SA01220034B1 - مركبات كيميائية - Google Patents

مركبات كيميائية Download PDF

Info

Publication number
SA01220034B1
SA01220034B1 SA01220034A SA01220034A SA01220034B1 SA 01220034 B1 SA01220034 B1 SA 01220034B1 SA 01220034 A SA01220034 A SA 01220034A SA 01220034 A SA01220034 A SA 01220034A SA 01220034 B1 SA01220034 B1 SA 01220034B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
halogen
optionally substituted
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
SA01220034A
Other languages
English (en)
Inventor
آرون رجبي
هيتيش سانجاني
بريان سبرنجثورب
لويس لورانس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0008626A external-priority patent/GB0008626D0/en
Priority claimed from GB0019111A external-priority patent/GB0019111D0/en
Priority claimed from SE0003664A external-priority patent/SE0003664D0/xx
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA01220034B1 publication Critical patent/SA01220034B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع الحالي بمركب للصيغة(I) :حيث يتم في هذه الوثيقة تحديد المتغيرات لعملية تحضير هذا المركب واستخدام هذا المركب في علاج كيموكين ( مثل CCR3 ) او في حالة مرضية بسبب H125

Description

مركبات كيميائية الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ببريدين ‎LL تاذ piperidine‏ صيدلاني ‎pharmaceutical activity‏ وبعمليات لتحضير مثل هذه المشتقات؛ وبتركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical compositions‏ تشتمل على مثل هذه المشتقات وباستخدام ‎Jia‏ هذه المشتقات © كعوامل علاجية فعالة ‎-active therapeutic agents‏ يتم الكشف عن مشتقات ببريدين ‎ld piperidine‏ صيدلانياً في الطلب الدولي 99/778814 و 6 ./ححى الاك ‎٠‏ . تكشف البراءة الأوروبية رقم ‎IY - ١161874‏ عن مشتقات ‎(4-piperidnyl)‏ - 27 ثنائية الحلقات مكثفة مع ‎imidazolamine‏ - 2 أمين كعوامل مضادة للحساسية. يكشف الطلب الدولي 4//06797 4 عن مركبات ببريدين ‎le piperidine‏ استبدال ثنائي في الموضعين ‎1,4-di-substituited‏ : تعتبر مركبات الكيموكين ‎chemokine‏ هي سيتوكينات ‎cytokines‏ منتظمة كيميائياً يتم إطلاقها بواسطة تشكيلة متنوعة واسعة من الخلايا لجذب خلايا بلعمية ضخمة والخلايا 7 والخلايا الأليفة للأيوسين ‎eosinophils‏ والخلايا الأليفة للأصباغ القاعدية ‎basophils‏ والخلايا الأليفة للأصباغ المتعادلة ‎neutrophils‏ لمواقع ‎inflammation lel‏ وتلعب أيضاً دوراً في نضج خلايا الجهاز ٠المناعي ‎.maturation of cells‏ تلعب مركبات الكيموكين ‎Chemokines‏ دوراً ‎Lola‏ في الاستجابات المناعية والالتهابية في الأمراض والاضطرابات ‎inflammatory responses in various diseases‏ المختلفة بما في ذلك أمراض الربو ‎disorders‏ والحساسية 106100106 وأيضاً المسببات المرضية ‎YOAV‏
دسم - للمناعة الذاتية ‏ مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ تكون هذه الجزيئات المفرزة الصغيرة عبارة عن عائلة رئيسية نامية من بروتينات +-؛ ‎١‏ كيلو دالتون ‎kDa‏ متميزة بواسطة باعث سيستين ‎cysteine‏ رباعي محافظ. يمكن تقسيم عائلة الكيموكين ‎chemokine‏ الرئيسية إلى مجموعتين رئيسيتين تبدي بواعث بنائية متميزة؛ عائلات ‎Cys-‏ ‎«C-X-C) X-Cyseo‏ أب ‎«C-C) Cys-Cys (a‏ أو 8). يتم تمييز هذه على أساس إدخال حمض أمينو ‎amino acid‏ مفرد بين الزوج القريب من 1111 للوحدات البنائية سيستين ‎cysteine residues‏ وتشابه المتوالية. تشتمل مركبات الكيموكين ‎C-X-C chemokine‏ على ‎Bae‏ مركبات منتظمة ‎Les)‏ قوية ومنشطات خلايا أليفة للأُصباغ المتعادلة مثل ‎(IL-8) interleukin-8‏ والببتيد ‎١ peptide‏ المنشط ‎٠‏ بواسطة الخلايا الأليفة للأصباغ المتعادلة (7-2م07. تشتمل مركبات ‎le C-C chemokines‏ مركبات منتظمة الكيميائية قوية لخلايا وحيدة النواة وخلايا لمفية ولكن ليست خلايا أليفة للأصباغ المتعادلة ‎io‏ بروتينات بشرية منتظمة الكيميائية وحيدة النواة ‎MCP-2 5 MCP-1) Y=)‏ و ‎LDA) RANTES, (MCP-3‏ 7 عادية معبر عنها ومفرزة؛ منتظمة عند التنشيط) و إيوتاكسين ‎eotaxin‏ والبروتيئات الالتهابية للخلايا البلعمية م١‏ الكبيرة ‎-(MIP-1B 5 MIP- lo) BY 5 a) macrophage inflammatory proteins‏ لقد وضحت الدراسات أنه يتم إحداث تأثيرات مركبات الكيموكين ‎chemokine‏ بواسطة العائلات الفرعية لمستقبلات مقرنة مع بروتين 6؛ والتي يكون من بينها المستقبلات المسماة ‎CCRI‏ ‎CCR95 CCR8 3 CCR7 5 CCRS5 CCR4 5 CCR3 4 CCR2‏ و00810 ‎CXCR2 5 CXCR15‏ ‎CXCR4 5 CXCR3 4‏ . تمثل هذه المستقبلات أهداف جيدة لنمو العقار حيث سوف تكون العوامل ‎YoAY‏
- التي تعدل هذه المستقبلات مفيدة في علاج الاضطرابات ‎disorders‏ والأمراض مثل تلك المشار إليها من قبل. يعتبر الهستامين ‎Histamine‏ هو أمين أساس ‎2-(4-imidazolyl)-ethylamine « basic amine‏ ¢ ويتم تكوينه من هيستيدين ‎histidine‏ بواسطة إنزيم نزع مجموعة كربوكسي الهيستيدين ‎histidine decarboxylase o‏ ويوجد في معظم الأنسجة؛ ولكن يوجد بتركيزات عالية في الرئة ‎lung‏ ‏و الجلد ‎skin‏ وفي ‎sll‏ المعدية المعوية ‎-gastrointestinal tract‏ في الخلايا الالتهابية على المستوى الخلوي ‎WMA Jie cellular level inflammatory cells‏ الثدي ‎mast cells‏ وتخزين ‎LAY‏ البيضاء ‎basophils store large amounts‏ الأليفة للقاعدة كميات كبيرة من الهيستيدين ‎histidine‏ . يتم إدراك أن تكون إزالة تحبيب خلايا الثدي والخلايا البيضاء الأليفة للقاعدة ‎٠‏ والإطلاق_التالي للهيستامين ‎histamine‏ عبارة عن آلية أساسية مسئولة عن إظهار عملية حساسية. يحدث الهيستامين ‎histamine‏ تأثيراته بواسطة تأثير على مستقبلات محددة مقرنة مع بروتين 6 للهيستامين ‎histamine‏ ؛ والتي تكون من ثلاثة أنواع رئيسية 1 و112 و113. تشتمل مضادات هيستامين ‎histamine‏ 111 على الفئة الأكثر من الأدوية المستخدمة في علاج المرضى باضطرابات الحساسية وبصفة خاصة التهاب الأنف ‎especially rhinitis‏ والارتكاريا ‎urticaria‏ ‎yo‏ تعتبر مضادات ‎HI‏ مفيدة في التحكم في استجابة الحساسية بواسطة إيقاف تأثير الهيستامين ‎histamine‏ على سبيل المثال على العضلة الملساء لوريد ما بعد الشعري؛ مما يؤدي نقص النفاذية الوعائية والنضح ‎Land,‏ تحدث المضادات أيضاً ‎Dl)‏ تأثيرات الهيستامين ‎histamine‏ على المستقبلات ‎HI‏ على الألياف العصبية المستقبلة ‎ABU‏ من النوع ©؛ مما يؤدي إلى نقص الحكة والعطس. ‎YOAY‏
‎Q -—‏ —_— من المعروف ‎of‏ إصابات العدوى الفيروسية تحدث التهاب الرئة ‎Tung‏ . لقد تم تجريبياً بيان الزكام ويزيد إنتاج الغشاء المخاطي للإيوتاكسين ‎eotaxin‏ في المسالك الهوائية. يمكن أن يحاكي الإدخال التدريجي للإيوتاكسين ‎eotaxin‏ في الأنف بعض من دلالات وأعراض الزكام (راجع : ‎Greiff L er al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase‏ ‎mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M efa/Int.
Arch.
Allergy ©‏ ‎Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells‏ ‎after virus A infection]‏ وصف عام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‎RY‏ ‏وم السب —_— — ‎m ee‏ ‎SOC (N)-(CHy)y— (CHY),— (CH, —R‏ 1 2 1 0 حيث تكون ‎q‏ و8 ‎it‏ بصورة مستقلة؛ عبارة عن صفر أو ١؛‏ و تتكون ‎gn‏ ؛ بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 أو ¢ أو ©؟؛ و تكون ‎pm‏ بصورة مستقلة؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎SY‏ ‏تكون ‎X‏ عبارة عن وقا© أو ‎C0)‏ أو ‎x‏ أو 8 أو (©86 أو ‎S50),‏ أو 01827 بشرط أنه عندما ‎vo‏ تكون كل من « وم عبارة عن ‎١‏ عندئذ ‎X‏ لا تكون ‎CH‏ و تكون ؟ عبارة عن ‎NHR?‏ أو ‎OH‏ 5 ‎YOAV‏
تكون ‎ke T‏ 3 عن ‎C(O)‏ أو ‎C(S)‏ أو ‎S(O)‏ أو ‎CH;‏ و ‎R!‏ عبارة عن ‎phenyl Jad‏ به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من فلور ‎fluorine‏ و وكلورو ‎chloro‏ رمن الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cia‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ و تكون 12 5 ‎RY‏ بصورة مستقلة؛ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو :© الكيل ‎alkyl‏ اريل ‎٠‏ (م©) ‎aryl‏ الكيل ‎Cre) OC of alkyl‏ الكيل ‎alkyl‏ )؛ و تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎CO,R®‏ أو ‎R® R* J ) phthalimide a‏ الع ‎lau Coy Jf‏ الكيل ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو ‎of‏ اريل ‎aryl‏ أو ثيو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ و © تكون 82 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Crs‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎C54‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ وتكون ‎RP‏ عبارة عن اريل ‎aryl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو (8)02 اريل ‎aryl‏ ‏أو ‎S(O),‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ و تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cry‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏أو سيكليل غير متجانس ‎Cru) heterocyclyl‏ الكيل ‎(alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ ؛ و حيث تكون شقوق اريل ‎aryl‏ و سيكليل غير متجانس 166:06(0171 السابقة بها استبدال اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎oH‏ أو ‎SH‏ أو ‎JNO,‏ أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎sa} alkyl‏ ذاته به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أى ‎(0)CO‏ مر الكيل ‎alkyl‏ أو
0 “08 أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ (مثل ذرة واحدة أو ذرتين كلور ‎chlorine‏ أو فلور ‎fluorine‏ ( أو مزه الكيل ‎alkyl‏ أو ‎S(ORR*®‏ أو #عكئع<(0)0) أو نفثيل أوكسي ‎naphthyloxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو منت ألكنيل ‎(alkenyl‏ أو ‎Ca‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري م بواسطة ‎Cry‏ الكيل ‎alkyl‏ أو أوكسو ‎(oxo‏ أى ‎(fluoren-9-yl) H,C O(0)C R*N‏ أر ‎Cis‏ ‏ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 04 ألكوكسي ‎Cis) O,CHN J alkoxy‏ الكيل ‎alkyl‏ ) أو “0228 أو 11828 أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎{(NO,‏ أو ‎Cie‏ الكيل شير ‎Crs 4 alkylthio‏ هالو الكيل شيو ‎haloalkylthio‏ أو مو سيكلى الكيل ‎cycloalkyl‏ أى ‎NR’C(O)R!® J NR'R®‏ ‎J COR! J ٠‏ القتسم ‎J COR" J‏ كتعرمي ‎S(0NRR® J‏ أر “ورم فكع أو فينيل ‎phenyl‏ }8 نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎C16 5 halogen‏ الكيل ‎alkyl‏ ‏أو يرن هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ) أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو © هالو الكيل ‎haloalkyl ٠٠‏ ب ‎Cis § NO, § CN‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎C6‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ( أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ‏أو مره الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cy‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Ci‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cig‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ))؛ أو سيكليل غير متجانس ‎ga} heterocyclyl‏ نفسه به استبدال اختياري ( هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو .© الكيل ‎alkyl ٠‏ أو ير هالى الكيل ‎haloalkyl‏ أر ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cis‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو © هالو ‎YOAY‏
م - ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ + أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو مز الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cy‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO;‏ أو ‎Crs‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو .© هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو سيكليل غير متجانس ‎ga) heterocyclyl‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو م© الكيل ‎alkyl‏ أو .© هالو الكيل ‎haloalkyl ٠‏ أو 7© أو ‎NO,‏ أو ...© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cy‏ هالو ‎haloalkoxy SS‏ )]؛ أو فينوكسي ‎phenoxy‏ [ هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو يرث هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو .© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو .© هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو ‎ads‏ به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎J halogen‏ مر الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cy‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO;‏ أو .© ألكوكسي ‎alkoxy ٠‏ أو ‎Cp‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو سيكليل (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو يرن الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Crs‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Ci.‏ ‏ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو .© هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ )) أو ‎SCN‏ أو ‎CN‏ أو 11و50 (أو ملح معدن قلوي منهاء أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ أو داي فلور ‎fluorine‏ و ميثيلين دايوكسي ‎difluoromethylenedioxy methylenedioxy‏ ؛ وعندما يكون اريل ‎aryl‏ عبارة عن ‎ve‏ فينيل ‎phenyl‏ قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين ‏ شق داي هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ ¢ سوياً مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي يتم توصيلها إليها؛ أو تكون ‎d‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎SY‏ ‎RS, R*‏ وك ولع ‎R! 1, RY, R RE,‏ وتاج وتاج ‎R* RY, R* RY, RY,‏ وتئج وتاج ‎RY‏ تكون بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ ‎ga) vy.‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cis‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cre‏ هالو ‎YoAY‏
‎q —‏ __ الكيل ‎CN haloalkyl‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cp‏ هالو ألكوكسي ‎(haloalkoxy‏ ‏أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎J halogen‏ م الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cp‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو © أو ‎NO;‏ أو .© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو .© هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ( أو © تكون ‎RY J R® GRY‏ و2825 بصورة مستقلة عبارة عن ى:6 الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ‎Cap‏ سيكلو الكيل ‎(cycloalkyl‏ أو مت ألكنيل ‎alkenyl‏ اريل ‎aryl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cy‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cis‏ ‏ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو :© هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ( أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‎٠‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو يز الكيل ‎alkyl‏ أو ور هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cis‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cus‏ هالو ألكوكسي ‎¢(haloalkoxy‏ ‏أو ‎—N‏ أكسيد منهاء ملحها المقبول صيدلانياً أو ذواباتها؛ يشرط أن: عندما تكون كل من ‎Pam‏ عبارة عن ‎٠١‏ وتكون # و0 و« عبارة كلها عن صفرء وتكون كلا من ‎١‏ 7 و* عبارة عن :(8)0؛ وتكون ‎RY‏ عبارة عن ميثوكسي فينيل ‎methoxyphenyl‏ عندئذ لا تكون تج عبارة عن بروبيل ‎propyl‏ . يمكن أن توجد مركبات معينة للاختراع الحالي في صور أيزومرية مختلفة (مثل متشاكلات ‎enantiomers‏ مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ أو أبزومرات هندسية ‎geometric isomers‏ ‎YOAY‏
.و١‏ أو مركبات صنوية ‎(tautomers‏ يعطي الاختراع الحالي كل مثل هذه الأيزومرات وخلائطها بكل النسب. : تشتمل أملاح مناسبة على أملاح إضافة حمض مثل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ أو داي هيدروكلوريد ‎dihydrochloride‏ أو هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ أو فوسفات ‎phosphate‏ أو أسيتات ‎acetate‏ أو داي أسيتات ‎diacetate‏ أو فيومارات ‎fumarate‏ أو ماليات ‎maleate‏ أو طرطرات ‎tartrate‏ أو سيترات ‎citrate‏ أو أوكسالات ‎fae J oxalate‏ سلفونات ‎methanesulphonate‏ أو ©- تولوين سلفونات ‎.p-toluenesulphonate‏ ويكون مثال آخر لملح إضافة هو كبريتات ‎sulphate‏ + قد توجد مركبات الاختراع الحالي على هيئة ذوابات (مثل هيدرات 570:88 ) ويغطي الاختراع ‎٠‏ الحالي كل مثل هذه الذوابات. يشتمل الهالوجين ‎halogen‏ على فلور ‎fluorine‏ وكلور ‎chlorine‏ و بروم ‎bromine‏ و يود ‎iodine‏ . تكون مجموعات و شقوق الاريل ‎aryl‏ عبارة عن سلسلة مستقيمة أو متفرعة وتكون؛ على سبيل ‎«JA‏ ميثيل ‎methyl‏ أو إيثيل ‎ethyl‏ أو «- بروبيل ‎n-propyl‏ أو أيزو بروبيل ‎iso-propyl‏ أو ‎—t‏ ‎٠‏ بيوتيل ‎tert-butyl‏ ‏تكون مجموعة ألكنيل ‎alkenyl‏ ¢ على سبيل المثال؛ فنيل ‎vinyl‏ أو أليل ‎allyl‏ ‏يكون السيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ عبارة عن أحادي أو ‎A‏ أو ثلاثي الحلقة عه ‎mono-, bi‏ ‎tricyclic‏ على سبيل المثال؛ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ أو سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ أو
- ١١ -
سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ أو نوربورنيل ‎norbornyl‏ أو كمفوريل ‎camphoryl‏ . يتم بصورة
اختيارية دمج حلقة السيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ إلى حلقة بنزين ‎benzene ring‏ (على سبيل المثال
تكون نظام حلقي من 3,5-0160[1, ‎bicyclo[4.2.0]octa-1‏ أو ال
يكون السيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ بصفة خاصة أحادي الحلقة ويكون على سبيل ‎(JB‏ سيكلو م بنتيل ‎cyclopentyl‏ أو سيكلو هكسيل ‎cyclohexenyl‏ .
يكون الاريل ‎aryl‏ بصورة مفضلة عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو نفثيل ‎naphthyl‏ .
يكون السيكليل غير المتجانس ‎ Heterocyelyl‏ عبارة عن حلقة عطرية ‎aromatic‏ أو غير
عطرية ‎non-aromatic‏ من © ذرات؛ مدمجة اختيارياً إلى حلقة أخرى واحدة أو أكثرء تشتمل
على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ ‎٠‏ و أكسجين ‎oxygen‏ و كبريت ‎sulphur‏ ؛ أو ‎N-oxide‏ منهاء أو ‎S-oxide‏ أو ‎S-dioxide‏ منها.
يكون السيليل غير المتجانس ‎Heterocyelyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن فيوريل ‎furyl‏ أو
ثيينيل ‎thienyl‏ (معروف أيضاً بأسم يو فينيل ‎thiophenyl‏ ) أو بيروليل ‎pyrrolyl‏ أو
‎2,5-dihydropyrrolyl‏ أو ثيازوليل ‎thiazolyl‏ أو أوكسازوليل ‎oxazolyl‏ أو أيزوكسازوليل
‎morpholiny] ‏أو مورفولينيل‎ piperidinyl ‏أو ببريدينيل‎ imidazolyl ‏أو إيميدازوليل‎ isoxazolyl ‏أو بيريميدينيل‎ ) 6-0x0-1,6-dihydro-pyridinyl ‏(على سبيل المثال في‎ pyridingl ‏أو بيريدينيل‎ 1e
‎pyrimidinyl‏ أو إتدوليل ‎indolyl‏ أو ‎2,3-dihydroindolyl‏ أو ‎benzo[blfuryl‏ (معروف أيضاً
‏باسم ‎(benzfuryl‏ ض أو ‎benz[b]thienyl‏ (معروف أيضاً باسم بنز ثيينيل ‎benzthienyl‏ أو بنز
‏ثيوفينيل ‎benzthiophenyl‏ ) أو ‎Je) 2,3-dihydrobenz[b]thieny]l‏ سبيل المثال في -1-010*0
‎(2,3-dihydrobenz[b]thienyl‏ أو إندازوليل ‎indazolyl‏ أو بنز إيميدازوليل ‎benzimidazolyl‏ أو
‎Yo AY
بنزترايازوليل ‎benztriazolyl‏ أو بنز أوكسازوليل ‎benzoxazolyl‏ أو بنز ثيازوليل ‎benzthiazolyl‏ ‏(على سبيل المثال في : ‎(1H-benzthiazol-2-one-yl |‏ أو ‎2,3-dihydrobenzthiazolyl ١‏ (على سبيل المثال في : ‎2,3-dihydrobenzthiazol-2-one-yl‏ أو ‎1,2,3-benzothiadiazolyl‏ أو إيميدازو بيريدينيل ‎imidazopyridinyl ٠‏ (مثل ‎(imidazo[1,2a]pyridinyl‏ أو ‎thieno[3,2-blpyridin-6-yl 1,2,3-benzoxadiazoly]‏ (معروف أيضاً باسم ‎(benzo[1,2,3]thiadiazolyl‏ ( أى ‎2,1,3-benzothiadiazolyl, benzofurazan‏ (معروف أيضاً باسم ‎(2,1,3-benzoxadiazolyl‏ أو كينو كسالينيل ‎quinoxalinyl‏ أى ‎dihydro-1-benzopyryliumyl‏ ‏(على سبيل المثال في كورمارينيل ‎coumarinyl‏ أو < ‎chromonyl Jui seg‏ ( أو ‎Je) 3,4-dihydro-1H-2,1 -benzothiazinyl ٠١‏ سبيل المثال في : ا ‎(2-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1 -benzothiazinyl‏ أو بيرازولو بيريدين ‎pyrazolopyridine‏ (على سبيل المثال ‎(1H-pyrazolo[3,4-blpyridinyl‏ أو بيورين ‎purine‏ (على سبيل المثال في : ‎(3,7-dihydro-purin-2,6-dione-8-yl‏ أى كينولينيل ‎quinolinyl‏ أو أيزو كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ ‏(على سبيل ‎Jad)‏ في ‎2H-isoquinolin-1-one-yl‏ ( أو نفثيريدينيل ‎Je) naphthyridingl‏ سبيل ‎١٠‏ المثال ‎[1,8]naphthyridinyl $[1,6]naphthyridinyl‏ أو في ‎H-[1,8]naphthyridin-4-one-yl‏ 1( أو بنزو ثيازينيل ‎benzothiazinyl‏ (على سبيل المثال في ‎(4H-benzo[1,4]thiazin-3-one-yl‏ أو ‎benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl‏ أو ‎sou gh‏ ثيو فينيل ‎dibenzothiophenyl‏ (معروف أيضاً باسم داي ‎yu‏ 4 ينيل ‎dibenzothienyl‏ أو ‎N-oxide‏ أو ‎YOAY‏
د س١‏ ‎S-oxide‏ أو ‎S-dioxide‏ منها. في أحد سمات الاختراع يكون السيكليل غير المتجانس ‎Heterocyelyl‏ عبارة عن حلقة عطرية ‎aromatic‏ أو غير عطرية ‎non-aromatic‏ من © أو + ذرات؛ مدمجة اختيارياً إلى حلقة أخرى واحدة أو أكثرء تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المكونة م من نيتروجين ‎nitrogen‏ وأكسجين ‎oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ . .يكون_السيكليل غير متجانس ‎«heterocyclyl‏ على سبيل ‎«JB‏ فيوريل ‎furyl‏ أو ثيينيل ‎thienyl‏ أو ‎2,1,3-benzothiadiazole‏ أو ‎2,1,3-benzoxadiazole‏ أو كينوكسالين ‎quinoxaline‏ أو ‎dihydro-1-benzopyrylium‏ (على سبيل المثال كيومارين ‎coumarin‏ أو كرومون ‎chromone‏ ( أو ببريدين ‎piperidine‏ أو مورفولين ‎morpholine‏ أو بيرول ‎pyrrole‏ أو إندول ‎indole‏ أو ‎٠‏ 23-01700108016 أو كينولين ‎quinoline‏ أو ثيازول ‎thiazole‏ أو بيرازول ‎pyrazole‏ أو أيزوكسازول ‎isoxazole‏ أو إيميدازول ‎imidazole‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ أو بنزو ‎Joss‏ ‎benzofuryl‏ أو بنز إيميدازول ‎benzimidazole‏ أو بيريميدين ‎pyrimidine‏ أو داي بنزو ثيوفين ‎.dibenzothiophene‏ ‏في سمة إضافية يكون السيكليل غير المتجانس ‎le Heterocyclyl‏ 5 عن حلقة عطرية ‎aromatic‏ ‎yo‏ أو غير عطرية 6ه”»-00« من © أو ‎١‏ ذرات؛ مدمجة اختيارياً إلى حلقة أخرى واحدة أو أكثرء تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المكونة من نيتروجين ‎nitrogen‏ وأكسجين ‎oxygen‏ وكبريت ‎sulphur‏ ؛ أو ‎gia N-oxide‏ أو ‎S-oxide‏ أو ثاني ‎S-oxide‏ . يكون السيكليل غير المتجانس ‎Heterocyelyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ فيوريل 1د أو ثيينيل ‎thienyl‏ (معروف أيضاً باسم ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ ) أو بيرول ‎pyrrole‏ أو ,2 ‎5-dibydropyrrolyl ٠٠‏ أو ثيازوليل ‎thiazolyl‏ أو أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ أو إيميدازوليل ‎YOAY‏
- ١0 ‏أو‎ pyridinyl ‏أو بيريدينيل‎ morpholinyl ‏أو مورفولينيل‎ piperidingl ‏أو ببريدينيل‎ imidazolyl benzo[blfuryl ‏أى‎ 2,3-dihydroindolyl ‏أى‎ indolyl ‏أو إندوليل‎ pyrimidingl ‏بيريميديثيل‎ ‏(معروف أيضاً‎ benz[b]thienyl ‏أو‎ ) benzfuryl ‏(معروف أيضاً باسم بنز فيوريل‎ ‏أو‎ ) benzthiophenyl ‏أو بنز ثيو فينيل‎ benzthienyl ‏باسم بنز فيينيل‎ ‏أو بنز‎ (1-dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl ‏سبيل المثال‎ le) 2,3-dihydrobenz[b]thienyl ° benzoxazolyl ‏أو بنزوكسازوليل‎ benztriazolyl ‏أو بنز ترايازوليل‎ benzimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ‏(على سبيل المثال‎ 2,3-dihydrobenzthiazolyl ‏أو‎ benzthiazolyl ‏أو بنز ثيازوليل‎ 1,2,3-benzoxadiazolyl J 1,2,3-benzothiadiazolyl ‏أى‎ (2,3-dihydrobenzthiazol-2-onyl ‏أو بنزو فيورازن‎ ,1 ,3-benzothiadiazolyl ‏أى‎ benzo[1,2,3]thiadiazolyl) aul ‏أيضاً‎ Cag yaa) ‏أو‎ quinoxalinyl ‏أو كينو كسالينيل‎ (2, 1,3-benzoxadiazolyl ‏(معروف أيضاً باسم‎ benzofurazan ٠ ‏أو كرومونيل‎ coumarinyl ‏كومارينيل‎ Jbl ‏(على سبيل‎ dihydro-1-benzopyryliumyl ‏سبيل المثال‎ Je) 3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl ‏أو‎ (chromonyl ‏أو أيزو كينولينيل‎ quinolingl ‏كينولينيل‎ J (-dioxo-3,4-dihydro -1H-2,1-benzothiaziny] ‏(معروف أيضاً باسم‎ dibenzothiophenyl thiophenyl ‏أو داي بنزو ثيوفيئيل‎ isoquinolinyl ‏أو ثاني أكسيد 8 منها.‎ ¢ S-oxide ‏منهاء أو‎ N-oxide ‏)؛ أو‎ dibenzothienyl ‏داي بنزو ثيينيل‎ oe ‏عبارة عن مركب‎ JBI due ‏المركب الصيغة © على‎ N-oxide ‏يكون‎ ‎-1-oxy-[1,4'Tbipiperidinyl-1'-yl ‎YoAY
و١‏ - في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (1): ‎NOC (CHy)y— (CHY),— (CH,)— FR"‏ ‎P 017‏
حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ و« و؛ بصورة مستقلة؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎FY‏
أو ؛ أو ©؛ ‎Pymy‏ بصورة مستقلة؛. عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7؛ وتكون ‎X‏ عبارة عن 0112
أو 00 أو © أو 8 أو ‎S800)‏ (8)0 أو ”2082 بشرط ‎Laie‏ تكون ‎Pym‏ كلاهما عبارة عن ‎١‏ ‏عندئذ لا تكون ‎X‏ عبارة عن ‎¢CH,‏ وتكون 7 عبارة عن ‎NHR?‏ أو ‎«OH‏ وتكون 1 عبارة عن
‎CO‏ أو ‎CS‏ أو ‎SO,‏ أو ‎€CH,‏ وتكون 8 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة واحدة أو
‏أكثر من فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎chlorine‏ ب الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ وتكون 2 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ازيل ‎aryl (Cr)‏ الكيل
‎alkyl ٠‏ أو ‎Cig) OC‏ الكيل ‎alkyl‏ )؛ ‎RP‏ عبارة عن ‎Cus‏ الكيل ‎alkyl‏ 43 استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎COR‏ أو فتاليميد ‎phthalimide‏ { أو بيع سيكلو ‎JS‏ ‎cycloalkyl‏ لبه استبدال اختياري بواسطة ‎Crp‏ الكيل ‎alkyl‏ أو أوكسو ‎oxo‏ ) أو ‎Cop‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة ‎Cp‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ازيل ‎{aryl‏ أو ازيل ‎aryl‏
‏أو سيكلو غير متجانس ‎Heterocyelyl‏ ؛ ‎Cus‏ تكون شقوق الاريل ‎aryl‏ والسيكليل غير
‎١‏ _المتجانس ‎Heterocyelyl‏ _السابقة؛ إذا لم يذكر خلاف ‎old‏ بها استبدال اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎NO,‏ أو أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Ci (0)CO‏ الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو
‎aus‏ به استبدال بواسطة هالو ‎halo‏ (مثل ذرة واحدة أو ذرثين من كلور ‎chlorine‏ أو فلور ‎fluorine‏ ( أو ‎alkyl JI Cy‏ أو ‎SOR®‏ أو ‎(CONR¥R®‏ أو نفثيل أوكسي ‎naphthyloxy‏ ‎YOAY‏
- ١1 -
(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو :© الكيل ‎alkyl‏ ) أو 11:00)0(0877
‎((fluoren-9-y1)‏ أر الععرم)60ين ‎(fluoren-9-yl)‏ أو .© الكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به
‏استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 0028 أو 115878 أو فينيل ‎sa) phenyl‏ نفسه
‏به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎(NO,‏ أو :© الكيل شيو ‎«alkylthio‏ نيترو
‎CONRR J COR!" J NR°COR! J NR'R? Jf cycloalkyl ‏بن سيكلى الكيل‎ nitro ‏م‎
‏أر ‎SO,NRPR® Jf SORRY § CORY‏ أو ‎NR“SO,R®‏ أو فينيل ‎sa) phenyl‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎haloalkyl JI sla Cig‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO;‏ ‏أو ىر ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ )) أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو
‎٠٠‏ علقط أو من الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Ci‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو .© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو م هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو ‎SCN‏ أو ‎CN‏ أو ‎SON‏ (أو ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ ؛ وعندما يكون الاريل ‎aryl‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين ‏ شق داي هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ + مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي يتم توصيلها إليها؛ وتكون ‎d‏
‎vo‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎١‏ وتكون ‎RY‏ و و5 و7 ‎RY SRS REG‏ وال وقلع ولع راتع ‎RY4 RY 4‏ رائع و87 و89 و89 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎Crs sl hydrogen‏
‏الكيل ‎alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cre‏
‏الكيل ‎alkyl‏ أو © هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cis‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Crs‏
‏هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) ؛ ‎RY‏ و35 و1875 تكون؛ بصورة مستقلة؛ عبارة عن ‎Crp‏ الكيل
‎alkyl ov.‏ أو اريل ‎aryl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Crs‏ الكيل ‎YOAY‏
- ١/7 ‏هالو‎ Cre ‏أو‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Crs ‏أو‎ NO, ‏أو‎ ON ‏أو‎ haloalkyl ‏هالو الكيل‎ Cp ‏أو‎ alkyl ‏)؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً؛ أو ذواباتها؛ بشرط أنه عندما تكون كل‎ haloalkoxy ‏ألكوكسي‎ ‏عبارة عن‎ Xo 1 ‏و« وه و« كلها عبارة عن صفرء؛ وتكون كل من‎ ١ ‏عبارة عن‎ Pym ‏من‎ ‏عندئذ لا تكون 18 عبارة عن‎ methoxyphenyl ‏عبارة عن ميثوكسي فينيل‎ RY ‏وتكون‎ SO, . propyl ‏م بروبيل‎ ‏في سمة إضافية يوفر الاختراع مركب من الصيغة (0؛ حيث: تكون و و5 و بصورة مستقلة؛‎ ‏أو 7 أو * أو ؛ أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو ١؛ وتكون « و« بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو‎
SCH, ‏عبارة عن‎ X ‏أو 7؛ وتكون‎ ١ ‏بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو‎ Pym ‏©؛ وتكون‎ ١ ‏كلاهما عبارة عن‎ Pym ‏بشرط عندما تكون‎ NR ‏أو‎ S(0), 80) ‏أو © أو 8 أو‎ co ‏وتكون 1 عبارة عن‎ «OH ‏أو‎ NHR? ‏وتكون 7 عبارة عن‎ (CH, ‏عبارة عن‎ X ‏عندئذ لا تكون‎ ٠ ‏به استبدال بواسطة واحدة‎ phenyl ‏عبارة عن فينيل‎ RY ‏وتكون‎ ¢CH, ‏أو‎ S(O), ‏أو‎ CS) ‏أو‎ CO ‏؛‎ alkoxy ‏من ألكوكسي‎ alkyl ‏أو ب الكيل‎ chlorine ‏أو كلور‎ fluorine ‏أو أكثر من فلور‎ ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ Cis ‏أو‎ hydrogen ‏بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين‎ RY 5 182 ‏وتكون‎ ‎43} alkyl ‏الكيل‎ Cre ‏)؛ وثع عبارة عن‎ alkyl ‏الكيل‎ Cig) OC ‏أو‎ alkyl ‏(مر©) الكيل‎ aryl ‏اريل‎ ‏ب‎ 9 { phthalimide ‏أو فتاليميد‎ CO,R* ‏أو‎ halogen ‏استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ vo
Cs. 4 { oxo ‏أو أوكسو‎ alkyl ‏(به استبدال اختياري بواسطة بر الكيل‎ cycloalkyl ‏سيكلو الكيل‎ ‏أو‎ alkyl ‏أو مرت الكيل‎ oxo ‏استبدال اختياري بواسطة أوكسو‎ 4 cycloalkyl ‏سيكلو الكيل‎ 4 aryl ‏تكون شقوق الاريل‎ Cua ‏؛‎ heterocyclyl ‏أو سيكلو غير متجانس‎ {aryl ‏اريل‎ ‏السابقة؛ إذا لم يذكر خلاف ذلك؛ بها استبدال اختياري‎ Heterocyclyl ‏والسيكليل غير المتجانس‎ ‏(هو‎ alkyl ‏الكيل‎ Cig ‏أو‎ oxo ‏أو أوكسو‎ NO, ‏أو‎ SH ‏أو‎ OH ‏أو‎ halogen ‏بواسطة: هالوجين‎ vy.
- ١ ‏أو و(5)0‎ alkyl ‏الكيل‎ Cis )0(00 J halogen ‏نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ ‏(مثل ذرة واحدة أو ذرتين من كلور‎ halo ‏(هو نفسه به استبدال بواسطة هالو‎ phenyl ‏أو فينيل‎ ‏أو تفثيل أوكسي‎ (CONR*R* ‏أو‎ SO,R® ‏أو‎ alkyl ‏أى يرن الكيل‎ ( fluorine ‏أو فلور‎ chlorine
Caio ‏أن‎ (alkyl ‏الكيل‎ Cig ‏أو‎ halo ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو‎ naphthyloxy ‏أو أوكسو‎ alkyl ‏الكيل‎ Cg ‏نفسه به استبدال اختياري بواسطة‎ a) cycloalkyl JS ‏سيكلو‎ o ‏أب من‎ fluoren-9-yl) H,COO)CR* ‏أ‎ )) fluoren-9-yl) H,CO(O)C RN 4 (oxo ‏أو‎ alkoxy ‏أو © ألكوكسي‎ halogen ‏(هو نفسه به استبدال بواسطة هالوجين‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ‏(هو نفسه به استبدال‎ phenyl ‏أو 087 أو 118785 أو فينيل‎ (alkyl ‏الكيل‎ Cy) O,CHN ‏هالو الكيل‎ © alkylthio ‏أو مت الكيل شيو‎ (NO, ‏أو‎ halogen ‏اختياري بواسطة هالوجين‎
COR" ‏أر‎ NR°C(O)R' J NR'R® J cycloalkyl ‏ودين سيكلى الكيل‎ of haloalkylthio ‏شيو‎ ٠ ‏أو فينيل‎ NR¥S(01R* ‏أر‎ S(OLNRPR® J ‏“عر أ كتعره؟‎ J C(ONRVR' ‏أى‎ ‏هالو‎ Cis ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ Cig ‏أو‎ halo ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو‎ phenyl ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Crs ‏أو‎ NO, ‏أو‎ ON" haloalkyl ‏الكيل‎ ‏نفسه‎ ga) heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ )) pyridinyl ‏أو بيريدينيل‎ OH ‏أو‎ halo ‏هالو‎ ‏أو ,© هالو الكيل‎ alkyl ‏الكيل‎ Cig ‏أو‎ halogen ‏به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ ١ ‏أو‎ ) haloalkoxy ‏أو © هالو ألكوكسي‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Crs ‏أو‎ NO, ‏أو‎ ON ‏أو‎ haloalkyl ‏أو من الكيل‎ halogen ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ phenoxy ‏فينوكسي‎ ‏هالو‎ Cre ‏أو‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Cis ‏أر‎ NO, ‏أو‎ CN ‏أو‎ haloalkyl ‏أو مز هالو الكيل‎ alkyl ‏(أو ملح معدن_قلوي لها) أو ميثيلين‎ SOSH ‏أو‎ ON ‏أو‎ SON ‏أو‎ ( haloalkoxy ‏ألكوكسي‎ ‎phenyl ‏عبارة عن فينيل‎ aryl ‏اريل‎ aryl ‏؛ وعندما يكون الاريل‎ methylenedioxy ‏دايوكسي‎ ٠
قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين شق داي هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene‏ ‎moiety‏ ؛ مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي يتم توصيلها إليها؛ وتكون ل عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو © وتكون ‎RS R?‏ وك ولع ‎R12, R! Ly RY, RE,‏ وتاج ‎RY RY RY, RY, RM,‏ وج واج و*“ بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cy‏ الكيل ‎alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ ‎oo‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cis‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cus‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو 7© أو ‎NO,‏ أو يى© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cg‏ هالو ألكوكسي ‎¢(haloalkoxy‏ وثلع 5 ‎R*‏ رثع تكون؛ بصورة مستقلة؛ عبارة عن ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو اريل ‎aryl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Crs‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Crs‏ ‏هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Crs‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cr‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy ٠‏ ؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً؛ أو ذواباتها؛ بشرط أنه عندما تكون كل من ‎Pym‏ ‏عبارة عن ‎١‏ و« وو و« كلها عبارة عن صفر؛ وتكون كل من 1 ‎Xp‏ عبارة عن 580؛ وتكون ل عبارة عن ميثوكسي فينيل ‎methoxyphenyl‏ عندئذ لا تكون 183 عبارة عن بروبيل ‎propyl‏ . في سمة أخرى تكون المتغيرات ‎Pym‏ بحيث تكون « + © عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎١‏ (على سبيل المثال ‎١‏ أو ‎AY‏ ‎yo‏ في سمة إضافية تكون « عبارة عن صفر أو ‎A‏ ‏في سمة إضافية أيضا تكون كل من ‎15g‏ عبارة عن صفر. في سمة أخرى تكون كل المتغيرات ‎qn‏ 15 عبارة عن صفر. في سمة أخرى تكون كل المتغيرات ‎ty3Pym‏ عبارة عن صفر. ‎YOAV‏
في سمة إضافية تكون 5 عبارة عن صفر. في سمة أخرى تكون 8 عبارة عن ‎.١‏ في سمة إضافية تكون ‎q‏ عبارة عن ‎.١‏ وفي سمة إضافية أيضاً تكون « + « تساوي أكثر من ‎١‏ (على سبيل المثال ‎Y=r+n‏ أو ‎Jv‏ ؛ أو ( . في سمة أخرى لا تساوي + + «« + © إلى ¥ (على سبيل المثال ] + د + © - ‎.)١‏ ‎٠‏ في سمة إضافية أيضاً تكون ‎X‏ عبارة عن 0. في سمة أخرى تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎phenyl iid‏ به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎chlorine‏ أو ‎Cy‏ الكيل ‎alkyl‏ (وبصفة ‎dala‏ ميثيل ‎methyl‏ ( ار من ألكوكسي ‎alkoxy‏ (ميثوكسي ‎methoxy‏ بصفة خاصة). في سمة أخرى تكون ل بها استبدال اختياري (على سبيل المثال بواسطة واحدة أو اثنين أو ‎٠‏ ثلاثة) بواسطة هالو ‎halo‏ (بصفة خاصة فلور ‎fluorine‏ و أو كلورو ‎(chloro‏ أو ‎Cra‏ الكيل ‎alkyl‏ (بصفة خاصة ميثيل ‎(methyl‏ أو ,© ألكوكسي ‎alkoxy‏ (بصفة خاصة ميثوكسي 0*7 ). في سمة إضافية أيضاً تكون 18 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة واحدة أو ائنتين أو ثلاثة من فلور ‎fluorine‏ أو كلورو ‎chloro‏ أو ميثيل ‎methyl‏ أو ميثوكسي ‎methoxy‏ . في سمة أخرى تكون ‎RY‏ عبارة عن واحدة من مجموعات فينيل ‎phenyl‏ بها استبدال المتمثلة في الطريقة (و) التالية. في سمة إضافية تكون 7 عبارة عن ‎C(O)‏ أو ‎S(O)‏ أو ‎.CH,‏ في سمة إضافية أيضاً تكون 7 ‎٠‏ عبارة عن (0)0. في ‎dans‏ أخرى تكون ‎T‏ عبارة عن (860 أو ‎CH,‏ ‎YOAY‏
٠١ ‏تكون‎ heterocyclyl ‏أو سيكليل غير متجانس‎ aryl ‏في سمة أخرى تكون 183 عبارة عن اريل‎ ‏أي منهما بها استبدال اختياري كما هو مشروح من قبل.‎ ‏به استبدال‎ phenyl ‏به استبدال أو فينيل‎ phenyl Jus ‏في سمة إضافية تكون 13 عبارة عن‎ ‏استبدال أحادي؛ ويتم اختيار مجموعات‎ 4 heterocyclyl ‏أحادي أو سيكليل غير متجانس‎ ‏الاستبدال من تلك المجموعات المشروحة من قبل.‎ o ‏استبدال‎ 45 heterocyclyl ‏تكون 83 عبارة عن سيكليل غير متجانس‎ Lad ‏في سمة إضافية‎ ‏المذكور به استبدال اختياري‎ heterocyclyl ‏؛ والسيكليل غير المتجانس‎ oxo ‏بواسطة أوكسو‎ ‏إضافي بواسطة مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة من تلك المجموعات المشروحة من‎ ‏الحلقة به‎ A heterocyclyl ‏في سمة أخرى تكون 83 عبارة عن سيكليل غير متجانس‎ ٠ heterocyclyl ‏استبدال اختياري كما هو مشروح من قبل. يكون السيكليل غير المتجانس‎ ‏ذراتء‎ ١ ‏من © أو‎ non-aromatic ‏أو غير عطرية‎ aromatic ‏الحلقة عبارة عن حلقة عطرية‎ ‏أخرى واحدة أو أكثرء تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل مختارة‎ dala ‏مدمجة إلى‎
N- ‏؛ أو‎ sulphur ‏وكبريت‎ oxygen ‏وأكسجين‎ nitrogen ‏من المجموعة المكونة من نيتروجين‎ heterocyclyl ‏لها. يكون السيكليل غير المتجانس‎ S-oxide ‏أو ثنائي‎ S-oxide ‏_لها أو‎ oxide yo ‏أو‎ 23-dihydroindolyl J indolyl ‏عن إندوليل‎ sole (JB ‏على سبيل‎ ddl) ‏ثنائي‎ ‏(معروف‎ benz[b]thienyl ‏أو‎ ) benzfuryl ‏باسم بنز فيوريل‎ Lind ‏(معروف‎ benzo[b]furyl ‏هيدرو‎ gly =F (oY ‏أو‎ ) benzthiophenyl ‏أو بنز ثيوفينيل‎ benzthienyl ‏أيضاً باسم بنز ثيينيل‎ ‏أو إندازوليل‎ (1-dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl ‏سبيل_المثال في‎ le) benz[blthienyl
YOAY
‎indazolyl‏ أو بنز إيميدازوليل ‎benzimidazolyl‏ أو بنز ترايازوليل ‎benztriazolyl‏ أو بنز أوكسازوليل ‎benzoxazolyl‏ أو بنز ثيازوليل ‎benzthiazolyl‏ (على سبيل المثال في ‎(1H-benzthiazol-2-one-yl‏ أو ‎2,3-dihydrobenzthiazolyl‏ (على سبيل المثال. فى ‎(2,3-dihydrobenzthiazol-2-one-yl‏ أى ‎2,3-benzothiadiazolyl‏ 1 أو إيميدازو بيريدينيل ‎imidazopyridinyl ٠‏ (مثل ‎(imidazo[1,2a]pyridinyl‏ أو ‎thieno[3,2-blpyridin-6-y1 1,2,3-benzoxadiazolyl‏ (معروف ‎Lind‏ باسم ‎1,2,3]thiadiazolyl‏ ال أو ‎2,1,3-benzothiadiazolyl‏ أو بنزو فيوران ‎benzofurazan‏ ‏(معروف ‎Lea‏ باسم ‎2,1,3-benzoxadiazolyl‏ ( أو كينوكسالينيل ‎quinoxalinyl‏ أو ‎dihydro-1-benzopyryliumyl‏ (على سبيل المثال في كورمارينيل ‎coumarinyl‏ أو كرومونيل ‎chromonyl ٠‏ ) أو ‎3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl‏ (على سبيل المثال في ‎(2-dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl‏ أو بيرازولو بيريدين ‎pyrazolopyridine‏ (على سبيل المثال ‎(1H-pyrazolo [3,4-b]pyridinyl‏ أو بيورين ‎purine‏ (على سبيل المثال في ‎(3,7-dihydro-purin-2,6-dione-8-yl‏ أو كينولينيل ‎quinolinyl‏ أو أيزو كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ ‏(على سبيل المثال في ‎(2H-isoquinolin-1-one-yl‏ أو نفثيريدينيل ‎naphthyridingl‏ (على سبيل ‎yo‏ المثال [١ء‏ 1[ تفثيريدينيل ‎naphthyridinyl‏ أو ]3 ‎[A‏ تفثيريدينيل ‎naphthyridinyl‏ أو في ‎1H- [1, 8] naphthyridin-4-one-yl),‏ أو بنزو ثيازينيل ‎benzothiazinyl‏ (على سبيل المثال في ‎4H-benzo[1, 4] thiazin-3-oneyl),‏ أو ‎benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl‏ أو داي بنزو ‎sb‏ ‏فينيل ‎dibenzothiophenyl phenyl‏ (معروف أيضاً باسم داي بنزى ثيينيل ‎dibenzothienyl‏ ) ؛ أو ‎N-oxide‏ أو ‎S-oxide‏ أو ‎S-dioxide‏ منها. لاه ‎١‏
سرب في سمة أخرى ‎Lad‏ تكون 83 عبارة عن: ى© الكيل ‎alkyl‏ لبه استبدال اختياري بواسطة “ليزيو أو فثاليميد ‎phthalimide‏ { أو ب سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة أوكسو ‎oxo‏ ) أو فينيل ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎alkyl JS) Cp J SH‏ (هو نفسه_به استبدال اختياري بواسطة نفثيل أوكسي ‎naphthyloxy ٠‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ألكنيل ‎(alkenyl‏ أو ‎fluoren-9-yl) H,C(O)C RUN‏ )) أو مع ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة ‎CO,R™®‏ أو ‎NRPR®‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎(NO,‏ أو ‎Cis‏ الكيل شيو ‎alkylthio‏ ير هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎OCF;‏ أو ‎nitro jis‏ أر بين سيكلى الكيل ‎NR*'R? J cycloalkyl‏ أر ‎COR” J NR®C(O)R*‏ أر ‎C(ONR®RY ٠‏ أو ‎S(01K2‏ أو فينيل ‎phenyl‏ )58 نفسه به استبدال اختياري بواسطة ‎NO,‏ أو ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ )) أو فينوكسي ‎phenoxy‏ أو ‎SCN‏ أو ‎CN‏ أو ‎SOSH‏ (أو ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ ؛ أو قد تتصل مجموعات استبدال متجاورة لتكوين شق داي هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ ) أو نفثيل ‎naphthyl‏ 43 استبدال اختياري بواسطة ‎NR®R*®‏ أو ‎{OH ١‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ }4 استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎NO,‏ ‏أو أوكسو ‎oxo‏ .© الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة ‎Cig (0)CO‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎phenyl Jud‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو الكيل ‎(alkyl‏ أو ألكوكسي ‎ff CF; Jf alkoxy‏ فيو الكيل ‎COR? J COR” Jf cycloalkyl‏ أر ‎NRPC(O)R*‏ ‏أو فينوكسي ‎phenoxy‏ أو ‎phenyl Jus‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يحتوي على ‎Y.‏ نيتروجين ‎«nitrogen‏ وتكون ‎RY, RS, RY, R16‏ وات و ‎R% R2!‏ وتتج وات وتتج وكتع ‎YOAY‏
- - ‎RY, RY‏ وائع وات 5 ‎RP 5 R?‏ و1825 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cp‏ الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎Ci‏ الكيل ‎alkyl‏ ؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً. في سمة أخرى تكون 83 عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ تكون ° أي منهما بها استبدال اختياري بواسطة: هالو ‎halo‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو نيترو ‎nitro‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو ‎amino sid‏ أو ‎Cry‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة ‎alkyl JI Cry) (O)S‏ ( أو 0(:5) ‎phenyl dis‏ ) أو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎SO)R*‏ ‏(حيث تكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ¥ (من المفضل ١)؛‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cra‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cry‏ هيدروكسي الكيل ‎hydroxyalkyl‏ أو ب سيكلو الكيل ‎Cy) cycloalkyl‏ الكيل ‎(alkyl ٠‏ (مثل سيكلو بروبيل ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ ( أو ‎phenyl Jud‏ ( أو ‎Cpy‏ هالو الكيل فى ‎Cia) (ORSHN J C(O)NH, J haloalkylthio‏ الكيل ‎alkyl‏ ( أو 50(20135 أو ‎Ci.4) HN(O),S‏ الكيل ‎alkyl‏ ) أو ‎C1) N(0)S‏ الكيل ‎+v( alkyl‏ في إحدى السمات يمكن أن يكون المتغير 183 عبارة عن ‎benzo[1,2,3]thiadiazolyl‏ أو ثيوفينيل ‎thiophenyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ ويكون حلقات الفينيل ‎phenyl‏ و الثيو فينيل ‎thiophenyl‏ بها ‎١‏ استبدال اختياري بواسطة: هالو ‎halo‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو نيترو ‎nitro‏ أو سيانو ‎cyano‏ ‏أو أمينو ‎amino‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة 0028( ‎Crug)‏ الكيل ‎alkyl‏ ) أى 0(:5) فينيل ‎phenyl‏ ) أو ب ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو 5)0(08 (حيث تكون »ا عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟ (من المفضل ‎)١‏ ؛ وتكون “1 عبارة عن ‎Cry‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Crs‏ ‏هيدروكسي ‎hydroxyalkyl JI‏ أو مين سيكلو الكيل ‎Cra) cycloalkyl‏ الكيل ‎Ju) ) alkyl‏ ‎Juss ou ©‏ ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ ) أو فينيل ‎phenyl‏ ( أو ب:© هالو الكيل ثيو ‎YOAY‏
