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Abstract

本发明提供通式(I)化合物，其中各变量按本说明书中定义，这些化合物的制备方法以及这些化合物在治疗趋化因子(如CCR3)或H1介导的疾病状态中的用途。

Description

化合物
本发明涉及具有药用活性的哌啶衍生物、制备这些衍生物的方法、含有这些衍生物的药用组合物及这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中公开了具有药用活性的哌啶衍生物。
趋化因子是由各种细胞释放的将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各种疾病和病症(包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫病理学(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化)的免疫和炎性反应中，趋化因子起着重要作用。这些小的分泌性分子是特征为保守的四个半胱氨酸的基元的8-14kDa蛋白质的一个日益增长的超家族。可将这个趋化因子超家族分为呈现特征结构基元的主要两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入一个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括几种有效的嗜中性粒细胞化学引诱物和活化剂，如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明：趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所以这些受体代表药物研制的好的靶向。
组胺是碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，可通过组氨酸脱羧酶由组氨酸形成。组胺存在于体内的大多数组织中，但在肺、皮肤和胃肠道中以高浓度存在。在细胞水平上，炎症细胞(如肥大细胞和嗜碱性粒细胞)储存大量组胺。现认为肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放是引起变应性过程的临床表现的基本机理。组胺通过影响特异性组胺G-蛋白偶联受体而产生效应，该受体主要是H1、H2和H3三种类型。组胺H1拮抗剂包括用于治疗变应性病症(尤其是鼻炎和荨麻疹)患者的最大类药物。H1拮抗剂可通过如阻断组胺对毛细血管后微静脉平滑肌的作用，导致降低血管渗透性、渗出和水肿，从而用于控制变应性反应。该拮抗剂还能阻断组胺对c-型伤害性神经纤维上的H1受体的作用，导致痒觉和喷嚏的减少。
已知病毒感染可引起肺炎。实验已表明一般的感冒能增加导气管中eotaxin的粘膜排出量。向鼻中滴入eotaxin可模拟一些一般感冒的迹象和症状(参见Greiff L等，Allergy(1999)54(11)1204-8[experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopicindividuals]和Kawaguchi M等，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000) 122S1 44[expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus Ainfection])。
本发明提供一种式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；或其溶剂合物：
Figure C0181068300081
其中：
q、s和t独立是0或1；
n和r独立是0、1、2、3、4或5；
m和p独立是0、1或2；
X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；条件是当m和p都是1时，X不是CH2；
Y是NHR2或OH；
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；
R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；
R2和R47独立是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、CR3aR3bR3c、C2-4链烯基{任选被芳基或杂环基取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基、芳基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基、杂环基、硫代芳基或硫代杂环基；
R3a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基；R3b是芳基、杂环基、S(O)2芳基或S(O)2杂环基；R3c是C1-6烷基、C1-4卤代烷基、羟基、杂环基(C1-4烷基)或芳基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基{本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代}、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基{本身任选被卤素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代}、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C3-10环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42NR43、NR44S(O)2R45、苯基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、杂环基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、苯氧基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)、亚甲基二氧基或二氟代亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
d是0、1或2；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基、芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；
R15、R38、R45和R48独立是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、C3-6链烯基、芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；
条件是：
当m和p都是1，n、q和r都是0，并且T和X都是S(O)2以及R1是甲氧基苯基时，R3不是丙基；当m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2、T是CO并且R1X是(CH3)2N时，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及当m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟苄基)苯并咪唑-2-基时，R3不是4-氟苯基。
本发明的某些化合物可以不同异构体的形式(如对映体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有这些异构体及其所有比例的混合物。
适当的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。加成盐的另一个例子是硫酸盐。
本发明化合物可作为溶剂合物(如水合物)存在，本发明包括所有的这些溶剂合物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
烷基基团和部分是直链或支链，是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
链烯基是例如乙烯基或烯丙基。
环烷基是单、二或三环，是例如环丙基、环戊基、环己基、降冰片基或樟脑基。该环烷基环任选与苯环稠合(如形成二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或2，3-二氢化茚基环系)。
环烯基特别是单环，是例如环戊烯基或环己烯基。
芳基优选是苯基或萘基。
