JP3857270B2 - ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体 - Google Patents

ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、医薬活性を有するピペリジン誘導体、上記誘導体の製造方法、上記誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としての上記誘導体の使用に関するものである。
医薬活性ピペリジン誘導体は、国際公開第ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７号に開示されている。
ケモカイン類は、炎症部位にマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基性細胞および好中球を誘引する広範で多様な細胞により放出される走化性サイトカイン類であり、また免疫系の細胞の成熟においてある一定の役割を演じる。ケモカイン類は、喘息およびアレルギー疾患、並びに自己免疫病状、例えば慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症を含む様々な病気および障害における免疫および炎症応答において重要な役割を演じる。これらの小さな分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増大中のスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを呈する２つの主要群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃまたはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃまたはβ)ファミリーに分けられ得る。これらは、ＮＨ近位システイン残基対間における単一アミノ酸挿入および配列類似性に基いて区別される。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球の幾つかの強力な化学的誘引物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を包含する。
Ｃ−Ｃケモカインは、好中球ではなく単球およびリンパ球の強力な化学的誘引物質、例えばヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation,Normal T Expressed and Secreted、ケモカインの１種)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を包含する。
ケモカイン類の作用は、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリーにより伝達されることが試験で立証されており、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と称される受容体が含まれる。これらの受容体を調節する薬剤は例えば上述の障害および病気の処置において有用であるため、これらの受容体は薬剤開発についての優れた標的を表す。
ヒスタミンは、塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンデカルボキシラーゼによりヒスチジンから形成される。これは、体のほとんどの組織で見出されるが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度で存在する。細胞レベルでは、炎症細胞、例えばマスト細胞および好塩基性細胞は大量のヒスタミンを貯蔵する。マスト細胞および好塩基性細胞の脱顆粒および後続のヒスタミン放出は、アレルギー病状の臨床発現に関与する根元的機構であることが認められている。ヒスタミンは、特異的ヒスタミンＧタンパク質結合受容体に対する効果によりその作用を生じ、３つの主要タイプ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３を有する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー疾患、特に鼻炎およびじん麻疹の患者の処置で使用される最大クラスの医薬を構成する。Ｈ１のアンタゴニストは、例えば後毛細管小静脈平滑筋に対するヒスタミンの作用を遮断することによるアレルギー応答の制御に有用であり、血管透過性、滲出および浮腫を減少させる。アンタゴニストはまた、ｃ型侵害受容神経線維におけるＨ１受容体に対するヒスタミンの作用の遮断をもたらすことにより、掻痒およびくしゃみを減少させる。
ウイルス感染は、肺炎を誘発することが知られている。一般的な風邪は気道におけるエオタキシンの粘膜排出量を増加させることが実験的に示されている。鼻へエオタキシンを滴注することにより、一般的な風邪の兆候および徴候をある程度模倣し得る。(Greiff L et al、Allergy(１９９９)５４(１１)１２０４−８[実験的一般的風邪はアトピー個体においてエオタキシンの粘膜排出量を増加させる]およびKawaguchi M et al、Int.Arch.Allergy Immunol.(２０００)１２２ Ｓ１ ４４[ウイルスＡ感染後の正常気道上皮細胞によるエオタキシンの発現]参照)。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0003857270
 ［式中、
ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、
ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
ＹはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は水素または所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
ただし、上述のアリールおよびヘテロシクリル部分は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ(好ましくはアセタールを形成しない)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１-４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１-４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１-４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１-４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１-４)アルコキシにより置換されていてもよく、前述のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれかは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよく、
ｐおよびｑは、独立して０、１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)であり、
択一的にＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１９Ｒ２０またはＮ(Ｃ１-４アルキル)２は、独立して、４〜７員複素環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は所望により遠位の窒素がＣ１-４アルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ２５、Ｒ１８およびＲ２４は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)である］
で示される化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
本発明のある種の化合物は、種々の異性体形態(例えば鏡像体、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在し得る。本発明は、上記異性体およびあらゆる比率でのその混合物を全て包含する。
適切な塩類には、酸付加塩類、例えば塩酸塩、ジ塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ジ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩がある。塩類はまた、金属塩類、例えばアルカリ金属塩類(例えばナトリウム塩)を包含する。
本発明化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得、本発明は上記溶媒和物を全て包含する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
アルキル基および部分は(アルコキシの場合を含む)は、直鎖または分枝状鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチルまたは１,１−ジメチルエチルである。
アルケニルは、例えばビニルまたはアリルである。
アルキニルは、例えばプロパルギルである。
シクロアルキルは、単、二または三環式であり、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはカンホリルである。シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環と縮合していてもよい(例えばビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成する)。
ハロアルキルは、好ましくはＣＦ３である。ハロアルコキシは、好ましくはＯＣＦ３である。
アリールは、好ましくはフェニルまたはナフチルである。
アリールアルキルは、好ましくはアリール(Ｃ１−４アルキル)、例えばベンジルまたは２−フェニルエチ−１−イルである。
ヘテロシクリルは、所望により１個またはそれ以上の他の環と縮合していてもよく、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族５または６員環、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られている)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニルにおける)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られている)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られている)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニルにおける)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２a]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られている)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られている)、キノオキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロモニルにおける)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニルにおける)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イルにおける)、キノリニル、イソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イルにおける)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル、または１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イルにおける)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イルにおける)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られている)、またはそのＮ−オキシド(例えばピリジンＮ−オキシド)、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば１−オキシド−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル化合物である。
一実施態様において、本発明は、式(Ｉ)において、ＴがＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、ＷがＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、Ｘが、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、ＹがＣＲ５またはＮであり、Ｒ１が、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３が水素または所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ４が、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ５が、水素またはＣ１−６アルキルであり、ただし、上述のアリールおよびヘテロシクリル部分が、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１-４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１-４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１-４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１-４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１-４)アルコキシにより置換されていてもよく、前述のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれかが、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２, シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよく、ｐおよびｑが、独立して０、１または２であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)であり、択一的にＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１９Ｒ２０が、独立して、４〜７員複素環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者が所望により遠位の窒素がＣ１-４アルキルにより置換されていてもよく、Ｒ２５、Ｒ１８およびＲ２４が、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)である化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
さらに別の態様において、ＸはＯである。
別の態様において、Ｒ１は、１個またはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)により置換されたフェニルである。
さらなる態様において、Ｒ１は、所望により(例えば１個、２個または３個の)ハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)により置換されていてもよいフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ１は、１個、２個または３個のフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシにより置換されたフェニルである。別の態様において、Ｒ１は、所望によりハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)により置換されていてもよい、特に所望により(例えば独立して１個、２個または３個の、特に２個または３個の)フルオロ、クロロまたはメチルにより置換されていてもよいフェニルである。さらに別の態様において、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニル、またはさらに２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。
別の態様において、ＴおよびＷのうち一方はＣ(Ｏ)であり、他方はＳ(Ｏ)２である。
さらに別の態様において、ＴはＣ(Ｏ)である。
別の態様において、ＷはＳ(Ｏ)２である。
本発明のさらに別の態様において、そしてＹがＣＲ５であるとき、式(Ｉ)の化合物は、好ましくは相対的立体化学に関してトランスである、すなわち、ピペリジン環およびＴ−Ｎ(Ｒ３)−Ｗ−Ｒ４基は両方ともシクロヘキサン環で赤道結合している。
本発明のさらに別の態様において、ＹはＣＨまたはＮ、特にＮである。
さらに別の態様において、Ｒ２は水素またはメチルであり、例えばＲ２は水素である。
さらに別の態様において、Ｒ３は水素またはメチルであり、例えば水素である。