مج ‎Y‏ ب_ ‎haloalkylthio‏ أى ‎C(O)NH,‏ أر ‎Cpu) (0)SHN‏ الكيل ‎S(0)NH; 4 ) alkyl‏ أر ‎HN(0):S‏ ‎C4)‏ الكيل ‎alkyl‏ ( أو ‎Ca) N(O)S‏ الكيل ‎(alkyl‏ ‏في سمة أخرى يمكن أن يكون المتغير 83 ‎ke‏ 3 عن ‎benzo[1,2,3]thiadiazolyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (به استيدال اختياري بواسطة: هالو ‎halo‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو نيترو مال أو
م سيانو ‎cyano‏ أو ‎amino sid‏ بر الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة 58) فينيل ‎phenyl‏ ) أو ‎Cry‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cus) S(O)R*‏ تكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7؛ وتكون 8 عبارة عن ‎Cru‏ الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ) أو م:© هالو الكيل ثيو ‎haloalkylthio‏ . في سمة إضافية أيضاً يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (08:
52 حم 83,ليه) )رز + 1 58
‎p 0‏ يج
‏حيث:
‏7 عبارة عن (0)© أو ‎C(S)‏ أو ‎S(0),‏ أو ‎¢CH,‏ و
‎ste ‏أو أو $ أو‎ Y ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ n
‎Pym‏ بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7 (ولكن يكون كلاهما بصفة خاصة ١)؛‏ و
‎(O)S ‏أو‎ (alkyl ‏الكيل‎ Cig) (O)S ‏أو‎ cyano ‏أو سيانو‎ hydrogen ‏"تئج عبارة عن هيدروجين‎ ١ ‏هالو الكيل‎ Cry ‏أو‎ alkyl ‏أو مر الكيل‎ halogen ‏أو هالوجين‎ ) haloalkyl ‏هالو الكيل‎ C1) 300 Ahad ‏استبدال اختياري‎ 4) phenyl ‏أو فينيل‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Cry ‏أو‎ haloalkyl
‎YOAY
هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو ذرتين أو بواسطة مجموعة واحدة من ‎CONRZR'‏ أو العرمصئى ‎S(0),NR*R*® J NR’‏ § اورم وال 5 اتج ولك بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎halogen (ua sila‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ ار بن ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ و تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎Cg‏ الكيل ‎alkyl‏ }4 استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎COR!‏ أو فثاليميد ‎of ) phthalimide‏ ميت ‎cycloalkyl JS) sau‏ (به استبدال اختياري ‎Aad‏ .© الكيل ‎alkyl‏ أو أوكسو ‎aryl Jo) Sf oxo‏ أو سيكليل غير متجانس ‎theterocyclyl‏ ‏حيث تكون شقوق الاريل ‎aryl‏ والسيكليل غير المتجانس ‎Heterocyclyl‏ السابقة بها استبدال ‎٠‏ اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎NO,‏ أو أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 0(00) ىر الكيل ‎alkyl‏ ‏أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎(alkyl‏ أو نفثيل أوكسي ‎naphthyloxy‏ (هو نفسه به استبدال بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cre‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ ( أ 11002005 ‎fluoren-9-yl)‏ (( أ ‎Cig of ) fluoren-9-yl) H,CO(O)CR*'N‏ الكوكسي ‎alkoxy ١‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎J NRR® J CO,R* J halogen‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطةٌ هالوجين ‎halogen‏ أو «0)) أو من الكيل ثيو + نيترو ونم أو بين سيكلو الكيل ‎J NR°CORY J NR'R® J cycloalkyl‏ ‎CONR'R® J COR"‏ أر ‎J SOR" J COR™‏ لعكعيه؟ أر 118084 أو ‎Jus‏ ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو .© هالو
ال - الكيل ‎CN haloalkyl‏ أو ‎NO,‏ أو ,© ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ )) أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Crs‏ هالو الكيل ‎CN 4 haloalkyl‏ أو ‎Cis 3 NO,‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cr‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو م ‎J CN J SCN‏ لاوم (أو ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ ؛ وعندما يكون الاريل ‎aryl‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين شق داي هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ « مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي يتم توصيلها إليها؛ وتكون ‎R*‏ وتّع ‎R®,‏ ولج ‎RE,‏ وئع و 1 ‎R!‏ وقلع وتاج ‎RY, R¥ RY RM,‏ و ‎RY‏ وضع ‎R¥‏ ‎٠‏ وأ82؛ بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ىر الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ و أو ملحها المقبول صيدلانياً. في سمة إضافية تكون 1859 وا ‎R25‏ بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ (وبصفة خاصة فلور ‎fluorine‏ و أو كلورو ‎chloro‏ ( أى بره الكيل ‎alkyl‏ ‎methyl Jie Lala diay) vo‏ ) أو © ألكوكسي ‎alkoxy‏ (وبصفة خاصة ميثوكسي ‎(methoxy‏ . في سمة إضافية ‎Lind‏ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (ه): ‎mT (CH), —R" (la)‏ 0 ‎wf J OC‏ 0 3 لاه ‎١‏
‎Y A —‏ — حيث: ‎T‏ عبارة عن ‎C(O)‏ أو ‎C(S)‏ أو ‎S(O),‏ أو ‎54CH;‏ ‎n‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ¥ أو 7 أو 3 أو ¢0 و ‎m‏ وط بصورة مسثقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ (ولكن يكون كلاهما بصفة خاصة \ ( ¢ و لعج عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو 0):8( ‎C14)‏ الكيل ‎alkyl‏ ( أو ‎(0).S‏ ‎Cru)‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ ) أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cry‏ هالو الكيل الا ل ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎phenyl Jas‏ (به استبدال اختياري بواسطة ذرة هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو ذرتين أو بواسطة مجموعة واحدة من للع لسرم أو ‎NR? C(O)R!®‏ ار لمتلعتورم؟ أر اورم والط1 5 7ع عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎of halogen‏ بره الكيل ‎alkyl‏ ؛ و تكون 183 عبارة عن ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ [به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎COR?‏ أو فثاليميد ‎phthalimide‏ ) أو ‎Cs;‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ 43 استبدال اختياري بواسطة بر© الكيل ‎alkyl‏ أو أوكسو ‎oxo‏ )ء أو اريل ونه أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏حيث تكون شقوق الاريل ‎aryl‏ والسيكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ السابقة بها استبدال ‎vo‏ اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎NO,‏ أو أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Crs‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 0(00) ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ ‏أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Ci‏ الكيل ‎(alkyl‏ أو تفئيل أوكسي ‎naphthyloxy‏ (هو نفسه به استبدال بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cr‏ ألكنيل ‎(alkenyl‏ ‎YOAY‏
دو" - أرى ‎fluoren-9-yl) H,CO(O)CR*'N Jf )) fluoren-9-yl) H,CO(O)CR'N‏ ) أو م ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 0287© أو 1107 أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أر ‎(NO,‏ أر ‎Cis‏ ‏الكيل ‎«sft‏ نيترى ‎alkylthio, nitro‏ أى بين سيكلى الكيل ‎cycloalkyl‏ أر ‎NR'R®‏ أر للعمونعي< ‎٠‏ أ ‎CONR"R” J COR"‏ أر ‎SOR' J COR"‏ أو 8018787 أو 118808 أو ‎Jus‏ ‎sa) phenyl‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو :© هالو الكيل ‎CN Jf haloalkyl‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ )) أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cr‏ هالو الكيل ‎haloalkyl | ٠‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cis‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cig‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو ‎SO;N J CN J SCN‏ (أو ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ ؛ وعندما يكون الاريل ‎aryl‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين شق ‎(gla‏ هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ ¢ مع حلقة ‎phenyl Jill‏ التي يتم توصيلها إليها؛ وتكون تت روث ‎ROR SRS ROS‏ وال وق وتلق وال 3 ‎RY sR sR” sR‏ رقع و75 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أى ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ و أو ملحها المقبول صيدلانياً. ‎YOAY‏
‎Y. -‏ - في سمة إضافية تكون ‎RP‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎thienyl Jud Jia) heterocyclyl‏ أو أيزوكسازوليل ‎ isoxazolyl‏ إندوليل ‎indolyl‏ أو نفثيريدينيل ‎naphthyridingl‏ أو إيميدازو بيريدينيل ‎imidazopyridinyl‏ أو أيزو كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ ) به استبدال اختياري بواسطة أوكسو ‎oxo‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cy‏ الكيل ‎alkyl‏ . ‎٠‏ في سمة إضافية أيضاً يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎(Ia)‏ ‏حيث: ‏7 عبارة عن ‎C(O)‏ أو ‎S(O), of CS)‏ أ ‎¢CH,‏ و ‎n‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ¥ أو ‎Y‏ أو ¢ أو ¢0 9 ‎Pym‏ بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7؛ و
‎R® 1.‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (به استبدال اختياري ‎Aas‏ 5,3 هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو ذرتين أو بواسطة مجموعة واحدة من لع للعلارمي ‎Jf‏ السرم تعس ‎J‏ كمتلعسورم؟ أر ‎NRUS(0)RY‏ وتكون تع عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ ؛ و تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎Ci‏ الكيل ‎alkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو
‎COR* Vo‏ أو فتاليميد ‎phthalimide‏ { أو مو ‎slaw‏ الكيل ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري ‎alkyl SV Cra Adal‏ أو أوكسو ‎oxo‏ )» أو اريل ‎aryl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎¢theterocyclyl‏
‎YOAY
وس
حيث تكون شقوق الاريل ‎aryl‏ والسيكليل غير المتجانس ‎Heterocyclyl‏ السابقة بها استبدال اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎NO,‏ أوكسو ‎oxo‏ أو .© الكيل ‎ga) alkyl‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو 0(00) من ‎alkyl JS)‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎(alkyl‏ أو نفثيل أوكسي ‎naphthyloxy‏ (هو نفسه به استبدال بواسطة هالو ‎halo‏ أو ىر ألكنيل ‎alkenyl‏ ) أرى ‎fluoren-9-yl) H,CO(O)CR*'N 4 )) fluoren-9-yl) H,CO(O)CR'N‏ ) أو .ع ‎SS‏ ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎COR*‏ أو ‎NR'R®‏ أو فينيل ‎sa) phenyl‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎(NO,‏ أر ‎Cis‏ ‏الكيل شيو ‎«alkylthio‏ نيتروصنانده أو ‎C37‏ سيكلو الكيل ‎J NR'R® J cycloalkyl‏ اللعووئع ‎٠‏ أو ‎J CONRR" J COR"‏ “العم ‎J SOR! J‏ لمعته ‎NR¥SO,RY J‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cre‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cg‏ هالو ‎haloalkyl J)‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridingl‏ )) أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو :© هالو الكيل ‎haloalkyl ٠٠‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو مز الكوكسي ‎alkoxy‏ أو مر هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو ‎CN J SCN‏ أر لوو (أو ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy‏ ¢ ‎Lexie‏ يكون الاريل ‎aryl‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لثكوين شق داي هيدرو فينانثرين ‎١ dihydrophenanthrene moiety‏ مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي يتم
توصيلها إليها؛ ‎YOAY‏
‎RY‏ بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ؛ و/أو ملحها المقبول صيدلانيا. في سمة إضافية تكون ‎RP‏ و1825 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen ٠‏ (بصفة خاصة فلور ‎fluorine‏ و أو ‎chloro s,s‏ ( أو ‎Cia‏ الكيل ‎diay) alkyl‏ خاصة ميثيل ‎methyl‏ أر بن ألكوكسي ‎alkoxy‏ (بصفة خاصة ميثوكسي ‎methoxy‏ ). في سمة أخرى تكون كلا تج وكتج عبارة عن كلور ‎chlorine‏ أو كلاهما عبارة عن فلور ‎fluorine‏ ‏وبصفة خاصة ‎fF‏ موضوع على حلقة الفينيل ‎phenyl‏ التي ‎a‏ توصيلها إليها . في سمة إضافية يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (065: ‎(ib)‏ *#صيزيك) جر 0 تل صل اه 0 | 2 0 حيث تكون 1 و« و83 كما هي معينة من قبل. في سمة إضافية ‎Lind‏ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (06: 3م + 0 ‎O-CF "‏ تح ‎F‏ ‏حيث تكون 1 ى« و7 و83 كما هي معينة من قبل. ‎١‏ في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة ‎JAG)‏ ‏اا ‎١‏
م 0 3 0 ‎(1d)‏ مل )ملز > 0 ‎cI- OH‏ حيث 8 كما هي معينة من قبل. في سمة أخرى ‎Lind‏ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركب من الصيغة (8: ٍ 0 م ملي 0 0 حيث تكون 18 و و5 و83 كما هي معينة من قبل. في سمة إضافية يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (1): ‎H‏ ‏3 | ّ 0 .1 ‎(in‏ )وريم )رت يم مسيم ‎R‏ ‏0 ‏حيث تكون ‎RY‏ و« و و83 كما هي معينة من قبل. في سمة إضافية ‎Lind‏ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (8): ‎x \‏ ‎(1g)‏ ييز )مل >< اج 0 0 حيث تكون 18و75 و83 كما هي معينة من قبل. ‎(Say‏ تحضير مركب من الصيغة 0)؛ حيث تكون 5 عبارة عن صفرء بواسطة إقران مركب من الصيغة ‎(ID)‏
‎m‏ لاساج ‎CP NH (mn‏ مع مركب من الصيغة ‎HIT)‏ ‎RY‏ ‏3 ‎LT (N);=— (CHp)e— (CHY);™ (CH,}—R" (Ili‏ حيث تكون .1 عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة وتكون المتغيرات 37 و1 محمية اختيارياً أثناء © دورة التفاعل بواسطة مجموعات حماية قياسية معروفة في المجال وإزالة حمايتها في ‎sshd‏ ‏منفصلة أو أثناء تشغيل التفاعل. على سبيل المثال: ه عندما تكون 1 عبارة عن كربونيل ‎carbonyl‏ يمكن أن تكون ‎L‏ عبارة عن ‎OH‏ ويمكن تنفيذ الإقران في وجود عامل إقران (مثل : ‎bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate‏ (معروف بأاسم ‎(PYBROP™ Ve‏ أو كلوريد أوكسأليل ‎oxalyl chloride‏ أو كلوريد ثيوثيل ‎thionyl chloride‏ أو ‎N)N'-carbonyl diimidazole‏ « أو عامل إقران آخر معروف لدى شخص ماهر في المجال؛ أو ٠ه‏ عندما تكون .1 عبارة عن سلفونيل ‎sulfonyl‏ يمكن أن ‎Loos‏ عبارة عن كلورو ‎chloro‏ ويمكن ‎dan‏ الإقران في وجود قاعدة مناسبة (مثل كربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate Vo‏ ( في مذيب مناسب (مثل أسيثون ‎acetone‏ ). يمكن تحضير مركب من الصيغة (0؛ ‎Cun‏ تكون 5 عبارة عن ٠؛‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ وتكون 1 عبارة عن ‎«CO‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث لاخر ‎١‏
‎Y o —‏ — تكون ‎LADS Pym‏ عبارة عن ١؛‏ مع أيزو سيانات ‎isocyanate‏ عضوية من الصيغة ‎O=C=N-‏ ‏تععرت )-.(12). يمكن تحضير مركب الصيغة (11) بواسطة إزالة حماية مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‎X ١, "‏ باج ‎NC es (WV)‏ ‎٠‏ على سبيل المثال باستخدام حمض تراي فلور ‎trifluoroacetic acid did‏ في مذيب مناسب ‎gla Ju)‏ كلورو ميثان ‎(dichloromethane‏ أو باستخدام مصدر كلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ في مذيب مناسب ‎Jia)‏ دايوكسان ‎dioxane‏ ). يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن 0؛ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(VV)‏ ‏ماع ‏أ ‎J‏ ‎vi)‏ مله في وجود ‎ys NaBH(Oac);‏ وحمض أسيثيك ‎acetic acid‏ . يمكن تحضير مركب من الصيغة (017؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CO‏ أو ‎«CHz‏ بواسطة أكسدة ‎vo‏ أو اختزال مركب من الصيغة ([71): ‎YOAY‏
- ؟م ‏ ‎OH‏ ‎R’ 2‏ ‎om‏ يمر يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(VII)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎(VII)‏ ‎OH‏ ‏نج ‎NH (vill)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VD)‏ في وجود ‎NaBH(Oac)‏ و حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ . يمكن هم تحضير مركب من الصيغة ‎(VII)‏ بواسطة اختزال مركب من الصيغة ‎H(IX)‏ ‏0 ‎rR!‏ ‎NH (IX)‏ ‎(Sa‏ تحضير مركب من الصيغة ‎of)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎(NRY‏ بواسطة ‎Jeli‏ مركب من الصيغة ‎1X)‏ ‏تج ‏01 ‏باع ‎Cw (X)‏ ‎٠‏ مع مركب من الصيغة ‎(XD)‏ ‎RY‏ ‏. ‎(CHY);— (CH,),—R’‏ لآ هن ‎(Xn)‏ ‏في وجود ‎NaBH(Oac);‏ وحمض أسيتيك ‎acetic acid‏ . يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎X‏ ‏ّ| بواسطة تفاعل ‎NHR'RY‏ مع مركب من الصيغة ‎(XID)‏ ‎YOAV‏
‎(XII)‏ مقا أن في وجود ‎y NaBH(Oac);‏ وحمض أسيتيك ‎acetic acid‏ وعندئذ إزالة حماية نيتروجين البيريدين ‎piperidine nitrogen‏ (على ‎dae‏ المثال باستخدام ‏ حمض تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ في مذيب مناسب ‎(gla Jie)‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ( أو باستخدام © مصدر كلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ مذيب مناسب ‎Ji)‏ دايوكسان ‎dioxane‏ ({ بصورة بديلة؛ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎ol)‏ حيث تكون كل 8 و« وي و: عبارة عن صفر وتكون ‎T‏ عبارة عن ‎«CO‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ((01): 1 ‎R \ \‏ ‎{XH X N NH‏ ‎١ i ‏مع حمض: ‎(RPCOH‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XID)‏ بواسطة إزالة حماية مركب من ‎٠‏ الصيغة ‎(XIV)‏ ‎RY‏ ‎(xv) pe ‏تحضير مركب من‎ (Say benzyl ‏أو مجموعة بنزيل‎ BOC ‏عن مجموعة‎ 5 ke L* ‏حيث تكون‎ ‏في وجود مركب من‎ FR! ‏على‎ fluoride ‏بواسطة إجراء تفاعل إزاحة فلور يد‎ (XIV) ‏الصيغة‎ ‎(XV) ‏الصيغة‎ ‎(XV) wpe ‎i ١ \ °
YOAV
يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XV)‏ بواسطة إقران مركب من الصيغة ‎(XVI)‏ مع مركب من الصيغة ((0071: ‎ew‏ ما <> 0 ‎p {‏ ‎(XVI) (X11)‏ بصورة بديلة؛ يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون كل من 5 و« و9 و« عبارة عن م صفر وتكون 7 عبارة عن ‎CO‏ بواسطة إجراء تفاعل إزاحة الفلور يد ‎fluoride‏ على ‎FRY‏ في وجود مركب من الصيغة ‎(XVID)‏ ‎RK‏ ‎Ce T—(N);{CH,)(CH,)—R’‏ ل _)-»" ‎(XVII)‏ ‏بشرط ألا تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ + يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XVII)‏ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة ‎XIX)‏ ‎(XIX) pC‏ 4 0 مع أنهيدريد ‎anhydride‏ مخلوط ملائم (مثل أنهيدريد ‎anhydride‏ من الصيغة ‎CO(O)CR3‏ )0( (©-01 الكيل ‎of alkyl‏ حيث يكون الالكيل ‎«alkyl‏ على سبيل المثال؛ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ ‏أو إيثيل ‎ethyl‏ أو أيزو بيوتيل 0-5071 ). يمكن تحضير مركب من الصيغة ‎(XIX)‏ بواسطة إزالة حماية مركب من الصيغة ‎(XV)‏ ‎YoAY‏
‎Y 9 —‏ — بصورة ‎Abu‏ يمكن تحضير مركب من الصيغة () بواسطة أمينة اختزالية ‎ammination‏ لمركب من الصيغة ‎(XX)‏ ‎RY‏ ‏3 ‎or TR (CHV) (CHAR (00)‏ مع أمين ‎amine‏ من الصيغة (000): : ‎rR ~ (040)‏ © ل تحت ظروف مناسبة. ‎(Ka‏ تحضير مركبات إضافية من الصيغة () بواسطة تهيئة: المسارات المشروحة من قبل أو طرق مشروحة في المجال أو الأمثلة المذكورة فيما يلي. ‎(Say‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(V)‏ و(71) و0090 ‎(XID (XD‏ و(0071 ‎(XVID‏ باستخدام ‎٠‏ طرق مهيأة مشروحة في المجال. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي عمليات لتحضير مركبات الصيغة () ‎WS)‏ هي معينة من قبل) ‎(Ig) (If) 5 (Ie) 5 (Id) 5 (Ic) 5 (Ib) 5 (Ta) s (a) 5 CD)‏ تكون المركبات الوسيطة من الصيغة ‎(XVID (XIV) (XID (IV) (ID)‏ المعنية في هذه البراءة جديدة؛ ويثم توفير هذه وعمليات تحضيرها كميزات إضافية للاختراع . ‎vo‏ يتم تدوين أمثلة لمركبات الصيغة ‎(Ib)‏ جدول ‎١‏ التالي. د
— ¢ . — ()) ad , ‏جدول‎ ‎wl ow eres
H
[0 © ‏ااا‎ 6000 6© |v) ‏ل‎ aC] 0 | 6© ‏لاض‎ 4-06-6000 [CO] % ‏ااا‎ 4600-6 0 [CO
Si acl] 0 © ‏لله 6 لاض‎ 0 [CO] anol 09 [CO + ‏ااال‎ 1-600 0 [CO] 1 ‏ا الا‎ arm] 0 60 | ‏ها‎ ‎SE ‏تفن‎ Cal] 0 | CO ‏الا‎ abwowy Gi] 0 [CO |v] oe 3 NMe-GH 0 [C© | Ov]
To 4-6000 Cl] 0 | CO) | i] oe 4-0600 0 [CO | ao]
Br sco] 0 [CO | ‏لد‎ ‎| 26-6 0 [CO] ov]
SI 4-8-6 0 | CO) | ‏هد‎ ‎Sw acm] 0 [CO] a) ‏ان(‎ 6 0 | CO) ‏ال-2‎ 0 [CO] wr 30 0 | Co] ‏اق‎ 0 [Co
HS 30-6-0600 | CO) | vi] we | 380-60 0 [CO | Ye
Se 3040806500 | CO) | vu $6] 3N0,-5-@0M9-Cab| 0 | C0) - 7 2-6-5-0: ‏لم6‎ 0 [CO | A
Ss ‏ش35‎ Gib] 0 | CO) | va] ‏ااه‎ ING I WeG] 0 [CO
Sa 2-5-00 600 0 | CO 3-0-4-6 - 6006© | ¥Y
S| 2-006©0-5- <0 0 | CO) | ©
Ss 2055-50-00 | CO) | ve
Cm 30-400 [CO] ve
YoAY
— $ \ —
EE] 3.60] 0 [CO] 7
I 2009/74 0 [CO A
S74 2-N|-S-I-GdB[ 0 | CO | vd as 4-F-GH| 0 [CO | te
[53] 2-CFO-Gdk| 0 |S©On| ¢) (58 3-NO-4-Cl-Cdh| 0 | S(O) 543 Camphor-10-yl(alternatively named S(O) al 7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2- on-1-yl) 435 n-Pr] 0 | 8) | tt ‏ا‎ 5©« | to ‏[ل0-6 4-8 ااا‎ 0
So ‏لشت‎ 9 36 ‏ااال‎ 26-0-6086 0 | 80
Ss 26-6 0 | SOu| 1]
Sia 4-0 0 | SOu| en wm 4-6 0 86: ‏ا‎ ‎Taschen] 0 | SOu] ev)
SE 00 0 7 al-bembisdissoldsl| 0 | SOu] ot] or aB-G| 0 | SOu es)
Sh 25023 0 | SOu| ev] ‏اا‎ 34-0k0y-Cdb| 0 | SO]
SL 5-Ch-6-CI-Cah| 0 | SOn | eA] “0 SO: “0 [50]
SI 4-3-6 0
ST 3-0l-4-Ch-Cah| 0 == 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)
CT 30 0 SOR] a) 0 | SOp[ ve 0 | SOn| 11] ‏لا‎ aoR0-GH 0 | SO] WwW
Bs eer] 0 | SOu] ‏هد‎ ‎“0 80 vo] 0 | soe] v1)
ST 8-60 0 | SOn vv “0 [son vr ١ ‏لاه‎
‎[SO] vi‏ 0 ه406 ااال ‎ST 3.06 0 | S0n ve]‏ ‎SOu vv‏ | 0 ال 48 ‎os‏ ‏أ ‎3-Cop-4-OH-Cah| 0 | SOu]‏ 95 ‎SW 20-6 0 | Sn] wx‏ ‎areca] 9 | 8 va‏ ‎a‏ :50 0 0 الاش ا 0 7 ‎3-0l-4-(WCOM9 Cb | 0]‏ الا ‎wl an]‏ هد ‎S| 2-0-4-0-60 0 | S©On|‏ ‎MesNO-Cab| 0 | SOn| a]‏ 2 8 ‎SOn|‏ | 0 3-6006 ااا ‎SU 246-00-6 0 | SOk| ©]‏ ‎TT e[ 0 [son‏ ‎Sachem] 0 80| ar‏ ‎[SOx] af]‏ 0 0-6 ‎NHC(OMe-Cal| 0 | SOn | ae]‏ ]96 ‎Sw 2-60 0 | Son] +‏ ‎[50m] av]‏ 0 00 ‎AS iMG] 0 | SO» a]‏ ‎son] aw‏ 0 ‎[SO] ven‏ 0 ‎3NO, 4 MCh] 0 | 50| 10]‏ 8 ‎CC iowqunilneyl | 0‏ ا ‎(HCO methylhiszol S| 0 | S(O]‏ 2 | 57 كا ‎They 0 | SOn]‏ عدا |56 | 0 ‎CC Guinlinéyl|‏ ادا |©5 | 0 ‎SH 3-0H-3s5-Ch-Can|‏ ‎SOn ov‏ 0 ‎(eon-Cab| 0]‏ 5 9 ا 80 0 ‎hemi‏ ‏ا ‎[SO]‏ 0 2-4-0-0 8 ‎wm 062002 0 | SO | 11]‏ ‎RI MSCs 0 5(0n | WY‏ ‎Essai | 0‏ ‎ST 336Me,-4-MeO-CH| 0 | Sn] We‏ ‎YOAY‏
‎SOx] nv‏ 7 [60--2-6-3 ا لت اا ‎Sambbey | © | SO:‏ ااا هذا | ‎TH 260003 0 | SOn‏ كاه | ‎a dmetybrop iCal | 0 | SOx‏ $9 ‎S66 I-ONphbalimidoretyi | 0 | SO) | ..‏ ‎Em avec] 0 [om |v‏ ‎AG aCom-Ga| 0 | Oh | WW‏ ‎WB 2-Com-Ga| 0]‏ ‎4-(WCOM9-C| 0]‏ ‎es] soma] 0 |‏ ‎To‏ ‎[on [vw‏ 0 0 ‎Ob [ow‏ | 0 الس ‎ano] 0 [Cy | ve‏ ‎Ci‏ | 0 6س ‎AS phew] 0 | Cy‏ ‎[om [wr‏ 0 ‎oom | we)‏ ‎[cH | we)‏ 0“ ‎aw 34-0-6000 © | vA]‏ ‎[oh [ow‏ 24600 ‎vx‏ | :© | 0 4000-60 ‎eo ewdayi| 0 [Op |‏ ‎Ch | ve.‏ | 0 لاسي س3 ‎BS‏ ‎am sac] 0‏ ‎Smylie] ©‏ ‎as 5-OM-4-Me0-Cab| 0 | Ch | er‏ ‎RO 5-N0;a-OH-Cub| 0 | Ch | Ver‏ ‎Chromo] 0 |‏ ‎[om | en‏ 0“ ‎[om | a)‏ 0“ ‎ven‏ 06 0 ‎soca‏ ‎Ob | vo.‏ | 0 4م2602 ‎I‏ ‏]0 ا 400 ]0 ]0 الإكامفر 111 ‎[om | er)‏ 0 ‎CH, | ver)‏ 0 ‎Cm Seminal] 0 | © | veo‏ ‎YOAY‏
— $ $ — ‏دالا‎ 2Ciqunofisdyl] 0 | ©© | jet
Toa | ‏الإ سا6‎ 0 | CH | ‏لا‎ ‎S00 | ‏مدا | © | 0 لم1‎ ‏داس‎ Gfomyipmidin2yl| 0 | Ch | ٠4 ‏الإ3صاصسن0 ا‎ 0 | CH, | ‏اهدد‎ ‏ا‎ S(CROCOCH)w2y| 0 | Ch | vu) 529 0 CH, yy ne’
CH, ‏د اه‎ Rydal] 0 | CH | ar] #0 | 3.04 0-60 0 | Oh | ue] ass | 33-0 ‏[ط0‎ 0 | CH | ve 3-0-0 0 | CF | a] ‏اه‎ 3F-6-ClCih| 0 | © | Vu] ‏ا‎ 2009056 0 | CH | ‏هكد‎ ‏ادا | ©© | 09 4-8-6 باضه‎ 49 | 3-COM-4-OH-C#k| 0 | CH | 7 an | 3-(OCHCOM-Cl| 0 | © | wi] ‏ا‎ 2 methylencdionyphenyi| 0 | CH, | vr] we | ‏الاسم‎ 0 | CH | wr er | 502 0 | Ch | wwe a0 | ‏لطس‎ 0 | © | we ‏ا(‎ Quinolindyl| 0 | © | wa | 4 CHCACH),-Cal| 0 | Ch | vv] 509 | 3-Me0-4-0H-3-COl-Cdl| 0 | CH | IVA] abromopymeol3yl| 0 | ©© | va | 2-(OCHCOM)-3-MeO-Cah | 00 Ci: | 1A: 520 | 4-OCH):NCH)-Cali| 0 | Ch | AY]
SG | ebromotien2yl| 0 | © | AY
S17 phaoothien2yl| 0 | Ci | ar)
OT Smetyhiothien2yl| 0 | © | VA¢]
S01 | ‏لان بس 4 اش‎ | 0 | Oh | ‏اهما‎ ‎TT 41 0 | © | AY] ‏اما | © | 00 6713 ا‎ 53 | ‏ال6-:0<-00000-5©-2‎ 0 | CH | ‏اهمد‎ ‎59% | 266401 0 | CH, | ‏اقم‎ ‎53 Gchlowbensylpyrazol3yi| 0 | Ci | a. adopropoxy Ca 0 | © | ay] ‏الا ا‎ Tmeybemimidwol2yl|_ 0 | CH | ax] ‏ض‎ ‎YOAY
—- $0 —
Em MesGA[ 0 | © | ar] ‏اا‎ Pydnyl| 0 | ©© | ag ‏لف2400‎ 0 | Oh | ao] ‏لف3050‎ 0 Ch | a] ‏ا‎ aaNe CH 0 | © | av]
Tmelyindolsyi| 0 | ©© | ax ‏السو 29 ل‎ 0 | Cy | an oom | ve e-Gov] ١ AY
‎[Co] vm‏ 2 4-86 ا ‎[CO] vA‏ 1 س6 4-00 اال ‎ibematiendyi[ 2 | CO | ¥en]‏ ل ‎Ten‏
‎[CO Yer‏ 1 ال ا ‎[CO | Yer]‏ 1 40 ا
‎CsHy‏ - باونل ‎oT 2800 6‏ 1 ‎YOAY‏
ها | ‎[SO‏ 0 اال لش اا اه | ‎[CO‏ 3-80-0009 ات 36-4-0600 ا ‎[CO | ar‏ 0 طله3-00-4-8-6 ‎WL‏ ‏ل ‏اه | ‎[co‏ 0 © 0 ام | ‎[co‏ 0 امه | ‎[CO‏ 0“ اكه | ‎[CO‏ 0 40-600 ااا ‎HE] soon] 0]‏ ‎Ge 4-0-6 0]‏ ‎ws aon] 0]‏ ‎SI 2-8060 0]‏ ض 0 ‎Ss] 2-Ci-4- SOM]‏ ‎vas]‏ | ©6 60176 -.50:00-4-0 .3 22 ‎Ga] 0 [CO | var]‏ 2-0650 ا اه | ‎CO)‏ 0 5م0123 ا مه | ‎Esc] 0 [CO‏ 0 3-8-6 ااا ‎vo‏ ©6 | 0 4-8-6 ااا ‎[CO | vo‏ 0 الله3-601-6 ا ‎voy]‏ ا ‎3G -A-NmGHh | 0 | CO)‏ ااا ‎[CO | Tr)‏ 0 007 ا ا ا ‎CHCHO4-CH0-Cab | 0 | C0)‏ 5 ا ‎[CO | v1]‏ 0 (60-:50 3-4600 اا اي | ‎CO)‏ | 0 "3-0650 ااا ‎SOR Cl | 0 | CO) |‏ 00 5 ‎YoAY‏
_ ¢ A —_
SH] 34 CBSOm-cdb] 0 [ CO) | TY] 3-CHOH0-4-NH Ch 0 | CO) [| vie] ‏ال‎ | 2-CH;SORCH-CHi| 0 | CO) | 7] wl Nm GH 0 [COL nV — | Taek | 0 | COL MA ‏مضسسسسللاق]‎ md] 0 [CO Ns 1 3-NeCHp0-CiL| 0 | CO [ VY] 3-CHNHSOR-Cdl| 0 [COT TN] ‏متا‎ 3-NmsOR-Cdl| 0 [CO | VY] 3-CHOCH)0-CdL| 0 | CO | vv] 3 ‏ست‎ ONHCH0-Cli| 0 | C(O) | 6 1 1o3bemomiadianlbyl| 0 | CO) [ ‏ا‎ ‎| 3-HOC(OOH0-Cdl| 0 | CO) [ ¥¥] ‏لت‎ 2CmSO) AC hiophensyl | 0 | CO) | vv] 6] 3-0 50:-4- 06-60 0 | CO) [ 6
S50 | 2.CHBS(0)r3-NHCO) tiophen-syl [| 0 | C(O) ١ ‏بي‎ ‎Soi] 3-0-6 0 | CO | vv]
S60 | 3(CH OHS) 3 Nipthiophendyi | 0 | C(O) | v1]
Si 2-CHSO)rtiophenSyl| 0 | C(O) | YY] ne [5 isoxazol-4-yl 536 [3ClsChopadingyl | 0 | CO) | ‏اك‎ ‎Fal iHbeewesisyl| 0 | CO) | ¥¥]
Ss 4-CHSOOR-Gik| 0 | CO) | TV] ‏داضم‎ 3.065.006 0 | CO) | + ss 2-0-6 0 | CO) | vv ee Quiolinéyl| 0 | C(O) | Vi]
Ges] Quuowineyl| 0 | CO | ve)
S| 334 ‏لم0‎ | 0 | C(O) | VEY] 566 ‏نان ا‎ C (0) vey
CLL
= N 0 hn,
C (0) vit “Fo
IT
Gm 3.©©-©0[ 0 | CO) | vee
YOAV
GT 23 chon] 0 [Coy] ‏ل‎ ‎TT TCE | 0 CO) | Fv] oar 0 ‏ان‎ ‏اه إ_ بس ا ا‎ 7 CO) | Fa] ‏ا‎ 20650:-600 CO) | re] ‏ا ا‎ SedononiOSOR Cal 0 | CO) |e] mel 2058000 6 0 | Co) | rer]
SST 2066700 C0) | er] ‏ااه‎ Geo] 0 [co | re]
Sel ‏غ26‎ 0 | Co) | vee] 9 ‏لعفل‎ Gi 0 | CO) | rer] ‏دده‎ rca] 0 | C0) | ve]
[515] (Cy) (eyclopeny)(CH) | 0 | C(O) | ved] 503 | (CH)CHCH)CHCHCH| 0 | C(O) | vi. [sot l-phenyleyclopentyl | 0 | C(O) | ١ 1-(4-Cl-CéHyeyclopentyl | 0 | C(O) | YY] (473 i-phenyleyclopropyl | 0 | C(O) | viv] (515 1-phenyleyclohexyl| 0 | C(O) | vit]
Sc brain 0 | 00 Te wl Cwonanm] 0 CO) | ‏لي‎ ‎549 . 1 C (0) ‏باب‎ ‏بكو‎ 1 0 ‏ار‎ I of NTN
CH, wi moon 0 [co | wh 549 | CO) | ‏8م‎ ‎H.C. N
MY
2 ‏م‎ ‏لاا‎ ‎CH, ‎VOAY
Ce
Se 02 ‏ال‎ | 0 | CO | tan 535 0 | 1 C (0) 1
HN N oN N
CH, ws aNd] 0 | CO) | a ee hl] 0 [Co | en er Espa] © co) 6] ‏ااا‎ Holgi] 9 | ©) | on] ‏ذ‎ ‎YOAY
- oy - ‏.اس‎ 2005| 0 [CO | ov
Toi | ‏الل3فرم2602‎ 09 | CO | or
So | ‏الك تعمتجا نينس2‎ 0 | CO) | 01¢
Tr 2cO,Cpmiay | 0 [CO | oie
Tw 26451 0 | CO | 0%
TR Quminay] 0 [CO | ow
EE Mepydayl| 0
TE 20003 0 | CO) | 0%
So | 800 ‏الإ2‎ 0 | CO | ev
S| ‏لم2 ا‎ 0 | CO) | vv] 099 | Fmehy 1 Shaphthyridini | 0_| C0) | ev]
TE aphids | 0 | CO) | eve] | moby Shaphthyridind 0 iG | 1 842 ‏المي‎ 0 | 66 | evn
TE Qumlnayi]| 0 | CO) | ew
Te Quine] 0 [CO | en “0 com “0 co | er]
S| 2MedOFquminasi| 0 | C©) | ery ‏تفي‎ 00001[( 0 | CO) | ery 0 GESpymdsy)CHCH | 0 | CO | eer
S| CGChopyid2ypperdndsi| 0 | C(©) | ire ‏ال‎ 27 Moy-imidaoll 2-alpyrid3oi | 0 | €(©) | eve
Sor | (CF pyrid 2) SOCHCH) | 0 ‏ا‎ 304-00-0 0 | CO) | tv]
CC 25-00-69 | CO | va] ‏ل‎ 334-09-0 0 [CO | ee
Sl 300097 7 ‏04ت‎ 0 | C0) | tev 0 co
SU 3-00-9009 [CO | ser er ‏6ل2-46-5-0-6‎ 0 [CO ‏ا‎ 200-360 0 Co) | see 0 [co | i] ‏لف3401‎ | 0 | © | tev “0 [co | tn
CB 0 ‏الإقافصسا‎ 0 | CO | een se] CHa] 0 | CO) | ton
Sie] Uiopopbenarisnisyl | 0 | C© | to
YOAY
—-— ‏م‎ Y — cob ot 0 2-6-5-0 0 | © ‏ا ات‎ 3.0-406-©6( 0 | C(O) 3-CHj-5-CFs-isoxazol-4-yl| 0 | C(0) (1,2,4-triazol-1-yDC(CHy), | 0 [| C(O) 2-phenyl-thiazol-4-yl| 0 | C(O) 2-CHy-4-CFy-thiazol-5yl| 0 | C(O) 529 ~~ C (0) £04
Cd 558 A C (0) ‏ف"‎ ‏الال‎ ‏يخ ضرعن‎ 3-4-5-5 0 | C0) 501 ‏6ص"‎ ْ Hy C (0) 67 ‏ل‎ ‎HC ‎2-CHy-benzimidazol-5yl | 0 | C(O) 534 CLL 1 C(O) 1814 1 0 3-iso-propoxy-4-CH30-C6H3 0 | CO) 517 ِ CO | ‏؛‎ ‎= ‎= ‎534 ‏ال‎ C (0) gy
NTO
CH, ‏اال‎ 3 o0-s-F-Cah| 0 | CO — 3-CH,CHO Colle | 0_| C(O) — 2 CH SOC Cals | 0 | CO) | tv. [Hindol351| 0 | CO) 2-0-6 ١ | C(O) ‏.يال0-6©-2‎ 0 | C0) 3-0650 Cl | 0 | CO) 3- SORNICH Ca | 0 C(O
Benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl| 0 | C(O) | v1] 3- CHOCHO0-Cill|_0_| ©
YoAY
جم ‎Se 4-50-6561 0 [CO | vA]‏ ‎CO) | va]‏ | 0 |(0ل©-3-000 | ‎ae‏ ‎as 3.066 0 [CO | eA‏ ‎aR] 0 | CO | en‏ د الاق ‎3CAO-4F-Cah| 0 [CO | Ar‏ ااا ال ‎S06 | SWbemotiasizone6yi| 0 | C(O) | er]‏ ‎ST oCmsopthiersyl| 0 | CO) | ths‏ ‎3Cm-4-Nm-GH| 0 | CO) | ae‏ اه ‎Bewowimoloyl| 0 | CO) | tA‏ ال ‎S50 HACHSOnmdolyl | 0 | CO) | Av]‏ ‎S| 185602 | 0 | CO) | Ar]‏ ‎Hinokdyi| 0 | C(O) | ad]‏ ا ‎en | THBemmidwolsyl | 0 | CO) | 1.‏ ‎Smebylencdionyphenyl | 0 | C(0) | 1]‏ 77 ‎Soe | nsChindol2yl | 0 | C(O) | sav‏ ‎ss] IHSOHumdi2y| 0 | CO) | ar]‏ 558 TI C (0) 8 ‏ن‎ 0 oN CT
S| 3A-dfuoomeylenediogphenyi | 0 | C(0) | 40]
S00 | 2GmeoblyDpyidindyl| 0 | C(O) | san
S02 | &CRepyidndy| 0 | C(O) | sav 576 “Hy CO) | £3A
N AN
TL
HC HG
‏كس‎
HC
Cent 2 | Sapopoupmdndyl| 0 | CO | oo] en | Hwdi2yl| 0 | CO | ev
S46 2 SONLAGCH| 0 | CO) | of]
Sy 2-0-0 0 [CO | ew 107 0 | CO) | ean a0 | ‏ش05‎ 0 | CO | eu] 23 | ‏لاسرم‎ 0 | CO) | eA we ‏ارط‎ 0 | CO) | ou]
YoAY
—- 0% —
SB Gym ACNdien2yl | 0 | CO) [on] aw 3-CHO4-Nm-Cdh| 0 | C(O) | ov
So ‏لقف‎ 0 [CO | oi ov | apmoklyphenl| 0 | CO) | oie]
G6 | LCHvindol2yl| 0 | CO) | eve we indobiyi| 1 [CO [ ev ‏ااا‎ 2mdnzybthensyl| 0 | CO) | ‏هاه‎ ‎0 13 ‏الإ2ف‎ 0 | CO | ow 2CRs[6lmapmthyidindyl| 0 | C(O) | ovY] 587 | 2(-CH sO pylon Sy | 0 | C(O) | avy 638 C (0) oY
Ul ore si 3-8 ‏بأل‎ 1 [CO | evs] ass | Qunoslinzyl| 0 | C(O) | eva es | pymanzyi| 0 | CO) | evs] 549 C (0) ov. “2 N gn [493 | ltertbupyl-3-CHypyrazol- 551] 0 | C(O) | ov 466 | 2SHpyidin3yl] 0 | C(O) | ery]
[484] Quinolin3yl[ 0 [ C(O) | ovr] 543 0 C (0) ov or
HCN Sn ٠ CH,CH, wr etoypten| 0 | CO) | oro]
Sia] ‏الإ مس460‎ 0 | C(O) | ery.
S06 | 2SCR,CH-CHypyridindyi| 0 | C(O) | eva (S16 ‏لمعيه س1‎ | 0 | C(O) | or es TiBlmphimdn2yl | 0 | CO) | 5.
YOAY
— 00 - : we] iCHndizyl] 0 [CO | ee] 552 Zoho pyadndylCHECH| 0 | C(O) | otv]
Ss saChGah| 1 | CO | ort] 391 ZSORCHA-ONG Cl pyridyl | 0 | CO) | ote
Sos | ‏الح م ل‎ 0 | C(O) | ‏الكت‎ ‎ed | 2CHOpydndyl| 0 | CO) | ‏الا‎ ‎wa Tsoqunolwiyi| 0 | CO) | oA] am | Quioimdyl| 0 | CO) | eo] aw] aon 0 [ CO) [eo]
S| 2CH (i Slmapiyrdndyl| 0 | CO) | oo¥] 20006 0 | CO) | oor]
Teoqumolmdyl| 0 | CO) | eof] ‏اق‎ 3OmsOWm-GH| 0 | CO | eee ws ctoypmdndyl| 0 C(O) | oot] 516 N=N ‏بير‎ 1 C (0) cov
Ho
Ge acmOpmdnsyl| 0 | CO | ooh
Tw ‏لأس سا‎ 0 | C(O) | eed]
S16] ICH) Oibemotrianol Syl | 0 | C(0) | on]
Sto | iH2CHndidyl | 1 | C0) | ony]
Tm | ‏الإ لم35‎ 0 | CO) | oY]
BI Ls-@sprmoldyl | 0 | C0) | oni] ass Quinowlwbyl| 0 [CO | eve oy | 0 ‏تارة س8‎ 00| 0 | C(O) | ow]
Sl sop Cal| 0 [CO [ew 4-0050: CH] 0 | CO | ov] 500 C (0) ‏لاه‎ x NH ra ‏ااا‎ Bows] 0 | CO ovr)
YOAV
— 4 خم ‎C(O) | ove‏ 645 0 © رضم ‎H,C “CH‏ ‎Fon, H,‏ : ‎H.C‏ ‎3-ethoxy-4-amino-phenyl 0 | C(O)‏ ‎1,4-(CH3)2-3-CO2H-pyrrol-2-yl C (0)‏ ‎C (0) OVA‏ ص 2 ص 473 ‎x N |‏ ‎oN C(O) | ova‏ 491 ‎or‏ ‎2-OH-quinolin-4-yl | 0 | C(O)‏ ‎es | aminopheni| 0 | C(O) | oY]‏ ‎NHS(O)CH, - Cf | 0 | C(O)‏ 3 ‎3-C(CH;);0C (ONH(CH20-CeHla | 0 | C(O)‏ ‎3-HO.CCHO Cols | 0 | C(O)‏ ‎HNCH)0 Cl | 0 | C(O)‏ 3 ‎NHS(O)CH: Cif | ٠ | C(O)‏ 2 ‎S(0),CHycyclopropyl - Ces | 0 | C(O)‏ - 2 ‎SONCH) Cd | 0 | C(O)‏ 3 ‎SO)CHy Cah | 0 | C(O)‏ -5-:3-0 ‎SNF 5- 50:06 Cif | 0 | C(O)‏ ‎S(O)CH;-indol-3-yl| 0 | C(O)‏ -1 طم ‎3-ON-5- SO)CH Cabs | 0 | C(O)‏ ‎1H-5-S(0),CHs-indol-3-yl | 0 | C(O)‏ ‎CH(Phenyl)(CHypiperazin-1-y)) | 0 | C(O)‏ ‎CLL 1 C (0) 041‏ 518 0 0 ‎SOM, -4-CI-Cdl | 0 | CO)‏ -3 ‎C(O) 8‏ يز 474 بحلاب ‎CH, CO) | 4‏ 487 ‎TN‏ = ‎p=‏ ‎VOAY‏
_ 7 م ‎Ci yu‏ ‎NN CO) | *‏ 507 ‎As‏ ‎H,C .‏ ‎YIN CO) Te‏ 3 487 ‎Ay‏ ‎2-NO, 5 S(0)CH; - Caf | 0_| C(O)‏ ‎NH, 5 50:0: Cas | 0_| CO)‏ 2 — يتم تدوين أمثلة لمركبات الصيغة (©1) في الجدول رقم ‎(Y)‏ التالي. جدول رقم (؟) ‎[es]‏ « | و ‎or [or‏ ‎MeO 4- NF Cals | C(O)‏ 3 ‎3-MeO—4 NH, Cai | CO) | 2 | 0 | v |‏ ‎SO‏ | 21 مط و21 مفري-5 ‎3-MeO—4-NH, Cs | C(©) | 1 | 0 | + |‏ ‎3H-benzothiazol-2-one-6-yl| C(O) | 1 | 1 | o |]‏ ‎Cc) | 1 1 1‏ سم ‎NH‏ ‏0 ‎[1,8]naphthyridin-2-yl | C(O)‏ ‎Cc) | 1 1 A‏ ل " ‎Z‏ ‎=N‏ > يتم تدوين أمثلة لمركبات الصيغة ‎(1d)‏ الجدول رقم (©) التالي. ‎YOAY‏
— ‏م‎ A pa )*( ‏جدول رقم‎ ‏مه اا‎ ‏ال‎ oy bet ‏"ا‎ ‎.)4( ‏في الجدول رقم‎ (If) ‏يتم تدوين أمثلة لمركبات الصيغة‎
Re © a + ‏بل‎ (N),— (CH) ‏م‎ (in ' 0 3 ‏جدول ر قم‎ 3-CH; SO» Cif | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cls 3-CH, SOC | 0 | 0 | 1 | 3-Cl-4-F-Ch 3 CH; S(O) Cf | 0 | 0 | 1 | 3-F-4-Cl-Cdh 3-CH, S(O), Cf | 0 | 0 | 1 | 3-Ci,0-4-Cl-Cll 3-CHySOp Cele | 0 | 0 | 1 | 2-CHO-4-F-C | o 3-CHySORCeHs | 0 | 0 | 1 | 4-CHO-Cil 3-CHS(0p-Cdle | 0 | 0 | 0 4-CBO-Cdl 3 CH S(O)Cetla | 0 | 0 | 4-Cl- Col 3- CH; S(O) Celle | 0 | 0 | 0 34 CIC 3-0500 | 0 | 0 | 0 4-CN- Cl 3-©65©« ‏اش‎ 0 | 0 | 0] 34-BCHh| ١ 3-CH, SO) Cale] 0 | 0 [0] 4-F-CH_ ١١ 3-CHy 5©0« Cla | 0 | 0 | 1 | 4-CH CONH-CeHle| ‏“د‎ ‎3-CHy Op -Cls| 0 | 0 [1 4- Ctl, Cdk 3-CHySOp Cala | 0 | 0 | 1 | 3-C;-4-Cl-Cs 3 Cry SOp ‏يل‎ 0 | 0 | 1 4-Cl-Cdl 3-080: CH 0 0 [1] a-F-Ci| ‏إلا‎ ‎3-CHySOp-Caa| 0 | 0 | 1] 24-Ch-Cdh 3-CH, SOR Cds | 0 | 0 | 1 | 2-Cl-4-F-Cb 3-065©« 60 0| 0 | 1 | 24-F- Cdl 3-CHy SO) ‏ل‎ 0 | 0 | 1] 2-F-4-Cl-Cdlh 3-CH;S(0) ‏ا‎ 0 | 0 | 1] 2-Ciiy-4-F-Clh 3-CH0-4 NHC] 0 | 0 | 1] 2-Cy-4-Cl-Cdb
YoAY
- 09 —
CHO Nm Cah] 0] 0 [1] 3F-4-G-Ch| vi] - CHIO-4-N Cty | 0 0 | 1 | 2-Gl0-4-Cl-Cal | Ye] 57 3-0-4-0 | 0 0 | 1 | 2.CHO-4-F-Cal| Tv - ‏قم‎ 0 0 | 1] CROCE vv] - ‏ل سه‎ | 0 0 | 1] 3-0-4-FCah vA
CHO ANG 0 0 | 1] 4 CECE + 2 3-0-4066 0] 0 | 1 | 3-Ok-4-CCa| © 7 ‏لاا قف‎ [0 [0 [1] 4-©0-6©| © - ‏لقص‎ [0 [0 [1 | 4F-Cal| vv) 7 ‏م لتقم‎ [0 | 0 [1 | 24-06 | vv) 7 ‏قم‎ 0 | 0 [0 [1 | 2 CAFC | ve]
CRO NLC [0] 0 [1 | 24 FG | vo)
CROs NMC 0 0 [1] 2-4-0 GH 3-0-4 NH, Cs | 0 | 0 | 1 | 2-06-4--620 wv) -- ‏مس23‎ sy | 0 | 0 | 1 | 2-C, 4 CLGa | vA 2 bemtiadaol Sy | 0 0 [13 F4-0-Cy | ٠ 125 boda Si | 0 | 0 | 1 | 2-CH0-4 CC | ‏|.؛‎ ‎2 benstiadinsol ‏ا‎ 0 | 0 | 1 | 2-600-4--60[ ©] 12 bonthidiwoiSy | 0 0 [1] 4-CHO-CIl| ev]
Ts bestia | 0 | 0 [1 | 3-04 FC | ev) 123 benidiooisyi | 0 | 0 [1] 4-Ob Cal] tf] ‏مس23‎ Sy | 0 | 0 | 1 | 3-Cl4 Gb Cay | to]
To bethidismol Sol | 0 0 | 1] 4-0 ‏الله‎ ex) 5 ‏لإ 5م233‎ 0| 0 [1 4FCa| ev] 2 bemtadeaol Sy | 0 0 | 1] 24-Ch Cals] ‏ام‎ ‎“oo [1] 2-0-4 ‏يلت‎ 4 - 239 Syl 0 0 | 1 24H Ci| 5.
To betiadimolSol 0| 0 | 1 | 2F-4-0 Cis] ١ ‏لاني‎ 0 | 0 | 1 | 2-CH 4 F Cl] ox]
TT 3-0 0 TT 34-00-60 or] - ‏.الب :ةس‎ 1 | 1] 34Gb Cs] et] 2-8: 66 | 0] 0 | 1] 2-©6-4-0-600| oo]
CT ‏الاك‎ 0 0 [1 3-Cl4F-Clb] ex]
Cm sOnGan | 0 0 | 1] 3-5-4-0 CH ev] ‏ا‎ 2-80-6000 | 1 [3-0B0-4-C Cis] on 7 2-86: 6 0] 0 | 1 [2-CHO 4 FCds| ot) ‏ا ا‎ 0 0 [1] Cmo-Cau
CT 2-6590 ‏لله‎ 0| 0 [1 2.50: ‏اله‎ 0] 0 [1] 4-ab ca] xv] ‏ا‎ 2-0: 0] 0 | 1] 3°04 CGH |]
YOAY
‏الس‎ ‎CASO ‏ب‎ 00 [1 ARGH] ef 7 ‏ئ-2‎ 0: 0] 0 [1] 24-ChCah| + ‏ا‎ 2-900 0] 0 [1] 20-4-F-Cih ‏ا‎ 2.30١: ‏لت‎ 0] 0 [1] 2aR-Ch[ ‏مد‎ ‎7 2.80: CH | 0 0 | 1 | 2 F-4-CC| ‏كد‎ ‎3 CHOC 0] 0 | 1 | 2CHy4-F Ciba V.] ‏لف‎ 0 0 [1] Beg
CgHj3
CRS O)ptophen Syl] 0 | 0 | 1 | 3-014 F-Cda| VY)
CHS Opthiophen1| 0 0 | 1] 3 F4-Cl-Ga[ vv]
CHS Otiophens91[ 0 | 0 | 1 [3-0R0-4-C-Cda| ve] 20850 ‏القستس‎ 0 | 0 | 1 | 2-CHO FC | ve] 7 7 ‏مس208‎ 0 | 0 [1 | 4-CH0-Caa| v1] 3 CHOSO)tiophen-531 0 | 0 | 1 | 4-CH, CONH Cd] 7 - ‏لم280‎ 0 0 | 1 4-0-6 - 20850 thiophen-51[ 0 0_| 1 | 3-6-4-0 -60(
CHS OpthiophenSyl[ 0 0 | 1 ‏(ل4-6-6‎ A]
GSO thiophen ol 0] 0 [1 4 CH A]
CHO thiophenol[ 0 0 [1 | 24-0-6010 AY] 5 CHBS Oy thiophensl | 0 0 | 1 | ‏[9ل2-0-45-6‎ av]
SCS Opthiophenol[ 0 0 | 1 | 240-61 At] 3 CHES Opthiopten-5y1[ 0 0 | 1 | 2-F-4 CLGH[ he]
CHS) tiophensyl | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-d-FCil| ‏كم‎ ‏|ن©6-6©-4-©-3 | 1 | 0 0 اب :3-6690 ا‎ AY]
SCO 43-66 0 0 | T | 3-014-Cy Cb] ‏هه‎ ‎5 benstiadisaosyl | 0 | 0 | 1 | 3-Cy4-CLCak| ‏كم‎ ‏ا‎ 2-0 Ct] 0 0 | 1 | 3-014-ChyCl| ‏اذ‎ ‎SCS Op hiophers | 0 | 0 | 1] 3-OlA-C-Cab| a]
Quine 0 0 1 2-0-4-0 6| av] 3 COC) CH | 0 0 | 1 | 2-Oh-4-0I-Cs| A] (CSO Cs | 0 0 [1] 2-00-4-0-60 1 a] ‏ا‎ 0-6 0] 0 [1 [2-0 a Ca] te] onc 0 0 1 ‏[ل0-6©-2-00-4‎ a] ‏له-4 ا‎ 0| 0 1 2-©0-4-0-©0©( av] dio] 0 1 2-0-4-0 Ca] ‏هه‎ ‏[تل4-0-6-:0©-2 | 1[ 00 موطف ا‎ 1] 7 | ‏اذا 4-0-601-:2-6 1 0 | 0 | الاكامصاامنسة‎ 7 ‏لاسي‎ | 0 | 0 1 2-00-4-0- 6 | 10]
CT ‏الإقاااس»ة‎ 0] 0 [1 2-Ch-4-CI-Cah ‏».د‎ ‎SCF bien blpyridinyl | 0 | 0 | 1] 2-CHy-4-Cl-Cal| ov]
YOAY
- +١ - 3 Gy Talay S| 0 | 0 ]1 [| 26-4-©-60[] ‏ا‎ ‏او - 3-6-4-0 | 1[ 0 0 | لاس ا‎ oo aon 0] 0 [1] 3-60-4-0- 60 ov - 7 CHOCO) Cla] 0 | 0 | 1 | 3-Cl4-0-Gih| 1] 34 CmSOm Cab] 0] 0 | 1] 3-CH4-C-Cab | 1A] ‏دا |له66-4-0-6©-3 ]1[ 0 |60 3-60 ا‎ ‏ا|طلم6 -©-6-4©-3 ]1[ 0 ]0 ا ا‎ ٠٠١ ‏ال-4‎ 0 0 1 3-©0-4-©-606[ د١‎ ‏ا‎ SCISORen2y1[ ‏ف‎ 1 3--4-©-60( WY ‏عد 001©-©-3-60-4 ]1[ 0 ]0 لام اا‎ 7 2: 0 | 0 [1] ‏كاد (6ل6-©-0-4©-3‎ 1 ‏ص3‎ 40-60 | 0 [1] 3-©0-4-©- 6| Wo ‏“اا [©- 3-0-4-0 ]1[ 0 0 الإ2مست0د ا‎ 3 meylenediony-COR3 0 | 0 11 3-CBy4-CI-Cdl | ‏اا‎ ‎TT ‏لسع‎ 0 0 | 13 CH-4-CCdb| 1A]
SOF eno ‏امسو ب‎ | 0 | 0 | 1] 3-Ol-4-Cl-Cal| Wa 2 Gymazol- yl) ‏متم‎ | 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-CL-Cals| ٠
NH 4-Me0-Ch| 0 | 0 | 1] 2-©0-4-0-6© ‏ا‎ ‏الاتسسه ااا‎ 9 0 [1] 2-©0-4-© 600 ١ - ‏ا‎ Miesoxszobbyl | 0 | 9 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cifla| vv) ‏اا‎ 3-0-6 0] 0 | 1] 2-©6-4-© Ca] ve - ‏ك2‎ 0 | 0 | 1] 2-©0-4-©-60[ ve
Me 3-F-CR| 0] 0 | 1] ‏ا ا©©-©-0-4©-2‎ 2 E0CaL[ 0] 0 [1] 2-©0-4-©- 60 WwW 7 Shenytonazoléyl | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cais | ‏ا‎ ‎TT ‏اماس‎ 0 | 0 | 1] 2-©0-4-©-600| A
SiToquitin-loned1[ 0 | 0 | 1 | 2-CH 4-Cl-Cais| ١ ~Sitbensothiszol Zone | 0 | 0 | 1 | 2 Ci 4-CI-Cef | ١ arial Il A ies Bd 7-yl
Iiso-propylbepariazol-S-yl | 0 | 0 [1] 2-CHy-4-Cl-Cetlh | ١ -phonyloyclopropyl | 0 | 0 | 1 | 2-CH;-4-Cl-Cgly| ٠ ‏ف ا‎ 011 066 | 0 | 0 | 1] 2-O4-Cl-Cai | ve
Cr 0-4-NE- Cal 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-C- Ci 7] ‏تسم‎ 42 | 0 | | 1 | 2-Cly-4-CI-Caba| 7 isdn Sg [OO Tra eres
CeH; 1 ld A id thien-5-yl (124riazol- yD CCH) | 0 | 0 [1 | 2-CH3-4-Cl-Cdl| 1. - ٠ ‏الإاتعا س2‎ | 0 | 0 | 1 | 2 Cy -4-CI-Cal| ١١
YOAY
- Y — 2-CH3-4-CF3-thiazol-5-yl| 0 | 0 | 1 | 2-CH;-4-Cl-CeHy [1,8)-naphthyridin2-yl| 0 | 0 | 1 | 2-CH;-4-Cl-CeHs
SN 1 | 2-CH;-4-Cl-CeH; | 4 i 1 hl
ANS 1 | 2-CH3-4-Cl-CHz| to ‏ل‎ ب ضرعن ‎١| 2-0-4-0‏ 9 |0 .3-2-4-0 و يتابن -01 - 4 - مت - 2 1 لل = AN v لش rr Hy 1 2 - ‏يتاي - 01 - 4 - م7‎ YEA
H.C Tn I 2-CH3-benzimidazol-5-yl | 0 | 0 | 1 | 2-CH;-4-Cl- Cg
Cr 2 1 1 2 - ‏حت - 1 - 4 - و01‎ You = N 0
F 1 2-CH;-4-Cl-| ١١١
Oh 0" 1,5-dimethyl-pyrazol-3-yl | 0 | 0 | 1| 2-CHs;-4-Cl-Cghs 2-CH;0-5-F-CH;| 0] 0 | 1] 2-CH;-4-Cl-CeHs 3-NH;-4-CH;0-CeHz| 0] 0 | 1 | 3-CH;-4-Cl-CéHs 25-0. Cf | 0] 0 | 1| 3 CH-4-CI- Cds 3-F-4-Cls Cis | 0 0 | ١| 3-Chs4-Cl-Coll
Pymn2yl[ 0 0 | 1] 3-CHs-4-Ol-Cdi 3-phenyl-5-CHj-isoxazol-4-yl | 0 | 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-Cells 1-phenyl-5-CH3-pyrazol-4-yl | 0 | 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CeH; 3-0-4 0 | 0 | 1| 3-Chy-4-Cl-Cs 2-CH;0-5-CI-Cgtls | 0] 0 | 1] 3-CH3-4-Cl-Cels 2-0-3 © 0] 0 | 1| 3-©0-4-©0-6 2-0-6 0| 0 1] 3-Cils 4-0 Cs 2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)- 1 3-CH;-4-Cl-C¢H; 6 phenyl ١ ‏لاه‎
— 4 7 —
CH, 1 3.CH;-4-Cl-CeHs| 6
Nea ’ 1
HC ‏اي‎
As
H.C 3,4-methylenedioxyphenyl Co] 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-C¢Hs 5-phenyl-oxazol-4-yl| 0 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CéHs
Quinoxazlin-2-yl 0] 0 | 1] 3 CH;-4-Cl-CsH;
IH-Pyrazol-4-yl| 0] 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CeH 1-CH3-indol-3-yl| 0] 0 | 1| 3-CH;-4-Cl-CeH co. ‏نا الل‎ ee 1-iso-propyl-benztriazol-5-yl | 0 | 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CeH 3-n-propoxy-pyridin-2-yl | 0 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-Cglhs
SCH -5-F-Caly| © 0 | 1] 3-C-4-CI-Cdl (2-S(0), NHCH; - ‏متا‎ | 0] 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CeH 3-CH3-5-CF3-isoxazol-4-yl| 0 0 | 1] 3-01: -4-0- ‏يتن‎ ‎2-(2,4-F,-C6H3)thiazol-4-yl | 0] 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CeHly 2 - (CH;0(CH,),0) - 5 - NH; - EEE 3-CH;-4-Cl-CgHs
CH, 2-phenyl-thiazol-4-yl| 0| 0 | 1] 3-CH-4-Cl-Cells
Sa Nw” 11 3-CHs;-4-Cl-CéH YA. > ‏سب‎ T 3 6113 ( I N
Tr 1| 3-CH3-4-Cl-CeHs| YAN gn
CFs” ON
TF -4-CFy Cally] 0] 0 | 1] 3-6-4-0 1| 3-CH;-4-Cl-CHs| VAY 2 N 2 N x Hy 1] 3-CH;-4-Cl-CeHs| “٠
HC XX I
3-iso-propoxy-CeHa 0] 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-C¢Hs 2-CH3-benzimidazol-5-yl | 0 | 0 | 1] 3-CH;-4-Cl-CéHs
YOAY
‏لا | يلام -4-0-.3-01 |1 1 ش<‎
CL
‏الإقفس1 ا‎ 0 | 0 | T[ 3-©-4-0 6 AA
F 1 | 3-CH;-4-Cl-CéHs| 4 tert-butyl -3-CH3-pyrazol-5:y1| 0 | 0 | 1 | 3-Chy-4-CL-Cfly| ‏هذا‎ ‎ry 1 | 3-CH;-4-CI-CgHz | 14)
CH, 2 CH30-5 F-CeM3| 0 | 0 [1 | 3-CH-4-Cl-Cly| 13x] 3 NH, 4 CIE0-CaB| 0 | 0 | 1 | 3-CH-4-Cl-CHy| nar 25 (CHR Cos] 0 | 0 | 1] 3-CHy-4-Cl-Cah| ae] 2 ONCE 0 0 [1] 2-CH-4-ClCHh[ ‏هوا‎ ‎3 CHO 4-F-Cak| 0 0 | 1] 2-CH-4-Cl-Cah| 131] 12| 0 | 0 | 1] 3-CH-4-0-Cah[ av. 3 S(0pCih, 4 NHC 0 | 0 | 1] 2-CHy-4-Cl-Colh| Van ‏ا‎ 105020 0 | 1 | 2-CHi-4-ClCah| ‏اكد‎ ‏مس050‎ 3 | 0 | 0 | 1] 3-CHy-4-Cl-Cefly| Yo.
