KR20040013090A - 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체 - Google Patents

케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체 Download PDF

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KR20040013090A KR10-2004-7000023A KR20047000023A KR20040013090A KR 20040013090 A KR20040013090 A KR 20040013090A KR 20047000023 A KR20047000023 A KR 20047000023A KR 20040013090 A KR20040013090 A KR 20040013090A
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Abstract

본 발명은 T가 C(O) 또는 S(O)2이고 W가 C(O) 또는 S(O)2이고 X가 CH2, O 또는 NH이고 Y가 CR5또는 N이며; R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R2는 수소 또는 C1-6알킬이고; R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R4는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 케모킨 (특히 CCR3) 활성의 조절자이고, 특히 천식 및(또는) 비염의 치료에 유용하다:
<화학식 I>

Description

케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체 {Piperidine Derivatives Useful as Modulators of Chemokine Receptor Activity}
본 발명은 제약 활성이 있는 피페리딘 유도체, 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 활성 치료제로서의 이러한 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약상 활성인 피페리딘 유도체는 W099/38514, W099/04794 및 WO00/35877에 개시되어 있다.
케모킨은 광범위한 세포에 의해 방출되어 대식세포, T 세포, 호산구, 호염구 및 호중구를 염증 부위로 유인하고 또한 면역계 세포의 성숙에 중요한 역할을 하는 주화성 사이토킨이다. 케모킨은 천식 및 알레르기성 질병 뿐 아니라 류마티스성 관절염 및 죽상경화증 등과 같은 자가면역 병리를 포함하는 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이렇게 분비된 작은 분자는 보존된 4개의 시스틴 모티프로 특성화되는 8-14 kDa 단백질의 성장하는 거대족 (superfamily)이다. 케모킨 거대족은 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 2개의 주된 군인 Cys-X-Cys (C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C, 또는 β)족으로 분리할 수 있다. 이들은 시스테인 잔기들의 NH-근위 쌍 사이에 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성을 기준으로 구별된다.
C-X-C 케모킨은 몇몇 효능있는 화학유인물질 및 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2) 등과 같은 호중구의 활성제를 포함한다.
C-C 케모킨은 단핵구 및 림프구의 효능있는 화학유인물질을 포함하나 인간 단핵구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β) 등과 같은 호중구는 제외된다.
연구에서는 케모킨의 활성이 G 단백질-커플링된 수용체의 하위족에 의해 매개된다고 증명되어 있으며, 이들 중에 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체가 있다. 이러한 수용체를 조정하는 작용제가 상기 언급한 것과 같은 장애 및 질병의 치료에 유용할 수 있으므로, 상기 수용체들은 약물 개발을 위한 양호한 표적이다.
히스타민은 기본 아민인 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민이고, 히스티딘 데카르복실라제에 의해 히스티딘으로부터 형성된다. 신체의 대부분의 조직에서 발견되나 폐, 피부 및 위장관에 고농도로 존재한다. 세포적 수준에서, 비만 세포 및 호염구 등과 같은 염증 세포는 다량의 히스타민을 저장한다. 비만 세포 및 호염구의 탈과립화 및 이후의 히스타민 방출은 알레르기 과정의 임상 징후를 유발하는 기본적인 메카니즘임이라고 인식된다. 히스타민은 특이적인 히스타민 G-단백질 커플링된 수용체에 영향을 끼침으로써 작용한며, 3가지 주요 유형인 H1, H2 및 H3이 있다. 히스타민 H1 길항제는 알레르기성 장애, 특히 비염 및 두드러기를 앓는 환자의 치료에 사용되는 가장 광범위한 약물을 포함한다. H1 길항제는 예를 들어 모세관-후 세정맥 평활근에서 히스타민의 작용을 차단함으로써 혈관 투과성 감소, 삼출 및 부종을 유발하여 알레르기성 반응을 제어하는데 유용하다. 또한, 길항제는 c-형 통각 신경 섬유상의 H1 수용체에서 히스타민의 작용을 차단함으로써 가려움 및 재채기를 감소시킨다.
바이러스 감염은 폐 염증을 유발한다고 공지되어 있다. 감기가 기도를 통한 에오탁신의 점막 배설을 증가시킨다는 것이 실험적으로 나타났다. 코 내로의 에오탁신 점적은 감기의 몇몇 징조 및 증후와 유사할 수 있다 (Greiff L et al Allergy (1999) 54 (11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] 및 Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] 참조).
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
T는 C(O) 또는 S(O)2이고;
W는 C(O) 또는 S(O)2이고;
X는 CH2, O 또는 NH이고;
Y는 CR5또는 N이고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 알킬, 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR25, OC(O)NR6R7, NR8R9, NR10C(O)R11, NR12C(O)NR13R14, S(O)2NR15R16, NR17S(O)2R18, C(O)NR19R20, C(O)R21, CO2R22, NR23C02R24, C1-6알킬, CF3, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, OCF3, C1-6알콕시(C1-6)알콕시 (아세탈을 형성하지 않는 것이 바람직함), C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬 (그 자체가 C1-4알킬 또는 옥소로 임의로 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되며, 이때 바로 상기의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환되고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-l0시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C02H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환됨)이고;
별법으로 NR6R7, NR8R9, NR13R14, NR15R16, NR19R20또는 N(C1-4알킬)2는 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
R25, R18및 R24는 독립적으로 C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 특정 화합물은 여러가지 이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 호변이성질체 등)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 및 그의 모든 비율의 혼합물 모두를 포함한다.
적합한 염에는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 디아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 등과 같은 산 부가염이 포함된다. 또한, 염에는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염) 등과 같은 금속 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (수화물 등)로서 존재할 수 있고 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알킬기 및 알킬 부분은 (알콕시기 및 알콕시 부분을 포함함) 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 또는 1,1-디메틸에틸이다.
알케닐은 예를 들어 비닐 또는 알릴이다.
알키닐은 예를 들어 프로파르길이다.
시클로알킬은 모노-, 비 또는 트리시클릭이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 또는 캄포릴이다. 시클로알킬 고리는 임의로 벤젠 고리로 융합된다 (예를 들어 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 또는 인다닐 고리계를 형성함).
할로알킬은 CF3인 것이 바람직하다. 할로알콕시는 OCF3인 것이 바람직하다.
아릴은 페닐 또는 나프틸인 것이 바람직하다.
아릴알킬은 아릴(C1-4알킬), 예를 들어 벤질 또는 2-페닐레트-1-일인 것이 바람직하다.
헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 5 또는 6-원 고리; 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이고, 1개 이상의 다른 고리에 임의로 융합된다. 헤테로시클릴은 예를 들어 푸릴, 티에닐 (티오페닐로도 공지되어있음), 피롤릴, 2,5-디히드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐 (예를 들어 6-옥소-1,6-디히드로-피리디닐에서), 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 벤조[b]푸릴 (벤즈푸릴로도 공지되어 있음), 벤즈[b]티에닐 (벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로도 공지되어 있음), 2,3-디히드로벤즈[b]티에닐 (예를 들어 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤즈[b]티에닐에서), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 (예를 들어 1H-벤즈티아졸-2-온-일에서), 2,3-디히드로벤즈티아졸릴 (예를 들어 2,3-디히드로벤즈티아졸-2-온-일에서), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (이미다조[1,2a]피리디닐 등), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일 1,2,3-벤족사디아졸릴 (벤조[1,2,3]티아디아졸릴로도 공지되어 있음), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (2,1,3-벤족사디아졸릴로도 공지되어 있음), 퀴녹살리닐, 디히드로-1-벤조피릴리우밀 (예를 들어 쿠마리닐 또는 크로모닐에서), 3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐 (예를 들어 2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐에서), 피라졸로피리딘 (예를 들어 1H-피라졸로[3,4b]피리디닐), 퓨린 (예를 들어 3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온-8-일에서), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 (예를 들어 2H-이소퀴놀린-1-온-일에서), 나프티리디닐 (예를 들어 [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐 또는 1H-[1,8]나프티리딘-4-온-일에서), 벤조티아지닐 (예를 들어 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일에서), 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일 또는 디벤조티오페닐 (디벤조티에닐로도 공지되어 있음); 또는 그의 N-옥시드 (피리딘 N-옥시드 등), 또는 그의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드는 예를 들어 1-옥시도[1,4']비피페리디닐-1'-일 화합물이다.
한 특정 측면에서 본 발명은
T는 C(O) 또는 S(O)2이고;
W는 C(O) 또는 S(O)2이고;
X는 CH2, O 또는 NH이고;
Y는 CR5또는 N이고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR25, OC(O)NR6R7, NR8R9, NR10C(O)R11, NR12C(O)NR13R14, S(O)2NR15R16,NR17S(O)2R18, C(O)NR19R20, C(O)R21, CO2R22, NR23C02R24, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C1-6할로알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬 (그 자체가 C1-4알킬 또는 옥소로 임의로 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되며, 이때 바로 상기의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환되고;
p 및 q는 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-l0시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2,C(O)NH(C1-4알킬), C02H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C02H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환됨)이고;
별법으로 NR6R7, NR8R9, NR13R14, NR15R16, NR19R20은 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
R25, R18및 R24는 독립적으로 C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2,C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서 X는 O이다.