さらに別の態様において、Ｒ４は非置換フェニル、モノ置換フェニル、非置換ヘテロシクリルまたはモノ置換ヘテロシクリルであり、置換基は、上記のものから選択される。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉ)において、Ｒ４が、所望により１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＯ２ＣＨ３)、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)またはＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−４アルキルである)により置換されていてもよいアリール(例えばフェニルまたはナフチル、特にフェニル)、または所望によりオキソ、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−４アルキルである)、ピペリジニルまたはモルホリニルにより置換されていてもよいヘテロシクリル(例えばイミダゾリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジルまたはジヒドロイソキノリニル)である化合物を提供する。別の態様において、Ｒ４は、所望により１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＣＯ２ＣＨ３)、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えばＳ(Ｏ)２ＣＨ３)またはＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−４アルキルである)により置換されていてもよいフェニルである。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４は置換(特にモノ置換)フェニルであり、置換基は上記のものから選択される。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４はフェニルまたはヘテロシクリルであり、そのどちらかは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり(好ましくは２)、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２により置換されていてもよい。
さらに別の態様において、Ｒ４はフェニルまたはヘテロシクリルであり、そのどちらかは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり(好ましくは２)、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２により置換されていてもよい。
一態様において、可変Ｒ４は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり(好ましくは２)、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)により置換されていてもよいフェニルである。
別の態様において、可変Ｒ４は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり(好ましくは２)、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)またはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)により置換されていてもよいフェニルである。
別の態様において、可変Ｒ４は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである)またはＣ１−４ハロアルキルチオにより置換されていてもよいフェニルである。
別の態様において、可変Ｒ４は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−６アルキルである)、Ｃ１−４アルキル(それ自体所望によりＳ(Ｏ)２フェニルにより置換されていてもよい)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ２６(ただし、ｋは０、１または２であり、Ｒ２６は、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである)またはＣ１−４ハロアルキルチオにより置換されていてもよいフェニルである。
アミン基ＮＲ８Ｒ９は、例えば、モノ−(Ｃ１−４)アルキルアミノ(例えばＮＨＣＨ３またはＮＨＣＨ２ＣＨ３)またはジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノ(例えばＮ(ＣＨ３)２)である。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン(例えばフッ素または塩素)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)またはＮＲ８Ｒ９(ただし、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、ＮＲ８Ｒ９は特にＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＮ(ＣＨ３)２である)によりモノ置換されたフェニルである。
さらに別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されたフェニルである。
本発明のさらに別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン(特に塩素)またはＣ１−４アルキル(特にメチル)によりモノ置換されたフェニルである
さらに別の態様において、Ｒ５は水素である。
別の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩、例えば式(Ｉ)の化合物の金属塩{例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)}を提供する。
式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)および(Ｉｈ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の例である。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉａ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｂ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｃ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。別の態様において、式(Ｉｃ)の化合物は、好ましくは相対的立体化学に関してトランスである、すなわち、ピペリジン環およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｓ(Ｏ)２Ｒ４基は、両方ともシクロヘキサン環で赤道結合している。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｄ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｅ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｆ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。別の態様において、式(Ｉｆ)の化合物は、好ましくは相対的立体化学に関してトランスである、すなわち、ピペリジン環およびＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ４基は、両方ともシクロヘキサン環で赤道結合している。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｇ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。別の態様において、式(Ｉｇ)の化合物は、好ましくは相対的立体化学に関してトランスである、すなわち、ピペリジン環およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ４基は、両方ともシクロヘキサン環で赤道結合している。
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉｈ)：
Figure 0003857270
 (式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記の意味である)
の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。別の態様において、式(Ｉｈ)の化合物は、好ましくは相対的立体化学に関してトランスである、すなわち、ピペリジン環およびＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ３)Ｓ(Ｏ)２Ｒ４基は、両方ともシクロヘキサン環で赤道結合している。
式(Ｉａ)の化合物は、例えば：
Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]− ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド;
３−シアノ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンメタンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−メタンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−Ｎ,４−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
３−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
３,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
３−シアノ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−[[[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]アミノ]スルホニル]−安息香酸、メチルエステル;
２−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[５−[[[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]アミノ]スルホニル]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]−アセトアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−ナフタレンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４−ジメチル−５−チアゾールスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンスルホンアミド;
５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
５−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]テトラヒドロ−３−チオフェンスルホンアミド; １,１−ジオキシド
４,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
４−ｎ−ブチル−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
２,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−チオフェンスルホンアミド;
４−ｎ−ブトキシ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド;
５−アミノ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−１,３,４−チアジアゾール−２−スルホンアミド;
４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(４−モルホリニル)−３−ピリジンスルホンアミド;
６−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−ピリジンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(１,１−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
３−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
３−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
３,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
２−[[[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]アミノ]スルホニル]−安息香酸メチル;
２−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
４,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
２,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−チオフェンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
３−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,６−ジメチルベンゼンスルホンアミド;または
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−プロパンスルホンアミド；
である。
式(Ｉｂ)の化合物は、例えば：
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−エチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−エチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−エチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−エチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−ベンゾイル−４−(２,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[(１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリニル)カルボニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
Ｎ−(シクロヘキシルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソプロピル)− [１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−フェニルアセチル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド;または
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−プロパンスルホンアミド
である。
式(Ｉｃ)の化合物は、例えば：
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ４−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ３−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ４−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ３,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ３−シアノ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−３−(４,５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ２−[[[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]−スルホニル]−安息香酸、メチルエステル;
トランス ２−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[５−[[[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]スルホニル]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]−アセトアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−５−(ジメチルアミノ)−１−ナフタレンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−ナフタレンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,４−ジメチル−５−チアゾールスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−(１−ピペリジニル)−３−ピリジンスルホンアミド;
トランス ５−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
トランス ５−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]テトラヒドロ−３−チオフェンスルホンアミド, １,１−ジオキシド;
トランス ４,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