F4 CH CH| 0] 0 | 1] 2-CH-4-Cl-Cab| va) - ‏م1‎ 5-CH3-pyrazol431 | 0 | 0 | 1] 2-Chy-4-Cl-Cell| Y.v [emmy [oo [eee er phenyl is Fndolayl| 0 | 0 [1] 3-CHi-4-Cl-Cal| Yai] 3 CRO0-4-NHCH:| 0 | 0 | 1] 3CIp-4-Cl-Cah| Yo 3-iso-propoxy 4 CHIO-CEH3 | 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-Cl-Cafla| ¥.1] ‏22ف1115-60 ا‎ | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cily ‏لفسا ا‎ 0 | 0 | 1] 2-CH-4-Cl-Celh| Yoa aCRipyidndyi| 0 | 0 | 1 [2-CHy-4-Cl-Cela| ¥.4]
CH, 1 | 2-CH;-4-Cl-CeHs| ٠
N Na
LA
H,C H.C ‏58س‎ ‎H,C ‏س1 ا‎ | 0 | 0 [1] 2-CHh-4-Cl-Cda | ١
Siso-propoxy 4 CH;O-CeH | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-CL-CdH | ١١ ‏لاسا ا‎ | 1 | 0 | 1 | 3-CHh-4-Cl-Cdk| Viv]
YOAV
1 2 - ‏تابن - 01 - 4 - يتن‎ "”»,
JCC
CH, 5 7 ‏الأتلمسوه‎ 0 0 [1 | 2:CR-a-Cl-Gab| vio] 3 SORR-4-0l-Ch| 0 [ 0 | 1 | 3-6-4-0 69| 1]
Y 1 3-CH;-4-CI-CgHs Y\Y
NN NS
3 (pyrol 1yD)3-Chithien2y1| 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-C]-Cafly| ‏امد‎ ‎a ‏اياسم‎ 0 | 0 [1 | 2-©0-4-©-606| 4 (Hndaol3yl| 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-Cl-Cal| ٠١ 5 5-0-0 0 0 | 1 | 2-00-4-0-6© | ١
SE ‏ان لت 0ن‎
OY
‏لا ا‎ 0] 0 | 1 | 5-CH4-CI-Cih| Ye] pete | en
CF;PYRAZOL-3yl) ‏اا‎ 2.Ci,-5-F-Cdh| 0 0 | 1 | 2-CH 4-ClCH| ١
G-CILSOMCH Cal | 0 | 0 | 1 | ‏6ل©-©-0-4©-2‎ YvV]
TT Quinowalin2y1| 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cil| ٠8 5 ‏الإخلستكيا‎ 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-CI-Cah| 4 3 CH,SONCH Cals] 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-CI-Cdfy| vv. ١ ‏الا لم24‎ 1 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cils| ٠ [3 SONGCH| 0 | 0 | 1] 2-CH-4-Cl-Cd| ١ ‏تامسلا ااا‎ | 1] 0 [1 | 2-06-4-©- 6008| vr] 4 SONCH, Cdl | 0 | 0 | 1 | 3-CH,-4-Cl-Cdls| Yve 1CHyindol2yl | 0 | 0 | 1 | 3-CH;-4-Cl-Cefy | © 3.CH3-5-Chyisoxazol-dyl | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-Cl-Cefly | YvY © ‏لأسف‎ [0 | 0 | 1 | 3-CH-4-CL-Cly| rv. 0 | 0 [1] 4 SOx Cal] 8 iCiyindoldyl | 0 0 | 1 | 2-CHy-4-Ol-Cdfl| ra 5 ‏اللتمتسيتسسوفن‎ 0 0 | 1 | 3-6-4-0 6080| Yi. 3 SOMCH-CH| 0] 0 | 1 | 2-0-4-0 6000| ١ ‏(0ل© 3-0-4-6 | 1 | 0 | 3-0-0 ا‎ vx] ‏لم2 مس02‎ | 0 | 0 | 1 | 3-CHy-4-Cl-Cal| Ver]
YOAY
Sapropoxypyndin2yl | 0 | 0 [1] 2-CH-4-CL-C| Yee
SH-Benthiazol2one 631 | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-CL-CHs| vio] ‏لانت ا‎ 0 | 0 | 1] 2-CHy-4-CLGH[ vex] 35 @Ox-Cath| 0 | 0 | 1] 2-CH-4-CLCly| iv. iHpymeoldyl | 0| 0 | 1] 2-CH-@-CLCH[ ‏اما‎ ‎ Bemothiaolbyl| 0 | 0 | 1] ‏[0ل©-©-6-4©-3‎ vis] ‏4م352 ا‎ 0 | 0 | 1] 2-CH-4-Cl-Cily| Yo. ‏لمش ا‎ 0 | 0 | 1] 3-CH-4-CLCH[ Yo) ‏ل©©-0©-6-4©-3 1 | 0 0 الس ا‎ Yor] ‏لامك‎ | 0 | 0 | 1 3-CH-4-CL-CHy[ vor iHndaoldyi| 0 | 0 [1] 2-CHy-4-CL-Gily| Yot] ‏ا‎ 3-906 0 | 0 [1] 3-CH-4-CLCHy ‏6ه‎ ‎4 SOuCHC| 1] 0 [1] 2-CHy-4-CL-Gl| vou]
Bensthiasol6y1| 0 | 0 | 1] ‏إلا |طل©-©-4-©-2‎
URS OFndoi2yl | 0 | 0 | 1 | 2-CHy-4-CL.CHy| Yoh] 5 3-500 0 | 0 | 1] 2-Ci3-4-CLCHy | vos] —Sdmethylencdionyphenyl | 0 | 0 | 1 | 2-Ciy-4-Cl-Ceh| vu.
I Crpymol2yl[ 0| 0 | 1 | 2-6-4-0 - 65 Yu)
CH, ANH, CoH | 0 | 0 | 1] ‏|طل©-©-6-4©-2‎ wav]
Toxawolsyi[ 0 | 0 | 1] 3-CHy-4-CLCH[ wir] 3 OH CH 0| 0 [1] 2-CH-4-C-Cdb| vig
IHSOHndoidyl| 0 | 0 | 1] ‏|بل©-©-6-4©-2‎ vio] 0 1 3-CH;-4-Cl- Yin ° CoH;
NH
Zz N 1 2 - ‏تون - 1 - 4 - وت‎ yy o HN isl A ag er NN
AN 1 | 3-CH3-4-Cl-CeHs| 4 oH re
FN N een ‏انا ان نه‎ ree ‏قي‎ ‎CeH3 ‎ee eg ‏مت‎ ‎YOAY
- 7+ - : ‎wr,‏ يف2 ]1[ 0 ]0 ا تت ‎YV¢‏ و - 012 - 2.5 1 ‎3-CH;‏ ‎oe Eee‏ يتلل دافا ‎2-Cl-4-CH;-C¢H;‏ 1 و - 3 م سنا نا نز نا د سس ملاعل 2-5-5-6 01 ]0 ا ™ ا م ل يتل ‎vw‏ ‎CH‏ ‎A‏ امتح ع نا ]0 ]0 ‎GIL‏ م ل نس ‎١‏ “اتسنا ننه انا نا اتا د ‎i]‏ ا 5 كك ]1 | 0 ]0 ناف ا ‎pei a]‏ كا انث 0 ]0 ا كد اس سير ا سسا ان نا ان ات حمل ‎TAG] a‏ | 0 ]0 الت ا ‎CHS Cul | 0] 0 | 1] 3-ON-a- CCl | Ta‏ 2-4-6 ]0 ]0 0 د ‎wai]‏ 2-6-4-0 ا 0 ]0 ‎OI CR SO, Ca‏ ‎CSO, a 0] 0 | 1] 2-Gh-a-Ci-Can| vee!‏ ‎Ga OR SO, Cala 0] 0 | 2-0-4-0 65 vv]‏ 7 2-0-4-0-60 ]1 | 0 ]0 | 04-0 مخ وت - 1 - 4 - مق - 2 1 ب ‎NH‏ ‎P‏ ‎SOR of 1] Aree gl‏ ‎CHa‏ ‎vo]‏ لم2 ]1 0 ]0 ‎sono GE]‏ ‎ver‏ 60 -2-28-4-0 ]1 | 0 ]0 لتنج ‎CL 1 1] 2-CH;-4-Cl-CgHs ١١‏ 0 الله 0 ص : ‎YOAY‏
‎A _—‏ 4 _ يم |- يل - 3 - 0 - 1/24 ‎F‏ ‎a N 0 2 3‏ ‎=N‏ ل ‎2-(pyrazol-1-yl)-pyridin-5-yl 1 24-CL,-3-CH;- Y.o‏ ‎CoH,‏ ‎١ 5‏ - يتل - 3- 015 - 2,4 1 ‎2-S(0),CH-thien-5-yl‏ ‏متت ‎y.v‏ 0113-1 -3- 015 - 2,4 1 متتيى - ‎S(O),CH;‏ - 4 منت ‎3a-Ch-C‏ |1 1 0 الا ا و - 34-0 | !| ‎4-OCH, CH, 0 ١‏ 34-00-68 03 |1 1 0 ».4-5 ‎33-Ch-Caf‏ ]1 | 1 |0 ابشم3-50-6 34-00-00 00-6 - 3,4 ب :2-061 0-60 -3,4 يتم تدوين أمثلة لمركبات الصيغة ‎(Ig)‏ في الجدول رقم )0( التالي. جدول رقم )0( ‎rox 0 ®[‏ ‎Ces‏ - و0 - 3,4 ‎S(O), CH; - CsHy S(O),‏ -4 .| الم ‎On|‏ ‏لمركبات الصيغة () أو ملحها المقبول صيدلانياً أو ذوابة نشاط كمواد صيدلانية؛ وبالتحديد معدلات لنشاط مستقبل الكيموكين ‎chemokine‏ (وبصفة ‎«CCR; duals‏ وقد يتم استخدامها في ‎٠‏ علاج أمراض المناعة الذاتية أو الأمراض الالتهابية أو أمراض فرط تكاثر الخلاياء أو الأمراض المسببة مناعياً ‎Ly)‏ في ذلك رفض الأعضاء أو الأنسجة المنقولة بالغرس ومتلازمة قصور المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ ‎YOAY‏
‎qq -‏ - في إحدى السمات يكون من أمثلة تلك الحالات ما يلي:
‎obstructive ‏الأمراض الانسدادية للمسالك الهوائية‎ (respiratory tract ‏(القناة التنفسية‎ (V)
‏5 وتشمل : مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ غير
‏القابل للعكس)؛ والربو ‎asthma‏ (مثل الشعبي ‎bronchial‏ أو التحساسي ‎allergic‏ أو
‏° داخلي ‎intrinsic Laud‏ أو خارجي المنشاً ‎extrinsic‏ أو ربو الغبار ‎«dust asthma‏ وبصفة خاصة الربو المزمن أو المتمكن (على سبيل المثال الربو المتأخر ‎late‏
‎{(airways hyper-responsiveness ‏أو فرط استجابة المسالك الهوائية‎ asthma
‏والالتهاب الشعبي ‎bronchitis‏ (مثل الالتهاب الشعبي الأليف للأيوزين ‎eosinophilic‏
‎{bronchitis‏ والتهاب الأنف الحاد والتحساسي أو الضموري أو التهاب الأنف المزمن
‎allergic ‏أو التهاب الأنف عالي الضمورية‎ acute ‏الجبني‎ aly) ‏بما في ذلك التهاب‎ yo ‏أو التهاب الأنف الجاف أو التهاب الأنف‎ atrophic rhinitis ‏والثهاب الأنف المتقيح‎
‏الدوائي؛ والتهاب الأنف الغشائي ‎Ly‏ في ذلك التهاب الأنف الخانوقي أو الليفيني أو
‏الغشائي الكاذب أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي بما في ذلك
‏التهاب الأنف العصبي (حمى الدريس) أو التهاب الأنف المحرك الوعائي؛
‎Vo‏ واللحمانية؛ وأمراض الرئة ع«ن1_المتعلقة بالتهاب الاسناخ الرئوية؛ والداء السليلي الأنفي؛ والتليف الرئوي؛ وذات الرئة ‎Tung‏ الخلالية الغامضة؛ ونشاط مضاد للسعال
‏وعلاج السعال المزمن المرتبط بالحالات الالتهابية للمسالك الهوائية أو السعال الناتج
‏عن العلاج؛ و
‏(؟) (العظام والمفاصل ‎(bone and joints‏ التهاب المفاصل ‎Ly‏ في ذلك الروماتويدي
‎Y.‏ والمسبب للعدوى واعتلالات المفاصل الفقارية سالبة المصل (مثل التهاب الفقار ‎YOAY‏
VI
‏أو‎ psoriatic arthritis ‏والتهاب المفاصل الصدافي‎ ankylosing spondylitis ‏الرثياني‎ ‏أو متلازمة‎ Behget's disease ‏أو مرض بهست‎ (Reiter's disease ‏مرض ريثر‎ ‏و/أو‎ ¢systemic sclerosis ‏أو التصلب البدني‎ Sjogren's syndrome ‏سيورجين‎ ‏والتهاب الجلد الاستشرائي‎ psoriasis ‏الصدفية‎ (eyes ‏والعيون‎ skin ‏(الجلد‎ (*) ‏أو التهابات جلدية‎ contact dermatitis ‏والتهاب الجلد التلامسي‎ atopic dermatitis ° ‏أو التهاب الجلد الزهامي‎ seborrhoetic ‏أكزيمية‎ other eczmatous dermitides ‏أخرى‎ ‏أو النفاخ الفقاعي‎ Phemphigus iil ‏أو‎ Lichen planus ‏أو حزاز مبسط‎ dermatitis ‏أو‎ Epidermolysis bullosa ‏أو انحلال البشرة الفقاعي‎ bullous Phemphigus idles) cle) ‏أو‎ angiodermas da) ‏أو التهاب أوعية‎ urticaria ‏الأرتكاريا‎ ‎gl — ‏أو حالات أليفة للأيوزين‎ vasculitides erythemas ‏الحماية‎ ys ‏أو الخاصة‎ uveitis ‏أو التهاب الطبقة الوعائية البصلية‎ cutaneous eosinophilias ‏و/أو‎ « vernal conjunctivitis ‏أو الرمد الربيعي‎ Alopecia areata ‏البقعية‎ ‏أو‎ Coeliac disease ‏مرض جوفي‎ (gastrointestinal tract ‏(القناة المعدية المعوية‎ 5) eosinophilic gastro- ‏التهاب المستقيم 05م أو الالتهاب المعوي- المعدي‎ ‏أو‎ Crohn's disease ‏أو مرض كرون‎ mastocytosis ‏كثرة الخلايا البدينة‎ J enteritis \o irritable bowel ‏أو مرض تهيج الأمعاء‎ ulcerative colitis ‏التهاب القولون التقرحي‎ ‏لها‎ Ally food-related allergies ‏أو حالات الحساسية المتعلقة بالغذاء‎ disease ‏أو التهاب‎ migraine ‏تأثيرات بعيدة عن المصران (على سبيل المثال الصداع النصفي‎ ‏و/أو‎ ¢ (eczema Lay 3) ‏أو‎ rhinitis ‏الأنف‎ ‎YOAV
‎١7١ -‏ - (*5) (رفض الطعم المغاير ‎(Allograft rejection‏ الحاد ‎acute‏ والمزمن بعد ‎chronic‏ ‎following‏ ¢ على سبيل ‎(Jl‏ غرس كلية ‎kidney‏ أو قلب ‎heart‏ أو كبد ‎liver‏ أو رئة ‎lung‏ أو نخاع عظم ‎bone marrow‏ أو الجلد ‎skin‏ أو القرنية ‎cornea‏ أو مرض المزمن للطعم مقابل العائل ‎chronic graft versus host disease‏ « و/أو ° )1( (الأنسجة ‎tissues‏ أو الأمراض 55 الأخرى) مرض 3 ‎Alzheimer's sada‏ أو التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ أو تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ أو ‎daa‏ قصور المناعة المكتسبة ‎Acquired Immunodeficiency Syndrome‏ ‎(AIDS)‏ واضطرابات الذأبة ‎Jw Lupus disorders‏ الذأب الحمامي ‎lupus‏ ‎erythematosus‏ أو الذأب البدني ‎(systemic lupus‏ أو الحمامي ‎erythematosus‏ أو ‎Ve‏ التهاب الغدة الدرقية لها شيموتو ‎Hashimoto's thyroiditis‏ أو الوهن العضلي الوبيل أو الداء السكري نوع ‎type I diabetes ١‏ أو المتلتزمة الكلوية ‎nephrotic syndrome‏ أو التهاب اللفافة ‎eosinophilia fascitis‏ أو متلازمة قرط ‎hyper IgE syndrome IgE‏ أو الجذام ‎Ji) leprosy‏ الورم الجذامي ‎(lepromatous leprosy‏ أو مرض ‎CAS‏ ‏| الأسنان ‎Peridontal disease‏ أو متلازمة سيزاري ‎Sezary syndrome‏ فرفرية قلة ‎Vo‏ الصفيحات الدموية التلقائية ‎idiopathic thrombocytopenia pupura‏ أو اضطرابات الدورة الشهرية ‎.disorders of the menstrual cycle‏ في سمة أخرى تكون أمثلة لهذه الحالات هي: ‎)١(‏ (القناة التنفسية) الأمراض الانسدادية للمسالك الهوائية وتشمل: مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ غير القابل للعكس)؛ والربو ‎Bu‏ الشعبي أو لاه ‎١‏
‎yy -‏ - التحساسي أو داخلي المنشأ أو خارجي المنشاً أو بو الغبارء وبصفة خاصة الربو المزمن أو المتمكن (على سبيل المثال الربو المتأخر أو فرط استجابة المسالك الهوائية)) والالتهاب الشعبي (مثل الالتهاب الشعبي الأليف للأيوزين) والتهاب الأنف الحاد والتحساسي أو الضموري أو التهاب الأنف المزمن ‎Lay‏ في ذلك التهاب الأنف ° الجبني أو التهاب الأنف عالي الضمورية والتهاب الأنف المتقيح أو التهاب الأنف الجاف أو التهاب الأنف الدوائي؛ والتهاب الأنف الغشائي بما في ذلك التهاب الأنف الخانوقي أو الليفيني أو الغشائي الكاذب أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي بما في ذلك التهاب الأنف العصبي (حمى الدريس) أو التهاب الأنف المحرك الوعائي؛ واللحمانية؛ وأمراض الرئة ‎lung‏ المتعلقة بالتهاب الاسناخ ‎١‏ الرئوية؛ والداء السليلي الأنفي؛ والتليف الرئوي؛ وذات الرئة ‎lung‏ الخلالية الغامضة؛ ونشاط مضاد للسعال وعلاج السعال المزمن المرتبط بالحالات الالتهابية للمسالك الهوائية أو السعال الناتج عن العلاج؛ و ‎(Y)‏ (العظام والمفاصل) التهاب المفاصل بما في ذلك الروماتويدي والمسبب للعدوى واعتلالات المفاصل الفقارية سالبة المصل (مثل التهاب الفقار الرثياني والتهاب ‎Vo‏ المفاصل الصدافي أو مرض ريتر) أو مرض بهست أو متلازمة سيورجين أو التصلب البدني؛ و/أو (©) (الجلد والعيون) الصدفية والتهاب الجلد الاستشرائي والتهاب الجلد التلامسي أو التهابات جلدية أخرى أكزيمية أو التهاب الجلد الزهامي أو حزاز مبسط أو النفاخ أو النفاخح الفقاعي أو انحلال البشرة الفقاعي أو الأرتكاريا أو التهاب أوعية الجلد أو لاه ‎١‏
_ 7 سب الالتهابات الوعائية الحماية أو حالات أليفة للأيوزين الجلدي أو التهاب الطبقة الوعائية البصلية أو الخاصة البقعية أو الرمد الربيعي؛ و/أو
)€( (القناة المعدية المعوية) مرض جوفي أو التهاب المستقيم أو الالتهاب المعوي - المعدي أو كثرة الخلايا ‎Anal‏ أو مرض كرون أو التهاب القولون التقرحي أو
> مرض تهيج الأمعاء أو حالات الحساسية المتعلقة بالغذاء والتي لها تأثيرات بعيدة عن المصران (على سبيل المثال الصداع النصفي أو التهاب الأنف أو إكزيما)؛ و/أو
)9( (رفض الطعم المغاير) الحاد والمزمن بعد؛ على سبيل المثال» غرس كلية أو قلب أو رئة أو نخاع عظم أو الجلد أو القرنية أو مرض الزمن للطعم مقابل العائلء و/أو
)7( (الأنسجة أو الأمراض الأخرى) مرض الزهايمر أو التصلب المتعدد أو تصلب
\ الشرايين أو متلازمة قصور المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ واضطرابات الذأبة مثل الذأب الحمامي أو الذأب البدني) أو الحمامي أو التهاب الغدة الدرقية لها شيموتو أو الوهن العضلي الوبيل أو الداء السكري نوع ‎١‏ أو المتلازمة الكلوية أو التهاب اللفافة أو متلازمة فرط ‎IgE‏ أو الجذام (مثل الورم الجذامي) أو مرض تفتت الأسنان أو متلازمة سيزاري فرفرية قلة الصفيحات الدموية التلقائية أو اضطرابات الدورة ‎\o‏ الشهرية . في سمة إضافية تكون أمثلة لهذه الحالات هي:
‎)١(‏ (لقناة التنفسية) الأمراض الانسدادية للمسالك الهوائية وتشمل: مرض الانسداد الرئثوي المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ غير القابل للعكس)؛ والربو ‎Bud‏ الشعبي أو التحساسي أو داخلي المنشاً أو خارجي ‎Lidl‏ أو بو الغبار؛ وبصفة خاصة الربو
‎١ ‏لاه‎
VP
‏المزمن أو المتمكن (على سبيل المثال الربو المتأخر أو فرط استجابة المسالك‎ ‏الهوائية)) والالتهاب الشعبي (مثل الالتهاب الشعبي الأليف للأيوزين) والتهاب الأئنف‎ ‏الحاد والتحساسي أو الضموري أو التهاب الأنف المزمن بما في ذلك التهاب الأنف‎ ‏الجبني أو التهاب الأنف عالي الضمورية والتهاب الأنف المتقيح أو التهاب الأنف‎ ‏الجاف أو التهاب الأنف الدوائي؛ والتهاب الأنف الغشائي بما في ذلك التهاب الأنف‎ 8 ‏الخانوقي أو الليفيني أو الغشائي الكاذب أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف‎ ‏الموسمي بما في ذلك التهاب الأنف العصبي (حمى الدريس) أو التهاب الأنف‎ ‏المتعلقة بالتهاب الاسناخ‎ lung ‏المحرك الوعائي؛ واللحمانية؛ وأمراض الرثة‎ ‏الخلالية‎ Jung ‏الرئوية؛ والداء السليلي الأنفي؛ والتليف الرئوي؛ وذات الرئة‎ ‏الغامضة؛ ونشاط مضاد للسعال وعلاج السعال المزمن المرتبط بالحالات الالتهابية‎ ١ ‏للمسالك الهوائية أو السعال الناتج عن العلاج؛ و‎ (7) (العظام والمفاصل) التهاب المفاصل بما في ذلك الروماتويدي والمسبب للعدوى واعتلالات المفاصل الفقارية سالبة المصل ‎Ji)‏ التهاب الفقار الرثياني والتهاب المفاصل الصدافي أو مرض ريتر) أو مرض بهست أو متلازمة سيورجين أو التصلب البدني؛ و/أو ©) (الجلد والعيون) الصدفية والتهاب الجلد الاستشرائي والتهاب الجلد التلامسي أو التهابات جلدية أخرى أكزيمية أو التهاب الجلد الزهامي أو حزاز مبسط أو النفاخ أو النفاخ الفقاعي أو انحلال البشرة الفقاعي أو الأرتكاريا أو التهاب أوعية الجلد أو الالتهابات الوعائية الحماية أو حالات أليفة للأيوزين الجلدي أو التهاب الطبقة ِ ‏الوعائية البصلية أو الخاصة البقعية أو الرمد الربيعي؛ و/أو‎ Y.
YOAY
— م 7 _ )¢( (القناة المعدية المعوية) مرض جوفي أو التهاب المستقيم أو الالتهاب المعوي - المعدي أو كثرة الخلايا البدينة أو مرض كرون أو التهاب القولون التقرحي أو مرض تهيج الأمعاء أو حالات الحساسية المتعلقة بالغذاء والتي لها تأثيرات بعيدة عن المصران (على سبيل المثال الصداع النصفي أو التهاب الأنف أو إكزيما)؛ و/أو ° (*) (رفض الطعم المغاير) الحاد والمزمن بعد؛ على سبيل ‎(Jd‏ غرس كلية أو قلب أو رئة أو نخاع عظم أو الجلد أو القرنية أو مرض الزمن للطعم مقابل العائل» و/أو (7) (الأنسجة أو الأمراض الأخرى) مرض الزهايمر أو التصلب المتعدد أو تصلب الشرايين أو متلازمة قصور المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ واضطرابات الذأبة مثل الذأب الحمامي أو الذأب البدني) أو الحمامي أو التهاب الغدة الدرقية لها شيموتو أو الوهن ‎١‏ العضلي الوبيل أو الداء السكري نوع ‎١‏ أو المتلازمة الكلوية أو التهاب اللفافة أو متلازمة فرط 18 أو الجذام (مثل الورم الجذامي) أو مرض ‎cn‏ الأسنان أو متلازمة سيزاري فرفرية قلة الصفيحات الدموية التلقائية أو اضطرابات الدورة الشهرية. تكون مركبات الصيغة ‎(I)‏ (كما هي معينة في أي مكان في هذه البراءة (07 أو (187) أو ‎(a)‏ ‎٠‏ )®@ أو ©0 أو ‎dd)‏ أو ©0 أو ‎aD‏ أو ‎(Ig)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً أو 53 ‎cid‏ مضادات ‎HI‏ ‏أيضاً ويمكن استخدامها في علاج اضطرابات الحساسية ‎allergic disorders‏ . قد يتم أيضاً استخدام مركبات الصيغة () ‎LS)‏ هي معينة في أي مكان في هذه البراءة () أو (087 أو ‎(ta)‏ أو (05 أو ©0 أو ‎ad)‏ أو ©0 أو 00 أو ‎(gp)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً أو ذوابته؛ للتحكم في دلالة و/أو عرض لما يشار إليه بصورة شائعة باسم البرد (على سبيل المثال لاه ‎١‏
VE
دلالة ‎sign‏ و/أو عرض لزكام . ‎symptom‏ أو أنفلونزا ‎influenza‏ أو إصابة عدوى فيروسية تنفسية أخرى مرتبطة ‎(other associated respiratory virus infection‏ يوفر الاختراع ‎Lad‏ مركب من الصيغة (0 (كما هي معينة في أي مكان في هذه البراءة (07 أو ‎(1a)‏ أو ‎(a)‏ أو (ط0 أو (©0 أو ‎ad)‏ أو ‎(Ge)‏ أو 00 أو (ع0 أو ‎Lake‏ المقبول صيدلانياً أو م٠‏ ذوابته؛ للاستخدام كدواء . يوفر الاختراع أيضاً مركب من الصيغة () (كما هي معينة في أي مكان في هذه البراءة 07 أو ‎(1a)‏ أو ‎(fa)‏ أو ‎(ab)‏ أو ‎do)‏ أو (04 أو ©0 أو 00 أو (ع أو ملحها المقبول صيدلائياً أو ذوابته؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج: ‎)١(‏ (القناة التنفسية) الأمراض الانسدادية للمسالك الهوائية وتشمل: مرض الانسداد ‎٠١‏ الرثوي المزمن ‎COPD Jie) (COPD)‏ غير القابل للعكس)؛ والربو (مثل الشعبي أو التحساسي أو داخلي ‎Lad‏ أو خارجي المنشاً أو بو الغبارء وبصفة خاصة الربو المزمن أو المتمكن (على سبيل المثال الربو المتأخر أو فرط استجابة المسالك الهوائية)) والالتهاب الشعبي (مثل الالتهاب الشعبي الأليف للأيوزين) والتهاب الأنف الحاد والتحساسي أو الضموري أو التهاب الأنف المزمن بما في ذلك التهاب الأنف ‎Vo‏ الجبني أو التهاب الأنف عالي الضمورية والتهاب الأنف المتقيح أو التهاب الأنف الجاف أو التهاب الأنف الدوائي؛ والتهاب الأنف الغشائي بما في ذلك التهاب الأنف الخانوقي أو الليفيني أو الغشائي الكاذب أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي بما في ذلك التهاب الأنف العصبي (حمى الدريس) أو التهاب الأنف المحرك الوعائي؛ واللحمانية؛» وأمراض الرئة ‎lung‏ المتعلقة بالتهاب الاسناخ لا ‎١‏
‎VY 7 _‏ _ الرثوية؛ والداء السليلي الأنفي؛ والتليف الرئوي؛ وذات الرئة ‎lung‏ الخلالية الغامضة؛ ونشاط مضاد للسعال وعلاج السعال المزمن المرتبط بالحالات الالتهابية للمسالك الهوائية أو السعال الناتج عن العلاج؛ و ‎(Y )‏ (العظام والمفاصل) التهاب المفاصل ‎Lay‏ في ذلك الروماتويدي والمسبب للعدوى ° واعتلالات المفاصل الفقارية سالبة المصل (مثل التهاب الفقار الرثياني والتهاب المفاصل الصدافي أو مرض ريتر) أو مرض بهست أو متلازمة سيورجين أو التصلب البدني؛ و/أو ©) (الجلد والعيون) الصدفية والتهاب الجلد الاستشرائي والتهاب الجلد التلامسي أو التهابات جلدية أخرى أكزيمية أو التهاب الجلد الزهامي أو حزاز مبسط أو النفاخ أو ‎Fla Ve‏ الفقاعي أو انحلال البشرة الفقاعي أو الأرتكاريا أو التهاب أوعية الجلد أو الالتهابات الوعائية الحماية أو حالات أليفة للأيوزين الجلدي أو التهاب الطبقة الوعائية البصلية أو الخاصة البقعية أو الرمد الربيعي؛ و/أو (؟) (القناة المعدية المعوية) مرض جوفي أو التهاب المستقيم أو الالتهاب المعوي - المعدي أو كثرة الخلايا البدينة أو مرض كرون أو التهاب القولون التقرحي أو ‎Vo‏ مرض تهيج الأمعاء أو حالات الحساسية المتعلقة بالغذاء والتي لها تأثيرات بعيدة عن المصران (على سبيل المثال الصداع النصفي أو التهاب الأنف أو إكزيما)؛ و/أو )0( (رفض الطعم المغاير) الحاد والمزمن بعد؛ على سبيل المثال؛ غرس كلية أو قلب أو رئة أو نخاع عظم أو الجلد أو القرنية أو مرض الزمن للطعم مقابل العائل؛ و/أو ‎YOAY‏
‎VA -‏ - )7( (الأنسجة أو الأمراض الأخرى) مرض الزهايمر أو التصلب المتعدد أو تصلب الشرايين أو متلازمة قصور المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ واضطرابات الذأبة مثل الذأب الحمامي أو الذأب البدني) أو الحمامي أو التهاب الغدة الدرقية لها شيموتو أو الوهن العضلي الوبيل أو الداء السكري نوع ‎١‏ أو المتلازمة الكلوية أو التهاب اللفافة أو متلازمة فرط ‎IgE‏ أو الجذام (مثل الورم الجذامي) أو مرض تفتت الأسنان أو متلازمة سيزاري فرفرية قلة الصفيحات الدموية التلقائية أو اضطرابات الدورة الشهرية. في كائن حيواني من ذوات ‎pall‏ الحارء ‎Jie‏ الإنسان. في سمة إضافية ‎H‏ مفيد في علاج الربو (مثل الشعبي أو التحساسي أو داخلي المنشأ أو خارجي ‎٠‏ المنشأً أو بو ‎lal‏ وبصفة خاصة الربو المزمن أو المتمكن ‎Je)‏ سبيل المثال الربو المتأخر أو فرط استجابة المسالك_الهوائية)) والالتهاب الشعبي (مثل الالتهاب الشعبي الأليف للأيوزين) والتهاب الأنف الحاد والتحساسي أو الضموري أو التهاب الأنف المزمن بما في ذلك التهاب الأنف الجبني أو التهاب الأنف عالي الضمورية والتهاب الأنف المتقيح أو التهاب الأنف الجاف أو التهاب الأنف الدوائي؛ والتهاب الأنف الغشائي بما في ذلك التهاب الأنف الخانوقي أو الليفيني ‎١‏ أو الغشائي الكاذب أو التهاب الأنف الخنازيري؛ والتهاب الأنف الموسمي بما في ذلك التهاب الأنف العصبي (حمى الدريس) أو التهاب الأنف المحرك الوعائي. في سمة إضافية أيضاً يكون مركب الصيغة )1( (كما هي معينة في أي مكان في هذه البراءة ‎I)‏ ‏أو (087 أو )@( أو (ط0 أو )0( أو (04 أو ©0 أو 00 أو ‎(1g)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً أو ذوابته؛ مفيد في علاج الربو. ‎YOAY‏ va ‏هي معينة في أي مكان في هذه البراءة‎ LS) (D) ‏يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة‎ ‏أو ملحها المقبول صيدلانياً‎ (1g) ‏أو © أو 09 أو‎ Ad) ‏أو )@ أو (©0 أو‎ (a) ‏أو (087 أو‎ @) ‏أو ذوابته؛ في تصنيع دواء لعلاج دلالة و/أو عرض لما يشار إليه بصورة شائعة باسم البرد‎ ‏(على سبيل المثال دلالة و/أو عرض لزكام أو أنفلونزا أو إصابة عدوى فيروسية تنفسية أخرى‎ ‏مرتبطة).‎ ٠ ‏هي معينة في أي مكان في هذه البراءة‎ LS) (I) ‏يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة‎ ‏أو ملحها المقبول صيدلانياً‎ (Ig) ‏أو 00 أو‎ (Go) ‏أو‎ Ad) ‏أو )2( أو )@ أو ©0 أو‎ qa) ‏أو‎ @© ‏أو ذوابته؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الربو أو التهاب الأنف.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك طريقة لعلاج حالة مرضية مسببة بواسطة كيموكين‎
Ua ‏مرضية مسببة بواسطة 0013؛ الربو بصفة خاصة) أو‎ Ala ‏(بصفة خاصة‎ chemokine ٠ lad ‏اضطراب حساسية) في كائن حيوائي من ذوات الدم‎ Ji) HI ‏مرضية مسببة بواسطة‎ ‏الإنسان؛ والتي تشتمل على إعطاء كائن ثديي في حاجة إلى مثل هذا العلاج كمية فعالة من‎ Jie ‏أو 09 أو (018؛ أو ملحها‎ 0© Sd) ‏أو‎ do) ‏أو (0 أو‎ (fa) ‏مركب الصيغة (07 أو )2( أو‎ ‏المقبول صيدلانياً أو ذوابته.‎ ‏_يوفر الاختراع الحالي أيضاً طريقة لعلاج دلالة و/أو عرض لحالة برد (على سبيل المثال دلالة‎ ve ‏و/أو عرض لزكام أو أنفلونزا أو إصابة عدوى فيروسية تنفسية أخرى مرتبطة) في كائن‎ ‏إلى‎ dala ‏تشتمل على إعطاء كائن ثديي في‎ lly ‏حيواني من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان؛‎
Sd) ‏أو (05 أو 00 أو‎ (a) ‏أو‎ Fa) ‏مثل هذا العلاج كمية فعالة من مركب الصيغة (0 أو‎ ‏أو 09 أو (08؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً أو ذوابته.‎ (0)
YoAY
لم - من أجل استخدام مركب الاختراع أو ملحه المقبول صيدلانياً أو ذوابته لإعداد دواء لكائن حيواني من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان؛ وبالتحديد تعديل نشاط مستقبل كيموكين ‎chemokine‏ ‏(على سبيل المثال مستقبل ‎(CCR3‏ أو مضاد ‎HI‏ يتم بصورة ‎dle‏ صياغة المكون الفعال المذكور طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية على هيئة تركيبة صيدلانية ‎٠‏
م من أجل استخدام مركب الاختراع أو ملحه المقبول صيدلانياً أو ذوابته لإعداد دواء ‎AL‏ ‏حيواني من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان؛ وبالتحديد تعديل نشاط مستقبل كيموكين ‎chemokine‏ ‎le)‏ سبيل المثال مستقبل 0083) يتم بصورة عادية صياغة المكون الفعال المذكور طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية على هيئة تركيبة صيدلانية. لذلك وفي سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية التي تشتمل على مركب من
‎٠‏ الصيغة (0 أو (08 أو ‎(Ta)‏ أو (05 أو ©0 أو ‎(1d)‏ أو ‎(Te)‏ أو 00 أو ‎(Ig)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً أو ذوابته (المكون الفعال) ومادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. في سمة إضافية يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير التركيبة المذكورة والتي تشتمل على خلط المكون الفعال مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. اعتماداً على أسلوب الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية بصورة مفضلة على من ‎٠.56‏ إلى 7959
‎١‏ بالوزن (في المائة بالوزن)؛ وأكثر تفضيلاً من ‎١,05‏ إلى 780 بالوزن؛ وأكثر تفضيلاً أيضاً من ‎٠‏ إلى 2770 بالوزن وأكثر تفضيلاً ‎Lad‏ من ‎١.٠١‏ إلى ‎75٠‏ بالوزن؛ من المكون الفعال؛ كل النسب المئوية الوزنية على أساس التركيبة الكلية. قد يتم إعطاء تركيبات هذا الاختراع بطريقة قياسية للحالة المرضية المرغوب علاجهاء على سبيل المثال بولسطة إعطاء موضعي (مثل إلى الرئة ‎lung‏ و/أو المسالك الهوائية ‎airways‏ أو
‎AY -‏ - إلى الجلد ‎(skin‏ أو عن طريق الفم ‎oral‏ أو عن طريق المستقيم ‎rectal‏ أو عن طريق غير معوي ‎parenteral administration‏ لهذه الأغراض قد تتم صياغة مركبات هذا الاختراع بواسطة وسائل معروفة في المجال على سبيل المثال في صورة صيغ إيروسولات ‎aerosols‏ أو مسحوق جاف ‎dry powder formulations‏ أو أقراص ‎tablets‏ أو كبسولات ‎capsules‏ أو أشربة ‎syrups‏ أو © مساحيق ‎powders‏ أو حبيبات ‎granules‏ محاليل ‎aqueous‏ أو معلقات مائية أو زيتية أو مستحلبات (دهن) ‎oily solutions or suspensions‏ أو مساحيق ‎ALE‏ للتشتيت ‎(lipid) emulsions‏ 0 تحاميل ‎suppositories‏ أو مراهم ‎ointments‏ أو كريمات ‎creams‏ نقط ‎drops‏ أو محاليل أو معلقات مائية أو زيتية قابلة للحقن. تعتبر تركيبة صيدلانية مناسبة لهذا الاختراع هي تركيبة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم في ‎٠‏ صورة وحدة جرعة؛ على سبيل المثال قرص أو كبسولة والتي تحتوي على مابين ‎٠,١‏ و ‎١‏ ‏جرام من المكون الفعال ‎active ingredient‏ . في سمة أخرى تعتبر تركيبة صيدلانية مناسبة لهذا الاختراع هي تركيبة مناسبة للحقن عن طريق الوريد ‎intravenous‏ أو تحت الجلد ‎subcutaneous‏ أو في العضل ‎intramuscular‏ ‎.injection‏ ‎١‏ .قد يتلقى كل مريض؛ على سبيل المثال جرعة عن طريق الوريد أو تحث الجلد أو في العضل من ‎١01‏ مجم/كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/كجم من المركب؛ ومن المفضل في المدى من ‎٠,١‏ ‏مجم/كجم إلى ‎٠١‏ مجم/كجم لهذا الاختراع؛ ويتم إعطاء التركيبة ‎١‏ إلى ؛ مرات في اليوم. قد يتم إعطاء الجرعة عن طريق الوريد أو تحث الجلد أو في العضل عن طريق حقن بلعة. بصورة بديلة قد يتم إعطاء الجرعة عن طريق الوريد بواسطة تشريب مستمر على مدى فترة من الزمن. لاه ‎١‏
‎A Y —_‏ _ بصورة بديلة قد يتلقى كل مريض جرعة يومية عن طريق الفم ‎Ally‏ تكون مكافئة تقريبا إلى الجرعة اليومية عن طريق غير معوي؛ ويتم إعطاء التركيبة ‎١‏ إلى ؛ مرات في اليوم. يوضح التالي صور جرعات صيدلانية ممثلة تحنوي على مركب الصيغة () أو )@ أو (87) أو ‎(a)‏ أو )® أو ©0 أو ‎ad)‏ أو (©0 أو 00 أو ‎(Tg)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً فيما بعد ‎٠‏ مركب ‎(X‏ للاستخدام العلاجي أو الوقائي في الإنسان: )( مركب ‎X Compound‏ ‎Lactose Ph.
Eur‏ ‎Croscarmellose sodium‏ ‎Polyvinylpyrrolidone‏ ‏(ب) ‎I Er‏ ‎Lactose Ph.
Fur‏ ‎Croscanmellose sodium‏ ‎Polyvinylpyrolidone‏ ‏لا ‎١‏
(z)
Lactose Ph. Eur
Croscammellos sodium
Polyvinylpyroldore 0 ‏مجم/كبسولة‎ ‎Lactose Ph. Eur
Croscarmellos sodium 0) eo)
ZY ‏إلى‎ Isotonic ‏محلول ماني متساوي التوتر‎ aqueous solution ‏مقبولة‎ cosolvents ‏أو مذيبات مشتركة‎ pH ‏قد يتم استخدام مواد منظمة للرقم الهيدروجيني‎ ‏أو بولي بروبيلين جليكول‎ polyethylene glycol ‏بولي إيثيلين جليكول‎ Je ‏صيدلانيا‎ ٠
Jie ‏أو عوامل تعقيد‎ ethanol Js ‏أو‎ glycerol Js mila polypropylene glycol ‏للمساعدة على‎ cyclodextrin ‏سيكلو دكسترين‎ —B propyl ‏بروبيل‎ — hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏الصياغة.‎
وم - قد يتم الحصول على الصيغ السابقة بواسطة إجراءات تقليدية معروفة جيداً في المجال الصيدلاني. قد تتم تغطية الأقراص (أ)- (ج) معوياً بواسطة وسائل تقليدية؛ على سبيل المثال لتوفير تغليف من فثالات سيليولوز أسيتات ‎cellulose acetate phthalate‏ . سوف يتم الآن توضيح الاختراع بواسطة الأمثلة غير المحدودة التالية والتي فيهاء إذا لم يذكر ‎oo‏ خلاف ذلك: ‎)١(‏ عند إعطائهاء يتم وضع بيانات ‎TH NMR‏ بين أقواس وتكون في صورة قيم دلتا لمعظم بروتونات التشخيص؛ ومعطاة بالجزء في المليون ‎(ppm)‏ بالنسبة إلى تترا_ميثيل سيلان ‎(TMS) tetramethylsilane‏ كقياس داخلي؛ محددة عند 060 ميجا هرتز أو 5060 ميجا هرتز باستخدام بيرديوترير ‎DMSO-D6 (CD3;SOCD3) perdeuterio‏ أو ‎CDCl‏ كمذيب مالم يذكر ‎٠‏ خلاف ذلك؛ و ‎(Y)‏ تم تشغيل ‎Cada‏ الكتلة ‎(JMS)‏ بواسطة طاقة إلكترون ‎electron‏ مقدارها ‎Ve‏ إلكترون ‎electron‏ فولت بأسلوب التأيين الكيميائي ‎(CT)‏ باستخدام مجس تعرض مباشر؛ حيث تم إحداث التأيين المبين بواسطة صدمة إلكترون ‎(BI) electron‏ تصادم ذرات سريعة ‎Cua (FAB)‏ يتم إعطاء قيم ‎m/z‏ يتم بصفة عامة تدوين الأيونات ‎dons‏ التي تبين الكتلة الأصلية فقط؛ وإذا لم ‎١‏ يذكر خلاف ذلك تكون الكتلة الأيونية ‎mass jon‏ بين الأقواس هي كثلة الأيون ‎mass ion‏ الموجبة ‎(MAH)‏ و ()_ تمت تسمية_مركبات_العنوان والعنوان الفرعي للأمثلة والطرق باستخدام برنامج 4ه من نظام معلومات ‎¢GmbH Beilstein‏ و
YOAY
‎Ao —‏ - )£( مالم يذكر خلاف ذلك؛ تم تنفيذ ‎HPLC‏ الطور العكسي باستخدام ‎Symmetry, NovaPak‏ أو عمود سيليكا ‎silica column‏ طور معكوس ‎$Ex-Terra‏ و )0( يتم استخدام الاختصارات التالية: ا ننس ‎YOAV‏
ج ال 3 ‎١‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير ‎.4-(3,4-dichlorophenoxy)piperidine‏ ‎ghd‏ 3 أ: ‎tert-Butyl 4-(3,4-dichlorophenoxy)-1-piperidinecarboxylate‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎€V)‏ مول) داي إيثيل 53 داي كربوكسيلات ‎Diethyl azodicarboxylate‏ إلى محلول من (17,9 جرام) تراي فينيل فوسفين ‎ triphenylphosphine‏ (800 مل) تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ في درجة ‎ahha‏ بعد ‎١5‏ دقيقة تمث إضافة (79,1 ‎ala‏ -3,4 ‎cdichlorophenol‏ وبعد 10 دقيقة إضافية تمت إضافة ‎€A,¥)‏ جرام) ‎t tert-butyl 4-hydroxy-1-‏ ‎piperidinecarboxylate‏ في ‎(Je 50 0١(‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ قطرة قطرة على مدى ‎٠١‏ دقيقة. ثم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة وتركيزه إلى حجم صغير. أعطت التتقية بواسطة كروماتوجراف ((يثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ : أيزو- هكسان ‎١١ ,¥) (© :90 hexane‏ جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة زيت. ‎MS: APC(+ve): 246 (M-BOC+2H)‏ ‎b ghd‏ ب: _ ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine‏ ‎١‏ تمت إذابة المنتج من الخطوة أ في ‎(Ja Ter)‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتمت إضافة ‎(Ja ٠١(‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ . بعد ‎YE‏ ساعة في ‎da)‏ ‏حرارة الغرفة ثم تبخير المحلول وسحن الصمغ الناتج تحت ‎ether ou‏ ليعطي ) 1 , 721 جرام) من العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة. ثم تحرير القاعدة الحرة بواسطة إضافة ‎NaOH‏ مائي ‎YAY‏
‎Y )‏ مولار) واستخلاصها بواسطة إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ متبوعاً بواسطة تبخير المذيب ‎Y 0) (shad‏ جرام) من مركب العنوان على هيئة صمغ. ‎'H NMR: [y]( CDCls) 1.77 (1H, br 5), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.61 (1H,‏ ‎(3H, m).‏ 6.69-7.52 ,)5 ‎٠‏ مثال رقم ؟ يوضح هذا المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methanesulfonyl-phenyl)-‏ ‎amethanone acetate‏ المركب رقم ‎YAY‏ في الجدول ‎.)١‏ ‎ghd‏ 03 ‎4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester ١‏ تمت ‎Vo) WY‏ جرام) ‎4-(3,4-Dichlorophenoxy)piperidine‏ في ‎(Je YY)‏ -1,2 ‎<u dichloroethane‏ إضافة ‎V,YV)‏ جرام) ‎le sia 1-Boc-4-piperidone‏ بواسطة ‎VAY)‏ ‏جرام) ‎NaBH(OAO);‏ و(77,١٠‏ جرام) حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ . بعد ‎VA‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎NaOH‏ مائي ‎١(‏ مولار) 5 داي إيثيل ‎diethyl ether Ju‏ تم ‎١‏ استخلاص المنتج بواسطة داي إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ ؛ وتجفيف الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة ‎MgSO,‏ وتركيزها. ‎AE) cel‏ بواسطة كروماتوجراف (داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ : ميثانول ‎1,3Y) (A :17 methanol‏ جرام) من منتج العنوان الفرعي. ‎MS: APCI(+ve): 429 (M+H)‏ ‎YOAY‏
خطوة بن:_ ‎4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'Tbipiperidine‏ ‏تمت إذابة المنتج من الخطوة أ في ( ‎(Jo "٠‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتمت إضافة ‎(Ja V0)‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ . بعد ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة تم تبخير المحلول وسحن الصمغ الناتج تحت إيثر ‎ether‏ ليعطي )0 ‎١‏ جرام) من ملح ‎٠‏ التراي فلور و أسيتات ‎trifluoroacetate‏ لمنتج العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة. تم تحرير القاعدة الحرة بواسطة إضافة ‎NaOH‏ مائي )¥ مولار) واستخلاصها بواسطة إيثيل أسيتات ‎ethyl‏ ‎le sia acetate‏ بواسطة تبخير المذيب ليعطي ‎MA)‏ + جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة. ‎NMR: [y]( CDCls) 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-2.02 (6H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.56-‏ {{' ‎(2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.14-3.18 (2H ,m), 4.22-4.28 (1H, m), 6.73-7.32 (3H, ١‏ 2.61 ‎m).‏ ‏خطو ‎doll‏ ‎-methanesulfonyl-phenyl)-‏ 3-[1- 1-1 نإستة ته م101[ 4,ر1]-(ي«مدص 0 -3,4-0101010)-4] ‎methanone acetate‏ ‎١‏ تمت إذابة )00,+ جرام) المنتج من الخطوة ب في )£ ‎THF (Us‏ وتمت إضافة ‎(PYBROP™)‏ ‎oe) )s bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (¢ +, YYo‏ جرام) ‎*,YYA)s 3-methylsulphonylbenzoic acid‏ مل) ‎.N,N-di-iso-propylethylamine‏ بعد ‎VA‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ و ‎NaHCO;‏ ‏مائي. تم استخلاص المنتج بواسطة إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيف الخلاصات العضوية لاه ‎١‏
المدمجة بواسطة و,50ع14 وتركيزها. أعطث التنقية بواسطة ‎HPLC‏ طور عكسي (بواسطة تدرج ‎plas‏ تصفية (745 ‎MeCN/NH:OAcaq‏ )),+7 إلى 746 ‎MeCN/NH,OAcaq‏ (1ر10)) ‎٠. q 0)‏ جرام) من مركب العنوان. ‎If NMR: [y}( DMSO-D6) 1.44-1.94 (8H, m), 2.37-2.77 (SH, m), 3.07-3.55 (6H, m),‏ ‎(1H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 6.96-8.02 (7H, m). °‏ 4.40 درجة | لانصهار ‎TY‏ مم وتصبح ‎٠ fara‏ درجة انصهار القاعدة الحرة : 164 م. ‎Ji‏ 3 ل يوضح هذا المثال تحضير : ‎(4-amino-3-methoxy-phenyl)-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1 ,4'bipiperidinyl-1'-yl}- yo‏ ‎methanone acetate‏ (ملح أسيتات ‎acetate‏ من المركب رقم ‎YAY‏ في الجدول ‎.)١‏ ‏ثم تحصير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ل خطوة ‎z‏ باستخدام ‎4-amino-3-‏ ‎methoxybenzoic acid‏ ليعطي )5011+ ‎(pla‏ من مركب العنوان على هيئة ‎sole‏ صلبة. ‎'H NMR: [y}(DMSO0-D6) 1.32-2.01 (8H, m), 2.28-2.88 (SH, m), 3.32 (4H, br 5), 3.77 Vo‏ ‎(3H, 5), 4.13 (2H, brs), 4.39-4.44 (1H, m), 6.59-7.50 (6H, m).‏ درجة | لانصنهار ‎VV:‏ م وتصبح صمغ. ‎YOAY‏
ًُ ل ‎i‏ $ ‎(4-amino-3-methoxy-phenyl)- {3-[4-(3 ,4-difluoro-phenoxy)-piperidin-1-yl]-pyrrolidin-‏ ‎1-yl}-methanone‏ ‎Sa) eo‏ رقم ؛ في الجدول ‎(Y‏ ‏تم تحصير هذا المركب طبقا لطريقة المثال رقم ١؛‏ خطوة أ باستخدام ‎4-difluorophenol‏ 3 ليعطي )0,8 جرام) من مركب العنوان على هيئة زيت. ‎MS: ES(+ve): 213 (M-BOC+H)‏ ‎4-(3,4-Difluorophenoxy)piperidine _:i glad.‏ ‎٠‏ تم تحصير هذا المركب طبقاً لطريقة المثال رقم ‎٠‏ خطوة ب ليعطي (© جرام) من مركب العنوان على هيئة زيت أصفر باهت. ‎MS: ES(+ve): 214 (+H)‏ خطو ج: ‎3-[4-(3,4-Difluoro-phenoxy)piperidin-1-yl] -pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎١‏ تمت إذابة ‎٠,5(‏ جرام) المنتج من الخطوة ب في ‎V)‏ مل) ‎.1,2-dichloroethane‏ وتمت إضافة )£7 جرام) ‎tert-Butyl 3-oxo-1-pyrrolidinecarboxylaie‏ متبوعاً بواسطة ‎+Y)‏ جرام) لاه ‎١‏
‎NaBH(OAc);‏ و( ‎٠‏ جرام) حمض أسيتيك ‎٠ acetic acid‏ بعد ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول ‎NaOH‏ مائي وداي إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ . تم استخلاص المنتج بواسطة إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ وتجفيف الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة ,80ع14 وتركيزها. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ‎7٠٠١( silica‏ إيثيل أسيتات ‎ethyl‏ ‎(acetate ٠‏ (29ا١‏ جرام) من منتج العنوان الفرعي. ‎MS: ES(+ve): 383 (M+H)‏ تمت إذابة المنتج من الخطوة ج في ( ‎٠‏ مل) دايوكسان ‎dioxane‏ وتمت إضافة ( ‎٠‏ مل) ‎HCI‏ ‏) أ" عياري وثم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات. ثم تبخير المذيب العضوي وإضافة ‎NaOH‏ ‏مائي ‎Y)‏ مولار). تم استخلاص المنتج بواسطة إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ ¢ وتجفيف ‎٠‏ الخلاصات العضوية المدمجة بواسطة +07 وتركيزها لتعطي ( 4 جرام) من منتج العنوان الفرعي على هيئة زيت. ‎'H NMR: [y]( CDCl) 1.60-2.39 (9H, m), 2.70-3.13 (6H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 6.58-‏ ‎3H, m).‏ 7.52 ‎b ghd‏ 10 ‎(4-Amino-3-methoxy-phenyl)-{3-[4-(3 ,4-difluoro-phenoxy)-piperidin-1-yl]-pyrrolidin-1- ~~ 1e‏ ‎yl}-methanone‏ ‏ثم تحضير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ل خطوة ‎z‏ باستخدام ‎amino-3-—¢‏ ‎methoxybenzoic acid‏ ليعطي )0 )5+ جرام) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة. ‎YOAY‏
‎'H NMR: [y]( CDCls) 1.95-2.43 (5H, m), 2.69-2.81 (3H, m), 3.42-3.91 (10H, m), 4.19-‏ ‎(1H, m), 6.56-7.25 (6H, m).‏ 4.23 درجة الانصهار: ‎IPE SAYA‏ م. ال 3 ‎a‏ ‏© يوضح هذا المثال تحضير : ‎(4-amino-3-methoxy-phenyl)-[4-(3,4-difluoro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}-‏ ‎methanone‏ ‏(مركب رقم ‎١‏ في الجدول ؟). خطو َأ ‎4-(3,4-Difluoro-phenoxy)-[1,4'|bipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١‏ تم تحضير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ‎oF‏ خطوة أ باستخدام ‎EA) eed 4-(3,4-difluorophenoxy)piperidine‏ ,+ جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة.