다른 측면에서 R1은 1개 이상의 불소, 염소, C1-4알킬 (특히 메틸) 또는 C1-4알콕시 (특히 메톡시)로 치환된 페닐이다.
추가의 측면에서 R1은 (예를 들어 1, 2 또는 3개의) 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), C1-4알킬 (특히 메틸) 또는 C1-4알콕시 (특히 메톡시)로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 측면에서 R1은 1, 2 또는 3개의 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 치환된 페닐이다. 다른 측면에서 R1은 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), C1-4알킬 (특히 메틸)로 임의로 치환된 페닐; 특히 (예를 들어 독립적으로 1, 2 또는 3개, 특히 2 또는 3개의) 플루오로, 클로로 또는 메틸로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 측면에서 R1은 3,4-디클로로페닐이거나, 부가적으로 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2,4-디클로로-3-메틸페닐 또는 3, 4-디클로로-2-메틸페닐이다.
다른 측면에서 T 및 W 중 하나는 C(O)이고, 다른 하나는 S(O)2이다.
추가의 측면에서 T는 C(O)이다.
다른 측면에서 W는 S(O)2이다.
본 발명의 다른 측면에서 Y가 CR5인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 상대 입체화학의 관점에서 트랜스이고, 즉, 피페리딘 고리 및 T-N(R3)-W-R4기는 모두 시클로헥산 고리에서 적도방향이다.
본 발명의 추가의 측면에서 Y는 CH 또는 N; 특히 N이다.
다른 측면에서 R2는 수소 또는 메틸; 예를 들어 R2는 수소이다.
추가의 측면에서 R3는 수소 또는 메틸; 예를 들어 수소이다.
추가의 측면에서 R4는 비치환된 페닐, 모노-치환된 페닐, 비치환된 헤테로시클릴 또는 모노-치환된 헤테로시클릴이고, 치환체는 상기 기재한 것으로부터 선택된다.
추가의 측면에서 본 발명은 R4가 1개 이상의 C1-6알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시), 할로겐 (예를 들어 클로로 또는 플루오로), CF3, CN, CO2(C1-4알킬) (예를 들어 CO2CH3), OH, OCF3, S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3) 또는 NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬임)로 임의로 치환된 아릴 (예를 들어 페닐 또는 나프틸; 특히 페닐); 또는 옥소, 할로겐 (예를 들어 클로로 또는 플루오로), C1-4알킬 (예를 들어 메틸), NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬임), 피페리디닐 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어 이미다졸릴, 티에닐, 테트라히드로티에닐, 티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜 또는 디히드로이소퀴놀리닐)인 화학식 (I)의 화합물을제공한다. 다른 측면에서 R4는 1개 이상의 C1-6알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시), 할로겐 (예를 들어 클로로 또는 플루오로), CF3, CN, C02(C1-4알킬) (예를 들어 CO2CH3), OH, OCF3, S(O)2(C1-4알킬) (예를 들어 S(O)2CH3) 또는 NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬임)로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 측면에서 R4는 치환된 (특히 모노-치환된) 페닐이고, 치환체는 상기 기재한 것으로부터 선택된다.
추가의 측면에서 R4는 페닐 또는 헤테로시클릴이고, 이는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소, 아미노, C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 2이고; R26은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (시클로프로필메틸 등) 또는 페닐임), C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다.
다른 측면에서 R4는 페닐 또는 헤테로시클릴이고, 이는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소, NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임), C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0, 1 또는 2 (바람직하게는 2)이고; R26은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (시클로프로필메틸 등) 또는 페닐임), C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다.
한 측면에서 변수 R4는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0,1 또는 2 (바람직하게는 2)이고; R26은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (시클로프로필메틸 등) 또는 페닐임), C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음)로 임의로 치환된 페닐이다.
다른 측면에서 변수 R4는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임), C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2(C1-4알킬), S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0, 1 또는 2 (바람직하게는 2)이고; R26은 C1-4알킬, C1-4히드록시알킬, C3-7시클로알킬(C1-4알킬) (시클로프로필메틸 등) 또는 페닐임), C1-4할로알킬티오, C(O)NH2, NHS(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬) 또는 S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음)로 임의로 치환된 페닐이다.
다른 측면에서 변수 R4는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0, 1 또는 2이고; R26은 C1-4알킬 또는 페닐임) 또는 C1-4할로알킬티오로 임의로 치환된 페닐이다.
추가의 측면에서 변수 R4는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬), C1-4알킬 (그 자체가 S(O)2페닐로 임의로 치환됨), C1-4알콕시, S(O)kR26(여기서 k는 0, 1 또는 2이고; R26은 C1-4알킬 또는 페닐임) 또는 C1-4할로알킬티오로 임의로 치환된 페닐이다.
아민기 NR8R9는 예를 들어 모노-(C1-4)알킬아미노 (NHCH3또는 NHCH2CH3등) 또는 디-(C1-4)알킬아미노 (N(CH3)2등)이다.
본 발명의 다른 측면에서 R4는 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), C1-4알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸), C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시 또는 에톡시) 또는 NR8R9(여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; NR8R9는 특히 NHCH3, NHCH2CH3또는 N(CH3)2임)로 모노-치환된 페닐이다.
추가의 측면에서 R4는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 측면에서 R4는 할로겐 (특히 염소) 또는 C1-4알킬 (특히 메틸)로 모노-치환된 페닐이다.
다른 측면에서 R5는 수소이다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 금속 염 {알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염) 등}을 제공한다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 예이다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 다른 측면에서 화학식 (Ic)의 화합물은 바람직하게는 상대 입체화학의 관점에서 트랜스이고, 즉, 피페리딘 고리 및 C(O)N(R3)S(O)2R4기는 모두 시클로헥산 고리상에서 적도방향이다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 다른 측면에서 화학식 (If)의 화합물은 바람직하게는 상대 입체화학의 관점에서 트랜스이고, 즉, 피페리딘 고리 및 S(O)2N(R3)C(O)R4기는 모두 시클로헥산 고리상에서 적도방향이다.
추가의 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 다른 측면에서 화학식 (Ig)의 화합물은 바람직하게는 상대 입체화학의 관점에서 트랜스이고, 즉, 피페리딘 고리 및 C(O)N(R3)C(O)R4기는 모두 시클로헥산 고리상에서 적도방향이다.
추가의 측면에서 본 발명은 화학식 (Ih)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 다른 측면에서 화학식 (Ih)의 화합물은 바람직하게는 상대 입체화학의 관점에서 트랜스이고, 즉, 피페리딘 고리 및 S(O)2N(R3)S(O)2R4기는 모두 시클로헥산 고리상에서 적도방향이다.
화학식 (Ia)의 화합물은, 예를 들어:
N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드;
3-시아노-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠메탄술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-메탄술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(4-클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-N,4-디메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-[(3,4-디클로로페닐)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-[(3,4-디클로로페닐)메틸][1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-[(3,4-디클로로페닐)아미노][1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
3-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
3,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
3-시아노-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-아제티디닐)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-(4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-히드록시-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-[[[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]아미노]술포닐]-벤조산, 메틸 에스테르;
2-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[5-[[[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]아미노]술포닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-아세트아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-나프탈렌술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,4-디메틸-5-티아졸술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-(1-피페리디닐)-3-피리딘술폰아미드;
5-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
5-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]테트라히드로-3-티오펜술폰아미드; 1,1-디옥시드
4,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드;
4-n-부틸-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
2,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-티오펜술폰아미드;
4-n-부톡시-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
5-아미노-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드;
4-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-(4-모르폴리닐)-3-피리딘술폰아미드;
6-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-피리딘술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-5-메틸-2- 피리딘술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로-3-플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(4-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(4-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(4-클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(2,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(2,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
2-클로로-N-[[4-(3,4-디플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디플루오로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3-클로로-2-메틸페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메톡시-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(디메틸아미노)-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-메톡시-벤젠술폰아미드;
4-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
3,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
메틸 2-[[[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]아미노]술포닐]-벤조에이트;
2-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
4,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드;
2,5-디클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-3-티오펜술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
4-브로모-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
5-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드;
4-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2,6-디메틸-벤젠술폰아미드; 또는
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-프로판술폰아미드이다.
