MXPA02009885A - Compuestos qumicos. - Google Patents

Compuestos qumicos.

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MXPA02009885A MXPA02009885A MXPA02009885A MXPA02009885A MX PA02009885 A MXPA02009885 A MX PA02009885A MX PA02009885 A MXPA02009885 A MX PA02009885A MX PA02009885 A MXPA02009885 A MX PA02009885A MX PA02009885 A MXPA02009885 A MX PA02009885A
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) en donde las variables asi como se define aqui mismo tambien; se refiere a un procedimiento para preparar tal compuesto; y al uso de tal compuesto en el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por quimiocinas (tal como CCR3) o H1.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar tales derivados, a composiciones farmacéuticas _ que comprenden tales derivados y al uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos. Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos se describen en las patentes WO 99/38514, WO 99/04794 y WO 00/35877. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer a los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmune. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, que incluyen el asma y las enfermedades alérgicas, asi como también patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis . Estas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por una configuración conservada de cuatro cisteinas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que KEF : 142150 exhiben configuraciones estructurales características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o ß) . Estas se distinguen en base a una inserción de aminoácidos individuales entre el par próximo NH de los residuos de cisteina y la similitud de la secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos tales como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (por sus siglas en inglés) (Proteínas Reguladas con la Activación de Células T Normales, Expresadas y Secretadas) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y Iß (MlP-la y MIP lß) • Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por las subfamilias de los receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores designados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes que modulan estos receptores serian útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente . La histamina es una amina básica, 2- (4-imidazolil) -etilamina, y se forma a partir de histidina por histidina descarboxilasa. Esta se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en el pulmón, la piel y en el tracto gastrointestinal. A nivel celular, las células inflamatorias tales como las mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y los basófilos y la liberación subsecuente de histamina es un mecanismo fundamental que es responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones por un efecto en los receptores acoplados a proteínas G específicos de histamina, los cuales son de tres tipos principales, Hl, H2 y H3. Los antagonistas de la histamina Hl comprenden la clase más grande de medicamentos utilizados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, especialmente rinitis y urticaria. Los antagonistas de Hl son útiles en el control de las respuesta alérgica, por ejemplo, al bloquear la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula pos-capilar, lo que da por resultado una permeabilidad vascular, exudación y edema disminuidos. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de la histamina sobre los receptores de Hl en las fibras de nervios nociceptivos de tipo c, dando por resultado un escozor y un estornudo disminuidos. Se sabe que las infecciones virales causan la inflamación de los pulmones. Se ha mostrado experimentalmente que el resfriado común incrementa la producción de mucosidad por la eotaxina en las vias aéreas. La instalación de la eotaxina en la nariz puede imitar alguno de los signos y síntomas de un resfriado común. (Ver, Greiff L y colaboradores, Allergy (1999) 54_(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuáis] y Kawaguchi M y colaboradores, Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 SI 44 [Expression of eotaxin by normal air ay epithelial cells after virus A infection] ) . La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde : q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(0)2 o NR37; con la condición de que cuando m y p sean ambos 1 entonces X no es CH2; Y es NHR2 u OH; T es C(O), C(S), S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 y R47 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo d-C) o CO- (alquilo X-ßC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, CR3aR3bR3c, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por arilo o heterociclilo}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo, heterociclilo, tisarilo o tioheterociclilo; R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 es arilo, heterociclilo, S(0)2arilo o S (O) 2heterociclilo; y R3c es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, heterociclil- (alquilo ?-C) o arilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales arilo y heterociclilo anteriores están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (0) alquilo ?_6C, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como uno o dos átomos de cloro o fluoro) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C (0) NR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR41C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) } , NR41C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02- (alquilo ?_6C) , C02R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N02) } , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02R1:L, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)dR15, S(0)2NR42R43, NR4S(0)2R45, fenilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OH o piridinilo) , fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, heterociclilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 á 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) , metilendioxi o difluorometilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, conjuntamente con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un .radical dihidrofenantreno; d es 0, 1 o 2; R4 R5 R 6 R7 R8 R 9 R 10 p ll R 12 R 13 R 14 p 37 p 39 R 40 R 1 R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) , alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvente del mismo; con la condición de que: cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T y X sean ambos S(0)2, y R1 sea metoxifenilo entonces R3 no es propilo; cuando m, p, q y r sean todos 1, n sea 0, Y sea NH2, T sea CO y R'Y sea (CH3)2N entonces R3 no es 3, 5-dibromo-4-aminofenilo, l-metilindol-3-ilo o 1- (ter-butoxicarbonil) indol-3-ilo; y cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T sea CO, X sea NH y R1 sea 3- (4-fluorobencil) benzimidazol-2-ilo entonces R3 no es 4-fluorofenilo. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido tales como clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Otro ejemplo de una sal de adición es el sulfato.
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos) y la presente invención cubre todos estos solvatos. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos y radicales alquilo son de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ter-butilo. El grupo alquenilo es, por ejemplo, vinilo o alilo. Cicloalquilo es mono-, bi- o triciclico y es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo o canforilo. El anillo cicloalquilo está fusionado opcionalmente a un anillo de benceno (por ejemplo formando un sistema de anillos biciclo [4.2.0] octa-1, 3, 5-tienilo o indanilo) . Cicloalquenilo es especialmente monociclico y es, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexenilo. Arilo es preferiblemente fenilo o naftilo. Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo), pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo (por ejemplo en 6-oxo-l, ß-dihidro-piridinilo) , pirimidinilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzofurilo), benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , 2,3-dihidrobenz [b] tienilo (por ejemplo en l-dioxo-2,3-dihidrobenz [b] tienilo) , indazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo (por ejemplo en lH-benztiazol-2-on-ilo) , 2, 3-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo en 2, 3-dihidrobenztiazol-2-on-ilo) , 1,2,3-benzotiadiazolilo, un i idazopiridinilo (tal como imidazo [1, 2-a] piridinilo) , tieno [3, 2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1,2, 3] tiadiazolilo) , 2,1, 3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2, 1, 3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo (por ejemplo en un cumarinilo o un cromonilo) , 3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo (por ejemplo en 2-dioxo-3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo) , una pirazolopiridina (por ejemplo IH-pirazolo [3, 4-b] piridinilo) , una purina (por ejemplo en 3, 7-dihidro-purin-2, 6-dion-8-ilo) , quinolinilo, isoquinolinilo (por ejemplo en 2H-isoquinolin-l-on-ilo) , un naftiridinilo (por ejemplo [1, 6] naftiridinilo o [1, 8] naftiridinilo o en 1H-[1, 8] naftiridin-4-on-ilo) , un benzotiazinilo (por ejemplo en 4H-benzo [1, 4] tiazin-3-on-ilo) , benzo [d] imidazo [2, 1-b] tiazol- 2-ilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. En una aspecto de la invención, heterociclilo es un anillo aromático o no aromático de 5 a 6 miembros, opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol, 2, 1, 3-benzoxadiazol, quinoxalina, dihidro-1-benzopirilio (por ejemplo una cumarina o un cromo) , piperidina, morfolina, pirrol, indol, 2, 3-dihidroindol, quinolina, tiazol, pirazol, isoxazol, imidazol, piridina, benzofurilo, benzimidazol, pirimidina o dibenzotiofeno. En un aspecto adicional, heterociclilo es un anillo aromático o no aromático ole 5 a 6 miembros, opcionalmente fusionado con uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, 2, 5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzofurilo), benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , 2, 3-dihidrobenz [b] tienilo (por ejemplo 1-dioxo-2, 3-dihidrobenz [b] tienilo) , benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 2,3-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo 2, 3-dihidrobenztiazol-2-onilo) , 1, 2, 3-benzotiadiazolilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo) , 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2,1,3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo (por ejemplo una cumarinilo o cromonilo) , 3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo (por ejemplo 2-dioxo-3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo) , quinolinilo, isoquinolinilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Un N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) es, por ejemplo, un compuesto de 1-oxi- [1, 4' ] bipiperidinil-1' -ilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I') : en donde: q es 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, CO, O, S, S(O), S(0)2 o NR37; con la condición de que cuando m y p sean ambos 1 entonces X no es CH2; Y es NHR2 u OH; T es CO, CS, S02 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo (?-4C) o CO (alquilo ?-ßC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo o heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R38 o CONR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NR4C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) ) , NR41C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N0 ) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR:>7'tR->8a, NR,9'CnOnRlO, C02R , CONR^R , COR14, SOdR15, S02NR2R43, NR44S02R45, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halo, OH o piridinilo) ) , heterociclilo (el mismo opcionalmente .sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0, 1 >-> 9 - P4 R5 R 6 R7 R 8 R 9 R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R37 R 39 R 40 R41, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38 y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo; con la condición de que: cuando m y p sean ambos 1, n, q, y r sean todos 0, T y X sean ambos S02, y R1 sea metoxifenilo entonces R3 no es propilo; cuando m, p, q y r sean todos 1, n sea 0, Y sea NH2, T sea CO y R1X sea (CH3)2N entonces R3 no es 3, 5-dibromo-4-aminofenilo, 1-metilindol-3-ilo o 1- (ter-butoxicarbonil) indol-3-ilo; y cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T sea CO, X sea NH y R1 sea 3- (4-fluorobencil) benzimidazol-2-ilo entonces R3 no es 4-fluorofenilo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde; q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son,, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, C (O) , O, S, S(O), S(0)2 o NR37; con la condición de que cuando m y p sean ambos 1 entonces X no es CH2; Y es NHR2 u OH, T es C(O), C(S), S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 y R47 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalquilo (?-4C) o CO (alquilo í-ßC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo son sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos- de carbono, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C (0)NR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquileno de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR41C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) ) , NR1C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02 (alquilo j._6C) , C02R4, NR5R6 o fenilo (el mismo sustituido opcionalmente por halógeno o N02) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C (O) R10, C02Rn, C (O) NR12R13, C(0)R14, S(0)HR15, S (0)2NR42R43, NR4S (0)2R45, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halo, OH o piridinilo) ) , heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical de dihidrofenantreno; d es 0, l o 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos dé carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvente del mismo; con la condición de que: cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T y X sean ambos S(0)2 y R1 sea metoxifenilo entonces R3 no es propilo; cuando m, p, q y r sean todos 1, n sea 0, Y sea NH , T sea CO y R1X sea (CH3)2N entonces R3 no es 3, 5-dibromo-4-aminofenilo, l-metilindol-3-ilo o 1- (ter-butoxicarbonil) indol-3-ilo; y cuando m y p sean ambos 1, n, q, y r sean todos 0, T sea CO, X sea NH y R1 sea 3- (4-fluorobencil) benzimidazol-2-ilo entonces R3 no es 4-fluorofenilo. En otro aspecto, las variables m y p son tales que m + p es 0, 1 o 2 (por ejemplo 1 o 2) . En un aspecto adicional, n es 0 o 1. En un aspecto aun adicional, q y r son ambos 0. En otro aspecto, n, q y r son todos 0. En otro aspecto, m, p y t son todos 1. En un aspecto adicional, s es 0. En otro aspecto, s es 1. En un aspecto adicional, q es 1. En un aspecto aun adicional, n + r es igual o mayor que 1 (por ejemplo, n + r es igual a 2, 3, 4 o 5) . En otro aspecto, t + m + p no es igual a 3 (por ejemplo, t + m + p es igual a 2) .
En un aspecto aun adicional, X es O. En otro aspecto, R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido (como antes) o heterociclilo monociclico opcionalmente sustituido (como antes) . En otro aspecto, R1 es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) . En todavía otro aspecto, R1 no es fenilo sustituido por cicloalquilo. En un aspecto adicional, R1 es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres) por halo (especialmente flúor o cloro) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) . En todavía otro aspecto, R1 es fenilo sustituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro, metilo o metoxi. En otro aspecto, R1 es uno de los grupos fenilo sustituidos ejemplificados en el método F posteriormente. En un aspecto adicional, T es C(O), S(0)2 o CH2. En un aspecto todavía adicional, T es C(O). En otro aspecto, T es S (0)2 o CH2. En otro aspecto, R3 es arilo o heterociclilo cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente como se describiera anteriormente.
En un aspecto adicional, R3 es fenilo no sustituido, fenilo mono-sustituido o heterociclilo mono-sustituido, los sustituyentes se seleccionan de aquellos descritos anteriormente. En un aspecto todavía adicional, R3 es heterociclilo sustituido con oxo, el heterociclilo sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de aquellos descritos anteriormente. En otro aspecto, R3 es un heterociclilo biciclico opcionalmente sustituido como se describiera anteriormente. Heterociclilo biciclico es un anillo de 5 o 6 miembros aromático o no aromático, fusionado a uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxigeno y azufre, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. El heterociclilo biciclico es, por ejemplo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo [b} furilo (también conocido como benzfurilo) , benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , 2, 3-dihidrobenz [b] tienilo (por ejemplo en l-dioxo-2, 3-dihidrobenz [b] tienilo) , indazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, (por ejemplo en lH-benztiazol-2-on-ilo) , 2,3-dihidrobenztiazolilo (por ejemplo en 2, 3-dihidrobenztiazol-2-on-ilo) , 1, 2, 3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo [1, 2-a]piridinilo) , tieno [3, 2-b] piridin-ß-ilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo (también conocido como benzo [1,2, 3] tiadiazolilo) , 2,1, 3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2, 1, 3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo (por ejemplo en un cumarinilo o un cromonilo) , 3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo (por ejemplo en 2-dioxo-3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo) , una pirazolopiridina (por ejemplo lH-pirazolo [3, 4-b] piridinilo) , una purina (por ejemplo en 3, 7-dihidro-purin-2, 6-dion-8-ilo) , quinolinilo, isoquinolinilo (por ejemplo en 2H-isoquinolin-l-on-ilo) , un naftiridinilo (por ejemplo [1, 6] naftiridinilo o [1, 8] naftiridinilo o en 1H- [1, 8] naftiridin-4-on-ilo) ; o un benzotiazinilo (por ejemplo en 4H-benzo [1, 4] tiazin-3-on-ilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. En todavía otro aspecto, R3 es: .alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por CO2R16 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo}, fenilo {opcionalmente sustituido por: halógeno, OH, SH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo) o NR17C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por C02R18, NR19R20 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N0 ) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OCF3, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR21R22, NR23C(0)R24, C02R25, C(0)NR26R27, S(0)2R28, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por N02 o alcoxi (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi, o los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar un radical de dihidrofenantreno} , naftilo {opcionalmente sustituido por NR29R30 u OH}, heterociclilo {opcionalmente sustituido por halo, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo)), alcoxi, CF3, tioalquilq, C(0)R31, C02R32, NR C(0)R , fenoxi, fenilo o nitrógeno que contiene heterociclilo; R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R29, R30, R31, R32, R33 y R34 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R28 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, R3 es fenilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente por: halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por S (O) 2 (alquilo ?-4C) , S (O) 2fenilo} , alcoxi de 1 a 4 átomos de 4 carbono, S(0)kR ,46D (en donde k es 0, 1 o 2 (preferiblemente 2) ; y R46 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil3-7C- (alquilo ?-4C) (tal como ciclopropilmetilo) o fenilo) , haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, NHS (O) 2 (alquilo ?-C) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo ?-C) o S (O) 2N (alquilo ?-4C)2. En un aspecto, la variable . R3 puede ser benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo, tiofenilo o fenilo; los anillos de fenilo y tiofenilo que están sustituidos opcionalmente por: halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por S (O) 2 (alquilo ?-4C) , S (O) 2fenilo) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)kR46 (en donde k es 0, 1 o 2 (preferiblemente 2); y R46 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil 3-C- (alquilo ?-C) (tal como ciclopropilmetilo) o fenilo) , haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, NHS (O) 2 (alquilo ?-4C) , S(0)2NH2, (O) 2NH (alquilo a_C) o S (O) 2N (alquilo ?-C)2. En otro aspecto, la variable R3 puede ser benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo o fenilo (opcionalmente sustituido por: halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por S (O) 2fenilo) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)kR46 (en donde k es 0, 1 o 2; y R46 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo) o haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono.