—_ 9 y — ‏ب:‎ b ghd 4-(3,4-Difluoro-phenoxy)-[1,4'Jbipiperidinyl ‏تم تحضير المركب بواسطة طريقة المثال رقم "ء خطوة ب ليعطي ) اد جرام) من مركب‎ ‏العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة.‎
MS: APC(+ve): 297 (M +H) ° ‏خطوة ج:‎ (4-Amino-3-methoxy-phenyl)-[4-(3,4-difluoro-phenoxy)-[ 1,4 Ibipiperidinyl-1'-yl]- methanone amino-3-—¢ ‏باستخد أم‎ z ‏ثم تحضير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ل خطوة‎ ‏2060:0:70©02016_ليعطي (177, جرام) من مركب العنوان على هيئة صمغ.‎ acid)» 'H NMR: ‏)و‎ CDCl) 1.50-1.60 (2H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.58- 2.62 (2H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.86-2.90 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.25- 4.30 (1H, m), 6.50-6.61 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.70-6.75 (1H, m), 6.85 (1H, dt), 6.94 (1H, 5), 7.01-7.09 (1H, m).
YOAY
‎q $ —‏ ب ب ا 3 1“ يوضح هذا المثال تحضير : ‎(4-amino-3-methoxy-phenyl)-[4-(3,4-difluoro-phenoxy)-[1,3'Tbipiperidinyl-1'-yl]-‏ ‎methanone‏ ‏° (مركب رقم ‎AY‏ الجدول ‎AY‏ ‏خطو َأ ‎4-(3,4-Difluoro-phenoxy)-[ 1,3 Tbipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تحضير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ‎oY‏ خطوة أ باستخدام ‎oxo-piperidine-1-—Y‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ليعطي ) 7, جرام) من مركب العنوان الفرعي على هيئة ‎١‏ مادة صلبة. ‎MS: APC(+ve): 397 (M +H)‏ خطوة ب: ‎4-(3,4-Difluoro-phenoxy)-[1,3Tbipiperidinyl‏ ‏ثم تحط نحصير المركب بواسطة طريقة المثال رقم ‎Y‏ ¢ خطوة ب ليعطي ) ‎Ye‏ و٠‏ جرام) من مركب ‎ve‏ العنوان الفرعي على هيئة مادة صلبة. : ‎YOAY‏
_ 9 ‏داج‎ ‎MS: APCI(+ve): 397 (M+H) ‏الخطوة جب‎ (4-Amino-3-methoxy-phenyl)-[4-(3,4-difluoro-phenoxy)-[1,3 "lbipiperidinyl-1'-yl]- methanone ‏الخطوة — وذلك‎ oY ) ‏ثم تحضير هذا المركب بنفس الطريقة الموصوفة في المثال رقم‎ 5 ‏للحصول على المركب المطلوب الذي كان على‎ 4-amino-3-methoxybenzoic acid ‏باستخدام‎ ‏جرام).‎ AFR ‏هيئة مطاط (لا‎ 'H NMR: [y]( ‏(يلوط‎ 1.41-1.67 (4H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.44 (3H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 2.79-2.91 (2H, m), 3.82 (3H, 5), 3.97-4.01 (1H, d), 4.14- 4.17 (1H, d), 4.32 (1H, sept), 4.89 (2H, 5), 6.67 (1H, d), 6.75-6.79 (1H, m), 6.80 (1H, ٠١ dd), 6.87 (1H, s), 6.98-7.06 (1H, m), 7.27 (1H, q). (V) ‏المثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 4-(3 4-dichloro-phenoxy)-1'-(5-pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl)-[1,4'] bipiperidinyl .)1 ‏(المركب 780 في الجدول رقم‎ ١ £) acetone ‏جرام) وذلك في الأسيتون‎ ١7( ‏الخطوة (ب)‎ (Y) ‏تمت إذابة منتج المثال رقم‎ ٠,7( 1:0 ‏جرام في‎ 17 4[ Potassium carbonate ‏وتمت إضافة كربونات البوتاسيوم‎ ٠ (Ja
YOAV
مل)؛ وتلاه ‎pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl chloride—o iL)‏ )1+ جرام) وتّرك خليط التفاعل حتى يتم تقليبه لمدة ساعة. وتمت بعد ذلك إضافة الماء؛ وتم استخلاص المنتج بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المتجمعة باستخدام +1050 وتم تركيزها. ولقد أدت التنقية ب ‎HPLC‏ ذي الطور العكسي (بنظام تصفية تتابعية ذي م عيار ‎NHyOACaq/MeCN / 7١8‏ )),+ 7( إلى ‎NHsOACs/MeCN Zac‏ )),+%( إلى الحصول على مركب على هيئة مادةٌ صلبة (لا لام جرام) . ‎'H NMR: [y}(DMSO-D6) 1.45-1.58 (4H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 2.28-2.46 (SH, m),‏ ‎(2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.35-4.43 (1H, m), 6.93-8.60 (9H, m). Melting‏ 2.66-2.73 نقطة الذوبان: 4- ‎a Ee‏ ‎٠١‏ المثال رقم ) ‎A‏ ( يوضح هذا المثال تحضير : ‎4-(3,4-difluoro-phenoxy)-1'-(5 -pyridin-2-yl-thiophene-2-sulfonyl)-[1 ,4'bipiperidinyl‏ (المركب © في الجدول ‎AY‏ ‏تم تحضير هذا المركب بطريقة المثال رقم ‎(V)‏ باستخدام منتج المثال ‎as shale‏ للحصول على ‎١‏ المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة )0 ,؛ جرام). ‎NMR: [y]( CDCls) 1.67-1.80 (4H, m), 1.87-2.01 (1H, t), 2.30 (1H, 1), 2.39-2.50 (2H,‏ ترا ‎m), 2.74-2.78 (2H, m), 3.89 (2H, d), 4.16-4.20 (1H, m), 6.56-6.60 (1H, m), 6.67-6.63‏ ‎YoAY‏
(1H, m), 7.03 (1H, ‏,لو‎ 7.26 (1H, 0, 7.52 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, dt), 8.60 (1H, d). ‏نقطة الذوبان: 178 = 1741م‎ (3) ‏المثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 0 [4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2-methanesulfonyl-phenyl)- methanone .)١ ‏الجدول رقم‎ YAY ‏(المركب‎ ‏الخطوة رقم ) )(: تحضير:‎ ‏عتانجوطاعهه- 1-الإستة ه11[ 1,4 ]-لدوعلنر-4‎ acid tert-butyl ester ٠١
I-tert- ‏جرام؛ لا,؛ مول)‎ VAD ) 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone ‏تمت إضافة‎ ‏مسول) في تترا هيدروفيوران‎ ٠.0٠ ‏جرام؛‎ ٠٠١( butoxycarbonyl-4-piperidone ‏دقيقة قبل تبريد خليط التفاعل‎ ١ ‏وتم تقليب الملاط لمدة‎ (Je YO + +) (THF) tetrahydrofuran ‏(طارد للحرارة) الذي أدى‎ (Je £Y) acetic acid ‏وتمت إضافة حمض الأسيتيك‎ celal ‏بالثلج/‎ ‏إلى الترسيب. وترك الملاط كي يدفئ حتى وصل إلى درجة حرارة الغرفة قبل إضافة تراي‎
YAY col a ؟١‎ ) sodium triacetoxy borohydride ‏أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم‎ ‏وثم تقليب الملاط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة‎ . (Ja Orn ) THF ‏مول) الذي ثم غسله في‎ ‏مل) إلى خليط التفاعل للحصول على محلول. وتم بعد ذلك‎ Your) ‏الغرفة. وتمت إضافة الماء‎
YOAY
‎aA -‏ - استخلاص المحلول بإيثر الداي إيثيل ‎YA +) diethyl ether‏ مل لثلاث مرات). وتم تحويل الطور المائي إلى قاعدة باستخدام ‎7٠١‏ من ‎NaOH‏ )904 مل)؛ وتم استخلاصه بداي كلورو ميثان ‎YOu +) (DCM) dichloromethane‏ لثلاث مرات). وتم تجفيف طبقات ‎DCM‏ وتجفيفها (ه14850)؛ وتم ترشيحه؛ وتمت إزالة المذيب للحصول على المركب الفرعي المطلوب الذي كان م على هيئة زيت لزج أصفر ‎(MS: (M+H) 285). ¢/AY «alsa 1797( coll‏
‏الخطوة 7: ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تمت إضافة محلول من منتج الخطوة ‎YYLY) ١‏ جرام؛ 6.717 مول) في ‎٠٠٠١( THF‏ مل) إلى محلول من ‎col ja ١" .0( potassium tert-butoxide‏ ؛ ‎٠١7‏ مول) وذلك في ‎5٠٠١(‏ مل) من ‎THF | ٠‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة ‎dichlorofluorobenzene‏ 3,4 ‎YYYLA)‏ جرام؛ ‎٠,74‏ مول)؛ ولقد أدى ذلك إلى التلون باللون الأخضرء الذي بهت بعد ذلك. وتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 50 دقيقة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل حتى وصل إلى درجة حرارة الغرفة قبل إضافة ‎NaHCO;‏ مشبع )+ ‎Ye‏ مل). وتم فصل الطبقات وتم تقشير الطبقة العضوية للحصول على مادة شبه صلبة ذات لون برتقالي. ‎vo‏ وتمت إذابة المادة الصلبة في ‎١500( DCM‏ مل)؛ وتم تجفيفها ب (504ع148)؛ وترشيحيهاء وتمت إزالة المذيب. تمت إضافة ‎(MTBE) methyl tert-butyl ether‏ )£0 مل) رن ‎iso-hexane‏ ‎٠٠١‏ مل) للحصول على ملاط تم تقليبه طوال الليل. وتم بعد ذلك ترشيح ‎Jal‏ وغسله باستخدام ‎3d‏ هكسان ‎(Jo ٠٠ ) hexane‏ وتم تجفيف المادة الصلبة في جو مفرغ عند درجة ‎YOAY‏
— 9 4 — حرارة 00 م للحصول على المركب الفرعي المطلوب الذي كان على هيئة مسحوق ذي لون باهت؛ ‎(MS: (M+H) 429) A+ cal sa 7١١(‏ الخطوة ؟: تحضير : ‎4-(3,4-dichlorophenoxy)-[1,4']bipiperidine‏ ‏° ثمت إذابة منتج الخطوة ¥ في (5 ‎٠١‏ جرام « ‎٠‏ ملي مول) وذلك في داي كلورو ميثان ‎VO) dichloromethane‏ مل)؛ و حمض تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ )+ £ مل 014 ملي مول) ‘ وثم تقليب المحلول الناتج . وبعد .9 دقيقة مث إزالة داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ « وحمض تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ على مبخر دوار. وتمت تجزئة الزيت الناتج بين أسيثتات الإيثيل ‎V+ +) ethyl acetate‏ مل)؛ و7 مولار من ‎٠٠١( NaOH‏ ‎ve‏ مل) مائي. وتم فصل الطبقات؛ واستخلاص النواتج العضوية ب ‎٠١‏ 7# حمض ‎Wiis wo‏ ‎٠٠١( citric acid‏ مل). وتم فصل الطبقات وتم تحويل المحلول المائي إلى قاعدة باستخدام ‎١‏ ‏مولار من ‎NaOH‏ مائي؛ وتم استخلاصه بأسيتات الإيثيل ‎(Je ٠٠١( ethyl acetate‏ وتم تجفيف النواتج العضوية ب ‎(MgS04)‏ وترشيحهاء وتمت إزالة المذيب للحصول على المنتج الفرعي المطلوب الذي كان على هيئة زيت باهت اللون الذي تم تصليده عند تركه ليستقر (4,67
(MS: (M+H) ‏جرام؛(329‎ ٠
: ‏تحضير‎ tf ‏الخطوة‎ ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'|bipiperidinyl-1'-yl]-(2-methanesulfonyl-phenyl)- ‎methanone ‎١ ‏لاخ‎
Cy. تمت إضافة أوكساليل كلوريد ‎(Use ١,17 «Jo ©0) Oxalyl chloride‏ على هيئة قطرات على مدار عشر دقائق وذلك إلى معلق تم تقليبه من 8610-7 ‎/,١( methanesulfonyl-benzoic‏ جرام؛ ,)) وذلك في ‎DCM‏ )+00 مل) ‎Cua‏ يشتمل على ‎DMF‏ )0,+ مل). وتم تقليب المحلول لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتم بعد ذلك تبخير المحلول للحصول على مادة صلبة ‎٠‏ التي تمت إعادة إذابتها في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ ومرة أخرى تم التبخير للحصول على مادة صلبة صفراء اللون. وتمت إذابة حمض الكلوريد الصلب ‎solid acid‏ ‎chloride‏ في ‎(Ja YVO) DCM‏ وتمت إضافته على مدار ‎٠١‏ دقائق وذلك إلى محلول تم تقليبه ‏من منتج الخطوة ؟ ‎cal a ١١.١(‏ 0.077 مول وتراي إيثيل أمين ‎«Ja V0,¢) triethylamine‏ ‎6.١١‏ مول) في داي كلورو ميثان ‎٠8 ) dichloromethane‏ مل) ‎٠‏ وتم تقليب المحلول الناتج ‎١و‎ (dma 00 +) ‏ساعة. وتم بعد ذلك غسل المحلول بالماء‎ ١7 ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مل لمرتين). وتم تجفيف الطور العضوي‎ ٠٠٠0 ( ‏مل)؛ وماء‎ 000) (Sle NaOH ‏مولار من‎ ‏(+50ع248)؛ وترشيحه وتمت إزالة المذيب للحصول على رغوة ذات لون أصفر باهت. وتم سحن‎ (AV ‏جرامء‎ ١7,57( ‏للحصول على المركب المطلوب‎ diethyl ether Ji ‏الرغوة بإيثر الداي‎ ‏نقطة الذوبان: ‎VEY‏ م. ‎'H NMR: (400 MHz, CDCl) [y]1.39-1.63 (1H, m), 1.72-2.04 (6H, m), 2.42-2.68 (2H, vo m), 2.73-2.92 (3H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.23 (1H, s), 3.28 (2H, 5), 3.34-3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 6.72-6.76 ‎(1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m).
YOAY
- ١١.١ = )٠١( ‏المثال رقم‎
يوضح هذا المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methanesulfonyl-phenyl)-‏ ‎methanone‏
° (المركب ‎YAY‏ الجدول رقم ) ‎١‏ (( . تمت إضافة أوكساليل كلوريد ‎١,75 «Ja Yr) Oxalyl chloride‏ مول) على هيئة قطرات على مدار عشر دقائق وذلك إلى معلق تم تقليبه من ‎3-methanesulfonyl-benzoic acid‏ )1 جرام؛ ‎(oY‏ وذلك في ‎(Jo Yor) DCM‏ حيث يشتمل على ‎DMF‏ )¥,+ مل). وتم تقليب المحلول لمدة اربع ساعات عند درجة حرارة الغرفة . وثم بعد ذلك تبخير المحلول في جو مفرغ للحصول على ‎٠‏ -مادة صلبة التي تمت ‎sale)‏ إذابتها في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ ولمرة أخرى تم التبخير الحصول على مادة صلبة صفراء اللون. وتمت إذابة حمض الكلوريد الصلب ‎solid acid‏ ‎(Ja ٠٠١( DCM chloride‏ وتمت إضافته على مدار ‎٠١‏ دقائق وذلك إلى محلول تم تقليبه من منتج الخطوة ‎oY‏ المثال رقم )3( (9,7 جرام؛ 0,074 مول) وتراي ‎Jd‏ أمين ‎AE ) triethylamine‏ مل ‎el‏ مول) في داي كلورو ميثان ‎You ) dichloromethane‏ مل) . ‎٠‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎32a)‏ ساعات. وتم بعد ذلك غسل المحلول بالماء ‎٠٠١(‏ مل)؛ و١‏ مولار من 118011 مائي ‎(de ٠٠١(‏ وماء ( ‎٠٠١‏ مل لمرتين). وتم تجفيف الطور العضوي ‎«(MgSO4)‏ وترشيحه وثمث إزالة المذيب للحصول على رغوة ذات لون أصفر باهت. وتمت إذابة الرغوة في الميثانول ‎٠٠١( methanol‏ مل)؛ وترك كي يتبلر. وتم ‎YOAY‏
— \ ٠ Y — ‏وتم تجفيفه للحصول على المركب المطلوب‎ methanol ‏ترشيح البلورات؛ وغسلها بالميثانول‎
VAX: tal 2 VY, Y) ‏م‎ ١١٠١7 ‏نقطة الذوبان‎ 'H NMR: (400 MHz, CDCl3) [y] 1.40-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (3H, m), 1.93-2.03 (3H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 2.58 (1H, tt), 2.74-2.91 (3H, m), 3.00-3.14 (1H, m), 3.07 (3H, s), ° 3.62-3.76 (1H, m), 4.27 (1H, septet), 4.69-4.80 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.69 (1H, dt), 7.97-7.98 (1H, m), 8.00 (1H, dt). ‏من خلال تبخير محلول‎ (» ١٠49 ‏(نقط الذوبان‎ hydrochloride ‏وتم تحضير ملح الهيدروكلوريد‎ . ethanol ‏في الجدول رقم (١)؛ و1101 في الإيثانول‎ YAY ‏نقي من المركب‎ ٍ ١١ ‏المثال رقم‎ ١٠ يوضح هذا المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4bipiperidinyl-1'-yl}-(2-methanesulfonyl-thiophen-5-yl)-‏ ‎methanone‏ (المركب ‎TYY‏ من الجدول رقم ‎.)١(‏ ‎١‏ تمت إضافة أوكساليل كلوريد ‎(Use ١,77 «Je YY) Oxalyl chloride‏ على هيئة قطرات طوال ‎٠‏ دقائق إلى معلق تم تقليبه من ‎5-(methylsulfonyl)-2-thiophenecarboxylic acid‏ ) ارا جرام؛ ‎oe YY‏ ( في ‎Yao ) DCM‏ مل) يشتمل على ‎(Je ٠ 9 DMF‏ . وتم بعد ذلك تقليب المحلول لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وتمت بعد ذلك إزالة المحلول للحصول على ‎YoAY
- ١. ‏وتمت إزالة المذيب مرة‎ dichloromethane ‏مادة صلبة تمت إعادة إذابتها في داي كلورو ميثان‎ ‏أخرى للحصول على مادة صلبة صفراء اللون. وتمت إذابة حمض الكلوريد الصلب‎ . ‏دقائق وذلك إلى محلول‎ ٠١ ‏وتمت إضافته على مدار‎ (Je V0 +) DCM ‏في‎ solid acid chloride ‏أمين‎ Jf ‏جرام؛ 0509 مول) وتراي‎ ٠١( (3) ‏المثال رقم‎ oF ‏تم تقليبه من منتج الخطوة‎ ‏مل).‎ Y+ +) dichloromethane (lie ‏مول) في داي كلورو‎ ١,055 dad ) triethylamine ٠ ‏وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم بعد ذلك غسل المحلول‎ ‏مل لمرتين). وتم‎ Yo +) ‏مل)؛ وماء‎ ٠٠١( ‏مائي‎ NaOH ‏مل)؛ و١ مولار من‎ ٠٠١( ‏بالماء‎ ‏وترشيحه وتمت إزالة المذيب للحصول على رغوة ذات لون‎ (MgSO) ‏تجفيف الطور العضوي‎ ‏وتنقيته‎ «(Je Yo +) dichloromethane ‏برتقالي. وتمت إذابة المادة الصلبة في داي كلورو ميثان‎ ‏على‎ acetone ‏؛ وبعد ذلك الأسيتون‎ ethyl acetate ‏بالكروماتوجراف باستخدام أسيتات الإيثيل‎ ٠ ‏وبعد ذلك تم التجفيف للحصول‎ izohexane ‏هيئة مادة تصفية تتابعية؛ وتم غسله بأيزو هكسان‎ (AVE ala 11,0) ‏على المركب المطلوب‎ ‏م.‎ 164 -١67 ‏نقطة الذوبان:‎ 'H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) [y] 1.42-1.48 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.37-2.43 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), \o 2.89-3.14 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.41 (3H, 5), 4.41-4.45 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.49 (2H, q), 7.77 (1H, d).
YOAV
—_— ع ‎٠.‏ \ _— المثال رقم ‎(VY)‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير : ‎[4-(4-chloro-2-methyl-phenoxy)-[1,4' Tbipiperidinyl-1'-yl]-(3-methanesulfonyl-phenyl)-‏ ‎methanone‏ ‎٠‏ (لمركب ‎١‏ من الجدول رقم (4). تم تقليب محلول من : ‎*,AY) 4-(2-methyl-4-chloro-phenoxy)-piperidine (0.87 mmol)‏ ملي مول)؛ و ‎+,4Y0) 1-(3-methanesulfonyl-benzoyl)-piperidin-4-one‏ ملي ‎(Use‏ في ‎NMP‏ )© مل)؛ و حمض الأسيتيك الثلجي ‎١ ( glacial acetic acid‏ ملي مول) وذلك عند درجة حرارة ‎4d all‏ لمدة ساعة؛ وبعد ذلك تمت إضافة تراي أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم ‎sodium triacetoxy‏ ‎Y) borohydride‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ وتم تبخيره على السيليكا ‎Y) silica‏ جرام) وتم وضعه على خرطوشة تصفية تتابعية ‎Mega bond‏ ‎٠‏ جرام سيليكا ‎silica‏ ). وتم تصفية المنتج تتابعياً بخلائط من ‎(MeOH [DCM‏ وتمت تنقيته بكروماتوجراف تحضيري ذي طور عكسي؛ وعيار ‎TFA MeOH‏ مائي على عمود ‎Symmetry Vo‏ وتم فصل القاعدة الحرة من خلال إذابة ‎EtOAc‏ وغسل محلول من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وتجفيف الطبقة العضوية ب ‎MgSOy‏ وأدى التبخير إلى الحصول على منتج عبارة عن مادة صلبة بيضاء اللون (ل م جرام ؛ نقطة ‎Olea‏ ‎(AE —AY‏ لاه ‎١‏
‎١ 0 —-‏ _ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) [y] 1.2-2.8 (bm, 14H), 2.15 (s, 3H), 3.1 (bm, 1H), 3.25‏ ‎(s, 3H), 3.5 (bm, 1H), 4.4 (bm, 1H), 4.5(bm, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.2 (d, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H).‏ 7.7 ‎Jud‏ رقم ‎(VY)‏ ‏© يوضح هذا المثال تحضير : -[71-'1-انإمتة م5101 ['1,4 ]-(بي«مس م - [نبطاء 10:-010-2ل4-2)-4 ]| -(الإصع-0:70ط1© 310110-3-230 -4) ‎methanone ditrifluoroacetate‏ (المركب ‎YY‏ في الجدول رقم )6( تم تقليب محلول من : ‎+,AY) 4-(4-chloro-2-methyl-phenoxy)-piperidine ٠٠‏ ملي مول)؛ و ‎1-(4-nitro-3-methoxy-benzoyl)-piperidin-4-one‏ (978,» ملي مول) في ‎NMP‏ )© مل) وحمض الأسيتيك الثلجي ‎١ ( glacial acetic acid‏ ملي مول) وذلك عند درجة حرارة الغرفة ‎sal‏ ‏ساعة؛ وبعد ذلك تمت إضافة تراي أسيتوكسي بورو هيدريد الصوديوم ‎sodium triacetoxy‏ ‎borohydride‏ ) ملي ‎(Use‏ . وثم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela YE‏ ‎Ne‏ وثم تبخيره على السيليكا ‎silica‏ ) جرام) وتم وضعه على خرطوشة تصفية تتابعية ‎٠١- Mega bond‏ جرام سيليكا 511168 ). وتمت تصفية المنتج تتابعيا ‎bo Dla,‏ من ‎[DCM‏ ‎(MeOH‏ وتمت تنقيته بواسطة ‎«SCX‏ وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام ‎7٠١‏ من و1111 مائي في ‎.MeOH‏ وتمت إذابة مركب نيترو ‎nitro‏ في ‎٠١( THF‏ مل) وتمت إضافة لا ‎١‏
‎١.1 -‏ - الهيدروجين ‎hydrogen‏ على ‎Pd 7٠١‏ على © في خليط هواء جوي من ثلاثة في جهاز ‎Peteric‏ ‏وتم ترشيح الخليط؛ وتم تبخير ناتج الترشيح؛ وتمت بعد ذلك تنقية المادة المتبقية باستخدام ‎RPHPLC‏ باستخدام عمود ‎Symmetry‏ وتمت التصفية التتابعية باستخدام خلائقط من ‎[MeOH‏ ‎TFA‏ مائي. وتم فصل المنتج على هيئة حمض تراي فلور أسيتات ‎trifluoroacetate‏ بواسطة م تبخير الأجزاء ‎HPLC‏ المناسبة )£1 + ,+ جرام؛ نقطة انصهار 84- 85 م). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) [y] 1.4-2.4 (m, 13H), 2.9 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.4‏ ‎(m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (bs, 2H), 4.55 and 4.8 (2 bm, 1H), 6.68 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0-7.22 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 9.5 (bm, 1H).‏ 6.82 ‎Jud‏ رقم ‎(V€)‏ ‎٠‏ يوضح هذا المثال تحضير :
‎2-[1'-(3-methanesulfonyl-benzoyl)-[1,4'Tbipiperidinyl-4-yloxy]-5-trifluoromethyl- ‎benzonitrile trifluoroacetate
‏(المركب ‎79١‏ في الجدول رقم (4)). ثمث إذابة المنتج الموضح في الطريقة (ه) ‎١ AY)‏ مجم ب ملي مول) وذلك في ‎DCM‏ ) ¥ ‎Vo‏ مل)؛ وتمت معالجته باستخدام هيدريد الصوديوم ‎YY) sodium hydride‏ مجم؛ ‎١‏ مكافئ» من ‎Ta‏ %( وذلك فى جو خامل. وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ تمث إضافة ‎١( 2-fluoro-5-trifluoromethyl-benzonitrile‏ مكافئ). وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة تم تحميض خليط التفاعل (باستخد م حمض ‎J‏ لأسيتيك ‎PEN‏
‎YOAY
‎١ ٠ 7 _‏ _ ‎(glacial acetic acid‏ ؛ وتم ترشيحه. وتمت تتقية المادة الناتجسة عن الترشيح ‎.RPHPLC‏ ‎/MeOH)‏ 7مائي؛ عمود ‎(Symmetry‏ للحصول على منتج على هيئة ملح تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetate‏ )+ ,+ جرام؛ نقطة الذوبان ‎1-٠‏ 11 م). ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-D6) [y] 1.0-3.8 (m, 20 H), 4.5-5.3 (m, 2H), 7.5 (d, 1H),‏ ‎(m, 3H), 8.02 (m, 2H). °‏ 7.75 المثال رقم ‎(V1)‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير: ‎N-{3-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[ 1,4]bipiperidinyl-1'-carbonyl] -phenyl}-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎١‏ (المركب ‎OAY‏ الموضح في الجدول \ ( . تمث إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎٠.07 4( methanesulfonyl chloride‏ مل) إلى : ‎(3-amino-phenyl)-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'Ibipiperidinyl-1 '-yl]-methanone‏ الفا 00) في بيريدين )¥ مل) ؛ وترك خليط التفاعل حتى يتم تقليبه لمدة خمس دقائق. وتم تبخير المذيب؛ وتمت إضافة الماء ‎٠,5(‏ مل)؛ وتمت ‎sale)‏ تبخير المذيب. ولقد أدت الثتقية ب ‎RPHPLC ١‏ (باستخدام نظام عيار تصفية تتابعية ‎[MeCN 7Y0)‏ 1111046 مائي ‎,١(‏ 7) إلى ‎JAY‏ من ‎MeCN‏ 1110/6 مائي ((7271)) إلى الحصول على المركب المطلوب (050,. جرام؛ نقطة الانصهار 44: 98 م). ‎YoAY‏
‎٠ A —_‏ \ — ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) [v] 1.6-3.8 (m, 15H), 2.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.5-5.4‏ ‎(m, 3H), 6.6 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 7.6 (q, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (m,‏ ‎1H), 9.7 (bs, 1H)‏ ‎Jud‏ رقم ‎(VV)‏ ‏© يوضح هذا المثال تحضير : ‎N-{2-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]-phenyl}-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‏(المركب ‎OAY‏ الموضح في الجدول ‎.)١‏ ‏تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎٠.07 9( methanesulfonyl chloride‏ مل) إلى ‎(2-amino-phenyl)-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}-methanone ٠١‏ (7 جرام) في بيريدين )¥ مل) وذلك عند درجة حرارة ‎hia‏ م. وترك خليط التفاعل حتى يتم يدفئ ويصل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة البيريدين ‎pyridine‏ بالتبخير. وتم عمل خليط أزوتربي ‎azeotroped‏ باستخدام الماء وتمت تنقية المنتج الذي تم الحصول عليه باستخدام ‎RPHPLC‏ (باستخدام عمود ‎(Symmetry‏ وتمت التصفية التتابعية 778 ‎[MeCN‏ م00ب1111 ماني ‎١‏ عند ‎[de ٠١‏ دقيقة على مدار “> دقائق) للحصول على المركب المطلوب الذي كان على هيئة مادة صلبة عديمة اللون ‎ord)‏ جرام). لاه ‎١‏
‎١.89 -‏ - ‎'"H NMR (399.978 MHz, CDCl) [y] 1.59-2.09 (8H, m), 2.22 (2H, br s), 2.54-2.60 (1H,‏ ‎m), 2.81 (2H, br s), 3.02 (SH, br s), 3.51-3.75 (1H, br m), 4.25-4.28(1H, m), 4.29 (1H, br‏ ‎(8H, m).‏ 6.70-7.52 ,)8 المثال رقم ‎(VA)‏ ‏هه ‎Tas‏ هذا المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(1-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl)-‏ ‎methanone hydrochloride‏ (المركب 09 في الجدول رقم )1( ثمث إضافة هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ ) 4 جرام من ‎Ta‏ / معلق في زيت) إلى ‎Ve‏ محلول من مركب ‎AA‏ في الجدول رقم ) \ ( (لا ‎٠ ١‏ جرام) في داي ميثيهيل فورماميد ‎(Ja YY) dimethylformamide‏ عند درجة حرارة ‎aka‏ في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ . وتم تقليب الخليط لمدة خمس دقائق وبعد ذلك تمت إضافة كلوريد ميثان سلفونيل ‎YY) methanesulfonyl chloride‏ +,+ مل في ‎١‏ مل من داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ( وترك الخليط كي ‎(Sy‏ حتى وصل إلى درجة حرارة الغرفة طوال ‎١‏ ‎١‏ ساعة. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين داي كلورو ميثان ‎V+) dichloromethane‏ مل) ‎sly‏ ‎٠ )‏ مل). وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها (ه50ع148)؛ وتمت إزالة المذيب بواسطة التبخير . وثمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎/Yo «Symmetry) RPHPLC‏ إلى 40/ ‎[MeCN‏ ‎NHOAc 70١‏ مائي على ‎١ Jae‏ دقائق؛ ‎[da Yo‏ دقيقة؛ ‎7٠١‏ نانو مولار) للحصول على مادة صلبة عديمة اللون ‎TY)‏ 0+ جرام؛ نقطة الذوبان: ‎١75 -١77‏ م). ‎YOAY‏
- ١١١ - 'H NMR: (299.944 MHz DMSO-D6) [y] 1.72-1.87 (2H, m), 2.01-2.34 (5H, m), 2.48- 2.55 (1H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.35-4.58 (1H, m), 4.65-4.76 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.39-7.48 (2H, m), 7.52 (1H, 0. 7.61 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, d). (09) ‏المثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎
1-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'bipiperidinyl-1'-yl]-2-phenyl-3-piperazin-1-yl-propan- 1-06
(المركب 090 من الجدول رقم ‎.))١(‏
‎٠‏ ثمت معالجة المركب 59785 في الجدول ‎SIVA) ١‏ جرام) باستخدام ‎١‏ ع من حمض هيدروكلوريك ‎(Je ©) hydrochloric acid‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛٠‏ ساعة. وثمث إضافة محلول من هيدروكسيد الصوديوم ‎Nd Y Sodium hydroxide‏ وتم استخلاص خليط التفاعل بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ . وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وغسلها بالماء ¢ وتجفيفها ‎(MgS04)‏ $ وتبخيرها للحصول على مسادة صلبة بيضاء
‎JA 0) ‏ذي طور عكسي ) به نظام عيار تصفية تتابعية‎ HPLC ‏اللون. ولقد أنت التنقية باستخدام‎ ve ‏مائي )1+( (وتمت إزالة أي‎ NHiOAC MeCN 746 ‏مائي )74,1( إلى‎ NH,0Ac [MeCN ‏والغسل ب‎ ethyl acetate ‏زيادة من 1110/6 بواسطة إذابة المركب في أسيتات الإيثيل‎ ‏وكذلك تبخير المذيب) . وكان المركب المطلوب‎ (MgSO, ‏مشبع وتلاه التجفيف ب‎ NaHCO; . ‏م جرام)‎ AY) ‏عبارة عن مادة صلبة بيضاء اللون‎
‎YOAY
'"H NMR (399.98 MHz, DMS0-D6) [y] 1.20-1.95 (9H, m), 2.10-2.53 (9H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.89-3.12 (4H, m), 4.02-4.47 (4H, m), 6.89-7.00 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.44-7.52 (1H, m). (Ye) ‏المثال رقم‎
: ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ o [4-(3,4-dichloro-phenoxy)-1-oxy-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-yl]-(3-methanesulfonyl-phenyl)- methanone ©) dichloromethane ‏جرام) في داي كلورو ميثان‎ Vee) ٠١ ‏تمت معالجة منتج المثال رقم‎ ‏جرام)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ +, + 47( m-chloroperbenzoic acid ‏باستخدام‎ (Je sodium hydrogencarbonate ‏الغرفة لمدة نصف ساعة. وتمت إضافة هيدروكربونات الصوديوم‎ - ‏وتم غسل‎ . dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ (gla ‏المائي المشبعة؛ وتم استخلاص خليط التفاعل‎ ‏وتبخيرها للحصول‎ (MgSO, ‏نواتج الاستخلاص العضوية المتجمعة بالماء وتجفيفها (باستخدام‎ 7 76( ‏(بنظام عيار تصفية تتابعية‎ RPHPLC ‏على رغوة بنية اللون. ولقد أدت التنقية باستخدام‎ ‏إلى الحصول‎ ))0.١( ‏مائي‎ NHiOAC [MeCN 745 ‏مائي (70.1) إلى‎ NH, OAc MeCN
‎١‏ على المركب المطلوب الذي كان على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون ‎oe YY)‏ جرام). ‎'"H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) [y] 1.70-2.91 (15H, m), 3.24-3.44 (3H, m), 3.55-‏ ‎(1H, m), 4.55-4.76 (2H, my), 6.99-7.06 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.53 (1H, dd),‏ 3.68 ‎(2H, m), 7.93 (1H, s), 7.99-8.05 (1H, m).‏ 7.71-7.79 ‎YOAY‏
‎WY -‏ - المثال رقم ‎(YY)‏ ‏يوضح هذا المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-phenyl-methanone‏ ‏(المركب ‎١‏ من الجدول رقم ‎.))١(‏ ‏© تمت إضافة كلوريد البنزويل ‎(Ja +, £0) benzoyl chloride‏ وذلك إلى محلول من : ‎٠,١ ) 4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidine‏ جرام؛ ‎Shad‏ الخطوة ب من المثال رقم )0( في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© مل) وتراي إيثيل أمين ‎+,Y) triethylamine‏ مل)؛ و كلوريد بنزويل ‎(Ja ١.0 £0) benzoyl chloride‏ وتم تقليب خليط التفاعل لساعتين. وتم غسل الخليط بالماء ‘ وتجفيفه ب ‎(MgSO04)‏ ¢ وثم ترشيحه وتبخير المذيبات للحصول على مادة ‎٠‏ مطاطية. ولقد أدت التنقية ب ‎RPHPLC‏ إباستخدام نظام مادة تصفية تتابعية ) ‎[MeCN Lo.‏ ‎١‏ 1111.056 مائي)؛ وتمت إزالة الزيادة في 1011,08©2 بواسطة إذابة المركب في أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم الغسل ب ‎NaHCO;‏ مشبع؛ وتلاه تجفيف المواد العضوية ب ‎MgSO,‏ وتبخير المذيب] وأدى سحن المنتج الناتج بإيثر الداي إيثيل ‎diethyl ether‏ للحصول على مادة صلبة وثم الترشيح والتجفيف للحصول على المركب المطلوب ) ‎YY.‏ جرام ‎٠‏ نقطة ‎vo‏ الذوبان 77 م). ‎'H NMR (299.944 MHz CDCl) [y] 1.42-1.62 (2H, m), 1.78-1.82 (3H, m), 1.95-2.01‏ ‎(3H, m), 2.39-2.69 (3H, m), 2.69-3.09 (4H, m), 3.63-3.95 (1H, m), 4.24-4.29 (1H, m),‏ ‎(1H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.26-7.29 (1H, m), 7.39 (5H, s).‏ 4.62-4.89 لا ‎١‏
‎١١“ -‏ - المثال رقم ‎(YY)‏ ‏يوضح المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-benzenesulfonyl)-[1,4'Tbipiperidinyl-1 -yl]-(4-methanesulfonyl-phenyl)-‏ ‎methanone‏ ‎٠‏ (المركب ؛ في الجدول رقم (5)). الخطوة رقم ) ‎١‏ ( : ‎4-(3,4-dichloro-phenylsulfanyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تقليب ‎١١ A) 4-Methanesulfonyloxy-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ جرام)؛ 5 )1,10 ‎(da‏ من ‎4-dichlorothiophenol‏ 3 )10, مل) معاً في أسيتو نيتريل ‎Yoo ) acetonitrile ٠‏ مل) ‎٠‏ وتمت إضافة كربونات البوتاسيوم ‎AAT ) Potassium carbonate‏ جرام). وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎YA‏ ساعة وبعد ذلك تمت إضافة المياه» وثم استخلاص المادة الناتجة بداي كلورو ميثان ‎as . dichloromethane‏ تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وغسلها بالماء؛ وتجفيفها ب (م14850)؛ وأدى التبخير إلى الحصول على المركب الفرعي المطلوب ‎٠4 OA)‏ جرام). ‎'H NMR (299.944 MHz, CDCl3) [y] 1.45 (9H, s), 1.49-1.62 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), Ve‏ ‎(2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 7.21-7.57 (3H, m).‏ 2.89-2.98 ‎YOAY‏
‎1١ -‏ - الخطوة 7: ‎4-(3,4-dichloro-benzenesulfonyl)-piperidine- 1 -carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تقليب المنتج من الخطوة ‎١( ١‏ جرام) و ‎m-chloroperbenzoic acid‏ )1,19 جرام) عند درجة حرارة الجو المحيط في داي كلورو ميثان ‎(Ja ٠١( dichloromethane‏ لمدة 18 ساعة. وتم م تقليب ميتا باي سولفيت الصوديوم ‎Sodium metabisulphite‏ )1,19 جرام) في الماء )© مل) واستمر التقليب لمدة ‎Coal‏ ساعة واستمر التقليب بداي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . وتم غسل النواتج المتجمعة بمحلول بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة؛ وتجفيفها (باستخدام ,50ع14) » وتم التبخير للحصول على المركب الفرعي المطلوب (4 ‎٠١,7‏ جرام). ‎"H NMR (399.978 MHz, CDCl) [v] 1.45 (9H, 5), 1.56-1.65 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 7.93-7.98 ve‏ 2.62-2.70 ‎(1H, m).‏ الخطوة ¥ : ‎4-(3,4-dichloro-benzenesulfonyl)-piperidine‏ ‏ثم نزع حماية المنتج في الخطوة رقم ) ْ( وتلاه استخدام الإجراء المتبع في الخطوة رقم )2<( . ‎NMR (299.944 MHz, CDCl) [y] 1.64-1.71 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.55-2.64‏ زا ‎(2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.92-7.98 (1H, m). Vo‏ ‎YOAY‏
— م \ ‎١‏ _ الخطوة رقم ) 2 ( : ‎4-(3,4-dichloro-benzenesulfonyl)-[ 1,4']bipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم استخدام منتج الخطوة ¥ في ظروف أمينة اختزالية باستخدام ‎4-oxo-piperidine-1-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ وذلك باتباع إجراء المثال رقم ‎(Y)‏ الخطوة أ. © الخطوة رقم )0(: ‎4-(3,4-Dichloro-benzenesulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl‏ ‏ثم نزع حماية المنتج االذي ثم الحصول عليه في الخطوة رقم ) ‎t‏ ( وتلاه استخدام الإجراء الموضح في المثال رقم ) ‎(Y‏ الخطوة ب. ‎"H NMR (299.946 MHz, 014150-09 [y] 1.34-1.62 (5H, m), 1.70-1.85 (4H, m), 2.13‏ ‎(3H, 1), 2.72-3.04 (4H, m), 3.27 (3H, 5), 3.37-3.48 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 7.63 (2H,‏ ‎d), 7.81 (1H, dd), 7.95-8.00 (3H, m), 8.06 (1H, 4d). yo‏ الخطوة 6: ‎[4-(3,4-dichloro-benzenesulfonyl)-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-yl}-(4-methanesulfonyl-phenyl)-‏ ‎methanone‏ ‏تم إقران منتج الخطوة رقم )©( ب ‎4-methanesulfonyl-benzoic acid‏ وذلك باتباع الإجراء في ‎yo‏ المثال رقم ) ‎Y‏ ( الخطوة (ج) ‎YOAY‏
- ١١- 'H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) [y] 1.34-1.62 (5H, m), 1.70-1.85 (4H, m), 2.13 (3H, t), 2.72-3.04 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 7.63 (2H, d), 7.81 (1H, dd), 7.95-8.00 (3H, m), 8.06 (1H, d). ‏(مركب‎ 4-(3,4-Dichloro-benzenesulfonyl)-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-yl]-phenyl-methanone benzoic acid ‏المثال رقم )0( الجدول رقم (©). وتم إقران منتج الخطوة )0( مع حمض بنزويك‎ © ‏الخطوة (ج). ا‎ (Y) ‏وباتباع الإجراء المثال رقم‎ 'H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) [y] 1.31-1.69 (5H, m), 1.82 (3H, d), 2.15 (2H, d), 2.69-2.75 (1H, m), 2.90-2.97 (4H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 7.39 (SH, dt), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, d). { Yy ) ‏المثال رقم‎ ١ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 3-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[ 1,4 Tbipiperidinyl-1'-carbonyl]-1-ethyl-7-methyl-1H- [1,8]naphthyridin-4-one .))١( ‏من الجدول رقم‎ 0¥E ‏(المركب رقم‎ ‏جرام؛ أنظر الخطوة ب من‎ 7 ) 4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'bipiperidine ‏م ثمت إذابة‎ : ‏مل)؛ وتمت إضافة‎ ©) dichloromethane ‏المثال رقم (7)) وذلك في داي كلورو ميثان‎ ‘PYBROP'™) bromo-tris- pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate ‏جرام)؛ و‎
YOAV
- WV - 1-ethyl-7-methyl-4-0x0-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid ‏ساعة عند درجة‎ ١١ ‏مل). وبعد‎ «,Yo¢t) triethylamine ‏أمين‎ Ji ‏جرام)؛ و تراي‎ ., 5( ‏مائي. وتم‎ NaHCO; ‏ومحلول‎ « dichloromethane ‏حرارة الغرفة تمت إضافة داي كلورو ميثان‎ ‏؛ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية‎ dichloromethane ‏استخلاص المنتج بداي كلورو ميثان‎ ‏[باستخدام نظام‎ RPHPLC ‏هت بالماء؛ وتجفيفها ب_ ب0كعا/ل وتم تركيزها . ولقد أدت التنقية بواسطة‎ ‏مائي (7001))؛ (وتمت إزالة الزيادة في‎ 111,06 MeCN 780) ‏تصفية تتابعية‎ sake
NaHCO; ‏وتم الغسل ب‎ ethyl acetate ‏بواسطة إذابة المركب في أسيتات الإيثيل‎ NH,OAC ‏وتبخير المذيب]‎ Magnesium sulfate ‏مشبع؛ وتلاه تجفيف المواد العضوية بكبريتات الماغنسيوم‎ ٠ إلى الحصول على المركب المطلوب ‎AE)‏ ,+ جرام؛ نقطة الذوبان ‎YAS‏ = 190 م). ‎MS: APCI" (M-+H) 543 'H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) [y] 1.37 3H, t), 1.47-1.69 ٠‏ ‎(5H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.36-2.41 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m),‏ ‎3H, s), 2.70-2.79 (3H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 4.38-4.57 (4H,‏ 2.66 ‎m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 8.37‏ ‎(1H, 5), 8.43-8.45 (1H, m).‏ (Y€) ‏المثال رقم‎ ١ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 4-[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]-2H-isoquinolin-1-one .))١( ‏من الجدول رقم‎ OYY ‏(المركب رقم‎
YoAY
جما - تمت إذابة ‎+,Y) 4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'Tbipiperidine‏ جرام؛ أنظر الخطوة ب من المثال رقم ‎((Y)‏ وذلك في ‎(gla‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )© مل)؛ وتمت إضافة ‎bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate‏ (010 07810 ‎+,£Y0‏ جرام) 5 ‎+1,Y1) 1-0x0-1,2-dihydro-isoquinoline-4-carboxylic acid‏ جرام)؛ © وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )4,04 مل). وبعد ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ¢ ومحلول ‎NaHCO;‏ ماني. وتم استخلاص المنتج ‎(gla‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية بالماء؛ وتجفيفها ب ‎«MgSO,‏ وتم تركيزها. ولقد أدت التنقية بواسطة ‎RPHPLC‏ [باستخدام نظام مادة تصفية تتابعية )£0 ‎NHsOAc [MeCN‏ مائي )),+7( إلى 7455 من ,14850 وتم تركيزها)؛ ‎Cig)‏ ‎٠‏ إزالة أي زيادة في 1110/6 بواسطة إذابة المركب في أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم الغسل ب ‎NaHCO;‏ مشبع؛ وتلاه تجفيف المواد العضوية بكبريتات الماغنسيوم ‎Magnesium sulfate‏ وتبخير المذيب] إلى الحصول على المركب المطلوب )107+ جرام). ‎(M+H) 500 'H NMR (299.944 MHz CDCl) [y] 1.37-1.66 (2H, m), 1.73-‏ 01طم ‎MS:‏ ‎(3H, m), 1.93-2.05 (3H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.75-2.86 (2H,‏ 1.88 ‎m), 2.86-3.09 (2H, m), 3.71-3.90 (1H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 4.77-4.93 (1H, m), 6.75 Vo‏ ‎(1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27-7.32 (3H, m), 7.54-7.67 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.74 (1H, t),‏ ‎(1H, d).‏ 8.46 ‎YOAY‏
‎١١٠9 -‏ - المثال رقم ) ‎Yo‏ ( يوضح المثال تحضير : ‎[4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'Tbipiperidinyl-1'-yl]-(6-fluoro-imidazo [1,2-a]pyridin-2-‏ ‎yl)-methanone‏ ‏م (المركب رقم 074؛ الجدول رقم ‎.))١(‏ ‏الخطوة 0( : ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester yuan‏ تمت إضافة إيثيل برومو بيروفات ‎(Je ٠١7 ©( ethyl bromopyruvate‏ إلى محلول من ‎2-amino-‏ ‎٠١١( 5-fluoropyridine‏ جرام) في إيثر الداي إيشيل ‎YO) diethyl ether‏ مل). وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة. وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وتمت تجزكة المادة ‎Aina!‏ بين ‎٠‏ أسيتات الإيثيل ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل)؛ ومحلول بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي ) ‎١ ve‏ 6 . وثم فصل الطبقة العضوية ¢ وتجفيفها (على كبريتات الماغنسيوم ‎٠ ( magnesium sulfate‏ وتمت إزالة المذيب بواسطة التبخير. وتمت تنقية المادة المتبقية باستخدام بكروماتوجراف وميضي (سيليكا ‎silica‏ ( وتمت التصفية التتابعية بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ : هكسان ‎)١ :¥) hexane‏ للحصول على المركب الفرعية حيث كان على هيئة مادة صلبة عديمة ‎Vo‏ اللون ‎١ , Y)‏ جرام). ‎(2H, ), 7.19‏ 4.46 بن ‎MS: ES” (M+H) 209 'H NMR (399.98 MHz, CDCl) [y] 1.44 (3H,‏ ‎(1H, ddd), 7.68 (1H, dd), 8.07-8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s).‏ ‎YoAY‏
د ‎١ Y‏ _ الخطوة ب: ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ تم ‎gla)‏ محنول من ‎١ ) 6-fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester‏ جرام) في ¢ 4 ‎HCL‏ وذلك لمدة 3 ‎Sale la‏ . وثم تبخير المذيب للحصول على المركب الفرعي المطلوب حيث كان عبارة عن مادة صلبة بيضاء اللون ) ‎AT‏ ,+ جرام) . ‎MS: ES” (M+H) 181 11111 (399.98 MHz, DMSO-D6) [y] 7.81-7.89 (2H, m), 8.71 °‏ ‎(1H, s), 9.03 (1H, s).‏ الخطوة )—( : ‎[4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-yl]-(6-fluoro-imidazo [1,2-a]pyridin-2-‏ ‎yl)-methanone‏ ‎+,Y) 4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4]bipiperidine ٠١‏ جرام؛ أنظر مثال خطوة المثال ‎(Y)‏ ‏وذلك في داي كلورو ميقثان ‎dichloromethane‏ )© مل) ‎bromo-tris-pyrrolidino-‏ ‎‘PYBROP™) phosphonium hexafluorophosphate‏ , ؛ جرام)؛ وتمت إضافة 6 ‎(pla +1 Y1) fluoro-imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ وتراي إيثهل أمين ‎triethylamine‏ )© 4 مل). وبعد ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة داي كلورو ‎vo‏ ميثان ‎dichloromethane‏ وو1101100. وتم استخلاصض المنتج بداي كلورو ‎Oldie‏ ‎dichloromethane‏ « وتم غسل نواتج الاستخلاص الطبقات بالماء؛ وتم تجفيفها ب ,04850 وتركيزها. ولقد أدت التنقية بواسطة ‎HPLC‏ (باستخدام نظام مادة تصفية تتابعية )7£0 ‎MeCN‏ ‎NH,OAC‏ مائي (70.1) إلى 790 من ‎NHyOac [MeCN‏ (72001))؛ (وتمت إزالة الزيادة في 071,06 بواسطة إذابة المركب في أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ وتم الغسل ب ‎NaHCO;‏ ‎YOAY‏
= 17١ - ‏وتبخير المذيب‎ Magnesium sulfate ‏مشبع؛ وتلاه تجفيف المواد العضوية بكبريتات الماغنسيوم‎ ‏جرام).‎ ١٠١ £) NHs0ac [MeCN ‏ب‎ ‎MS: APCI" (M+H) 491 '"H NMR (399.978 MHz, ‏موص‎ [v] 1.61 (1H, qd), 1.75-2.02 (7H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.75-2.86 (3H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 5.23-5.32 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), ° 7.16 (1H, ddd), 7.30 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.07 (2H, s). (Y1) ‏رقم‎ Jud : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'bipiperidinyl-1'-carboxylic acid phenylamide 4-(3,4-dichloro- ‏وذلك إلى محلول من‎ Phenylisocyanate ‏إضافة فينيل أيزو سيانات‎ way. ‏الخطوة رقم (ب)؛ وب) ذلك في‎ (Y) ‏جرام أنظر المثال رقم‎ +,Y) phenoxy)-[1,4']bipiperidine ‏مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى‎ ©) dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ ‏ساعة. وتم ترشيح ناتج الترسيب»؛ وغسله في داي كلورو ميثان‎ ١١ ‏لمدة‎ 9 Yy ‏مل لمرتين)؛ وبعد ذلك. تم الحصول على متبلرات من أسيتو نيتريل‎ ©) dichloromethane
SY) ‏على المركب المطلوب الذي كان على هيئة مادة صلبة مترسبة‎ J asl acetonitrile vo .)7١١ - 7١١ ‏جرام؛ نقطة الانصهار‎ ‏ترا‎ NMR (DMSO-Ds) [y] 1.35 (2H, qd), 1.53-1.62 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.72-2.78 (4H, m), 4.15 (2H, d), 4.39- 4.45 (1H, m), 6.91 (1H, tt), 6.98 (1H, dd), 7.19-7.23 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.43-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, d), 8.46 (1H, s). Vv.