화학식 (Ib)의 화합물은, 예를 들어:
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-플루오로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-에틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(2-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(3-시아노벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-플루오로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-에틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(2-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(2-클로로벤조일)-4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(3-시아노벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-(4-플루오로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-(4-에틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-(2-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-(4-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(2-클로로벤조일)-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(3-시아노벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-플루오로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-[4-(디메틸아미노)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-에틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-(2-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-(4-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(2-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(3-시아노벤조일)-4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-벤조일-4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-벤조일-4-(2,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(3-시아노벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-플루오로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-[3-(메틸술포닐)벤조일]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(2-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(4-클로로벤조일)-4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메톡시벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[(1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀리닐)카르보닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
N-(시클로헥실카르보닐)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-메틸-1-옥소프로필)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-페닐아세틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드; 또는
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-프로판술폰아미드이다.
화학식 (Ic)의 화합물은, 예를 들어:
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-N,4-디메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 4-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 4-브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 3,5-디클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-시아노-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,5-디메톡시-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-3,4-디메톡시-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-(3,3-디메틸-2-옥소-1-아제티디닐)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-(4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-3-(4,5-디히드로-3-메틸-5-옥소-1H-피라졸-1-일)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-히드록시-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-3-(트리플루오로메틸)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 2-[[[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]아미노]술포닐]-벤조산, 메틸 에스테르;
트랜스 2-브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[5-[[[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]아미노]술포닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-아세트아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-5-(디메틸아미노)-1-나프탈렌술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-나프탈렌술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,4-디메틸-5-티아졸술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-(1-피페리디닐)-3-피리딘술폰아미드;
트랜스 5-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
트랜스 5-브로모-N-[(4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]테트라히드로-3-티오펜술폰아미드, 1,1-디옥시드;
트랜스 4,5-디클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
트랜스 4-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,5-디메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 4-n-부틸-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 2,5-디클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-3-티오펜술폰아미드;
트랜스 4-n-부톡시-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
트랜스 5-아미노-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드;
트랜스 4-브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-티오펜술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-(4-모르폴리닐)-3-피리딘술폰아미드;
트랜스 6-브로모-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-3-피리딘술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-(1,1-디메틸에틸)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-5-메틸-2-피리딘술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-(트리플루오로메톡시)-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠술폰아미드;
트랜스 5-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,4-디플루오로-벤젠술폰아미드;
트랜스 4-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,5-디플루오로-벤젠술폰아미드;
트랜스 3-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2-메톡시-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-2,6-디메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드; 또는
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-4-(디메틸아미노)-벤젠술폰아미드이다.
화학식 (Id)의 화합물은, 예를 들어:
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-클로로벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-벤조일-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드;
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드; 또는
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드이다.
화학식 (Ie)의 화합물은, 예를 들어:
[4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(페닐술포닐)-1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드이다.
화학식 (If)의 화합물은, 예를 들어:
트랜스 N-벤조일-4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산술폰아미드이다.
화학식 (Ig)의 화합물은, 예를 들어:
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤즈아미드이다.
화학식 (Ih)의 화합물은, 예를 들어:
트랜스 N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]술포닐]-벤젠술폰아미드이다.
화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물)은 하기 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
R3및 R5가 모두 수소인 화학식 (Ic), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물은 예를 들어 2당량의 LDA를 이용하여 이가음이온으로 탈양성자화시킨 후, 알킬화제인 R5Hal (여기서 Hal은, 예를 들어 염소임)와 반응시켜 R5가 알킬이고 R3이 수소인 화학식 (Ic), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R5가 수소이고 R3이 수소가 아닌 화학식 (Ic), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물은 예를 들어 1당량의 LDA를 이용하여 탈양성자화시킨 후, 알킬화제인 R5Hal와 반응시켜 R5가 알킬이고 R3이 수소가 아닌 화학식 (Ic), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R3이 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물을 적합한 염기 (수소화나트륨 등)의 존재하에 적합한 용매 중에서 적합한 알킬화제 (예를 들어 R3-L, 여기서 L은 트리플레이트, 할라이드 또는 디아조기 등과 같은 이탈기임)로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
R3이 수소이고 T가 C(O)이며 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 온도 (실온 등)에서 적합한 용매의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R4WN=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다:
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화학식 R4WN=C=O의 이소시아네이트는 시판되거나 문헌에 기재된 방법을 임의로 적용시켜 제조할 수 있다.
T가 C(O)이고 W가 S(O)2이며 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 하기 화학식 (XXII)의 화합물은 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 촉매, 예를 들어 DMAP의 존재하에, 전형적으로는 실온에서 술폰아미드 R4SO2NHR3및 p-니트로페닐 클로로포르메이트로부터 제조할 수 있다:
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화학식 (II)의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매 (디클로로메탄 등) 중의 트리플루오로아세트산을 이용하거나 적합한 용매 (디옥산 등) 중의 염화수소의 원료를 이용하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다:
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R2가 수소인 화학식 (III)의 화합물은 NaBH(OAc)3및 아세트산의 존재하에 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
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R2가 C1-6알킬인 화학식 (III)의 화합물은 테트라히드로푸란 등과 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 R2MgHal (여기서 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드임)의 그리냐드 시약과 반응시켜 제조할 수 있다:
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화학식 (XVII)의 화합물은 예를 들어 디클로로에탄 중에서 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후, 디에틸알루미늄 시아나이드를 예를 들어 톨루엔 중 용액에 첨가하여 제조할 수 있다.
R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 온도 (예를 들어 -60℃ 미만)에서 적합한 염기 (트리에틸아민 등)의 존재하에 적합한 용매 (테트라히드로푸란 등) 중에서 하기 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
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예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물은 80℃ 미만에서 산 R4CO2H를 ClS(O)2N=C=O와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 실온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 아실 할라이드 R4COHal와 반응시켜 제조할 수 있다:
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화학식 (XVIII)의 화합물은 환류하의 예를 들어 디옥산 중에서 화학식 (II)의 화합물을 술파미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 추가의 방법은, 예를 들어 실온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 아실 할라이드 R4COHal와 반응시킨 후, 이로써 형성된 카르바메이트를 예를 들어 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시키는 것이다:
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화학식 (XIX)의 화합물은 전형적으로는 실온에서 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 화학식 (II)의 화합물 및 하기 화학식 (XX)의 화합물로부터 제조할 수 있다:
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T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 50 내지 110℃의 범위의 온도에서 염기 (산화칼슘 등)의 존재하에 적합한 용매 (DMSO 등) 중에서 하기 화학식 (X)의 화합물을 술폰아미드 R4S(O)2NHR3과 반응시켜 제조할 수 있다 (예를 들어 DE 1618439; DE 1249259; Chemical Abstracts 1967, 67, 116716a 참조):
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화학식 (X)의 화합물은 적합한 염기 (트리에틸아민 등)의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 S(O)2Cl2와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 실온에서 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 디클로로메탄 등의 적합한 용매중에서, 바람직하게는 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 이용하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 염화술포닐 R4SO2Cl와 반응시켜 제조할 수 있다.
T가 C(O)이고 W가 S(O)2이며 Y가 CR5인 화학식 (I)의 화합물은 에스테르가 바람직하게는 C1-6알킬기인 하기 화학식 (XI)의 화합물을 먼저 가수분해하고, 이로써 형성된 생성물을 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 적당한 커플링제 (에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 (EDCI), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 등)의 존재하에 R4S(O)2NHR3과 반응시켜 제조할 수 있다:
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R2가 수소인 화학식 (XI)의 화합물은 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 이용하여 하기 화학식 (XII)의 화합물을 환원적으로 아미노화하여 제조할 수 있다:
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R2가 알킬인 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XE)의 화합물 사이에서 아미노 니트릴을 형성시킨 후, 그리냐드 시약으로 니트릴을 치환시켜 제조할 수 있다.
T 및 W가 모두 C(O)이고 Y가 CH 또는 N인 화학식 (I)의 화합물은 R4C(OR')2N(CH3)2또는 R4C(OR')3(여기서 R'는 메틸 또는 에틸이거나 (OR')3은 (OCH2)3CCH3임)의 존재하에 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 가열하여 제조할 수 있다:
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Y가 CR5인 화학식 (XIV)의 화합물은 먼저 화학식 (XI)의 화합물을 가수분해 한 후에 이로써 형성된 생성물을 적당한 커플링제 (에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-히드록시벤조트리아졸 등)의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 아민 R3NH2과 커플링시켜 제조할 수 있다. Y가 N이고 R3이 H인 화학식 (XIV)의 화합물은 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 나트륨 시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. Y가 N이고 R3이 알킬인 화학식 (XIV)의 화합물은 예를 들어 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물 R3-N=C=O와 반응시켜 제조할 수 있다.
T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 CR인 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매 중에서 적당한 커플링제 (에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드, 4-디메틸아미노피리딘 또는 HOBT 등)의 존재하에 하기 화학식 (XV)의 화합물을 산 R4C02H에 커플링시켜 제조할 수 있다:
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T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물은 염기 및 용매 (디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 등)의 존재하에 화학식 (XV)의 화합물을 염화술포닐 R4S(O)2Cl에 커플링시켜 제조할 수 있다.