En aun otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la") : en donde: T es C(0), C(S), S(0)2 o CH2; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2 (pero especialmente ambos son 1) ; R50 es hidrógeno, ciano, S (0) (alquilo ?-C) , S (0) 2 (haloalquilo ?_C) ) , halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C (O) NR12'R13' , NR9'C(0)R10', S(0)2R15', S(0)2NR42R43 o NR44S (O) 2R45) ; R51 y R52 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NRC(0)OCH2(fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CO2R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N02) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02Ru, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)2R15, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por NO2 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo, un radical dihidrofenantreno; R4 R5 R 6 R7 R8 R9 R9' R10 R 10' p ll Rl2 Rl2' ¿ 13 R13' R14, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R15, R15' y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una aspecto adicional, R50, R51 y R52 son, independientemente, hidrógeno, halógeno (especialmente fluoro o cloro) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) . En un aspecto aun adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) : en donde : T es C{0), C(S), S(0)2 o CH2; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2 (pero especialmente ambos son 1) ; R35 es hidrógeno, ciano, S (O) 2 (alquilo ?-4C) , S (O) 2 (haloalquilo ?-C) , halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C (0) NR12'R13' , NR9'C (0) R , 1i0U'' , S (0) 2R , 1150'' , S (0) 2NR > 4Y2 r>"43 o NR ,"44St (0) 2R ,"45), ; R36 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NR4C (0)OCH2(fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO2) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, CO2R11, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)2R15, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo, un radical dihidrofenantreno; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10' , R11, R12, R12', R13, R13' , R14, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R15, R15' y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la' ) : en donde : T es CO, CS, S02, o CH2; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2 (pero especialmente ambos son 1) ; R35 es hidrógeno, ciano, S02 (alquilo 1-4C) , S02 (haloalquilo i- 4C) , halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo CONR12'R13' , NR9'COR10', S02R15 r , S02NR42R43 o NR44S02R45 ) ; R36 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NR4C(0)OCH2(fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CO2R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO2) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9COR10, CO2R11, CONR12R13, COR14, S02R15, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo, un radical dihidrofenantreno; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10, R10' , R , R12, R12' , R13, R13' , R14, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R15, R15' y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto adicional, R3 es heterociclilo (tal como tienilo, isoxazolilo o indolilo o un naftiridinilo, un imidazopiridinilo o un isoquinolinilo) opcionalmente sustituido por oxo, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) en donde: T es C(O)," C(S), S(0)2, o CH2; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; R35 es hidrógeno, halógeno o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C (O) NR12'R13' , NR9'C(0)R10', S(0)2R15', S (0) 2NR42R43 o NR44S (O) 2R45) ; R36 es hidrógeno, halógeno; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N0 , oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NRC(0)OCH2(fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CO2R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO2) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, CO2R11, C(0)NR12R13, C(0)R14, S (O) 2R15, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo, un radical dihidrofenantreno; R4 R 5 R 6 R7 R8 R 9 R 9' R 10 R 10' R ll R12 R 12' ' R 13 R 13' R , 14, R , 42, R , 43 y R ,44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; R15, R15' y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una aspecto adicional, R35 y R36 son, independientemente hidrógeno, halógeno, (especialmente fluoro o cloro) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo) o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metoxi) . En otro aspecto R35 y R36 son ambos cloro o ambos flúor, especialmente 3,4 dispuesto en el anillo fenilo al cual están unidos . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ib) : en donde T, n y R3 son como se definiera anteriormente. En un aspecto aun adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) : en donde T, m, p y R3 son como se definiera anteriormente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) : donde R es como se definiera anteriormente. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (le) : en donde R1, t, s y R3 son como se definiera anteriormente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (If) : en donde R1, n t, s y R son como se definiera anteriormente. En un aspecto aun adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Ig) : en donde R1, X y R3 son como se definiera anteriormente. Un compuesto de la fórmula (I) , en donde s es 0, se puede preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (IIi; 47 R' (N)s (CH2)n (CHY). (CH2)r—R (lll) en donde L es un grupo saliente adecuado, y las variables Y y T son protegidas opcionalmente durante el curso de la reacción por grupos protectores estándar conocidos en la técnica y son desprotegidas en un paso separado o durante la preparación de la reacción. Por ejemplo: • cuando T es carbonilo, L puede ser OH y el acoplamiento se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento (tal como hexafluorofosfato de bromo-tris- pirrolidino-fosfonio, (conocido como PYBROP1) , cloruro de oxalido, cloruro de tionilo o N, N' -carbonildiimidazol, u otro agente de acoplamiento conocido para una persona experta en la técnica) ; o, cuando T es sulfonilo, L puede ser cloro y el acoplamiento se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio) en un solvente adecuado (tal como acetona) . Un compuesto de la fórmula (I) , en donde s es 1, R es hidrógeno y T es CO, se puede preparar al hacer reaccionar un . compuesto de la fórmula (II), en donde m y p son ambos 1, con un isocianato aromático de la fórmula con un isocianato 0=C=N- (CH2) n-R3. Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar al desproteger un compuesto de la fórmula (IV) : por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en' un solvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un solvente adecuado (tal como dioxano) . Un compuesto de la fórmula (IV) , en donde X es O, se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : con un compuesto de la fórmula (VI) : en la presencia de NaBH(0Ac)3 y ácido acético. Un compuesto de la fórmula (IV), en donde X es CO o CH2, se puede preparar mediante al oxidar o reducir un compuesto de la fórmula (VII) : Un compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : con un compuesto de la fórmula (VI) en la presencia de NaBH(0Ac)3 y ácido acético. Un compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de la fórmula (IX) : Un compuesto de la fórmula (I),, en donde X es NR37, se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) : con un compuesto de la fórmula (XI] en la presencia de NaBH(0Ac)3 y ácido acético. Un compuesto de la fórmula (X) se puede preparar al hacer reaccionar NHR^-R37 con un compuesto de la fórmula (XII) : en la presencia de NaBH(OAc)3 y ácido acético y luego desproteger el nitrógeno de piperidina {por ejemplo utilizando ácido trifluoroacético en un solvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un solvente adecuado (tal como dioxano) } . Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I), en donde_ s, n, q, y r son todos 0 y T es CO, se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) : con un ácido: R3C02H. Un compuesto de la fórmula (XIII) se puede preparar mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula (XIV) : en donde L* es BOC o un grupo bencilo. Un compuesto de la fórmula (XIV) se puede preparar al realizar una reacción de desplazamiento de fluoruro en FR1 en la presencia de un compuesto de la fórmula (XV) : Un compuesto de la fórmula (XV) se puede preparar al acoplar un compuesto de la fórmula (XVI) con un compuesto de la fórmula (XVII) : (XV!) (XVII) Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I), en donde s, n, q y r son todos 0 y T es CO, se puede preparar al realizar una reacción de desplazamiento de fluoruro en FR1 en la presencia de un compuesto de la fórmula (XVIII) : (XVIII) con la condición de que R47 no sea hidrógeno. Un compuesto de la fórmula (XVIII) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) : con un anhidrido mezclado, apropiado (tal como un anhidrido de la fórmula R3C(0)OC(0) (alquilo ?-eC) , en donde alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo o iso-butilo) . Un compuesto de la fórmula (XIX) se puede preparar al desproteger un compuesto de la fórmula (XV) . Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante la aminación reductiva de un compuesto de la fórmula (XX) : con una amina de la fórmula (XXI) bajo condiciones adecuadas. Los compuestos adicionales de la fórmula (I) se pueden preparar mediante la adaptación de: las rutas descritas anteriormente, los métodos descritos en la técnica y los ejemplos citados posteriormente. Los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XVI) y (XVII) se pueden preparar al utilizar o adaptar los métodos descritos en la técnica. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos, para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) (como se definiera anteriormente), (I'), (la''), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) y (Ig) . Los compuestos intermediarios de las fórmulas (II) , (IV), (XIII), (XIV) y (XVII) definidas en la presente son novedosos y estos, y los procedimientos para su preparación, se proporcionan como características adicionales de la invención. Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (Ib) en listan en la Tabla I a continuación.
TABLA I Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (le) se listan en la Tabla II a continuación.
TABLA II Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (Id) se listan en la Tabla III a continuación. TABLA III Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (If) se listan en la Tabla IV a continuación.
TABLA IV Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (Ig) se listan en la Tabla V a continuación. Tabla V Los compuestos de la fórmula (I) : en donde: q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, CÍO), 0, S, S (0) , S(0)2 o NR37; Y es NHR2 u OH; T es C(0) , C(S) , S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo; R y R son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo (?_C) o CO- (alquilo ?-6C) ; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4, o ftalimida}, CR3aR3bR3c, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por arilo o heterociclilo}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo, heterociclilo, tioarilo o tioheterociclilo; R3a es hidrógeno, alquilo de ^1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3b es arilo, heterociclilo, S(0)2arilo o (O) 2heterociclilo; y R3c es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, heterociclilo- (alquilo ?_C) o arilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C (O) NR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloaiquilo de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR41C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) } , NR41C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02 (alquilo í-ßC) , C02R4, NR5Re o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO2)}, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02Ru, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)dR15, S(0)2NR4R43, NR4S (O) 2R45, fenilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OH o piridinilo) , fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N0 , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, heterociclilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N0 , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi, de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) }, fenoxi {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos tle carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) }, SCN, CN, SO3H (o una sal de metal alcalino del mismo) , metilendioxi o difluorometilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo a los cuales están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0, 1 o 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) , alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un N-óxido de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un solvato de los mismos; tienen actividad como compuestos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas (especialmente CCR3) , y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades mediadas inmunológicamente (que incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ) . En una aspecto, los ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vias aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vias aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofilica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis membranosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias de las vias aéreas o tos inducida por yatrógenos; (2) (hueso y articulaciones) artritis que incluyen espodiloartropatias reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, femfigus, femfigus ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad coleica, proctitis, gastro-enteritis eosinofilica, mastocitosis, enfermedad de Cronh, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos del intestino ípor ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (Rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea; o enfermedad crónica de injerto contra hospedante; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE (exceso) , lepra (tal como lepromotosa) , enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura por trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual. En otro aspecto, los ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vias aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardío o hiper-sensibilidad de las vias aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis 9 eosinofílica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis membranosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática; (hueso y articulaciones) artritis que incluyen espodiloartropatías reumáticas," infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; .3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, femfigus, femfigus ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4; (tracto gastrointestinal) enfermedad coleica, proctitis, gastro-enterítis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Cronh, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (Rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea; o enfermedad crónica de injerto contra hospedante; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE (exceso) , lepra (tal como lepromotosa) , enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura por trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual. En un aspecto adicional, los ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vías aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis membranosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática; (2) (hueso y articulaciones) artritis que incluyen espodiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, femfigus, femfigus ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad coleica, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Cronh, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (Rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea; o enfermedad crónica de injerto contra hospedante; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE (exceso) , lepra (tal como lepromotosa) , enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura por trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual. Los compuestos de la fórmula (I) ícomo se define en cualquier parte en este documento), (I' ) , (la''), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, también son antagonistas de Hl y se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos alérgicos. Los compuestos de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la''), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, también se pueden utilizar para el control de una señal y/o síntoma de lo que comúnmente es referido como un resfriado (por ejemplo un signo y/o síntoma de un resfriado común o influenza u otra infección viral, respiratoria, asociada) . De esta manera, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, el cual es tanto un modulador del receptor de quimiocinas (especialmente CCR3) como un antagonista de Hl. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) ícomo se define en cualquier parte en este documento), (I'), da"), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo para el uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente (tal como el hombre) mediante la terapia (que incluye la profilaxis) . De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para modular la actividad de los receptores de quimiocinas (especialmente la actividad del receptor CCR3) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona un método para antagonizar la Hl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), da"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el uso como un medicamento. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la''), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia (por ejemplo, la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas (especialmente la actividad del receptor CCR3) o el antagonismo de Hl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, o ambos) . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), en donde: q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, C (O) , O, S, S (O) , S(0)2 o NR37; Y es NHR2 u OH; T es C(O), C(S), S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 y R47 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo (?-C) o CO- (alquilo i-ßC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o .ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo (tal como uno o dos átomos de cloro u flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C(0)NR38R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR41C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) ) , NR1C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02 (alquilo a-6C) , C02R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N02) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02Rn, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)dR15, S(0)2NR42R43, NR44S(0)2R45, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halo, OH o piridinilo) ) , heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 1 a 6 átomos de carbono) , fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomo de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se unen para formar, junto con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0, l o 2; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R37, R39, R40, R41, R42, R43, y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo; en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia (por ejemplo la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas (especialmente la actividad del receptor CCR3) o el antagonismo de Hl en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, o ambos) . En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I') : n (CHY). (CH2)r—R3 en donde: q es 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, CO, O, S, S(O), S(0)2 o NR37; Y es NHR2 u OH; T es CO, CS, S02 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo (?-4C) o CO (alquilo i-dC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, NO2, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02R38 o CONR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NR4C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) ) , NR1C (0) 0CH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CO2R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO2) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9COR10, C02R , CONR12R13, COR14, S0dR15, S02NR42R43, NR44S02R45, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halo, OH o piridinilo) ) , heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de 'carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , SCN, CN, SO3H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes pueden unirse para formar, junto con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0, 1 o 2; R4 R5 6 R R8 R9 R10 pll R12 0 R 1 K , )? , l? , K , l? , l? , l , l? , l , , j? , R42, R43, y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomo de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38 y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxí de 1 a 6 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo; en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia (por ejemplo la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas (especialmente la actividad del receptor CCR3) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre) . La invención además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte en este documento), (I'), (la''), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (tal como EPOC irreversible) ; asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiper-sensibilidad de las vias aéreas)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinofílica}; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis membranosa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias de las vías aéreas o tos inducida por yatrógenos; (2) (hueso y articulaciones) artritis que incluyen espodiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, femfigus, femfigus ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad coleica, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Cronh, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (Rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea; o enfermedad crónica de injerto contra hospedante; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE (exceso) , lepra (tal como lepromotosa) , enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura por trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual; en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Un aspecto adicional, un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte anteriormente), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig), o una sal farmacéuticamente -aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada ípor ejemplo asma tardía o hipersensibilidad en las vías aéreas)}; o rinitis {que incluye rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, como tal rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis membranosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa {fiebre del heno) o rinitis vasomotora}. En una aspecto aun adicional, un compuesto de la fórmula (I) (como se describe en cualquier parte anteriormente), (I'), (la"), (la), da'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) (como se define en cualquier parte anteriormente), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id) , (le) , (If) o (Ig) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de una señal y/o síntoma de lo que es comúnmente referido como resfriado (por ejemplo un signo y/o síntoma del resfriado común o influenza u otra infección viral, respiratoria, asociada) . La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (como se define en cualquier parte anteriormente), (I'), Xla' ' ) , (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento del asma o rinitis La presente invención además proporciona un método para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por las quimiocinas (especialmente un estado de enfermedad mediado por CCR3, especialmente el asma) o un estado de enfermedad mediado por Hl (tal como un trastorno alérgico) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar un signo y/o un síntoma de un resfriado (por ejemplo un signo y/o síntoma de resfriado común o influenza u otra infección viral, respiratoria, asociada) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. A fin de utilizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular en la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas (por ejemplo el receptor CCR3) o el antagonismo de Hl, el ingrediente es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica normal como una composición farmacéutica . La presente invención además proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por las quimiocinas (especialmente un estado de enfermedad mediado por CCR3) , especialmente el asma) , en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), (I'), (la''), (la), íla'), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) o (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. A fin de utilizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en particular en la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas (por ejemplo el receptor CCR3 ) , el ingrediente es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica normal como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le), (Id), (le), (If) o (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo (ingrediente activo) , y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la composición que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del- modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.05 a 80% en peso, aun más preferiblemente de 0.10 a 70% en peso, y aun más preferiblemente de 0.10 a 50% en peso, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una manera normal para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, mediante la administración tópica (tal como al pulmón y/o vias aéreas y a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvos secos, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, granulos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lípido) , polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables, estériles. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración en forma oral o en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o una cápsula la cual contiene entre 0.1 mg y 1 g del ingrediente activo. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención en una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg-1 a 100 mgkg"1 del compuesto, preferiblemente en el rango de 0.1 mgkg" 1 a 20 mgkg"1 de esta invención, la composición es administrada 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar por medio de una inyección de bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa puede ser administrada por infusión continua durante un período de tiempo. Alternativamente, cada paciente recibirá una dosis oral diaria, la cual es equivalente aproximadamente a la dosis parenteral diaria, la composición es administrada 1 a 4 veces al dia. Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas, representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I), (I'), (la"), (la), (la'), (Ib), (le) , (Id), (le) , (If) o (Ig) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (más adelante el compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) ib) (c) id) (e) Se pueden utilizar amortiguadores, cosolventes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes formadores de complejos tales como ß-ciclodextrina de hidroxi-propilo para ayudar en la formulación. Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a) - (c) pueden ser cubiertas con revestimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato de celulosa ftalato. La invención ahora será ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) cuando se presentan, los datos de la RMN 1H son aducidos y están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO- D6 (CD3SOCD3) o CDC13 como el solvente, a menos que se establezca de otra manera; (ii) los espectros de masas (EM) se llevaron a cabo utilizando una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (IQ) utilizando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó mediante el impacto de electrones (IE) o el bombardeo rápido de átomos (BRA) ; donde se presentan los valores para m/z, en general únicamente se reportan los iones que indican la masa de origen y, a menos que se establezca de otra manera, el ion másico aducido es el ion másico positivo - (M+H) (iii) los compuestos del título y sub-título de los ejemplos y los métodos se nombraron utilizando el programa AUTONOM de Beilstein informationssysteme GmbH; (iv) a menos que se indique de otra manera, la CLAR de fase inversa se condujo utilizando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra; y (v) se utilizaron las siguientes abreviaciones: Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de 4- (3, 4- diclorofenoxi) piperidma.
Paso a: tert-butil-4- (3, 4-Diclorofenoxi) -1-piperidincarboxilato Se adicionó azodicarboxilato de dietilo (41.0 ml) a una solución de trifenilfosfina (62.9 g) en tetrahidrofurano (800 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, se adicionó 3,4-diclorofenol (39.1 g) , después de 15 minutos adicionales se adicionó gota a gota durante 30 minutos 4-hidroxi-l-piperidincarboxilato de ter-butílo (48.3 g) en tetrahidrofurano (400 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró a un volumen pequeño. La purificación mediante la cromatografía (acetato de etilo: iso-hexano 95:5) dio el compuesto del sub-título como un aceite (61.3 g) . EM: APCI(+ve): 246 (M-BOC+2H) Paso b: 4- (3, 4-Diclorofenoxi) piperidina El producto del paso a se disolvió en diclorometano (600 ml) y se adicionó ácido trifluoroacético (300 ml) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó y la goma resultante se trituró bajo éter para dar el producto del sub-título como un sólido (36.6 g) . La base libre se liberó mediante la adición de NaOH acuoso (2M) y la extracción con acetato de etilo seguido por la evaporación del solvente para dar el compuesto del titulo como una goma (25 g) . RMN XH: d (CDC13) 1.77 (ÍH, s. amplio), 2.05-2.26 (4H, m) , 3.20-3.49 (4H, m) , 4.61 (ÍH, s), 6.69-7.52 (3H, m) .
Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de acetato de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-l'-il] - (3-metanosulfonil-fenil) -metanona (sal de acetato del compuesto de 281 en tabla I) .
Paso a: Ester ter^butílico del ácido, -J3, -dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carboxílico La 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (1.5 g) se disolvió en 1, 2-dicloroetano (21 ml) . Se adicionó l-Boc-4-piperidona (1.21 g) seguido por NaBH(OAc)3 (1.81 g) y ácido acético (0.37 g) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de NaOH (IM) y éter dietílico. El producto se extrajo con éter dietílico, los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en sílice (diclorometano : metanol 92:8) dio el producto del sub-título (1.97 g) . EM: APCI(+ve): 429 (M+H) Paso b: 4- (3, 4-Dicloro-fenoxi ) -[1,4'] bípiperidina El producto del paso a se disolvió en diclorometano (30 ml) y se adicionó ácido trifluoroacético (15 ml) . Después de 4 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó y la goma resultante se trituró bajo éter para dar la sal de trifluoroacetato del producto del sub-título como un sólido (1.15 g) . La base libre se liberó mediante la adición de NaOH acuoso (2M) y la extracción con acetato de etilo seguido por la evaporación del solvente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0.68 g) . RMN XH: d (CDC13) 1.38-1.51 (2H, m) ; 1.74-2.02 (6H, m) , 2.38-2.50 Í3H, m) , 2.56-2.61 (2H, m) , 2.79-2.86 (2H, m) , 3.14-3.18 (2H, m) , 4.22-4.28 (ÍH, m) , 6.73-7.32 (3H, m) .
Paso Acetato de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [ 1-4 ' ] bipiperidinil-1' -il] - (3-metanosulfonil-fenil) -metanona El producto del paso b (0.15 g) se disolvió en THF (4 ml) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PYBROP1^; 0.235 g) , ácido 3-metilsulfonilbenzoico (0.091 g) y se adicionó N, N-di-iso-propiletilamina (0.238 ml) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, se adicionaron acetato de etilo y solución acuosa de NaHC03. El producto se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron. La purificación mediante la CLAR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 45%/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%//NH4OAc acuoso (0.1%)) dio el compuesto del título (0.095 g) . RMN Y: 5 (DMSO-D6) 1.44-1.94 (8H, m) , 2.37-2.77 (5H, m) , 3.07-3.55 (6H, m) , 4.40 (ÍH, m) , 4.50-4.53 (ÍH, m) , 6.96-8.02 (7H, m) . Punto de fusión: 60-61°C se convierte en una goma.