YOAY
‎١77 -‏ - ثم تحضير ‎4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-[1,4'Tbipiperidinyl-1'-carbothioic acid phenylamide‏ وذلك باستخدام الطريقة الموضحة في المثال رقم ‎oY)‏ ويتم استخدام فينيل أيزو ثيانات ‎. 8 VAY - ١67 ‏(نقطة الانصهار‎ ¢ phenylisothiocyanate 'H NMR: (DMSO0-d6) [y] 1.39-1.49 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.79 (2H, d), 1.89-1.96 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.54-2.63 (1H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.04 (2H, t), 4.39-4.46 (1H, ° m), 4.72 (2H, d), 6.98 (1H, dd), 7.06-7.10 (1H, m), 7.23-7.30 (5H, m), 7.49 (1H, d), 9.24 (1H, s). (YY) ‏المثال رقم‎ : ‏يوضح هذا المثال تحضير‎ 4-(3,4-dichloro-phenoxy)-[1,4'Tbipiperidinyl-1'-carboxylic acid (3-methanesulfonyl- ١ phenyl)-amide (0 ‏والجدول‎ of ‏(المركب‎ ‏ميكرو لتر؛ 0“ 7)؛ وذلك إلى‎ ٠٠١( hydrogen peroxide ‏تمت إضافة فوق أكسيد الهيدروجين‎ ‏جرام في حمض تراي فلورو‎ IV) 17 ‏من الجدول‎ ٠١١ ‏حرارته صفر‎ da ‏محلول مبرد‎ ‏الخليط حتى وصل إلى درجة حرارة الجو المحيط؛‎ ds .)١( ( trifluoroacetic acid lad ‏م‎ ‏مولار‎ Vd ‏حتى يتم الوصول‎ (Jo ©) ‏وتم التقليب لمدة ساعة أخرى. وتم إخماد المحلول بالماء‎ ‏000:نل0؛ وتم عمل القاعدة حتى الوصول إلى رقم‎ hydroxide ‏من هيدروكسيد صوديوم‎ ‏وتم فصل‎ . ethyl acetate ‏مولار من محلول مستخلص بأسيتات الإيثيل‎ 7 pH ‏هيدروجيني‎ ‏المحلول العضوي؛ وغسله بالماء(ه مل لمرتين)؛ وتم تجفيفها على ,14850 وتم تبخير ناتج‎ ‏؛ وتمت‎ acetonitrile ‏الترشيح للحصول على مطاط. وتمت إذابة المطاط في أسيتو نيقريل‎ ٠ ‏؛ وتمت التصفية التتابعية باستخدام أسيتو‎ Nova Pak column ‏(عمود‎ RPHPLC ‏تتقيته ب‎
YoAY
- YY - ‏وتم‎ .)١ ) ammonium acetate ‏جرام # من أسيتات الأمونيوم‎ ٠,١ [ acetonitrile ‏نيتريل‎ ‎ia ‏تبخير الأجزاء المتجمعة وكانت آلفة للشحم للحصول على المركب المطلوب الذي على‎ ٠ )٠.07( ‏مسحوق عديم اللون‎ 1>H NMR (DMSO-D6) [y] 1.31-1.42 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.89- 1.96 (2H, m), 2.36-2.43 (3H, m), 2.74-2.82 (4H, m), 3.16 (3H, 5), 4.18 (2H, d), 4.42 (1H, ‏هه‎ ‎septet), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.44-7.52 (3H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.09 (1H, 1), 8.90 (1H, 5). ‏ويتم تقديم نقطة الانصهار لمركبات محددة واضحة في الجداول‎ NMR ‏يتم تقديم بيانات بروتون‎ ‏يلي.‎ Lad VIL VI ‏لمركبات محددة في الجدولين‎ VI
YOAY
‎١76 -‏ - الجدول رقم (6) رقم
‎5 )020( 1.97-1.69(2H, m), 2.21-2.08(2H, m), 2.51-2.23(4H,m). 3.07-2.96 07 (1H, m), 3.31 -3.17(2H, m), 3.45 -3.32(2H, m), 3 56-3.45(1H, m), 3.75-
‎3.56(2H, m), 4.88-4.70(3H, m),7.07-7.02(1H, m), 7.36-7.30(1H, m), 7.46-
‎7.37(1H, m),7.55(2H, d), 7.74-7.72(1H, m
‎8(CDCls) 1.67-1.41(2H, m), 1.86-1.76(3H, m), 2.04-1.93(3H.m), 2.51- (I) A 2.42(3H, m), 2.62-2.56(1H, m), 2.88-2.76(3H, m),3.06(1H, 1), 3.66(1H. d)
‎4.28(1H, septet), 4.76(1H, d), 6.75(1Hdd), 6.99(1H, d), 7.31(1H, d), 7.56(2H,
‎d), 8.28(2H, d
‎8 (CD;OD) 1.59-1.41(2H, m), 1.83-1.68(2H, m), 2.08-1.93(4H,m), 2.56- (I) YA 2.48(4H, m), 2.68-2.61(1H, m), 2.91-2.80(3H, m3.15-3.02 (1H, m), 3.71-
‎3.57(1H, m), 4.23-4.14(1H, m4.40(1H, septet), 4.50 (3H, s), 4.75-4 57(1H,
‎m), 6.91(1H, dd7.12(1H, d), 7.40(1H, d), 7.66(2H, d), 8.04(2H. d
‎8 )00:00( 1.62-1.42(2H, m), 1.94-1.72(3H, m), 2.11-1.98(3H,m), 2.61- 0 2.52(2H, m), 2.95-2.82(3H, m), 3.15(1H, )3.68-3.63)111, m), 4.42(1H, eptet),
‎4.71-467(2H, m),6.91(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.40(1H, d), 7.60(2H, d),
‎7.86(2H, d
‎8 (CD;OD) 2.06-1.76(3H, m), 2.45-2.12(5H, m), 3.05-2.88(1H,m), 3.42- (I) vv 3.25(3H, m), 3.71-3.50(2H, m), 3.93-3.74(1H,m), 4.63(1H, septet), 4.94-
‎4.82(2H, m), 7.03-6.95(1H, m7.24(1H, dd), 7.47-7.42(1H, m), 7.71-7 66(1H,
‎m), 7.78(1Htd), 7.90-7.86(2H, m
‎8(CDCI5) 1.50-1.27(2H, m), 1.90-1.75(5H, m), 2.02-1.92(2H,m), 2.56- 0١ 2.39(4H, m), 2.63(1H, 1), 2.81-2.72(2H, m),3.09-3.01(3H, m), 3.82(2H, ), 3.91(1H, d), 4.25(1H, septet) 4.67(1H, d), 6.75(1H, dd), 6.99(1H, d), 7.31(1H, dd), 7.45(2H,d), 7.90(2H, d
- \Yo -
(DMSO-D6) 1.61-1.44(2H, m), 2.24-2.01(4H, m),2.61-2.53(2H, m), 3.16- (V) Y.¥ 2.99(2H, m), 3.60-3.30(5H, m),3.67(2H, 5), 3.77(3H, 5), 4.13(1H, d),
4.53(1H, d),4.69-4.60(1H, m), 7.05(1H, ddd), 7.14(1H, d), 7.42-7.25(3H,m),
7.55(2H, dd), 10.98-10.78(3H, m
8 ((CD3),CO) 1.26(2H, quintet), 1.76-1.58(4H, m),1.98-1.90(2H, m), 2.42- (I) ٠٠ 2.35(2H, m), 2.68-2.45(2H, m),2.81-2.71(2H, m), 3.00(1H, 1), 3.70(2H, ‏ب(‎
4.00(1H, d),4.39(2H, septet), 4.51(1H, d), 6.92(1H, dd), 7.07-7.01(2H, m),
7.13(1H, d), 7.30-7.25(2H, m), 7.40(1H, d
5 (DMSO-D6) 1.58-1.44(2H, m), 2.28-1.97(5H, m),2.59-2.53(2H, m), 3.18- 09٠ 2.93(3H, m), 3.34-3.25(1H, m),3.51-3.36(2H, m), 3.66-3.56(2H, m),
4.11(1H, d),4.53(1H, d), 4.64(1H, septet), 6.92-6.82(2H, m), 6.99(1H, d)
7.10-7.03(1H, m), 7.36(1H, dd), 7.55(1H, ddd),10.99-10.87(1H, m
8 ((CD3);CO) 1.71-1.51(2H, m), 2.13-2.08(2H, m),2.40-2.21(3H, m), 2.61- (I) Yve 2.54(1H, m), 3.05(1H, 1),3.55-3.15(6H, m), 3.69-3.61(2H, m), 4. 16(1H,
d),4.76-4.63(2H, m), 4.91-4.86(1H, m), 6.78-6.76(2H, m),7.12-7.02(3H, m),
7.32(1H, dd), 7.51(1H, dd
5 (DMSO-D6) 1.55-1.42(2H, m), 2.25-1.96(6H, m),2.66-2.54(2H, m), 3.14- (I) Yé¢ 2.96(2H, m), 3.32-3.26(1H, m),3.51-3.35(2H, m), 3.62(3H, 5), 3.71-3.64(2H,
m), 3.74(6H,8), 4.14(1H, d), 4.54(1H, d), 4.66 4.58(1H, m), 6.53(2H, 5),
7.04(1H, dd), 7.35(1H, d), 7.54(1H, tt
‎1.47-1.19(2H, m), 2.00-1.76(6H, m), 2.62-2.37(4H,m), 2.80- (I) Yor‏ (وا5)000 ‎2.70(2H, m), 2.98(1H, 1), 3.65(2H, 5), 3.88(3H, 5),3.92-3.89(1H, m),‏ ‎4.25(1H, septet), 4.68(1H, d),6.77-6.72(1H, m), 6.89(1H, d), 6.94-6.92(2H,‏ ‎m),7.01-6.96(2H, m), 7.30(1H, dd)‏
‎YOAY
- ١77 - (DMSO-D) 1.40-1.26(3H, m), 1.78-1.59(5H, m), (I) YoA 1.98-1.92(1H, m), 2.17(3H, 5), 2.21(3H, 5), 2.45-2.37(2H, m) 2.60-2.48(3H, m), 3.01(1H, 1), 3.70-3.57(2H, m), 3.89(1H, d),4.39(1H, septet), 4.55(1H, d), 7.00(1H, d), 7.13(1H, d),7.41(1H, d), 7.95-7.89(3H, m 8(CDCls) 1.74-1.61(2H, m), 2.21-2.09(3H, m), 2.32-2.25(1H,m), 2.48(1H, 1) (I) Y1v 2.67-2.53(2H, m), 2.89(1H, 1),3.31-3.05(5H, m), 3.71(4H, s), 3.82(2H, $5), 4.08(1H, d),4.59-4.53(1H, m), 4.94(1H, d), 6.89 (1H, dd), 6.93(1H, dd).6.97(1H, d), 7.34(1H, d), 7.40(1H, d), 7.58-7.54(1H. m) 8(CDCls) 1.24(1H, da), 1.41(1H, dg), 1.88-1.72(4H, m),2.00-1.91(2H, m) (I) YA 2.53-2.37(3H, m), 2.59(1H, d),2.78-2.70(2H, m), 2.98(1H, 1), 3.73(2H, 5), 3.89(1H, d),4.24(1H, septet), 4.68(1H, d), 6.74(1H, dd), 7.03-6.91(4H, m),7.29-7.25(1H, m), 7.30(1H, d 8(CDCly) 1.18(1H, da), 1.40(1H, dq), 1.86-1.68(4H, m),2.00-1.91(2H, m), 0 7 2.43-2.35(2H, m), 2.48(1H, td),2.57(1H, dt), 2.77-2.68(2H, m), 2.95(1H, dt), 3.74(2H, 5),3.91(1H, d), 4.23(1H, septet), 4.69(1H, d), 6.74(1H, dd),6.98(1H, d), 7.35-7.23(6H, m 5 (DMSO-D6) 1.74-1.59(5H, m), 1.77(3H, dq), 2.65-2.36(4H,m), 2.86- (I) Yve 2.74(6H, m), 2.95(1H, 1), 3.74(3H, 8(, 3.93(1H, d),4.40(1H, septet), 4-5311 d), 6.73-6.70(1H, m),6.80-6.78(2H, m), 6.93(1H, dd), 7.18-7.13(2H, m),7.41(1H, d 5 ((CD2),CO) 1.63-1.51(2H, m), 2.02-1.98(2H, m),2.21-2.15(2H. m), 2.58- (I) Yv1 2.31(4H, m), 2.96(1H, 1),3.40-3.03(4H, m), 3.60-3.49(2H, m), 3.72(3H, 5) 4.02(1H, d), 4.63-4.55(1H, m), 4.77-4.72(1H, m),6.76(1H, 1), 6.84(1H, d), 6.96-6.93(1H, m), 7.03(1H, d),7.11-7.07(1H, m), 7.16-7.15(1H, m), 7.37- 7.31(1H, m)
YOAY
- YY - 8 (CD;OD) 1.90-1.63(2H, m), 2.49-2.05(6H, m),3.28-2.87(7H, m), 3.84- (I) YAY 3.44(5H, m), 4.69-4.56(1H, m),4.85-4.78(2H, m), 7.04-6.94(1H, m), 7.26- 721(1H, m),7.45(1H, 1), 7.60-7.55(3H, m), 7.64-7.61(1H, m) 7.66(1H, 1), 7.77-7.73(2H, m), 7.85-7.81(2H, m 8 ‏(00و00)‎ 1.98-1.71(3H, m), 2.46-2.11(5H, m),3.18-2.98(1H, m), 3.45- (I) YO 3.26(2H, m), 3.70-3.46(4H, m),3.86(3H, 5), 4.66-4.56(1H, m), 4.84-4.80(2H, m), 7.04-6.94(3H, m), 7.27-7.20(1H, m), 7.47-7.42(3H, m (CDsOD) 1.88-1.73(2H, m), 2.22-1.92(5H, m), 2.31(1H,d), 2.87-2.79(1H, (I) Yar m), 3.06-2.87(1H, m), 3.17(3H, 5),3.57-3.31(5H, m), 455-4 44(1H, m), 4.73- 4.65(2H, m),6.92-6.82(1H, m), 7.12(1H, td), 7.40-7.31(2H, m), 7.63(1H, dt), 7.75-7.68(1H, m), 7.99(1H, dt 8 (CD;OD) 1.98-1.70(2H, m), 2.45-2.08(6H, m), 2.97(1H.t), 3.21(3H, 5) (I) vat 3.41-3.21(3H, m), 3.72-3.49(3H, m),4.67-4.56(1H, m), 4.95-4.81(2H, m), 7.03-6.94(1H, m).7.27-7.20(1H, m), 7.47-7.42(1H, m), 7.74-7.62(1H, m),8.02(1H, ddd), 8.13(1H, dd 8 (CDOD) 2.04-1.74(3H, m), 2.36-2.12(4H, m) 2.48-2.40(1H, m). 3.03- (I) Yao 2.87(1H, m), 3.43-3.15(3H, m),3.80-3.47(3H, m), 4.68-4.58(1H, m), 4.85- 4.80(2H, m),5.13(2H, 5), 7.03-6.96(1H, m), 7.27-7.21(1H, m),7.46-7.42(1H, m), 7.63-7.56(3H, m), 7.79-7.69(4H, m).8.12(1H. d 5 )00:00( 2.46-1.75(8H, m), 2.96(1H, 1), 3.32(2H, 5).3.72-3.19(4H, m), (I) ¥41 3.97-3.92(1H, m), 4.69-4 56(1H, m) 4.98-4.79(2H, m), 7.03-6 94(1H, m), 7.24(1H, d),7.69-7.35(10H, m 8 (CD:OD) 1.66-1.51(2H, m), 1.89-1.69(3H, m),2.08-1.96(3H, m), 2.71- (I) Yav 2.50(3H, m), 3.01-2.81(3H, m),3.24-3.10(1H, m), 3.84-3.71(1H, m), 4.46- 4.38(1H, m),4.79-4.67(1H, m), 6.92(1H, dd), 7.14(1H, d), 7.41(1H, 0 7.81(1H, dd), 8.39(1H, d), 8.71(1H, s)
YOAV
- \YA- ‏(00و00)‎ 1.33(3H, 0, 1.62-1.41(2H, m), 1.95-1.74(3H, m),2.11-1.98(3H, (I) 78 m), 2.73-2.52(3H, m), 2.95-2.79(3H, m),3.03(2H, q), 3.26-3.09(1H, m), 3.93- 3.78(1H, m),4.48-4.39(1H, m), 4.78-4.56(1H, m), 6.91(1H, dd),7.11(1H, d), 7.42-7.34(5H, m 5 (CD;OD) 1.99-1.72(3H, m), 2.36-2.11(4H, m), 2.44(1H, d),3.06-2.87(1H, (I) 4 m), 3.42-3.23(2H, m), 3.71-3.46(4H, m),3.95-3.77(1H, m), 4.67-4.55(1H, m), 4.84-4.80(1H, m),7.03-6.94(1H, m), 7.27-7.20(1H, m), 7.47-7.43(1H, m),7.66-7.61(2H, m), 7.87-7.81(2H, m 5 (CDsOD) 1.96-1.72(3H, m), 2.33-2.09(4H, m),2.46-2.41(1H, m), 3.02- (1) ve. 2.87(1H, m), 3.43-3.22(3H, m),3.72-3.47(3H, m), 3.93-3.78(1H, m), 4.66- 4.56(1H, m),4.84-4.80(1H, m), 7.03-6.94(1H, m), 7.28-7.24(1H, m),7.47- 7.43(1H, m), 7.59(2H, d), 7.83(2H, d (500.076MHz, DMSO-D6) § 1.33-1.44(m, 2H), 1.55-1.60(m, 07. 2H), 1.66-1.73(m, 1H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.91(s, 3H),1.91-1.96(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.39(t, 2H), 2.55(t, 1H),2.74-2.79(m, 3H), 2.94-3.04(m, 1H), 3.56-3.66(m, 1H),4.42(septet, 1H), 4.45-4.52(m, 1H), 6.98(dd, 2H), 7.02(d, 2H),7.25(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.49(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.66(s, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) 5 1.36(dq, 2H), 1.54-1.60(m, 2H),1.72-1.75(m, (I) vo 2H), 1.91(s, 3H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.05(s, 3H),2.39(t, 2H), 2.74-2.78(m, 2H), 2.80-2.87(m, 1H),4.05-4.19(m, 2H), 4.42(septet, 1H), 5.22(s, 2H), 6.58(d, 1H).6.97-6.99(m, 2H), 7.00(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) 8 1.54-1.63(m, 4H), 1.69-1.82(m,4H), 1.91- (I vv 1.96(m, 2H), 1.91(s, 3H), 2.35-2.44(m, 2H),2.73-3.04(m, 7H), 4.39-4.46(m, 2H), 6.48-6.49(m, 1H),6.98(d, 1H), 7.02-7.07(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.34(t, 1H),7.49(d, 1H), 7.62(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) § 1.33(t, 3H), 1.36-1.43(m, 2H),1.54-1.60(m, 2H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.91-1.96(m, 2H),1.91(s, 3H), 2.39(t, 2H), 2.51-2.55(m,
YOAY
- ١79 - 1H), 2.74-2.79(m,2H), 3.79(s, 3H), 4.01-4.05(m, 1H), 4.02(q, 2H), 4.42(septet, 1H), 4.47-4.53(m, 1H), 6.94(s, 2H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) § 1.37-1.46(m, 2H), 1.54-1.61(m,2H), 1.67- (I) Yo 1.83(m, 2H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.91(s, 3H),2.40(t, 2H), 2.53-2.58(m, 1H), 2.74-2.80(m, 2H),2.99-3.10(m, 1H), 3.63-3.74(m, 1H), 4.42(septet, 1H),4.46-4.54(m, 1H), 6.29-6.30(m, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.43- 7.44(m, 1H), 7.48(t, 3H), 7.64(d, 2H (5600.076MHz, DMSO-D6) § 1.22-1.40(m, 2H), 1.54-1.61(m, (1) vel 2H), 1.75(t, 2H), 1.91-1.96(m, 2H), 2.38(t, 2H),2.53-2.60(m, 1H), 2.71- 2.77(m, 2H), 3.03(t, 1H), 3.79(s,2H), 3.98-4.03(m, 1H), 4.36-4.40(m, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.50(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.57(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) 6 1.17-1.31(m, 2H), 1.53-1.59(m 2H), 1.69(t, 2H), (1) ‏لا‎ ‎1.88-1.94(m, 2H), 2.35(t, 2H),2.45-2.52(m, 1H), 2.68-2.74(m, 2H), 2.95(t,1H), 3.50(s,2H), 3.59(s, 3H), 4.06-4.10(m, 1H), 4.36-4.43(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.49(d, 1H (500.076 MHz, DMSO-D6) ‏ة‎ 1.03(dq, 1H), 1.18(dq, 1H),1.49-1.58(m, 3H), 078 1.68(d, 1H), 1.83-1.90(m, 2H), 1.91(s, 3H),2.23-2.30(m, 2H), 2.41-2.49(m, 3H), 2.57-2.67(m, 2H),2.90(t, 1H), 3.66(q, 2H), 4.01(d, 1H), 4.38(septet, 1H), 4.43(d,1H), 6.58(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 7.07(d, 1 H), 7.12(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.58(s, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) § 1.46-1.56(m, 2H), 1.89-1.98(m, 2H), 2.03- (I) v9 2.18(m, 4H), 2.23(d, 1H), 2.55-2.61(m, 1H),3.02-3.17(m, 4H), 3.42-3.51(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.16(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.60-4.66(m, 1 H), 6.93-6.97(m, 1H),7.01-7.09(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.34-7.38(m, 1H),7.54- 7.58(m, 1H
YOAY
١. (600.076MHz, DMSO-D6) 5 1.11(t, 3H), 1.39-1.48(m, 2H), 09 1.55-1.60(m, 2H), 1.65-1.72(m, 1H), 1.81-1.87(m, 1H),1.90-1.95(m, 2H), 1.90(s, 3H), 2.39(t, 2H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.36(q, 2H),3.47-3.55(m, 1H), 4.42(septet, 1H), 446-4 54(m, 1H),6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.72-7.78(m, 2H),7.86(s, 1H), 7.96(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) 0.92(t, 3H), 1.40-1.49(m, 2H),1.56-1.64(m, 2H) (I) 7١ 1.57(sextet, 2H), 1.65-1.73(m, 1H),1.81-1.88(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.91- 1.96(m, 2H),2.36-2.44(m, 2H), 2.54-2.61(m, 1H), 2.73-2.84(m, 2H) 3.02- 3.41(m, 1H), 3.45-3.53(m, 1H), 4.40-4.46(m, 1H),4.50-4.54(m. 1H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H),7.72-7.78(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.96(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D6) 8 0.98(d, 6H), 1.39-1.49(m, 2H),1.54-1 61(m, (I) 2H), 1.64-1.71(in. 1H), 1.81-1.87(m, 1H),1.90-1.95(m, 2H), 1.91(s, 3H) 2.02(septet, 1H), 2.39(t, 2H),2.53-2.59(m, 1H), 2.74-2.79(m, 2H), 3.03- 3.41(m, 1H),3.45-3.52(m, 1H), 4.42(septet, 1H), 4.47-4.53(m, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.88(s, 1H).7.98(d, 1H (500.076MHz, DMSO-D) 8 1.41-1.53(m, 2H), 1.54-1.62(m, 2H), 1.66- (I vv 1.74(m, 1H), 1.84-1.89(m, 1H), 1.91-1.96(m,2H), 1.91(s, 3H), 2.36-2.44(m. 2H), 2.54-2.62(m, 1H) 2.73-2.87(m, 4H), 3.10) 1H), 3.50(s, 3H), 3.52(s, 3H),3.52-3.58(m, 1H), 4.40-4.46(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H),6.97-7.00(m. 1H), 7.23-7.29(m, 1H), 7.50(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.29(d. 1H (500.076MHz, DMSO-D) 8 1.34(t, 3H), 1.35-1.41(m, 2H) 06 154-1.60(m, 2H), 1.74(d, 2H), 1.90-1.96(m, 2H), 1.90(s,3H), 2.39(t, 2H), 2.50-2.55(m, 1H), 2.73-2.79(m, 2H) 2.80-2.89(m, 1H), 4.01(q, 2H), 4.08- 4.19(m, 2H),4.42(septet, 2H), 5.06(s, 2H), 6.62(d, 1H), 6.77(d, 1H).6.81(s, 2H), 6.98(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H
YOAV
- ١١ - (DMSO-D6) 8 1.53-1.82(m, 2H), 2.02-2.36(m, 5H),2.60-2.67(m, 1H), 3.07- 0 3.15(m, 2H), 3.31-3.38(m, 1H),3.43-3.53(m, 2H), 4.12-4.19(m, 4H), 4.51(d, 1H),4.68(septet, 1H), 4.85(s, 1H), 7.06(ddd, 1H), 7.37(dd, 1H).7.56(t, 1H), 7.94(d, 2H), 8.86(d, 2H), 11.47(s, 1H (DMSO-DS) § 1.58-2.28(m, 4H), 2.67-2.84(m, 1H),2.91-3.04(m, 2H), 2.97(s, 0 2H), 3.06-3.26(m, 2H),3.24-3.42(m, 1H), 3.44-3.67(m, 3H), 3.57(s, 3H) 4.55- 4.77(m, 2H), 4.83(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H),7.35-7.58(m. 5H (DMSO-DS) 5 1.52(dg, 2H), 1.74-1.92(m, 2H), 1.93-2.04(m, 4H), 2.42- (I) ١ 2.50(m, 2H), 2.55(m, 1H),2.77-2.85(m, 2H), 2.87-2.96(m, 2H), 4.22- 4.30(m, 3H), 6.69-6.74(m, 2H), 6.76(d, 1H), 6.99(d, 1H),7.07(dd, 1H) 7.16(dt, 1H), 7.29(s, 2H), 7.32(s, 1H (DMSO-D6) 81.7 1(m, 2H), 2.18(m, 3H), 2.70(s, 3H),3.02(m, 1H), 3.15(m, (I) YA 2H), 3.32(m, 3H), 3.50(m, 2H), 4.63(m, 1H), 7.05(ddd, 1H), 7.36(m, 4H), 7.56(t, 1H), 7.66(d, 1H),8.11(s, 1H), 8.37(d, 1H (DMSO-D6) 1.40(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.79(m, 2H),1.90(m, 2H), 2.40(m, 0 2H), 2.58(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.87(m,2H), 4.30(d, 2H), 4.43(m, 1H) 6.97(dd, 1H), 7.13(m, 2H),7.25(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.49(d, 1H). 7.65(m. 2H (DMSO-D) § 1.67-1.78(m, 2H), 1.95-2.09(m, 3H),2.18-2.27(m, 2H), 077 2.44(d, 3H), 2.77-2.88(m, 1H),3.08-3.19(m, 3H), 3.33-3.52)01, 5H), 3.59- 3.67(m, 1H), 4.60-4.68(m, 1H), 4.84(s, TH), 7.05(ddd, 1H),7.14-7.27(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.55(t, 1H), 7.61(q, 1H),7.70-7.74(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 7.86-7.89(m, 1H (DMSO-D6) 5 1.65-1.80(m, 2H), 1.99-2.09(m, 2H) (I) YY 2.19-2.30(m, 3H), 2.77-2.90(m, 1H), 3.07-3.21(m, 3H),3.30-3.37(m, 3H), 3.47-357(m, 2H), 3.59-3.71(m, 1H) 4.59-4.69(m, 1H), 4.82-4.86(m, 1H), 7.05(ddd, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.49(s, 2H), 7.55) 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), ) 7.84-7.86(m, 1H), 7.92(td, 1H
YOAV
)00/150-08( § 1.64-1.78(m, 2H), 1.99-2.09(m, 2H),2.17-2.29(m, 3H), 2.70- 07 2.85(m, 1H), 3.04-3.19(m, 3H),3.28-3.38(m, 3H), 3.31(s, 3H), 3.46-3.55(m, 2H), 3.66(t,2H), 4.12(t, 2H), 4.56-4.68(m, 1H), 4.81-4.86(m, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.04(dd, 1H), 7.05(ddd, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.55(t, 1H (CDCI3) 8 1.45(s, OH), 1.48-1.67(m, 4H), 1.75-1.85(m, 2H),1.90-2.03(m, (I) vve 3H), 2.42-2.51(m, 2H), 2.56(m, 1H) 2.71-2.84(m, 3H), 2.91-3.06(m, 1H), 3.54(q, 2H),3.75-3.88(m, 1H), 4.03), 2H), 4.27(septet, 1H),4.68-4.82(m, 1H), 4.93-5.01(m, 1H), 6.75(dd, 1H),6.90-7.00(m, 3H), 7.25-7.32(m, 3H (DMSO-D6) 5 1.70-1.84(m, 2H), 2.00-2.09(m, 2H),2.20-2.29(m, 3H), 2.81- 0 2.91(m, 1H), 3.09-3.21(m, 3H),3.28-3.38(m, 3H), 3.48-3.57(m, 2H), 3.61- 3.70(m, 1H),4.61-4.72(m, 1H), 4.82-4.86(m, 1H), 7.05(ddd, 1H),7.14- 7.27(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.56(t, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.80(d, 1H (DMSO-D6) & 1.70-1.78(m, 2H), 2.00-2.09(m, 2H),2.18-2.26(m, 2H), 3.05- 0 3.17(m, 2H), 3.24-3.40(m, 2H),3.97-4.06(m, 2H), 4.44-4.52(m, 2H), 4.59- 4.70(m, 2H),4.73(s, 2H), 4.81-4.86(m, 1H), 4.91-4.93 (m, 2H),6.90-6.93(m, 1H), 6.96-7.04(m, 1H), 7.07-7.11(m, 1H),7.17-7.20(m, 1H), 7.34-7.43(m, 2H), 7.52-7.55(m, 1H (CDCl) 5 1.52-1.63(m, 4H), 1.77-1.86(m, 2H),1.92-2.03(m, 4H), 2.44- 077 2.50(m, 2H), 2.58-2.67(m, 1H),2.77-2.83(m, 2H), 3.05(bs, 1H), 3.36(s, 3H), 4.26-4.31(m 2H), 6.74-6.77(m, 1H), 6.99-7.01(m, 1H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.47(s, 1H (CDCl3) 5 1.43-1.67(m, 4H), 1.73-1.91(m, 4H),1.95-2.02(m, 2H), 2.42- (I) ¥YA 2.50(m, 2H), 2.62-2.62(m, 1H),2.77-2.85(m, 2H), 2.92(bs, 2H), 3.06(s, 3H), 4.23-4.30(m, 1H), 5.26(s, 2H), 6.73-6.79(m, 2H), 6.99-7.00(m, 1H),7.29- 7.32(m, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.82-7.82(m, 1H)
YOAV
- YY - (CDCls) 8 1.50-1.69(m, 4H), 1.77-1.86(m, 2H),1.92-2.02(m, 4H), 2.45- (I) vva 2.49(m, 2H), 2.59-2.65(m, 1H),2.79-2.83(m, 2H), 3.02(bs, 1H), 3.39(s, 3H), 4.26-4.30(m 2H), 5.88(bs, 1H), 6.74-6.77(m, 1H), 6.99-7.00(m, 1H),7.30- 7.32(m, 1H), 7.46(bs, 1H), 7.65(s, 1H 4.19(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 5.89(s, 2H),6.96-8.34(m, 4H 1H), 6.96-7.78(m, 5H 1H), 4.26(s, 1H), 4.73-4.76(m, 1H), 6.73-7.32(m,3H 4.53(m, 1H), 6.96-8.98(m, 5H (CDClg) 8 1.16-1.30(m, 1H), 1.33-1.48(m, 1H),1.76-2.75(m, 12H), 2.96- (I) vYe 3.05(m, TH), 3.72(s, 2H),3.89-3.93(m, 1H), 4.21-4.30(m, 1H), 4.66-4.71(m, 1H),6.72-7.32(m, 7H 7.96(m, 6H (DMSO-D6) 8 1.33-1.99(m, 8H), 2.36-2.60(m, 4H),2.73-2.82(m, 2H), 2.94(s, (I) vv 3H), 2.98-3.09(m, 1H), 3.55-3.66(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.56(s, 2H), 6.96-7.00(m, 1H),7.23-7.27(m, 1H), 7.41-7.52(m, 5H (DMSO-D6) § 1.35-1.99(m, 8H), 2.37-2.46(m, 2H),2.55-2.63(m, 2H), 2.73- 00778 2.85(m, 2H), 2.92(s, 3H),2.97-3.06(m, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.41- 4.49(m, 1H), 4.56(s, 2H), 6.96-7.01(m, 1H), 7.25-7.27(m, 1H),7.39-7.52(m, 5H (DMSO0-D6) 1.57-1.36(2H, m), 2.25-1.87(5H, m),2.45-2.33(2H, m), 3.16- 2.97(2H, m), 3.37-3.17(4H,m), 3.45-3.40(1H, m), 4.12(0H, 1), 4.53(1H. d),
YOAY
- Ye - crm 7.42-7.33(3H, m), 7.55(1H, m), 10.59-10.38(1H, m (DMSO-D6) 1.60-1.36(2H, m), 2.27-1.93(5H, m),2.61-2.57(1H, m), 2.90- (ur) 2.73(1H, m), 3.13-2.94(2H,m), 3.41-3.23(3H, m), 4.17-3.85(2H, m), 4.68- 4.47(2H,m), 4.84-4.77(1H, m), 5.43(1H, d), 7.09-6.99(1H, m),7.40-7.27(6H, m), 7.55(1H, 1, 11.13-10.92(1H, m 5 (DMSO-D) 1.27-1.07(1H, m), 1.57-1.36(1H, m),2.24-1.89(5H, m), 2.66- (mm) ¥ 2.56(1H, m), 2.93-2.79(1H,m), 3.16-3.00(2H, m), 3.51-3.39(2H, m), 4.18(1H, 1),4.67-4.46(2H, m), 4.84-4.78(1H, m), 5.51-5.43(1H,m), 6.05(1H, s), 7.04(1H, dd), 7.24-7.17(1H, m), 7.48-7.33(3H,m), 7.55(1H, dd), 10.41- 10.23(1H, m)
YOAV
‎\Yo -‏ - الجدول رقم (7) ١ه‏ ب 2 © 5 5 3= ب +“ 3 | ل و19 1 1 3 4 41 . . . . . لي[ 5 - . ‎Wb‏ ب 1 وى 4 32 د 3 31 ‎A a] 5 ' > > >‏ الل — — 0 2 ,4 9 ~— . > 33 8 قا ب ِ لس ب يس 54 د 3 الس —~ ‎٠‏ ‎s > . 3 = A 2‏ 3 د ن ‎ho:‏ < َ . + : سر 0 ص ‎Ee £3‏ ا ‎EZ‏ = ‎Lg - a £ EB 8‏ ‎—-r = wy fe rr joi) ~‏ ‎Ee SE‏ ب كج : = ‎wn‏ & ‎<A‏ ب اخ ‎on‏ م ‎ob " A‏ كس كا ‎Sv‏ : ‎EF 2‏ ا ب = 3 = = ‎I‏ ‎Fg : =‏ ا ل لم إن 2 ‎oy - -— - g£ = 8 xX‏ نس الم ~~ © ‎en ~”m o£‏ اخ م ب | ان حة ‎a‏ ام 3 ص ‎a he 0‏ 2 + ار ب ب ا بت 7 | الم م 8ج نم ا ‎wr so. eS ox 2‏ 08 اله ‎=o £ os mow noe‏ —- - ~- —-— ّم بحا ~~ - عتم . م 3~ ‎”y‏ - اسم م ‎EB - hg _ oh > E E 2 =‏ ‎wn £‏ ذا 5 — ‎Ld © XI‏ ‎Spe el‏ مح الي بن الم ‎x,‏ — ب لثم و| م جح ‎oS F‏ م ب ‎“Rag ps‏ 5 ا ‎TEI‏ ‏ا تيبا بج ‎=o‏ ايحم - ‎nom‏ ‏اج 8 ‎FT SE |Z TZ‏ يا = مض ددم ‎|g og cf‏ قب 2 ‎Eg = 5 a = E E ££ ~ LS =‏ ‎Lo < . = Ser we‏ بذ ‎Ser‏ سر 50 تب ‎o@ 8‏ © = - 2 تج = ‎TT [jm‏ = م ‎Fon‏ © مر ‎Tw i Mg je‏ ‎Ne‏ و أب + لي ب : © ‎ET DRI EL de‏ ذا 4 ‎AY‏ ‎Fa |Z 8 SEITZ 2 SF‏ = ‎rg‏ 2 5 2 ل + = 4 ار 5 ينص احير 3 ص ب ص ‎2S lg - # 8 5 5‏ 3 فى و ‎Ex‏ 8 ‎om ©‏ أبن سسب الاب ان لعا اا سس ) ‎o~‏ 7 ‎<r oO ao] » : z‏ ب 4 — ‎Q‏ . يا بج ب ‎٠٠‏ 2 سد اس ووه ‎How‏ نا ب ونا ‎OT OE‏ اح ‎ee‏ = - - - 5 ™ ~ = = = ‎x 2 E 2 ax =z‏ © ثم | ‎axxo‏ ‏ب اح ايخ ب 8 ‎a jn a‏ نا حب حم لم ‎w=‏ — ‎a > <‏ سير - 3 ا ِ يي 7 7 — ‎Pa | | | | w‏ 2 > . 7 د / > 2 و = 1 سي سي سي سي > حر : ~~ يحي 72 ‎LT wy on = mm =‏ الع 2 ‎Po on + - oe + Pe‏ 3 @ ب + * = ‎Tv‏ ‏5 + = 3 * : ‎rt ~~ “, “= Po)‏ ‎ao‏ < > > 3 7 3 الس — الح الح . ‎|Z =‏ > 5 5 3 4 بسر تت > > )2 “رم ‎YOAY‏
- ١1 - — — —_— “a, — —_ — 3 3 3 33] 3 3 | 3 : . ) J) 7 4 4 4 ‏و | ل‎ 4 > ‏لح — — — لح‎ — ‏سر — سو > سر‎ > > - ‏اح - ب > ب ب‎ ‏سس( > > سسا‎ > a hg hd ~ i =o - . fey . = Los E _ 3 2 IR = er TT ٠ — «1 - Pa 5a 2 < ey = = > > =~ x ool T ‏ع © هر‎ = 3 ~~ = I = = Fw Zz 3 ‏م - بحس اح‎ . — ‏ب اس‎ - foe] oF ox E -~ E : Ie £ po ~~ 2 E —~ — £ = © - od ‏م‎ St = a ny Zz ~ E = ‏ان تح‎ & E 8 ‏لي‎ = ht 2 = r= ~ - m= ow x << ~ = TT = ~ zr ‏جه‎ de wn ‘ = oi = 2:2 |T2 |3F 14 38# ‏ب ب وم ل‎ E = RD, ‏مسد‎ St 4 ‏يما‎ =
Ez =F ET 2 |= ‏ذا + يا‎ ‏ب‎ E = = 3 a 2 © I cs E | © 4 5 ‏ب 3 ب‎ gE Iw ‏با ا بي‎ ~ 4! ‏نا‎ - = - = w ‏م ٍ 5 = ا‎ *# ‏حم بدا ® = 5 = 2 اما ام !ا‎ = = mo = © ~ T= IT 2 |= x ‏م ؟ شا الا‎ T 8 ‏م‎ Nom = oN ‏سا‎ ‎~ oT Tr = 2 ‏م‎ : © E = gg ~ woo . = E ‏ب‎ E « a = sl — boy 5 = ‏اسيم‎ َ er a St 3 = 3 ™ = ‏م امي اتح ص ب‎ ‏ييه — * يبا‎ << ] a; ‏ص ين‎ : ‏هد الح‎ a E = oo of hd or . ‏با‎ ‏مب ات‎ py _ Sr 5 S ‏يب‎ - : - = ao ‏ذا يج ا اك - = & تم "* را‎ E ‏جاب‎ To © ‏ل ~ م ا - و‎ ‏جا = و تم يح م حل ا‎ w N= ‏م‎ ‎© 7 - = ‏ع نح ص م اح ا‎ |= = : ™ a < on & E eS & 2 2 ou Y= a ‏اط‎ ‏ا‎ — No E 0 £ [a 6 ‏ل 7 ص‎ o ‏يح‎ ‎2 aE SE 3 TE gr 9 © y , 5 on o> “ ‏بت لم ون‎ ‏ب‎ : 0 = w oO : ‏وض‎ I~ => > < . Sh Te wi ‏صا © ها ص بجا‎ - 5 e ‏م 2 مر‎ - ‏ا مه عبن‎ = £7 £5 0 xX > = ‏حص > لصي‎ - = Fan) Oo 0 Ad “mt = ie A 3 ٍ
EN ‏انا > با .ا ع‎ < ‏سر‎ w - ‏ب‎ AYN) - > < ‏عي ويح يي صر‎ 0 + 3 Q | | 0 I ‏َي اصح‎ Q ha ‏سي‎ ‏يوضر ~~ اضر ~~ —~— احص ياس‎ ‏ابي‎ I ‏نا _- له ~ ا 2 ل اص‎ T $= 2 3 3 x 23 gx sg tf BF : << = = 2 ‏ع‎ 3 2 |v 2 *. — > 3- wy 0 bt ‏حي حي‎ Cand ‏ب‎ -— - -— — —_— ‏اس حت اح‎ — — ‏بسر‎ ed mt ‏بم ب بر بر‎ ‏ب‎ a “amg” ‏بمب > سمب‎ a”
YOAY
‎١7 -‏ - 3 31 3 1 31 1 1 م 3 3 1 1933323 ‎a, 3 Nb 3.‏ و 4ه 4 ‎FQ‏ 8 4 3 5 13 < ‎٠‏ 0 3 0 = = 2 ّ '" ب 2 ‎a} Z a‏ < < = © 0 _ كان = > = 5 4 2 = > 42 3~ الل اح —_ 4 ب 7 ‎“Ty,‏ > — > > > 3د ‎‘D‏ 3 ب > = = = 8 9 = ‎al - * os -‏ 2 م ع 3 2 ‎Ld =‏ حر © ‎re‏ ‎Ls io = & = wy‏ ‎XT ~‏ = = 2 ب : = = يي ب و ‎T‏ = اج - = ~ > ا" بع = = و <> £ ‎roo sr 2 : : 2‏ يه ار ‎E‏ سم ‎E‏ £ 3 ~ ‎E‏ - سر £ = جك نح ‎wv 9 on = ~ £‏ == ضما ~~ = - “ا ا ‎xz I~‏ ‎F T = E = = o‏ = ‎x‏ لي - ‎of‏ سل - ~~ ‎E fo‏ ‎ad rE‏ ا مل . ب 2 ~~ مج بيب م ب ابيا رع ‎E TT‏ — ~ وي ® ‎of r‏ 2 مخ ا م د ‎T= ~~ * > E‏ ببب ‎IT‏ *< لم ‎I=‏ ‏= = كج ~~ ‎Iz od ~~ ob‏ في 0 > ب سيط + - ‎x‏ - اسح سر ‎o£“‏ ما ‎ine‏ يح مس مر © ‎x‏ مد ايم م = اع ‎a‏ م اب ] — حم 2 ‎ol Ew £ u‏ ‎ou‏ 2 & £ £2 £2 = ابا الي لم > ‎oy on‏ = د ‎E‏ جر ~ ‎oo.
Sa‏ £ كن — احج - . + ‎Nr! wt‏ م و د ته “*“ ‎vo.‏ .© ‎oz og dG © + =‏ يي + ‎rd fo or‏ جح م ~ - £4 ‎HO‏ انم ‎ol‏ ‏حت ات ب 8 —~ 8 ببح 2 حب ‎PA wv «en 5 ~~ o‏ م لكا ا + + ‎x‏ ب = ‎as Oo‏ ‎a ~ th ~ QL = 8‏ = هم ‎a x‏ 5 2 2 8 م ‎Le‏ = = = -— = = = 4 8 اب ‎ar?‏ ‎a‏ - سو ‎Lad w‏ ~ -3 > * - 1 > | —- »> . > > 2 > 0 . > . »> سي سر امير ~~ ‎wo‏ ~~ مير ‎2d + & = 2 4‏ = = + © 2 2 2 2 2 ‎a . —‏ < > سر > سي سي — — — — — احص = = = كت = ‎YoAY‏
‎١١ -‏ - ‎a) = — — — —‏ 3 3 3 3 3 3 3 , 1 ا 20 | 2 2 3 > ~~ ~~ ~~ — الل 3 3 س3 3 3 الس يي اب احير —- - > ب ب ب تسسا ‎em’‏ سس << == 7 ب 3 © } - —_ — £ يم ابن 2 ‎E‏ ان "| رب ‎x‏ ‏ب = = ~~ ‎٠4 rie‏ ~— نس الي يم ‎ien‏ ‎Fw = = =m 2 Se g =‏ از لا امب شر لي ذا وه اح © = = ~~ ‎i=‏ ‏ِ يب | لسر جد .م + م | ‎of py‏ حمر - اط ب © براح = ‎E‏ اج : = ‎E‏ = = 2 ‎Top = fen Eo ~ ph - py‏ 0 جم | * جا 2 م ‎g oa © Va - Xion‏ : با باج = = ‎o Mig nn‏ 3 م - 9 ‎TT‏ الماك ‎er‏ - دام ثم با تم هه تي ‎gE‏ 5 ا ‎wy PR fant - 2 ae‏ وه اك ند 2 ‎EE &‏ 2 تف ~~ ‎I‏ تا مم * < ها ‎"ew oo‏ = ‎<r » . Sr‏ رد سب م اليا ‎s‏ - = امار ‎B i‏ ذا ‎a Dg‏ بهم © > - ‎mr = ry‏ > داج ‎oY ETL‏ +« »© + ٌِ 1 لد .ا ‎Lo fo — a‏ = ~~ ةج - ‎EN | E‏ 8 8 ني ب لاك ٍِ ايمر =« ‎x‏ > تب ‎er 0 £ vi ro‏ —- : ؟ ‎Elf‏ مج ا ‎A EEx‏ #5 5 * ‎oan 2 Fr LE YO‏ ~ ~ تا اك لم 0 ‎a oR‏ =[ ب“ ؟» ‎MT‏ ا 4 ‎ow of Se‏ 2 2 وا 5 ‎TF «= = oo a SE Tm‏ ل ‎٠» 1‏ — سي لب ‎sm‏ اتج ب 2 دوا دج ياج + ‎TE‏ 3 ‎BSE oe‏ + احج ‎ow‏ ها - تا ‎EL EXT‏ 2 جر ‎TT gv — on oa ™ = Se‏ .= د بد ‎=A‏ . لها سداج 2 رج : ‎E = Ex‏ =| 4 © يج ‎xX‏ = ‎a Fe‏ با ‎x ey‏ اليه +« خا اج يج »> ‎om‏ = ‎Sent pe So? + oe Lo B So ~~ =‏ 3 = 3 جح ‎Tw‏ ‏تا بم ‎Ke‏ © .ا ‎eo Se LF‏ م هذا ‎g © NTRS‏ + اخ يم | حر ~ 5 ب ا عم يي ا حس ‏ ا ‎a em‏ £ ب ني +ا2 > 8 )#8 2 ا بمادةدة55 25 مج مم ا جوج 0 5 "8 بجمجداةجة:ة؟* ‏ 22 > ماي 55 *ه جمجد ءا ة#ةمادةوة5ةةة 4 ‎a 4 = & . 2 © Mm _ = ~‏ ~ يده كود ‎xg‏ ا ؟ 44 هك ا . ‎|g EB Toa‏ ”© م << هه = ‎w‏ ‎i In‏ 4 — صر 8 ‎ry‏ يمر ‎em‏ كس 8 . = ‎OE EYE IQS |EE2= 22 723 ED‏ 2 © ا > تحجر 2ا ‎FE‏ بحن 2 = ا + بم © ‎B= |S‏ ‎AE‏ »و5885 ”887 ‎BES E|BE‏ 2-2 سي 3 سي > .* < > — > 3 - ا عو ‎o JS‏ 3 > و ‎x > > > 7‏ سي — يخي يحاض حير وير احص حفر ا ابم م ‎co‏ بن يم ‎xT‏ ‎$x 3 =‏ ا +2 #) ‎eI‏ ‏3 $32 3%[ : % | $ ‎bod w rr > < a”‏ > > > > > > — الح ال ~~ — الح > > > > > > )مسر ‎lam] fr Jed Pf P|‏ لقح رمم . > ‎ng hd‏ > اا ‎١‏
- ra - 3 3 3 3 3 3 2) ‏ل )= 2 2 رس‎ ٠ ‏نك‎ A) ‏زه‎ ٠. ‏زه‎ ‏ا عانن‎ “AL A a — — ~~ — — —— 3 3 3 3- 3 3 ‏سي سي ازيب سي سي سي‎ ‏ار ب > يم‎ Sg’ Sm” = “ g 2 9 + 2 = 5 ‏لم 2 - 9 لي = مي ثم‎ 8 a 0 Ca ‏تج في أ نم لم ان‎ 8 — » Fe $ £2 - ws ‏ب‎ we OG s . od Li ‏به - ايض‎
E = = «aT ges Oe ” Xx : ‏نس‎ ‎= = IN I mL = . s+ = = ‏م‎ ‏سد يج‎ om rn ‏اله اسمن م‎ . 0 wn m TZ EX g fanaa = ‏ف ع بم‎
Red -
SE © ‏م 5 2 55833 كا‎ = ‏م ل‎ E ‏مه‎ moan - om i =
Now Z nw ‏تيا‎ i ER ‏ع م‎ ne o£ - * ‏حي ا مم ,ا‎ Nes | 2 8 » Sor ‏حر‎ ‎Ew © wT Le Aan a — = ‏بخ حمة‎ ~~ 5 + ‏رين‎ Fav wv 2 wn ‏با‎ om & Eo | ‏عر ب‎ = Ara ‏ثم‎ oN = ‏ا‎ ‎VR ‏اج حمر‎ = "9 { ~~ 0 >< = eo 8 x LL ~ Lo LAT ‏بتك _- 5 - كس‎ <n a Te E23 Z| ‏ما حر‎ oo 5 oo . 0 ‏ل عب با اسم ابح‎ > ‏يم : نم لج‎ N He ‏وير لج مم‎ . 2 + ‏كما‎ Ee REN ‏ا ب ا‎ ; ©
Wie” - - oy » ‏ي بم 3 يمسر | ل م م‎ EB . ‏هر كا ار ل ا‎ ‏له ل ال‎ To . PR) CO ‏دي ينمي ابه‎ ‏ثم ع اي‎ | om as DUS © | ‏ثم‎ @ iL a > ST NE _ |Tezl |= ‏ام 8 م‎
NETIES TE ‏ديا‎ | a ‏كم‎ E = E oe ‏م‎ | 2 Ta ‏عن احا‎ wa wT EOS = ‏من‎ or eo ‏م‎ So ‏نب د‎ :ّ on ‏ال !؛‎ Ee © rom | ‏في > — - جم‎ - >» 3. ‏ا يد ا‎ FS ‏دي وعم دا|‎ | E ‏ب"‎ * + ‏سيد | م لس‎ ce ‏اب اه بج‎ E ‏ل‎ g ‏ا‎ E =
ETC IE =~ 2B ‏بي‎ [S03 © ‏م‎ zx ‏ص‎ = ec 8 Now ‏يج‎ “moa 3 & a. FT . ‏جب .* لس لخ‎ N ‏نس .ا‎ © hs I rn Tr ‏وب‎ ‎on gE Efe x + ‏ل كس ذم | م ل بم‎ 2 = &
Arm leg FS ‏امو5851)‎ ET eo = ! ‏ا‎ ‎Poa - ‏ب + — اسم - > - - ع‎ 1 - © ‏د مجم داج‎ E | 22 |) oT ‏م‎ © B w ‏ا‎ ‎£2 Se E Soret - E = ww ws wo A mar ~~ ‏أي‎ ‏يم ا ا" دا‎ w- 0, ‏نخس ال ب‎ ~~. A py Le ~ ‏ايحي اخ‎ rn BT 3582248 (8255/8283 333 BF 52218233331534 B= ‏ا‎ ‎2 ‏5و2 ج ب 0_2 بج‎ id ‏يج‎ 2 EX a = 2 EZ wk +» & 42 ‏-<؟»‎ gy ‏اند‎ © S « — 5 wo 245 2 . = - 2:56 = ro oOo = 8 2 4 3IZ|BEEE (BEE EE )8 ‏ض‎ ‎ao - wl > a ٠. > . > ‏سي‎ . < -— I — — < Q ~ 27 7 > a” - a ‏سي —- سي‎ ‏نسي يي‎ toy fal ‏يحم ,حير حفس‎ ~~ es TL x x ; = T ¢ 3 3 OF 8 7 ‏جح‎ ¥ 84 % 8 x <= wv 3 + = + 3 xT 2 > 3 head ot ‏با حب‎ Soper . - > 3- ‏ويح‎ > 3 3 3 3- 3 3 ‏ات — المح‎ a ~~ — = |Z = |Z > > hd > > = = =
YoAY
- ١٠66 . . . ٠ 7 — 49343 1333 3 3 | 3
A
3 % by. % ly, x 7 3 “, 3 3 9 ‏ل‎ + 1 7 < < < < < - ‏ايآ اب يآ‎ - ‏تسر الت — — الح‎ >» > > > oe > ‏يب‎ ‏بسر‎ lam) uy ‏لدها‎ po “a ‏رب مم مم صم رما‎ - ~ ‏سما‎ : oo £ £ 5 2 EE ‏ب‎ ~ on * Doar we ‏حر‎ ‎~ 3 - 2 ‏ب‎ 8 0 E = z = or = = 2 ‏اا‎ ‎— = = “~ = - = + a an £ 4 T * ‏حي‎ E = = = = E ‏ماج‎ E ‏و‎ ~~ i xr ow ‏ب‎ = on™ Set” - oo = S 2 — ‏لم‎ ‎! : «wg | + ‏سح م نا‎ ~ = |e =X - ‏نا‎ + 2 ~ © £ = ‏د . ~~ مي‎ x ‏رقن انب اي م‎ ‏تي 8 اي اند با اس‎ 5 TT ‏ب ما‎ Ny
Nw Nay - = + = e mo » - ~~ ye 1 ‏شم‎ ‏8ج‎ g£ ‏م يجي اخ ال مقر ام ذه‎ - 2 | ‏لم ين ا جر‎ E r= 2 2 |e ¥ a 5 4 oa ‏د = م‎ ‏مب الي = سر نيم بم اخ‎ otf A = oF
Y : ' - L'a ~~ + : ‏تت‎ ‏ب‎ 3 a= Roe p= ‏م‎ 8 mn 2 x ‏بح م سا‎ 17 oa ‏نهيف‎ ow . pe ‏بم‎ = . ‏م‎ oN —- a 2 = ‏ا‎ % 3 = Sg 5 = 2 - = - ‏ب = - لام‎ oN 2 = 2. F
NG NE aw Ne of 3 - 8 op CPS ‏ا مع ب ا م‎ ‏نا بي‎ “© = on = om = 3 23 ‏سج‎ ue > 4 — . ‏نع‎ ‎ha ‏نا ب اس ب ل‎ — tt ba ‏سم‎ vo 1 ‏م أو حل ال‎ i w ‏ب‎ —- — za ‏ما‎ 2: 8 = 5 |2Z ‏امار 2 ~= - ل‎ ~ 5 ‏ال‎ a 3 8 ~ 8 = no © ‏ع‎ ‎1 ‏مب جد‎ 2 La a 0a ‏ما‎ ‎g 2 3 ™~ g 2 ‏يي‎ ™ a = a 2 2 3 1 2 2 ‏ب دا م‎ a ‏جخ‎ + €= 8 BE 8 8 sg [BE 3 — - ~ a ~ wg ~~ ‏سي صر‎ - 3 - - ‏سيا‎ -— — —
I
Q ‏سر‎ > < wr hd ~ — - ‏و‎ ‎— ‏سس اس اس‎ -— — — ‏حم رض حاص‎ po ~~ ~~ ~~ 22 wn I - = py IL wn ‏اح‎ ‏ّي | %§ 8( ةج‎ 5 3 5 : 8% 3 3 = v 7 > 3 ‏في‎ ‏في في ليح ~ 3 س3‎ ‏الس اس ال الل الي‎ — 2, > > > > = > > = = ‏ب بز‎
YOAY
- ١41 - 31 31 41 31 1 3 31 3 41 3 3 31 31 ‏ل‎ ‎"7 1 “ly, % “ly, % ‏و‎ % “ly, % 2 “ly, % 3 s ٠ 3 9 ‏اهلا‎ 3 < < < < < i < - ‏ب حي اصح اب اح‎ ‏اس‎ ‏سو — .حي — .ححصي الح‎ — > > = > > ‏يه‎ > ‏بز لها بز بس بس‎ aa J
Sm’ am “ma hd > > = 25 + |= £ 3 2 8 0 Eg ‏جا‎ ‏يح‎ wy - ‏سيدا‎ Sr = ‏بت‎ ony < oc ‏عي ا ا ب ضرا د‎ ‏ببح‎ ir oe TQ Zz = a it~ ~ o6 = T i= = Foe 2 = © z x zg |= 2 = ‏جح بج - ب‎ = = ed - ed £ ma = og ” E hd fn ‏احا اي‎ = ~ 3 - 8 zs © = - ~ ~ © ‏لم‎ = ‏ب ير بحا ب‎ Te ‏سب يحص‎ a ~ — ‏ا‎ g ow — ~~ - x rn o~ ~~ oo — ‏اخ‎ XL I ‏حم‎ Mm, x gE —- pt - gE - E & ‏؟‎ EB ~ ‏ييه = ب ب ا‎ WS E a — ‏م‎ ‎Ce ‏ا ® م = في جا‎ m= ~ ~~ : - + | ‏نب‎ ~~ . * ~ rn oa = 5 Tr = x <a = = . ‏مه © ا 2ه‎ - = = = - =
E = ‏م اب ب‎ Io. so rf 4
No hand 0 = *© ‏يخ‎ ow» ‏سد اجن‎ =
I = oo - tT ‏ل‎ 3 = Toe 2 > ‏يخم‎ |X ® 3 e 2 “= @ = I ww — = w MV w = ‏من سما انها‎ _ ‏ج يي .وه‎ |g ‏ها 8# جا »# ا د جا‎ 0 + oD ‏ب 0 حر م‎ = a ‏ا‎ Tres oem 68 122 ‏دا‎ * 148 [38 |g8 ‏ذا‎ ‎a ‏م‎ 3 = - — 0 = oO = o ; ‏نم م‎ vow nw QO x = ‏وا هه‎ d ss S 2 + ‏تم‎ ‎= " 3 ‏مب‎ 2 ~~ = = on men | OR) a fo = == 3 a x a OL LS =
Sr LTE 5 ‏ل‎ Q ‏يي‎ Sr Te wr 0 ‏م‎ a &
St ‏د ب‎ - 3 0 3 3 >» > ٠ 3 . > a . a ‏سي يج سي سي سي‎ ‏ا‎ ١ ١ ! | ! >» ‏اط‎ =< r 7 2 - > - ‏ب اب‎ - . ‏سي سي‎ ‏لحل‎ oo ‏اس ضير بحر الي‎ - ‏ا © اا يج‎ = w T a T ~ w =
Sr Fs (FF |S: (f% Ri |B: we A : Fz (33% ‏3؟‎ (9% 2 =z ao” > <£ 0 - — >» < ‏ويح ويا ويح‎ Q > > 2 ‏د‎ |g ‏دا‎ |g |= |=
Js Ji > ‏ال‎ ‎YOAY
‎VEY -‏ - = د ا = د ام : 3 3 2 9 3 3 له 4 3 9 ‎J 2 2‏ ~~ . ‎a = om‏ .3 7 ‎a‏ .»م ‎oo a‏ % 5 ا 5 4 قْ م : 3 ا 2 1 5 ‎hl‏ 9 4 — ال — الح اتح __ 7 > > > > > = |= 3 > > 3 = حير & » ‎a E E > oy = po‏ و > بي حي 8 ‎ms‏ 5 بي ا ‎E £ EZ‏ ‎<n‏ : يم © بج اد ‎a = 8‏ ~ يه 2 8 ‎of S + 9 I‏ ‎x‏ ذا 283 ‎Tg‏ 5 ا 8% 3 ‎Te‏ ‎=F 2‏ ~~ 5 مم ‎I Ng‏ = اج 28 ‎TN I‏ > ا ‎Te Se‏ 2 )ا ‎|agz gd‏ ل لد ‎E= |E=‏ 3ج ا اك ب نا ث ص ا ب : نم = © يم ‎n "moo‏ 0 ا تت بدا نح تب مر يا 0 © "© 8 - © ما م ا ‎“a Ya‏ ‎x‏ < كم هم بر < هيا © > © ك ‎Pry‏ م > ‎Te‏ 5 يج ‎oa l=‏ « نه ~ ‎i‏ م 5 اط يس كسم كم ب ‎i" 58 5 LE og‏ ‎E le E Ele 4 = - 8 =‏ يج ‎=F‏ ‎r~‏ 6 8 > £ - َ ب ‎hal‏ رب إ ب ‎x‏ - نير ‎won 2 Ad ET gE =~‏ كاك نك م اث ‎qa i wn on‏ م ‎wv wv‏ ‎DER N ao ~~ a oo‏ ل لما ب ا ‎i‏ ا الم لم عكر نح اخ كير . يم ات نم © يا شما ج 2 ل ‎ga‏ ا # | د22 2% م ‎i" x Lo x ٍ ١‏ : #8 بجاو جا ‎١‏ وا ‎S828 RE‏ ثم 5 قدي و5 824ءا ءا ‎£E |EE‏ ‎oN a‏ . - ما وج ‎ra rt Seer ~ a oO‏ ‎En dle =‏ " 2 - م8 مم جا ا ® ‎ag? py‏ تي 0« = ~~ ‎y ™ é‏ = زب ب ب د ب عم ‎T= + 2 Ig 2 a = go‏ « » لا ب : ‎yo‏ —- ‎2E 5 (BE |8%3 fe 8:58‏ ‎a < | A E a oT‏ . 0 5 ‎m= = See 3 8 é S o od > y= a A‏ - ] . , 1 " - ” 2 كه ‎g‏ 2 ~™ 2 ف ‎Ov‏ 2 ~ 2 لم 3 ~ ‎g‏ ‏2 | كم ‎2a‏ يم بم ‎So l2‏ = ا = ‎S‏ ‎hdd‏ نذا > ‎xT xX‏ = = يل = ‎SF [3% 855885588 8# 8‏ < > سو ‎Pl‏ < ويح - ‎a 0‏ > < < — — ! ! | "1 ًِ ْ ٍ َي َي في < < 0 > سي —- سي ~ ~ حر = ~~ تعر نحي لاص باحر 8%( 83% 8%| #3 3%( 5:3 3 ‎w Q ~ > ao —‏ -3 < > > > > > > > > > > > > > — اللي — ال تر التي الا > > > > > > > ب ‎Jed‏ — يس ب ب بسر ‎a ag‏ تسسا م سا تسسا سدس لاه ‎١‏
- VEY - . ‏يء‎ 35 — = 4 33232 3% 3 4 = % — ‏الت‎ ~~ 3 ~~ . . . >» . >» . - . * ‏ب = وه * وه‎ z ‏ا 3 ب‎ 39 3 ١ — = = _ X ‏بد‎ _ x =< 3 3 =< > =< = - ‏تت‎ ~~ ha 2 ‏ليم ل‎ - 2 ® 3 3 - » ~ 1 « = “ 53 ‏ا‎ ‏ب‎ 9 = ١ ; : a0 = = ‏ب َك‎ © 2 a I ‏ااي‎ ‎Yo ~~ wt < oO & - . 3 ‏م‎ ‎+ =o ‏يم بم‎ = 2 5 Sle
E 35 25 2 ‏ا © بم‎ ‏ب‎ a ‏ب‎ OF "3 | w 8 od w= ‏ب‎ E = rg = gE N ‏بم‎ E =~ > ‏ب‎ E & ox i, X= ~~ pry a ‏يم ٌو قي‎ 0 Av] 2 p= Fu T=
EE (2g ‏ا‎ * > oT old oe w E 8» a Sad rT * © - ‏كم«‎ & TT oa Ix
EE ‏ب" م ا‎ 8 Nom ‏يا ا لم‎ a So oo as BE = ‏م كه اب + حم‎ ‏الي‎ nv we ~~ on 8 ‏يس اصح‎ = a T = = “= % = no = g “ = ~ od ‏ب‎ ‎Es (28 ‏يما‎ (TE ‏شه كدان > خا‎ ‏تب‎ = “ g m ‏وات عو و ع م‎ » * ma ‏ما« ل‎ qe | = ~ ~~ > 2 5. ُ + ‏م‎ ‎5 ‏و‎ om x oN a ‏ير‎ mom 2 < © Tg oa = ® 2&2 ‏مجم‎ ‎~ © 2 ‏8ب‎ N= TX ‏ع‎ ‏الج‎ = E E = ‏جح‎ = ER =| Eg ~ ~ ‏عا‎ Ser pe ‏مح و ا ما ثب‎ 5 ‏م وا جح © 8+ << = با‎
IE 2 [28 ‏3ا4 4 ا د3ةه‎ 8 ١ ‏ب ب" بي‎ om ‏ا ف‎ Mop | ‏ا‎ no oo NR - & - ‏بم و‎ 2 — Lo) pe ‏سم‎ a) © ‏في ©| لم‎ © 8 @ w 2 Tw MN ‏م يسى‎ + - o ‏يحض‎ o pn gE > - ~- ry = 8% 5 - 8 5+5 ‏5اةء 5ا‎ © n ‏ب‎ - 3 "0 2 F |3cE88 358 8 8#
C2582 ‏جم داج + = 8( يجي‎ a= ‏33؛6:ة8:55:51‎ 888 rT WDD ‏م‎ a —- ‏ا‎ - — ‏ا 0 ~ سور 0 سي‎ — — ‏ويح اب في‎ a 1 ‏ا‎ ١ ٍِ : o > - 2 = ‏ب‎ 2 7 ‏يعد‎ “= a ‏لحر‎ : ~~ ; ~~ x = ‏د تا م‎ 8% 2% 3* |8F ‏جا * يجا‎ wz T = v2 wow "2 vw =F oe” ‏با‎ me S—r w ~~ > < Lg - < < < < < ao > > > > > > — — ‏الا اص‎ — — 2. 2 2 2, 2 2 : ome” > ar” ‏با > مس‎ !