トランス ４−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ４−ｎ−ブチル−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ２,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−３−チオフェンスルホンアミド;
トランス ４−ｎ−ブトキシ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド;
トランス ５−アミノ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−１,３,４−チアジアゾール−２−スルホンアミド;
トランス ４−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−(４−モルホリニル)−３−ピリジンスルホンアミド;
トランス ６−ブロモ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−３−ピリジンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(１,１−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ５−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ４−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
トランス ３−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−メチル− ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−メトキシ− ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド;または
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド；
である。
式(Ｉｄ)の化合物は、例えば：
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド；
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド；
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド；
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−ベンゾイル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド；
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；または
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
である。
式(Ｉｅ)の化合物は、例えば：
[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
である。
式(Ｉｆ)の化合物は、例えば：
トランス Ｎ−ベンゾイル−[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキサンスルホンアミド；
である。
式(Ｉｇ)の化合物は、例えば：
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンズアミド；
である。
式(Ｉｈ)の化合物は、例えば：
トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]スルホニル]−ベンゼンスルホンアミド；
である。
式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)は、下記方法により製造され得る。
式(Ｉｃ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)(ただし、Ｒ３およびＲ５は両方とも水素である)の化合物は、例えば２当量のＬＤＡによるジアニオンへの脱プロトン化、次いでアルキル化剤、Ｒ５Ｈａｌ(ただし、Ｈａｌは、例えば塩素である)との反応により式(Ｉｃ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)(ただし、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ３は水素である)の化合物に変換され得る。
(Ｉｃ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)(ただし、Ｒ５は水素であり、Ｒ３は水素ではない)の化合物は、例えば１当量のＬＤＡによる脱プロトン化、次いでアルキル化剤、Ｒ５Ｈａｌとの反応により(Ｉｃ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)(ただし、Ｒ５はアルキルであり、Ｒ３は水素ではない)の化合物に変換され得る。
式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素ではない)の化合物は、適切な溶媒中適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下、適切なアルキル化剤(例えばＲ３−Ｌ、ただし、Ｌは脱離基、例えばトリフレート、ハライドまたはジアゾ基である)により式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素である)の化合物をアルキル化することにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素であり、ＴはＣ(Ｏ)であり、ＹはＮである)の化合物は、式(II)：
Figure 0003857270
 の化合物を、適切な温度(例えば室温)で適切な溶媒の存在下、式Ｒ４ＷＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることにより製造され得る。式Ｒ４ＷＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートは、市販されているかまたは所望により文献に記載された方法を適用することにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴはＣ(Ｏ)であり、ＷはＳ(Ｏ)２であり、ＹはＮである)の化合物は、式(II)の化合物を式(XXII)の化合物と反応させることにより製造され得る。式(XXII)：
Figure 0003857270
 の化合物は、典型的には室温で、塩基、例えばトリエチルアミンおよび触媒、例えばＤＭＡＰの存在下、スルホンアミドＲ４ＳＯ２ＮＨＲ３およびｐ−ニトロフェニルクロロホルメートから製造され得る。
式(II)の化合物は、例えば適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中トリフルオロ酢酸を用いるかまたは適切な溶媒(例えばジオキサン)中塩化水素供給源を用いて、式(III)：
Figure 0003857270
 の化合物を脱保護することにより製造され得る。
式(III)(ただし、Ｒ２は水素である)の化合物は、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下、式(IV)：
Figure 0003857270
 の化合物を、式(Ｖ)：
Figure 0003857270
 の化合物と反応させることにより製造され得る。
式(III)(ただし、Ｒ２はＣ１−６アルキルである)の化合物は、式(XVII)：
Figure 0003857270
 の化合物を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、式Ｒ２ＭｇＨａｌ(式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である)のグリニャール試薬と反応させることにより製造され得る。
式(XVII)の化合物は、例えばジクロロエタン中、チタンテトライソプロポキシドの存在下で式(IV)の化合物を式(Ｖ)の化合物と反応させ、次いで例えばトルエン中の溶液にシアン化ジエチルアルミニウムを加えることにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素であり、ＴはＳ(Ｏ)２であり、ＷはＣ(Ｏ)であり、ＹはＮである)の化合物は、適切な温度(例えば−６０℃未満)で適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、式(IX)：
Figure 0003857270
 の化合物を式(II)の化合物と反応させることにより製造され得る。式(IX)の化合物は、酸Ｒ４ＣＯ２ＨをＣｌＳ(Ｏ)２Ｎ＝Ｃ＝Ｏと例えば８０℃未満で反応させることにより製造され得る。
別法として、式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素であり、ＴはＳ(Ｏ)２であり、ＷはＣ(Ｏ)であり、ＹはＮである)の化合物は、例えば室温で適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、式(XVIII)：
Figure 0003857270
 の化合物をアシルハライドＲ４ＣＯＨａｌと反応させることにより製造され得る。
式(XVIII)の化合物は、例えば還流温度のジオキサン中、式(II)の化合物とスルファミドの反応により製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、Ｒ３は水素であり、ＴはＳ(Ｏ)２であり、ＷはＣ(Ｏ)であり、ＹはＮである)で示される化合物のさらに別の製造方法では、例えば室温で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、式(XIX)：
Figure 0003857270
 の化合物をアシルハライドＲ４ＣＯＨａｌと反応させ、次いで例えばジクロロメタン中トリフルオロ酢酸でかくして形成されたカルバメートを脱保護する。
式(XIX)の化合物は、典型的には室温で適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、式(II)の化合物および式(XX)：
Figure 0003857270
 の化合物から製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２であり、ＹはＮである)で示される化合物は、好ましくは５０〜１１０℃の温度で適切な溶媒(例えばＤＭＳＯ)中、塩基(例えば酸化カルシウム)の存在下、式(Ｘ)：
Figure 0003857270
 の化合物をスルホンアミドＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ３と反応させることにより製造され得る。(例えばＤＥ１６１８４３９、ＤＥ１２４９２５９、Chemical Abstracts１９６７、６７、１１６７１６ａ参照)。式(Ｘ)の化合物は、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、式(II)の化合物をＳ(Ｏ)２Ｃｌ２と反応させることにより製造され得る。
別法として、式(Ｉ)(ただし、ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２であり、ＹはＮである)の化合物は、例えば室温で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは触媒としてジメチルアミノピリジンと共に塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、式(XVIII)の化合物をスルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応させることにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴはＣ(Ｏ)であり、ＷはＳ(Ｏ)２であり、ＹはＣＲ５である)の化合物は、まず式(XI)：
Figure 0003857270
 (式中、エステルは、好ましくはＣ１−６アルキル基である)
の化合物を加水分解し、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、適切なカップリング剤(４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)と共に、例えばエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ))の存在下、かくして形成された生成物をＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ３と反応させることにより製造され得る。
式(XI)(ただし、Ｒ２は水素である)の化合物は、式(XII)：
Figure 0003857270
 の化合物を、式(XIII)：
Figure 0003857270
 の化合物により還元的アミノ化することにより製造され得る。
式(XI)(ただし、Ｒ２はアルキルである)の化合物は、式(XII)および(XIII)の化合物間におけるアミノニトリル形成、次いでグリニャール試薬によるニトリルの置換により製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴおよびＷは両方ともＣ(Ｏ)であり、ＹはＣＨまたはＮである)の化合物は、Ｒ４Ｃ(ＯＲ')２Ｎ(ＣＨ３)２またはＲ４Ｃ(ＯＲ')３(式中、Ｒ'はメチルまたはエチルであるか、または(ＯＲ')３は(ＯＣＨ２)３ＣＣＨ３である)の存在下、式(XIV)：
Figure 0003857270
 の化合物を加熱することにより製造され得る。式(XIV)(ただし、ＹはＣＲ５である)の化合物は、まず式(XI)の化合物を加水分解し、次いでかくして形成された生成物を、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、適切なカップリング剤(４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に、例えばエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド)の存在下、アミンＲ３ＮＨ２とカップリングすることにより製造され得る。式(XIV)(ただし、ＹはＮであり、Ｒ３はＨである)の化合物は、酸、例えば酢酸の存在下、式(II)の化合物をシアン化ナトリウムと反応させることにより製造され得る。式(XIV)(ただし、ＹはＮであり、Ｒ３はアルキルである)の化合物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば室温で、式(II)の化合物を式(XXI)：Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物と反応させることにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴはＳ(Ｏ)２であり、ＷはＣ(Ｏ)であり、ＹはＣＲ５である)の化合物は、適切な溶媒中、適切なカップリング剤(例えばエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジンまたはＨＯＢＴ)の存在下、式(XV)：
Figure 0003857270
 の化合物を、酸Ｒ４ＣＯ２Ｈにカップリングすることにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＴおよびＷは両方ともＳ(Ｏ)２であり、ＹはＣＨである)の化合物は、塩基および溶媒(例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン)の存在下、式(XV)の化合物をスルホニルクロリドＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｃｌにカップリングすることにより製造され得る。
式(XV)の化合物は、式(XVI)：
Figure 0003857270
 の化合物を、式(IV)の化合物により還元的アミノ化して、Ｒ２が水素である化合物を得るか、またはアミノニトリル形成、次いでグリニャール反応によってＲ２がアルキルである化合物を得ることにより製造され得る。
式(XVI)の化合物は、高温(例えば還流トルエン中)で
Figure 0003857270
 をＣＨ２＝ＣＲ５−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ３と反応させ、次いでシリルエノールエーテル(例えば酢酸により)を加水分解することにより製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、ＹはＣＲ５であり、Ｒ５は水素ではない)の化合物は、例えば０℃またはそれ未満で適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、式(Ｉ)(ただし、ＹはＣＨである)の化合物からジアニオン(Ｒ３はＨである)またはモノアニオン(Ｒ３はアルキルである)(適切な塩基、例えばＬＤＡにより形成された)とアルキル化剤(例えばＲ５−Ｌ、ここでＬは脱離基、例えばトリフレートまたはハライドである)の反応により製造され得る。
式(Ｉ)のさらに別の化合物は、上記経路、文献に記載の方法または下記実施例の適用により製造され得る。上記中間体は市販されているかまたは文献に記載された方法を用いるかまたは適用することにより製造され得る。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)の製造方法を提供する。
本明細書に記載されている式(Ｘ)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVIII)および(XIX)の中間体は新規であり、これらおよびこれらの製造方法は本発明のさらなる特徴として提供されている。
本発明化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫、炎症性、増殖性または過剰増殖性疾患、または免疫介在性疾患(移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ、エイズ)を含む)の処置で使用され得る。
一態様において、これらの状態の実例は以下の通りである：