Punto de fusión de la base libre: 154°C.
Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de acetato de (4-amino-3-metoxi-fenil) - [4- (3, -diclorofenoxi) -[1, 4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona (compuesto 282 de la tabla I) . El compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso c utilizando ácido 4-amino-3-metoxibenzoico para dar el compuesto del título como un sólido (0.016 g) . RMN 1H : d (DMS0-D6) 1.32-2.01 (8H, m) , 2.28-2.88 Í5H, m) , 3.32 (4H, s amplio), 3.77 (3H, s) , 4.13 (2H, s amplio), 4.39-4.44 (ÍH, m) , 6.59-7.50 (6H, m) . Punto de fusión: 171°C se convierte en una goma.
Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de (4-amino-3-metoxi-fenil) -{ 3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -pirrolidin-1-il} -metanona (compuesto 4 de la tabla II).
Paso a: 4- (3, 4-Difluorofenoxij -1-piperidincarboxilato de terbutilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, paso a utilizando 3, 4-difluorofenol para dar el compuesto como un aceite (5.4 g) .
EM: ESI(+ve): 213 (M-BOC+H) Paso b: 4- (3, 4-difluorofenoxi) piperidina Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, paso b para dar el compuesto como un aceite de color amarillo pálido (3 g) . EM: ESI (+ve) : 214 (+H) Paso c: Ester ter-butílico del ácido 3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) piperidin-1-il] pirrolidin-1-carboxílico El producto del paso b (0.5 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (7 ml) . Se adicionó 3-oxo-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (0.43 g) seguido por NaBH(OAc)3 (0.7 g) y ácido acético (0.08 g) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, se adicionaron una solución acuosa de NaOH (ÍM) y éter dietilico. El producto se extrajo con éter dietilico, los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04 y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía en sílice (acetato de etilo 100%) dio el producto del sub-título (0.79 g) . EM: ESI í+ve) : 383 (M+H) Paso d: Éter 3, 4-difluorofenil-1- (3-pirrolidinil) -4-piperidinilo El producto del paso c se disolvió en dioxano (10 ml) y se adicionó HCl (6 N) (10 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. El solvente orgánico se evaporó y se adicionó NaOH acuoso (2M) . El producto se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S0 y se concentraron para dar el producto del sub-titulo como un. aceite (0.54 g) . RMN 1H: d (CDC13) 1.60-2.39 (9H, m) , 2.70-3.13 (6H, m) , 4.19-4.22 (ÍH, m) , 6.58-7.52 (3H, m) .
Paso e: (4-7?mino-3-metoxi-fenil) -{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -pirrolidin-1-il} -metanona Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso c utilizando ácido 4-amino-3-metoxibenzoico para dar el compuesto del título como un sólido (0.151 g) . RMN XH: d (CDC13) 1.95-2.43 (5H, m) , 2.69-2.81 (3H, m) , 3.42-3.91 (10H, m) , 4.19-4.23 (ÍH, m) , 6.56-7.25 (6H, m) . Punto de fusión: 138-139°C.
Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación de (4-amino-3-metoxi-fenil) - [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) - [1-4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona (compuesto 1 en la tabla II).
Paso a: Ester ter-butilico de.l ácido 4- (3, 4-difluoro-fenoxi) - [1-4' ]bipiperidinil-l' -carboxílico Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso a utilizando 4- (3, 4-difluorofenoxi) piperidina para dar el compuesto del sub-título como un sólido (0.48 g) . EM: APCI(+ve): 397 (M+H) Paso b: 4- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinilo Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso b para dar el compuesto del sub-título como un sólido Í0.36 g) . EM: APCI(+ve): 297 (M+H) Paso c: (4-Amino-3-metoxi^fenil) - [ 4 - (3¿ 4-difluoro-fenoxi) -[1,4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso c utilizando ácido 4-amino-3-metoxibenzoico para dar el compuesto del titulo como una goma (0.133 g) . RMN XH: d (CDC13) 1.50-1.60 (2H, m) , 1.85-1.93 (4H, m) , 2.04-2.08 (2H, m) , 2.58-2.62 (2H, m) , 2.69-2.75 (ÍH, m) , 2.86-2.90 (4H, m) , 3.86 (3H, s), 3.86 (2H, m) , 4.25-4.30 (ÍH, m) , 6.50-6.61 (ÍH, m) , 6.65 (ÍH, dd) , 6.70-6.75 (ÍH, m) , 6.85 (ÍH, dt), 6.94 (ÍH, s), 7.01-7.09 (ÍH, m) .
Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de (4-amino-3-metoxi-fenil) - [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -[1,3' ] bipiperidinil-1' -il]metanona (compuesto 2 en la tabla II).
Paso a: Ester ter-butilico del ácido 4- (3 4-difluoro-fenoxi) -[1,3' ]bipiperidinil-l' -carboxílico Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso a utilizando el éster ter-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-1-carboxílico para dar el compuesto del sub-titulo como un sólido (0.946 g) . EM: APCI(+ve): 397 (M+H) Paso b: 4- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -[1,3'] bipiperidinilo Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 2, paso b para dar el compuesto del sub-título como un sólido (0.706) . EM: ESI(+ve): 297 (M+H) .
Paso (4-.Amino-3-metoxi-fenil) - [4- (3, 4-difluoro-fenoxi; [1,3' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona Este compuesto se preparó por el mismo método del ejemplo 2, paso c utilizando ácido 4-amino-3-metoxibenzóico para dar el compuesto del titulo como una goma (0.070 g) . RMN 1H : ? d (CDC13) 1.41-1.67 (4H, m) , 1.73-1.80 (2H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.44 (3H, m) , 3.00-3.13 (2H, m) , 2.79- 2.91 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.97-4.01 (1H, d) , 4.14-4.17 (ÍH, d) , 4.32 (ÍH, septeto), 4.89 (2H, s) , 6.67 (ÍH, d) , 6.75-6.79 Í1H, m) , 6.80 (1H, dd) , 6.87 (ÍH, s) , 6.98-7.06 (ÍH, m) , 7.27 (ÍH, q) .
Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación de 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -1' - (5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil) -[1, 4' ] bipiperidinilo (compuesto 280 en la tabla I). El producto del ejemplo 2, paso b (0.2 g) se disolvió en acetona (4 ml) . Luego se adicionó carbonato de potasio [0.134 g disuelto en H20 (1.2 ml) ] , seguido por cloruro de 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonilo (0.168 g) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. Luego se adicionó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2S04 y se concentraron. La purificación mediante la CLAR de fase inversa . (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 25%/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%/NH4OAc acuoso (0.1%)) dio el compuesto del titulo como un sólido (0.077 g) . RMN XH: d (DMSO-D6) 1.45-1.58 (4H, m) , 1.79-1.90 (4H, m) , 2.28-2.46 (5H, m) , 2.66-2.73 (2H, m) , 3.67-3.71 (2H, m) , 4.35-4.43 (1H, m) , 6.93-8.60 (9H, m) . Punto de fusión: 139-140°C.
Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la preparación de 4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -1' - ( 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil) -[1, 4' ] bipiperidinilo (compuesto 3 en la tabla II). Este compuesto se preparó por el método del ejemplo 7 utilizando el producto del ejemplo 5, paso b para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.095 g) . RMN 1ñ : d (CDC13) 1.67-1.80 (4H, m) , 1.87-2.01 (ÍH, t), 2.30 (1H, t), 2.39-2.50 (2H, m) , 2.74-2.78 (2H, m) , 3.89 (2H, d) , 4.16-4.20 (ÍH, m) , 6.56-6.60 (ÍH, m) , 6.67-6.63 (ÍH, m) , 7.03 (1H, q) , 7.26 (1H, t), 7.52 (ÍH, d) , 7.53 (ÍH, d) , 7.70 (ÍH, d) , 7.76 (ÍH, dt) , 8.60 (ÍH, d) . Punto de fusión: 128-129°C.
Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4' ] bipiperidinil-1' -il] - (2-metanosulfonil-fenil) -metanona (compuesto 293 de la tabla I) .
Paso 1: Preparación de éster ter-butilico del ácido 4-hidroxi- [1,4'] bipiperidinil-1' -carboxílico A la l-ter-butoxicarbonil-4-piperidona (200 g, 1.01 mol) en tetrahidrofurano (THF) (1500 mi) se adicionó 4-hidroxipiperidina (78.1 g 0.77 mol). La suspensión espesa resultante se agitó durante 30 minutos antes de enfriar la mezcla de reacción con hielo/agua, luego se adicionó ácido acético (47 ml) (exoterma) lo cual causó la precipitación. La suspensión espesa se dejó calentar a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (236 g, 1.12 mol) el cual se lavó con THF (500 ml) . La suspensión espesa resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó agua (2000 ml) para dar una solución . La solución luego se extrajo con éter dietílico (3 x 1800 ml) . La fase acuosa se basificó con NaOH 10% acuoso (950 ml) y se extrajo con diclorometano (DCM) (3 x 1500 ml) . Las capas combinadas de DCM se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se removió para dar el compuesto del sub-titulo como un aceite color amarillo viscoso (177 g, 81%; EM: (M+H) 285) .
Paso 2: Preparación del éster ter-butílico del ácido 4- (3, 4-diclorofenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carboxílico A una solución de ter-butóxido de potasio (139.0 g 1.24 mol) en THF (500 ml) se adicionó una solución del producto del paso 1 (176.2 g, 0.62 mol) en THF (1000 ml) . La mezcla de reacción se agitó 10 minutos antes de la adición de 3, 4-diclorofluorobenceno (122.8 g, 0.74 mol), esto causó una coloración verde que se decoloró subsecuentemente. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de NaHC03 saturado (1600 ml) . Las capas se separaron y la capa orgánica se eliminó para dejar un semi-sólido color anaranjado. El sólido se disolvió en DCM (1500 ml) y se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se eliminó.. Al sólido resultante se adicionó éter ter-butílico de metilo (MTBE) (54 ml) e iso-hexano (1000 ml) para dar una suspensión espesa la cual se agitó durante toda la noche. La suspensión espesa luego se filtró y se lavó con isohexano (200 ml) y el sólido se secó in vacuo a 50°C para dar el compuesto del sub-título como un polvo pálido, (211.6 g, 80%; EM: (M+H) 429) .
Paso 3: Preparación de 4- (3, 4-diclorofenoxi) - [1, 4' ] -bipiperidina El producto del paso 2 (10.15 g, 23.6 mmol) se disolvió en diclorometano (150 ml) y se adicionó ácido trifluoroacético (40 ml, 519 mmol) y la solución resultante se agitó. Después de 90 minutos, el diclorometano y el ácido trifluoroacético se removieron en una evaporador giratorio. El aceite resultante se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y NaOH acuoso 2M (100 ml) . Las capas se separaron y los compuestos orgánicos se extrajeron con ácido cítrico acuoso 10% (100 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se basificó con NaOH acuoso 2M y se extrajo con acetato de etilo (200 ml) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y el solvente se eliminó para dar el producto del sub-titulo como un aceite pálido el cual se solidificó con el repeso (4.62 g, 59%; EM: (M+H) 329).
Paso 4: Preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1-4' ] bipiperidinil-1' -il] - (2-metanosulfonil-fenil) -metanona Se adicionó gota a gota cloruro de oxalilo (55 ml, 0.63 mol) durante 10 minutos a una suspensión agitada de ácido 2-metanosulfonil-benzóico (7.1 g, 0.036) en DCM (550 ml) que contenía DMF (0.5 ml) . La suspensión luego se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución luego se evaporó para dar un sólido que se disolvió nuevamente en diclorometano y se evaporó nuevamente para dar un sólido color amarillo. El cloruro de ácido sólido se disolvió en DCM (275 ml) y se adicionó durante 10 minutos a una solución agitada del producto del paso 3 (11.0 g, 0.033 mol) y trietilamina (15.4 ml, 0.11 mol) en diclorometano (125 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución luego se lavó con agua (500 ml), NaOH acuoso ÍM (500 ml) y agua (2 x 500 ml) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y el solvente se removió para dar una espuma color amarillo pálido. La espuma se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (12.96 g, 76%) . Punto de fusión. 141°C.
RMN XH: (400' MHz, CDC13) d 1.39-1.63 (ÍH, m) , 1.72-2.04 (6H, m) , 2.42-2.68 (2H, m) , 2.73-2.92 (3H, m) , 3.00-3.08 (1H, m) , 3.23 (ÍH, s) , 3.28 (2H, s) , 3.34-3.40 (1H, m) , 3.46-3.52 (ÍH, m) , 4.21-4.30 (1H, m) , 4.62-4.68 (ÍH, m) , 4.80-4.86 (ÍH, m) , 6.72-6.76 (ÍH, m) , 6.97-7.00 (1H, m) , 7.28-7.32 (ÍH, m) , 7.32-7.37 (ÍH, m) , 7.56-7.61 (ÍH, m) , 7.64-7.70 (ÍH, m) , 8.05-8.10 (ÍH, m) .
Ejemplo 10 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -il] - (3-metanosulfonil-fenil) -metanona (compuesto 281 de la tabla I). El cloruro de oxalilo (30 mis, 0.35 mol) se adicionó gota a gota durante 10 minutos a una suspensión agitada de ácido 3-metanosulfonil-benzóico (6 g, 0.03) en DCM (300 ml) que contenía DMF (0.3 ml) . La solución luego se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución luego se evaporó bajo alto vacío para dar un sólido el cual se disolvió nuevamente en diclorometano y se evaporó nuevamente para dar un sólido color amarillo. El cloruro de ácido sólido se disolvió en DCM (100 ml) y se adicionó durante 10 minutos a una solución agitada del producto del paso 3 del ejemplo 9 (9.3 g, 0.028 mol) y trietilamina (8.4 ml, 0.06 mol) en diclorometano (100 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución luego se lavó con agua (100 ml) , NaOH acuoso ÍM (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se removió para dar una espuma color amarillo pálido. La espuma se disolvió en metanol (100 ml) y se dejó cristalizar. Los cristales se filtraron, se lavaron con metanol y luego se secaron para dar el compuesto del titulo (12.2 g, 84%). Punto de fusión: 157°C. RMN 1H: (400 MHz, CDC13) d 1.40-1.65 (2H, m) , 1.75-1.85 (3H, m) , 1.93-2.03 (3H, m) , 2.42-2.51 (2H, m) , 2.58 (1H, tt), 2.74-2.91 (3H, m) , 3.00-3.14 (ÍH, m) , 3.07 (3H, s), 3.62-3.76 (ÍH, m) , 4.27 (1H, septeto), 4.69-4.80 (ÍH, m) , 6.75 (1H, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.64 (1H, t) , 7.69 (ÍH, dt), 7.97-7.98 (1H, m) , 8.00 (1H, dt) .
La sal de clorhidrato (punto de fusión 159°C) se preparó mediante la evaporación a sequedad de una solución clara del compuesto 281 de la tabla I y HCl en etanol.
Ejemplo 11 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -il] - (2-metanosulfonil-tiofen-5-il) -metanona (compuesto 332 de la tabla I). El cloruro de oxalilo (32 ml, 0.37 mol) se adicionó gota a gota durante 10 minutos a una suspensión agitada de ácido 5- (metilsulfonil) -2-tiofenocarboxílico (6.64 g, 0.032) en DCM (300 ml) que contenia DMF (0.3 ml) . La solución luego se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución luego se eliminó para dar un sólido el cual se disolvió nuevamente en diclorometano y el solvente se removió nuevamente para dar un sólido color amarillo. El cloruro de ácido sólido se disolvió en DCM (150 ml) y se adicionó durante 10 minutos a una solución agitada del producto del paso 3 del ejemplo 9 (10 g, 0.03 mol) y tpetilamina (9 ml, 0.065 mol) en diclorometano (300 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución luego se lavó con agua (100 ml) , NaOH acuoso ÍM (2 x 100 ml) y agua (300 ml) . La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se eliminó para dar una espuma color anaranjado. El sólido se disolvió en diclorometano (200 ml) y se purificó mediante la cromatografía utilizando acetato de etilo y luego acetona como el eluyente. El material purificado se precipitó a partir de acetona mediante la adición de iso-hexano. Los cristales se filtraron, se lavaron con isohexano y luego se secaron para dar el compuesto del título (11.5 g, 74%) . Punto de fusión: 153-154°C. RMN 1H: (399.98 MHz, DMSO-D6) d 1.42-1.48 (2H, m) , 1.56-1.62 (2H, m) , 1.77-1.84 (2H, m) , 1.90-1.96 (2H, m) , 2.37-2.43 (2H, m) , 2.56-2.63 (2H, m) , 2.75-2.80 (2H, m) , 2.89-3.14 (2H, m) , 3.29-3.32 (1H, m) , 3.41 (3H, s) , 4.41-4.45 (1H, m) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 7.49 (2H, q) , 7.77 (ÍH, d) .
Ejemplo 12 Este ejemplo ilustra la preparación de [4-(4-cloro-2-metil-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -il] - (3-metanosulfonil-fenil) -metanona (compuesto 1 de la tabla IV) Una solución de 4- (2-metil-4-cloro-fenoxi) -piperidina (0.87 mmol) y 1- (3-metanosulfonil-benzoil) -piperidin-4-ona (0.925 mmol) en NMP (5 mi) y ácido acético glacial (1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual se adicionó triacetoxi-borohidruro de sodio (2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se evaporó en silice (2 g) y se colocó en un cartucho de elusión Mega Bond (10 g de silice) . El producto se eluyó con mezclas de DCM/MeOH y se purificó adicionalmente mediante la cromatografía preparativa de fase inversa, gradiente de MeOH/TFA acuoso en una columna Symmetry. La base libre se aisló mediante la disolución en EtOAc y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó la capa orgánica con MgS0 y la evaporación dejó el producto como un sólido color blanco (0.047 g; P.f. 83-84°C). RMN XH: (300 MHz, DMS0-D6) d 1.2-2.8 (m amplio, 14H) , 2.15 (s, 3H) , 3.1 (m amplio, ÍH) , 3.25 (s, 3H) , 3.5 (m amplio, ÍH) , 4.4 (m amplio, 1H) , 4.5 (m amplio, ÍH) , 7.0 (d, 1H) , 7.12 (m, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 7.7 (m, 2H) , 7.9 (s, ÍH) , 8.0 (dd, ÍH) .