YOAY
‎١46 -‏ - 1118 7 33 نع ‎A‏ م 3 65 8 . 7 © ~~ = 3 3 = 0 = 2 | 0 0 > 3.3 > = 5833 15 2 ~ 2 ~ 8 2 2 4 0 4 9 ‎a LO .— o 8‏ ~ ص ‎3S‏ ]= 4 = ب ‎Se‏ ‎oo‏ 0 : — — ‎a 1 =‏ سر »> ‎|S]‏ ©ا > م م ب - ل ‎Pg > ~~ - pe‏ ‎oN I 1 E = 'o ~~ x x E‏ — كه ™ 2 لد 0 ام ‎"Low or 3g‏ - > 8 بج © ‎ga=‏ ا ‎E28‏ 25 ف لمك 9 م .ا ‎lo‏ م © ب . 2=~ 1 اجر ا ‎oh‏ سار ببح ~™ 3 ‎ANZ oe =‏ @ = ‎vi 2 x 2‏ = ب ‎a ~m =z ht] PER‏ ‎Tow‏ ا و ‎PE I Sd EN‏ ‎E =‏ ات ‎«EB‏ # 8 تي ‎Sa‏ ع 2 ا ا 0 ‎oo LOR‏ د" 2 - لجنا > ‎oo Pe‏ © ب "© 5 ب ‎mow‏ ‏خم © . بن الم لم يسم ‎g g‏ له ~~ 8 جح لم حر ‎wT I - 8 E‏ به << ‎oe =‏ — بي > ‎I‏ ‏| = ص ‎=o‏ $ - سا © كه > ‎ad‏ ‏يخ ‎gn 2X NE © - © 4 Te‏ ل ‎g = wo EE = ~‏ نا ‎se‏ الهم -< » ‎yee‏ ‏يها ان و جم اث مج © دانتمج ل ‎na‏ + ‎o © = |‏ ب بم ‎F(X‏ أ جه © ‎oy‏ ‏انس 80 : » > > * يحم لم : بي اله ~ تم ‎g © g‏ | 9 ا مج آل ‎oi‏ ‎Kg EF oN‏ « & 8 تدا ‎To E‏ ‎SRy ET il23fae |E3 5 © +‏ ‎oo Wooo‏ له = جاخ + « 4 ‎E‏ ‏+ يا . ‎EB EA: - E‏ * م = © مع + 2ت جح ‎١‏ و -+ ‎Sore‏ هوه ‎ow 2 5 Eo‏ ب 1 داج ‎aon‏ £ م ‎ma‏ 87[ لي لا 5ج د 2 كك ؟ .ع ل ‎i ~‏ ضع ب له * > ‎g‏ م اله <> - و | سند بج *» مم , ‎=a - Pi —‏ - 7 ب . » » لا لير = 5 © ‎EER‏ 2ج ؟ ؟ ‎oi Z F‏ = ع8 = 9 + © 8 ~ 9 7 ص ‎poo ™ «a‏ 0 مب ‎x‏ ب 0 2 حم = 3 3 ‎on‏ ‏بم ب 5 © 2 ‎3g Eg‏ © لم ‎R‏ ‎ww > —~ x ٠‏ . ~ ~ 3 ب ا" . »3 = 8« 0 ثم + ‎gE NS‏ > نج 2 ‎we‏ £ سر - عش ء =+ 2 م اب و ‎x‏ 2 ُ. ب كلح ‎a‏ م تي 8ه كر 2 8 ‎ER:‏ 5 © © غم 5 ‎we om = a 9 ee‏ - لم اك = ‎oO E : Tre‏ ‎WF [ee‏ ابا ‎et‏ ‏> ~ 7 > 0 ,9 - و 1 10 ‎Zz ao‏ »> — 2 5 2 8 : 3 : 5 3 5 > سي ~ ‎a‏ ‎w‏ نيد 3 3 3 3 ~~ — اح ب ل بر > > > لاه ‎١‏
— \ $ oo — ‏ا‎ ٍ co B oZ J A J 2 3 ‏ن‎ 8 5 َ : 3 : ‏ِب‎ oc = ae] = = = | ‏جِ‎ ُ ‏85و88‎ 8 2 3 2 0 3 sy > 2 | 3 " 4 8 oO © ‏ب © بم‎ QL 8 ‏ا‎ ‎253 , 3522537 ١| 8 3 ْ a 8 5.2 Vo g = ‏تن‎ s
J oc ‏ن اج و د‎ ww 0 2 7 ٠ 40 + = A 2 5 8 2 2 3 ١ : 8 + ‏ع‎ 4 4 ٠ 1 3 2 ‏يه 2 28ج‎ © ER * —_—~ ‏م‎ 8 9 ox © 8 L g 8x3 ~ 3g 3 ‏9ك‎ 2 ‏سب ب ند , حي‎ ret 2 = > « | © 8 98 SEE SED ‏تب ب‎ < | Oo 3 2 8 = 3 & ~~ #»+ | © 8 ‏ب‎ a ‏الى‎ b= ~ on od E vw - z ® ‏م يس‎ 3883 85 - 8 © x 223 ‏3ج ا‎ ¥ hg - ” ‏ل‎ - 3 E ~ 2 4 ‏يي -© 5ا 2 ؟ة ” 2 2ج‎ ~ ‏لهم لخ نا له‎ : < iF 223 2s gE ‏ا سر‎ 53 ~ 8g ES
EON + ‏م‎ EAR 2 S = * * =r = E 23 2 1 + = F
TZ = © ‏ا‎ SE Sg 3 hd ~~ N ‏احج‎ 1 5 3 3 = - = YE = & Sma 2g ‏ص( لها‎ ‏وا اا © ته كف‎ 3
ERE > - =o ‏ف‎ =z ‏م انا ء‎ ao zo S23 E ew ‏لي‎ 8 o = : zac — 4 . E 3 2g ‏لم يم‎ n ES qd - 4 ‏يم‎ ; &| 2 =< 58 ~ x ‏الم‎ . So ‏ني‎ 1 ‏ج‎ TF ‏يه‎ ٠ ‏8خ داج‎ #2 - ‏ب‎ , = E 8 - ™ ~~, = = =~ xX oF ‏بي‎ Hi =f E SE)
NS = ~ 5 C2 Sz BE 2
T EF CAR Ta ZZ ~r ‏و 23 سر م‎ i 2 ‏اس[‎ < NST — = wv ord 5 ‏م اا انا ثم‎ 7 g 2 # ‏ع ~~ 2 — يح ب مي‎ = i” : * wm ‏اتا‎ po ! nn E ~| 7 8 8 ‏.تم‎ Sh ‏يا ما‎ ~ .- a tn = = — ‏ا سم‎ = : 8 = = £ 2 0 = E = he 2233 = Eo BT ‏عي له بم‎ ‏ا حمر‎ 1 “© T= | 2 ‏بت‎ HW < Sa wr ‏طب‎ Sa AN gz ; S 2
R= % a Cdn de 7 - wo 2 & = 58 ‏ب‎ E a ‏كس‎ Q ‏3ح‎ 5 ZT g ‏ا اال‎ e 0 5 2 5 : = : wy - La : 5 = : 52 8 5 < ZR = 83 S8z — ‏بحب‎ BF - i CRE - = as . 9 = = > ‏سو‎ ‎| ‏حي‎ ‎ ‎o ‏َي‎ ‎> =~ — pr.
T= ‏م‎ ‎z — La x ‏مخ‎ ar ¢ = 3 '/ِ ‏؟‎ ¥ 5 2 3 pod ww 3- - > . — = hd > > a = ‏ب‎ ‎YOAY
‎١471 -‏ - ل د ل ل ل = = 3 و 250 214 30 4 2 ]2 أي 21 — الح اتح اص > > > > ب م مم حم ‎eT‏ .2 : سم ~~ ‎T x‏ م = ‎E 0 5١‏ ب | ‎Pp.
E tan‏ ‎wy ¢ ar :‏ — ام - ‎i‏ ‏م ا 9 ‎oo‏ ات ‎wor & © a x 3 R T‏ ‎Dow N= D - N=‏ ~~ مر ‎NTE‏ ‏لاجر م ا سا 7 - 1‘ ‎t Ce me‏ ‎Pom ! , +‏ ج ‎lw LN‏ ‎ww on wy ٠ oo 23 -‏ حي ‎ee‏ ص لحم هم * ‎Ley > BE ~ . E - ou‏ ‎fl Ee = Su‏ - لم 1 ص ب © ‎Fe E 4+4 TRG 2-32 3‏ ~ م ,| كه ‎ee‏ اج > ف - سما + — 5 ع سر ا - يحمي سير سر ج ~_ ‎Ny em‏ ج ‎ER‏ 2 = ؟ 2ع ع ‎E 8 7 ER TF‏ — : م يما زجي ا : - ‎r= oo‏ هك > حا يم نم اتن »+ ع كم ب كه مآ © 1 ب ا ا ‎TL‏ ‏بذ 5 4 يدم ‎P=‏ - يمح - ¥ نم +» د ‎~N‏ جم »> ‎fe‏ ‎XN‏ اما ابي .١ن‏ م ان م نا م كا | خم اح . © اح م © 0 ‎Sr‏ م" ص ما + بن *خ ‎Z‏ = تا : > + م 2 بر © ‎Sn‏ ( با بم 2 © بي ‎xT‏ 2 ‎F = » o‏ اب ال - م م اله اج 3 نم ل - = 1 ج ~ ‎E‏ ا ا , | 2 ‎CS = ٠‏ ذم انها ‎wy »* eR eer ~ a‏ م > ‎EH > we Ten 3 ox‏ — © كا : ‎EF‏ ل م ‎AN Ez Ein JE‏ * ّم - ‎x‏ م 2 له !© 7 م ا.ه. ‎NLR‏ م ع ع اا = وم مهم .~~ اسم ‎tom‏ بلط لم ملم ١ج‏ ‎a — ~ - oa‏ صر ‎EST TIER TEAR TOE WV EQ FEZ‏ ب بم م 2 بن ‎reg «5 rN ta‏ وه 02 ‎red‏ ‎Now 2 r= &‏ كك يا نج ‎od ow‏ - > يد ‎I‏ ‏ا ما اند اخ ب ل ‎TT ST‏ جم ب *» جم نما« - » ‎A=‏ ‏بحن م م ”ا ابي ‎E‏ ابي 8 عيبا + ‎od EB‏ 0 سر : جع > كر ‎wy wa LA‏ + م الل - ‎row wy‏ بايا راك لآل 4 ا ‎TL‏ © نبت ‎ZF‏ 8 م ‎ex § Biv zx‏ ‎Tw ? eS , mm YB Tw‏ ) يك — ‎s‏ بن , ‎x‏ ‎oo or‏ ¥ )2 جح ليد ‎ol‏ — با 7 * ‎ww OW we‏ , ب +>» ‎t - ~ Ne‏ ذم + ‎en‏ ا ‎al al‏ ‎a 8 Fo SE wz =‏ م اج + دماج » 2ج 9 ابا ‎ES‏ 3 .» لم ‎Poe‏ يم دم ‎٠‏ ‏© يي ! ‎Eg o‏ ثم : 2 : ذا 22 © - 88 ب ‎x or Coos —= 9 Sn‏ ته ‎Ww SNE oR‏ مل و م - = ‎oe‏ تام - = ‎Woe‏ ‏ميم 0.0 4 ْم 2 يح ‎E wn ~~ x pat‏ ما ارم ايحي | 3 = ‎gE on‏ ‎XI = Py‏ = 5 ~ ص كم 5 م . ثم 0 عن - ‎Co Sg‏ ‎Ez og‏ 2 ا" بم لم ‎oe‏ كسم ‎Em A‏ اليم بسر ‎Ad‏ ‎gS = s =‏ ا ناح حم ين © ا ىه كه = ب ‎of‏ يمسر 2 ‎vy E 1 —? g A & . wr 5 xT‏ ا ‎wn £ ee‏ = ? - - - ‎z r 8 8 Tr 5 oon 28 3 F =‏ ع م 5 ‎z rT‏ 0 - ويح < * .* سي سي 2 »> 3 > ب = يخي ايح لحم حم ‎On += pe + 2 +‏ ‎po‏ 56 + = اج ‎en‏ ب ~= ‎ha‏ ‎ao‏ « < 3 وي 0 0 ويح — — — )مسر = = = ‎YOAY‏
‎١77 -‏ - 3° 3° 3 3 ‎ge) 3 J =)‏ 540 نت 10 4 ]2 2 ]2 2 — — الل اببس > > > > رب > ‎Su" “em‏ - ~~ = م م ‎“on‏ : ‎on E ! 2 E , = yr E ! 8‏ م ‎rn‏ ٍَ َي ‎+x 28 © 2 © Rg 2 2 © © <‏ نا الم ام سا | ‎em eg‏ عم اا ‎To oe‏ 5 لدج 2 ‎Fg as FI‏ = - ‎wm ES Zon Rog 5 = 8 oo‏ = مم ‎SLE = = JE =n = 1 ES‏ ما 3 — ُو ايب ‎J‏ ونيو امير ‎EEE 233 28‏ ذا ‎x Noa‏ ب ند عي ار ‎I‏ عب © 1 ‎x‏ ‎ETE‏ ا ‎“EE TF8‏ 8 © 5 2 — . — + 5ج 8 يي »ا 8 ‎SES‏ © 3 2 3 ‎TO oe. 5 ~‏ ~= ا احا بد 5 كك 7 ‎ol‏ 2 = م سر الم م ب مر فج ‎vi‏ 2 © م ‎EZ‏ 3 2 ؟ © 8 3 2 ‎oo‏ # 58 2 ® ‎a‏ - وس 0 ‎-r‏ - -_- , ~ اير ل كاه 2 ا 813 ده ‎En]‏ 2 »ا نج ‎Em “= > Em.‏ & جه ا ‎ES‏ ‎Soe :‏ د <> ثم م ‎A‏ زم . ب > ‎LR pg = TA EHR‏ خض ملب ‎j= of oF ee ١‏ - 3 ابي ال مسر بل > اناير هم ”>< ب نا ‎oF Ln‏ ب ما اع يا ‎£g ١ = 8 E | E = E , OE‏ ب - م ‎Sw‏ لي م 4 ‎Iw‏ ب .م ~= ‎wy ET]‏ ‎ax‏ © له ل ان © م ب ‎Tg © I‏ £ مد ا ”م ‎peer‏ ع بم لم الخ , نا د »> ‎T=‏ ‏ب ‎١+‏ مر ‎Vy‏ : ا هد ا بج ص ‎En * REE MS Ee aE‏ 2 ‎T= ٍ‏ . ا 4 اله اه الس ‎x‏ 4 > لم + +25 15ج خج 2 و 2ح © — | الاي مد ‎Ww 5 aN‏ 2 6 ج © = انا 2< بن ‎ao A‏ ‎Ld 2‏ = م تت مم جز ‎oo 0 re a n‏ ~ 3 لجا 5 ‎QO =m oT A 2 NT 25‏ = لذ له = 5 ‎od‏ = 2 = ‎x rt E 4‏ £ نرم حي ص 1 2 ‎[a1‏ £ > 0 ِ 7 ل" . - " : - وج © م يج 2# د ‎2X 8.4 = Z2ERES‏ ‎mou‏ تم بم لع ‎Od Qe BE‏ = اح الم الها ال اس ~ 3 << ~ في 3 ‎Q‏ < سي سي يي ‎i‏ ‎o !‏ ‎Q‏ ‏سو 3 ‎a‏ < ويح — 0 سيا سي ‎Poy,‏ ~~ ~~ ~~ ‎fe Le x o‏ 8 : § : 3% 2 3 ‎nr : Now’ 2 2‏ 0 سر سر - ‎Q >» — >‏ ‎o‏ فيا فيا 0 الم احص — بم ب ‎lam) bed‏ ب حب را ‎hd‏ ‏ااه ‎١‏
مم١‏ - رن" ‎J‏ رسي رس ل 0 43 10 10 ‎Tat at |g!‏ وأا اح — الح — الح ‎bel a‏ »> > > خب رب سا > > 0 - Pe era ‏ا‎ - » © IR ,. ™ lt - ‏ل يهم ” ب‎ Mo © ‏يم‎ L ‏لي ب‎ = 2 8 oom ‏ب‎ ‎Vw a2 = oz — ‏الحا و سم اسك‎ = a -— ‏نج‎ © oo ‏بحر‎ ee ww BE ‏لم‎ E © ‏او به بت تج ممم‎ wo SN ‏بج‎ +٠ ‏م‎ ‏نم‎ IL ‏يا‎ com elon . , Ton x , xr 3 ١ ‏ا لذ © ج + نج ب‎ ‏مب‎ —— wm ‏بعس‎ TT ‏سا + مة‎ oo I TE ‏ج - من ا © > ؟ا‎ maa Nu To i Too NON - mg © ‏يم م © بم ام‎ =< © E ®
T4833 |525 (F258 [Ea
Edo x ‏مه 2 © الى‎ rN ‏ا‎ ‎Loe ‏سر حي‎ moe > ‏تك‎ en dW =m og ‏ص جه لبا اسح‎ - _- - a. nT ‏عر كم اح الم شيم .خسم مب ب كا ليه يم اج جر ع‎ ‏كذ ”ا وم ددج‎ |BLT ‏كي ذا‎ ‏ل‎ XL ‏اج‎ x ‏م‎ Eom ‏م 5 نت 2 نم‎
LN Cog o= «9° w = OO ve ‏م‎ v3 nea ‏مج > 2 - © هه‎ ” © ‏يها حي © لم = © = © 2 م لس‎ - ‏يم‎ BOX oe ‏يه‎ NS ~~ © ‏لم خم‎
Tory ‏2د ةج‎ |Eeoex 8# ‏يج خخ‎
Ea = ‏م‎ E85 = &® a mS ‏اح‎ ‎- + ‏با‎ OK ‏و‎ RE oom ~ =n ‏بحا‎ Toe ‏كا ام — لزي اي مر‎ « — ‏ب > 4~ = ~ لها خخ‎ TE ‏لس ليت‎
TESS ‏دب 3 # ا‎ 2 E < E vi Ev 3 mm Ew 3 E w 2 =v = rT ‏ته ي 32 | يج ب - ذه | اه م‎ - ‏ا‎ [ox - ‏اب‎ RB T= & «Be ‏بح‎ ‎* pa 2 ‏حية -- * يي‎ - Sr - noon * ‏بم‎ ‎©. FT ‏ا‎ Fg & gg x Mm © ‏جر‎ ‎moe ‏ج م‎ Feo 2 ‏لم - نا‎ BE ‏نم‎ ‎= ‏اج“ 3 ا بسر‎ + ws oe ‏ب‎ ua * ‏ا‎ © ٠ ‏مم ابح الم الم ا‎ 22# EF ZEB AEE - ةيحا ‏ء 0 نا‎ 3 7 rr ‏اهم .© ا‎ + ‏يح‎ - od - ‏لجا‎ la) ‏ليا‎ * :ِ . OF ‏د با : 0 ب‎ sR To ‏م‎ 0 2 -— Ot ew FE » |S Ee < R > 3 2 < ao . 3 3 . = - ‏8ه ا‎ - 9
I
~~ =~ ‏يعجر ار اح‎
Tz ‏ا‎ © T & T 3 Ts
I 3 = @ 2 2 § 3 23 ‏خا‎ 3 5 3 ‏نما في‎ > 3- 0 3- a ‏ص‎ < a ° 2 > > ~ — ‏لحا‎ ‎= > = = > = ‏ب‎ ‏حا ب‎
YOAY
‎١89 -‏ - ل ل ل ل ل ل رسي ل رسي رو ‎1Q 30 10 10‏ ‎27a‏ 2 !2 ~~ — — الا > > > > ِب > م >> سر ¢ ‎j‏ ~~ = & = سر ‎xX‏ ب - رو ~™ بر ‎wo‏ ’ — * - 4 — £ = ام 2ه و ام ير بج © ‎Eg‏ ج 2 ف ات ‎Lg‏ ‎SEF |2822 [£28 "458‏ = ~~ “ كر | سيم اي — ‎on ~ x oo‏ £ ب ايخ 0 ا وى ؟ا 2537[ ‎Zc‏ ‎E a Bx - © 3 Lox‏ « 8 نم & لي 3“ ‎og =~‏ ؟ ‎o‏ ب + . مي ا با ان نا ‎TN‏ لم ‎E ry *‏ سر و ‎xX nF‏ ص ‎w‏ اع . ‎i‏ * في » تب جم <ا| 20 يجا ارك بت © يا © 2 © لم ‎oN No = © XT‏ ص = 2 = & ‎E‏ ‏م عجر َي لم ‎fg‏ عدا ا ج ‎oo‏ ب ا ‎E ٠‏ »ا عر > ‎٠ gE‏ 3 1 - ع المي م اا م م مسر ‎a"‏ سر يم بخ مد — ‎i Py ' = = a) i‏ ص بي ‎er =‏ 8 2 = ]= ص ‎BE‏ يم نمت = - ‎E‏ يم ع ل © كه يم ا ‎TY‏ 128 !2 حمس بم © ‎A‏ -* ما ‎oF ee‏ -. | ثم *>- حمسي د ‎E «NT‏ نما ا مد الحم ‎ae PEE‏ # 1 * 0 - بيد الى ب اليو - + & ب ا ار ‎oe » ve PN at AN ~ A‏ ‎ooo & Ew E PET a = 2 0 =‏ ا ‎|E SH 2 ge‏ ب 4 مم يا ‎nm &S‏ كر م“ م ب » ب ب لهب 2 ‎Ye wv‏ ا با + ‎me‏ اب >< 2 ‎HN‏ م ‎en‏ 0 بم ات * - ‎on‏ الع ‎Tt 0 oe‏ له ‎aa -— Tt + Nee‏ ملا عم وا ~ عب ‎f= TE en : - TT 7 x‏ £ : - بت ل ‎a = on — aN‏ جر اج ‎EO‏ = . ‎ET‏ ب قا ‎[fee‏ 2 » نغ # امود د22 مد =< £ ‎wo - no T re E‏ نه تم تس 26 ا ا حم ا م من اب ,م ‎es‏ ترا اقلعم (” ‎EMR‏ > يحم ‎Fa SE‏ ملا ‎I‏ دهم © ا بج | غم عم ‎ws‏ ‏ثم ‎Tae‏ كم جح > ا © ندا م .ا ‎roe‏ 2 ‎TE wo | Noo = £ g . om © E‏ = 85 = ‎|B Ea‏ كج ”تا ‎fF‏ هج ‎IR‏ ددح 2 ا نم © 0 4 ‎Neg Zell ERE - B=‏ امه ا ها يا > ج #*اةد 5ة ةج ‎I =‏ 8 3 جاه ؟ 2 ‎TIA‏ ل 6 ما رايعم ‎Le Ln‏ عض م وكات 2 جح يم © ‎Ele‏ لم © - يج © يج ‎Aa + San yt gE Tg EY‏ £3 تين واج ‎gd SL » | x oc JF ES‏ يا با تب ‎I‏ رع | ‎wer we‏ م ‎[i Sor ber] wp‏ مم | »ا ‎E ™SM‏ = ص م © د<اك ج د _ د و”ودبدوج ‎g a" mlB‏ ‎wow a= : 2 y r‏ يه بي 7 م ا ته نم تي لم ‎I A o [LD Tm =e‏ كك ثم الى 8 ف ‎ame‏ اغا ىا 2 2 2 ‎z‏ 2 3 2 ص ‎on ; xX‏ ‎ELE‏ 8 8 ‎Q‏ سي صر و ‎a > >‏ 0 ويح بيد سر سر الح — الح الح ب = تت تت ‎YoAY‏
_ \ ‏وج‎ — 3 : = 3 3 4+ 1 8.9 ‏م‎ ‎= 4 3 4 3 3 ‏أ‎ °5 8 3 = 250 ١ 9K 3Q 1Q ‏م‎ ) 5 — . 5 ° 2 a I LT 9 5 4 x 1 ‏لج‎ 2
QL = ‏لأ‎ zx ‏ب‎ dd _ = a - = Q a ‏تي‎ N= Qo ~ ~ i em —~ 0 ! oc & + IX x © 8 = 3 a 2 ‏بم‎ > a mg ‏ثم‎ 2 1 2
SES 8133 ‏38ج ا‎ No 2
ESS |WnEges |THE JEEZ a © <A i @w I T Now C= o . - = ~- - ‏عب 0 اب‎ x @o 2 ‏ين‎ ‎= ‏مح تي م ب ع‎ rs — ‏با‎ ‎:4 1 - ‏خض‎ =~ } 3 £ on 2 3 ol 5 E =! £Z ‏ا : نا د | ؛‎ 7 2 2 2 EZ |= a8 3 - al ‏أي‎ T od i x wy 2 ١ + ‏م ا‎ + 2 wy ١ 0 ‏اكير‎ joni = -] ٠ ‏ماج مم © ب‎ ST = ou ES ‏ما‎ ‎cS BEN dT 22K 8 23 ‏سر سم كمسر اج حي نت بد اب‎ ' ; Tw = 2 32 ‏دج‎ 1 TET 4X w Nos ‏ب‎ Hoss ‏ته جم = ~ ل ”مداه “و2‎ mow
SEQ =88 Tg Tz <a -~ 5 4 = y Sd ZT ‏مام‎ EXE ‏مج ءا = > ترام‎ SOE ® < ‏شا ار |غعر + بسر بج‎ SE ST Emo ‏ةم‎ SEIS
RI LT g Feds = = E m oa = ‏نا و‎ + 2 ‏بم‎ = 3 33 a = - ‏و‎ I - g ‏وج‎ Tel pt — + | ‏اث نج |= 3 ام‎ on . = oa ‏ب‎ BE t= pia = E os Elo ' ew ‏!ل‎ lw ‏زم‎ MNF ‏ثم‎ - 0 = ~ : Pele 2 a N= Noe L Sa SN 23 2 } : ‏ال ال‎ = - + ‏ع ا‎ a © | ‏م بجر لمح‎ g ‏ماي‎ ‎ENR SRN » ‏داب اك ج<‎ 2 FE 8 9 ‏ا‎ ‏ابحم © عب‎ + E « ™ i ‏يج‎ I E , - ١ ‏أي لم‎ ‏خم إلى ا الل * — + = ب‎ = 1 . ™ =n = # ‏اح‎ ‎2S = a" el TET In Eo ‏ما اليد تحص ايم يم يم‎ - EB wood ‏ا + ا- ع ابا اب ثم اليه‎ I ® = - E 7
TE HM 3 ‏اي سا | 5 ثمخ © مع دام‎ T ‏نات 2 بر‎ + = © own B ‏ا‎ | a = ‏ات‎ 35 7a) 2 ‏مير اح( اشر‎ ye EE © | ‏بم‎ non o I : 2 ‏با‎ ‎TT wx - ‏ىد 7 يك بم ا‎ 8 2 5 ‏وداج بج <ج‎ gd Le Foo - . ‏ا‎ x ‏يح“‎ > 2 > 7 ‏ل —- 3 ~ £ م‎ =r 1! wn ‏ب‎ it A E ea E =
Oo pm ‏اك ا تك‎ »© fom ١ hol ‏يم ل ام-2‎ = grRCEZ|l2edzl|eteg®8 ٠ ‏جا بد‎ 1 ‏اح ال‎ 2 (١ ‏«(ت ~~ يق‎ I~ * ‏ص‎ 3 - :ْ = = ~ a ‏"م‎ y . 3 oa ‏ثم‎ = < | —- x — ‏ا اط ع‎ me : £ ew gE ‏اث‎ 5 > g Bo NE = 7 ‏ىا‎ Do ‏ات 8 3" تت .دا مم‎ 2 5 2 Ls slBESE= <3 ‏ع‎ 85 FEE
Q 3 wT ow oa = 5 ‏م‎ sl 1 ‏نبا‎ 2 3 3 E T 3
BEI RZE > 239 SL ‏نت‎ A oa ‏تا‎ ‏لب الاب‎ . ‏ا 5 < © 50 532دقوة2‎
Y ‏ثم 0 2 ما انهه لم يم‎ Tw ‏انمي يداير‎ oi x: 83 3 ‏ري‎ a 2 ‏م‎ 2 59 $ z rr a > ‏ولح ا‎ 5 > < 2 ww 0 4 ‏بسر سر‎ ~ ‏بس ا‎ ~~ = ag ph
YOAY
_ \ ‏م‎ \ _ 3555, 3 5 5 3 £9g 2 ‏تل‎ J 5 ‏ل‎ ‎= O + L : : 22:2 3 237 cq | 2 2 ==52cd 8 ‏كه : م‎ 4 ‏ا الح 3 3 3 2 = > 3 « د‎ - oO = QD wy ‏نع‎ ‏هل‎ a Qo ‏و9‎ ٍ 8 hd 3 5 3 = 3 owt Gy 3 oo ~~ . Q 2 = 339815 1 3 3 0 8 ww BTL ‏ا ا‎ 5B 8 3 1 ‏يي‎ 8 Q 3 p— oJ 2 =
ELEN T EB 4538 7 ‏و‎ ‎| 2 8 2 .
Je 8g 4, ll” ET 1 1 4 85 © ‏ل‎ 9 w EB 1.°238 3 Sy a oN | ‏اح 3 ب كه‎ = wo = E ‏يم م 2 جح . ب‎ ©! ‏م ا حا‎ A ‏اج‎ = Te ~ ‏ا‎ ‎4 E ‏ب ل ا‎ LP ‏ديا‎ ~ 0 - « te a) o
C22 S8 ‏فيا ةيا‎ ©
Ww og ١ ‏نج‎ © wr - a 2 ‏عن‎ *T ‏دج‎ ‎a 3 £5 - & . 0 © ‏يا‎ ~ E ‏ميج * نم‎ - © : = : E = 38 ‏لس‎ on a of ‏ب لما‎ =e 3 3 2 > ‏داج‎ » EY = 8 8 £5 =r 5 » ‏جه‎ Zl Ew r ‏ا‎ ‎Len ZT 20m 2 E SITES c= 2 £ x Ng ° Ex Tig 23 a ‏نم ب‎ ‏ا ابن ثم بج تب‎ rE TEES = 7 x KN ‏إن سي لس‎ 2 oo ‏ته اج‎ wo 9 ‏ا يم‎ & lm ‏ي» يا‎ 2 = Soe ‏تن‎ 103 ] ‏م اب ل م‎ ~ 3 nt ‏سلا(‎ + & 8 ‏يم‎ B es ) - ‏سا 0 اع لم ا‎ z= ‏نم‎ 2 0 = KE ‏ند = بد _- يم 0 م‎ i Nt 8 ~ 5 =~ = + ‏ل 1 ا‎ eg © ‏ج 9 تج ثم‎ ESTER 3 Eq ٍ ‏بعد اكب عله‎ ws > <5 8 ‏بور © الم‎ ‏م وو دذد<ا. 3 3 = ثم يي‎ I >> = ‘ ‏م‎ ‎” » - ™ = 2 2 = 3535 22.3721 ‏ج‎ ‎, N = - int ~~ 3 4 - hd 22858 cg3 frags 8
Ew & ‏يأ ب جا تت 28 اي لم‎ Es |B Te j= ‏ساي‎ 1 Ne ny Nw = = + ‏با‎ = = » > = Yo <= 2 2 4 3 gs | =~ ‏م‎ ‏ال بس‎ = Sw ‏ا ب © 9 ج داه‎
Ex = ow OTE Sg | ‏قم ل‎ + EQ ‏د 2 8 | = م بجا اه هه .عه + بم‎ = ™~ > ‏ب‎ - = E 23 i E = = =
REF EF 2 EET + ©» ‏بج 2 دجا اج‎ © - “« ‏م‎ E Jon 7 - - ‏اج 4 ب‎ ) prey ><
Sa 8 FE FF Ee Fp & BLA yg © ١ ‏*ا م مي حي‎ |= TE ‏با الم‎ NE 2 ‏ل‎ ESE a «eS ‏عا ته ج د جك‎ gS Tc ‏يت ا © © - م2 + ىك دج‎ + F | ‏ااا‎ ‎gS STE 2535232-98 # 3 1 a WY ee ‏نح روي 5 وب ليس‎ E ‏ب‎ g PEN
OO =f © ‏مم ثم‎ EE EEE EE | ‏نم له !؟‎ ‏م 1 لد بلا‎ of S58 2 ‏ها‎ S225
A , 5 8 7 SERFS ao ' ‏بيب‎ oy yoo ay ‏يح‎ = Oo 5 ‏ا‎ 5 2249 2 2-23 8 ‏2د‎ ‏اير‎ - - 3 1 -
BESET ‏د*+- 83353 م‎ # 8 8 8 © ar wt E ‏ربا ابح ِب‎ 2 ~~ ‏وح‎ ‎— ‎R= ax 7 = ‏لد‎ ‎= v2 ‏.ا‎ > = 2 = 09 r
S 3 3 s 0 0 2 ‏حي‎ ‎= ‎= = 2 > ‏ست‎ >
YOAY
‎YoY -‏ - ‎mo =‏ 2 3 ‎vy =3‏ احم ‎a‏ ‎EA 3 3 3 3‏ ‎KE 3‏ رقي 60 8 3 5 ‎oD 2 2‏ 4 28 ه ‎E58 tg a 7 7‏ 1 1 + حل 1 1 ا — لود ‎LO I‏ ~ ‎Tv t‏ ‎S208 ¢ 1‏ ‎OQ Ne Ra 3‏ , | 1 ‎on aN = =‏ = = = — ° © ~ جح ‎S 3 3 — 4 ٠‏ 10 ‎N 3 = 1‏ . 1 4 3ق 1 ‎1a‏ . . ‎Te go 4 "1‏ 2 . 2 1 1 1826 ‎f‏ ا 3و 4 ‎a.‏ © ‎Tr‏ ® ‎T= = g 5 |= = S|‏ ‎B= = gle - .‏ 8 . ! = ؟# ب 2 = > ‎ST Sy ST‏ > بدا بج 1 ‎Io i w= 8 E‏ يا ~ نا 2 امم لقف ءا ‎Y‏ ~~ ‎E‏ اع ممم نا ا الم حا اك ص اه ‎mos‏ 0 ها ‎wn‏ ‎See 2 = :‏ ~~ سب ‎Ser‏ 7 > جع ضع ب . —- م ‎hod w= 00 ae © of‏ ة ‎oes‏ يم + م تت لم ‎em‏ ‎o : 4‏ 0 بت ‎٠‏ يبد ل 7 لقا ‎a 5 E S‏ لا + با ميم ب * مب = م ومس ىا اجا كر | 99 —- ‎VER‏ 2 = < وا ‎ne‏ جح قثا - © »© ‎a‏ ‏د = و ‎x . re hail‏ © .م " 2550 4 2| و3483 ةو ‎“EC‏ ‏م4 يا 2283238 ‎TES SedS|IZ‏ ‎E I =m — a +7 24 #2 LE = 09 : LTR‏ م 220 ‎ES S| Ed a =< ZB‏ ع ‎ww‏ ‎Oe ©~ ~ = g + = fon‏ لي + ام ات ‎r = + Ta :‏ كا ‎rw‏ ب ‎Le 2 - T™ TT‏ ‎a)‏ 2 : نا ‎o‏ بك ييا | لم . ا ا" = 2 —-— ‎I 2 Se =‏ ب هه = الى صب المح بد حك ابا ب ج85 هم ‎en‏ ‏= 2 > نا © د تك سا الخ ا اعيبم 3 ‎E‏ نمم َم > ف © ام ‎te —— ND EN‏ = ينا يح ‎Pe‏ جح ‎a oy‏ يه - = ‎B‏ = 24 ‎«kz‏ 5 « ا م ب 0 3ا اق ا ."© م لا ‎dW I oe i ; =‏ > ب ‎Yer‏ ‎vx TX wT 5 5 © : FI‏ ب د ‎SON‏ ‎Ea ~‏ 2 بجر لا ‎yoy‏ ب ا ا ‎en J‏ نا © ° © عر و دي ا 2 2 + ٌ5583552+8#ؤ) 2%83 ا ® * .اج تالا ثج ندا اج دا ب ل = اح .م ‎me ©‏ اشم حر 2 — ‎ot‏ مما له ‎E‏ * > ٍ م = ل تن 2 ‎roa‏ ل ‎Eg x‏ + ب قف هد | ~ = ‎E‏ ب © = ‎oy 7 ee oy‏ - احير يبا ‎gz ! S = i " E el‏ ‎sor =‏ = تا د ج ص : ‎or : . oo‏ — ‎ET 4 = :‏ - بم م اب - ‎ws Ty‏ م يح ب يز جح لا اعم م . ابن — ل تك ‎ao & x‏ ‎an‏ > زيم مام 0-0 بينم 0 لبخ ‎op‏ - ب > - يم = ‎ho N‏ : = م تي : ‎Suet‏ رضي ب بي - ب 4 ل احير 1 بح ‎a © £ So‏ ‎١ 18 «oo 5 a noe‏ = 0 نا ‎cg VSS - vw EZ‏ د ~ حر ‎OF‏ يم , 1 ‎i ~ ~ 8 on‏ : ب ‎A , 3 ly 3 oF x -— uy‏ ع نا ‎a NS oo a i = =‏ > * . بيع م يم — + ع كير + ‎aoe . . = g = 3 =‏ رض — . امسر ‎we ale‏ © ‎A‏ © نباب > ‎nN top‏ - سم ‎WO EE‏ عه مج ء با با ‎VY ON‏ ‎Ea 0‏ - 0ه اح , ‎eR‏ الس ِ م ‎oem‏ عر * 5 ع يماج جر بم : = ‎a TS A‏ 3 ~ = - ٍ © بم © ول 4 ‎an‏ عر | يج ‎Lem‏ اله بخ اسم ‎Te a Tm TO 2‏ 2 9 و يج نذا © نم ‎TT‏ ~ نك ار ‎wa‏ ‎Z “ 8ST gE =‏ ج ‎of E «= 13 E‏ ا ‎aL 8 w‏ رن ب يح ا — -— ‎WB‏ @ ؟* > 0 ‎١‏ & م = @ ‎SE‏ ‎Se od 2 ry‏ - م بي ابي حا = = ‎so‏ 2 ; 8 ‎Tox :‏ جد مم = : « ‎a ao 5 = ~ =n‏ جح . ‎oO ™ ~ oi‏ © 3 2 يات © نم لا ما نا جم - = ع يي الس ‎ay‏ زح —- + نبا = ){ ‎wr‏ > 2 1 ا ٍِ ٍ 2 ‎x‏ نع يم : تي ‎Wn‏ 2 . 3 لي كس اس 8 8غ م ‎wr = 2 2 TE 3 3 : 5 :‏ 1 ا ملم حسم ‎vi‏ حم “" 3 0 3 ‎E‏ 0 ' ‎E OTE = he‏ و م ‎dX‏ ددج ‎IR 0 5‏ ‎es TF 2‏ + » ‎o & 3 =‏ .+ ~ + —_ —- ارب + ‎o = on‏ 3 ‎Ts A g +‏ = ‎woo wo‏ 2 ‎Z‏ < - ‎T x =‏ > ‎z‏ > > > المحم 2 — > = 2 5 ب ‎lan) 2‏ ب = بس << > لاه ‎١‏
—_— ١7 — 3 3 1 3 1 31 3 3 3 3 4 3 ‏أ‎ 3 4 ٍ ‏رسي ب‎ . A 4 ‏ا‎ “1 a ‏ل‎ ‎4 ‏بد‎ — “am” “a a a < — 49 0 a & +0 , T py -< ~~ 7 ‏ب‎ ‏حي 53ب‎ CB oe 2 gs 2 > ‏نوا لا »م‎ EE ‏ذا ل كدج‎ 8% 2% E ١+ LS = |= 8 = : oF ‏با كا‎ 5 a. ‏ب > ابي ص > كر‎ i + & = : : <3 So ~~ ‏الحم ب‎ . = - <= 9 " = 7 = ‏ل ها .د‎ FM ~ 2 ‏جع‎ = wv ‏ب به لحر‎ i Poo ‏نض‎ | © © | hd ~ ‏اج "© له‎ OX = 2 2 ®|ldprn ‏ج 5 2 ا ع - 523 دا‎ ‏ف ا نم = 8 ا | 2ت‎ 2 = =e on E rt x ‏اذا يم‎ - Pe » = ‏أن ع‎ = ~ : o Tie dole EES = Sa E23 2 Rg 2 ‏اه 5 “اباك 0 واي‎ = 3 8 E 3 ‏ثدح بخ < ىا © اا بي »+ 1 دالن ما »م يا .ا > ب جم بي‎ ‏ص نا اه‎ |e ™ my oem a mo = C owl 5 © 2 ‏هم ب لم‎ > le lg ‏ا سح م الم‎ 8 5 ‏و3:3253 :2 و22‎ 3535 8 = ‏م ب‎ SEE Foes ro * > - ne Rad xr Tun 0 — 3 S = ‏لد‎ 4 les ‏عله‎ a 3 ‏م ء ™ = لم‎ Le : ٍ
NA x Hh a = ~ ‏نبا - © = >< - اجر‎ TE = ٠ ‏بح نع‎ : © OE rEg . + 3 “a 5 : 2 = R ° = Sos 3 os : g = x 3 ّ 8 ‏احم ني‎ E <a = NT oe ‏اج 0ه‎ Im aE Loz of 2 zx g « M Bg m © oy ‏ألم‎ ON wr em ~~ xX - : EB 2 gE + ‏ب = 3 ا بيخ مي | ص‎
E E 2 5 3 1 > 8 = 3 ‏ير ص ل ميا ج # حسم‎ Nas
Tras 2 5 ‏؟‎ Las Edd ‏#ج ؟ ا‎ ESS fT xr - Sor * ~ ~~ 0 = x z ‏ذ‎ a i ‏ا"‎ 4 : ~~ ‏3ج 1 = » ™ 05 2ع‎ -— ww ‏اب اس لص‎ = To
Sys |ffg saan ‏ل § يج‎ 3 28 2 ‏؟‎ © "TEI RE eg ES no © - = 2 ‏و5 د اج ؟‎ 1» © Ze EL 28 rr on | etme ve i = . i © ‏اج‎ ‎1 ‏ع د ثم ~~ با ل ا ا« م — ا 1م نوا + ءا‎ ‏انهه‎ wn = ‏م‎ NL ‏ما = ~ * ودر‎ : Oz x = +: J ‏يم‎ E + oe © ~~ oe } ow ol = ems, a ‏ا د ا‎ tq EZ own ة‎ - 0 ne ‏“راع‎ ol ey 0 ‏أ‎ ETS] a SA wy x © Tove yo | -— ( oes | oan nox > ve « 7 ~ ‏بطم + قم ب‎ oi i - ‏رِ ين‎ x ‏م وم‎ - “= - S
Oo el o zc ‏م 2 ا ها ~= زحي يب | 0 من ام‎ ST 2 2: ‏اب اج جا © د > ا2‎ 72+23 * > 5 * 9 ‏دا ات نت ب‎ 2 5 34 9 25238 16 583: ‏ف‎ > 3 * 4 . < > - a Sol ad + TI9 EB E £13 + 8% 8 ===
S Roa or 22 |" = ‏و قاد‎ a5 5 EEC ‏لسرا الجخ‎ - 0 o + ‏ل 5 يم‎ x 5 8 J 5 2 2 ‏ما 8 اله -» - دودو‎ hme wr 0 2 =
ET ow & x Tr ios m+ eg = QF 2 2 2 3 “3 ‏جم‎ wos wz — rt ~ ‏امي‎ ‎5 7 3 ٍ 0 5 ِِ ‏ال اح‎ 2 — > ‏رب‎ = a =
Jd ‏ب‎ ‎YOAY
— $ 0 \ — 1 3 أ 3 1 3 ‎A‏ 3 ‎a 3‏ 11 3 ‎he | > |‏ 4 4 1 1 ‎AL‏ 4 4 * سر م ~ ‎hd‏ 2 2 ررم 2 = 4 10 4 30 ‎1a‏ ‏ليبا ‏“ مف ع2 2 ِ ِ * تا : = ‎J =‏ لم ص = 2 ‎Ld‏ 7 8 ~ - رس + ‎nN 21 © 25 5‏ يا با ب" ‎x‏ = ~ ب ++ ص ‎xT‏ = ¥ لد + 5 3 ‎١‏ ال 3 ‎[Sa‏ $385 23% : 0 3 2 بم ىا بن “© + = يا ‎og‏ ‎siz 1333 8 == | 8 © +‏ 3 5 : ~ ب — ‎Meet 1 ™N No.‏ لم يد 8 ] ؟ يي ‎E58 Vo 8 ou‏ 3 صق - ‎on‏ با يح سمب ّّ ‎٠‏ ‏~ 5 ل = مخ م 7 ‎og‏ ب تا ‎on‏ 5م الي : : . نم ‎on - 4 : mm‏ * ‎Io — ~ 2 5 8 = :‏ ‎gE A 1‏ ا ا + ‎i‏ ‎on * ~— - x 2 : o oz E‏ ا تا الى م 2 3 م ‎SOE ET‏ ب ا( كس © م له ‎oN‏ ب > 22 : 288 ‎[Sv oO 5 6 285‏ اسم = ها نم - 5 3 : = _ ~ = د - = ‎g «3 ~ > St E‏ م أ ‎Em‏ - 8 * د 252 ‎LB‏ 8 ل ‎ge ZR‏ كه ب ع م ‎BE Re‏ مه 58 < > جح بد نج م الح ال ~~ ‎AA JI‏ يا ابم - ‎f + EZ c Tom =e ES ZZ 23 38g‏ ‎vy Ln Sar? = E ™ ww 9 oq " oe = x e 2 2 ~ ;‏ ‎we - » : > x wy rn F ™ - . Fe: a‏ ا 2 سر ‎Sr 8 Tw Jud ~~ oo ١‏ ¥ < 2 2 الا ل بك اله , هم ج : 2 = ا سر اي 8 8 نا انا الس اناج م ج ا ‎4g a TE .‏ ج ‎aE‏ دا © ‎EF «n No‏ كه 0 ‎of : 5 2 3‏ يم اب ™ نه 4 سر 0 ‎ery wy‏ —- ‎To S¥S 3 5‏ 9 لجا © © م ‎Too‏ ّج © ا _ ' ّ ل جر * . - ‎wy‏ ‏ل ‎om E 9 |= >» wn = ZT | 8 r‏ ؟* ‎ES = E‏ ‎Z EN‏ داج ‎x‏ م = ‎wo‏ جح ‎nr‏ داج تت © = 3 ب ب ‎o‏ = = لسر ‎w— x‏ = — يم | مسم يم « ~~ > ‎TT‏ بم بم (© ا اجر ص ‎hoa‏ = ~ - 283 = = ٍ 1 ب" بم ل ‎nd‏ نع ‎Nw‏ . ‎x aE $2 + 3 zz‏ ا ‎om‏ م 0 ‎oo Oo 1 = ow‏ ا 7 ‎™M < oo a ~ - x‏ م ™ ‎oy ow oa‏ ‎II x © 2 £ 5s‏ مج اه ال ير لمم 0ن سا © 83 لي ~= 855 اخ يم جع © ا 9 با ‎i ~ mem‏ & 8 : — — = ‎y = ao = J mom 9 ] = TERI 3 = =‏ م ! = 8 ‎om == 2 y‏ + ™ جه !؟ , ‎Q‏ ‏5 8 22 8 ع2 2 ب ‎a ~~ whe‏ ا حي و7 8 2# :+:ة با - ‎Sart‏ ‏ابر ‏جع 5 افير ‎wy oe 2 = g‏ = 3 58 ا ةج +- ‎éo 2% 3‏ 2 = + > - — ِ 8 -3 ‎s‏ - * م = = بسر : : = ‎YoAY‏
— 00 \ _ اب م ‎ve‏ ِب يم © ‎J n‏ —_— ‎ELS 3‏ 7 3 $¥€8 3 ‎E‏ ¢ 355 1 8 13858 33 ‎o 2‏ نا 4- ‎nal TO‏ : 2 35 نا + — ‎m‏ _- ‎Ya 8‏ يي ‎2١‏ ‎Hw x‏ 4 4 * ا ره 2 كاب + ب = ‎o‏ كا + = م 3 — ب ‎tw]‏ ‎BE —~ x‏ % —_— ‎g 33 > 03 = =‏ > ‎g . > 2 = =‏ ~ © 3 2 ——~ ‎ON .‏ = _ : 4 — 86 — — 3 م بكم ‎S| ٠٠ : 1‏ ‎J =28 J Lg va 10‏ 4 9 بل ‎Nog‏ ‏: 8 قله 10 ‎a © HO‏ ‎gS 1‏ = 8 ‎ab 5 45‏ 2 . ‎O‏ 0 4 1 بح 5 : م يم ‎J‏ ن ب م * ‎١ :‏ رمه ‎an : =‏ ً نيا = ‎on <T‏ كت ب ‎mye x‏ . . ِ ب ‎FT‏ 8 4 = تا 2 © ض 2 © 8 4 ‎r‏ = اح ‎LOY ir‏ ب > تخ - يم = 2 > ِ = . ب © 2 م + 3 بيع ~~ ‎og CS om LTT =‏ © @ ‎I =‏ بج ‎ga = ~ oe Sw mn‏ 82% ‎ni ES og‏ الي 8# 2 جم جا ® : ‎SFL‏ 2 م * = ‎AN ro‏ = د نج ني با » 0 ‎fr‏ ‎Yd - = 3 ow Eo‏ 2 ال ‎X=‏ ‏كس لا اب - ٍ. وه وه ج ب 5 ‎gl‏ قح م 2 ‎xX >‏ ا بم ‎we ١‏ بم 4 \ . ‎ht‏ - 3 2 جم ‎T=‏ لم — © ابن امم نم اج يم ‎TES Sd E‏ ء + ‎NT‏ ~ ع © © ~ = = م ام تو ب كم ‎or " ROE‏ م 6+ ‎TELE EE “ES [dT‏ ‎Tu 2 4 ~‏ + »م | 2ك = 9 = 2 ‎ao‏ ى داج ب 528 ‎x‏ = ‎Toe‏ 8 3 صا ا = تجا = !|= بن ل للم سب 2 ا ا 2 8 لمم م © ‎Soe 2 or ae‏ 8 5 جج يج اء 8 دابا > لل ت © > ‎oe‏ 3 = <~ 2 ‎wy ~~ — i «x x = 5‏ يي ‎E te " rer‏ 4 ب ا م كم الات ‎AEs SU‏ 7 »ةي ‎CSE‏ ‏يه له لي م مدا جر ‎١‏ © © جم . ما 2 ‎a‏ ‏© > © تادةو6وةة جح ‎na‏ 2 ا د د ةج ‎ISIC‏ ماي 0 »لد | د93 دا جد - 2 5 د در ج - م بي © | تم — ‎a‏ كحم م ا — ‎wy‏ . ب ّ: *؟ ‎ooo‏ > ال م مب + با ا ‎Se wr‏ كم ‎E‏ ‏ص = 2 ذا 2 = ‎E J‏ ب 2% 5 8 ‎Fes Doc‏ 3 2 8 22-0 2323 3<25:؛ ةقد »د22 بي 8# م جا 2 - ب 8 ‎Sigrcre|f§orfpn<‏ ‏ليه : م + ‎XR‏ © بد + اس حر ‎oe eo ١‏ يم ال = ‎a‏ ‎gZxEs|aoSeg Tsai Te 3‏ ‎"WN a ~~ wy : ; ™ Fo T=‏ - - ‎SAS 8‏ تقاض ‎eg ID 3S‏ تت ‎Err‏ اج 25 ‎x = 5 8‏ نح > ا ا 4 - — ‎E‏ . خض ¥ ‎wv) ewe we‏ * ب ان ‎Nt‏ حي ‎Tr‏ = فصر : لآ ~ ~ 7 ‎«or oT Nt owt wn‏ 0 ‎TS enn BIg TE‏ + اوج 5 5ك ‎ESE‏ 5 ا 2ه ته ةده 578 88و23 3 ال قم | داك ل ا ‎-٠ ot 2 rn UY) ee ™M > r~ w‏ ب نم ل ىد دا بي ج ج ج جود و> يد+ 3< = م ات نا ‎ow‏ .هم 9 = ‎TE‏ =( © # .0 ات ‎Dame dT ESC‏ © ؛ م 28 أي اله ال ناا ‎Bo‏ م لم 4 م > ~ ‎Q oo I o‏ 8 نه جر ا ‎REE‏ ‎CREEZZIEFECZ CFF > EER <8‏ لم م له ا ناا © ىمع ‎CT EE‏ ب ‎ev‏ ب ‎i‏ ايل ‎S = x = “ = =‏ اعد + ‎a‏ + ِ 3 ِ " 2 2 2 2 امي اليب — — - ‎a — —‏ — ‎a > - > =‏ = ‎mga‏ ‏ااه ‎١‏
— 4 0 \ — 3 3 3 3 تت رسي 2 ‎J‏ ‏4 4 0 0 — — التي الت > > > > > م ‎hd hd‏ 4 4 4 4 ~~ - ٍُ - - 5 ٌ 0 و ‎gE =‏ = م نت 2 - ‎E fo‏ = - = - ‎a‏ الم أل م > ام = ل تم .+ : ‎D0) < jo od‏ شا ل اع 5 ما سر ‎en‏ © اج © م ع ب كد © لم =+ ما = ‎Eg‏ = ~ + د عم - ببح ‎ee +‏ الج — ‎on Smart‏ 2 نو ‎xR a &Q ban‏ ضير 0 م م م © 2 حب 30 : ‎E gS 8 oe‏ 9 = شر 8# ايم بم م ب لم م ‎NNR‏ ع !© نم "م ما تا ب 1 . ‎Sr‏ 4 ِو أي - 2 ‎i ~~ evi‏ ‎E .» 2 Tr‏ ص = ° ‎wy‏ ب 1 ‎E‏ ام ‎ow BC‏ مم ‎er‏ 71 - بن 30> ‎dwn so oh 3 = 2 ~ ™M‏ 2 ييه > بي ‎a ye‏ - و ب ‎o — «i‏ ف ‎oh — xr‏ ~ - .٠ب‏ م © > = + يل ‎FA x‏ + تمد اي ل ء ~ أ ريسي مم بر خض ا ل ابد اكير ‎et x‏ لم ~= ‎E = py‏ مح م به ‎E‏ دج جر اما اج سد :01 يم ‎E‏ ‏% = ع 8 - ‎Sag‏ = © © : = م © + ‎Roo‏ جد ‎I In » © EG‏ 2ت 2 غم بين إلى يه ‎[ad] Ts n‏ ب بم — 7 - يحم لضم ‎oy}‏ تي - ل ‎mx ow‏ 8 ب "م ‎wr E‏ يم ابلا ‎ON a)‏ .= = ابر 0 — ‎on wy‏ بحس عي 8 قا 88%%| ‎Tg [Bas‏ با حم © لم - ‎La‏ لم امم بدا اا ‎ey‏ —- = ‎POC < vi‏ , سر نب م 0 ~ ‎i ~~ ~ i an or‏ سج 4 1 5 & سب - 5 ‎I~‏ — نب 0 ‎Fo) E‏ = يدا ا (حما ام بجر احص ‎mn‏ ~™ جاع ~ ~ الخ ص بن نب ابي يا > ‎Penn Ta — roe — opm 3 =‏ — هم بس + ص - تي > ‎$I‏ ب ل 2 ‎RA “os‏ اا ‎Nom‏ ~= ء م عدا ‎SF om ASN Tom‏ = = لا ما ‎Fo‏ م يم ا ‎ES EZ |E‏ لم مج 2 8 الي ا وس - 5 ؟ درا ‎283s‏ ؟*دءدذدةء 35 ىا ‎rx fg‏ ين ~~ م > ل . يج اج ‎xT © 7, << © ©‏ ”ع »ل ‎ga Fg‏ لد حر د م به ‎oe‏ ا دوا ‎om BD OX‏ صب 5 6 © ‎wo‏ ب اح اي ير اه »> | = ‎eee‏ ” 2 كه هر هه ‎oF‏ تا مة ‎wn‏ ا ©“ يج ج > م ‎=F make TI-‏ - ص ا ~~ ‎i - oo Wo 1 + py 2 2‏ 5 ~ ‘ اخ 1 م تن ‎So FT SE adie wT‏ لم ‎aT‏ ~ عر = ص ع ‎A poem me ea RE‏ صر ‎noe‏ ‏> ا © بج ندا بج ‎EE‏ 2 دج ندا ‎E33 Te‏ ل 8# 2 2 ‎Vg Tle Tag =‏ 2 ها 2 8 ‎eae Lea‏ اس 0 كذ الي كسا ب دا ‎=X‏ | عا له ص م & = © = ‎wn‏ جع ‎ER I‏ نا ‎St‏ 2 م — ‎on Te‏ كم اج ‎NN‏ = ا 0ه ؟ يم نآ نا ا ثم نم ب يا" , ‎g‏ : نت مب يم نب لني ع حو - 0 ‎a oN 5 oN ro - 5 Fa‏ " ~~ الا حي : العم ‎os &L | XI a = xz‏ ‎Xk 2 +‏ ب + 2 < ‎o‏ ‎wy ; 4‏ : 3 : 3 الح ‎Fat‏ — ~~ — — الح ‎a‏ ‏تت > = ‎bd‏ ب سي > — ‎YoAY‏
_ 7 م 3 — 3 3 3 3 ‎ie =‏ تبت تت ‎JA‏ ‎Ty 7 4‏ 4 — — — — > > > > > ب ‎a’ “a‏ ‎sa 1a 4 4‏ كس ‎wy 5 3 uw - » oo‏ ص :0 ا جم يو # 5 8و5 2ت ف . ‎us‏ م =[ ‎oN‏ ب . ‎ow " - od‏ ربعا 5 ند << لبي > انم ‎wh‏ > ها ‎I - x‏ ب 0+ م م ‎LO = A‏ اج نر كس ب ‎rd‏ - 00 م جر انما = 2 سم م اج ال ا ا > ب ب ‎wy‏ ‎og‏ ته 2 ‎rT SFr‏ م جم ثم الم ‎Toe‏ ايم ‎I = oy > = Fo - hi! .‏ - ¥ = جع كمسر ‎٠‏ ‎Pa p— © > oy‏ - 505 ميم 2# 0 ا 252و يا ‎cs ESL‏ ‎or Net‏ ~~ = ٍ "0 يم ‎som‏ م ني ‎son‏ - ‎on X‏ 2 م جم ‎Ng‏ ثم الها ال 2 نه ب ~ ‎ep‏ م 60 = = ‎ae = = — em‏ = ار ل — . سر أب ‎E Mo‏ = الم = ~~ 2 ‎Wy‏ 2 + © ع ما 2 ىب | * : = 8 ‎e‏ ب يم © ‎ro‏ ‏ته 3 5 ا ‎TEX»‏ د تم ‎om Ho‏ لم كم ‎x =‏ م لت من — 2 ‎rt‏ نا — * ‎Sr‏ ايج ¢ اميا حب سر ايع يكسم ‎Se‏ ام »> بس ا ا انبا امد ‎WE‏ مر اكه © بم ا وه الم ‎E‏ ج © به 8 2 ‎S -- © © > © oo I‏ ‎wn‏ 0ت خا . ‎“ned TY ? om EB te WN‏ اميا أن لحف لحا با 8 8 22% > : ؟ ملا 252 ‎x <‏ يم © ير حسم ‎١‏ = © ج ل يا 2 = م ‎BY‏ 4+ 3ج ‎8522S ~ B‏ ‎wo ~ - ~~ —® - 0‏ — ‎oa =m 22 - Tox‏ م ‎T=‏ لها عم . ‎moa a‏ لي لها الا ليما ابد ‎og‏ . ~~ ~~ = م اي —_ ‎FEN et " on‏ مسا سبلم سر 3 ‎St‏ = أي يح ‎EB‏ بم ‎e = 7 ? Ee or - oo‏ ‎at}‏ تت ‎x RX‏ م ]=[ ” ‎i‏ - ‎EF‏ ا ‎TA = Ld ooo £8 eX‏ بد ع — ‎of‏ = ب ‎x‏ ب " = 0 ميب بد ‎oo x‏ سب = ( ع حم يم ‎Ser‏ جع الح مم ع #8دديى *53)93؟-؟ة؟؟ة) ‎SR‏ ‏ال زب الس مدا لد اب احم _- شيم ب لم — ا ايه كك ل ‎B&B‏ + ةن ‎XZ‏ ج ‎RA: r SQ‏ © الها بج ا ‎x ¥ . - or 2 - pry‏ = ™ سم ~ .ءا ب = = 4 93 نا = بو ثم 2 = - ,+ هت & - +0 = 2 ‎om Tore 5 5 :‏ ابم مم ) ‎JES Re ZFC 88 - Te‏ 3 8 = = ‎TR © = 2 +‏ وها لم 2 ‎w Tow 7, a Tn‏ 3 3 ار 0+ : يحم . سا اج يم اليس ا + ا انب >2 8 8ة3387”3» +353 ‎FEZ‏ 28 زح 0 ل 7 ‎١‏ نا ‎x oi 1 1 2 LD‏ ما : يم = ج 8 يج جا مك ج ؟ 5 > > دبي 2 5 ‎=H‏ 3 حمر عير صر اللي ب مل م و مل ا ‎x‏ 2 + 2 + ~~ + 0 ‎a on =‏ سما يت اح 3 — ليح احص ويح 7 .* >= > ب > - ‎SN‏ ويح بم - = كا > ‎Q‏ ‏> سر ‎Sr‏ —- ‎YOAY‏