(１)(呼吸器系)気道の閉塞性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば、不可逆性ＣＯＰＤ)、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過剰応答性)}、気管支炎{例えば好酸球気管支炎}、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎、膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性(scrofoulous)鼻炎、季節的鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)または血管神経性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、鼻ポリポシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳または医原誘発性咳の処置；
(２)(骨および関節)関節炎、例えば、リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚病、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水ほう性天疱瘡、表皮水ほう症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛または春季結膜炎；
(４)(胃腸系)スプルー、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または消化管から遠位での影響を有する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植拒絶)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶、または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(エイズ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病(例えばらい腫らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期の障害。
本発明化合物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり、アレルギー疾患の処置で使用され得る。
本発明化合物はまた、一般的に風邪と称されるものの兆候および／または徴候(例えば一般的な風邪またはインフルエンザまたは他の関連呼吸器ウイルス感染症の兆候および／または徴候)の制御に使用され得る。
本発明のさらに別の特徴によると、治療(予防を含む)による温血動物(例えばヒト)の処置方法で使用される、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物が提供される。
本発明のさらに別の特徴によると、処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおいてケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節するか、またはＨ１に拮抗する方法であって、上記動物に式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
本発明はまた、医薬として使用される、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療用(例えば温血動物、例えばヒトにおいて、例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ受容体活性)を調節するか、またはＨ１を打ち消す)医薬の製造における式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物の使用に関するものである。
さらに本発明は、温血動物、例えばヒトにおける、
(１)(呼吸器系)気道の閉塞性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば、不可逆性ＣＯＰＤ)、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過剰応答性)}、気管支炎{例えば好酸球気管支炎}、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎、膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性(scrofoulous)鼻炎、季節的鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)または血管神経性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、鼻ポリポシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳または医原誘発性咳の処置；
(２)(骨および関節)関節炎、例えば、リウマチ、感染性、自己免疫、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚病、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水ほう性天疱瘡、表皮水ほう症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛または春季結膜炎；
(４)(胃腸系)スプルー、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または消化管から遠位での影響を有する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)(同種移植拒絶)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶、または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(エイズ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病(例えばらい腫らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期の障害
の処置で使用される医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩の使用に関するものである。
さらに別の態様において、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過剰応答性)}、または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎、膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性(scrofoulous)鼻炎、季節的鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)または血管神経性鼻炎を含む}の処置において有用である。
さらに別の態様において、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩は、喘息の処置において有用である。
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置で使用される医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩の使用に関するものである。
さらに本発明は、温血動物、例えばヒトにおけるケモカイン介在の病気状態(特にＣＣＲ３介在の病気状態、特に喘息)の処置方法であって、処置を必要とする哺乳類に式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
温血動物、例えばヒトの治療的処置を目的として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節するかまたはＨ１を打ち消すために、本発明化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を使用するため、医薬組成物としての標準的製薬実践方法にしたがって上記成分を処方する。
したがって、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩またはその溶媒和物(有効成分)、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、有効成分を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合する工程を含む上記組成物の製造方法を提供する。投与法式によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９ｗ％(重量パーセント)、さらに好ましくは０.０５〜８０ｗ％、さらに好ましくは０.１０〜７０ｗ％、さらに好ましくは０.１０〜５０ｗ％の割合で有効成分を含む(ここで、重量パーセントは全て、組成物全体に基くものとする)。
この発明の医薬組成物は、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚への)、経口、直腸または非経口投与による処置が望まれる病気状態についての標準方法で投与され得る。これらの目的の場合、この発明の化合物は、当業界での公知手段により例えばエーロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、ドロップおよび滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形態に処方され得る。
この発明の適切な医薬組成物は、単位用量形態での経口投与に適したもの、例えば０.１mgおよび１ｇ間の有効成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適切なものである。
各患者は、例えば、この発明の化合物を０.０１mg／ｋｇ〜１００mg／ｋｇ、好ましくは０.１mg／ｋｇ〜２０mg／ｋｇの範囲での静脈内、皮下または筋肉内用量を受容し得、組成物は１日当たり１〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内用量は、ボーラス注射手段により与えられ得る。別法として、静脈内用量は、一定期間にわたる連続注入により与えられ得る。別法として、各患者は、一日非経口用量とほぼ均等内容である一日経口用量を受容し、組成物は１日当たり１〜４回投与される。
以下、ヒトの治療または予防用の式(Ｉ)の化合物(例えば式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)の化合物)、またはその医薬上許容され得る塩(以後化合物Ｘ)を含む代表的医薬用量形態を説明する。
Figure 0003857270
Figure 0003857270
Figure 0003857270
Figure 0003857270
Figure 0003857270
緩衝液、医薬上許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンまたはエタノールまたは複合成分、例えばヒドロキシ‐プロピルβ−シクロデキストリンは、処方物を補助するのに使用され得る。
上記処方物は、製薬業界で公知の慣用的手順により得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供する慣用的手段により腸溶性コーティングされ得る。
本発明を以下の非限定的実施例により説明するが、特記しない場合、
(ｉ)与えられた１Ｈ ＮＭＲデータが引用され、主たる診断プロトンについてのデルタ値の形態であるとき、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対し１０６部当たりの部分数(ｐｐｍ)で与えられ、特記しない場合溶媒として過重水素ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)またはＣＤＣｌ３を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、
(ii)直接暴露プローブを用いて、化学的イオン化(ＣＩ)方式で７０電子ボルトの電子エネルギーに質量スペクトルをかけた。示されている場合、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)により実施された。ｍ／ｚについての値が与えられている場合、一般的には親質量を示すイオンのみ報告し、特記しない場合、引用した質量イオンは正の質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋であり、
(iii)実施例および方法の標記および副標記化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デヴェロップメント、インコーポレイテッドからのＡＣＤ／インデックス命名プログラム４.５５版を用いて命名された。
(ｉｖ)特記しない場合、シンメトリー、ＮｏｖａＰａｋまたはＸｔｅｒｒａ逆相シリカカラムを用いて逆相ＨＰＬＣを実施し、そして
(ｖ)以下の省略形を使用する：
Figure 0003857270
実施例１Ａ
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(式(Ｉａ)の化合物の一例)。
ジクロロメタン(５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(方法Ｃ；０.１９７ｇ)の溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネート(０.１２１ｇ)を滴下し、反応物を窒素下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、７５：２５ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、１０分間)により精製して、標記化合物(６０mg；ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]＋(ＡＰＣＩ＋)５３０／５３２)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 1.50 - 1.61 (m, 2H), 2.01 - 2.24 (m, 6H), 2.64 - 2.73 (m, 2H), 3.25 - 3.43 (m, 5H), 4.42 - 4.50 (m, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.22 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H)。
実施例１Ｂ−１ＡＶは、式(Ｉａ)の化合物の例であり、実施例１Ａの場合と類似した方法を用いて製造した。幾つかの実施例については、クロマトグラフィー後、再結晶化を必要とした。
実施例２Ａ
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンメタンスルホンアミド(式(Ｉａ)の化合物の一例)。
ジクロロメタン(５ml)中のパラ−ニトロフェニルクロロホルメート(０.１４１ｇ)の攪拌溶液にジメチルアミノピリジン(０.０８６ｇ)を加えた。２分後、ベンゼンメタンスルホンアミド(０.１２０ｇ)、次いでトリエチルアミン(０.０７８ｇ)を加えた。３０分後、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(方法Ｃ；０.２３０ｇ)を加え、反応物をそのまま２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズ Ｘｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０：１０ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、６分間)により精製して、標記化合物(２０２mg)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 1.30 - 1.43 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 4H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 2.44 - 2.55 (m, 3H), 2.59 - 2.66 (m, 2H), 2.82 - 2.89 (m, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 7.09 - 7.10 (m, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.36 - 7.39 (m, 3H);＋ 1 滴のD2O中３０％ＮａＯＤ。
ES+ 526/528。
実施例２Ｂ−２Ｘは、式(Ｉａ)の化合物の例であり、実施例２Ａの場合と類似した方法を用いて製造した。
実施例３Ａ
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−Ｎ,４−ジメチルベンゼンスルホンアミド(式(Ｉａ)(ただし、Ｒ３は水素ではない)の化合物の一例)。
メタノール／ジクロロメタン(１：１、４０ml)中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例１Ｂ、０.３ｇ)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ)(５ml)を滴下した。反応物を窒素下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、７５：２５ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、６分間)により精製して、標記化合物(８３mg)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.82 - 1.96 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 4.27 - 4.34 (m, 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 2H)。
