴S(O)₂Cl umsetzt; h. wenn T für C(O) steht, W für S(O)₂ steht und Y für CR⁵ steht, herstellen kann, indem man zunächst eine Verbindung der Formel (XI):
worin der Ester vorzugsweise eine C_1-6-Alkylgruppe ist, hydrolysiert und dann das so gebildete Produkt in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel mit R⁴S(O)₂NHR³ umsetzt; i. wenn T und W beide für C(O) stehen und Y für CR⁵ oder N steht, herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel (XIV):
in Gegenwart von R⁴C(OR')₂NH(CH₃)₂ oder R⁴C(OR')₃, worin R' für Methyl oder Ethyl steht bzw. (OR')₃ für (OCH₂)₃CCH₃ steht, erhitzt; j. wenn T für S(O)₂ steht, W für CO steht und Y für CR⁵ steht, eine Verbindung der Formel (XV):
in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Säure R⁴CO₂H kuppelt; k. wenn T und W beide für S(O)₂ stehen und Y für CH steht, eine Verbindung der Formel (XV):
in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels mit einem Sulfonylchlorid R⁴S(O)₂Cl kuppelt; l. wenn R³ nicht für Wasserstoff steht, herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel (I), in der R³ für Wasserstoff steht, in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert oder m. wenn Y für CR⁵ steht und R⁵ nicht für Wasserstoff steht, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), worin Y für CH steht, das mit einer geeigneten Base gebildete Dianion (R³ steht für H) bzw. Monoanion (R³ steht für Alkyl) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel umsetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(2-chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(2-chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-trifluormethylbenzolsulfonamid; 3-Cyano-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)-4'-methyl[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolmethansulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]methansulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-N,4-dimethylbenzolsulfonamid; N-[[4-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl][1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-[(3,4-dichlorphenyl)methyl][1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-[(3,4-Dichlorphenyl)amino][1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 3-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 3,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 3-Cyano-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethoxybenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-hydroxybenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester; 2-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[5-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-(dimethylamino)-1-naphthalinsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-naphthalinsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-dimethyl-5-thiazolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(1-piperidinyl)-3-pyridinsulfonamid; 5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 5-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]tetrahydro-3-thiophensulfonamid-1,1-dioxid; 4,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid; 4-n-Butyl-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid; 4-n-Butoxy-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid; 5-Amino-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid; 4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(4-morpholinyl)-3-pyridinsulfonamid; 6-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-pyridinsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-methyl-2-pyridinsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid; 5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; 3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-fluorbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl benzolsulfonamid; N-[[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-dichlor-3-fluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(4-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(4-chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(4-Chlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(2,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; 2-Chlor-N-[[4-(3,4-difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Difluorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3-Chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-methoxybenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(dimethylamino)benzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-methoxybenzolsulfonamid; 4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 3,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 2-[[[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester; 2-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]benzolsulfonamid; 5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 4,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid; 2,5-Dichlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; 4-Brom-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; 5-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; 3-Chlor-N-[[4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2,6-dimethylbenzolsulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-propansulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-(3-cyanobenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(2,4-dichlor-3-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(2,4-Dichlor-3-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-[4-(dimethylamino)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-ethylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(Benzoyl)-4-(3,4-dichlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(Benzoyl)-4-(2,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(3-Cyanobenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-N-[3-(methylsulfonyl)benzoyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(2-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2-methylphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(1,2-dihydro-1-oxo-4-isochinolinyl)carbonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-(Cyclohexylcarbonyl)-4-(3,4-dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methyl-1-oxopropyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-phenylacetyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; N-[[4-(3,4-Dichlorphenoxy)[1,4'-bipiperidin]-1'-yl]carbonyl]-2-propansulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-N,4-dimethylbenzolsulfonamid; trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; trans-3-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-4-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-3,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-3-Cyano-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-dimethoxybenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(3,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinyl)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-(4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-hydroxybenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-2-[[[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester; trans-2-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-N-[5-[[[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]sulfonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-(dimethylamino)-1-napthalinsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-napthalinsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4-dimethyl-5-thiazolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(1-piperidinyl)-3-pyridinsulfonamid; trans-5-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; trans-5-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]tetrahydro-3-thiophensulfonamid-1,1-dioxid; trans-4,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-dimethylbenzolsulfonamid; trans-4-n-Butyl-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-2,5-Dichlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-thiophensulfonamid; trans-4-n-Butoxy-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid; trans-5-Amino-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonamid; trans-4-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-thiophensulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-(4-morpholinyl)-3-pyridinsulfonamid; trans-6-Brom-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-3-pyridinsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(1,1-dimethylethyl)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-methyl-2-pyridinsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4,5-trifluorbenzolsulfonamid; trans-5-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,4-difluorbenzolsulfonamid; trans-4-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,5-difluorbenzolsulfonamid; trans-3-Chlor-N-[[4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-5-fluor-2-methylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2-methoxybenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-2,6-dimethylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzolsulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]-4-(dimethylamino)benzolsulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(2-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-methylbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(4-chlorbenzoyl)[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-benzoyl[1,4'-bipiperidin]-1'-carboxamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]sulfonyl][1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-(phenylsulfonyl)-1,4'-bipiperidin]-1'-sulfonamid; trans-N-Benzoyl-4-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexansulfonamid; trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]carbonyl]benzamid oder trans-N-[[4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]cyclohexyl]sulfonyl]benzolsulfonamid handelt.