‎A —_‏ زم 0 _ 3 3 3 3 ‎2D 2 2 go)‏ 7 7 ‎oq 4‏ 4 4 .لح اتح — لحي > »> ار — تت > ب > — = = ‎+a‏ 0+ 10 ~ & 0 حس - + ‎oo‏ = جح ‎LF‏ 2د © = ‎x‏ 3 2 ” - يبر - يخ عب ‎om‏ + هه ‎E T= rr a ox xr‏ ~ رس ا ا © ىا | ‎mx fC‏ تاي ‎BT Tr‏ تم حير ‎St . E on‏ طم مجم 3م 2 ‎Loo‏ يفو ‎Wy‏ ‏58 ا مم * ‎n BE‏ = ا : ‎FCF‏ ‎or‏ 9 0ه ع 2 ‎J‏ م 2770 حص ب ‎Ta wv Nok ee‏ عا ‎on Foe‏ لاض مص - ~ بم ‎wy‏ . —~ الخ ف ‎Senet A‏ ‎em‏ ب ‎Tw - ™ 0 ~ ! Ad ™ fn‏ ™ يم 3 دع 8 +> م ‎Mm‏ يا كط لج ‎Tr‏ ~~ تم با ا :| بن حر 20 محر ‎Sv‏ يل كد اج ثم ‎xT ~‏ ™ نج ‎EB a‏ ~~ - © ء = . ار بي << «* ءا ‎EE x 2 I LE Fores‏ ‎ae ~~ - 2D Ww‏ 3 3 سين سر ‎on‏ — م = & ~~ . ا ابا “0 ا ‎En‏ - لم ابم اما اس ‎bed %‏ يم 0 حا ‎wy - — Po‏ ‎Tr oo ZZ" se‏ © ا = © ‎x‏ 2 بح ج 2 ودج 2 ‎san= EEC‏ ‎mn B&F 5 2 8 #‏ ع © = ‎S + vr‏ عا ب © بدا ءه ع ® لي ب = = ‎ow‏ يم 5م ‎m=‏ - سم لتم | بشم ام ‎PRE AT Nox EU‏ ما ‎at ZN EA‏ له ‎on‏ بع لا ‎e nN‏ مك - ~ © - ‎wy x ow o‏ }= ا 0 ~ ‎"wy oc > wer‏ ربجا م , ‎o0‏ لم ام اضر ء ا اب ‎TW‏ ّم حر © + ا لخ © ل ال اخ ~~ لم اله الم - امع لم ~ ‎o‏ يم © = ‎BE‏ ا ‎A ¥ ١‏ ~~ = » ف ~~ 4 ‎Foe‏ م ~ ‎Eg = w=‏ ‎oe‏ با ‎E22‏ .ا ‎=z So + E wv‏ ا ب + اي ات بح = ‎I‏ م ‎Be‏ _— انا ام اج م »*» 9 ‎So |B‏ ة2 8 ‎Cag = Fm‏ + ” 5 - & ثم ‎I - E‏ > ما + كا كاه © حة اج نب ٍ - بي > ‎ny‏ > يي © م ذا = ‎EX “Fo‏ 2# جم ا ‎Se goal T=‏ -- تم ما كه ‎w‏ ‎oe‏ إن ‎oy tn Fem‏ ص ‎eo mo I~‏ 2 2 م © بانج ب تك © 5ك م ‎Ew IZ © 9 Ez‏ ~ جع يم نذا 12 ج ثم ذا يج دم الى حال ‎w TLS‏ ‎ni oe‏ : “ تج ‎ox ee IT wo‏ ‎Dorm‏ ا ا ف" كعم ‎em wl‏ يا ثم ‎OM‏ ‎xT wm a - hd A ame‏ يت ‎oO Ser’ aad O Se = oh « I x w‏ يم م ‎A 2 vol TCT XS‏ ثم ل © ‎no a Now Ra‏ ”© 5ا 20 > ؟ 0 ير تم مما ‎aE > 5 = = =n‏ دا ثم 5 4 اث ات يه ‎BZ EC‏ مج ى 5ج نذا ‎vw =~ a‏ ¥ 2 5 = = « ‎o T - +‏ = & و = ‎La] A 1‏ ‎wos woz‏ 3« 2 ‎Soar? = — ar‏ — احص في ححص من اح — ‎ort <‏ = > سر بح 0 ‎at‏ ‎YOAY‏
‎١٠ _‏ — 3 3 3 3 و س8" بس ل 7 7 2 7 الح . — الح — > > > > ‎“an‏ تسسا رب ب 4 4 4 4 ‎vl ~~ ! |‏ ب لسر ْ زج ب احير ‎Togo |g JE‏ . 58 ا , ‎E‏ ‏بار ا اك © ‎Noo‏ يج ذا ‎Lome‏ ‎Di‏ »م انم | بن * ‎nO‏ د ~ ا ~ : ‎Sa oN > ~~ * A =. WER‏ ل : ‎a)‏ ‏داهب ‎Aon ID TR‏ . + اخ ا - ‎Nw‏ م حرم > ‎es‏ من[ا ابح بجر مهم = حر .م + ‎I~‏ 1 مخ ‎ow‏ ‎ES‏ بد ما له + - 2 اج ©ةا| ‎oT‏ جد ع ® لما - « ا > ‎mo . pt jas Se?‏ — ا" بيد ‎o = ww ١‏ نا الم + + ‎n‏ »م انج + الا بحو بس كس جر اسه ايم سا ‎wom‏ ميب = كر اسم ‎Vl‏ ‏جات © لا 3 ج ‎a wv‏ + م © | مات اج م تا ‎on 2‏ للم , ~ اسم ‎pon m— Oh we -— WN . Pr‏ 58 عر ندا اب تي م *” .| ‎Fw‏ بن > ب ص ‎E X = E = An‏ صر ام لم ا - - بث يم ار اب اب ” اير ~™ — ‎BE‏ ‎we‏ - - ب ‎wv‏ المج ‎Se? - = BE » 2 5 a‏ * ٍ. ذا 2 ‎FT NSD | om El z E w= |Z‏ ‎QT Ig‏ - دبك بن ” ذا ‎Nn Lg‏ ~~ دمت يج اله بلح بم ما الل زم لا م بم ‎“oro‏ ‏نا اي ف اب =[ لا مب اج يح نبا مم + سر - وجا ‎i ow se mw‏ © َم ‎am Cc T=‏ ا & ‎|TX KE | age‏ ام ‎Eq‏ ا 2 ‎few‏ -— ‎J v ~ : ِ - ~ 1 >» pr.‏ يي لشيس ‎PR‏ ‎mm ro E _‏ +> )م ‎tow © J on‏ 0 الس . = < حم لق ا ‎LE Mor‏ | ب .ء. > لا ‎wn‏ ‏ما اس اج + ِب + احم > ‎E oo 9 WY we‏ ; ‎x ~~‏ فوا يح ‎E = Po E‏ ث4 + رحن = * ب — ‎wos‏ ~~ م * + ص ‎Pa‏ ~ م 0< مد ‎x oA‏ الا ‎x 7 rt‏ يح ‎wer BE‏ بل ‎or de * - —~— ١.‏ = اس ‎a ٠ E on on‏ ا م ‎a oN TD‏ = , = ‎eT‏ + << ف امح يج - ‎wy‏ 4د اج = ~ ا ب ‎|W‏ © صا ‎walk‏ ل م فى . ~ = 5° م م“ لي ل ‎OO = rom ow ™~ on ree PN‏ . . م ‎To‏ + حب < + ‎A ol . Se x‏ 5ن ال 1 — سا —- ‎ae TWD‏ اي ب ‎BW‏ سه © يي 0ء * ‎Ez adlzs Fa BTL RES ST‏ ‎a3 |2E8L (TE 8 ET 8‏ - 8 ؟ نا ‎cE Zp |e ETT (gu * x‏ * با : تع 0 حصي 4 م بحص ‎|§gER JEEZ |IZJEEES‏ --2ة:25 - هال احخمية الها م ا .ا دم اخ 2 ‎oN‏ ل 5 بد = بي م ل 3 : © ‎o aoe‏ م .د ته دا تا * ‎Som‏ حر خم - لا لم ا شا ‎Aor‏ ‏سم الجا ريخ !»> ‎U ~~ = OG‏ زخيا ‎wy Ee‏ 1 تع ‎oe‏ كه د ‎Terr =‏ ذا ‎Az aE‏ م © © ا ته حا ‎Re‏ 5 يهم ‎R= 0 9 9 ng fen‏ © ا ‎EB‏ كم ‎Dw‏ ‏نهم لهام ‎FE‏ ¥ ا »> يم حمب- بم لحم ‎rw‏ ‎xX uo xX & x oo x=‏ 2 . 7 + ‎Anos E 2 ge % g 2‏ 2 2 2 2 ا . ا > ‎r= r=‏ = 3 3 في فب ‎YoAY‏
‎V1. -‏ - ‎١ 3 ١‏ 3 1 3 أ 3 2 ل 3 ‎ge)‏ ‏4 4 4 = يصع ل الخ — > > > > ‎hd Sm’ > hd‏ 4 4 4 1 ‎tit‏ اتا ‎[I‏ 4 صر كر ‎arn - a -‏ صر نر 1 ‎x TT‏ = م ب 8 + 28 ع8 > ناس ‎NN -~N = 5 oo T oi‏ حس ال ‎WO‏ ام انا ‎I Tr‏ ‎oN oa Pr‏ )> ته ‎al‏ ثم © = نم م اك اله © ا ‎OD‏ مخ با | مما ‎ee |= - - Za‏ الها خأ له ‎SR ¥ © - = = rT =o mn BE‏ كرد مم © © ‎Noa 2 8 vz = 5% > E‏ بد يم ال آم ب تت ‎oo‏ © ال = ‎Peg‏ ‎Ez + 8‏ ل ا = © 1 . ‎Loa‏ + ~ و — ~ .7 يتحر ‎a0‏ . ‎T= E37 ~ , = E * 8 oF‏ 2# سم 2 — - هه ا( © 1 ‎i‏ ٍ تي ال ‎i‏ ام ‎Be‏ لجا ا بد م = حمس نم جم © ‎oT‏ يه ‎Ng‏ - 5{ بو ‎”M ous 4 ~~ t‏ = - 0 اس حم بخص الي حسم ‎g‏ ‎mn‏ ص 3 يها الا اتح + صن : = ف ؛:! 2« + د لم بم سا © ‎x‏ . "7 ‎=e‏ 2 7 اا جِ > ‎E‏ كر احم ‎wy‏ م كج ‎o‏ ‎No Tm - < ty : aoe -‏ بلا = —- بح ارج ‎Nor‏ بد يم ‎AN —_ . a‏ © ما 0 ~~ — . = سبح ‎Sor = = En wo E wo‏ يا ا © ‎a‏ ‎wr‏ 2 »مه مجر 0 © ‎No‏ ايم 0 ‎w‏ © 0 ‎oa ~ 4‏ ب يم مح ا + ا ا يم + ناه ‎I‏ — : يج ~ )= } ف تير ا ‎rT‏ م له © م ا © ~ 8 2 ‎٠‏ ‎Sunt +‏ - 2 ¥ - . — ‎a ~~ a - = 0 4 0‏ اك ‎oc . + e em ١‏ = 8 ؟ = - |" 3< ‎E fq‏ = عم 2 - ‎Ef‏ ريم -~ ‎o nvm | oR ® je‏ 3 68 بد > » — . - ” لمق ب ‎en‏ ‎or‏ 1 ~ ما الى آم ‎E‏ = بم بح 22 ‎o‏ ب ~ ‎ET‏ ‎EZ‏ 8 - كي ‎a = 7 ST ECT S| 2S‏ : ‎go = moe To‏ © - = @ ون ته له ا 7ت بدا انا ‎Lon‏ ‏م( ‎oN e‏ :2 = متا | لم الب م عنم 1 م بح © جا = ما بج ل الى = ‎w‏ فا ثكم لك | ‎e 8 © ox‏ ‎LS BE m=‏ = 8 ا = ‎v=‏ م ‎I co‏ ‎NE‏ 5 ما اخ سم ام + ‎Dom‏ ير ل ‎wy‏ = ام > ‎dS‏ 3 لا ‎TES‏ 7ج ب ‎EE‏ © )> »دك جح - ‎a‏ ”© لخ ء + ‎Se‏ ميم لم ‎an‏ مسد ‎a Fowl‏ »© > © - 2 8 لاثم ‎a5‏ »© ى ‎MAN ww TENE‏ 2 + بلا ‎"mon‏ كر ب ‎E‏ — ا ‎er‏ نا وه © - ‎om‏ اخ ‎Cm‏ ‏ب - 8 — هه فب هه * ها يم : ا الم د ‎=e‏ ‎wv ~~ w moo - * 0 4 ET —‏ 06 سا ‎a‏ - ييا ام + رحن ما ‎Tn‏ : ِ' لم امب اي بلا ‎TH‏ | م 3 ثم اس ‎Le‏ كد ‎I ow‏ = م إن > أ ‎we‏ ذا عب ‎٠ TD‏ 8 دي - - م ب ‎O‏ ‎TL wd‏ الم با مما ‎oem‏ = > 2 “م * ص ‎|B daze‏ # اد 8ج 2ج 8 ‎A228 EERBZLZ‏ = £ م ‎a oF To J‏ « ننم ‎Eo EO‏ بم مج = ‎2m‏ لحر يحض حص ‎mb wy + 3 +‏ اليس ‎n= RA + x =‏ ‎hang‏ ما 00+ ‎vt Soe‏ ‎a >‏ > ¥ ‎a‏ ا و ‎a‏ ‏0 سو ويح ‎Q‏ ‏— تر للحي الح = >> كت = كت ‎YOAY‏
3 1 3 ‏أ‎ 3 6 ’ 3 3 3 3 1 3 1 a 3 ّ ‏ا‎ 1 2 % 4 + 5 a 1 ‏ا‎ ‎1 ‏بج‎ —_ — > >
Sv Ra ‏ب‎ ‎= > 4 1 3 o 4 4 ٍ ‏نبت‎ ‎40 ‎ّ 8 ٍِ 10
LNs ‏ا‎ 3 2 . ‏د 8 ؟‎ do & . om ~~. 2
T xx ‏ا يا له ا‎ ES NES = 8 = E + <= ‏جا‎ oT xX 12 2
SLs wo 2 Lg on ‏ا‎ +2 = EX ‏ات‎ ‎od on ol ‏يخ ما يم سا نو © م‎ E ZX xX = = oo MNO ‏مم‎ pn on TT ‏م‎ Sox * < ي#‎ |EY=EE | 4 © ‏ا‎ %= ‏وي‎ [a | NO - — hand ْ + ) o < 2 = = 8 2 ‏ب‎ - 5 3 E + ‏جر‎ on FG & ‏ب 7 أا -ة ع مم‎ . - oi 1 2 = ~ : So ‏ع8‎ oo I ‏ما‎ a = 4 ‏ا 2 كر‎ 83 2. ‏سا اد‎ + Tos om vg = A 55 33-3 ‏؟‎ 3 E ‏عر مه ب = = ْم‎ ol Tam ‏ا‎ x og or x sx 8 2 5 = ‏ا م د ضمح‎ x ‘ oo « Ly J Te he x = oF ‏لخر‎ ‏و‎ E ‏يي‎ <r E Mm In ‏اي 8 ب« ب = ا‎ © ‏عم‎ oc 0 ١0 ‏ع سا‎ AE Tol 3 ‏2ع بج 2 يم يم انج د © له لم‎ 3 a - = oem mo PN FTL ‏ب‎ * rt . 3 i 3 - = © o IT of 02 9 ‏يا" حك‎ Se ‏و6 ب‎ 0 © ‏سر ان‎ oO ~ on “w wm ‏ب ؟‎ Shem — ‏م( بن ثم‎ ~ E ~ x ~~ jot So ‏م جح اس‎ : : ‏احبر‎ ¥ Ny on # ~~ » — — a x - o ١ 5 ‏جح‎ ‏داج‎ wv = woo : 5 + 8 “egg = = N= 28 sg = ‏ما © © * »+ نا‎ ‏جح هوه تت تت‎ gh gE = E ‏2ج ار لح ب‎ 2 +
IE ‏لج هن | م ~~ جو‎ : > E 5 = < > ~
Sart ‏ليحي‎ * SI x © = : 5 ‏ب‎ = - ET ‏يم 2 تي‎ Toa = : 8 + 5 — we o ~ = 5 = = ; 5 5 = ‏إن ابيا ام‎ . ! hd = ~ E ‏ب‎ : T F 8 2
FETS 2283 5*8 383 ‏يم 4 = ياك ب نيمي‎ 3 - - 5 & 7 1 5 : ٍِ 0 © = : + ‏اهم‎ 8 “ws bu of on FE Nr
Wo . ‏الحم .ب‎ — Powe WF = E oe ‏اخ بت ا كه‎ ow < 2 ‏بي‎ 3 zo 8 ~N BOB —-— ~ = ‏بي هآ‎ © z VER
Ww va L == Sen » e = wy dX - wooo : NFER 5 5 ‏ب ا اج‎ =o AS ‏هم م‎ 2 2! 3280 ٍْ = = = = EZ 24% 533% RES 3333 2 ‏وو2ذة‎ 85 * # “EST 8 ‏ع لبي‎ <r r~ ‏يم المع ب‎ £ < I Gs 3 : : = 0 ‏حا ةك‎ OC FE ‏بي‎ © OQ ‏نه‎ TF = ‏مم حي‎ rr ‏رك‎ oo 7 ‏ب‎ ~ 9 ~ ‏سيلا‎ we # جذ‎ — ‏ج‎ 3 ‏اي ب‎ 5 gz So ‏سلا الم‎ hd < ‏البيية‎ ‎a ‎0 2 = ‏الال‎ 2 ° : re 2 : —_ ‏ج‎ ~~ an ~ =
J. pa
YOAY
‎1١7 -‏ - ‎١ 31 | 321‏ 3 131 21 ‎ge‏ ل = 2 2 7 7 7 =| 2 احم .تحير — .حير —— > > > > > تسسا اصح ب ‎“Sa‏ >> 4 4 4 4 4 ‎oo I .‏ 1 0 1 " كم لش ‎iG‏ 0 = > مير ‎vy a) 9‏ ا م جل - ‎ss‏ © اي 2 اين 2 ~ م د ‎|[EQEg (E227 Bx‏ سا ا ‎Eoxy‏ ‎w~ I»‏ = - اسع ‎eS‏ لد ا سب ‎LN‏ حب عب ‎er a ~~ = > x‏ ‎T= >‏ جاب & ‎BE‏ = ~ ع8 ذا ‎me wn‏ = © + ‎™~d > —‏ 1+ » ‎EE . Seri 2‏ تب سر م[ اج تب عو مر ا[ لم يم —- ‎wy‏ ‎~N Box FR NE os TE oat 2‏ م ا به ‎i‏ ‎an‏ إل : ~ 3 ‎OF‏ يم ص ‎J‏ لخب يا © الهج نم اخ © ل 6+ ما 25 سا حم بم سا أن ‎FRY‏ ‏كج بحرا بم ‎١|‏ + يم ‎oO‏ = ؟ م + ‎oN $e = oe‏ د ات © ا © ب ع ‎af Tz fx‏ 54د :5 ؟ © ماني ‎E‏ م ~ في لم > م ج 3 اج © ‎Nox‏ ‎b=] ~~ - * ee‏ + ا حٍِ . سر أ ‎a ry MY‏ — بح ‎a‏ ا ~~ ‎ory sy‏ نب - ‎Tv‏ ‎dlp nd 3‏ م ع 8 اله م 8 ‎E 2 7 E Low Ro‏ ‎x > Les .‏ - : - رضي ب + لهي 5.2 2/8 2 = بيج * = ‎e ox Loan‏ > ,= عمج اد + 8 + با عم ‎a B‏ كب » بم ‎Ee‏ ما ”ما م ‎Cn‏ الت ل ب © = إن ع © © ع ‎Dm TO‏ وسو تي عن © ‎٠ xn 4 BY‏ يمسي . © - ء بها ل ام 7 ب 3 ا الى ‎Pe‏ ا قم : رسي ‎d 2a Tre Na J‏ كم ع جح ‎gE ete‏ ‎EAI ET‏ م دا بي ة لا ‎RE‏ دج ‎ES‏ ~ ‎RE ~‏ ب" 5 ؟ج ‎x‏ ب جم “مرك ¢ = . = 83 ناته ته م | دقوي ‎FSI Fd2g‏ وه دراج ‎R=‏ ب ‎Eg»‏ + ءا ‎mE‏ © 8 » 0 ايد الي ‎eh = by Tad em em ro‏ اجا لح الم 2 داج 5 4ق 8 د ج24 كج ‎Erni‏ ‏ب ع دبا© - مج اد اج بد د ا 2 ل 2ت جح دذ د - ام اكه ثم © ‎Ele‏ يا 2 ‎pw Tog vn BE‏ اه هه ‎nl A 2‏ + ج ‎FLW‏ مد 2 ب 5 - كر ‎١ Bor‏ م ”م 2 : يم ~ £ انا ل هم | يج ‎N‏ جنا بلس مسي ألم ‎x=‏ = ريا ابيا لم سب > ني “> حا | - ري 1 تب 2 ‎had‏ ©« 1 = م ‎I ! he‏ سر 4 كر الا بك ‎Oh‏ انبح © صن © | هه ‎٠‏ م | ‎Nom‏ »تم ‎t~ wv‏ 203 > ايم ع ‎LY eg‏ بج ها ذا سد اج ‎Vi‏ يم م 2 ‎E = wo St‏ ايخ > يخ .م ‎DN‏ ا ص ‎moa Tw‏ سل الم بسر | © مم 4 ‎KO‏ الى - - ‎٠‏ يم ~~ — يم < © |« + — ‎wo‏ ‏— ال يب ب( احير = ب ‎E TSE + © Sagoo ko Fae‏ ¢ = ‎١ x 7 wy by‏ انا ليم (ا|سة ‎we‏ لم ‎DO if FB =D >» + WB war‏ ‎ge o~‏ + © نا وا”» ‎mow‏ 2 م ثم لع 2 داه ‎QO ax‏ 9 كا 50 28 وما 228 ‎TIRE‏ © 0خ 2 2 ‎oO‏ ‎do‏ خاي بم 5 الم ‎Sin Emo‏ £5 لم ‎ES WT‏ 5 2 2 2 £ ‎Wy i 0‏ نبا الى + 8 ‎QZ & gf‏ ‎v= wos 5 "oS‏ 2 ابي مي فيلا اب ‎nar‏ ‎w‏ 3 3 — ب ‎wg ~ 3‏ « ~ 0 سر 3 ص 3 — التي اص الت —_— = = = = > بت لاه ‎١‏
‎ar -‏ - ‎١ 3 ١ 3‏ 3 1 ل | ل ل و ل 2 7 اك ل ل ‎A‏ كه ‎To 4 1 4‏ — احم حب — الس > > > > > “يب بر > ‎hd hd‏ 4 4 4 1 1 با * - ‎oe =‏ ار م امير امير ‎g E x 3 1 a = ~—‏ ايمر 53 2 ‎TET‏ : ا ‎e‏ با ‎a “0 3B‏ و" ‎pr‏ بن ‎oo 00 Lo‏ ا" م - - ‎i 2‏ إما هلم 0 + = > ‎Pa ow‏ ‎in‏ حم ءا © لم خض اليد على ‎em‏ الم + اتيم ‎LO‏ بم ايم لم ‎E oo‏ 2 + تا »انا ,| ‎m=‏ لد ب ‎Ha‏ + 5 »| ب ‎Fe‏ © ما 2958 288 ‎a = x on =‏ يم ™ 4 ‎١ T BOX‏ ا ‎XT on‏ م نا ‎nS‏ فوج : ‎oom‏ ‎an OO‏ قا لجا ما 0ت ل | 5 يا © 3 1 ‎١‏ ‏كر > بج اج > ‎em‏ اع اح الى الى بي # الله ب ‎a‏ = ‎x » ~~ ka) a pA -‏ م ‎E oe w=‏ و 3 ‎wo‏ م 0 - 4 - 7 _- + ‎xT = & x = x‏ لهم كس يم ‎Wh A xn oe‏ عم © ةا 7 ‎B Swe? £ { pn Eg tN wr‏ يسم مي كيس 8 ‎Pree‏ ‏بج © عنم خم 2 1 - 8( ل ‎a‏ ا ‎Foe‏ بم ‎o Td‏ م جيم ها ا © مي ”2 اا ‎gc F‏ 83 ة << ‎pv 5 x‏ م - 5 — | 8 - ته ع ل ما © + ‎FS‏ با + ثم ‎CST RFT‏ ب © ‎a‏ 5 ددم كس ‎ox‏ نم + اضر ‎a |g‏ © اي ‎Sort 7 <r Lar] x " +‏ = 8ق 553388 ‎neediest‏ ‏ان صر ل لس ل ‎١‏ م ب ‎a ox NTL‏ يما اب كير ‎Sn SY | my te ae,‏ ‎FQ 738 |g2 ETE‏ © #8 ب دج + م ‎I~‏ لدم - - بد م ‎I‏ 8 ~ ~ 3 الي ‎on ra mo‏ = م اج © ‎=z‏ ‎Teo 2 =‏ م اي له اج لح يدم يم رطضا ايك ابا لدت ‎"vy ¥ - py yr Ne , wy 7 27 wi V1: 83‏ ‎NM i an‏ ل - — ارج د .م .م . *- 8 ثم © ‎GE ZFS == TC 2m‏ دده ‎IEE‏ ‏م * م ‎١‏ لما يم |= ب ‎Tw 1 Sat PTE WY‏ اا 8 ‎a Maw I‏ 1 ‎gE‏ 2# م سي 57 248 دا وود؟. ‎TRE‏ مي يات 2 © 5 2لا 383 ل ة 2 ‎cS EEeEYs so 240125 85‏ 8ه 8 4 8 ‎SFE RN‏ دجو 3 ‎gS‏ ‏* - ¥ 0 ِ- ل بو م ا ال 5 ‎a E oS a‏ © > لم 2 ‎ea » - 24 4 a oe [2a] be ~~‏ - 7 . . ا 8 او ‎SN Eos Eon oe‏ الثم ا له ‎TL‏ م الثم الم ‎O =r‏ ‎w | 3 x wi ot a +‏ مح ‎g ١‏ ذا اميا سا ‎wn 5 ٠ Pr‏ ‎r=‏ : مم ‎Wd‏ سم الم 7 ها جو ‎ON SOO‏ د + ‎FES Zo Re 2ZRXLBELS ESE‏ ‎oy‏ عطي تعض الا . لخي + + | + اح ‎TES = + + 3s nog‏ ‎Q‏ < > سر ‎Q‏ ‏* لصي — — اللي ‎I‏ — — اسح بم بر لددها بر ‎lem]‏ ‏الل[ ما مر رم > 2 م ‎YoAY‏
‎١16 -‏ - 3 1 3 أ 3 1 3 2 2 - 2 ‎oq‏ 7 . 2 ‎a‏ ها * ‎A‏ ‏— ‏»> —— — — سي >> سو سر ‎a” hd > >‏ 4 4 4 ‎JES . . —‏ بر 0 ‎Ton‏ = = : 3 ا يا ‎og‏ ع 3ج ‎er - oA ay Tee Sl > Cem‏ ‎Y=‏ بحر - ‎en™‏ اي ~ ب اه ‎ir‏ نو يم ‎PB‏ ‎of &‏ © 2 م0 ‎wo f= = =o - nm‏ > > م ‎fe]‏ : - - ريد . ‎t‏ ‎RR pod 5 oe) [ = * = oT Ln‏ 0 ا ‎RR ~ : m E ; = XT‏ ‎a = = St AX ~‏ ع = > 3 : ‎foe eg‏ يم + مج دم ما« ندا - ب ‎oN‏ سج ~~ © © © تت ‎EC‏ = ! حير تن ام نبج مس هه لم ‎x TS = Se a o‏ . ‎a 8 is Eg PST‏ & 2# 8 = در م ا حر ‎Z Ne‏ © 4 ‎x ~‏ ل ‎aE * 5 Eo‏ = - لم ابح ايخ نسم جا ال > ‎١‏ “ ل( - 52ب ‎(asst.‏ 5ل 8 ‎rn x ©‏ © ياي لم لذ ‎ES x cog‏ مم ا 9 8 بن ع © عه 7 > ‎Tow‏ ‎B oN on [A 3 ” whe‏ 58 7 ذا ‎Ear‏ يي 9 ‎go TT E‏ © — . و يي : ب : ‎e‏ 5ج 2 و358» 2 و؟*ة ‎a EE‏ ‎Eg & : =< 8 TR 2 Nf oe‏ 3% = اه 2 251 8 ‎gfx‏ 3 © 8 ‎an m= od‏ جح - ‎TN Fn‏ . = له ‎oes‏ ‎Tg‏ ل بجا اء آم © ال ‎n=‏ اه .| © ب م ‎T E of wm‏ هك © م جع + صا ثم ‎BW‏ ‎BED > 2 Sw = > = oe 7‏ هه 2 *" ‎١‏ - 3 > دج ا يم اي = ا > + ابم ‎A‏ ‎r < = ~~ -‏ ~~ 3 ب ‎Fon] ut‏ يخ 1 - مر بن اير © 5 8 + دا قح : م 2 ‎ol 3 -‏ —- + — يم = ‎—t A‏ - ‎LE > 4 jan] =‏ = ب > ا 8 ابا بيبا ~ ‎ON ey‏ يا ى ‎oC = = - ١‏ ~ ملم ‎mM BL ose - py‏ ‎w =o 2 < 8 3 & CAT‏ ا ب . الك + ‎o 0 = - wo, - ~ ed‏ بجنا ا ‎ot‏ حر مح يها مم ‎o~‏ ‏= ام عا ا كر ااي © ا 8 » ‎Rg‏ = م كج ‎EB - oc Mx‏ ~ 2 لم لم ©ا ل انل َم 5 ب > اب 2 ع + نا حم م كم 2 ‎oN‏ اج ‎EF‏ ل 4 3 ‎Ta -= no» =‏ صم يج ‎BE‏ © ا 1 5 نا اه 4» ‎|Zars |Eamsc8 0 55 5‏ 2.38 - : حا ~ د ‎wy oe‏ 233 يم 5 8 5 :858 * يد © 3 بيد ‎Joa moe =n 8 A= om‏ ‎we NO‏ 34م حب لمم ‎E‏ ‎a _‏ ~= ' ‎a = eo T‏ اي بج ‎A‏ بسي 4 © ‎my + ot‏ با ام ‎w = ne‏ حم لها ‎Sea er —‏ »> —- > ص > > 3 -3 رم > لح — > > ‎Joi‏ لدما م لصا ‎YOAY‏
- Yo - 2 yay 0 1 3 4 3 7 ‏نم‎ _ _ 3 2 1 ‏د‎ a ‏ا‎ 2 sg 2 3 2 2 J ‏و‎ ‎3 3 ‏با يح‎ Es 5 J ‏د‎ : 2 . v 0 4 2 2 2 9 1 8 a ‏اتح‎ ~~ = ‏ا‎ “Efe > TOs ‏م‎ 2 eS 8
Th oo 3 4 ‏ع 2 نم‎ 3 © 2 : 3 3288 ¢ > 5 J Q I — 0 ‏م‎ > 0 31 2 Zz 2 43 2850 E IEE 1 37 + 58 3 2 8 a a 0 ] 2 + 2 z : ١ “ = a =>
NL, ~ 8 9 : £ 2
ME £4 ¢ a > «+ 3 - © 5g + ‏م‎ = on : -— ~ © g 1°32 1 : - 1 . |x : : 3 2 ٌ ‏الي‎ -— - E ‏ب‎ - x E x = 3 5 = . 5 ‏بج > 3 سا ا اج‎ RS ~ E 9
Ss FT SZ a ‏7ج يج 2 ع‎ “= 2 xT ‏حاتت سا + + 5 ا‎ MT 5 ‏ييه‎ = + ~ > E : = = ol mL ‏ل = ا ان لحيو ا + ا‎ = 9 : mo TT, ™ ‏ب ب 9 = د © لثم‎ 23 ‏ب ”© — يمسي 2 اي‎ - he T ‏ع‎ = : x 3 > = S = i. z ™ ‏سر الما اع‎ «+ ~ ES vol ‏مه ا‎ = : 8 2 ‏بج اج‎ sow 2 ©! ‏با م‎ ‏د‎ Nm - E « = ~ : ‏ثم يا م‎ 1 ٍ ! g ‏مخ‎ 3 ~~ ~ - BE ‏حص‎ pond - . es ~ ta hE - {rv “wo ow ‏ما الى ب‎ Er ‏لي‎ fo no ‏ب ج‎ - + = x - © ‏لخ‎ 3 oul Tr E 1 = ‏بج‎ : 8
TT ‏بنذ ”م لم‎ ~ E og = 8 ‏ب‎ w ‏اح د‎ = & 8 2 8 © - 8 « 2 0 ‏ب الا‎ © © ‏مم 7 ا ا ثم نا © ع‎ Tle S88 * oo - we Sr = oF ‏ب 8 = ب‎ 3 5 :
TES E a o = ‏لها > الم ل‎ FR = TSF JEU - =| 72 > a 2 hoe mB Tw = E 3 8 E88 da ~— ed jos od es ‏جل‎ Ww ‏»ساني‎ we ‏ا ب جح ل‎ = ~
BE ‏عي ! يي‎ rood Set oo - 1 ‏حلي بي‎ ِ ow NY ‏ا‎ = xX. . orl o 8 ‏ليه ال‎ = S = 5 >
TLC : ‏د ايخ‎ - E ' on ~~ Soo em > ‏ها لم ثم ثم‎ os EC 3 =| £ =z 82 ‏بج 5ج ب‎ > ‏ج 5ا2 ىع ؟ ا ير‎ 23/7 8525 ‏ع 2 2 ب ال‎ — od ‏جح بم‎ = ٠ Nt A & a : = 2 ‏ا# ~ = = م‎ ! - ~ ot 2 6 = oS = = - ™ - = = 3 3 : ~ ~~ al ag 8 a E © ‏نه داع‎ : 8 = rn 3 s vw EX ‏يب 7+ - حر 5ج‎ Se VE 28 - ‏ب ما‎ 3 © aT 8 ‏م © م28‎ 2882 w = MLE =~ 5 & = 228% © © 3 ‏تج اك ها ته‎ ht . 7 SE Lt VT S = XE - 3 8 Sole FS Sg FEES
Na ‏نا + ~ يم <> ( } م‎ : 3 : = $
QO i = + 8 2 E 2 ‏تر مايه ب بن 2 م‎ Eg = . z 1 > = . Oo - - 4 a ~ = 5 2 5 x = 72 Fr > we 8 = =A gE 28 353% 8 28 8. 8 ‏ذا‎ ‎e NN mow oh — ‏انحر‎ - « 3 =z § $f 3% v ~~ ‏ين‎ = 23 3 : 5 3 iar? ~ 5 : . . — . ~~ — ~ >, ‏بت‎ = 2 =
YOAY
‎Vi -‏ - — = 3% 3 3 | 3 3 3 8 5 8 = ‎S, 5 8‏ 3 ‎QQ + >‏ اه 0 7 ‎A 2 | Lg 1 3‏ ‎A‏ — }0 ‘ ‎rr * yf‏ امف _ ‎pont‏ ‏= > بير يب 5 ‎I= 5 z‏ ج 3 © ‎J‏ 0 م ‎Mm . LO s LO‏ ‎x d oe‏ : 7 م ‎a‏ ‏© »> بك > ‎٠ + =‏ ‎p—‏ ب 1 . = < ب + ‎“a‏ ‎a .‏ . ابا ~~ خخ ‎o £ = —- EE « E _ BE . x‏ ‎n ~~ - - -‏ ‎Foo‏ 2 ~ نج لم ‎T= SE‏ - * ع ل : 0 ‎i ~~ I , Sm‏ + الله جم ون ‎rT‏ ا م بت بحا ان © 4 ا جر © 0 ‎J‏ = 2 ‎I= 2‏ - ل ته ‎١‏ ىه ل تت با ‎o‏ سر ‎«T‏ ٍٍ د © ؟ ‎Eg‏ ب ‎Eg = E ao‏ جم © تت ب اله لمج 3 4 ام > ص8 7 الها 9 ‎d 2x‏ لم * اج - ‎E‏ >* ع ~ = ‎BE‏ -— 5 اص - ‎er‏ - كس 0 جلا حب ابا ‎w‏ ب م اي ال © به ‎zw‏ دا #2 #خ ‎TT‏ .ل يم + يي 0 سيب ا ‎J at} r‏ > * م ~™ = [(ا و ما احم ‎Coe‏ م اله ‎Powe‏ ‏م الك يا يم © يا جما - ‎١:‏ +4 سا عم ‎vio‏ 8 ب لم : © جا لم - م اب م م 1 (© > + ‎Mm‏ 9 - ‎FZ PE‏ بجا بم + ب ‎od‏ 4 - » ب ‎GS‏ ا 53 © 5 دج ‎ER‏ ‏ب اك الم تم 5 = يم نا ‎xo E‏ ‎ma > ~~‏ يدم ار كر اج + ملم ‎——r oD‏ ‎zr ESE gE E_ REC‏ عن بخ * | © د جم © لا ب 4 تج ل — «- ب ‎x ١‏ بج ‎ory‏ نب ‎١‏ 2 يه ‎bow‏ ‏ححا - ‎mv A‏ بم كر ا يب كر ‎ay‏ نج سر سم با . 4« 8ج © :اج ‎Ea 2 * EX‏ 2 2 > تح , © — ‎w soma‏ = مه ‎١‏ ؟. ب ‎[oa] of‏ يعر © © يج اي - د ‎Be rx‏ ‎Q 2 ow 2a - © =‏ 8 ل ‎Tr‏ ‎<q =X‏ كما 2% ‎O 2% 0 fn‏ نا ‎EY‏ وا ‎ET EC‏ ا 7 4 8 > — : م ‎or‏ © + _ 5 © © 2قوق3د2 »د53 53553 ‎a‏ ~ < - ~ > سر 7 سي ! ! ‎a > .‏ — ~ > سر 7 يي فير فر ‎ov‏ ‎LT‏ + + ات ‎EE) + <> + 3‏ ‎Sp? “on‏ يي ب 0 الس وي احص 3 3 ا + 3 ‎“hr .‏ . ع ‎=MS‏ طيف الكتلة الذي تم الحصول عليه باستخدام ‎TAPCI‏ أو ‎—ES HES‏ ‎YOAY‏
‎lv -‏ - يتم | ‎oY‏ تقديم طرق تحضير مركبات وسيطة محددة ‎[RHPA‏ ‎(3-Methoxy-4-nitro-benzoyl)-piperidin-4-one‏
‏تمت إضافة ‎(CDI)‏ )3 جرام) إلى محلول من ‎V+) 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid‏ جرام) وتم © التقليب في ‎(Je Yoo) THF‏ عن درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعقتمت إضافة ‎4-piperidone‏ ‎hydrochloride‏ )1,4 جرام) وتراي إيثيل أمين ‎(Ja V,A) triethylamine‏ وتم التقليب طوال الليل. وتم تخفيف الخليط بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ « وتم غسله ب ‎١‏ ع ‎(Ja ٠ ( HCL‏ وبعد ذلك تمت إضافة محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎Yoo)‏ مل)؛ وبعد ذلك محلول أجاج مشبع ‎Yor)‏ ‏مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية ب (,24850)؛ وتبخيره للحصول على مادة متبقية؛ وتم ‎٠‏ التجفيف بعمود كروماتوجراف (سيليكا ‎silica‏ ؛ خلائط من ‎MeOH‏ في داي كلورو ميثان
‎dichloromethane‏ ) للحصول على منتج على هيئة مادة صلبة صفراء اللون ‎Ao)‏ جرام؛). ‎MS : APCI+ (M+H) 279).‏ : ع5 .8(
‏الطريقة ب ‎(3-Methanesulfonyl-benzoyl)-piperidin-4-one‏ -1 ‎١‏ تمت إضافة ‎VV,Y) PyBrOP™‏ جرام) إلى خليط تم تقلييه من ‎3-methanesulphonyl benzoic‏ ‎V,Y¢)acid‏ جرام) ى ‎«(a)» ©) 4-piperidone hydrochloride‏ وقاعدة ‎(Ja Y0) Hunig‏ وذلك في داي كلورو ميثان ‎(Je Yoo) dichloromethane‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط طوال الليل؛ وبعد ذلك تم غسله بمحلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎Yor)‏ مل)؛ وبعد ذلك ‎YOAV‏
- م١‏ - تمت إضافة الأجاج المشبع ‎Yoo)‏ مل). وتم تبخير الطبقة العضوية وتمت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف ‎٠:١ «silica Wha)‏ أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ : داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ) للحصول على منتج على هيئة زيت سميك )4,7 ‎(ala‏ ‎MS : APCI+ (M+H) 282).‏ ه الطريقة جب ‎(Benzo [ 1, 2, 3] thiadiazole-5-carbonyl)-piperidin-4-one‏ -1 تمت إضافة )0,£ جرام) ‎CDI‏ إلى محلول من : ‎benzo[l, 2, 3] thiadiazole-5-carboxylic acid‏ )© جرام) في ‎(Je Ver) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعة تمت إضافة ‎YY) 4-piperidone hydrochloride‏ جرام) وتراي إيثيل ‎٠‏ أمين ‎(Ja £,Y) triethylamine‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل وتم تخفيف الخليط الناتج بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ¢ وغسله ب ؟ مولار ‎٠٠١( HCL‏ مل)؛ ومحلول ‎NaCHO;‏ مشبع ‎٠٠١(‏ ‏مل)؛ وبعد ذلك أجاج مشبع ‎Yoo)‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية (,14850) وتم تبخيرها للحصول على المادة المتبقية التي تمت تنقيتها بعمود كروماتوجراف (السيليكا ‎silica‏ ؛ وتمت التصفية التتابعية باستخدام خلائط من أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ في داي كلورو ميثان ‎(dichloromethane Vo‏ وذلك للحصول على منتج على هيئة زيت أصفر اللون ‎YY)‏ جرام؛). ‎MS : APCI+ (M+H) 262).‏ ‎Yo AY‏
‎١٠١9 -‏ - الطريقة د ‎Bipiperidinyl-4-ol‏ ‏تم تقليب | ‎٠٠ ) 4-Oxo-piperidine-l-carboxylic acid tert-butyl ester‏ جرام)؛ و -4 ‎hydroxypiperidine‏ (/ء جرام) معاً وذلك في داي كلورو ميثان ‎(Je Y ++) dichloromethane‏ ‎oo‏ وذلك باستخدام حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ (؟؛ ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. وتم بعد ذلك تبخير الخليط حتى تم الوصول إلى درجة الجفاف وتم امتصاص المادة المتبقية في ماء؛ وتم استخلاصه ‎July‏ الداي إيثيل ‎٠٠١( diethyl ether‏ مل لثلاث مرات)؛ وتم تحويل المحلول إلى قاعدة حتى تم الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎٠١ - 4 pH‏ وتم استخلاصه بداي كلورو ميثان ‎You) dichloromethane‏ مل لثلاث مرات). ونم تجميع نواتج استخلاص داي كلورو ميثان ‎dichloromethane ٠‏ « وتجفيفها (,50ع248) وتم تبخيرها للحصول على ‎Cu)‏ )14 جرام؛ نفس المركب كما في المثال رقم ‎.))١(‏ وتمت إذابة الزيت في الميثانول ‎(Ja Yeo) methanol‏ وتمت معالجته بحمض هيدروكلوريك ‎Se hydrochloric acid‏ )© مل). وتم تقليب الخليط طوال ‎el‏ وتم بعد ذلك تبخيره حتى تم الحصول على المركب المطلوب الذي كان على هيئة ملح هيدروكلوريد ‎V0) hydrochloride‏ جرام). م 3.95 ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) [8] 1.6-2.4 (m, 9H), 2.8-3.5 (m, 8H), 3.62 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.29 and 9.059 (bs, 2H), 10.9 and 11.09 (bs, 1H).‏ ‎YOAY‏
الطريقة ه ‎(4-Hydroxy-[1,4'Ibipiperidinyl-1'-yl)-(3-methanesulfonyl-phenyl)-methanone‏ ‏تمت إضافة ‎Yo,Y) PyBrOP(TM)‏ جرام) إلى محلول تم تقليبه من ‎3-methanesulphonyl‏ ‎acid‏ عتمعصةط(١٠‏ جرام) ى ‎V¥)[1,4'Tbipiperidinyl-4-ol dihydrochloride‏ جرام؛ أنظر © الطريقة د) وقاعدة ‎(Je Y£) Hunig‏ في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ )+04 مل). وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وبعد ذلك تم غسله بمحلول ‎NaHCO;‏ ‏مشبع ‎(Je Yoo)‏ وتلاه الغسيل بأجاج مشبع ‎(de Yoo)‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية (ه24850)؛ وتم التبخير حتى تم الحصول على ‎Bale‏ متبقية. ولقد أدى عمود الكروماتوجراف (سيليكا ‎silica‏ « 7270 ميثانول ‎methanol‏ في ‎(DCM‏ إلى الحصول على منتج على هيئة ‎sale‏ ‎zs‏ صلبة بيضاء اللون )1 ‎١‏ جرام؛ ‎MS: APCI'(M+H) 367).‏ الطريقة و ‎4-(3-Chloro-4-fluoro-phenoxy)-piperidine‏ ‏تمت إضافة ‎(Jo +,£Y) DEAD‏ إلى محلول من تراي ‎Jad‏ فوسفين ‎triphenylphosphine‏ ‏مد ‎3-chloro-4-fluorophenol «(al ja +,YY)‏ )¥+£,+ جرام) ‎4-hydroxy-piperidine-1-5‏ ‎so )earboxylic acid tert-butyl ester‏ جرام) في ‎THF‏ عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل؛ وتمت إضافة 1101 في دايوكسان ‎dioxane‏ (7 مل في ؛ مولار) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير الخليط حتى تم الوصول إلى درجة /ا ‎١‏
: - ١١ -
الجفاف وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )© مل). وتم تبخير الخليط» وتمت إذابة المادة المتبقية elon ٠١ Varian) SCX ‏وتم وضعه في خرطوشة‎ + (Je V+) methanol ‏في الميثانول‎
«(International Sorbent Technology Isolute(R) Flash SCX-2 ‏من‎ dala SCX ‏خرطوشة‎
وتمت التصفية التتابعية أولاً بالميثانول ‎methanol‏ وبعد ذلك باستخدام ‎2٠0‏ من ‎NHs‏ في
‎٠‏ الميثانول ‎methanol‏ وتم تجميع الأجزاء الأساسية؛ وتم تبخيرها للحصول على المنتج الذي كان على هيئة ‎٠ 1) Cu)‏ جرام).
‎<1>H NMR (299.946 MHz, 1480-09 [8] 1.34-1.46 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.53-
‎2.59 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.22-3.39 (1H, m), 4.39 (1H, septet), 6.92-6.98 (1H, m),
‎7.17-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, 1).
‎٠‏ وتم تحضير المركبات الوسيطة التالية بطريقة مشابهة للطريقة (و) الا ‎١‏
‎AVY -‏ - للج :قل لا ‎١‏
‎١7/7 -‏ = الطريقة ز ‎4-Amino-3-ethoxy-benzoic acid‏ تمت إضافة هيدروكسيد البوتاسيوم ‎+,YY) Potassium hydroxide‏ جرام) إلى محلول من -3 ‎(of sa +,¢) fluoro-4-nitrobenzoic acid‏ وذلك في الإيثانول ‎(Ja ١/( ethanol‏ وتمت معالجة © خليط التفاعل بموجات دقيقة ( وات؛ ‎٠٠١‏ م) لمدة خمس دقائق. وتم تحميض خليط التفاعل باستخدام ‎١7‏ ع ‎HCL‏ وتم الاستخلاص بأسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ . .وتم تجميع نواتج الاستخلاص؛ وغسلها بالماء؛ وتم التجفيف باستخدام ‎(MSOs)‏ وتم التبخير للحصول على ‎VY 0) 3-ethoxy-4-nitro-benzoic acid‏ جرام) . تمت معالجة ‎+,¥)Ethoxy-4-nitrobenzoic acid‏ جرام) ب £0 من بلاديوم ‎palladium‏ على ‎٠١‏ فحم نباتي في وجود جو من الهيدروجين ‎١ ) hydrogen‏ بار) لمدة ثلاث ساعات. وثم ترشيح خليط التفاعل؛ وتم تبخيره للحصول على منتج صلب ذي لون بيج ‎+,Y€0)‏ جرام؛ ‎MS: ES<->‏ ‎-((M-H) 180‏ الطريقة ح ‎3,4-bis-Methanesulfonyl-benzoic acid‏ ‎١ :‏ شت إضافة ‎NaSO,Me‏ إلى ‎3-fluoro-4-nitro-benzoic acid tert-butyl ester‏ )0,+ جرام) وذلك ءِِ ع 9 في ‎DMSO‏ وتم تسخين خليط التفاعل حتى تم الوصول إلى درجة حرارة ‎٠٠١‏ م لمدة ؛7 ساعة. وتمت إضافة خليط من ‎cold)‏ و إيثر الداي إيثيل ‎٠ diethyl ether‏ وأسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎)١ :١ ١ ) acetate‏ وتم استخلاص الخليط الناتج بإيثر الداي إيقيل ‎diethyl ether‏ / أسيتات الإيثيل ‎YoAY‏
‎١764 -‏ - ‎.)١ :١( ethyl acetate‏ وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وتم تجفيفه ب 148504 وتم تركيزه حتى تم الوصول إلى مادة متبقية وتمت التنقية باستخدام الكروماتوجراف (باستخدام ‎TAs‏ ‏من أسيتات ‎(QLSed oe AY. [ ethyl acetate JAY)‏ وذلك للحصول على -3,4-519 ‎ya ) methanesulfonyl-benzoic acid tert-butyl ester‏ مجم) . ‎'"H NMR (399.98 MHz, DMSO-Dg) 1.59 (9H, s), 3.50 (3H, s) 3.52 (3H, s), 8.37-8.65 °‏ ‎(3H, m).‏ تمت إضافة حمض تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ إلى ‎3,4-bis-methanesulfonyl-‏ ‎benzoic acid tert-butyl ester‏ )¥11,+ جرام) في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ + وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ثلاث ساعات. وتم تبخير الخليط وتحديد عيار من المادة المتبقية ‎٠‏ _باستخدام إيثر الداي إيثيل ‎diethyl ether‏ للحصول على المركب المطلوب ‎+,Y4)‏ جرام؛ ‎MS:‏ ‎.(APCI" (M+H) 279‏ الطريقة ط ‎4-Carbamoyl-5-methanesulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid‏ تمت إضافة 11011 ‎Y)‏ + ),+ جرام) إلى ‎4-cyano-5-methanesulfonyl-thiophene-2-carboxylic‏ ‎acid methyl ester ٠٠‏ )°,+ جرام) في ‎(de ١١ ؛١ :7( HO [THF‏ وتمت إضافة حمض الهيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ (7 مولار)؛ وتم استخلاص الخليط الناتج بأسيتات ‎Jay‏ ‎ethyl acetate‏ . وتم تجميع نواتج الاستخلاص وتبخير المذيب للحصول على خليط من ‎4-cyano-‏ ‎S-methanesulfonyl-thiophene-2-carboxylic acid‏ ¢ والمركب المطلوب. وتم استخدام الخليط دون أي تنقية إضافية. لا ‎١‏
‎oo —-‏ 7 \ — ‎'H NMR (299.944 MHz, DMSO-Dy) [8] 3.62 (3H, 5), 7.99 (1H, 5).‏ الطريقة ي ‎3-(2-Methyl-propane-1-sulfonyl)-benzoic acid‏ تمت إضافة أيزو بيوتيل يوديد ‎(Ja +,10) iso-butyl iodide‏ إلى معلق من ‎3-sulfo-benzoic‏ ‎V)acid ٠‏ جرام)؛ وكربونات البوتاسيوم ‎V,Y) Potassium carbonate‏ جرام) ‎dimethylacetamide‏ ‎٠١(‏ مل). وتم تسخين الخليط باستخدام موجات دقيقة ‎Tee)‏ وات) عند درجة حرارة ‎Vou‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين الماء ) ‎Yeo‏ مل) وأسيتات الإيثيل ‎Yoo ) ethyl acetate‏ مل)؛ وتم فصل الطبقة المائية وتحميضها للحصول على ‎HCL‏ (7 ع)؛ وتم استخلاصها بأسيتات الإيثيل ‎٠٠١( acetate ethyl‏ مل). وتم تبخير ناتج الاستخلاص للحصول على مادة متبقية وتمت ‎٠‏ تتقيتها بكروماتوجراف وميضي ‎Biotage)‏ وتمت التصفية التتابعية بأسيتات ‎ethyl Jiu!‏ ‎acetate‏ حمض أسيتيك ‎YY 4 ¢ acetic acid‏ ( للحصول على منتج مطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون )£ ‎٠ VY‏ جرام). ‎'H NMR: (399.98 MHz, DMSO-Dg) [8] 0.98 (6H, d), 2.03 (1H, septet), 3.29 (2H, d), 7.81‏ ‎(1H, 1), 8.16 (1H, ddd), 8.27 (1H, dt), 8.38 (1H, t).‏ ‎٠‏ تم تحضير ‎3-Cyclopropylmethanesulfonyl-benzoic acid‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفةفي الطريقة ي؛ ‎'H NMR: (DMSO-d) [8] 0.06-0.10 (2H, m), 0.40-0.45 (2H, m), 0.82-0.89 (1H, m), 3.34‏ ‎(2H, d), 7.80 (1H, 1), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H, 5).‏ ‎YOAY‏
‎١١75 -‏ - الطريقة ك ‎3-(2-Methoxy-ethoxy)-benzoic acid methyl ester‏ تمث إضافة كربونات السزيوم ‎YT) caesium carbonate‏ جرام) إلى محلول من -3 ‎methyl‏ ‎©,Y) hydroxybenzoate‏ > #( و ‎(pla 5" ( 2-bromoethylmethyl ether‏ في داي ميثيل © فورماميد ‎You ) dimethylformamide‏ مل) ‎٠‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة. وتمت بعد ذلك تجزئته بين أسيتات الإيثيل ‎(Je £1 +) ethyl acetate‏ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفه ‎(MgSO04)‏ » وتمت إزالة المذيب في وجود ضغط منخفض. وتمت تنقية المادة المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف ‎«VV Biotage)‏ وتمت التصفية التتابعية بأيزو هكسان ‎ciso-hexane‏ وبعد ذلك باستخد ام ‎:MeOH‏ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ 7: 18) للحصول على منتج عبارة عن ‎٠‏ زيت عديم اللون ).0 جرام).