Ejemplo 13 Este ejemplo ilustra la preparación de ditrifluoroacetato de (4-amino-3-metoxi-fenil) - [4- (4-cloro-2-metil-fenoxi) -[1,4' ]bipiperidinil-l' -il] -metanona (compuesto 23 de la tabla IV) . Una solución de la 4- (4-cloro-2-metil-fenoxi) -piperidina (0.87 mmol) y 1- (4-nitro-3-metoxi-benzoil) -piperidin-4-ona (0.925 mmol) en NMP (5 ml) y ácido acético glacial (1 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual se adicionó triacetoxi borohidruro de sodio (2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se evaporó en silice (2 g) y se colocó en un cartucho de elusión Mega Bond (10 g de Si) . El producto se eluyó con mezclas de DCM/MeOH y se purificó adicionalmente mediante SCX, eluyendo el producto con NH3 acuoso 10% en MeOH. El compuesto nitro se disolvió en THF (10 ml) y se hidrogenó sobre Pd 10% sobre carbono a 3 atmósferas en un aparato Peteric. La mezcla se filtró y el producto filtrado se evaporó, el residuo luego se purificó mediante la CLAR de fase inversa, utilizando una columna Symmetry y eluyendo con mezclas de MeOH/TFA acuoso. El producto se aisló como el trifluoroacetato mediante la evaporación de las fracciones apropiadas de la CLAR (0.046 g, p.f. 84-85°C). RMN XH: (400 MHz, DMSO-D6) d 1.4-2.4 (m, 13H) , 2.9 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) , 3.4 ím, ÍH) , 3.55 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 4.2 (s amplio, 2H) , 4.55 y 4.8 (2m amplio, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 7.0-7.22 (m, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 9.5 (m amplio, ÍH) .
Ejemplo 14 Este ejemplo ilustra la preparación de trifluoroacetato de 2- [1' - (3-metanosulfonil-benzoil) -[1, 4' ] bipiperidinil-4-iloxi] -5-trifluorometil-benzonitrilo (compuesto 291 de la tabla IV) . El producto del método E (183 mg, 0.5 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml) y se trató con hidruro de sodio (22 mg, 1 equivalente de 60%) bajo una atmósfera inerte. Después de la agitación, la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó 2-fluoro-5-trifluorometil-benzonitrilo (1 equivalente) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se acidificó (ácido acético glacial) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CL.AR de fase inversa, (MeOH/TFA acuoso, columna Symmetry) para dar el producto como la sal de trifluoroacetato (0.06 g; p.f. 110-111°C) .
RMN -H : (400 MHz, DMSO-D6) d 1.0-3.8 (m, 20H) , 4.5-5.3 (m, 2H) , 7.5 (d, 1H) , 7.75 (m, 3H) , 8.02 (m, 2H) .
Ejemplo 15 Este ejemplo ilustra la preparación de trifluoroacetato de (3-metanosulfonil-fenil) - [4- ( 6-metil-piridin-2-iloxi) -[1,4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona (compuesto 292 de la tabla IV) . El producto del método E (1 mmol) y ter-butóxido de potasio (2 mmol) se agitó conjuntamente en THF seco (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos se adicionó 2-fluoro-6-metil-piridina (1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa, (MeOH/TFA acuoso, columna Symmetry) para dar el producto como la sal de trifluoroacetato (0.03 g; p.f 61-62°C) . ~ RMN 1H: (400 MHz, DMSO-D6) 8 1.6-3.8 (m, 15H) , 2.4 (s, 3H) , 3.3 (s, 3H) , 4.5-5.4 (m, 3H) , 6.6 (m, ÍH) , 6.02 (dd, ÍH) , 7.6 (q, ÍH), 7.82 (m, 2H) , 7.95 (s, ÍH) , 8.02 (m, ÍH) , 9.7 (s amplio, ÍH) . 1 Ejemplo 16 Este ejemplo ilustra la preparación de N-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) - [1-4' ] bipiperidinil-1' -carbonil] -fenil} -metanosulfonamida (compuesto 583 de la t.abla I) . A (3-amino-fenil) - [4- Í3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona (0.133 g) en piridina (2 mL) se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.024 ml) y la reacción se dejó agitar durante 5 minutos. El solvente se evaporó, se adicionó agua (0.5 mL) y el solvente se evaporó nuevamente. La purificación mediante la CLAR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 25%/NH4OAc acuoso Í0.1%) a MeCN 95%//NH4OAc acuoso (0.1%)) dio el compuesto del título (0.050 g; p.f. 94-95°C). RMN Y (399.978 MHz, CDC13) d 1.59-2.09 (8H, m) , 2.22 (2H, s amplio), 2.54-2.60 (ÍH, m) , 2.81 (2H, s amplio), 3.02 Í5H, s amplio), 3.51-3.75 (ÍH, m amplio), 4.25-4.28 (ÍH, m) , 4.29 Í1H, s amplio), 6.70-7.52 (8H, m) .
Ejemplo 17 Este ejemplo ilustra la preparación de la N-{2-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1-4' ] bipiperidinil-1' -carbonil] -fenil }-metanosulfonamida (compuesto 587 de la tabla I) . A una solución de (2-amino-fenil) - [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1-4' ] bipiperidinil-1' -il] -metanona (0.2 g) en piridina (2 ml) a 0°C se adicionó cloruro de metano-sulfonilo (0.039 ml) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la piridina se removió por evaporación. El residuo se hizo azeotrópico con agua y el producto se purificó mediante la CLAR de fase inversa (columna Symmetry, eluyendo con MeCN 25% a 95%/NH4OAc acuoso 0.1% a 20 ml/minuto durante 6 minutos) para dar el producto como un sólido incoloro Í0.09 g) . RMN tñ : (399.978 MHz, CDC13) d 1.49-1.69 (5H, m) , 1.77-1.84 Í2H, m) , 1.87-1.94 (ÍH, m) , 1.95-2.02 (2H, m) , 2.43-2.50 (2H, m) , 2.59 (1H, tt) , 2.78-2.84 (2H, m) , 2.87-3.03 (ÍH, m) , 3.08 (3H, s) , 3.17 (1H, sexteto), 4.27 (1H, septeto), 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.15 (ÍH, td) , 7.24 (1H, d) , 7.31 (ÍH, d) , 7.43 (ÍH, td) , 7.62 (ÍH, d) .
Ejemplo 18 Este ejemplo ilustra la preparación de clorhidrato de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4' ] bipiperidinil-1' -il] - (1-metanosulfonil-lH-indol-3-il) -metanona (compuesto 592 de la tabla I) . A una solución del compuesto 471 de la tabla I (0.17 g) en dimetilformamida (3 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó hidruro de sodio (0.014 g de una suspensión al 60% en aceite) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.027 ml en 1 ml de dimetilformamida) y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación. El residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa (Symmetry, MeCN 25% a 95%/NHOAc acuoso 0.1% durante 6 minutos, 20 ml/minuto, 220 nm) para dar un sólido incoloro (0.062 g; p.f 173-175°C). RMN XH: (299.944 MHz, DMSO-D6) d 1.72-1.87 (2H, m) , 2.01-2.34 Í5H, m) , 2.48-2.55 (1H, m) , 2.98-3.13 (2H, m) , 3.13-3.27 Í2H, m) , 3.39-3.47 Í2H, m) , 3.53-3.62 (2H, m) , 3.64 (3H, s), 4.35-4.58 (ÍH, m) , 4.65-4.76 (ÍH, m) , 7.12 (1H, dd) , 7.39-7.48 (2H, m) , 7.52 (ÍH, t) , 7.61 (1H, t) , 7.79 (ÍH, d) , 7.88 dH, s) , 7.95 (ÍH, d) .
Ejemplo 19 Este ejemplo ilustra la preparación de la l-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -il] -2-fenil-3-píperazin-1-il-propan-l-ona (compuesto 595 de la tabla I) . El compuesto 575 de la tabla I (0.178 g) se trató con ácido clorhídrico 6N (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionó una solución de hidróxido de sodio 2N y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un sólido color blanco. La purificación fue mediante la CLAR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 25%/NHOAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%//NH40Ac acuoso (0.1%)). (Cualquier exceso de NH4OAc se removió mediante la disolución del compuesto en acetato de etilo y el lavado con NaHC03 saturado, acuoso seguido por el secado de los compuestos orgánicos con MgS04 y la evaporación del solvente) . El compuesto del título fue un sólido color blanco (0.087 g) . RMN XH: (399.98 MHz, DMSO-D6) d 1.20-1.95 (9H, m) , 2.10-2.53 (9H, m) , 2.59-2.65 (2H, m) , 2.70-2.77 (ÍH, m) , 2.89-3.12 Í4H, m) , 4.02-4.47 (4H, m) , 6.89-7.00 (ÍH, m) , 7.16-7.32 (6H, m) , 7.44-7.52 (ÍH, m) .
Ejemplo 20 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -1-oxi- [1,4' ] bipiperidinil-1' -il] - (3-metanosulfonil-fenil) -metanona El producto del ejemplo 10 (0.100 g) en diclorometano (5 ml) se trató con ácido m-cloroperbenzóico (0.043 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se adicionó carbonato ácido de sodio acuoso, saturado y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma color café. La purificación mediante la CLAR de fase inversa ícon un sistema de gradiente de eluyente (MeCN %/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%/NHOAc acuoso (0.1%)) dio el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.021 g) - RMN 1E : (299.946 MHz, DMSO-D6) d 1.70-2.91 (15H, m) , 3.24-3.44 (3H, m) , 3.55-3.68 (ÍH, m) , 4.55-4.76 (2H, m) , 6.99-7.06 Í1H, m) , 7.29-7.33 (ÍH, m) , 7.53 (ÍH, dd) , 7.71-7.79 (2H, m) , 7.93 (ÍH, s) , 7.99-8.05 (1H, m) .
Ejemplo 21 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4' ]bipiperidinil-l' -il] -feni1-metanona (compuesto 1 de la tabla I) . A una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, ' ] bipiperidina (0.1 g, ver paso b del ejemplo 2) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0.2 ml) se adicionó cloruro de benzoilo (0.045 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y los solventes se evaporaron para dar una goma. La purificación mediante la CLAR de fase inversa [con un sistema de eluyente (MeCN 50%/NHOAc acuoso 0.1%), cualquier exceso de NHOAc se removió mediante la disolución del compuesto en acetato de etilo y el lavado con NaHCÜ3 acuoso, saturado seguido por el secado de los productos orgánicos MgS0 y la evaporación del solvente] y la trituración del producto resultante con éter dietílico dio un sólido el cual se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (0.120; p.f 122°C). RMN 1R : (299.944 MHz, CDC13) d 1.42-1.62 (2H, m) , 1.78-1.82 (3H, m) , 1.95-2.01 (3H, m) , 2.39-2.69 (3H, m) , 2.69-3.09 (4H, m) , 3.63-3.95 (1H, m) , 4.24-4.29 (ÍH, m) , 4.62-4.89 (1H, m) , 6.73-6.77 (ÍH, m) , 6.99 (ÍH, d) , 7.26-7.29 (ÍH, m) , 7.39 (5H, s) .
Ejemplo 22 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -[1,4' ] bipiperidinil-1' -il] - (4-metanosulfonil-fenil) -metanona (compuesto 4 de la tabla V).
Paso 1: Éster ter-butílico del ácido 4- (3, -dicloro-fenilsulfanil) -piperidin-1-carboxilico El éster ter-butilico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico (11.18 g) y el 3,4-diclorotiofenol (6.15 ml) se agitaron conjuntamente en acetonitrilo (200 ml) y se adicionó carbonato de potasio (8.86 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas después de lo cual luego se adicionó agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron ÍMgS04) y se evaporaron para dar el compuesto del sub-titulo (14.58 g) . RMN XH: (299.944 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s), 1.49-1.62 (2H, m) , 1.87-1.96 (2H, m) , 2.89-2.98 (2H, m) , 3.16-3.26 Í1H, m) , 3.91-4.01 (2H, m) , 7.21-7.57 (3H, m) .
Paso 2: Éster ter-butílico del ácido 4- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -piperidin-1-carboxilico El producto del paso 1 íl g) y ácido m-cloroperbenzoico (1.19 g) se agitaron a temperatura ambiente en diclorometano (10 ml) durante 18 horas. Se adicionó metabisulfito de sodio (1.19 g) en agua (5 ml) y la agitación continuó durante 0.5 horas después de lo cual la mezcla de reacción extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para dar el compuesto del sub-título (0.34 g) . RMN XH: (399.978 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 1.56- 1.65 (2H, m) , 1.94-2.00 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 3.01-3.09 (1H, m) , 4.21-4.30 (2H, m) , 7.66-7.70 (2H, m) , 7.93-7.98 (ÍH, m) .
Paso 3. 4- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -piperidina El producto del paso 2 se desprotegió siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 paso b. RMN 1H: (299.944 MHz, CDC13) d 1.64-1.71 (2H, m) , 1.96-2.05 (2H, m) , 2.55-2.64 (2H, m) , 2.99-3.10 (ÍH, m) , 3.19-3.27 (2H, m) , 7.66-7.71 (2H, m) , 7.92-7.98 Í1H, m) .
Paso 4: Éster ter-butílico del ácido 4- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carboxílico El producto del paso 3 se utilizó en una aminación reductiva con éster ter-butilico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, paso a.
Paso 5: 4- í 3, 4-Dicloro-bencenosulfonil) - [1, 4 ' ] bipiperidinilo El producto del paso 4 se desprotegió siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, paso b. RMN 1R (299.946 MHz, DMSO-D6) d 1.22-1.61 (7H, m) , 1.77-1.83 (2H, m) , 2.09-2.16 (1H, m) , 2.25-2.45 (3H, m) , 2.87-2.98 (4H, m) , 3.35-3.43 (ÍH, m) , 7.81 (1H, dd) , 7.96 (1H, d) , 8.05 (ÍH, d) .
Paso 6: [4- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) - [1, 4' ] bipiperidinil-1' -il] - (4-metanosulfonilfenil) -metanona El producto del paso 5 se acopló al ácido 4-metanosulfonil-benzóico siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, paso c. RMN 1H : (299.946 MHz, DMSO-D6) d 1.34-1.62 (5H, m) , 1.70-1.85 (4H, m) , 2.13 (3H, t) , 2.72-3.04 (4H, m) , 3.27 (3H, s), 3.37-3.48 (ÍH, m) , 4.44-4.52 (ÍH, m) , 7.63 (2H, d) , 7.81 Í1H, dd) , 7.95-8.00 (3H, m) , 8.06 (1H, d) . [4- Í3, 4-Dicloro-bencenosulfonil) -[1, 4' ]bipiperidinil-l' -il] -fenil-metanona (compuesto 5 de la tabla V) . El producto del paso 5 se acopló al ácido benzoico siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, paso c. RMN XH: (299.946 MHz, DMSO-D6) d 1.31-1.69 (5H, m) , 1.82 (3H, d) , 2.15 (2H, d) , 2.69-2.75 (ÍH, m) , 2.90-2.97 (4H, m) , 3.33-3.43 (ÍH, m) , 3.48-3.63 (1H, m) , 4.42-4.53 (ÍH, m) , 7.39 (5H, dt) , 7.81 (1H, dd) , 7.96 (ÍH, d) , 8.06 (ÍH, d) .
Ejemplo 23 Este ejemplo ilustra la preparación de la 3- [4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carbonil] -1-etil-7-metil-lH- [1, 8] naftiridin-4-ona (compuesto 534 de la tabla I) • La 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4' ] bipiperidina (0.2 g, ver el paso b del ejemplo 2) se disolvió en diclorometano (5 ml) , se adicionaron el hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PYBROPMR; 0.425 g) , el ácido l-etil-7-metil-4-oxo-l, 4-dihidro- [1,8] naftiridin-3-carboxílico (0.155 g) y trietilamina (0.254 ml) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, se adicionaron diclorometano y una solución acuosa de NaHC?3. El producto se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con MgS04 y se concentraron. La purificación mediante la CL.AR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 45%/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95.%/NH4OAc acuoso (0.1%)) (cualquier exceso de NH4OAc se removió mediante la disolución del compuesto en acetato de etilo y el lavado con NaHC03 acuoso, saturado seguido por el secado de los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente) dio el compuesto del título (0.184 g; p.f. 189-190°C) EM: APCI+ (M+H) 543 RMN XH: (299.946 MHz, DMS0-D6) 8 1.37 (3H, t), 1.47- 1.69 Í5H, m) , 1.78-1.84 (ÍH, m) , 1.89-1.97 (2H, m) , 2.36-2.41 (2H, m) , 2.49-2.56 (ÍH, m) , 2.66 (3H, s) , 2.70-2.79 (3H, m) , 2.95-3.04 (ÍH, m) , 3.52-3.59 (1H, m) , 4.38-4.57 (4H, m) , 6.95-6.99 (ÍH, m) , 7.22-7.24 (ÍH, m) , 7.35-7.40 (ÍH, m) , 7.46-7.51 (1H, m) , 8.37 (ÍH, s) , 8.43-8.45 (ÍH, m) .
Ejemplo 24 Este ejemplo ilustra la preparación de 4- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carbonil] -2H-isoquinolin-1-ona (compuesto 572 de la tabla I). La 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4' ] bipiperidina (0.2 g, ver paso b del ejemplo 2) se disolvió en diclorometano (5 ml) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PYBROPMR; 0.425 g) , ácido 1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico (0.126 g) , y se adicionó trietilamina (0.254 ml) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, se adicionó diclorometano y una solución acuosa de NaHC03. El producto se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con MgS04 y se concentraron. La purificación mediante la CLAR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 45%/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%//NH4OAc acuoso (0.1%)) (cualquier exceso de NH4OAc se removió mediante la disolución del compuesto en acetato de etilo y el lavado con NaHC03 acuoso, saturado seguido por el secado de los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente) dio el compuesto del título (0.153 g) . EM: APClYM+H) 500 RMN 1ti : (299.944 MHz, CDC13) d 1.37-1.66 (2H, m) , 1.73-1.88 (3H, m) , 1.93-2.05 (3H, m) , 2.41-2.51 (2H, m) , 2.52-2.63 (1H, m) , 2.75-2.86 (2H, m) , 2.86-3.09 (2H, m) , 3.71-3.90 Í1H, m) , 4.23-4.32 (ÍH, m) , 4.77-4.93 (ÍH, m) , 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (ÍH, d) , 7.27-7.32 (3H, m) , 7.54-7.67 (ÍH, m) , 7.57 (ÍH, t), 7.74 (ÍH, t) , 8.46 (ÍH, d) .
Ejemplo 25 Este ejemplo ilustra la preparación de [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -il] - (6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -metanona (compuesto 579 de la tabla I) .
Paso a: Éster etílico del ácido 6-fluoro-imidazo [ 1, 2-a] piridin-2-carboxílico A una solución de 2-amino-5-fluoropiridina (1.12 g) en éter dietílico (25 ml) se adicionó bromopiruvato de etilo (1.25 ml) , la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se suspendió en etanol y se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se removió mediante la evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml) . La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió mediante la evaporación. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (sílice) eluyendo con acetato de etilo: hexano (3:1) para dar el compuesto del sub-titulo como un sólido incoloro (1.12 g) . EM: ES+ (M+H) 209 RMN XH (399.98 MHz, CDC13) d 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.19 (1H, ddd), 7.68 (ÍH, dd) , 8.07-8.09 (ÍH, m) , 8.19 (ÍH, s) .