화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 이용하여 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 환원적으로 아미노화하여 R2가 수소인 화합물을 수득하거나, 아미노니트릴 형성 후 그리냐드 반응으로 R2가 알킬인 화합물을 수득하여 제조할 수 있다:
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화학식 (XVI)의 화합물은 승온에서 (예를 들어 톨루엔 환류 중에서)을 CH2=CR5-S(O)2NHR3과 반응시킨 후, 실릴 에놀 에테르를 가수분해하여 (아세트산 등을 이용함) 제조할 수 있다.
Y가 CR5이고 R5가 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 0℃ 이하에서 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 이가음이온 (R3은 H임) 또는 모노음이온 (R3은 알킬임) (적합한 염기, 예를 들어 LDA로 형성됨)을 알킬화제 (예를 들어 R5-L, 여기서 L은 트리플레이트 또는 할라이드 등과 같은 이탈기임)와 반응시킴으로써 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 추가의 화합물은 상기 기재한 경로, 문헌에 기재된 방법 또는 하기 기재한 실시예를 적용시켜 제조할 수 있다. 상기 확인된 중간체는 시판되는 것이거나 문헌에 기재된 방법을 이용하거나 적용시켜 제조할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia),(Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물)의 제조 방법을 제공한다.
본원에서 정의한 화학식 (X), (XI), (XIV), (XV), (XVIII) 및 (XIX)의 중간체는 신규하고, 상기 중간체 및 그의 제조 방법은 본 발명의 추가의 특성으로서 제공된다.
본 발명의 화합물은 제약으로서의 활성, 특히 케모킨 수용체 (특히 CCR3) 활성의 조절자로서의 활성을 갖고, 자가면역, 염증성, 증식성 또는 초증식성 질병, 또는 면역적으로 매개되는 질병 (이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 포함함)의 치료에 사용할 수 있다.
한 측면에서 상기 상태의 예는:
(1) (호흡기) 기도의 폐쇄 질병: 예를 들면, 만성 폐쇄 폐 질병 (COPD) (비가역성 COPD 등); 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 기관지염 {호산성 기관지염 등}; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 태지성 (caseosa) 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소 또는 위막 (pseudomembranous) 비염 또는 피부샘 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염; 사르코이드증; 농부폐 (farmer's lung) 및 관련 질병; 비측 폴립증; 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침 또는 의원 유도된 기침의 치료;
(2) (골 및 관절) 관절염, 예를 들어 류마티스성, 감염성, 자가면역성, 음성혈청반응성 척추관절병증 (강직 척추염, 건선 관절염 또는 라이터병 등), 베제트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 물집성 천포창, 표피박리증 물집, 두드러기, 혈관진피증 (angiodermas), 맥관염 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 창자에서 먼 곳 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진)에 효과를 미치는 코엘리악 (Coeliac) 질병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 대장 질병 또는 식품 관련 알레르기;
(5) (동종이식 거부반응) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병; 및(또는)
(6) (다른 조직 또는 질병) 알쯔하이머병, 다중 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스 등), 홍반, 하시모토 갑상선염, 중증근육무력증, 제I형 당뇨, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나병 (나종성 나병 등), 페리돈탈 질병, 세자리 (Sezary) 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 월경 주기의 장애이다.
또한, 본 발명의 화합물은 H1 길항제이고, 알레르기성 장애의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적으로 감기로서 언급되는 징조 및 증후 (예를 들어 감기 또는 인플루엔자 또는 다른 관련된 호흡기 바이러스 감염의 징조 및(또는) 증후)를 제어하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 특성에 따르면, 본 발명은 치료요법 (therapy)으로 온혈 동물 (인간 등)을 치료 (예방을 포함함)하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 특성에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 케모킨 수용체 활성 (특히 CCR3 수용체 활성)을 조절하거나 H1을 길항하는 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 등의 온혈 동물에서 케모킨 수용체 활성 (특히 CCR3 수용체 활성)을 조절하거나 H1을 길항하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 치료요법 (예를 들어 인간 등과 같은 온혈 동물에서 케모킨 수용체 활성 (특히 CCR3 수용체 활성)을 조절하거나 H1을 길항함)에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 인간 등의 온혈 동물에서 하기의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡기) 기도의 폐쇄 질병: 예를 들면, 만성 폐쇄 폐 질병 (COPD) (비가역성 COPD 등); 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 기관지염 {호산성 기관지염 등}; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 태지성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소 또는 위막 비염 또는 피부샘 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질병; 비측 폴립증; 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침 또는 의원 유도된 기침의 치료;
(2) (골 및 관절) 관절염, 예를 들어 류마티스성, 감염성, 자가면역성, 음성혈청반응성 척추관절병증 (강직 척추염, 건선 관절염 또는 라이터병 등), 베제트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 물집성 천포창, 표피박리증 물집, 두드러기, 혈관진피증, 맥관염 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 창자에서 먼 곳 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진)에 효과를 미치는 코엘리악 질병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 대장 질병 또는 식품 관련 알레르기;
(5) (동종이식 거부반응) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병; 및(또는)
(6) (다른 조직 또는 질병) 알쯔하이머병, 다중 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스 등), 홍반, 하시모토 갑상선염, 중증근육무력증, 제I형 당뇨, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나병 (나종성 나병 등), 페리돈탈 질병, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 월경 주기의 장애.
추가의 측면에서 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 태지성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소 또는 위막 비염 또는 피부샘 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염 등을 포함함}의 치료에 유용하다.
추가의 측면에서 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염은천식의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 천식 또는 비염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가로 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 케모킨 매개의 질병 상태 (특히 CCR3 매개의 질병 상태, 특히 천식)의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것으로 포함하는, 케모킨 매개의 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
인간 등과 같은 온혈 동물의 치료학적 치료를 위해, 특히 케모킨 수용체 (예를 들어 CCR3 수용체) 활성을 조절하거나 H1을 길항하기 위해 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용하기 위하여, 보통 표준 제약 실습에 따라 상기 성분을 제약 조성물로서 제형화한다.
그러므로 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분), 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서 본 발명은 활성 성분과 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방법에 따라, 제약 조성물은바람직하게는 0.05 내지 99％w (중량％), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80％w, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70％w, 매우 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 것이고, 여기서 모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명의 제약 조성물은 질병 상태에 대한 표준 방식으로 투여할 수 있고, 예를 들어 국소 (폐 및(또는) 기도 또는 피부 등으로), 경구, 직장 또는 비경구 투여로 치료하는 것이 바람직하다. 상기 목적상 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해 에어로졸, 건조 분말 제형, 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제, 과립제, 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁액제, (지질) 에멀젼제, 분산성 산제, 좌제, 연고제, 크림제, 점적제 및 멸균된 주사가능한 수성 또는 오일성 용액제 또는 현탁액제 등의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태인 경구 투여에 적합한 것으로서, 예를 들어 O.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제이다.
다른 측면에서 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 것이다.
예를 들어 본 발명의 화합물 0.01 mgkg-1내지 100 mgkg-1, 바람직하게는 O.1 mgkg-1내지 20 mgkg-1의 범위의 투여량을 각각의 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여할 수 있고, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여량은 볼러스 주사로 투여할 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은일정 시간 동안의 연속 주입으로 투여할 수 있다. 별법으로, 1일 비경구 투여량에 대략 등가인 1일 경구 투여량을 각각의 환자에게 투여할 수 있고, 상기 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
인간에서 치료적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물 (예를 들어 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 또는 (Ih)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (이하 화합물 X)을 함유하는 대표적인 제약 제형을 하기에 예시한다:
(a)
정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스 Ph.Eur. 179
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산마그네슘 3.0
(b)
정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스 Ph.Eur. 229
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산마그네슘 3.0
(c)
정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph.Eur. 92
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
스테아르산마그네슘 1.0
(d)
캡슐제 mg/캡슐제
화합물 X 10
락토스 Ph.Eur. 389
크로스카르멜로스 나트륨 100
스테아르산마그네슘 1.0
(e)
주사제 I (50 mg/ml)
화합물 X 5.0 %w/v
등장 수용액 100%까지
완충액, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 공용매 또는 히드록시-프로필 시클로덱스트린 등과 같은 착화제를 사용하여 제형을 보조할 수 있다.
상기 제형은 제약 업계에 공지된 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 수단으로, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅물을 제공하여 장용성으로 코팅할 수 있다.