‎'H NMR: (CDCl) [5] 3.44 (3H, 5), 3.75 (2H, 1), 3.89 (3H, 5), 4.15 (2H, 1), 7.13 (1H, ddd), 7.32 (1H, 1), 7.57 (1H, dd), 7.62 (1H, dt). ‏بطريقة مشابهة‎ 3-tert-Butoxycarbonylmethoxy-benzoic acid methyl ester ‏تحضيرن‎ (Sa
‏لتكك الموصوفة في الطريقة ك: م ‎'H NMR: (299.944 MHz CDCl3) 1.49 (9H, 5), 3.91 (3H, 5), 4.56 (2H, 5), 7.13-7.68 (4H,‏ ‎m).‏ ‎Yo AY‏
‎\VVY -‏ - الطريقة ل ‎3-(2-Methoxy-ethoxy)-benzoic acid‏ تمت إضافة مونو هيدرات هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide monohydrate‏ )%,© جرام) إلى معلق من ‎José sual gS A 3-(2-methoxy-ethoxy)-benzoic acid methyl ester‏ ‎(Ja ٠٠١( tetrahydrofuran ٠‏ وتلته إضافة الماء إلى أن تم الحصول على محلول متجانس. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة تصل إلى ‎dela VY‏ وتم تحميضه وتجزئته بين أسيتات الإيثيل ‎٠ (Jo Yor) slay (Je Yor) ethyl acetate‏ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها (,50ع24)؛ وثمت إزالة المذيب في وجود ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة عديمة اللون ) يض جرام). ‎If NMR: (DMSO-Dg) [8] 3.31 (3H, 5), 3.67 (2H, 1), 4.14 (2H, 1), 7.20 (1H, ddd), 7.41 »‏ ‎(1H, 1), 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, dt)‏ ‎(Sa‏ تحضير ‎3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethoxy)-benzoic acid‏ بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في الطريقة ل. ‏تم تحضير ‎3-tert-Butoxycarbonylmethoxy-benzoic acid‏ بطريقة مشابهو لتلك الموصوفة في ‎: Jd ‏الطريقة‎ yo 'H NMR (299.944 MHz, DMSO-Dg) [5] 2.51 (9H, 5), 4.74 (2H, 5), 7.18 (1H, dq), 7.38 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 13.03 (1H, s).
YOAY
‎١١٠/8 -‏ - الطريقة ‎p‏ ‎4-(2-Carboxy-2-phenyl-ethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ تم تسخين ‎YA) Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ جرام) في ‎iso-propanol‏ )+ +6 ‎(Ja‏ وذلك عند درجة حرارة الإرجاع لمدة أربعة أيام. وتم ترشيح المادة المترسبة الناتجة؛ © وغسلها بإيثر ‎ether‏ الداي إيثيل؛ وتم التجفيف في جو مفرغ للحصول على المركب المطلوب الذي كان على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎VV)‏ جرام؛ .(335 ‎(M+H)‏ 01د :118). الطريقة ن ‎5-Methanesulfonyl-1H-indole-2-carboxylic acid‏ تمت إضافة 11011 ‎+,9A)‏ جرام) إلى محلول من ‎S-methanesulfonyl-1H-indole-2-carboxylic‏ ‎١,49( acid methyl ester ٠٠‏ جرام) في ‎(Je VY) THF‏ وماء (؛ مل). وترك خليط التفاعل لتقليبه لمدة ساعتين. وتمت إضافة حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ وتم استخلاص المنتج بداي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . .وتم تجميع_النواتج العضوية؛ وتجفيفها بكبريتات الماغنسيوم ‎Magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحهاء وتم تبخير ناتج الترشيح للحصول على مركب صلب ‎٠ ١ ١ ٠ )‏ جرام) . م٠ ‎'H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) [5] 3.18 (3H, 5), 7.32-7.33 (1H, m), 7.61-7.64 (IH,‏ ‎m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.30-8.31 (1H, m).‏ ‎Yo AY‏
‎va -‏ - الطريقة ص تم تحضير ‎5-Methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ بطريقة مشابهة ل -6 ‎fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ (أنظر المثال رقم ‎((Yo)‏ باستخدام -5 ‎6-Methyl- .methyl-1,8a-dihydro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester‏ ‎imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid and 6-methyl-imidazo[1,2-a]pyridine-2- ٠‏ ‎carboxylic acid ethyl ester‏ وتم تحضير ‎6-fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic‏ ‎acid and its ester‏ كما سبق. الطريقة ع ‎4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-11<6>-benzo[ 1,4]thiazine-6-carboxylic acid‏ ‎٠‏ الخطوة رقم ‎4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-11<6>-benzo[ 1 ,4]thiazine-6- :)١(‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ ‎o‏ 0 ‎Yq?‏ ‏ ‏تمت إضافة 777 من حمض 358( أسيتيك ‎peracetic acid‏ على هيئة قطرات إلى محلول من -4 ‎١ ) methyl-3-0x0-3,4-dihydro-2H-benzo{1,4]thiazine-6-carboxylic acid methyl ester‏ ‎Ne‏ جرام)في داي كلورو ميثان ‎(Je Yo) dichloromethane‏ وذلك في ‎٠١‏ دقائق. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 47 ساعة؛ وبعد ذلك تم التخفيف بداي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتم غسل الطور العضوي لمرة واحدة بالماء ولمرتين باستخدام محلول من ‎YOAV‏
نم١‏ - كبريت الصوديوم ‎sodium sulfite‏ الماثي؛ ولمرة باستخدام بيكربونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ المائية المشبعة. وتم تجفيف الطور العضوي على كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ ¢ وتم تبخير المذيب للحصول على مركب الفرعي المطلوب حيث كان على ‎a‏ مادة صلبة ) ‎i \ 5" ١"‏
‎If NMR (399.978 MHz, CDCls) [8] 3.58 (3H, 5), 4.00 (3H, 5), 4.27 (2H, 5), 7.96-7.99 °‏ ‎(2H, m), 8.04-8.06 (1H, m).‏ الخطوة ‎4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-11<6>-benzo[ 1,4] thiazine-6- :Y‏ ‎cadcarboxylic acid‏ إضافة محلول من هيدروكسيد الصوديوم ‎Sodium hydroxide‏ )1,+ جرام) على هيئة قطرات إلى محلول من إستر الميثيل ‎methyl ester‏ ل ‎4-methyl-1,1,3-trioxo-‏ ‎,2,3,4-tetrahydro-116-benzo[ 1,4]thiazine-6-carboxylic acid methyl ester ١‏ 1 وذلك في ماء )© مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة؛ وتم التخفيف بالماء؛ و التبريد في ‎plea‏ تلج/ ماء. وتم التحميض البطيء باستخدام ‎١( HCL‏ ع) حتى تم الوصول إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ؟ وتم الحصول على ناتج ترسيب تم فصله عن طريق الترشيح للحصول
‏على المركب المطلوب ‎١,995(‏ جرام) على هيئة مادة صلبة. ‎'H NMR (399.978 MHz, DMSO-D6) [8] 3.49 (3H,s), 4.91 (2H,s), 7.90-8.03 (3H, m). vo‏ ‎YOAY‏
‎YAN -‏ - الطريقة ف تحضير ‎4-(4-methanesulfonyl-phenoxy)-[1,4'|bipiperidinyl‏ ‏الخطوة ‎4-(4-methanesulfonyl-phenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carboxylic acid tert-butyl : i‏ ‎ester‏ ‏م تمت إضافة ‎+,4Y1) NaBH(OAc)3‏ جرام) وحمض أسيتيك ‎+VA) acetic acid‏ جرام) إلى محلول من ‎+,Y) 4-(4-methanesulfonyl-phenoxy)-piperidine‏ جرام) تمت إذابته في ‎THF‏ )0 ‎(Je‏ و ‎V+) 1,2-dichloroethane‏ مل) مع ‎+,YY) 1-Boc-4-piperidone‏ جرام). وبعد ‎١١‏ ‎dels‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎NaOH‏ (١_مولار)_وداي‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ وتم استخلاص الخليط باستخدام داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ . وتم ‎٠‏ غسل نواتج الاستخلاص العضوية المتجمعة بالماء؛ وتم تجفيفها على كبريتات الماغنسيوم ‎magnesium sulfate |‏ « وتركيزها للحصول على مادة متبقية التي تمت تنقيتها بكروماتوجراف (داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ : ميثانول ‎)٠١ :٠0 methanol‏ للحصول على المركب المطلوب )1,1 جرام؛439 ‎MS: APCI" (M+H)‏ ). الخطوة ب: ‎4-(4-methanesulfonyl-phenoxy)-[ 1,4 bipiperidinyl‏ ‎ve‏ وتمت إذابة المنتج في الخطوة أ في داي كلورو ميثان ‎٠١( dichloromethane‏ مل)؛ وتمت
‏إضافة حمض تراي فلور أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل). وبعد ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة تم تبخير المحلول للحصول على المركب المطلوب على هيئة ملح ‎TFA‏ وتم تحرير القاعدة الحرة ‎+,V)‏ جرام؛ زيت؛ 339 ‎(MS: 4001 (M+H)‏ من خلال إضافة ‎١( NaOH‏ مولار) مائي وتم الاستخلاص بداي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ وتلاه تبخير المذيب.
‎١ ‏لا‎
- YAY - 3-cyano-5-methanesulfonyl- ‏و‎ ¢ 3-Methanesulfonyl-5-nitro-benzoic acid ‏تحضير‎ (Se .EP-A1-556674 ‏وفقاً لطريقة موصوفة في‎ benzoic acid
J. Org. Chem. ‏وفقاً لطريقة موصوفة في‎ 2-amino-5-MeSO2-benzoic acid ‏تحضير‎ (Sa (1953) 18 1380. : ‏وفقاً لطريقة موصوفة في‎ 3-Ethanesulfonyl-benzoic acid ‏ثم تحضير‎ ٠
J. Chem. Soc. 1946, 763 ‏وفقاً‎ 3-dimethylsulfamoyl-benzoic acid ‏ى‎ 3-Methylsulfamoyl-benzoic acid ‏يمكن تحضيرن‎
DE2133038 3-Methylsulfamoyl-benzoic acid ‏لطريقة موصوفة في‎ 'H NMR: (399.98 MHz, DMSO0-D6) [8] 7.42 (3H, d), 7.63 (1H, q), 7.76 (1H, t), 8.01 (1H, m), 8.18 (1H, dt), 8.31 (1H, t), 13.48 (1H, s). ٠١ ‏يمكن تحضير مركبات وسيطة أخرى باستخدام طرق موضحة في التجارب من خلال استخدام‎ ‏طرق التجارب أو تلك المتاحة تجارياً على سبيل المثال.‎ 2-{1- ‏و‎ ¢ 2-methyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-yl)methanecarboxylic acid ‏يتاح‎ ٠ (1,3-dimethyl-3,7-dihydro- ‏و‎ [sulfonyl chloride]-ethyl}-isoindole-1,3-dione : ‏من‎ <3 spurine-2,6-dion-8-yl)methanecarboxylic acid Vo
Salor (Aldrich Chemical Company Inc 1001 West Saint Paul Avenue Milwaukee,
Wis. 53233 USA);
YOAY
- YAY - [3- ‏و‎ +» [4-amino-5-(iso-propyl-sulfonyl)-thiophen-3-yl]carboxylic acid ‏ويتاح‎ ٠ 3- ‏و‎ » methyl-5-(4-methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-yl)-isoxazol-4-yl]carboxylic acid 4-isopropylsulfanyl- ‏ع ى‎ cyano-4-(pyrrol-1-yl)-thiophen-5-yl)carboxylic acid 1-cyclopropyl-5- ‏و‎ 1,3-dimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid (5-(isoxazol-3- ‏و‎ » methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-3-carboxylic acid ° 4-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-3- «¢ yl)-thiophen-2-yl)sulfonyl chloride 1-(4-chloro-benzyl)-1H- 5 4-chloro-1H-pyrazol-3-ylmethanal 5 ١ ylmethanal ‏وذلك من‎ pyrazol-3-ylmethanal
Maybridge Chemical Company Ltd.; Trevillett, Tintagel, Cornwall 0134 OHW,
UK; To, ‏بواسطة التحليل الماثي‎ (S-methanesulfonyl-1H-indol-2-yl)carboxylic acid ‏ويتاح‎ ه٠‎ ‏عع2/]27000,؛ بالتفاصيل الموضحة‎ Chemical Company Ltd ‏وذلك من‎ ester ‏للإستر‎ ‏فيما سبق؛‎ (5- ‏و‎ + (4-chloro-5-methyl-3-nitro-pyrazol-1-yl)methanecarboxylic acid ‏ويتاح‎ . (2,4-dinitro- ‏و‎ + methyl-3,4-dinitro-pyrazol-1-yl)methanecarboxylic acid Vo ‏وذلكِ من‎ imidazol-1 -yDmethanecarboxylic acid
ASINEX Ltd., 6 Schukinskaya ulitsa, Moscow 123182, Russia 2-methyl-2- ‏و‎ «(6-(imidazol-1-yl)-pyridin-3-yl)carboxylic acid clay ‏ه‎ ‎Bionet Research Ltd, 3 Highfield ‏وذلك من‎ ([1,2,4]triazol-1-yl)-propanoic acid ١ ‏لاه‎
‎YAEL -‏ - ‎Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 997, UK‏ و ‎(2-methyl-‏ ‎(2-methyl-[1,6]naphthyridin-3- 5 « [1,8]naphthyridin-3-yl)carboxylic acid‏ ‎yl)carboxylic acid‏ و ‎(5-trifluoromethyl-thieno[3,2-b]pyridin-6-yl)-‏ ‎methanecarboxylic acid‏ وذلك من ‎Peakdale Fine Chemicals Ltd., 7 Brookfield Industrial Estate, Glossop °‏ المثال رقم ‎(YA)‏ ‏التحليل الصيدلاني: تجربة تدفق الكالسيوم ‎[Cai Calcium‏ اليوزينيات البشرية ‎Human Eosinophils‏ : ‎Ve‏ تم فصل يوزينيات بشرية من دم ‎Jame‏ مقام للتخثر ‎EDTA‏ كما هو موصوف فيما سبق ‎(Hansel et al., J.
Immunol.
Methods, 1991, 145, 105-11 0)‏ . تمت ‎sale)‏ تعليق الخلايا ‎٠١ XO)‏ مل- ‎)١‏ وتم تحميلها ب © ميكرو مولار من ‎Y,Y FLUO-3/AM+Pluronic‏ ميكرو لتر/ مل) (مسبارات جزيئية) في محلول بوتاسيوم منخفض ‎LKS; low potassium‏ ‎NaCl‏ ذلا ملي مولانء ي50ع11 أت ملي مولارء جلوكوز 0,0 ملي مولارء ‎Na,CO3‏ ‎Vo‏ مم ملي مولارء ‎KCL,‏ ه ملي مولارء ‎٠١ HEPES‏ ملي ا ا ل ملي مولارء ‎Le ,} BSA‏ رقمه الهيدروجيني ‎pH‏ £ ل( وذلك لساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التحميل؛ تم طرد ‎WAY‏ مركزياً عند ‎You‏ جرام لمدة خمس دقائق؛ وتمت إعادة التعليق في 1168 عند 7,5 ‎"٠١ X‏ مل ". وبعد ذلك تم نقل الخلايا إلى أطباق ‎FLIPr‏ ‏لا ‎١‏
— اج ‎A‏ \ _ ذات 7 ‎Le‏ (أطباق بولي - ‎=D‏ ليسين) من ‎Becton Dickinson‏ وتمت ‎sale)‏ التحضين ب © ميكرو مولار من فبرونيكتين ‎fibronectin‏ لساعتين) وذلك بمقدار ‎Yo‏ ميكرو ‎JA‏ ‏عين. وتم طرد الطبق مركزيا عند ‎٠٠١‏ جرام لمدة خمس دقائق وتم ‎Jue‏ الخلايا لمرتين ب ‎Yoo ) LKS‏ ميكرو لتر ؛ عند درجة الحرارة) .
° تمت الإذابة القبلية لمركب الأمثلة ‏ في ‎DMSO‏ وتمت إضافته إلى تركيز نهائي من 701 (حجم/ حجم) ‎.DMSO‏ وبدأت التجارب بإضافة تركيز ‎Aso‏ من ‎32L 3) concentration‏ الناقلة في التألق ‎Iex) fluo-3 yall‏ = .29 نانو مثرء ويج] = ‎#5٠٠١‏ نانو متر) ثم فحصه باستخدام ‎FLIPR‏ (قارئ صور أطباق ذات ‎ld‏ ضوئي؛ أدوات جزيئية؛ ‎.(U.S.A «Sunnyvale‏
‎٠١‏ الانجذاب الكيميائي اليوزيني البشري تم فصل يوزينيات بشرية ‎Human eosinophils‏ من دم محيطي مضاد للتخثر ‎EDTA‏ كما ثم وصفه ‎Lad‏ سبق )10 105-1 ,145 ,1991 ‎-(Hansel et al., J.
Immunol.
Methods,‏ وتثمث إعادة تعليق الخلايا بمقدار ‎Ve 7٠١‏ مل ' في ‎RPMI‏ يشتمل على ‎Yoo‏ وحدة دولية/ مل بنسلين» و9٠٠٠‏ ميكرو جرام/ مل كبريتات ستربتوميسين ‎Caddo streptomycin sulphate‏ ‎\o‏ تكملته ب أ 7 ‎<HIFCS‏ وذلك عند درجة حرارة الغرفة. تم التحضين المسبق لليوزينيات ‎Ve +) Eosinophils‏ ميكرو لتر) لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة ‎VY‏ م باستخدام ‎١‏ ميكرو لتر من المركب ‎٠٠١(‏ تركيز نهائي مطلوب في ‎7٠١‏ ‎Ay ٠ (DMSO‏ تحميل طبق ‎Cla‏ الكيميائي ‎«Chemo Tx)‏ ثقب ؟ ميكرو مترء مسبار عصبي) من خلال إضافة ‎YA‏ ميكرو لتر من أكسوتاكسين ‎.٠.1(‏ إلى ‎٠٠١‏ نانو مولار) لام ‎١‏
‎YA -‏ - يشتمل على تركيز وفقاً للأمثلة أو المذيب حتى الأطباق المنخفضة في طبق الانجذاب الكيميائي. وتم وضع المرشح بعد ذلك على أطباق وتمت إضافة ‎YO‏ ميكرو لتر من معلق يوزيني من قمة المرشح. وتم تحضين الطبق لمدة ساعة عند درجة حرارة 37 م في وسيلة ‎lial‏ رطبة باستخدام 795 هواء/ 70 جو من و60 لتسمح بالانجذاب الكيميائي.
‏° وتمت بحرص تهوية الوسط؛ المشتمل على ‎WA‏ غير مغادرة وذلك من أعلى المرشح وتم إخراجها. وتم غسل المرشح لمرة باستخدام محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎phosphate‏ ‎(FBS)‏ يشتمل على © ميكرو مولار ‎EDTA‏ لإزالة أي ‎WIA‏ ملاصقة. وتم عمل كريات من الخلايا التي غادرت عبر المرشح وذلك باستخدام الطرد المركزي ‎XT ev)‏ جرام لمدة خمس دقائق عند درجة حرارة الغرفة)؛ وتمت إزالة المرشح وتم نقل مادة المحلول الطافي
‎١‏ إلى كل عين من طبق ‎(Costar)‏ ذي 16 عيئاً. وتمت إذابة كريات الخلايا بواسطة إضافة ‎YA‏ ميكرو لتر من ‎PBS‏ يشتمل على 70,5 تريتون ‎Yer X‏ وتلاها دورتي تبريد/ ‎AY‏ ‏وتمت إضافة ناتج الإذابة إلى المحلول الطافي. وتم تحديد كمية اليوزينيات المغادرة وفقاً لطريقة 209 ,83 .1985 ‎Strath et al, J Immunol.
Methods,‏ من خلال قياس نشاط بيروكسيداز اليوزيني في المحلول الطافي.
‏اتضح أن أمثلة المركبات عبارة عن مضادات ‎antagonists‏ انجذاب كيميائي يوزيني ناتج عن إكسوتاكسين. المثال رقم ‎(Y4)‏ ‏القصبة الهوائية المفصولة من خنازير ‎Guinea-Pig Isolated Trachea Lie‏ أنظر على سبيل المثال؛
‎YOAY
- اا - ‎Harrison, R.
W.
S., Carswell, 11. & Young, J.
M. (1 984) European J.
Pharmacol.,‏ 405-409 ,106 تم قتل خنازير غينيا ذكور ألبينو — دينكين - هارتتي ‎Male albino Dunkin-Hartley guinea-‏ ‎YO ) pigs‏ جرام) بواسطة خلع العنق ‎ccervical dislocation‏ وتمت إزالة القصبة الهوائية. ° وبعد تنتظيف الأنسجة الضامة الملاصقة؛ تم قطع القصبة الهوائية إلى ستة أجزاء حلقية من ثلاث أربطة غضروفية عريضة.وبعد ذلك تم تعليقها في ‎Yo‏ مل من حمامات أعضاء تشتمل على محلول ‎Krebs-Henseleit‏ له التركيبة التالية (بالملي مولار): ‎NaCL‏ 119,6 ‎NaH,POs‏ كرت ‎NaHCOss‏ دك ‎KCLjs ¢),Y MgSOss‏ كرف ريام ير وجلوكوز ‎.١١,١ glucose‏ وتم الاحتفاظ بالمحلول المنظم عند درجة حرارة ‎a TY‏ وتم ‎Ve‏ استخدام الغاز ب 7/5 من و00 في الأكسجين 8 . وتمت إضافة إندو ميثاسين ‎Y, A) Indomethacin‏ ميكرو مولار) إلى محلول كربس ‎Krebs‏ لمنع تكون أي توتر في العضلات الملساء نتيجة لتخليق منتجات سيكلو أوكسيجيناز ‎.cyclo-oxygenase‏ وتم تعليق حلقات القصبة الهوائية بين عليقات متوازية من سلك التنجستن ‎«tungsten wire‏ وثم توصيل إحداهما بموصل قوة متساوية الشعاع البعدي 410 والآخر بوسيلة تدعيم ثابتة في حمام الأعضاء. وتم تسجيل التغيرات في القوة متساوية الأبعاد على مسجلات مخطط طبقة منبسطة ذات قنتين ‎.Sekonic‏ ‏البروتوكولات التجريبية ‎Experimental Protocols‏ عند بداية كل تجربة تم استخدام قوة مع الأنسجة؛ وتمت إعادتها إلى وضعها السابق على مدار 30 دقيقة من فترة توزان إلى أن تحقق إرخاء ثابت للتوتر. بالتالي؛ تم إنشاء تأثير ‎YOAY‏
‎YAA —-‏ - تركيز هيستامين ‎histamine‏ متراكم ‎(B/[A])‏ عند زيادة ‎٠,5‏ لوج.؛ وحدة؛ في أي نسيج. وتم بعد ذلك غسل الأنسجة؛ وبعد ‎“٠‏ دقيقة تقريباً تمت إضافة مركب الاختبار أو الناقل ‎(DMSO 77٠(‏ وبعد التحضين لفترة تصل إلى ‎٠١‏ دقيقة تم إجراء منحنى ثان للهيستامين ‎histamine‏ . ° تم تسجيل استجابات انقباض على هيئة أقصى نسبة منحنى أول. لتحليل البيانات. تم تحليل بيانات منحنى تجريبية ‎B/ [A]‏ لتقدير الفاعلية (قيم ‎(PlAso]‏ من الهيستامين ‎histamine‏ في غياب وجود مركب الاختبار. وبالتالي تم حساب ‎af‏ الألفة ‎(pAz)‏ لمركبات الاختبار باستخدام المعادلة التالية: ‎log(r-1)=log[B]+pA2‏
‎٠١‏ حيث تعني ‎[A] =r‏ في وجود مركب الاختبار/ ‎[Alsg‏ في غياب المضاد ‎[Bly‏ عبارة عن
‏تركيز مركب الاختبار. واتضح أن مركبان الأمثلة عبارة عن مضادات 111. ‎YOAY‏

Claims (1)

  1. - ١88 - ‏عناصر_الحماية‎ ‎:)0( ‏مركب من الصيغة‎ ١ RY AO ‏حدم م ا‎ (CHY);— (CH)—R’ , oe 0
    ‎VF‏ حيث تكون و و5 و بصورة مستقلة؛ عبارة عن صفر أو ١؛‏ و
    ‏؛ - تتكون ‎Yon‏ بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎JY‏ © أو ؛ أو ‎sto‏
    ‏© تكون « وم؛ بصورة مستقلة؛ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ و
    ‏1 تكون ‎X‏ عبارة عن ي3© أو (©6© أو * أو 5 أو 50 أو :5860 أو ‎NRT‏ بشرط أنه ‎Y‏ عندما تكون كل من « وم عبارة عن ‎١‏ عندئذ ‎X‏ لا تكون ‎CH,‏
    ‎A‏ تكون ”7 عبارة عن ‎NHR?‏ أو 011؛ و
    ‏4 تكون 17 عبارة عن ‎C0)‏ أو ‎CS)‏ أو «(5)0 أو ‎5¢CH,‏
    ‎٠‏ الج عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ به استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من فلور ‎fluorine‏ و ‎١١‏ وكلورو ‎chloro‏ وبر الكيل ‎alkyl‏ أو بن ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ و ‎VY‏ تكون 82 ‎RYH‏ بصورة ‎(Alfie‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎JS) Crs‏ ‎alkyl ٠"‏ أو اريل (مر©) ‎aryl‏ الكيل ‎alkyl‏ أى ‎Cig) OC‏ الكيل ‎alkyl‏ )؛ و ‎VE‏ تكون 83 عبارة عن ‎Cig‏ الكيل ‎a} alkyl‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎Jf halogen ٠‏ رمه أو ‎phthalimide wal‏ ) أو “لع اع كن أو بين سيكلو ‎٠‏ الكيل ‎cycloalkyl‏ (به استبدال اختياري بواسطة أوكسو ‎oxo‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ ‎VY‏ أو اريل ‎aryl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو ثيو اريل ‎thioaryl‏ أو ثيو ‎YA‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ و ‎V4‏ تكون “83 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ىر الكيل ‎alkyl‏ أو © ألكوكسي ‎alkoxy | ٠١‏ أو بين سيكلى الكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ ٍ
    ‎١ ‏لا‎
    ‎١. -‏ - ‎7١‏ وتكون ‎R®‏ عبارة عن اريل رةه أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أو ‎S(O) YY‏ اريل ‎aryl‏ أو ‎S(O),‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ؛ و ‎YY‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cry‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy | 4‏ أو سيكليل غير متجانس ‎Cia) heterocyclyl‏ الكيل ‎alkyl‏ ( أو اريل ‎aryl Yo‏ ؛و ‎YR‏ حيث تكون شقوق اريل ‎aryl‏ وسيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ السابقة بها ‎YY‏ استبدال اختياري بواسطة: هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو ‎SH‏ أو ‎JNO,‏ أوكسو ‎YA‏ مه أو .© الكيل ‎alkyl‏ (هو ذاته به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ‏4 أ 0(60) ين الكيل ‎alkyl‏ أو ‎S(O)R®‏ أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال ‎Ye‏ اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ (مثل ذرة واحدة أو ذرتين كلور ‎chlorine‏ أو ‎YY‏ فلور ‎fluorine‏ ) أو ‎Cie‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ل(50 أو ‎(CONR¥R®‏ أو ‎Jie‏ ‏نز أوكسي ‎ naphthyloxy‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cas‏ ‎vy‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ ( أو ‎Capo‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري ‎YE‏ بواسطة ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو أوكسو فده ) أر ‎fluoren-9-yl) H,C O(O)C RN‏ ( ‎Yo‏ بين ألكوكسي ‎sa} alkoxy‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ ‏3 أو ‎Crs‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cre) O,CHN‏ الكيل ‎(alkyl‏ أو “6021 أو 1186 أو ‎YY‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎{(NO,‏ ‏+ أو ير الكيل شيو ‎Cg dalkylthio‏ هالو الكيل فيو ‎haloalkylthio‏ أو وو سيكلو 4 الكيل ‎NR'R® J cycloalkyl‏ أر ‎CONR2R" J COR" J NRC(O)R"‏ أر ‎J COR" ٠‏ كترم ‎J NR¥S(ORR® J S(O),NR?R® J‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو )£ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎alkyl JS) Cig‏ أو ‎Cre‏ ‏7 هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو ‎alkoxy SSI Cig‏ (هو نفسه به ‎gy‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ ) أو ‎YoAY‏
    ‎Yay -‏ - £8 فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو من ‎go‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ى© ألكوكسي ‎alkoxy | 7‏ أو ‎Cig‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ) أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl 5‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Crs‏ ‏48 الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ىع ألكوكسي ‎alkoxy £9‏ أو مه هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ))؛ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl | ٠‏ } هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو من ‎١‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Crs‏ ألكوكسي ‎alkoxy oY‏ أو هن هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ + أو فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه ;4 ‎oF‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالو 4 الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO;‏ أو ‎Cus‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو .© هالو ألكوكسي ‎(haloalkoxy | 58‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري 0% بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cis‏ الكيل ‎alkyl‏ أو مر© هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON oY‏ أو ‎NO;‏ أو ‎Cig‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cr‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ )) أو ‎OA‏ فينوكسي ‎phenoxy‏ } هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Crs 4‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالى الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو :0 أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy | ٠‏ أو مه هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ + أو فينيل ‎ga) phenyl‏ نفسه به ‎١١‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cis‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالو ‎7Y‏ الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ أو ‎Cig‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cig‏ هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy 1Y‏ ) أو سيكليل ‎cyelyl‏ )58 نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen 4‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎Cys ff alkyl‏ هالو الكيل ‎NO, J CN haloalkyl‏ أ © 0 , ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Crs‏ هالو ألكوكسي ‎SCN J {( haloalkoxy‏ أو ‎J CON‏ ‎SOsH 3‏ (أو ملح معدن قلوي منهاء أو ميثيلين دايوكسي | ‎methylenedioxy‏ أو داي
    - ١97 - aryl ‏؛ وعندما يكون الاريل‎ difluoromethylenedioxy ‏فلور ميثيلين دايوكسي‎ TY ‏قد تتصل مجموعات استبدال مجاورة لتكوين شق داي‎ phenyl Jud ‏عبارة عن‎ TA ‎١ 1‏ هيدرو فينانثرين ‎dihydrophenanthrene moiety‏ « سوياً مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ ‎٠‏ _ التي يتم توصيلها إليها؛ أو ‎WY‏ تكون م عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ أو ‎RY RY, R* RY RY, RY ‏وقلع‎ R! ‏ولع وئع وتئع وقلع و‎ R®, R R* VY Cis ‏أو‎ hydrogen ‏وتئع ولع تكون بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين‎ RZ, VY ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ aryl ‏أو اريل‎ alkyl ‏الكيل‎ 4
    ©. ‏أو‎ NO; J CN ‏أو‎ haloalkyl ‏أو مر© هالو الكيل‎ alkyl ‏أو :© الكيل‎ halogen Vo ‏أو سيكليل غير متجانس‎ ) haloatkoxy ‏أو مر هالو ألكوكسي‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ 7 Cis ‏أر‎ halogen ‏نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين‎ ga) heterocyclyl VV ‏ألكوكسي‎ Cig ‏أو‎ NO, ‏أو‎ CN ‏أو‎ haloalkyl ‏هالو الكيل‎ Cis ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ VA ‏؛ أو‎ ) haloalkoxy ‏هالو ألكوكسي‎ Cig ‏أو‎ alkoxy | 4 ‎Ar‏ تكون ‎RFS RY‏ و2855 و8 بصورة مستقلة عبارة عن ‎Cg‏ الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه ‎A)‏ به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ‎Ciao‏ ‎AY‏ سيكلو الكيل ‎cycloalkyl‏ ) أو ‎Cag‏ ألكنيل ‎alkenyl‏ أو اريل ‎aryl‏ (هو نفسه به ‎AY‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cig‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالو ‎At‏ الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎ON‏ أو ‎NO,‏ أو .© ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو مع هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy Ae‏ ) أو سيكليل غير متجانس ‎sa) heterocyclyl‏ نفسه به استبدال ‎AY‏ اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو م الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cr‏ هالو الكيل ‎haloalkyl ~~ AY‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO,‏ ار ‎Cis‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎Cre‏ هالو ‎PRP‏ ‎haloalkoxy AA‏ (¢ ‎AS‏ أو ‎-N‏ أكسيد منهاء ملحها المقبول صيدلائياً أو ذواباتها؛ يشرط أن: ‎١ ‏لا‎
    - Yay - ha ‏وتكون « و و« عبارة كلها عن‎ ١٠ ‏عبارة عن‎ Pym ‏عندما تكون كل من‎ 4 ‏عبارة عن ميثوكسي فينيل‎ RY ‏وتكون كلا من 7 و عبارة عن :(8)0؛ وتكون‎ 9) . propyl ‏عندئذ لا تكون 83 عبارة عن بروبيل‎ methoxyphenyl 7 9 ‏عبارة عن فينيل‎ aryl ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون الاريل‎ >” ١ . naphthyl ‏أو تفيل‎ phenyl Y ‏أو (7)؛ حيث يكون السيكليل غير‎ )١( ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ Spe -* ١ : ‏عبارة عن‎ Heterocyclyl ‏المتجانس‎ Y furyl, thienyl, pyrrolyl, 2,5-dihydropyrrolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, ¥ isoxazolyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, ¢ indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzo[b}furyl, benz[b]thienyl, 2,3- © dihydrobenz[b]thienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, 1 benzoxazolyl, benzthiazolyl, 2,3-dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3- v benzothiadiazolyl, imidazo[1,2a]pyridinyl, thieno[3,2-b]pyridin-6-y1 1,2,3- A benzoxadiazolyl, 2,1,3-benzothiadiazolyl, benzofurazan, quinoxalinyl, 1 dihydro-1-benzopyryliumyl, 3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, a ٠١ pyrazolopyridine, a purine, quinolinyl, isoquinolinyl, a naphthyridinyl, a ١ benzothiazinyl, benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl or dibenzothiophenyl; or VY an N-oxide thereof, or an S-oxide or S-dioxide thereof. ‏ل‎ ‎YOAV
    ‎Vat —‏ - ‎١‏ ؛- .مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو )1( أو )7( حيث تكون ‎Y‏ المتغيرات ‎pam‏ بحيث تكون ‎mip‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟. )0 مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎ili‏ حيث تكون « عبارة عن ‎Y‏ صفر أو ‎.١‏ ‎١‏ >> _ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يكون كل من ‎rq‏ ‎Y‏ عبارة عن صفر. ‎(S50 -7 ١‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون « وم ‎ts‏ كلها ‎Y‏ عبارة عن ‎A‏ ‎١‏ +*- _مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون ه عبارة عن
    صفر. ْ ‎١‏ *- _ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة» حيث تكون ‎X‏ عبارة عن 0. ‎-٠١ ١‏ مركب من الصيغة )2( : قم . 6 7 تم 85-رليه + ‎ey OCF‏ أ ‎RS p‏ 1 حيث: ‎T ¢‏ عبارة عن ‎C(O)‏ أو ‎C(8)‏ أو ‎S(O)‏ أو ‎5¢CHy‏ ‎YOAV‏
    ° « عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎JY‏ “أو ؛أو ‎go‏ ‎Pym 1‏ بصورة مستقلة عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟ (ولكن يكون كلاهما ‏ل بصفة خاصة ١)؛‏ و ‎A‏ ”8 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو سيانو ‎cyano‏ أو ‎Cia) (OS‏ الكيل ‎alkyl q‏ ( أو ‎Cra) (ORS‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ ( أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Ye‏ مه الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو مر ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎١١‏ فينيل ‎phenyl‏ )4 استبدال اختياري بواسطة ذرة هالوجين ‎halogen‏ واحدة ‎VY‏ أو ‎ofp‏ أو بواسطة مجموعة واحدة من لسارم أو ‎S(0),NRR® J NR? C(O)R'" VY‏ أر ‎S(NR™S(0),R¥‏ رو ‎VE‏ ان و87 بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen yo‏ أر بن الكيل ‎alkyl‏ أر بن ألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ و ‎١‏ تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎Crs‏ الكيل ‎alkyl‏ }4 استبدال اختياري بواسطة ‎VY‏ هالوجين ‎halogen‏ أو 0028 أو فثاليميد ‎phthalimide‏ ) أو ‎Cay‏ سيكلو م الكيل ‎cycloalkyl‏ 43 استبدال اختياري بواسطة ,© الكيل ‎alkyl‏ أوكسو ‎oxo 4‏ ) أو اريل ‎aryl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ¢ ‎Heterocyclyl ‏والسيكليل غير المتجانس‎ aryl ‏حيث تكون شقوق الاريل‎ Ya ‏أو 511 أو‎ OH ‏أو‎ halogen ‏السابقة بها استبدال اختياري بواسطة: هالوجين‎ 71١ ‏نفسه به استبدال اختياري‎ sa) alkyl ‏أو م الكيل‎ oxo ‏أو أوكسو‎ NO, YY phenyl Jui ‏أو‎ alkyl ‏الكيل‎ Cp )0(00 ‏أو‎ halogen ‏بواسطة هالوجين‎ YY ‏أو‎ (alkyl ‏الكيل‎ Crs ‏أو‎ halo ‏(هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو‎ Ye
    Ci. ‏أو‎ halo ‏(هو نفسه به استبدال بواسطة هالو‎ naphthyloxy ‏أوكسي‎ Js Yo ‏أ‎ (( fluoren9yl) H,COO)CRN J ( alkenyl Jui ‏م‎ 71 ‏(هو نفسه به‎ alkoxy ‏أو م الكوكسي‎ ) fluoren-9-yl) H,CO(O)CR*'N ‏لال‎ ‎١ ‏لا‎
    ‎١٠971 -‏ - ‎YA‏ استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أر ‎J NRR® J COR*‏ ‎Ya‏ فينيل ‎phenyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cig 4 (NO, Ye‏ الكيل ثيو ‎nitros sis « alkylthio‏ , أو ‎Cap‏ سيكلو الكيل ‎J CONRR® J COR" 4 NR'COR" J NR'R® 4 cycloalkyl ١‏ ل “عو أو ‎NR¥SO,R® J SONRVR® J SOR"‏ أر فينيل ‎phenyl‏ ‎ry‏ (هو نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Cr‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cie Ye‏ هالو الكيل ‎haloalkyl‏ أو ‎CN‏ أو ‎NO‏ أو ‎Crs‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ (هو ‎Yo‏ نفسه به استبدال اختياري بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎OH‏ أو بيريدينيل ‎pyridiny]l‏ ‎v1‏ (( أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري ‎vv‏ بواسطة هالو ‎halo‏ أو ‎Crs‏ الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cig‏ هالو ‎haloalkyl JS)‏ أو ‎CN YA‏ § وار من ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو مر هالو ألكوكسي ‎haloalkoxy‏ ‏4 ) أو ‎SCN‏ أو ‎ON‏ أو ‎of) SON‏ ملح معدن قلوي منها) أو ميثيلين دايوكسي ‎methylenedioxy 2‏ ؛ وعندما يكون الاريل ‎aryl‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ قد 3 تتصل مجموعات استبدال مجاورة ‎Gass‏ شق داي هيدرو فينانثرين ل ‎dihydrophenanthrene moiety‏ ؛ مع حلقة الفينيل ‎phenyl‏ يتم توصيلها ‎A‏ إليها؛ 1 وتكون ‎RZ, RU, R® RE Rr, RE, RS, R*‏ وقلع ‎RY RY RM,‏ ‎RY, to‏ وال و“ و25 وأ8؛ بصورة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen £1‏ أو مين الكيل ‎alkyl‏ أو فينيل ‎phenyl‏ ¢ و 3 أو ملحها المقبول صيدلانياً. م ‎١ OAY‏
    ‎yay -‏ - ‎_-١١ ١‏ مركب ‎Gh‏ لأي من عناصر الحماية ‎ill‏ حيث تكون 7 عبارة عن ‎Y‏ رفي ا ‎C(S)‏ أر ‎.CH, § S(O),‏ ‎IY)‏ 050 طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎dll‏ حيث تكون 7 عبارة عن
    ‎.C(0) Y‏ ‎Spe IY)‏ من الصيغة ‎(If)‏ ‎H‏ ‏0 ان حت لا لاد ‎١ 0‏ ‎Cun Y‏ تكون ل18 و« و و83 كما هي معينة في عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎١‏ 4١٠-_مركب‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون 83 عبارة عن ‎Y‏ اريل ‎aryl‏ أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ تكون أي منهما بها ‎Y‏ استبدال اختياري كما هو مشروح في عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎V0 ١‏ مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون 183 عبارة عن ‎١‏ فينيل ‎phenyl‏ أو سيكليل غير متجانس تكون أي منهما بها استبدال اختياري 7 بواسطة: هالو ‎halo‏ أو هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو نيترى ‎nitro‏ أو سيانو ‎cyano ¢‏ أو أمينو ‎amino‏ أو مره الكيل ‎alkyl‏ (هو نفسه به استبدال اختياري 0 بواسطة ‎Cis) (0)S‏ الكيل ‎(0)S of ( alkyl‏ فينيل ‎Cis 3 ( phenyl‏ 1 ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو ‎S(OXR™‏ (حيث تكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎١‏ ‏ل (من المفضل ‎¢(Y‏ وتكون ‎R*‏ عبارة عن ‎alkyl JS) Cig‏ أو ‎Cia‏ ‎A‏ هيدروكسي الكيل ‎hydroxyalkyl‏ أو بي سيكلو الكيل ‎C14) cycloalkyl‏ ‎YOAV‏
    - ١9/8 ‏أو فينيل‎ ( cyclopropylmethyl ‏سيكلو بروبيل ميثيل‎ Ji) ) alkyl ‏الكيل‎ 1 J C(ONH;, ‏أو‎ haloalkylthio ‏أو مر هالو الكيل شيو‎ ) phenyl Ye ‏الكيل‎ Cia) HN(©O)S ‏أو‎ S(ORNH; ‏أو‎ ( alkyl ‏الكيل‎ Cia) (O)SHN (alkyl JS) ‏(مره‎ N(O)S ‏أن‎ ( alkyl VY .١ ‏عبارة عن‎ pam ‏طبقا لعنصر الحماية (١٠)؛ حيث تكون كل من‎ بكرم_-١١‎ ١ ‏أو (١)؛ حيث تكون « عبارة عن صفر‎ )٠١( ‏_مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -١7 ١ .١ ‏أو‎ Y ‏أو )7( حيث يكون السيكليل غير‎ )٠١( ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ (S50 DIA ‏أو‎ thienyl (uid ‏أو‎ furyl ‏عبارة عن فيوريل‎ Heterocyclyl ‏المتجانس‎ Y ‏أو‎ thiazolyl ‏أو ثيازوليل‎ 2.5-dihydropyrrolyl ‏أو‎ pyrrolyl ‏بيروليل‎ y ‏أو إيميدازوليل‎ isoxazolyl ‏أو أيزوكسازوليل‎ oxazolyl ‏أوكسازوليل‎ ¢ ‏أو‎ morpholinyl ‏أو مورفولينيل‎ piperidinyl ‏أو ببريدينيل‎ imidazolyl ° ‏أو‎ indolyl ‏أو إندوليل‎ pyrimidinyl ‏أو بيريميدينيل‎ pyridinyl ‏بيريدينيل‎ 1 23- ‏أو‎ benz[b]thienyl ‏أى‎ benzo[b]furyl ‏أى‎ 2,3-dihydroindolyl ‏ل‎ ‏أو بنز إيميدازوليل‎ indazolyl ‏الا1070005802]5[11©0 . أو إندازوليل‎ A ‏أو بنز أوكسازوليل‎ benztriazolyl ‏ترايازوليل‎ Ou J benzimidazolyl 4 2,3-dihydrobenzthiazolyl ‏أو‎ benzthiazolyl ‏أو بنز ثيازوليل‎ benzoxazolyl ٠١ thieno[3,2-bpyridin- ‏أى‎ imidazo[1,2alpyridinyl ‏أى‎ 1,2,3-benzothiadiazolyl | ١ ‏أو‎ benzofurazan ‏أو‎ 2,1,3-benzothiadiazolyl 0 ¢ ‏ال-6‎ 1,2,3-benzoxadiazolyl VY 3,4-dihydro-1H-2,1- ‏أو‎ dihydro-1-benzopyryliumyl ‏أو‎ quinoxalinyl VY YOAY
    -؟وا - ‎benzothiazinyl V¢‏ أو بيرازولو بيريدين ‎pyrazolopyridine‏ أو بيورين ‎purine‏ ‎yo‏ أو كينولينيل ‎quinolinyl‏ أو أيزو كينولينيل ‎isoquinolinyl‏ أو نفثيريدينيل ‎benzothiazinyl Jw sw 4 naphthyridinyl \ 4‏ أو ‎benzo[dlimidazo[2,1-b]thiazol-2-yl VY‏ أو داي_بنزو ثيو فينيل ‎phenyl‏ ‎dibenzothiophenyl VA‏ أو ‎N-oxide‏ أو ‎S-oxide‏ أو ‎S-dioxide‏ منها. ‎YA)‏ _مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎(VT)‏ حيث تكون 5 عبارة عن صفر ‎Osis‏ £ ‎Y‏ عبارة عن ‎a‏ ‎S50 _-7١ ١‏ طبقاً لعنصر الحماية (١٠)؛‏ حيث تكون ‎RY‏ و85 و8572 بصورة ‎Y‏ مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎halogen‏ أو ‎Cia‏ ‏1 الكيل ‎alkyl‏ أو ‎Cry‏ الكوكسي ‎alkoxy‏ . ‎=X)‏ عملية لتحضير مركب من الصيغة )( طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ والتي تشتمل على: 1 (أ) ‎Lae‏ لا تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ إقران مركب من ¢ الصيغة ‎(ID)‏ ‏1 باع ‎NH) °‏ ال" 1 7ج 7 3 ‎(CHa) {CHY); (CHR (I)‏ سيلف سس ‎YoAY‏
    .وول ل ‎Sua A‏ تكون ‎L‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة وتكون المتغيرات ‎Y‏ و1 ‎q‏ محمية اختيارياً أثناء دورة التفاعل؛ ‎Laie (OQ) Ve‏ تكون ‎s‏ عبارة عن ‎١‏ وتكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen ١‏ وتكون 1 ‎ke‏ 3 عن ‎Jeli «CO‏ مركب من الصيغة ‎(ID)‏ ‎m‏ لإساع ‎CY NH on‏ ‎VY‏ ‏1" مع أيزوسيانات ‎isocyanate‏ من الصيغة ‎.0=C=N-(CH)p-(CHz)r-R®‏ ‎(z) \‏ أمينة اختزالية ‎reductively aminating‏ لمركب من الصيغة 000): ‎RY‏ ‏ ‎yo‏ وم تجو -صن) 0 آل لمن 1 مع أمين من الصيغة ‎H(XXT)‏ ‎١7‏ ‎3X‏ ‎R ~ (XX) VA‏ 1 )3( إجراء تفاعل إزاحة فلوريد ‎fluoride‏ على ‎FRY‏ في وجود مركب من ‎ve‏ الصيغة ‎{XVII‏ ‎RY‏ ‏ ‎wl pC Tee (N)(CH,)™ (CH) —R’‏ ‎YA‏ ‎(Xvi)‏ ‎YY‏ } بشرط ألا تكون ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ . ‎Y OAY‏
    _ أ + ‎Y‏ _ ‎YY)‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة () أو (08 أو ‎SI)‏ ‎Leal Y‏ المقبول ‎(Laue‏ أو ذوابته ومادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة ؟ مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيد لانياً . ‎Spe YF)‏ من الصيغة @ أو ‎G2)‏ أو ©1؛ أو ‎Lake‏ المقبول صيدلانياً؛ أو ‎Y‏ ذوابته ومادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ ‎Y‏ مقبولة ‎(Lan‏ للاستخدام كدواء. ‎-YE ١‏ استخدام مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ‎)٠١(‏ أو ‎(OF)‏ أو ملحه ‎Y‏ المقبول صيدلانياًء أو ذوابته؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج ¥ الربى ‎treatment of asthma‏ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ ‎-Yo ١‏ استخدام مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ‎)٠١(‏ أو ‎(OF)‏ أو ملحه ‎Y‏ المقبول صيدلانياًء أو ذوابته؛ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج دلالة 7 و/أو عرض لزكام أو أنفلونزا ‎influenza‏ أو إصابة عدوى فيروسية تنفسية ¢ أخرى مرتبطة ‎.other associated respiratory cirus infection‏
    ١ ‏لاه‎
SA01220034A 2000-04-08 2001-04-07 مركبات كيميائية SA01220034B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0008626A GB0008626D0 (en) 2000-04-08 2000-04-08 Chemical compounds
GB0019111A GB0019111D0 (en) 2000-08-03 2000-08-03 Chemical compounds
SE0003664A SE0003664D0 (sv) 2000-10-11 2000-10-11 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA01220034B1 true SA01220034B1 (ar) 2006-11-25

Family

ID=27255657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA01220034A SA01220034B1 (ar) 2000-04-08 2001-04-07 مركبات كيميائية

Country Status (20)

Country Link
US (5) US6525070B2 (ar)
EP (2) EP1274701B1 (ar)
JP (1) JP2003530393A (ar)
KR (1) KR20030005264A (ar)
CN (2) CN1660839A (ar)
AR (2) AR033517A1 (ar)
AT (2) ATE407131T1 (ar)
AU (2) AU2001246997B2 (ar)
BR (1) BR0109922A (ar)
CA (1) CA2403012A1 (ar)
DE (2) DE60111734T2 (ar)
ES (1) ES2311772T3 (ar)
HK (1) HK1051193A1 (ar)
IL (1) IL151889A0 (ar)
MX (1) MXPA02009885A (ar)
MY (1) MY128441A (ar)
NO (1) NO20024774L (ar)
NZ (1) NZ521543A (ar)
SA (1) SA01220034B1 (ar)
WO (1) WO2001077101A1 (ar)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ES2258642T3 (es) * 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0124020D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4563675B2 (ja) * 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6949590B2 (en) * 2002-01-10 2005-09-27 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1486490A1 (en) * 2002-02-28 2004-12-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4666256B2 (ja) * 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
MXPA05007605A (es) * 2003-01-17 2005-09-30 Warner Lambert Co Antagonista del receptor de androgenos.
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2006100190A (ru) * 2003-06-13 2006-08-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные хинолиламида в качестве антагонистов ccr-5
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1642898B1 (en) * 2003-06-27 2013-03-27 Msd K.K. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2554465A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1753421B1 (en) * 2004-04-20 2012-08-01 Amgen Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
KR100896546B1 (ko) * 2004-08-10 2009-05-07 노파르티스 아게 Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
BRPI0519288A2 (pt) * 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
KR20070107060A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘
US7705019B2 (en) 2005-02-23 2010-04-27 Schering Corporation Piperidinyl piperidine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0613597A2 (pt) 2005-06-28 2011-01-18 Sanofi Aventis derivado de isoquinolina como inibidores de rho-quinase
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
BRPI0614063A2 (pt) 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
CN109053523B (zh) 2005-10-07 2022-03-25 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
WO2007044885A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
WO2007076318A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
WO2007082808A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
CA2647448A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
US8649933B2 (en) 2006-11-07 2014-02-11 Smartdrive Systems Inc. Power management systems for automotive video event recorders
EP2099454A4 (en) * 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2007334402B2 (en) 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
CN101595094B (zh) 2006-12-27 2013-02-20 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹诺酮衍生物
KR20090092303A (ko) 2006-12-27 2009-08-31 사노피-아벤티스 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 유도체
MY150746A (en) 2006-12-27 2014-02-28 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
MX2009006517A (es) 2006-12-27 2009-06-26 Sanofi Aventis Nuevos derivados de isoquinolina e isoquinolinona sustituidos.
JP5313919B2 (ja) 2006-12-27 2013-10-09 サノフイ 新規な置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
ATE490243T1 (de) 2006-12-27 2010-12-15 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolin- und isochinolinonderivate
WO2008108309A1 (ja) * 2007-03-02 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
EP2141994A4 (en) * 2007-04-26 2011-05-18 Avalon Pharmaceuticals POLYCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP5431316B2 (ja) * 2007-07-02 2014-03-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
JP5714485B2 (ja) 2008-06-24 2015-05-07 サノフイ ６−置換イソキノリン類及びイソキノリノン類
MY157330A (en) 2008-06-24 2016-05-31 Sanofi Aventis Substituted isoquinolinones as rho kinase inhibitors
SI2303845T1 (sl) 2008-06-24 2013-12-31 Sanofi Bi- in policiklični substituirani izokinolin in izokinolinski derivati kot inhibitorji rho-kinaze
HUP0800478A2 (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Sanofi Aventis Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
EP2623491A3 (en) 2009-04-02 2014-07-30 Merck Patent GmbH Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN102459166B (zh) 2009-04-22 2015-03-25 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US8356975B2 (en) * 2010-03-23 2013-01-22 United Technologies Corporation Gas turbine engine with non-axisymmetric surface contoured vane platform
CN103068798A (zh) 2010-09-03 2013-04-24 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺
AU2011307252B2 (en) 2010-09-27 2015-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
RU2013123274A (ru) 2010-10-22 2014-11-27 Янссен Фармацевтика Нв Аминопирролидиназетидиндиамиды как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CR20200237A (es) 2012-10-12 2020-07-26 Exelixis Inc Proceso novedoso para la elaboración de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer (diviisional 2015-0245)
KR101824230B1 (ko) * 2013-09-10 2018-01-31 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 절단된 선종성 결장 폴립증 (ａｐｃ) 단백질을 타겟화하는 치료제
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505915A (en) * 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0912515B1 (en) 1996-07-10 2002-11-13 Schering Corporation 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
IL128524A0 (en) * 1996-08-15 2000-01-31 Schering Corp Ether muscarinic antagonists
DE59712953D1 (de) * 1996-09-10 2008-09-04 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) * 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
TW474933B (en) 1998-06-30 2002-02-01 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1524527A (zh) 1999-05-04 2004-09-01 ���鹫˾ 用作ccr5拮抗剂的哌啶衍生物
US6387930B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ES2258642T3 (es) * 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7517013B1 (en) * 2008-01-31 2009-04-14 Dd&G Holdings 1, Llc Combination cooling pad for a vehicle seat and cooled, dual-configuration bag

Also Published As

Publication number Publication date
EP1274701A1 (en) 2003-01-15
EP1493743A1 (en) 2005-01-05
HK1051193A1 (en) 2003-07-25
NZ521543A (en) 2004-10-29
MXPA02009885A (es) 2003-03-27
IL151889A0 (en) 2003-04-10
JP2003530393A (ja) 2003-10-14
US20040014783A1 (en) 2004-01-22
US20040006080A1 (en) 2004-01-08
CN1244576C (zh) 2006-03-08
MY128441A (en) 2007-02-28
ATE407131T1 (de) 2008-09-15
NO20024774D0 (no) 2002-10-03
DE60111734D1 (de) 2005-08-04
US7179922B2 (en) 2007-02-20
US6903115B2 (en) 2005-06-07
AU4699701A (en) 2001-10-23
US20050171092A1 (en) 2005-08-04
BR0109922A (pt) 2003-02-18
DE60135684D1 (de) 2008-10-16
EP1493743B1 (en) 2008-09-03
ES2311772T3 (es) 2009-02-16
DE60111734T2 (de) 2006-05-04
WO2001077101A1 (en) 2001-10-18
ATE298748T1 (de) 2005-07-15
US20020077337A1 (en) 2002-06-20
NO20024774L (no) 2002-11-29
EP1274701B1 (en) 2005-06-29
AU2001246997B2 (en) 2007-03-29
AR033517A1 (es) 2003-12-26
CN1433411A (zh) 2003-07-30
CN1660839A (zh) 2005-08-31
US20070179297A1 (en) 2007-08-02
KR20030005264A (ko) 2003-01-17
US6525070B2 (en) 2003-02-25
AR045782A2 (es) 2005-11-16
US7238811B2 (en) 2007-07-03
CA2403012A1 (en) 2001-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA01220034B1 (ar) مركبات كيميائية
AU2003206554B2 (en) Chemical compounds
CN100360130C (zh) 用作组胺h3拮抗剂的1－(4－哌啶基)苯并咪唑酮
CA2859578C (en) Dihydropyrimidinoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders.
AU2001246997A1 (en) Chemical compounds
DE60024115T2 (de) Pharmazeutisch wirksamer sulfonamid derivaten
JP2003535079A (ja) 化学化合物
SA02230184B1 (ar) مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعدلات لنشاط مستقبل الكيموكين chemokine
BR112018067392A2 (pt) inibidores de ligação entre proteínas wdr5
JP2005503394A (ja) ケモカインレセプター活性の調節剤として有用なピペリジン誘導体
US7238691B2 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine (especially CCR3) activity
SA109300094B1 (ar) مركبات داي ازاسبيرو مفيدة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن
AU2003223627A1 (en) (1-4-piperidinyl) benzimidazole derivatives useful as histamine h3 antagonists
EP1448525A1 (en) Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
SA04250196B1 (ar) مشتقات بنزيميدازول كمثبطات للعاملXa
ES2350093T3 (es) Compuestos químicos.