ES+ 540/542;
m. pt. 151-153℃。
実施例４Ａ
Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
ベンゾイルスルファモイルクロリド(ＤＥ９３１２２５、(１９９５)Chemical Abstracts １９５６、５０、７８６１ａ；２４８mg)を、ＴＨＦ(５ml)に溶かし、−７８℃に冷却した。１６０秒にわたってトリエチルアミン(１７０μｌ)を滴下し、溶液を２５分間攪拌した。ＴＨＦ(５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(方法Ｃ；３２９mg)を３５分間にわたって滴下した。次いで、水を加え、混合物を濃縮した。残さをＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム、溶離液 ０.１％酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル７５〜５：２５〜９５)により精製して、標記化合物(８３mg)を得た(37mg; MS [M+H]+ (APCI+) 512/514)。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.59 (qd, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.96 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.86 - 3.03 (m, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.92 (d, 2H)。
実施例５Ａ
Ｎ−ベンゾイル−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(方法Ｃ参照；２４０mg)をジクロロメタン(１０ml)に溶かした。トリエチルアミン(１０７μｌ)、次いでベンゾイルスルファモイルクロリド(１５４mg)を加えた。溶液を１２時間攪拌し、次いで濃縮した。残さをＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０：１０ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、６分間)により精製して標記化合物を得た、(７０mg、MS [M+H]+ (APCI+) 526/528; m.pt. 223℃)。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 8.00 - 8.03 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 3.80 - 3.87 (m, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.44 (m, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 4H), 1.80 - 1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H); ＋1 滴のD2O中３０％ＮａＯＤ。
実施例５Ｂ−５Ｅは、式(Ｉａ)の化合物の例であり、実施例５Ａの場合と類似した方法を用いて製造した。
実施例６Ａ
トランス ４−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(式(Ｉｃ)の化合物の一例)。
４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム(方法Ｆ、１１１mg)、ＥＤＣＩ(９９mg)、ＨＯＢＴ(９７mg)、ＤＭＡＰ(３２mg)およびｐ−クロロベンゼンスルホンアミド(９８mg)をＤＭＦ(３ml)中で合わせ、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さをＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム、溶離液 ０.１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル７５〜５：２５〜７５)により精製して、標記化合物(１８mg；MS [M+H]+ (APCI+) 545/547/549)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.23 (q, 2H), 1.35 (q, 2H), 1.74 - 1.97 (m, 7H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 2.88 - 3.07 (m, 4H), 3.09 - 3.21 (m, 2H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 2H)。
実施例７Ａ
Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド(式(Ｉｄ)の化合物の一例)。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド(方法Ｈ、２００mg)およびトリエチルオルトベンゾエート(３ml)を１５０℃で１６時間加熱し、次いで周囲温度に到達させた。２ＭのＨＣｌ(２ml)を加え、生成した溶液を４時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残さをクロマトグラフィー(２４：１、ジクロロメタン：メタノール)、次いでＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、７５：２５ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、６分間)により精製して標記化合物を得た(m.pt. 65-80℃; MS [M+H]+ (ES+) 476/478)。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.42 (2H, d), 1.58 (2H, d), 1.76 (2H, d), 1.92 (2H, d), 2.39 (2H, t), 2.72 - 2.78 (2H, m), 2.81 - 2.94 (3H, m), 3.79 - 4.22 (2H, m), 4.42 (1H, t), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.44 - 7.52 (3H, m), 7.56 - 7.68 (1H, m), 7.83 - 7.92 (2H, m)。
実施例８Ａ
Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(方法Ｇ、２００mg)、３,４−ジクロロベンゾイルクロリド(１０２mg)およびトリエチルアミン(０.０７ml)を周囲温度で２４時間ジクロロメタン(１０ml)中で一緒に攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた生成物をＲＰＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、７５：２５ ０.２％アンモニア水／アセトニトリル〜５：９５、６分間)により精製して標記化合物を得た(22mg; m.pt. 166-167℃; MS APCI 580/582/584 (M+H))。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.57 - 1.79 (m, 4H), 1.89 - 2.17 (m, 5H), 2.60 - 2.76 (m, 2H), 3.06 - 3.25 (m, 2H), 3.36 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 4.54 - 4.87 (m, 1H), 6.93 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 7.11 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.49 - 7.66 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)。
実施例８Ｂ−８Ｆは、式(Ｉｂ)の化合物の例であり、実施例８Ａの場合と類似した方法を用いて製造された。幾つかの実施例については、クロマトグラフィー後、再結晶化を必要とした。
実施例９Ａ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
周囲温度でジクロロメタン(５ml)中の１,１−ジメチルエチル[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン−１'−イル]スルホニルカルバメート(方法Ｌ；４００mg)およびトリエチルアミン(０.５ml)を、４−メチルベンゾイルクロリド(１６３mg)で処理した。混合物を一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残さをＤＭＳＯ(１ml)に溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(アセトニトリル／アンモニア水勾配)により精製して、白色固体(７０mg)として標記化合物を得た。
MS [M+H]+ (APCI +) 526/528 (M+H)。
1H NMR δ (DMSO) 1.51 - 1.61 (2H, m), 1.67 - 1.81 (2H, m), 1.86 - 1.96 (2H, m), 1.98 - 2.08 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 - 2.92 (5H, m), 2.98 - 3.09 (2H, m), 3.72 (2H, d), 4.52 - 4.61 (1H, m), 7.01 (1H, dd), 7.20 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.82 (2H, d)。
実施例９Ｂおよび９Ｃは、式(Ｉｂ)の化合物の例であり、実施例９Ａの場合と類似した方法を用いて製造した。
実施例１０Ａ
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチルベンゼンスルホンアミド、ナトリウム塩(式(Ｉａ)の化合物の一例)。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチルベンゼンスルホンアミド(０.０５ｇ)に、０.１Ｍの水酸化ナトリウム(０.９４９ml)およびメタノール(５ml)を加えた。出発物質が全て溶解するまで溶液を攪拌した。溶媒を減圧下除去して、標記化合物を得た。
Ｍｐｔ ２０１℃。
MS [M+H]+ (APCI+) 526/528。
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m)。
実施例１０Ｂおよび１０Ｄは、式(Ｉａ)の化合物の例であり、実施例１０Ａの場合と類似した方法を用いて製造した。
実施例１１Ａ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−［(１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリニル)カルボニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の例)。
ジクロロメタン中の１,１−ジメチルエチル[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]スルホニル]−カルバメート(方法Ｌ；０.３０５ｇ)の溶液に、１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリンカルボニルクロリド(０.１４７ｇ、還流温度での塩化チオニル処理により対応する酸から製造)、次いでトリエチルアミン(０.０９７ml)を加え、反応物を窒素下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、生成物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、７５％水溶液(０.２％アンモニア)／アセトニトリル、１０分間かけて５％に減少)により精製して、１,１−ジメチルエチル[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]スルホニル][(１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリニル)カルボニル]−カルバメートを得た。(MS [M+H]+ (ES+) 679/681)。
１,１−ジメチルエチル[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]スルホニル][(１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリニル)カルボニル]カルバメートを、ジクロロメタン(１０ml)に溶かし、次いでトリフルオロ酢酸(３ml)を加え、そのまま１２時間窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０％水溶液(０.２％アンモニア)／アセトニトリル、１０分間かけて５％に減少)により精製して、標記化合物(０.０２８ｇ)を得た。
ｍ.ｐｔ.２００℃。
MS [M+H]+(ES+)579/581。
1H NMR (399.98 MHz) δ (CD3OD＋１滴のNaOD) 1.58 - 1.69 (2H, m), 1.71 - 1.81 (2H, m), 1.92 - 2.05 (4H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.48 - 2.56 (2H, m), 2.76 - 2.90 (4H, m), 3.84 - 3.90 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 6.86 - 6.90 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.49 - 7.54 (1H, m), 8.27 - 8.31 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.75 (1H, d)。
実施例１２Ａ
Ｎ−(シクロヘキシルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
クロロホルム中の１,１−ジメチルエチル[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]スルホニル]−カルバメート(方法Ｌ；０.３０５ｇ)の溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(０.０９４ml)、トリエチルアミン(０.０９７ml)およびジメチルアミノピリジン(０.０８６ｇ)を加えた。反応混合物を５秒間３００ＷのＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ中で加熱して温度を５０℃に上昇させると、圧力が生じた。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０％水溶液(０.２％アンモニア)／アセトニトリル、１０分間かけて５％に減少)により精製して、標記化合物(０.１７６ｇ)を泡沫として得た。
MS [M+H]+ (ES+) 518/520。
1H NMR (399.98 MHz) δ (CD3OD) 1.10 - 1.38 (5H, m), 1.44 - 1.62 (3H, m), 1.65 - 1.76 (6H, m), 1.82 - 1.89 (2H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.07 - 2.16 (1H, m), 2.41 - 2.57 (3H, m), 2.72 - 2.86 (4H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 4.30 - 4.37 (1H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.28 (1H, d)。
実施例１３Ａ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソプロピル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
ジクロロメタン(５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(方法Ｇ、０.４０８mg)の溶液に、２−メチル−プロパノイルクロリド(０.１２６ml)、トリエチルアミン(０.１６７ml)およびジメチルアミノピリジン(０.１４７ｇ)を加えた。反応物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ中で１０分間５０Ｗの出力を用いて５０℃で加熱した。溶媒を減圧下除去し、得られた生成物をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０％水溶液(０.１％酢酸アンモニウム水溶液)／アセトニトリル、１０分間かけて５％に減少)により精製して、標記化合物(０.１５２ｇ)を泡沫として得た。
MS [M+H]+ (ES+) ４７８/４８０。
1H NMR (399.98 MHz) δ (CD3OD) 1.30 (6H, d), 1.75 - 1.91 (2H, m), 1.97 - 2.11 (2H, m), 2.13 - 2.32 (4H, m), 2.65 (1H, ７重線), 2.77 - 2.99 (3H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.12 - 3.25 (2H, m), 4.04 - 4.15 (2H, m), 4.62 - 4.72 (1H, m), 7.09 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.57 (1H, d)。