Paso b: Ácido 6-fluoro-imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxilico Una solución de éster etílico del ácido 6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (1 g) en HCl 4N se calentaron a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar el compuesto del sub-título como un sólido color blanco (0.86 g) . EM: ES+ (M+H) 181 RMN 1R (399.98 MHz, DMSO-D6) d 7.81-7.89 (2H, m) , 8.71 (1H, s) , 9.03 (ÍH, s) .
Paso c: [4- (3, 4-Dicloro-fenoxi) - [1, 4 ' ] bipiperidinil-1' -il] -(6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -metanona La 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4' ] bipiperidina (0.2 g, ver paso b del ejemplo 2) se disolvió en diclorometano (5 ml) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PYBROP1 ; 0.425 g) , ácido 6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (0.126 g) y se adicionó trietilamina (0.254 ml) . Después de 16 horas a temperatura ambiente se adicionó diclorometano y una solución acuosa de NaHC03. El producto se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con MgS04 y se concentraron. La purificación mediante la CLAR de fase inversa (con un sistema de gradiente de eluyente (MeCN 45%/NH4OAc acuoso (0.1%) a MeCN 95%//NH4OAc acuoso (0.1%)) (cualquier exceso de NH4OAc se removió mediante la disolución del compuesto en acetato de etilo y el lavado con NaHC03 acuoso saturado seguido por el secado de los extractos orgánicos con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente) dio el compuesto del título (0.104 g) . EM: APCY(M+H) 491 RMN TH: (399.978 MHz, CDC13) d 1.61 (1H, qd) , 1.75- 2.02 (7H, m) , 2.42-2.51 (2H, m) , 2.59-2.67 (ÍH, m) , 2.75-2.86 (3H, m) , 3.12-3.21 (ÍH, m) , 4.23-4.29 (ÍH, m) , 4.76-4.85 (ÍH, m) , 5.23-5.32 (ÍH, m) , 6.75 (1H, dd) , 6.99 (ÍH, d) , 7.16 (ÍH, ddd), 7.30 Í1H, d) , 7.58 (ÍH, dd) , 8.07 (2H, s) .
Ejemplo 26 Este ejemplo ilustra la preparación de la fenilamida del ácido 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -[1, 4' ] bipiperidinil-1' -carboxílico (compuesto 309 de la tabla IV) . El fenilisocianato (0.078 ml) se adicionó a una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4 ' ]bipiperidina (0.2 g, ver ejemplo 2, paso b) en diclorometano (5 ml) . La mezcla se agitó a 23 °C durante 16 horas. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con diclorometano (2 x 5 ml) luego se cristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto del titulo como un sólido (0.2 g; punto de fusión 215-216°C) .
RMN XH: (DMS0-D6) d 1.35 (2H, qd) , 1.53-1.62 (2H, m) , 1.72-1.78 (2H, m) , 1.89-1.96 (2H, m) , 2.36-2.42 (2H, m) , 2.44-2.52 (1H, m) , 2.72-2.78 (4H, m) , 4.15 (2H, d) , 4.39-4.45 (1H, m) , 6.91 (ÍH, tt) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.19-7.23 (2H, m) , 7.25 (ÍH, d), 7.43-7.46 (2H, m) , 7.49 (1H, d) , 8.46 (ÍH, s).
La fenilamida del ácido 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4' ]bipiperidinil-l' -carboxilico se preparó utilizando la metodología del ejemplo 26 y empleando fenilisotiocianato (punto de fusión 162-163°C) . RMN 1H: (DMSO-D6) d 1.39-1.49 Í2H, m) , 1.53-1.62 (2H, m) , 1.79 (2H, d) , 1.89-1.96 (2H, m) , 2.39 (2H, t), 2.54-2.63 (ÍH, m) , 2.73-2.80 (2H, m) , 3.04 (2H, t), 4.39-4.46 (ÍH, m) , 4.72 (2H, d) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.06-7.10 Í1H, m) , 7.23-7.30 (5H, m) , 7.49 (ÍH, d) , 9.24 (ÍH, s) .
Ejemplo 27 Este ejemplo ilustra la preparación de la (3- etanosulfonil-fenil) -amida del ácido 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - [1, 4 '] bipiperidinil-1' -carboxilico (compuesto 54 de la tabla IV) . Se adicionó peróxido de hidrógeno (100 µl, 30%) a una solución enfriada (0°C) del compuesto 312 de la tabla IV (0.13 g) en ácido trifluoroacético (1 ml) . La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La solución se enfrió rápidamente con agua (5 ml) , se basificó a pvH 11 con una solución de hidróxido de sodio 2M y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se lavó con agua (2x5 ml) , se secó (MgS04) , se filtró y el producto filtrado se evaporó para dar una goma. La goma se disolvió en acetonitrilo y se purificó mediante la CLAR de fase inversa (columna Nova Pak) eluyendo con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1% acuoso (1:1). Las fracciones requeridas se evaporaron y luego se liofilizaron para dar el compuesto del titulo como un polvo incoloro (0.03 g). RMN 1R : (DMS0-D6) d 1.31-1.42 (2H, m) , 1.53-1.62 (2H, m) , 1.77 (2H, d) , 1.89-1.96 (2H, m) , 2.36-2.43 (3H, m) , 2.74-2.82 (4H, m) , 3.16 (3H, s) , 4.18 (2H, d) , 4.42 (ÍH, septeto), 6.98 (1H, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 7.44-7.52 (3H, m) , 7.80-7.83 (ÍH, m) , 8.09 (ÍH, t) , 8.90 (ÍH, s).
• Los datos de la RMN de protones y los datos del punto de fusión seleccionados se proporcionan para ciertos compuestos adicionales en las Tablas VI y VII a continuación.
TABLA VI Compuesto Datos de la RMN (Tabla no. ) 3(1) d(D20) 1.97-1.69 (2H , m) , 2.21-2.08 (2H, m) , 2.51- 2.23 (4H, m) , 3.07- -2.96 (ÍH, m) , 3.31-3.17 (2H, m) , 3.45-3.32 (2H, m) , 3.56-3.45 (ÍH, m) , 3.75- 3.56 (2H, m) , 4.88- -4.70 (3H, m) , 7.07-7.02 (ÍH, m) , 7.36-7.30 (1H, m) , 7.46-7.37 (ÍH, m) , 7.55 (2H, d) , 7.74-7.72 (ÍH, m) 8(1) d(CDCl3) 1.67-1.41 (2H, m) , 1.86-1.76 (3H, m) , 2.04-1.93 (3H, m) , 2.51-2.42 (3H, m) , 2.62-2.56 (ÍH, m) , 2.88-2.76 (3H, m) , 3.06 (ÍH, t) , 3.66 (ÍH, d) , 4.28 (ÍH, septeto), 4.76 (ÍH, d) , 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.31 (1H, d) , 7.56 (2H, d) , 8.28 (2H, d) 18(1) d(CD3OD) 1.59-1.41 (2H, m) , 1.83-1.68 (2H, ) , 2.08-1.93 (4H, m) , 2.56-2.48 (4H, m) , 2.68-2.61 (ÍH, m) , 2.91-2.80 (3H, m) , 3.15-3.02 (ÍH, m) , 3.71-3.57 (ÍH, m) , 4.23-4.14 (ÍH, m) , 4.40 (ÍH, septeto) , 4.50 (3H, s), 4.75-4.57 (ÍH, m) , 6.91 (ÍH, dd) , 7.12 (1H, d) , 7.40 (ÍH, d) , 7.66 (2H, d) , 8.04 (2H, d) 36(1) d(CD30D) 1.62-1.42 (2H, m) , 1.94-1.72 (3H, m) , 2.11-1.98 (3H, m) , 2.61-2.52 (2H, m) , 2.95-2.82 (3H, m) , 3.15 (ÍH, t), 3.68-3.63 (1H, m) , 4.42 (ÍH, septeto), 4.71-4.67 (2H, m) , 6.91 (ÍH, dd) , 7.11 (ÍH, d) , 7.40 (ÍH, d) , 7.60 (2H, d) , 7.86 (2H, d) 37(1) d(CD3OD) 2.06-1.76 (3H, m) , 2.45-2.12 (5H, m) , 3.05-2.88 (ÍH, m) , 3.42-3.25 (3H, m) , 3.71-3.50 (2H, ) , 3.93-3.74 (ÍH, m) , 4.63 (ÍH, septeto), 4.94-4.82 (2H, m) , 7.03-6.95 (ÍH, m) , 7.24 (ÍH, dd) , 7.47-7.42 (ÍH, m) , 7.71-7.66 (ÍH, m) , 7.78. (ÍH, td) , 7.90-7.86 (2H, m) 149(i; d(CDCl3) 1.50-1.27 (2H, m) , 1.90-1.75 (5H, m) , 2.02-1.92 (2H, m) , 2.56-2.39 (4H, m) , 2.63 (ÍH, t), 2.81-2.72 (2H, m) , 3.09-3.01 (3H, m) , 3.82 (2H, s), 3.91 (ÍH, d) , 4.25 (ÍH, septeto), 4.67 (ÍH, d), 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.31 (ÍH, dd) , 7.45 (2H, d) , 7.90 (2H, d) 203(1) d(DMSO-D6) 1.61-1.44 (2H, m) , 2.24-2.01 (4H, m) , 2.61-2.53 (2H, m) , 3.16-2.99 (2H, m) , 3.60-3.30 (5H, m) , 3.67 (2H, s), 3.77 (3H, s) , 4.13 (1H, d) , 4.53 (ÍH, d) , 4.69-4.60 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, ddd), 7.14 (ÍH, d) , 7.42-7.25 (3H, m) , 7.55 (2H, dd) , 10.98-10.78 (3H, m) 205(1] d((CD3)2CO) 1.26 (2H, quinteto), 1.76-1.58 (4H, m) , 1.98-1.90 (2H, m) , 2.42-2.35 (2H, m) , 2.58- 2.45 (2H, m) , 2.81-2.71 (2H, m) , 3.00 (ÍH, t) , 3.70 (2H, s), 4.00 (ÍH, d) , 4.39 (2H, septeto), 4.51 (ÍH, d) , 6.92 (ÍH, dd) , 7.07-7.01 (2H, m) , 7.13 (ÍH, d) , 7.30-7 .25 (2H, m) , 7.40 (1H, d) 220 (I) d(DMSO-D6) 1.58-1.44 (2H, m) , 2.28-1.97 (5H, m) , 2.59-2.53 (2H, m), 3.18-2.93 (3H, m) , 3.34-3.25 (ÍH, m) , 3.51-3.36 Í2H, m) , 3.66-3.56 (2H, m) , 4.11 (1H, d) , 4.53 (ÍH, d) , 4.64 (ÍH, septeto), 6.92-6.82 (2H, m), 6.99 (ÍH, d), 7.10-7.03 (ÍH, m) , 7.36 (ÍH, dd), 7.55 (ÍH, ddd), 10.99-10.87 (ÍH, m) 225(1) d( (CD3)2CO) 1.71-1.51 (2H, m) , 2.13-2.08 (2H, m) , 2.40-2.21 (3H, m) , 2.61-2.54 (1H, m) , 3.05 (ÍH, t), 3.55- 3.15 (6H, m) , 3.69-3.61 (2H, m) , 4.16 (1H, d), 4.76-4.63 (2H, m) , 4.91-4.86 (ÍH, m) , 6.78-6.76 (2H, m), 7.12-7.02 (3H, m) , 7.32 (ÍH, dd) , 7.51 (ÍH, dd) 244 (I) d(DMSO-D6) 1.55-1.42 ! (2H, m) , 2.25-1.96 (6H, m) , 2.66-2.54 (2H, m) , 3.14-2.96 (2H, m) , 3.32-3.26 (ÍH, m), 3.51-3.35 (2H, m) , 3.62 (3H, s) , 3.71- 3.64 (2H, m) , 3.74 (6H, s), 4.14 (ÍH, d) , 4.54 (ÍH, d), 4.66-4.58 (1H, m) , 6.53 (2H, s), 7.04 (1H, dd) , 7.35 (ÍH, d) , 7.54 (ÍH, tt) 253(1) d(CDCl3) 1.47-1.19 (2H, m) , 2.00-1.76 (6H, m) , 2.62-2.37 (4H, m), 2.80-2.70 (2H, m) , 2.98 (ÍH, t), 3.65 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-3.89 (ÍH, m) , 4.25 (ÍH, septeto), 4.68 (ÍH, d) , 6.77-6.72 (ÍH, m) , 6.89 (1H, d) , 6.94-6.92 (2H, m) , " .01- 6.96 (2H, m) , 7.30 (ÍH, dd) 258 (I) d(DMSO-D6) 1.40-1.26 (3H, m) , 1.78-1.59 (5H, m) , 1.98-1.92 (ÍH, m) , 2.17 (3H, s) , 2.21 (3H, s) , 2.45-2.37 (2H, m) , 2.60-2.48 (3H, m) , 3.01 (ÍH, t) , 3.70-3.57 (2H, m) , 3.89 (ÍH, d) , 4.39 (ÍH, septeto) , 4.55 (ÍH, d) , 7.00 (ÍH, d) , 7.13 (ÍH, d) , 7.41 (ÍH, d) , 7.95-7.89 (3H, m) 267(1) d(CDCl3) 1.74-1.61 (2H, m) , 2.21-2.09 (3H, m) , 2.32-2.25 (ÍH, m) , 2.48 (ÍH, t) , 2.67-2.53 (2H, m) , 2.89 (ÍH, t) , 3.31-3.05 (5H, m) , 3.71 (4H, s) , 3.82 (2H, s) , 4.08 (1H, d) , 4.59-4.53 (ÍH, m) , 4.94 (1H, d) , 6.89 (ÍH, dd) , 6.93 (ÍH, dd) , 6.97 (1H, d) , 7.34 (ÍH, d) , 7.40 (ÍH, d) , " .58- 7.54 Í1H, m) , 268 (I) d(CDCl3) 1.24 (ÍH, dq) , 1.41 (ÍH, dq) , 1.88- -1.72 (4H, m) , 2.00-1.91 (2H, m) , 2.53-2.37 (3H, m) , 2.59 (ÍH, dt) , 2.78-2.70 (2H, m) , 2.98 (1H, t) , 3.73 (2H, s) , 3.89 (ÍH, d) , 4.24 (ÍH, septeto) , 4.68 (1H, d) , 6.74 (ÍH, dd) , 7.03-6.91 (4H, m) , 7.29-7.25 (ÍH, m) , 7.30 (ÍH, d) 272 (I) d(CDCl3) 1.18 (ÍH, dq) , 1.40 (ÍH, dq) , 1.86- -1.68 (4H, m) , 2.00-1.91 (2H, m) , 2.43-2.35 (2H, m) , 2.48 (ÍH, td) , 2.57 (ÍH, dt ) , 2.77-2.68 (2H, m) , 2.95 (ÍH, dt) , 3.74 (2H, s) , 3.91 (ÍH, d) , 4.23 293(1) d(CD3OD) 1.88-1.73 (2H, m) , 2.22-1.92 (5H, m) , 2.31 (ÍH, d) , 2.87- -2.79 (1H, m) , 3.06- 2.97 (ÍH, m) , 3.17 (3H, s) , 3.57-3.31 (5H, m) , 4.55-4.44 (1H, ) , 4.73-4.65 (2H, m) , 6.92-6.82 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, td), 7.40- -7.31, (2H m) , 7.63 dH, dt), 7.75-7.68 (1H, m) , 7 .99 (ÍH, dt) 294 (I) d(CD3OD) 1.98-1.70 (2H, m) , 2.45-2.08 (6H, m) , 2.97 (ÍH, t) , 3.21 (3H, s) , 3.41-3.21 (3H, m) , 3.72-3.49 (3H, m) , 4.67-4.56 Í1H, m) , 4.95-4.81 (2H, m) , 7.03-6.94 (ÍH, m) , 7.27-7.20 (ÍH, m) , 7.47-7.42 (ÍH, m) , 7.74-7.62 (ÍH, m) , 8.02 (ÍH, ddd) , 8.13 (ÍH, dd) 295(1) d(CD3OD) 2.04-1.74 (3H, m) , 2.36-2.12 (4H, m) , 2.48-2.40 (ÍH, m) , 3.03-2.87 (1H, m) , 3.43-3.15 (3H, m) , 3.80-3.47 (3H, m) , 4.68-4.58 (ÍH, m) , 4.85-4.80 (2H, m) , 5.13 (2H, s) , 7.03- 6.96 (ÍH, m) , 7.27-7.21 (ÍH, m) , 7.46- 7.42 (1H, m) , 7.63- 7.56 (3H, m) , 1.19-1 .69 (4H, ir i) , 8.12 (ÍH, d) 296(1) d(CD3OD) 2.46-1.75 (8H, m) , 2.96 (ÍH, t) , 3.32 (2H, s) , 3.72-3.19 (4H, m) , 3.97-3.92 (ÍH, m) , 4.69-4.56 (ÍH, m) , 4.98-4.79 (2H, m) , 7.03-6.94 Í1H, m) , 7.24 (ÍH, d) , 7.69-7. 35 (10H, m ) 297(1) d(CD3OD) 1.66-1.51 (2H, m) , 1.89-1.69 (3H, m) , 2.08-1.96 (3H, m) , 2.71-2.50 (3H, m) , 3.01-2.81 (3H, m) , 3.24-3.10 (1H, m) , 3.84-3.71 (ÍH, m) , 1 4 1.61 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H) , 1.91-1.96 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 2.40 (t, 2H) , 2.53-2.58 (m, ÍH) , 2.74-2.80 (m, 2H) , 2.99-3.10 (m, ÍH), 3.63- 3.74 (m, ÍH) , 4.42 (septeto, ÍH) , 4.46-4.54 (m, ÍH), 6.29-6.30 (m, 1H) , 6.98 (dd, ÍH), 7.25 (d, 1H) , 7.43-7.44 (m, ÍH) , 7.48 (t, 3H) , 7.64 (d, 2H) 306(1) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 1.22-1.40 (m, 2H) , 1.54- 1.61 (m, 2H) , 1.75 (t, 2H) , 1.91- -1.96 (m, 2H) , 2.38 (t, 2H), 2.53-2.60 (m, ÍH) , 2.71-2.77 (m, 2H), 3.03 (t, ÍH) , 3.79 (s, 2H) , 3.98-4.03 (m, ÍH) , 4.36-4.40 (m, ÍH) , 4.40-4.45 (m, ÍH) , 6.98 (dd, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.50 (d, 1H) , 8.34 (s, ÍH), 8.40 (s, ÍH), 8.57 (d, ÍH) 307 (I) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 1.17-1.31 (m, 2H) , 1.53- 1.59 (m, 2H) , 1.69 (t, 2H) , 1.88 -1.94 (m, 2H) , 2.35 (t, 2H), 2.45-2.52 (m, ÍH) , 2.68-2.74 (m, 2H) , 2.95 (t, ÍH) , 3.50 ís, 2H) , 3.59 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, ÍH) , 4.36-4.43 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H), 6.97 (dd, ÍH) , 7.25 (d, 1H) , 7.45 (s, ÍH), 7.49 id, ÍH) 308 (I) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 1.03 (dq, ÍH) , 1.18 (dq, ÍH), 1.49-1.58 (m, 3H) , 1.68 (d, ÍH) , 1.83-1.90 (m, 2H), 1.91 (s, 3H) , 2.23-2.30 (m, 2H) , 2.41- 2.49 (m, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H) , 2.90 (t, ÍH) , 3.66 (q, 2H) , 4.01 (d, ÍH) , 4.38 (septeto, ÍH) , 4.43 (d, ÍH), 6.58 (dd, ÍH) , 6.88 (d, ÍH), 6.96 (dd, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 7.12 (d, ÍH), 7.23 (d, ÍH), 7.49 (d, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) 309(1) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 1.46-1.56 (m, 2H) , 1.89- 1.98 (m, 2H) , 2.03-2.18 (m, 4H) , 2.23 (d, ÍH) , 2.55-2.61 (m, ÍH) , 3.02-3.17 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 4.16 (d, ÍH) , 4.54 (d, ÍH) , 4.60-4.66 (m, ÍH) , 6.93-6.97 (m, ÍH) , 7.01- 7.09 (m, ÍH), 7.15 (s, ÍH) , 7.25 (s, 1H), 7.34- 7.38 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H) 310(1) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 1.11 (t, 3H) , 1.39-1.48 (m, 2H) , 1.55-1.60 (m, 2H) , 1.65 -1.72 (m, ÍH) , 1.81-1.87 (m, ÍH) , 1.90-1.95 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H), 2.39 (t, 2H) , 2.53-2.59 (m, ÍH) , 2.74-2.83 (m, 2H) , 3.03-3.10 (m, ÍH) , 3.36 (q, 2H), 3.47- 3.55 (m, ÍH) , 4.42 (septeto, ÍH) , 4.46-4.54 (m, ÍH), 6.98 (dd, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.49 (d, ÍH), 7.72-7.78 (m, 2H) , 7.86 (s, YH) , 7. 