이제, 본 발명은 달리 기술하지 않는다면 하기 비제한적 실시예로 예시될 것이다:
(i) 주어진다면,1H NMR 데이타가 인용되며 이는 주요 진단상 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 달리 기술하지 않는다면 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로서 제시되며, 용매로서 퍼듀테리오 DMSO-D6 (CD3SOCD3), 메탄올-D4 (CD30D) 또는 CDCl3을 사용하여 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정하고;
(ii) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 프로브를 이용하는 화학적 이온화 (CI) 방법으로 70 전자볼트의 전자 에너지로 수행하며; 여기서 지시된 이온화는 전자 충격 (EI) 또는 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자분무 (ESI)로 수행되고; m/z에대한 값이 제시되는 경우, 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만을 보고하였고, 달리 기술하지 않는다면 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이고;
(iii) 실시예 및 방법의 표제 및 부표제 화합물은 ACD/색인 명칭 프로그램 버전 4.55 (Advanced Chemistry Development, Inc)를 사용하여 명명하고;
(iv) 달리 기술하지 않는다면, 역상 HPLC은 시메트리 (Symmetry), 노바파크 (NovaPak) 또는 엑스테라 (Xterra) 역상 실리카 컬럼을 사용하여 수행하며;
(v) 하기 약어를 사용한다:
RPHPLC 역상 HPLC
DEAD 디에틸-아조디카르복실레이트
NMP N-메틸피롤리돈
CDI N,N'-카르보닐 디이미다졸
THF 테트라히드로푸란
DCM 디클로로메탄
TFA 트리플루오로아세트산
m.pt. 융점
MTBE tert-부틸 메틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
Boc 또는 BOC tert-부톡시카르보닐
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
EDCI 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
PYBROPTM 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMSO 디메틸술폭시드
Ac 아세테이트
aq 수성
RT 실온
IPA 이소-프로필 알콜
LDA 리튬 디이소프로필아미드
equiv. 등가물들
실시예 1A
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드 (화학식 (Ia)의 화합물의 예).
디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (방법 C; 0.197 g)의 용액에 4-플루오로벤젠술포닐 이소시아네이트 (0.121 g)를 적가하고, 반응물을 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 RPHPLC (워터즈 (Waters) 엑스테라 (Xterra) (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 75 : 25에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg; MS[M+H]+(APCI+)530/532)을 수득하였다.
실시예 1B 내지 1AV는 화학식 (Ia)의 화합물의 예이고 실시예 1A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 몇몇 실시예에서는 크로마토그래피 후에 재결정화가 요구되었다.
실시예 2A
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-벤젠메탄술폰아미드 (화학식 (Ia)의 화합물의 예).
디클로로메탄 (5 ml) 중 파라-니트로페닐클로로포르메이트 (0.141 g)의 교반 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.086 g)을 첨가하였다. 2분 후에 벤젠메탄술폰아미드 (0.120 g)를 첨가하고, 그 후 트리에틸아민 (0.078 g)을 첨가하였다. 30분 후에 4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (방법 C; 0.230 g)을 첨가하고 반응물을 남겨 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 6분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 90 : 10에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (202 mg)을 수득하였다.
ES+ 526/528
실시예 2B 내지 2X는 화학식 (Ia)의 화합물의 예이고 실시예 2A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 3A
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-N,4-디메틸-벤젠술폰아미드 (R3이 수소가 아닌 경우 화학식 (Ia)의 화합물의 예).
메탄올/디클로로메탄 (1 : 1, 40 ml) 중 N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 1B, 0.3 g)의 용액에 (트리메틸실릴) 디아조메탄 (헥산 중 2 M) (5 ml)을 적가하였다. 반응물을 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 6분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 75 : 25에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (83 mg)을 수득하였다.
실시예 4A
N-벤조일-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
벤조일 술파모일 클로라이드 (DE931225, (1955) Chemical Abstracts 1956, 50, 7861a; 248 mg)를 THF (5 ml) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (170 ㎕)를 160초 동안 적가하고 용액을 25분 동안 교반하였다. THF (5 mol) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (방법 C; 329 mg)을 35분 동안 적가하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼, 용출액 0.1％ aq 암모늄 아세테이트 : 아세토니트릴 75-5 : 25-95)로 정제하여 표제 화합물 (37 mg; MS[M+H]+(APCI+) 512/514)을 수득하였다.
실시예 5A
N-벤조일-4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1,4'-비피페리딘 (방법 C 참조; 240 mg)을 디클로로메탄 (1O ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (107 ㎕)을 첨가한 후에 벤조일 술파모일 클로라이드 (154 mg)를 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 6분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 90 : 10에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, MS[M+H]+(APCI+) 526/528; 융점 223℃)을 수득하였다.
실시예 5B 내지 5E는 화학식 (Ia)의 화합물의 예이고 실시예 5A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 6A
트랜스 4-클로로-N-[[4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]시클로헥실]카르보닐]-벤젠술폰아미드 (화학식 (Ic)의 화합물의 예).
나트륨 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트 (방법 F, 111 mg), EDCI (99 mg), HOBT (97 mg), DMAP (32 mg) 및 클로로벤젠술폰아미드 (98 mg)을 DMF (3 ml) 중에서 합하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼, 용출액 0.1％ 수성 암모늄 아세테이트 : 아세토니트릴 75-25 : 25-75)로 정제하여 표제 화합물 (18 mg;MS[M+H]+(APCI+) 545/547/549)을 수득하였다.
실시예 7A
N-벤조일-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드 (화학식 (Id)의 화합물의 예).
4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드 (방법 H, 200 mg) 및 트리에틸오르토벤조에이트 (3 ml)를 16시간 동안 150℃로 가열한 후, 상온으로 도달시켰다. 2 M HCl (2 ml)을 첨가하고 생성된 용액을 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (24 : 1 디클로로메탄 : 메탄올), 이후의 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 6분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 75 : 25에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (융점 65-80℃; MS [M+H]+(ES+) 476/478)을 수득하였다.
실시예 8A
N-(3,4-디클로로벤조일)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
상온에서 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (방법 G, 200 mg), 3,4-디클로로벤조일클로라이드 (102 mg) 및 트리에틸아민 (0.07 ml)를 디클로로메탄 (10 ml) 중에서 24시간 동안 함께 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 생성물을 RPHPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 6분 동안 0.2％ aq 암모니아/아세토니트릴 75 : 25에서 5 : 95)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg; 융점 166-167℃; MS APCI 580/582/584 (M+H))을 수득하였다.
실시예 8B 내지 8F는 화학식 (Ib)의 화합물의 예이고 실시예 8A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 몇몇 실시예에서는 크로마토그래피 후에 재결정화가 요구되었다.
실시예 9A
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(4-메틸벤조일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
디클로로메탄 (5 ml) 중 1,1-디메틸에틸[4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘-1'-일]술포닐카르바메이트 (방법 L; 400 mg) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)을 상온에서 4-메틸벤조일클로라이드 (163 mg)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 증발시키고 잔류물을 DMSO (1 ml)에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼) (아세토니트릴/수성 암모니아 구배)로 정제하여 표제 화합물을백색 고체 (70 mg)로서 수득하였다.
실시예 9B 및 9C는 화학식 (Ib)의 화합물의 예이고 실시예 9A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 10A
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드, 나트륨 염 (화학식 (Ia)의 화합물의 예).
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드 (0.05 g)에 0.1 M 수산화나트륨 (0.949 ml) 및 메탄올 (5 ml)을 첨가하였다. 출발 물질이 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
융점 201℃
실시예 10B 내지 10D는 화학식 (Ia)의 화합물의 예이고 실시예 10A의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 11A
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[(1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀리닐)카르보닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
디클로로메탄 중 1,1-디메틸에틸[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘] -1'-일]술포닐]-카르바메이트 (방법 L; 0.305 g)의 용액에 1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀린카르보닐 클로라이드 (0.147 g, 환류하에서 상응하는 산을 티오닐 클로라이드로 처리하여 제조함)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.097 ml)을 첨가하고 반응물을 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하면서 생성된 생성물을 DMSO에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.2％ 암모니아)/아세토니트릴 75％에서 5％로 하강)로 정제하여 1,1-디메틸에틸[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]술포닐][(1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀리닐)카르보닐]-카르바메이트 (MS [M+H]+(ES+) 679/681)를 수득하였다.
1,1-디메틸에틸[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]술포닐][(1,2-디히드로-1-옥소-4-이소퀴놀리닐)카르보닐]-카르바메이트를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하고 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 DMSO에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.2％ 암모니아)/아세토니트릴 90％에서 5％로 하강)로 정제하여 표제 화합물 (0.028 g)을 수득하였다.
융점 200℃
실시예 12A
N-(시클로헥실카르보닐)-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
클로로포름 중 1,1-디메틸에틸[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]술포닐]-카르바메이트 (방법 L; 0.305 g)의 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.094 ml), 트리에틸아민 (0.097 ml) 및 디메틸아미노피리딘 (0.086 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 300W의 CEM 디스커버 (Discover) 마이크로파에서 5초 동안 가열하여 50℃의 온도에 도달시켰다; 압력을 발전시킴. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 DMSO에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.2％ 암모니아)/아세토니트릴 90％에서 5％로 하강)로 정제하여 표제 화합물 (0.176 g)을 발포체로서 수득하였다.