実施例１４Ａ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−フェニルアセチル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(式(Ｉｂ)の化合物の一例)。
ＴＨＦ(２ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(方法Ｇ、０.１００mg)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０８３ｇ)を加え、次いで１時間後フェニルアセチルクロリド(０.０９７ml)を加えた。１２時間後、溶媒を蒸発させ、得られた生成物をメタノールに溶かし、Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸカートリッジへローディングし、これをメタノールで洗浄し、メタノール中１０％アンモニアにより溶離した。溶媒を蒸発させ、残さをＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９０％水溶液(０.２％アンモニア)／アセトニトリル、１０分間かけて７５％に減少)により精製して、標記化合物(０.０１ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+) ５２６／５２８。
1H NMR (299.945 MHz) δ (CD3OD ＋ 1滴のNaOD) 1.45 - 1.59 (2H, m), 1.70 - 1.89 (4H, m), 1.96 - 2.08 (2H, m), 2.23 - 2.35 (1H, m), 2.43 - 2.63 (4H, m), 2.77 - 2.88 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.66 - 3.75 (2H, m), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.88 - 6.94 (1H, m), 7.10 - 7.13 (1H, m), 7.14 - 7.30 (3H, m), 7.33 - 7.42 (3H, m)。
実施例１５Ａ
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−プロパンスルホンアミド(式(Ｉａ)の化合物の一例)。
ＴＨＦ(５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド(方法Ｈ、０.３７２ｇ)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３３７ｇ)を加え、次いで１時間後２−プロパンスルホニルクロリド(０.３３７ml)を加えた。さらに２時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ＴＨＦを蒸発させると沈澱物が残存し、これを集めた。沈澱物をＨＰＬＣ(ウォーターズＸｔｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配、９５％水溶液(０.２％アンモニア)／アセトニトリル、１０分間かけて５０％に減少)により精製して、標記化合物(０.０６１ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+) ４７８/４８０。
1H NMR (399.98 MHz) δ (CD3OD ＋ 1 滴のNaOD) 1.19 (6H, d), 1.23 - 1.37 (2H, m), 1.62 - 1.70 (2H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.88 - 1.96 (2H, m), 2.34 - 2.47 (3H, m), 2.48 - 2.60 (2H, m), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.38 - 3.46 (1H, m), 4.27 - 4.37 (3H, m), 6.79 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.28 (1H, d)。
実施例１６Ａ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−［(４−メチルフェニル)スルホニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミドナトリウム塩(式(Ｉｅ)の化合物の例)。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド(方法Ｌ；５８２mg)、トルエンスルホニルクロリド(３８０mg)およびＤＭＡＰ(１８０mg)を合わせ、ジクロロメタン(１０ml)に溶かした。トリエチルアミン(０.３ml)を加え、次いで３５分後第２分割量のトリエチルアミン(０.３ml)を加えた。溶液を２１時間攪拌し、次いで濃縮した。残さをメタノール、次いでＴＨＦと磨砕して固体(０.６５ｇ)を得た。一分割量の生成物(０.３４ｇ)を温ＤＭＳＯ(３０ml)に溶かした。この溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、６ml)、次いで水(２００ml)を加えた。溶液を一晩放冷し、標記化合物を集めた(１７５mg)。
m. pt. 242-243℃。
MS [M+H]+ (ES+) 562/564。
1H NMR (399.98 MHz) δ (DMSO) 1.27 (2H, qd), 1.51 - 1.60 (2H, m), 1.65 (2H, d), 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.23 (1H, tt), 2.31 (3H, s), 2.32 - 2.43 (4H, m), 2.68 - 2.75 (2H, m), 3.33 - 3.38 (2H, m), 4.37 - 4.43 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.18 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.60 (2H, d)。
実施例１６Ｂ(式(Ｉｅ)の化合物の一例)は、実施例１６Ａの場合と類似した方法を用いて製造され、クロマトグラフィー後、再結晶化を必要とした。
Figure 0003857270
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以下、ある種の中間体の製法を示す。
方法Ａ
[１,４']ビピペリジニル−４−オール
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０ｇ)および４−ヒドロキシピペリジン(６.７ｇ)を、ＲＴで３０分間ジクロロメタン(２００ml)中で酢酸(４ml)と一緒に攪拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(２３ｇ)を加え、混合物を一晩ＲＴで攪拌した。混合物を濃縮乾固し、残さを水中に取り、ジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出し、水相をｐＨ９〜１０の塩基性にし、ジクロロメタン(３×２００ml)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮すると、油状物(１９ｇ)が残存した。油状物をメタノール(３００ml)に溶かし、濃塩酸(５ml)で処理した。混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮乾固すると、標記化合物が塩酸塩(１５ｇ)として残存した。
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.6-2.4 (m, 9H), 2.8-3.5 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 9.29 および 9.059 (bs, 2H), 10.9 および 11.09 (bs, 1H)。
方法Ｂ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル・４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンカルボキシレート
ジエチル・アゾジカルボキシレート(４１.０ml)を、０℃のテトラヒドロフラン(８００ml)中のトリフェニルホスフィン(６２.９ｇ)の溶液に加えた。１５分後、３,４−ジクロロフェノール(３９.１ｇ)を加え、さらに１５分後、テトラヒドロフラン(４００ml)中のｔｅｒｔ−ブチル・４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート(４８.３ｇ)を３０分間にわたって滴下した。溶液を室温で１６時間攪拌し、小体積に濃縮した。クロマトグラフィー(酢酸エチル：イソ‐ヘキサン９５：５)により精製し、油状物(６１.３ｇ)として副標記化合物を得た。
MS: APCI(+ve): 246/248 (M-BOC+2H)。
工程ｂ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン
工程ａからの生成物をジクロロメタン(６００ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(３００ml)を加えた。室温で２４時間後、溶液を蒸発させ、生成したゴム状物質をエーテル下で磨砕し、固体(３６.６ｇ)として副標記生成物を得た。ＮａＯＨ(２Ｍ)水溶液を加え、酢酸エチルで抽出することにより遊離塩基を遊離させ、次いで溶媒を蒸発させ、ゴム状物質(２５ｇ)として標記化合物を得た。
1H NMR: δ(CDCl3) 1.77 (1H, br s), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.61 (1H, s), 6.69-7.52 (3H, m)。
方法Ｃ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジン
工程ａ：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１.５ｇ)を１,２−ジクロロエタン(２１ml)に溶かした。１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン(１.２１ｇ)、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.８１ｇ)および酢酸(０.３７ｇ)を加えた。室温で１８時間後、ＮａＯＨ(１Ｍ)水溶液およびジエチルエーテルを加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール９２：８)により精製して、副標記生成物(1.97g; MS: APCI(+ve): 429/431 (M+H))を得た。
工程ｂ：４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン
工程ａの生成物をジクロロメタン(３０ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(１５ml)を加えた。室温で４時間後、溶液を蒸発させ、生成したゴム状物質をエーテル下で磨砕し、固体(１.１５ｇ)として副標記生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＮａＯＨ(２Ｍ)水溶液を加え、酢酸エチルで抽出することにより遊離塩基を遊離させ、次いで溶媒を蒸発させ、固体(０.６８ｇ)として標記化合物を得た。
1H NMR: δ(CDCl3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-2.02 (6H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.14-3.18 (2H ,m), 4.22-4.28 (1H, m), 6.73-7.32 (3H, m)。
方法Ｃと類似した方法で以下の中間体を製造した：
Figure 0003857270
 １：出発物質については、ＤＥ１９８３７３８６参照。
２：出発物質については、ＷＯ ００／１２４７８参照。
３： 1H NMR (399.978MHz, CDCl3): δ 1.44 (2H, qd), 1.74 - 1.86 (5H, m), 2.01 - 2.07 (2H, m), 2.38 - 2.42 (1H, m), 2.44 - 2.50 (2H, m), 2.60 (2H, td), 2.82 - 2.87 (2H, m), 3.15 (2H, d), 4.98 (1H, ７重線), 6.66 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 8.06 (1H, d)。
方法Ｄ
４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン
ＤＥＡＤ(０.４３ml)を、ＲＴのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン(０.７２ｇ)、３−クロロ−４−フルオロフェノール(０.４０３ｇ)および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ)の溶液に加えた。生成した混合物を一晩攪拌し、ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍの２ml)を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、トリエチルアミン(５ml)を加えた。混合物を濃縮し、残さをメタノール(１０ml)に溶かし、ＳＣＸカートリッジ(ヴァリアン、１０ｇ、インターナショナル・ソーベント・テクノロジーから入手可能なＳＣＸカートリッジ、アイソリュート(登録商標)フラッシュＳＣＸ−２)に置き、まずメタノール、次いでメタノール中の１０％ＮＨ３により溶離した。塩基性フラクションを合わせ、濃縮し、油状物(０.６ｇ)として生成物を得た。
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.34 - 1.46 (2H, m), 1.83 - 1.91 (2H, m), 2.53 - 2.59 (2H, m), 2.87 - 2.96 (2H, m), 3.22 - 3.39 (1H, m), 4.39 (1H, ７重線), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.30 (1H, t)。
以下の中間体を方法Ｄと類似した方法で製造した：
Figure 0003857270
Figure 0003857270
Figure 0003857270
方法Ｅ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル−１,４'−ビピペリジンジ塩酸塩
ａ)１,１−ジメチルエチル・４'−シアノ−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'カルボキシレート
４−(３,４−ジクロロフェノキシピペリジン)(方法Ｂ工程ｂ；５００mg)を、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン(４４６mg)と共にジクロロエタン(２ml)に溶かした。チタン・テトライソプロポキシド(０.８５ml)を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン(５ml)、次いでシアン化ジエチルアルミニウム(トルエン中の１Ｍ溶液、３ml)を加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで酢酸エチル(５ml)、次に水(０.５ml)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。混合物をＧＦ濾紙により濾過し、濃縮して、副標記化合物(912mg; MS [M+H]+ (APCI+) 454/456)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 1.36 (s, 9H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 2.44 - 2.52 (m, 2H), 2.77 - 2.87 (m, 2H), 3.02 - 3.13 (m, 2H), 3.82 (dt, 2H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.29 (d, 1H)。
ｂ)１,１−ジメチルエチル・４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキシレート
１,１−ジメチルエチル・４'−シアノ−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'カルボキシレート(１００mg)をＴＨＦ(６ml)に溶かした。メチル臭化マグネシウム(エーテル中３Ｍ、２２０μｌ)を加え、混合物をＲＴで２時間攪拌した。さらなるメチル臭化マグネシウム(２２０μｌ)を加え、溶液をさらに６０時間攪拌した。炭酸カリウム溶液(飽和水溶液)を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、副標記化合物を得た(100mg; MS [M+H]+ (APCI+) 443/445)。
1H NMR (299.945 MHz, CD3OD) δ 1.01 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.69 - 1.84 (m, 4H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.45 - 3.57 (m, 2H), 3.62 - 3.89 (m, 2H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