96 (d, ÍH) 311(1) (500.076 MHz, DMSO-D6) d 0.92 (t, 3H) , 1.40-1.49 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H) , 1.57 (sexteto, 2H) , 1.65-1.73 (m, ÍH) , 1.81-1.88 (m, ÍH), 1.91 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 2H) , 2.36-2.44 (m, 2H) , 2.54- 2.61 (m, 1H) , 2.73-2.84 (m, 2H) , 3.02-3.11 (m, 1H) , 3.45-3.53 (m, ÍH) , 4.40-4.46 (m, ÍH), 4.50- 334 (I) (DMSO-D6) d 1.33-1.93 (m, 8H) , 2.33-3.27 (m, 7H) , 4.39-4.45 (m, ÍH) , 4.49-4.53 (m, ÍH) , 6.96-8.98 (m, 5H) 335(1) (CDC13) d 1.16-1.30 (m, ÍH), 1.33-1.48 (m, ÍH) , 1.76-2.75 (m, 12H) , 2.96-3.05 (m, ÍH) , 3.72 (s, 2H) , 3.89- -3.93 (m, ÍH) , 4.21-4.30 (m, ÍH) , 4.66- 4.71 (m, ÍH) , 6.72-7.32 (m, 7H) 336(1) (DMSO-D6) d 1.37-2.83 (m, 17H) , 4.38-4.47 (m, ÍH) , 5.76 (s, ÍH) , 6.96-7.96 (m, 6H) 337 (I) (DMSO-D6) d 1.33-1.99 (m, 8H) , 2.36-2.60 (m, 4H) , 2.73-2.82 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.98-3.09 (m, 1H), 3.55 -3.66 (m, 1H) , 4.38-4.46 (m, ÍH) , 4.56 (s, 2H), 6.96-7.00 (m, ÍH) , 7.23-7.27 (m, ÍH) , 7.41 7.52 (m, 5H) 338 (I) (DMSO-D6) d 1.35-1.99 (m, 8H) , 2.37-2.46 (m, 2H) , 2.55-2.63 ím, 2H] , 2.73-2.85 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.97 -3.06 (m, ÍH), 3.55-3.65 (m, ÍH) , 4.41- 4.49 (m, 1H), 4.56 (s, 2H) , 6.96-7.01 (m, ÍH) , 7.25-7.27 (m, ÍH) , 7.39-7.52 (m, 5H) 1 (III) d(DMSO-D6) 1.57-1.36 (2H, m) , 2.25-1.87 (5H, m) , 2.45-2.33 (2H, m) , 3.16-2.97 (2H, m) , 3.37-3.17 (4H, m) , 3.45-3.40 (ÍH, m) , 4.12 (OH, t) , 4.53 dH, d), 4.67-4.58 (ÍH, m) , 4.84-4.77 (ÍH, m) , .45 (ÍH, d), 7.03 (ÍH, ddd), 7.19 (2H, t) , 7.42- 7.33 (3H, m) , 7.55 (ÍH, m) , 10.59-10.38 (ÍH, m) TABLA VII 1\) cp o cp o p si ro rv> cp o Cp cp ~-4 M cn O cp o cp 00 I-1 ro INJ cp o cp cp 00 o t i-1 i-1 Cp o n o n 00 IV) ro cp o f-p cp 00 t ro cp o cp o cn 00 ? ro to cn o Cp o Cp 00 ro n o cp o Cp 00 Cp IV) cp o Cp o Cp 00 IV) t cp o cp cp 00 ro i-1 cp s cp cp co GO t ro cp o Cp cp 03 t to h-1 cp o Cp o cp aO O to tv> cp o cp Cp *o t t I-1 üi o cp O cp 63 (IV) 491 127-129 (DMS0-D6) 8 1.42-1.96 (8H, m) , 2.26 (3H, Ejemplo 2, paso c (M+H) s), 2.32-2.41 (2H, m) , 2.53-2.59 (2H, m) , 2.67-3.11 (4H, m) , 3.24 (3H, s) , 4.28- 4.35 (2H, m) , 6.77-6.81 (ÍH, m) , 6.95 (ÍH, d), 7.26 (ÍH, dd) , 7.50 (ÍH, ddd), 7.70 ÍlH, d) , 7.76-7.82 (ÍH, m) , 7.98 (1H, ddd) 79 (IV) 497 168-169 (DMS0-D6) d 1.41-1.49 (2H, m) , 1.53-1.60 Ejemplo 2, paso c (M+H) (2H, m) , 1.80 (2H, d) , 1.92 (2H, dz) , 2.27 (3H, s), 2.38 (2H, t) , 2.54-2.62 vO t (2H, m) , 2.77 (2H, t) , 2.93-3.12 (2H, m) , 3.40 (3H, s), 4.33 (2H, dt) , 6.80 (ÍH, dd) , 6.95 (1H, d) , 7.26 (ÍH, d) , 7.49 (ÍH, d), 7.77 (ÍH, d) 423(1) (M+H) 181-183 (DMSO-D6) d 1.44-1.63 (6H, m) , 1.91-1.98 Ejemplo 2, paso c 499 (3H, m) , 2.36-2.39 (2H, m) , 2.53-2.62 (4H, m) , 2.76-2.90 (2H, m) , 3.03-3.11 (1H, m) , 3.34-3.42 (1H, m) , 4.40-4.45 (1H, ) , 4.56-4.64 (ÍH, m) , 6.96-6.99 to tv> cp o cp cp Co H Cp o Ül O Ül -o t ro H1 cp o cp o cp Cp ro t i-1 cp o cn cn 294 (IV) (M+H) espuma (CDC13) d 1.32-1.45 (ÍH, m) , 1.56-1.71 Ejemplo 2, paso c 529 (2H, m), 1.79-2.01 (5H, m) , 2.46-2.61 (3H, m), 2.79-2.87 (3H, m) , 2.92-3.16 (4H, ' m), 3.36- 3.42 (ÍH, m) , 4.28-4.33 (ÍH, m), 4.79 (ÍH, t), 6.90 (2H, dd), 7.12 (ÍH, dt), 7.49 (ÍH, dd), 7.89 (ÍH, ddd), 8.01 (ÍH, dd) 67 (IV) (M+H) 132-133 (CDC13) d 1.38-1.65 (2H, m) , 1.73-2.04 Ejemplo 2, paso c 495 (6H, m), 2.40-2.67 (3H, m) , 2.72-2.89 (3H, m), 2.99-3.08 (ÍH, ) , 3.23-3.28 (3H, m), 3.33- 3.53 (1H, pt) , 4.21-4.33 (ÍH, m), 4.61-4.86 (ÍH, m) , 6.87-6.92 (2H, m), 7.10-7.14 (1H, m) , 7.31-7.37 (1H, m), 7 .55-7.70 (2H, m) , 8.07 (ÍH, td) 83 (IV) (M+H) espuma (CDCI3) d 1.50-1.63 (2H, m) , 1.85-2.00 Ejemplo 2, paso c 501 (6H, m), 2.44-2.51 (2H, m) , 2.56-2.66 (1H, m), 2 .80-2.88 (2H, m) , 3.01 (2H, s), 3.20 (3H, s), 4.27-4.51 (3H, m) , 6.91 (2H, dd), 7.13 (1H, dt), 7.23 (1H, d), t ( cp O Cp Cp t ro I-1 cp o p i 00 ro ro Cp o n Ül t Ül O Ül O n ro o o ro t Cp Q cp O Ül 7.17-7.20 (m, ÍH), 7.34-7.43 (m, 2H), sal de clorhidrato (HCl 7.52-7.55 (m, ÍH), también éster ter- butílico escindido para dejar un ácido) 586(1) 492 (DMS0-D6) d 1.56-1.87 (3H, m) , 1.94--2.17 Preparado mediante la (M+H) (5H, m), 3.06-3.27 (7H, m) , 3.50--3.78 desprotección de 584 (I) (3H, m), i 1.19 (2H, t), 4.57-4.69 (1H# m) , utilizando ácido 4.80-4.85 (ÍH, m), 6.98-7.10 (4H, m) , trifluoroacético en 7.34-7.44 (2H, ra) , 7.57 (ÍH, dd) diclorometano 588(1) 551 145 (CDC13) d 0.09 (2H, dd) , 0.44 (2H, dd), Ejemplo 2, paso c o (M+H) 0.83-0.89 (ÍH, m) , 1.67-1.78 (2H, m) , 1.96-2.09 (3H, m), 2.18-2.28 (4H, m) , 2.78-2.89 (ÍH, m) , 3.08-3.20 (4H, m) , 3.34 (2H, s), 3.47-3.65 (3H, m) , 4.59- 4.68 (ÍH, m) , 4.84 (ÍH, s) , 7.05 (ÍH, ddd), 7.36 (ÍH, dd) , 7.55 (ÍH, t), -7.73- 7.81 (2H, m), 7.90 (ÍH, t), 8.00 dH, d) 71(IV) 497 (CDC13) d 1.56 (2H, qd) , 1.79-1.99 (8H, Ejemplo 2, paso c (M+H) m) , 2.19 (3H, s), 2.45-2.52 (2H, m) , 2.60 ro ro cp o Cp üi o Si ro t cn o n o Cp (ÍH, d) , 8.11 (ÍH, d) 298 (IV) 480 120-126 (CDC13) d 1.31-1.66 (2H, m) , 1.70--2.05 Ejemplo 2, paso c (M+H) (6H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.38-2.60 (3H, m) , 2.73-2.83 (2H, m) , 2.85-3.11 (2H, m) , 3.71-3.86 (ÍH, m) , 4.26-4.35 (ÍH, m) , 4.76-4.92 (ÍH, m) , 6.73 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, dd), 7.11 (1H, s) , 7.19-7.34 (1H, m) , 7.57 (ÍH, t) , 7.59-7.68 (ÍH, m) , 7.73 (ÍH, t), 8.46 (ÍH, d) 214 (IV) 514 96 (CDCI3) d 1.42-1.62 (2H, m) , 1.74--2.02 Ejemplo 2, paso c o (M+H) (6H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.44-2.61 (3H, m) , 2.75-2.85 (3H, m) , 2.95-3.11 (ÍH, m) , 3.42 (2H, s), 3.45 (3H, s) , 3.78--3.93 (1H, m) , 4.26-4.36 (ÍH, m) , 4.64--4.81 (1H, m) , 6.74 (ÍH, d) , 7.02-7.15 (3H, m) , 7.27 (ÍH, s), 7.38 (ÍH, d) 589(1) 540 (CDCI3) d 1.52-1.62 (2H, m) , 1.68 (ÍH, d), Ejemplo 2, paso c (M+H) 1.84 (ÍH, d) , 1.92 (2H, d) , 2.35- 2.42 (2H, m) , 2.52-2.55 (ÍH, m) , 2.63 (6H, s), to to H Ül o cp o cp o ro ro H1 Ül o cp o cp o Cn ro to f-> n o Cp o cp o s* ro ro I-1 cp o cp cp O to ro Cp o Cp Cp (ÍH, dd), 6.74 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, dd), Estáte, Camelford, 7.11 (ÍH, d), 7.76 (ÍH, d) , 7.88 dH, Cornwall, PL32 9QZ, dd) , 8.03 (ÍH, d) , 8.48 (ÍH, d), 8.57 Reino Unido (ÍH, d) 145(IV) 538 (CDC13) d 1.35--1.73 (2H, m) , 1.77--1.89 Ejarpio 2, paso c (M+H) (3H, m) , 1 .92-2 .06 (3H, m) , 2.19 (3H, s) , utilizando el ácido 2.43-2.64 (3H, m) , 2.74-2.83 (2H, m) , disponible de Peakdale 2.83-2.94 (ÍH, m) , 3.00-3.12 (ÍH, m) , Inc. 109 East Scotland 3.38-3.54 (1H, m) , 4.26-4.35 (ÍH, m) , Drive Bear, DE 19701- ( 4.76-4.92 (ÍH, m) , 6.73 (1H, d) , 7.07 1756 EÜA s 8 dH, dd), 7.11 (ÍH, d) , 7.70 (1H, d), 7.98 ÍlH, dd) , 8.19 (ÍH, d) 240(I)V 465 (CDC13) d 1.62--1.74 (2H, m) , 1.77--1.86 Ejemplo 2, paso c (M+H) (3H, m), 1 .93-2 .03 (3H, m) , 2.33 (3H, s), 2.41-2.54 (2H, m) , 2.65 (1H, tt), 2.78- 2.86 ÍlH, m) , 2.89 (2H, td) , 3.21 (1H, td) , 4.21--4.35 (2H, m) , 4.81-4.90 (1H, m) , 6.67 (ÍH, dd), 6.78 (ÍH, d) , 7.20 (ÍH, d), 7.57 (ÍH, dd) , 7.85 (1H, d), — — to t üi o üi o cp o ro ro cp o cp Cp J O t t cp o üi o üi ro ro cp o cp s cp 104 (IV) 480 (CDC13) d 1.49-1.63 (2H, m) , 1.76-2.00 Ejemplo 2, paso c (M+H) (6H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.43-2.49 (2H, m) , 2.59 (ÍH, tt), 2.79-2.85 (3H, m) , 3.00- 3.18 (ÍH, ra) , 3.81-3.96 (ÍH, m) , 4.24- 4.29 (ÍH, m) , 4.67-4.83 (ÍH, m) , 6.49 ÍlH, dd) , 6.67 (ÍH, dd) , 6.78 (ÍH, d) , 7.20 (ÍH, d) , 7.76 (1H, d) , 7.88 (ÍH, dd) , 8.03 (ÍH, d) , 8.48 (ÍH, d) , 8.57 (ÍH, d) ) 243(IV) 486 (DMS0-D6/CDC13) d 1.43-1.59 (2H, m) , 1.73- Ejemplo 2, paso c K) (M+H) 1.98 (6H, m), 2.32 (3H, s) , 2.43-2.48 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m) , 2.91-3.40 (5H, m), 4.23-4.30 (1H, m) , 6.68 (1H, dd) , 6.78 (ÍH, d) , 7.14 (ÍH, d) , 7.19 (ÍH, d), 7.26 (ÍH, dd), 7.43 (ÍH, d) , 7.51 ÍlH, s) . 191 (IV) 514 (CDC13) d 1.46-1.59 (2H, m) , 1.76-2.00 Ejemplo 2, paso c (M+H) (6H, m), 2.32 (3H, s) , 2.44-2.48 (2H, ra) , 2.54-2.59 ÍlH, m) , 2.78-2.85 (3H, m) , ro to cp o Cp o Cp SJ t to cp o Cp üi ro to h-1 M n o en O Ül 483(1) 506 (DMS0-D6) d 1.41 (2H, qd) , 1.53-1.62 (2H, Ej emplo 2, paso c (M+H) m) , 1.68-1.82 (2H, m) , 1.89-1.96 (2H, m) , 2.36-2.43 (3H, m) , 2.53-2.59 (3H, m) , 2.74-2.80 (3H, m) , 4.39-4.45 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, dd) , 7.13 (ÍH, d) , 7.25 (ÍH, d), 7.30 (ÍH, dd) , 7.49 (ÍH, d) , 7.66 (1H, d) 302 (IV) 498 (CDC13) d 1.40-1.74 (2H, m) , 1.79-2.02 Ejemplo 2, paso c (M+H) (6H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.42-2.61 (3H, m) , SJ 2.67 (ÍH, td) , 2.74-2.84 (2H, m) , 3.16 (ÍH, t), 3.91-4.00 (1H, m) , 4.26-4.36 (ÍH, m) , 4.58-4.78 (5H, m) , 6.74 (1H, d) , 6.76-6.79 (ÍH, m) , 6.98-7.02 (3H, m) , 7.07 (ÍH, dd), 7.12 (ÍH, d) 303 (IV) 498 (CDC13) d 1.42-1.61 (2H, m) , 1.77-1.90 Ejemplo 2, paso c (M+H) (3H, m), 1.93-2.03 (3H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.41-2.49 (2H, m) , 2.57 (ÍH, tt) , 2.67 ÍlH, t), 2.77-2.84 (2H, m) , 3.16 (1H, t) , 3.95 (ÍH, d), 4.24-4.29 (ÍH, m) , 4.59- ro ro cp o n o cp SJ ro ro l-1 Cp o cp o Cp 269(IV) 453 (CDC13) d 1.55-1.68 (4H, m) , 1.75-2.01 Ejemplo 2, paso c (M+H) (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.41-2.51 (2H, m) , 2.64 (ÍH, tt), 2.78-2.87 (3H, m) , 3.12- 3.24 (ÍH, m) , 4.21-4.29 ÍlH, m) , 4.76- 4.88 (ÍH, m) , 5.23-5.34 (1H, m) , 6.67 (ÍH, dd), 6.78 (ÍH, d) , 6.84 (1H, t), 7.19-7.26 (2H, m) , 7.60 (1H, d) , 8.06 (ÍH, s), 8.13 (1H, dd) 597(1) 546 (CDCI3) d 1.39-1.66 (2H, m) , 1.73-1.86 Ejemplo 2, paso c to (M+H) (4H, m) , 1.92-2.03 (2H, m) , 2.41-2.50 (2H, m) , 2.53-2.63 (1H, m) , 2.76-2.88 (2H, m) , 2.98-3.12 (ÍH, m) , 3.62-3.77 (ÍH, m) , 4.24-4.29 (ÍH, m) , 4.62-4.78 (ÍH, m) , 6.75 (1H, dd) , 6.99 dH, d), 7.31 (2H, d), 7.53 (ÍH, dd), 7.57 (ÍH, t), 8.12 (ÍH, d) 598(1) 474 (CDCI3) d 1.58-1.75 (2H, m) , 1.80-1.88 Ejemplo 2, paso c (M+H) (2H, m) , 1.91-2.05 (4H, m) , 2.53-2.61 (2H, m) , 2.71-2.90 (4H, m) , 3.18-3.22 t t l-> i-1 Ül o cp o üi 8 to to i-1 cp o Ül o üi SJ vo to M Ül O Ül l J lO o t ro h-1 cp a cp o cp 534(1) 543 (CDC13) d 1.49 (3H, t), 1.57-2.00 (6H m) , Ejemplo 2, paso c (M+H) 2.43-2.52 (2H, m) , 2.56-2.62 (3H, m) , 2.67 (3H, s), 2.78-2.84 (3H, m) , .3.10- 3.19 (ÍH, m) , 3.74 (1H, d) , 4.25 (1H, quinteto) , 4.42-4.49 Í2H, m) , 4.76 dH, d) , 6.75 (ÍH, dd) , 6.99 (1H, d) , 7.23 ÍlH, d), 7.30 (ÍH, d) , 8.09 (ÍH, s), 8.60 (1H, d) 5(11) 474 Ejemplo 2, paso c ro t (M+H) 6(11) 468 (DMS0-D6) d 1.39-1.45 (ÍH, m) , 1.54--1.93 Ejemplo 2, paso c (M+H) (6H, m), 2.32-2.39 (2H, m) , 2.49--2.53 (2H, m), 2.72-3.02 (4H, m) , 3.29--3.32 (2H, m), 4.31-4.34 (ÍH, m) , 6.75--6.79 (1H, m), 7.08 (ÍH, ddd), 7.30 (2H, dt), 7.49-7.56 (2H, m) , 7.76 (1H, t) , 8.24 (ÍH, dd) 7(11) 453 (DMS0-D6) d 1.45-1.69 (5H, m) , 1.84--1.99 Ejemplo 2, paso c (M+H) (3H, m), 2.40 (2H, t), 2.59-2.66 (ÍH, m) , ro t -1 Cp o cp o cp t to t to to Ül o cp o p ro to ? t t h-1 Ül o Ül o cp to ro t t l-1 cp o cp s cp 3(V) 523 (DMS0-D6) d 1.42-1.56 (4H r m) , 1.64- -1.86 Preparado de manera (M+H) (4H, m) , 2.33 (2H, t) , 2.54-2.61 (1H, m) , similar al Ejemplo 12 2.76-2.85 (ÍH, m) , 2.87- -2.93 (2H, m) , utilizando clorhidrato 3.04-3.12 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.36- de (3,4-diclorofenil)- 3.44 (ÍH, m) , 3.48-3.57 (ÍH, m), 4.47- piperidin-4-il-metanona 4.55 (ÍH, m), 7.70-7.77 (2H, m) , 7.80 (la base libre se hizo (1H, d), 7.91-7.95 (2H, m) , 8.00 (ÍH, in situ utilizando dt), 8.14- -8.16 (1H, m) trietilamina 310(IV) 478 169-170 (DMS0-D6) d 1.29-1.40 (2H# ir.) , 1.53- -1.62 Ejemplo 26 ro to Cp (M+H) (2H, m), 1.71-1.77 (2H, m) , 1.89- -1.96 utilizando 4- (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m) , 2.45- -2.49 metoxifenilisocian (ÍH, m) , 2.68-2.79 (4H, m) , 3.70 (3H, s) , ato 4.10-4.17 (2H, m) , 4.38- -4.45 (1H, m) , 6.78-6.82 (2H, m) , 6.98 (ÍH, dd), 7.25 dH, d), ' 7.30-7.34 (2H, m) , 7.49 (ÍH, d), 8.30 (ÍH, s) 311(IV) 466 217 (DMS0-D6) d 1.29-1.40 (2H, m) , 1.53- -1.62 Ejemplo 26 (M+H) (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m) , 1.89- -1.96 utilizando 4- (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m) , 2.44- -2.49 f luoro feni lisocian ro t (-1 cp s i o cp ÍlH, m) , 2.71-2.79 (4H, m) , 4.11--4.17 ato (2H, m) , 4.38-4.45 (ÍH, m) , 6.98 (1H, dd), 7.05 (2H, t) , 7.25 dH, d), 7.45 (2H, tt), 7.49 (ÍH, d) , 8. 50 (ÍH, s) 312 (IV) 494 170-172 (DMS0-D6) d 1.29-1.40 (2H m) , 1.52--1.62 Ejemplo 26 (M+H) (2H, m) , 1.72-1.78 (2H, m) , 1.89--1.96 utilizando 3- (2H, m) , 2.36-2.42 (2H, m) , 2.43 (3H, s) , (metiltio) - 2.44-2.48 (1H, m) , 2.71--2.79 (4H, m) , fenilisocianato 4.15 (2H, d) , 4.38-4.45 (ÍH, m), 6.81 to ro (ÍH, d) , 6.98 (ÍH, dd) , 7.15 (ÍH, t), 7.24-7.27 (2H, m) , 7.43 (1H, t), 7.49 (ÍH, d) , 8.48 (ÍH, s) 313 (IV) 462 178-179 (DMS0-D6) d 1.22-1.34 (2H, m) , 1.52--1.61 Ejemplo 26 (M+H) (2H, m) , 1.65-1.72 (2H, ra) , 1.88--1.95 utilizando (2H, m) , 2.33-2.46 (3H, m) , 2.61--2.76 bencilisocianato (4H, m) , 3.99-4.05 (2H, m) , 4.22 (2H, d), 4.37-4.44 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, dd), 7.04 (ÍH, t), 7.18-7.31 ( 6R , m) r 7.49 (1H, d) ro ro H1 cp o cp cp to to -J EM El Espectro de Masas se ha obtenido utilizando ya sea APCI+ o ES+ o ES- Ahora se presentan las preparaciones de ciertos compuestos intermediarios.