실시예 13A
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-메틸-1-옥소프로필)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (방법 G; 0.408 g)의 용액에 2-메틸-프로파노일 클로라이드 (0.126 ml), 트리에틸아민 (0.167 ml) 및 디메틸아미노피리딘 (0.147 g)을 첨가하였다. 50W의 전력을 이용하여 반응물을 50℃에서 10분 동안 CEM 디스커버 마이크로파에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 생성된 생성물을 DMSO에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.1％ 수성 암모늄 아세테이트)/아세토니트릴 90％에서 5％로 하강)로 정제하여 표제 화합물 (0.152 g)을 발포체로서 수득하였다.
실시예 14A
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-(2-페닐아세틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (화학식 (Ib)의 화합물의 예).
THF (2 ml) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (방법 G; 0.100 g)의 용액에 칼륨 tert 부톡시드 (0.083 g)를 첨가하고, 1시간 후에 페닐아세틸 클로라이드 (0.097 ml)를 첨가하였다. 12시간 후에 용매를 증발시키고 생성된 생성물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올로 세척한 이소루트 (Isolute) (등록상표) SCX 카트리지상에 로딩하고 메탄올 중의 10％ 암모니아로 용출시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DMSO에 용해시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.2％ 암모니아)/아세토니트릴 90％에서 75％로 하강)로 정제하여 표제 화합물 (O.O1 g)을 수득하였다.
실시예 15A
N-[[4-(3,4-디클로로페녹시)[1,4'-비피페리딘]-1'-일]카르보닐]-2-프로판술폰아미드 (화학식 (Ia)의 화합물의 예).
THF (5 ml) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드 (방법 H; 0.372 g)의 용액에 칼륨 tert 부톡시드 (0.337 g)를 첨가하고, 1시간 후에 2-프로판술포닐 클로라이드 (0.337 ml)를 첨가하였다. 추가의 2시간 후에 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 THF를 증발시켜 침전물이 남겨졌고 이를 수집하였다. 침전물을 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼), (구배, 10분 동안 수성 (0.2％ 암모니아)/아세토니트릴 95％에서 50％로 하강)로 정제하여 표제 화합물 (0.061 g)을 수득하였다.
실시예 16A
4-(3,4-디클로로페녹시)-N-[(4-메틸페닐)술포닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 나트륨 염 (화학식 (Ie)의 화합물의 예).
4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드 (방법 L; 582 mg), 톨루엔염화술포닐 (380 mg) 및 DMAP (180 mg)를 합하고 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.3 ml)을 첨가하고, 35분 후에 두번째 트리에틸아민 (0.3 ml)을 첨가하였다. 용액을 21시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리한 후에 THF로 연화처리하여 고체 (0.65 g)를 수득하였다. 생성물 중 일부 (0.34 g)를 가온된 DMSO (30 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 수성 수산화나트륨 (1 M, 6 ml)을 첨가한 후, 물 (200 ml)을 첨가하였다. 용액을 밤새 냉각시키고 표제 화합물 (175 mg)을 수집하였다.
융점 242-243℃
실시예 16B (화학식 (Ie)의 화합물의 예)는 실시예 16A의 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 크로마토그래피 후에 재결정화가 요구되었다.
특정 중간체의 제조 방법을 하기에 제시한다.
방법 A
[1,4']비피페리디닐-4-올
4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 g) 및 4-히드록시피페리딘 (6.7 g)을 실온에서 30분 동안 디클로로에탄 (200 ml)과 아세트산 (4 ml) 중에서 함께 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (23 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고 잔류물을 물에 취하고, 디에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하고, 수성물질을 pH 9-10로 염기화하고 디클로로메탄 (3 x 200 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시키니 오일 (19g)이 남았다. 상기 오일을 메탄올 (300 ml) 중에 용해시키고 농축 염산 (5 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에 건조상태로 증발시키니 표제 화합물이 히드로클로라이드 염 (15 g)으로서 남았다.
방법 B
4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘
단계 a: tert-부틸 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리딘카르복실레이트
디에틸 아조디카르복실레이트 (41.0 ml)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (800 ml) 중 트리페닐포스핀 (62.9 g)의 용액에 첨가하였다. 15분 후에 3,4-디클로로페놀 (39.1 g)을 첨가하고, 추가의 15분 후에 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 tert-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (48.3 g)를 30분 동안 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 적은 부피로 농축시켰다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 이소-헥산 95 : 5)로 정제하여 부표제 화합물을 오일 (61.3 g)로서 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 246/248 (M-BOC+2H)
단계 b: 4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘
단계 a로부터의 생성물을 디클로로메탄 (600 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (300 ml)을 첨가하였다. 24시간 후에 실온에서 용액을 증발시키고 생성된 고무질을 에테르하에서 연화처리하여 부표제 생성물을 고체 (36.6 g)로서 수득하였다. 수성 NaOH (2 M)를 첨가하여 유리 염기를 유리시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고무질 (25 g)로서 수득하였다.
방법 C
4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4']비피페리딘
단계 a: 4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (1.5 g)을 1,2-디클로로에탄 (21 ml) 중에 용해시켰다. 1-Boc-4-피페리돈 (1.21 g)을 첨가한 후에 NaBH(OAc)3(1.81 g) 및 아세트산 (0.37 g)을 첨가하였다. 18시간 후에 실온에서 NaOH (1 M) 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 92 : 8)로 정제하여 부표제 생성물 (1.97 g; MS: APCI (+ve): 429/431 (M+H))을 수득하였다.
단계 b: 4-(3,4-디클로로-페녹시)-[1,4']비피페리딘
단계 a의 생성물을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (15 ml)을 첨가하였다. 4시간 후에 실온에서 용액을 증발시키고 생성된 고무질을 에테르하에서 연화처리하여 부표제 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 고체 (1.15 g)로서 수득하였다. 수성 NaOH (2 M)를 첨가하여 유리 염기를 유리시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 용매를 증발시켜 부표제 화합물을 고체 (0.68 g)로서 수득하였다.
하기 중간체는 방법 C와 유사한 방식으로 제조하였다:
MS:(M+H)
4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1,4'-비피페리딘 309/311
4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1,4'-비피페리딘 313/315
4-(3,4-디플루오로페녹시)-1,4'-비피페리딘 297
4-(2,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 329/331
4-(2,4-디클로로-3-메틸페녹시)-1,4'-비피페리딘 343/345
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-1,4'-비피페리딘 343/345
14-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,4'-비피페리딘 327/329
22-([1,4'-비피페리딘]-4-일옥시)-5-클로로-피리딘 3
1 출발 물질에 대해서는 DE19837386 참조
2 출발 물질에 대해서는 WO 00/12478 참조
방법 D
4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘
DEAD (0.43 ml)를 실온에서 THF 중 트리페닐포스핀 (0.72 g), 3-클로로-4-플루오로페놀 (0.403 g) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 디옥산 중의 HCl (4 M 2 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조상태로 증발시키고 트리에틸아민 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올 (1O ml) 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (배리안 (Varian), 1O g, 인터내셔날 소르벤트 테크놀로지 (International Sorbent Technology) 제품의 SCX 카트리지인 이소루트 (등록상표) 플래시 SCX-2)에 놓고, 처음에는 메탄올로, 그 후에는 메탄올 중의 10％ NH3로 용출시켰다. 염기성 단편들을 합하고 증발시켜 생성물을 오일 (0.6 g)로서 수득하였다.