ｃ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル−１,４'−ビピペリジンジ塩酸塩
１,１−ジメチルエチル・４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−４'−メチル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキシレート(１００mg)をエタノール(５ml)に溶かした。塩化水素(ジオキサン中４Ｍ、２ml)を加え、溶液を一晩攪拌した。さらなる塩化水素溶液(２ml)を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た(95mg; MS [M+H]+ (APCI+) 343/345)。
方法Ｆ
トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
ａ)４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(方法Ｂ、１.４４ｇ)、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(１.０ｇ)および酢酸(０.３４ml)をＴＨＦ１０ml中で合わせ、溶液を氷冷した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.４５ｇ)を加え、混合物を一晩攪拌し、放置して周囲温度にした。反応混合物を攪拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをＳＣＸカートリッジ(インターナショナル・ソーベント・テクノロジー・アイソリュート(登録商標)フラッシュＳＣＸ−２)で精製し、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中０.７Ｍのアンモニアで溶離した。クロマトグラフィー(シリカ；９０：９：１ ＤＣＭ：メタノール：トリエチルアミン)によりさらに精製し、シス／トランス異性体混合物として、副標記化合物(１.５９ｇ；MS [M+H]+ (APCI+) 400/402)を得た。
1H NMR (399.98 MHz, CD3OD) δ 1.23 (t), 1.25 (t), 1.28 - 1.59 (m), 1.70 - 1.81 (m), 1.96 - 2.07 (m), 2.17 - 2.27 (m), 2.32 - 2.40 (m), 2.45 - 2.56 (m), 2.58 - 2.61 (m), 2.80 - 2.89 (m), 3.30 (５重線), 4.10 (q), 4.14 (q), 4.34 - 4.40 (m), 6.88 (dd), 6.88 (dd), 7.09 (d), 7.09 (d), 7.37 (d), 7.37 (d)。
ｂ)トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル(０.９７ｇ)を、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(ナトリウム(１.２８ｇ)およびエタノール(１００ml)から製造)に加えた。溶液を一晩加熱還流した。酢酸を加え、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル、水および水酸化ナトリウムを残さに加え、形成された不溶性白色固体を濾過により集め、真空下乾燥して、酢酸ナトリウムを含む副標記化合物(469mg; MS [M-Na]- (APCI-) 370/372)を得た。
1H NMR (399.98MHz, CD3OD) δ 1.27 - 1.38 (m, 2H), 1.46 (q, 2H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.95 - 2.09 (m, 7H), 2.40 (t, 1H), 2.55 (td, 2H), 2.84 - 2.91 (m, 2H), 4.39 (７重線, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)。
方法Ｇ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ、０.０１５２mol)およびスルファミド(１.４５ｇ、０.０１５２mol)を、還流温度で２４時間ジオキサン(１５０ml)中で一緒に攪拌した。生成した混合物を周囲温度に冷却し、濃縮乾固し、残さをエーテルと磨砕し黄褐色固体として標記化合物(5g; MS APCI 409/411 (M+H))を得た。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.38 - 2.03 (m, 6H), 2.25 - 2.45 (m, 6H), 2.66 - 2.84 (m, 3H), 3.41 - 3.53 (m, 2H), 4.35 - 4.47 (m, 1H), 6.31 - 6.45 (m, 2H), 6.91 - 7.03 (m, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 1H), 7.43 - 7.55 (m, 1H)。
方法Ｈ
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(２.０ｇ)を氷酢酸(０.６０８ml)に溶かし、溶液を水(６ml)で希釈し、温水(３ml)中のシアン化ナトリウム(０.３９５ｇ)の溶液に攪拌しながら加えた。反応物を３０分間放置した。溶液がアルカリ性になるまで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。生成した沈澱物を集め、水、次いでジクロロメタンで洗浄し、次いで乾燥すると、副標記化合物(１.３ｇ；ＥＳ＋３７２／３７４)が残存した。
1H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.31 (m, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 2H), 1.88 - 1.95 (m, 2H), 2.32 - 2.44 (m, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 3.92 - 3.99 (m, 2H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 6.95 - 6.99 (m, 1H), 7.24 - 7.25 (m, 1H), 7.49 (d, 1H)。
方法Ｉ
２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノール
ａ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−クロロ−３−フルオロフェニルカルバメート
ピリジン(１００ml)中の４−クロロ−３−フルオロフェノール(２６.９ｇ)およびジエチルカルバモイルクロリド(２５ｇ)の溶液を１２時間１００℃に加熱し、次いで放冷した。水(１００ml)を加え、生成物をジエチルエーテル／ペンタン(１：１)(５０ml×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＨＣｌ(２Ｍ、７０ml)、ＮａＯＨ(２Ｍ、７５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮し、油状物(３７.７ｇ)として副標記化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 1.18 - 1.26 (6H, m), 3.35 - 3.44 (4H, m), 6.90 (1H, ddd), 6.99 - 7.02 (1H, m), 7.35 (1H, t)。
ｂ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−２,４−ジクロロ−３−フルオロフェニルカルバメート
−９０℃でのＴＨＦ(１００ml)およびＴＭＥＤＡ(９.７ml)中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−クロロ−３−フルオロフェニルカルバメート(１５ｇ)の溶液に、温度を−８０℃および−９０℃の間に維持しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ(１.３Ｍ、４９.５ml)を加えた。混合物を−８０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ(５０ml)中の溶液として１,１,１,２,２,２−ヘキサクロロエタン(１７.３９ｇ)を加えた。この間、反応物を放置して０℃に温めた。水(５０ml)を加え、生成物をペンタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸＴｅｒｒａ(登録商標)カラム)(勾配(２５％ＭｅＣＮ／ＮＨ３(水溶液)(０.１％)〜９５％ＭｅＣＮ／ＮＨ３(水溶液)(０.１％))により精製し、油状物(９.３ｇ)として副標記化合物を得た。
1H NMR δ (CDCl3) 1.19 - 1.32 (6h, m), 3.36 -3.51 (4H, m), 7.03 (1H, dq), 7.26 - 7.33 (1H, m)。
２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノール
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２,４−ジクロロ−３−フルオロフェニルカルバメート(８.１４ｇ)をＴＨＦ(１７ml)に溶かした。水素化アルミニウムリチウムの溶液(ＴＨＦ中１Ｍ、３３ml)を滴下し、生成した溶液を一晩攪拌した。エタノール、次いで塩酸(２Ｍ、１７ml)を加えた。生成した懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。相を分離し、水相をエーテルで３回抽出し、有機相を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮して、標記化合物(３.４ｇ)を得た。
1H NMR δ (CD3OD) 6.65 (1H, dd), 7.11 (1H, t)。
方法Ｊ
２,６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
水(２０ml)中の２,６−ジメチル−ベンゼンチオール(２ml)の溶液に、塩素ガスを１５分間にわたって導入すると、オレンジ色固体が沈澱した。反応物をさらに６０分間栓をしたフラスコ中で攪拌したままにしておいた。過剰のアンモニア溶液(０.８８ｓｇ)を加え、混合物を１２時間攪拌したままにした。反応物を濃縮してアンモニアを除去し、次いで濾過した。固体を水、次いでイソへキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
MS [M-H]- (ES-) 184。
1H NMR δ (DMSO) 2.59 (6H, s), 7.18 (2H, d), 7.27 (2H, s), 7.30 (1H, t)。
方法Ｋ
トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸
ａ)トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル
４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル(方法Ｆ、工程ａ、０.９７ｇ)を、ナトリウム(１.２８ｇ)およびエタノール(１００ml)から製造したナトリウムエトキシドの溶液に加えた。生成した溶液を還流下１８時間加熱した。酢酸(０.１ml)を加え、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル、水および水酸化ナトリウムを残さに加え、分離させた。水相を酢酸エチル‐メタノール混合物で２回抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮し、油状物として副標記化合物を得た。
MS [M+H]+ (APCI+) 400/402。
主たる異性体の1H NMR(約 3.5:1比) δ (アセトン) 1.20 (3H, t), 1.27 - 1.46 (4H, m), 1.57 - 1.71 (3H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 1.95 - 2.02 (4H, m), 2.15 - 2.23 (1H, m), 2.27 - 2.41 (2H, m), 2.46 (2H, ddd), 4.06 (2H, q), 4.40 (1H, ７重線), 6.95 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.43 (1H, d)。
ｂ)トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸
トランス ４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]−シクロヘキサンカルボン酸エチル(０.８ｇ)を３８℃のｔ−ＢｕＯＨ(１８０ml)に溶かした。これに、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)リパーゼ粉末(３ｇ)を加えた。これを３０分間攪拌し、次いで水(２０ml)を４時間にわたって加えた。次いで混合物を４８時間攪拌し、濾過した。酵素を９：１のｔ−ＢｕＯＨ−水(２×２０ml)で洗浄し、濾液を蒸発させた。酢酸エチルを残さに加え、次いで傾瀉した。得られた固体をメタノール／ＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ(ウォーターズＸＴｅｒｒａ(登録商標)カラム、試料をカラムで希釈)(勾配(５％ＭｅＣＮ／ＮＨ３(水溶液)(０.２％)〜４０％ＭｅＣＮ／ＮＨ３(水溶液)(０.２％))により精製し、白色固体として標記化合物(０.４４ｇ)を得た。
m.pt. 167-168℃。
MS [M+H]+ (ES+) 372/374。
1H NMR δ (DMSO) 1.19 - 1.36 (4H, m), 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.87 - 1.96 (4H, m), 2.09 (1H, td), 2.24 - 2.32 (1H, m), 2.38 (2H, td), 2.72 (2H, dt), 4.39 (1H, ７重線), 6.97 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.49 (1H, d)。
方法Ｌ
１,１−ジメチルエチル [４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン−１'−イル]スルホニルカルバメート
ジクロロメタン(２ml)中のｔｅｒｔ−ブタノール(０.４８ml)を、０℃で攪拌しながらジクロロメタン(５ml)中のクロロスルホニルイソシアネート(０.４３ml)の溶液に加えた。次いで、生成した溶液を、０℃のジクロロメタン(２０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(１.６ｇ)およびトリエチルアミン(０.７７ml)の溶液に加えた。０℃で２時間攪拌後、反応混合物を０.１Ｍの塩酸(３０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。残さをジエチルエーテル(２０ml)で磨砕し、白色固体(１.９ｇ)として標記化合物を得た。
1H NMR δ (DMSO) 1.44 (9H, s), 1.64 - 1.77 (2H, m), 1.94 - 2.08 (2H, m), 2.15 - 2.27 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.03 - 3.18 (2H, m), 3.28 - 3.53 (3H, m), 3.76 (2H, d), 4.59 - 4.81 (1H, m), 6.99 - 7.11 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.52 - 7.58 (1H, m)。
実施例１７
薬理学的分析：カルシウムフラックス[Ｃａ２＋]ｉ検定法
ヒト好酸球
以前に報告された方法(Hansel et al.、J.Immunol.Methods、１９９１、１４５、１０５−１１０)で、ヒト好酸球をＥＤＴＡ凝血阻止末梢血から単離した。細胞を再懸濁(５×１０６ml−１)し、室温で１時間低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ、グルコース５.５ｍＭ、Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ、ＫＣｌ ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ、ＢＳＡ ０.１％、ｐＨ７.４)中で５μＭのＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋プルロニックＦ１２７ ２.２μｌ／ml(モレキュラー・プローブス)と共にローディングした。ローディング後、細胞を５分間２００ｇの遠心分離にかけ、２.５×１０６ml−１でＬＫＳに再懸濁した。次いで、細胞を９６ウェルＦＬＩＰｒプレート(２時間５μＭのフィブロネクチンとプレインキュベーションしたベクトン・ディッキンソン製ポリ−Ｄ−リシンプレート)に２５μｌ／ウェルで移した。プレートを５分間２００ｇの遠心分離にかけ、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
実施例の化合物をＤＭＳＯに予め溶かし、最終濃度の０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯに加えた。Ａ５０濃度のエオタキシンを加えることにより検定を開始し、ＦＬＩＰＲ(フルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー、モレキュラー・ディヴァイシーズ、サニーベール、米国)を用いてｆｌｕｏ−３蛍光の一時的増加(ｌＥｘ＝４９０nmおよびｌＥｍ＝５２０nm)をモニターした。
エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)により誘導された蛍光の増加が濃度依存的方法で阻害される場合、実施例の化合物はアンタゴニストであることが見出された。蛍光の５０％阻害に要求されるアンタゴニストの濃度を用いて、ＣＣＲ受容体でのアンタゴニストについてのＩＣ５０が決定され得る。
ヒト好酸球化学走性
以前に報告された方法(Hansel et al.、J.Immunol.Methods、１９９１、１４５、１０５−１１０)で、ヒト好酸球をＥＤＴＡ凝血阻止末梢血から単離した。細胞を、室温で、２００ＩＵ／mlのペニシリン、２００μｇ／mlのストレプトマイシンスルフェートを含み、１０％ＨＩＦＣＳを補ったＲＰＭＩに１０×１０６ml−１で再懸濁した。
好酸球(７００μｌ)を３７℃で１５分間７μｌの賦形剤または化合物(１０％ＤＭＳＯ中１００×必要最終濃度)とプレインキュベーションした。一定濃度の実施例記載の化合物または溶媒を含む０.１〜１００ｎＭ濃度のエオタキシン(この濃度範囲全体にわたる選択的ＣＣＲ３アゴニスト)２８μｌを化学走性プレート(ＣｈｅｍｏＴｘ、３μｍ孔、ニューロプローブ)の下方ウェルに加えることにより、化学走性プレートをローディングした。次いで、フィルターをウェル全体に置き、２５μｌの好酸球懸濁液をフィルターの上方に加えた。９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気による加湿インキュベーター中で、プレートを３７℃で１時間インキュベーションし、化学走性を行わせた。
移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上部から吸引し、廃棄した。フィルターを、５ｍＭＥＤＴＡ含有リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄することにより、接着細胞を全て除去した。フィルターを通って移動した細胞を遠心分離(室温で５分間３００×ｇ)により沈澱させ、フィルターを除去し、上清を９６ウェルプレート(コスター)の各ウェルに移した。２８μｌの０.５％トリトン×１００含有ＰＢＳを加えた後、２サイクルの凍結／解凍を行うことにより、沈澱した細胞を溶解した。次いで、細胞リゼイトを上清に加えた。上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することによる、Strath et al.,J.Immunol.Methods、１９８５、８３、２０９の方法にしたがって好酸球移動数を定量した。
エオタキシンに対する濃度応答が対照曲線の右にシフトされている場合、実施例の化合物はエオタキシン介在ヒト好酸球化学走性のアンタゴニストであることが見出された。化合物の存在または非存在下において５０％化学走性を与えるのに要求されるエオタキシンの濃度を測定することにより、ＣＣＲ３での化合物の見かけ上の親和力が計算され得る。

Claims (19)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0003857270
     ［式中、
    ＴはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、
    ＷはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり、
    Ｘは、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
    ＹはＣＲ５またはＮであり、
    Ｒ１は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ３は水素であり、
    Ｒ４は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
    Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    ただし、上述のアリールおよびヘテロシクリル部分は、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ２５、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)２Ｒ１8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１9Ｒ２0、Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル(それ自体所望によりＣ１-４アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１-４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１-４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１-４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１-４)アルコキシにより置換されていてもよく、前述のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれかは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２, シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよく、
    ｐおよびｑは、独立して０、１または２であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１9、Ｒ２0、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)であり、
    択一的にＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１９Ｒ２０またはＮ(Ｃ１-４アルキル)２は、独立して、４〜７員複素環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリンまたは１,４−ピペラジンを形成し得、後者は所望により遠位の窒素がＣ１-４アルキルにより置換されていてもよく、
    Ｒ２５、Ｒ１８およびＲ２４は、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３-１０シクロアルキルにより置換されていてもよい)、ＣＨ２(Ｃ２-６アルケニル)、フェニル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)またはヘテロシクリル(それ自体所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１-４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は、一緒になって上記Ｒ６およびＲ７について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１-４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３により置換されていてもよい)である］
    で示される化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
  2. ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、１個またはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１-４アルキルまたはＣ１-４アルコキシにより置換されたフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. ＴおよびＷのうち一方がＣ(Ｏ)であり、他方がＳ(Ｏ)２である、請求項１、２または３記載の化合物。
  5. ＴがＣ(Ｏ)である、請求項１、２、３または４記載の化合物。
  6. ＷがＳ(Ｏ)２である、請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
  7. ＹがＮである、請求項１、２、３、４、５または６記載の化合物。
  8. Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
  9. Ｒ４が置換フェニルであり、置換基が請求項１記載のものから選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の化合物。
  10. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ａ．Ｒ３が水素であり、ＴがＣ(Ｏ)であり、そしてＹがＮであるとき、式(II)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を、適切な温度で適切な溶媒の存在下、式Ｒ４ＷＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させる、
    ことを含む方法。
  11. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｂ．ＴがＣ(Ｏ)であり、ＷがＳ(Ｏ)２であり、ＹがＮであるとき、式(II)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を式(XXII)：
    Figure 0003857270
     の化合物と反応させる、
    ことを含む方法。
  12. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｃ．Ｒ３が水素であり、ＴがＳ(Ｏ)２であり、ＷがＣ(Ｏ)であり、ＹがＮであるとき、式(IX)：
    Figure 0003857270
     の化合物を、適切な溶媒中、適切な温度で適切な塩基の存在下、式(II)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物と反応させる、
    ことを含む方法。
  13. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｄ．Ｒ３が水素であり、ＴがＳ(Ｏ)２であり、ＷがＣ(Ｏ)であり、ＹがＮであるとき、式(XVIII)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を、適切な溶媒中、適切な温度で塩基の存在下、アシルハライドＲ４ＣＯＨａｌと反応させる、
    ことを含む方法。
  14. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｅ．Ｒ３が水素であり、ＴがＳ(Ｏ)２であり、ＷがＣ(Ｏ)であり、ＹがＮであるとき、式(XIX)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を、適切な溶媒中、室温で塩基の存在下、アシルハライドＲ４ＣＯＨａｌと反応させた後、かくして形成されたカルバメートを脱保護する、
    ことを含む方法。
  15. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｇ．ＴおよびＷが両方ともＳ(Ｏ)２であり、ＹがＮであるとき、式(XVIII)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を、適切な溶媒中、塩基の存在下スルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応させる、
    ことを含む方法。
  16. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｈ．ＴがＣ(Ｏ)であり、ＷがＳ(Ｏ)２であり、ＹがＣＲ５であるとき、まず式(XI)：
    Figure 0003857270
     (式中、エステルはＣ１−６アルキル基である)
    で示される化合物を加水分解し、かくして形成された生成物を、適切な溶媒中適切なカップリング剤の存在下、Ｒ４Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ３と反応させる、
    ことを含む方法。
  17. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    ｉ．ＴおよびＷが両方ともＣ(Ｏ)であり、ＹがＣＲ５またはＮであるとき、式(XIV)：
    Figure 0003857270
     で示される化合物を、Ｒ４Ｃ(ＯＲ')２Ｎ(ＣＨ３)２またはＲ４Ｃ(ＯＲ')３(式中、Ｒ'はメチルまたはエチルであるか、または(ＯＲ')３は(ＯＣＨ２)３ＣＣＨ３である)の存在下、加熱する、
    ことを含む方法。
  18. 治療で使用される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
  19. Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(２−クロロ−４−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンメタンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ３,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−シアノ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド；
    ４,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    ２,５−ジクロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−３−チオフェンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−チオフェンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(４−クロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    ３−クロロ−Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−[[[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]アミノ]スルホニル]−安息香酸メチル；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２,６−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−プロパンスルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メチルベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−(２−クロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−(３−シアノベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−(４−クロロベンゾイル)−４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(２,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[(１,２−ジヒドロ−１−オキソ−４−イソキノリニル)カルボニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−(シクロヘキシルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)− [１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソプロピル)− [１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−(２−フェニルアセチル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス ４−クロロ−Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−２,６−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
    トランス Ｎ−[[４−[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]シクロヘキシル]カルボニル]−４−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−[[４−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
    ２−クロロ−Ｎ−[[４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−[(５−クロロ−２−ピリジニル)オキシ][１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−(ジメチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−(エチルアミノ)−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；
    Ｎ−ベンゾイル−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−カルボキサミド；
    Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−スルホンアミド；または
    Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
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