Método A 1- (3-Metoxi-4-nitro-benzoil) -piperidin-4-ona Se adicionó CDI (9 g) a una solución de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (10 g) la agitación en THF (200 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se adicionaron clorhidrato de 4-piperidona (6.9 g) y trietilamina (7.8 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 2N (100 ml) luego una solución saturada de NaHC03 (200 ml) luego salmuera saturada (200 ml) '. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dejar un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna (sílice, mezclas de MeOH en diclorometano) para dar el producto como un sólido de color amarillo (8.5 g; EM: APCI+(M+H) 279).
Método B 1- (3-metanosulfonil-benzoil) -piperidin-4-ona Se adicionó PyBrOPMR (17.3 g) a una mezcla agitada de ácido 3-metanosulfonil-benzoico (7.35 g) , clorhidrato de 4-piperidona (5 g) y una base de Hunig (25 ml) en diclorometano (250 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche, luego se lavó con una solución saturada NaHC03 (200 ml) y luego con salmuera saturada (200 ml) . La capa orgánica se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo: diclorometano 1:1) para dar el producto como un aceite espeso (9.6 g; EM: APCI+ (M+H) 282).
Método C 1- (Benzo [1,2,3] tiadiazol-5-carbonil) -piperidin-4-ona Se adicionó CDI (4.5 g) a una solución del ácido benzo [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico (5 g) con agitación en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora se adicionaron clorhidrato de 4-piperidona (3.7 g) y trietilamina (4.3 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 2M (100 ml) , una solución saturada de NaHC03 (200 ml) y luego con salmuera saturada (200 ml) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó para dejar un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna (sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo en diclorometano) para dar el producto como un aceite color amarillo (2.1 g; EM: APCI+ (M+H)262).
Método D [1,4' ]Bipiperidinil-4-ol El éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (20 g) y la 4-hidroxipiperidina (6.7 g) se agitaron conjuntamente en diclorometano (200 ml) con ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (23 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se tomó en agua, se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml) , la fase acuosa se basificó a pH 9-10 y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) . Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para dar un aceite (19 g; el mismo compuesto como el ejemplo 9, paso 1) . El aceite se disolvió en metanol (300 ml) y se trató con ácido clorhídrico concentrado (5 ml) . La mezcla se agitó durante toda la noche y luego se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato (15 g) . RMN Y (400 MHz, DMSO-D6) d 1.6-2.4 (m, 9H) , 2.8-3.5 (m, 8H) , 3.62 (m, ÍH) , 3.95 (s, ÍH) , 9.29 y 9.059 (s amplio, 2H) , 10.9 y 11.09 (s amplio, ÍH) .
Método E (4-Hidroxi- [1,4'] biperidinil-1' -il) - (3-metañosulfonil-fenil) -metanona ' El PyBrOP™ (25.3 g) se adicionó a una solución agitada de ácido 3-metanosulfonil-benzoico (10 g) , diclorhidrato de [1, 4' ]bipiperidinil-4-ol (13 g, ver método D) y base de Hunig (34 ml) en diclorometano (500 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se lavó con una solución saturada de NaHC03 (300 ml) seguido por salmuera saturada (300 ml) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar un residuo aceitoso. La cromatografía en columna (sílice, metanol 20% en DCM) dio el producto como un sólido de color blanco (16 g; EM: APCI+ (M+H) 367) .
Método F 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenoxi) -piperidina Se adicionó DEAD (0.43 ml) a una solución de trifenilfosfina (0.72 g) , 3-cloro-4-fluorofenol (0.403 g) y éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (0.5 g) en THF a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, se adiciono HCl en dioxano (2 ml de 4M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla luego se evaporó a sequedad y se adicionó trietilamina (5 ml) . La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol (10 ml) , se colocó en un cartucho SCX (Varian, 10 g, cartucho SCX disponible de International Sorbent Technology Isolute® Flash SCX-2) y se eluyó: primero con metanol, luego con NH3 10% en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para dar el producto como un aceite (0.6 g) . RMN 1H (299.946 MHz, DMS0-D6) d 1.34-1.46 (2H, m) , 1.83-1.91 (2H, m) , 2.53-2.59 (2H, m) , 2.87-2.96 (2H, m) , 3.22-3.39 (ÍH, m) , 4.39 (1H, septeto), 6.92-6.98 (ÍH, m) , 7.17-7.20 (ÍH, m) , 7.30 (ÍH, t) . Los siguientes compuestos intermediaros se prepararon de manera similar al método F: Método G Ácido 4-amino-3-etoxi-benzoico Se adicionó hidróxido de potasio (0.278 g) a una solución de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzoico (0.4 g) en etanol (7 ml) y la reacción se trató con microondas (300 W, 100°C) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se acidificó utilizando HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar el ácido 3-etoxi-4-nitro-benzoico Í0.325 g) . El ácido 3-etoxi-4-nitrobenzoico (0.31 g) se trató con paladio 5% sobre carbón vegetal bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se evaporó para dejar el producto como un sólido de color beige (0.245 g: EM: ES" (M-H) 180) .
Método H Ácido 3, 4-bis-metanosulfonil-benzoico Al éster ter-butílico del ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (0.5 g) en DMSO se adicionó NaS0Me. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 horas. Se adicionó una mezcla de agua, éter dietílico y acetato de etilo (1:1:1) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico/acetato de etilo (1:1). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgS04 y se concentraron para dar un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía (utilizando acetato de etilo 80%/hexano 20%) para dar -el éster ter-butílico del ácido 3, 4-bis-metanosulfonil-benzoico (366 mg) . RMN XH (399.98 MHz, DMSO-D6) 1.59 (9H, s) , 3.50 (3H, s) , 3.52 (3H, s) , 8.37-8.65 (3H, m) . Al éster ter-butílico del ácido 3,4-bis-metanosulfonil-benzoico (0.366 g) en diclorometano se adicionó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se evaporó y la trituración del residuo con éter dietílico dio el compuesto del título (0.29 g; EM: APCI+ (M+H) 279) .
Método I Ácido 4-carbamoil-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico Al éster metílico del ácido 4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico (0.5 g) en THF/H20 (3:1; 16 ml) se adicionó LiOH (0.102 g) . Se adicionó ácido clorhídrico (2M) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y el solvente se evaporó para dar una mezcla de ácido 4-ciano-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico y el compuesto del título. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional. RMN 1R (299.944 MHz, DMSO-D6) d 3.62 (3H, s) , 7.99 (ÍH, s).
Método J Ácido 3- (2-metil-propano-l-sulfonil) -benzoico A una suspensión de ácido 3-sulfo-benzoico (1 g) y carbonato de potasio (1.2 g) en dimetilacetamida (10 ml) se adicionó yoduro de iso-butilo (0.65 ml) . La mezcla se calentó por microondas (600 W) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) , la capa acuosa se separó, se acidificó a pH 1 con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . El extracto se evaporó para dar un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (Biotage 12S eluyendo con acetato de etilo: hexano: ácido acético, 29:70:1) para dar el producto del título como un sólido color blanco (0.34 g) . RMN ?R (399.98 MHz, DMSO-D6) d 0.98 (6H, d) , 2.03 (ÍH, septeto), 3.29 (2H, d) , 7.81 (ÍH, t) , 8.16 (ÍH, ddd), 8.27 (1H, dt) , 8.38 (ÍH, t) .
El ácido 3-ciclopropilmetanosulfonil-benzoico se preparó de una manera similar a aquella descrita en el método J. EM: (M-H) 239; RMN Y: (DMSO-d6) d 0.06-0.10 (2H, m) , 0.40-0.45 (2H, m) , 0.82-0.89 ÍlH, m) , 3.34 (2H, d) , 7.80 (ÍH, t) , 8.14 (ÍH, d) , 8.28 ÍlH, d) , 8.39 (1H, s) .
Método K Éster metílico del ácido 3- (2-metoxi-etoxi) -benzoico A una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (5.7 g) y éter 2-bromoetilmetílico (5.2 g) en dimetilformamida (100 ml) se adicionó carbonato de cesio (24.3 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla luego se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml) . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (Biotage 12M, eluyendo con iso-hexano luego MeOH: diclorometano 2:98) para dar el producto como un aceite incoloro (5.3 g) . RMN 1H: (CDC13) d 3.44 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, t) , 7.13 (ÍH, ddd), 7.32 (ÍH, t) , 7.57 (ÍH, dd) , 7.62 (1H, dt) . El éster metílico del ácido 3-ter-butoxicarbonilmetoxi-benzoico se puede preparar _de una manera similar a aquella descrita en el Método K: RMN 1H: (299.944 MHz CDCI3) 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.13- 7.68 (4H, m) .
Método L Ácido 3- (2-metoxi-etoxi) -benzoico A una suspensión de éster metílico del ácido 3- (2-metoxi-etoxi) -benzoico (5.3 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se adicionó hidróxido monohidrato de litio (5.3 g) seguido por agua hasta que se obtuvo una solución homogénea. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se acidificó y se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml) . La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir un sólido incoloro (3.6 g) . RMN Y: (DMSO-D6) d 3.31 (3H, s) , 3.67 (2H, t) , 4.14 (2H, t), 7.20 (1H, ddd), 7.41 (1H, t) , 7.44 (ÍH, dd) , 7.53 (1H, dt) El ácido 3- (2-ter-butoxicarbonilamino-etoxi) -benzoico se puede preparar de una manera similar a aquella descrita en el método L. El ácido 3-ter-butoxicarbonilaminometoxi-benzoico se puede preparar de una manera similar a aquella descrita en el método L. RMN XH (299.944 MHz, DMSO-D6) d 2.51 (9H, s) , 4.74 (2H, s), 7.18 (1H, dq) , 7.38 (ÍH, m) , 7.41 (1H, m) , 7.55 (1H, dt) , 13.03 (ÍH, s) .
Método M Éster ter-butílico del ácido 4- (2-carboxi-2-fenil-etil) -piperazin-1-carboxílico El éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (17.43 g) y ácido 2-fenilacrílico (18 g) en isopropanol (500 ml) se calentó a reflujo durante cuatro días. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (17 g; EM: APCI+ (M+H) 335) .
Método N Ácido 5-metanosulfonil-lH-indol-2-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 5-metanosulfonil-lH-indol-2-carboxílíco (0.49 g) en THF (12 mL) y agua (4 ml) se adicionó LiOH (0.098 g) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas. Se adicionó ácido acético y el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el producto filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido (0.110 g) . RMN ?R (299.946 MHz, DMSO-D6) d 3.18 (3H, s) , 7.32-7.33 dH, m) , 7.61-7.64 (ÍH, m) , 7.73-7.77 (ÍH, m) , 8.30-8.31 ÍlH, m) .
Método O El ácido 5-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxílico se preparó de una manera similar al ácido 6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (ver ejemplo 25) utilizando el éster etílico del ácido 5-metil-l, 8a-dihidro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico comercialmente disponible. El ácido 6-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxílico y el éster etílico del ácido 6-metil-imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxílico se preparó de manera similar al ácido 6-fluoro-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico y su éster anterior.
Método P Preparación del ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ll6-benzo [1,4] tiazina-6-carboxílico Paso 1: Éster metílico del ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-1,2,3, 4-tetrahidro-lI6-benzo [1,4] tiazina-6-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico (1 g) en diclorometano (25 ml) se adicionó gota a gota ácido peracético 32% durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con agua, dos veces con solución acuosa de sulfito de sodio y una vez con bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del sub-título como un sólido (1.012 g) . RMN Y (399.978 MHz, CDC13) d 3.58 (3H, s) , 4.00 (3H, s), 4.27 (2H, s) , 7.96-7.99 (2H, m) , 8.04-8.06 (ÍH, m) .
Paso 2: Ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ll-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 4-metil-1,1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-116-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico (1 g, del paso 1) en MeOH (7 ml) se adicionó gota a gota una solución de hidróxido de sodio (0.6 g) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua, se enfrió en un baño de hielo/agua. La acidificación lenta con HCl (ÍN) a pH 2 produjo un precipitado el cual se aisló mediante la filtración para dar el compuesto del título (0.595 g) como un sólido. RMN XH (399.978 MHz, DMSO-D6) d 3.49 (3H, s) , 4.91 (2H, s) , 7.90-8.03 (3H, m) .