하기 중간체는 방법 D와 유사한 방식으로 제조하였다:
MS:(M+H)
4-(4-클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
4-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-피페리딘 230/232
4-(4-클로로-2-메톡시-페녹시)-피페리딘 242/244
4-(4-플루오로-2-메톡시-페녹시)-피페리딘 226
4-(4-메톡시-페녹시)-피페리딘 208
4-p-톨릴옥시-피페리딘 192
4-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
4-(4-클로로-페녹시)-피페리딘 212/214
4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘 196
4-(2,4-디클로로-페녹시)-피페리딘 246/248
4-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘 230/232
4-(2,4-디플루오로-페녹시)-피페리딘 214
4-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-피페리딘 230/232
4-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 210
4-(4-클로로-2,6-디메틸-페녹시)-피페리딘 240/242
4-(2,3-디클로로-페녹시)-피페리딘 246/248
4-(2,5-디클로로-페녹시)-피페리딘 246/248
4-(2-클로로-4-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
4-(2-클로로-5-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
1-[3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-에탄온 234
4-(2-클로로-6-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
4-(4-클로로-2-에틸-페녹시)-피페리딘 240/242
7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴놀린 229
4-(2-tert-부틸-페녹시)-피페리딘 234
4-(인단-5-일옥시)-피페리딘 218
4-(4-클로로-2-시클로헥실-페녹시)-피페리딘 294/296
5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 255/257
4-(4-클로로-2-이속사졸-5-일-페녹시)-피페리딘 279/281
4-(5-클로로-2-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
4-페녹시-피페리딘 178
4-(2,4-디클로로-6-메틸-페녹시)-피페리딘 260/262
4-(3-클로로-4-메틸-페녹시)-피페리딘 226/228
5-클로로-2-(피페리딘-4-일옥시)-벤조니트릴 237/239
4-(2,4-디클로로-3-메틸-페녹시)-피페리딘 260/262
4-(2-에틸-4-플루오로-페녹시)-피페리딘 224
4-(4-메탄술포닐-페녹시)-피페리딘 297
4-(3,4-디클로로-2-메틸페녹시)-피페리딘 260/262
방법 E
4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 4'-시아노-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
4-(3,4-디클로로페녹시피페리딘) (방법 B 단계 b; 500 mg)을 1-Boc-4-피페리돈 (446 mg)과 함께 디클로로에탄 (2 ml) 중에 용해시켰다. 티타늄 테트라이소프로폭시드 (0.85 ml)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔 (5 ml)을 첨가한 후에 디에틸알루미늄 시아나이드 (톨루엔 중의 1 M 용액 3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (5 ml)를 첨가한 후에 물 (0.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 GF 여과지로 여과하고 증발시켜 부표제 화합물 (912 mg; MS[M+H]+ (APCI+) 454/456)을 수득하였다.
b) 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4'-시아노-4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'- 카르복실레이트 (100 mg)를 THF (6 ml) 중에 용해시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3 M, 220 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 마그네슘 브로마이드 (220 ㎕)를 첨가하고 용액을 60시간 동안 더 교반하였다. 탄산칼륨 용액 (포화 수성)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 부표제 화합물 (1OO mg; MS[M+H]+(APCI+) 443/445)을 수득하였다.
c) 4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸-1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페녹시)-4'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1OO mg)를 에탄올 (5 ml) 중에 용해시켰다. 염화수소 (디옥산 중 4 M, 2 ml)를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 추가의 염화수소 용액 (2 ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (95 mg; MS[M+H]+(APCI+) 343/345)을 수득하였다.
방법 F
트랜스 나트륨 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트
a) 에틸 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트
4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (방법 B, 1.44 g), 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (1.O g) 및 아세트산 (0.34 ml)을 THF 10 ml 중에서 합하고 용액을 빙냉시켰다. 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (1.45 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하고 상온으로 도달시켰다. 반응 혼합물을 교반된 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지 (인터내셔날 소르벤트 테크놀로지 이소루트 (등록상표) 플래시 SCX-2)상에서 정제하고, 메탄올로 세척한 후에 생성물을 메탄올 중의 0.7 M 암모니아로 용출시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 90 : 9 : 1 DCM : 메탄올: 트리에틸아민)로 추가로 정제하여 부표제 화합물 (1.59 g; MS[M+H]+(APCI+) 400/402)을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
b) 트랜스 나트륨 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트
에틸 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트 (0.97 g)를 에탄올 중의 나트륨 에톡시드 용액 (나트륨 (1.28 g) 및 에탄올 (100 ml)로부터 제조함)에 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 가열하였다. 아세트산을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트, 물 및 수산화나트륨을 잔류물에 첨가하고, 생성된 불용성 백색 고체를 여과로 수집하고 진공중에 건조시켜 나트륨 아세테이트를 함유하는 부표제 화합물 (469 mg; MS[M-Na]-(APCI-) 370/372)을 수득하였다.
방법 G
4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-술폰아미드
4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (5 g, 0.0152 mol) 및 술파미드 (1.45 g, 0.0152 mol)를 24시간 동안 디옥산 (150 ml) 중에서 함께 환류 교반하였다. 생성된 혼합물 상온으로 냉각시키고, 건조상태로 증발시키고 잔류물을 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (5 g; MS APCI 409/411 (M+H))로서 수득하였다.
방법 H
4-(3,4-디클로로페녹시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복스아미드
4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (2.0 g)을 빙초산 (0.608 ml) 중에 용해시키고, 용액을 물 (6 ml)로 희석시키고, 교반하면서 가온된 물 (3 ml) 중 나트륨 시아네이트 (0.395 g) 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 방치하였다. 용액이 알칼리성으로 될 때까지 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고 물로 세척한 후에 디클로로메탄으로 세척한 후 건조하여 부표제 화합물 (1.3 g; ES+ 372/374)을 수득하였다.
방법 I
2,4-디클로로-3-플루오로페놀
a) N,N-디에틸-4-클로로-3-플루오로페닐 카르바메이트
피리딘 (100 ml) 중 4-클로로-3-플루오로페놀 (26.9 g) 및 디에틸카르바모일 클로라이드 (25 g)의 용액을 12시간 동안 100℃로 가열한 후 냉각시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고 생성물을 디에틸에테르/펜탄 (1 : 1) (50 ml x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 HCl (2 M, 70 ml), NaOH (2 M, 75 ml)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 부표제 화합물을 오일 (37.7 g)로서 수득하였다.
b) N,N-디에틸-2,4-디클로로-3-플루오로페닐 카르바메이트
-90℃에서 THF (100 ml) 및 TMEDA (9.7 ml) 중 N,N-디에틸-4-클로로-3-플루오로페닐 카르바메이트 (15 g)의 용액에 secBuLi (1.3 M, 49.5 ml)를 첨가하면서 온도를 -80℃ 내지 -90℃로 유지하였다. 혼합물을 -80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄 (17.39 g)을 THF (50 ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 상기 기간 동안 반응물을 0℃로 가온하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 생성물을 펜탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 용매를 증발시키고 HPLC (워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼) (구배 (25％ MeCN/NH3(aq) (0.1％)에서 95％ MeCN//NH3(aq) (0.1％))로 여과하여 부표제 화합물을 오일 (9.3 g)로서 수득하였다.
2,4-디클로로-3-플루오로페놀
N,N-디에틸-2,4-디클로로-3-플루오로페닐 카르바메이트 (8.14 g)를 THF (17 ml) 중에 용해시켰다. 수소화 리튬 알루미늄 용액 (THF 중 1 M 33 ml)을 적가하고 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 에탄올을 첨가한 후에 염산 (2 M, 17 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 에테르로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다.
방법 J
2,6-디메틸-벤젠술폰아미드
물 (20 ml) 중 2,6-디메틸-벤젠티올 (2 ml)의 용액에 염소 기체를 15분 동안 도입시켜 오렌지색 고체의 침전물을 수득하였다. 반응물을 마개가 있는 플라스크에서 추가의 60분 동안 교반하였다. 과량의 암모니아 용액 (0.88 sg)을 첨가하고혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 암모니아를 제거한 후 여과하였다. 고체를 물로 세척한 후 이소헥산으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 K
트랜스 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실산
a) 트랜스 에틸 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트
에틸 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트 (방법 F, 단계 a, 0.97 g)를 나트륨 (1.28 g) 및 에탄올 (100 ml)로부터 제조된 나트륨 에톡시드 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산 (O.1 ml)을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트, 물 및 수산화나트륨을 첨가하고 잔류물을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물로 2회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 부표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
b) 트랜스 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실산
트랜스 에틸 4-[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르복실레이트 (0.8 g)를 38℃에서 t-BuOH (180 ml) 중에 용해시켰다. 여기에 칸디아 루고사 (Candia rugosa) 리파제 분말 (3 g)을 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후에 물 (20 ml)을 4시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 48시간 동안 교반하고 여과하였다. 효소를 9 : 1의 t-BuOH : 물 (2 x 20 ml)로 세척하고 여과하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 후에 따라내었다. 생성된 고체를 메탄올/DMSO에 용해시키고 HPLC (샘플의 컬럼상 희석을 이용한 워터즈 엑스테라 (등록상표) 컬럼) (구배 (5％ MeCN/NH3(aq) (0.2％)에서 40％ MeCN//NH3(aq) (0.2％))로 정제하여 표제 화합물 (0.44 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 167-168℃
방법 L
1,1-디메틸에틸 [4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘-1'-일]술포닐카르바메이트
디클로로메탄 (2 ml) 중의 tert-부탄올 (0.48 ml)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (0.43 ml)의 용액에 첨가하면서 0℃에서 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-1,4'-비피페리딘 (1.6 g) 및 트리에틸아민 (0.77 ml)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 O.1 M 염산 (30 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 (20 ml)로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.9 g)로서 수득하였다.