Método Q Preparación de 4- (4-metanosulfonil-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinilo Paso a: Éster ter-butílico del ácido 4- (4-metanosulfonil-fenoxi) -[1,4'] bipiperidinil-1' -carboxílico A una solución de 4- (4-metanosulfonil-fenoxi) -piperidina (0.7 g) se disolvió en THF (5 ml) y 1,2-dicloroetano (10 ml) con l-Boc-4-píperidona (0.71 g) se adicionó NaBH(OAc)3 (0.926 g) y ácido acético (0.18 g) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de NaOH (ÍM) y diclorometano y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dejar un residuo el cual se purificó mediante la cromatografía (diclorometano: metanol 90:10) para dar el producto del sub-título (1.1 g; EM: APCI+ (M+H)439).
Paso b: 4- (4-metanosulfonil-fenoxi) - [1, 4' ] bipiperidinilo El producto del paso a se disolvió en diclorometano (20 ml) y se adicionó ácido trifluoroacético (5 ml) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó para dar el compuesto del título como una sal de TFA. La base libre (0.7 g; aceite; EM: APCI+ (M+H) 339) se liberó mediante la adición de NaOH acuoso (ÍM) y la extracción con diclorometano seguida por la evaporación del solvente.
El ácido 3-metanosulfonil-5-nitro-benzoico y el ácido 3-ciano-5-metanosulfonil-benzoico se pueden preparar de acuerdo con un método descrito en la patente EP-A1-55667 . El ácido 2-amino-5-MeS02-benzoico se puede preparar de acuerdo con un método descrito en J. Org. Chem (1953) 18 1380. El ácido 3-etanosulfonil-benzoico se puede preparar de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc. 1946, 763. El ácido 3-metilsulfamoil-benzoico y el ácido 3-dimetilsulfamoil-benzoico se puede preparar de acuerdo con el método descrito en la patente DE2133038. El ácido 3-metilsulfamoil-benzoico RMN Y (399.98 MHz, DMSO-D6) d 7.42 (3H, d) , 7.63 (1H, q) , 7.76 (1H, t), 8.01 (ÍH, m) , 8.18 (ÍH, dt), 8.31 (1H, t), 13.48 (1H, s) . Otros compuestos intermediarios se pueden preparar mediante los métodos de la bibliografía, mediante la adaptación de los métodos de la bibliografía o son comercialmente disponibles. Por ejemplo: • el ácido (2-metil-4-nitro-2H-pirazol-3- il) metanocarboxílico, la 2- { 1- [cloruro de sulfonilo] - etil} -isoindol-1, 3-diona y el ácido (1, 3-dimetil-3, 7- dihidro-purina-2, 6-dion-8-il)metanocarboxílico son disponibles de Salor (Aldrich Chemical Company Ine 1001 West Saint Paul Avenue Milwaukee, Wl 53233 EUA) ; • el ácido [4-amino-5- (iso-propil-sulfonil) -tiofen-3- il] carboxílico, el ácido [3-metil-5- (4-metil- [1,2, 3] tiadiazol-5-il) -isoxazol-4-il] carboxílico, el ácido 3-ciano-4- (pirrol-1-il) -tiofen-5-il) carboxílico, el ácido 4-isopropilsulfanil-l, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b]piridin- 5-carboxílico y el ácido l-ciclopropil-5-metoxi-2-metil- 2, 3-dihidro-lH-indol-3-carboxílico, el cloruro de (5- (isoxazol-3-il) -tiofen-2-il) sulfonilo, el 4-bromo-l-metil- lH-pirazol-3-ilmetanol, 4-cloro-lH-pirazol-3-ilmetanal y 1- í4-cloro-bencil) -lH-pirazol-3-ilmetanal son disponibles de Maybridge Chemical Company Ltd. ; Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, UK; • el ácido (5-metanosulfonil-lH-indol-2-il) carboxílico es disponible mediante la hidrólisis de un éster disponible de Maybridge Chemical Company Ltd., detalles anteriormente; • el ácido (4-cloro-5-metil-3-nitro-pirazol-l- il)metanocarboxílico, el ácido (5-metil-3, 4-dinitro- pirazol-1-il) metanocarboxílico y (2, 4-dinitro-imidazol-l- il) metanocarboxílico > son disponibles de ASINEX Ltd., 6 Schukinskaya ulitsa, Moscú 123182, Rusia; • el ácido (6- (imidazol-1-il) -piridin-3-il) carboxílico y el ácido 2-metil-2- ( [1, 2, 4] tríazol-1-il) -propanóico son disponibles de Bionet Research Ltd, 3 Highfield Industrial Estáte, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK; y, • el ácido (2-metil- [1, 8] naftiridin-3-il) carboxílico, el ácido (2-metil- [1, 6] naftiridin-3-il) carboxílico y el ácido (5-trifluorometil-tieno [3, 2-b] piridin-6-il) - metanocarboxílico son disponibles de Peakdale Fine Chemicals Ltd., 7 Brookfield Industrial Estáte, Glossop, Derbyshire, SK13 6LQ, UK.
Ejemplo 28 Análisis farmacológicos: Ensayo de flujo de calcio [Ca2+]j. Eosinófilos de humano Los eosinófílos de humano se aislaron de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se describe previamente (Hansel y colaboradores, J. Immunol , Methods, 1991, 145, 105-110) . Las células se resuspendieron (5 x 106 mi-1) y se cargaron con FLUO-3/.AM 5µM + Pluronic F127 2.2 µl/ml (Sondas Moleculares) en una solución baja en potasio (LKS; NaCl 118mM, MgS0 0.8mM, glucosa 5.5 mM, Na2C03 8.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1.8 mM, BSA 0.1%, pH 7.4) durante una hora a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 minutos y se resuspendieron en LKS a 2.5 x 106 mi-1. Las células luego se transfirieron a placas FLIPr de 96 pocilios (placas Poli-D-Lisina de Becton Dickinson pre-incubada con fibronectina de 5µM durante dos horas) a 25 µl/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 minutos y las células se lavaron dos veces con LKS (200 µl; temperatura ambiente) . Un compuesto de los ejemplos se pre-disolvió en DMSO y se adicionó a una concentración final de 0.1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por la adición de una concentración A50 de eotaxina y el incremento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (IE =490 nm y 1^ =520 nm) se monitoreó utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Píate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A).
Quimiotaxis de eosinófilos de humano Los eosinófilos de humano se aislaron de la sangre periférica anticoagulada con EDTA como se describe previamente (Hansel y colaboradores, J, Immunol , Methods, 1991, 145, 105-110) . Las células se resuspendieron a lOxlO6 ml-1 en RPMI que contenía 200 IU/ml penicilina, 200 µg/ml de sulfato de estreptomicina y complementado con HIFCS 10%, a temperatura ambiente. Los eosinófilos (700 µl) se pre-incubaron durante 15 minutos a 37 °C con 7 µl de ya sea el vehículo o el compuesto (100 x concentración final requerida en DMSO 10%) . La placa de quimiotaxis (Chemo Tx, poro de 3 µm, Neuroprobe) se cargó mediante la adición de 28 µl de una concentración de eotaxina (0.1 a 100 nM) que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los ejemplos o el solvente a los pocilios inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro luego se colocó sobre los pocilios y se adicionaron 25 µl de la suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtró. La placa se incubó durante 1 hora a 37 °C en un incubador humidificado junto con una atmósfera de aire 95%/C02 5% para permitir la quimiotaxis. El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente de la parte superior del filtro y se descargó. El filtro se lavó una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM para remover cualquier célula adherente. Las células que habían migrado a través del filtro se aglomeraron mediante la centrifugación (300 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente) y el filtro se removió y el sobrenadante se transfirió a cada pocilio de una placa de 96 pocilios (Costar) . Las células aglomeradas se Usaron mediante la adición de 28 µl de PBS que contenía 0.5% de Tritón x 100 seguido por dos ciclos de congelación/descongelación. El lisado de células luego se adicionó al sobrenadante. El número de migración de eosinófilos se cuantificó de acuerdo con el método de Strath y colaboradores., J. Immunol . Methods, 1985, 8J3, 209 al medir la actividad de peroxidasa de los eosinófilos en el sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los ejemplos son antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos de humano mediada por la eotaxina.
Ejemplo 29 Traquea aislada de Cobayo (Ver por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409). Los cobayos albinos macho Dunkin-Hartley (250 g) se sacrificaron mediante la dislocación cervical y se removió la traquea completa. Después de la limpieza del tejido conectivo adherente, la traquea se cortó en segmentos de seis anillos cada tres bandas de cartílago de ancho y luego se suspendió en baños de órganos de 20 ml que contenían la elución de Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM) : NaCl 117.6, NaH2P04 0.9, NaHC03 25.0, MgS04 1.2, KCl 5.4, CaCl2 2.6 y glucosa 11.1. El amortiguador se mantuvo a 37 °C y se gasificó con CO2 5% en oxígeno. Se adicionó en indometacina (2.8 µM) a la solución Krebs para impedir el desarrollo del tono de músculo liso debido a la síntesis de los productos de ciclooxigenasa. Los anillos traqueales se suspendieron entre dos ganchos de alambre de tungsteno paralelos, uno unido a un transductor de fuerza isométrica de haz Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en aparatos registradores de plataforma Sekonic de dos canales.
Protocolos experimentales Al inicio de cada experimento, se aplicó una fuerza de 1 g a los tejidos y ésta se reestableció durante un período de equilibrio de 60 minutos hasta que se logró un tono fijo. Subsecuentemente, se construyó una curva del efecto de concentración de histamina acumulativa (E/ [A] ) en incrementos unitarios 0.5 logio, en cada tejido. Los tejidos luego se lavaron y aproximadamente 30 minutos después, se adicionó el compuesto de prueba o el vehículo (DMSO 20%) . Después de un período de incubación de 60 minutos, se realizó una segunda curva E/ [A] para la histamina. Las respuestas de la contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva.
Análisis de datos Los datos de la curva experimental E/ [A] se analizaron con el propósito de estimar las potencias (valores p[A50]) de la histamina en la ausencia y en la presencia del compuesto de prueba. Los valores de afinidad (pA2) de los compuestos de prueba se calcularon subsecuentemente utilizando la siguiente ecuación. log (r-l) = log[B] + pA2 donde r = [A]50 en la presencia del compuesto prueba/ [A] 50 en la ausencia del antagonista y [B] es la concentración del compuesto de prueba. Se encontró que los compuestos de los ejemplos son antagonistas de Hl.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque: q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son, independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, C(O), 0, S, S (0) , S(0)2 o NR37; con la condición de que cuando m y p sean ambos 1 entonces X no es CH2; Y es NHR2 u OH; T es C(0), C(S), S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R y R47 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo d-C) o CCL- (alquilo i-eC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, CR3aR3bR3c, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por arilo o heterociclilo}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo, heterociclilo, tioarilo o tioheterociclilo; R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3b es ariló, heterociclilo, S(0)2arilo o 5 (0) 2heterociclilo; y R3c es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, heterociclil- (alquilo ?-4C) o arilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo ?-eC, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como uno o dos átomos de cloro o fluoro) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C (0) NR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR41C (0) OCH2 (fluoren-9-ilo) } , NR41C (0) OCH2 ífluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02 (alquilo í-eC) , C0R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N0 )}, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02RU, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)dR15, S(0)2NR42R43, NR4S(0)2R45, fenilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OH o piridinilo) , fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N0 , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono}}, heterociclilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 á 6 átomos de carbono o haloalcoxí de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C?, ?O2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C?, ?02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, SC?, C?, S0H (o una sal de metal alcalino del mismo) , metilendioxi o difluorometilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, conjuntamente con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0, 1 o 2; R R5 R 6 R 41 l? , l , , l?. ,
  2. R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) , alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono);. o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvente del mismo; con la condición de que: cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T y X sean ambos S(0)2, y R1 sea metoxifenilo entonces R3 no es propilo; cuando m, p, q y r sean todos 1, n sea 0, Y sea NH2, T sea CO y R1X sea (CH3)2N entonces R3 no es 3, 5-dibroms-4-aminofenilo, l-metilindol-3-ilo o 1- íter-butoxicarbonil) indol-3-ilo; y cuando m y p sean ambos 1, n, q y r sean todos 0, T sea CO, X sea NH y R1 sea 3- (4-fluorobencil) benzimidazol-2-ilo entonces R3 no es 4-fluorofenilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque arilo es fenilo o naftilo.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el heterociclilo es furilo, tienilo, pirrolilo, 2, 5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, 2, 3-dihidroindolilo, benzo [b] furilo, benz [b] tienilo, 2, 3-dihidrobenz [b] tienilo, indazolilo, bbeennzziimmiiddaazzoolliilloo,, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 2, 3-dihidrobenztiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, imidazo [1, 2a]piridinilo, tieno [3,2-b] piridin-6-ilo, 1, 2, 3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan, quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo, 3, 4-dihidro-lH-2, 1-benzotiazinilo, una pirazolopiridina, una purina, quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo, un benzotiazinilo, benzo [d] imidazo [2, 1-b] tiazol-2-ilo o dibezotiofenilo; o un N-óxido del mismo o un S-óxido o S-dióxido del mismo.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque las variables m y p son tales que m + p es 0, 1 o 2.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n es 0 o 1.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque q y r son ambos 0.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque m, p y t son todos 1.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque s es 0.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X es O.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (la") : (CH2 2)/n (la") caracterizado porque: T es C(0), C(S), S(0)2 o CH2; n es O, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2 (pero especialmente ambos son 1) ; R50 es hidrógeno, ciano, S (0) 2 (alquilo ?-4C) , S (0) 2 (haloalquilo ?-C) ) , halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C (0) NR12'R13' , NR9Y(0)R10', S(0)2R15', S(0)2NR2R43 o NR4S (0) 2R45) ; R51 y R52 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, CO2R4 o ftalimida}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo}, arilo o heterociclilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, 0C(0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) o NR4C(0)OCH2(fluoren-9-ilo) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido -por halógeno, CO2R4, NR5R6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N02) ) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02Rn, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)2R15, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por O2 o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo) ) , fenoxi, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, junto con el anillo de fenilo, un radical dihidrofenantreno; r>4 R 5 R 6 13 R l3' , rC , l? , , J? , R14, R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R15, R15' y R45 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque T es C(O) , S (0)2 o CH2.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula (If): caracterizado porque R1, n, t, s y R3 son como se definiera en la reivindicación 1.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente como se describiera en la reivindicación 1.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es fenilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está sustituido opcionalmente por: halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por S (O) 2 (alquilo ?-C) , S (0) 2fenilo) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, S (O) kR46 (en donde k es 0, 1 o 2; y R46 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (alquilo ?~C) o fenilo), haloalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, NHS (O) ¿(alquilo ?_4C) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo !_4C) o S (0)2N(alquilo ?-4C)2.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque m y p son ambos 1.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 13, caracterizado porque n es 0 o 1.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque s es 0 y t es 1.
  20. 20. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) cuando R47 no es hidrógeno, acoplar un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula (III) -t (N)s (CH2)n (CHY)q (CH2)r—R (II!) en donde L es un grupo saliente adecuado, y las variables Y y T están protegidas opcionalmente durante el curso de la reacción; b) cuando s es 1, R47 es hidrógeno y T es CO, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : con un isocianato 0=C=N- (CH2) n~ (CH2) r~R3/ c) aminar de manera reductiva un compuesto de la fórmula (XX) : con una amina de la fórmula (XXI ] d) realizar una reacción de desplazamiento de flúor en F-R1 en la presencia de un compuesto de la fórmula (XVIII) : (XVIII) con la condición de que R47 no sea hidrógeno.
  21. 21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para el uso como un medicamento.
  23. 23. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia.
  24. 24. El uso de un compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque: q, s y t son, independientemente, 0 o 1; n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; m y p son, independientemente, 0, 1 o 2; X es CH2, C(O), O, S, S (O) , S(0)2 o NR37; con la condición de que cuando m y p sean ambos 1 entonces X no es CH2; Y es NHR2 u OH; T es C(O), C(S), S(0)2 o CH2; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o heterociclilo; R2 y R47 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo (?-4C) o CO- (alquilo i-ßC) ; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por halógeno, C02R4 o ftalimida}, CR3aR3bR3c, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por arilo o heterociclilo}, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo u oxo}, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono {opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo}, arilo, heterociclilo, tioarilo o tioheterociclilo; R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3b es arilo, heterociclilo, S(0)2arilo o S (O) 2heterociclilo; y R3c es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxí, heterociclil- (alquilo ?-C) o arilo; en donde, a menos que se establezca de otra manera, los radicales anteriores arilo y heterociclilo están sustituidos opcionalmente por: halógeno, OH, SH, N02, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC (O) alquilo ?_5C, S(0)2R48, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2R38 o C(0)NR39R40) , naftiloxi (el mismo opcionalmente sustituido por halo o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo) o NR1C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) } , NR1C (O) OCH2 (fluoren-9-ilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, NHC02- (alquilo ?-6C) , C02R4, NRR6 o fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno o N02)}, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, NR7R8, NR9C(0)R10, C02R1:L, C(0)NR12R13, C(0)R14, S(0)dR15, S(0)2NR2R43, NR44S(0)2R45, fenilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, NO2, alcoxi de 1 a 6 atoraos de carbono (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OH o piridinilo) , fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N0, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, heterociclilo {el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N0 , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi 1 a 6 átomos de carbono, fenilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, O2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalco'xi de 1 a 6 átomos de carbono)}, fenoxi (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo íel mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de '1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)}, SCN, CN, S03H (o una sal de metal alcalino del mismo) , metilendioxi o difluorometilendioxí; cuando arilo es fenilo, los sustituyentes adyacentes se pueden unir para formar, conjuntamente con el anillo de fenilo al cual están acoplados, un radical dihidrofenantreno; d es 0 , 1 o 2 ; R R5 R6 R7 R8 R9 R10 Rll p 12 pl3 R14 p37 p39 R40 R41 K , l? , K , l , l , I , l , l? , l? , K , K , r\ , l? , I? , rC , R42, R43 y R44 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R15, R38, R45 y R48 son, independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono) , alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, aiquiio de i a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o heterociclilo (el mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN, N02, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvente del mismo; en la preparación de un medicamento para el uso en la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas o actividad antagónica de ÍH en un animal de sangre caliente.
  25. 25. Un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque es un modulador tanto de la actividad del receptor de quimiocinas como antagonista de Hl . O r I •" t Resumen de la invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde las variables así como se define aquí mismo también; se refiere a un procedimiento para preparar tal compuesto; y al uso de tal compuesto en el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por quimiocinas (tal como CCR3) o Hl.
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