실시예 17
약리학적 분석: 칼슘 유량 [Ca2+]i분석
인간 호산구
상기 기재한 바와 같이 EDTA 항응고된 말초 혈액으로부터 인간 호산구를 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110]. 세포를 재현탁시키고 (5 x 106ml-1), 저농도 칼륨 용액 (LKS; NaCl 118 mM, MgSO40.8 mM, 글루코스 5.5 mM, Na2C038.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl21.8 mM, BSA 0.1％, pH 7.4) 중 5 μM FLU0-3/AM + 플루로닉 (Pluronic) F127 2.2 ㎕/ml (Molecular Probes)로 1시간 동안 실온에서 로딩하였다. 로딩한 후에 세포를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고 2.5 x 106ml-1로 LKS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 96 웰 FLIPr 플레이트 (2시간 동안 5 μM 피브로넥틴으로 예비인큐베이션된 폴리-D-라이신 플레이트 (Becton Dickinson))에 1 웰 당 25 ㎕로 옮겼다. 플레이트를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고, 세포를 LKS (200 ㎕; 실온)로 2회 세척하였다.
실시예의 화합물을 DMSO에 예비-용해시키고 0.1％ (v/v) DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. A50농도의 에오탁신을 첨가하여 분석을 시작하였고, fluo-3 형광 (lEx= 490 nm 및 lEm= 520 nm)에서의 일시적 증가를 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)을 이용하여 모니터링하였다.
에오탁신 (선택적 CCR3 아고니스트)에 의해 유도된 형광 증가가 농도 의존적 방식으로 억제되는 경우에 실시예의 화합물을 길항제로 간주하였다. 형광을 50％ 억제하기 위해 요구되는 길항제의 농도를 사용하여 CCR3 수용체에서 길항제에 대한 IC50을 결정할 수 있다.
인간 호산구 주화성
상기 기재한 바와 같이 EDTA 항응고된 말초 혈액으로부터 인간 호산구를 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110]. 세포를 200 IU/ml 페니실린, 200 ㎍/ml 스트렙토마이신 술페이트를 함유하는 RPMI 중에 10 x 106ml-1로 재현탁시키고 실온에서 10％ HIFCS로 보충하였다.
호산구 (700 ㎕)를 37℃에서 15분 동안 비히클 또는 화합물 (10％ DMSO 중에서 요구되는 최종 농도의 100배) 7 ㎕와 함께 예비-인큐베이션시켰다. 일정 농도의 실시예에 따른 화합물 또는 용매를 함유하는 0.1 내지 1OO nM 농도의 에오탁신(상기 농도 범위에서 선택적 CCR3 아고니스트) 28 ㎕를 주화성 플레이트의 더 낮은 웰에 첨가함으로써 주화성 플레이트 (ChemoTx, 3 ㎛ 세공, Neuroprobe)에 로딩하였다. 이어서, 필터를 웰 상에 놓고 호산구 현탁액 25 ㎕를 필터의 상부에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 95％ 공기/5％ C02의 분위기로 습윤 인큐베이터에서 인큐베이션하여 주화성을 갖게 하였다.
이동하지 않은 세포를 포함하는 매질을 상기 필터로부터 조심스럽게 흡인시켜 폐기하였다. 필터를 5 mM EDTA를 함유하는 포스페이트 완충된 염수 (PBS)로 1회 세척하여 임의의 유착성 세포를 제거하였다. 필터를 통해 이동한 세포를 원심분리 (실온에서 5분 동안 300 xg)로 펠렛화하고, 필터를 제거하고 상층액을 96-웰 플레이트 (Costar)의 각 웰로 옮겼다. 0.5％ 트리톤 (Triton) x 1OO을 함유하는 PBS 28 ㎕를 첨가하고 동결/해동을 2회 순환하여 펠렛화된 세포를 용해시켰다. 이어서, 세포 용해물을 상기 상층액에 첨가하였다. 상층액에서 호산구 퍼옥시다제 활성을 측정하여 [Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209]의 방법에 따라 이동한 호산구의 수를 정량하였다.
에오탁신에 대한 농도 반응이 대조군 곡선의 우측으로 이동한 경우에, 실시예의 화합물을 에오탁신 매개의 인간 호산구 주화성의 길항제로 간주하였다. 화합물의 존재 또는 부재하에서 50％의 주화성을 제공하기 위해 요구되는 에오탁신의 농도를 측정하여 CCR3에서 화합물의 겉보기 친화성을 계산할 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    T는 C(O) 또는 S(O)2이고;
    W는 C(O) 또는 S(O)2이고;
    X는 CH2, O 또는 NH이고;
    Y는 CR5또는 N이고;
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR25, OC(O)NR6R7, NR8R9, NR10C(O)R11, NR12C(O)NR13R14, S(O)2NR15R16, NR17S(O)2R18, C(O)NR19R20, C(O)R21, CO2R22, NR23C02R24, C1-6알킬, CF3, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, OCF3, C1-6알콕시(C1-6)알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-10시클로알킬 (그 자체가 C1-4알킬 또는 옥소로 임의로 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴(C1-4)알콕시로 임의로 치환되며, 이때 바로 상기의 임의의 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4알킬), S(O)2NH2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환되고;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22및 R23은 독립적으로 수소, C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-l0시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C02H, CO2(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3으로 임의로 치환됨)이고;
    별법으로 NR6R7, NR8R9, NR13R14, NR15R16, NR19R20또는 N(C1-4알킬)2는 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 1,4-모르폴린 또는 1,4-피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
    R25, R18및 R24는 독립적으로 C1-6알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10시클로알킬로 임의로 치환됨), CH2(C2-6알케닐), 페닐 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2(또한 상기 알킬기는 결합하여 상기 R6및 R7에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), C02H, C02(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), NHS(O)2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3또는 OCF3로 임의로 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 1개 이상의 불소, 염소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T 및 W 중 하나가 C(O)이고 다른 하나가 S(O)2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T가 C(O)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 S(O)2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 제1항에 제시한 것으로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  11. a. R3이 수소이고 T가 C(O)이며 Y가 N인 경우, 적합한 온도에서 적합한 용매의 존재하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 R4WN=C=O의 이소시아네이트와 반응시키는 단계;
    b. T가 C(O)이고 W가 S(O)2이며 Y가 N인 경우, 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (XXII)의 화합물과 반응시키는 단계;
    c. R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 경우, 적합한 온도에서 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 단계;
    d. R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 경우, 실온에서 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XVIII)의 화합물을 아실 할라이드R4COHal와 반응시키는 단계;
    e. R3이 수소이고 T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 N인 경우, 예를 들어 실온에서 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 아실 할라이드 R4COHal와 반응시킨 후, 이로써 형성된 카르바메이트를 탈보호시키는 단계;
    f. T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 N인 경우, 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (X)의 화합물을 술폰아미드 R4S(O)2NHR3와 반응시키는 단계;
    g. T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 N인 경우, 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식 (XVIII)의 화합물을 염화술포닐 R4SO2Cl과 반응시키는 단계;
    h. T가 C(O)이고 W가 S(O)2이며 Y가 CR5인 경우, 먼저 하기 화학식 (XI)의 화합물을 가수분해하고, 이로써 형성된 생성물을 적당한 커플링제의 존재하에 적합한 용매 중에서 R4S(O)2NHR3와 반응시킴으로써 제조할 수 있는 단계;
    i. T 및 W가 모두 C(O)이고 Y가 CR5또는 N인 경우, R4C(OR')2N(CH3)2또는 R4C(OR')3(여기서, R'는 메틸 또는 에틸이거나 (OR')3은 (OCH2)3CCH3임)의 존재하에하기 화학식 (XIV)의 화합물을 가열함으로써 제조할 수 있는 단계;
    j. T가 S(O)2이고 W가 C(O)이며 Y가 CR5인 경우, 적당한 커플링제의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (XV)의 화합물을 산 R4C02H에 커플링시키는 단계;
    k. T 및 W가 모두 S(O)2이고 Y가 CH인 경우, 염기 및 용매의 존재하에 하기 화학식 (XV)의 화합물을 염화술포닐 R4S(O)2Cl에 커플링시키는 단계;
    l. R3이 수소가 아닌 경우, R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 적합한 알킬화제로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있는 단계; 또는
    m. Y가 CR5이고 R5가 수소가 아닌 경우, Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물로부터 이가음이온 (R3은 H임) 또는 모노음이온 (R3은 알킬임) (적합한 염기를 이용하여 형성됨)을 적합한 용매 중에서 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 XXII>
    <화학식 IX>
    <화학식 XVIII>
    <화학식 XIX>
    <화학식 X>
    <화학식 XI>
    <화학식 XIV>
    <화학식 XV>
    상기 식에서,
    에스테르는 C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
  12. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 치료요법 (therapy)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  14. 치료요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 용도.
  15. 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 염의 용매화물의 치료학적 유효량을 케모킨 매개의 질병 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질병을 앓고 있거나 상기 질병의 위험이 있는 포유동물에서 케모킨 매개의 질병 상태를 치료하는 방법.
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