杂环基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的、任选与一或多个其它环稠合的芳族或非芳族5或6元环；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基是例如呋喃基、噻吩基(thienyl)(也称为噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基(如在6-氧代-1，6-二氢-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也称为苯并噻吩基或苯并噻吩基(thiophenyl))、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(如在1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氢苯并噻唑基(如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃鎓基(如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(如在3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、异喹啉基(如在2H-异喹啉-1-酮-基中)、萘啶基(如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基或在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基中)、苯并噻嗪基(如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(thiophenyl)(也称为二苯并噻吩基(thienyl))；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
在本发明的一个方面中，杂环基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的、任选与一或多个其它环稠合的芳族或非芳族5或6元环。杂环基是例如呋喃基、噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑、2，1，3-苯并噁二唑、喹喔啉、二氢-1-苯并吡喃鎓(如香豆素或色酮)、哌啶、吗啉、吡咯、吲哚、2，3-二氢吲哚、喹啉、噻唑、吡唑、异噁唑、咪唑、吡啶、苯并呋喃基、苯并咪唑、嘧啶或二苯并噻吩。
另一方面，杂环基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的、任选与一或多个其它环稠合的芳族或非芳族5或6元环；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基是例如呋喃基、噻吩基(thienyl))(也称为噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也称为苯并噻吩基或苯并噻吩(thiophenyl)基)、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(如1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢苯并噻唑基(如2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基)、1，2，3-苯并噻二唑基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃鎓基(如香豆素基或色酮基)、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(如2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基)、喹啉基、异喹啉基或二苯并噻吩基(thiophenyl)(也称为二苯并噻吩基(thienyl))；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的 N-氧化物是例如1-氧基-[1，4’]联哌啶基-1'-基化合物。
本发明另一方面提供一种式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物：
Figure C0181068300131
其中：q是0或1；n和r独立是0、1、2、3、4或5；m和p独立是0、1或2；X是CH2、CO、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；条件是当m和p都是1时，X不是CH2；Y是NHR2或OH；T是CO、CS、SO2或CH2；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被C1-6烷基或芳基取代}、芳基或杂环基；其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、SO2R38或CONR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、CONR12R13、COR14、SOdR15、SO2NR42R43、NR44SO2R45、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)取代)、杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、苯氧基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；R15、R38和R45独立是C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；条件是当m和p都是1，n、q和r都是0，T和X都是SO2以及R1是甲氧基苯基时，R3不是丙基；当m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2，T是CO并且R1X是(CH3)2N时，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及当m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟苄基)苯并咪唑-2-基时，R3不是4-氟苯基。
另一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，其中：q、s和t独立是0或1；n和r独立是0、1、2、3、4或5；m和p独立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；条件是当m和p都是1时，X不是CH2；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2和R47独立是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基或杂环基；其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C3-10环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)取代)、杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、苯氧基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的苯环一起连接形成二氢菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48独立是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；条件是当m和p都是1，n、q和r都是0，T和X都是S(O)2以及R1是甲氧基苯基时，R3不是丙基；当m、p、q和r都是1，n是0，Y是NH2，T是CO并且R1X是(CH3)2N时，R3不是3，5-二溴代-4-氨基苯基、1-甲基吲哚-3-基或1-(叔丁氧羰基)吲哚-3-基；以及当m和p都是1，n、q和r都是0，T是CO，X是NH以及R1是3-(4-氟苄基)苯并咪唑-2-基时，R3不是4-氟苯基。
在另一方面，变量m和p要使m+p是0、1或2(如1或2)。
另一方面，n是0或1。
另一方面，q和r都是0。
另一方面，n、q和r都是0。
另一方面，m、p和t都是1。
另一方面s是0。
另一方面，s是1。再一方面，q是1。还一方面，n+r大于1(如n+r等于2、3、4或5)。
在另一方面，t+m+p不等于3(如t+m+p等于2)。
再另一方面，X是O。
另一方面，R1是氢、C1-6烷基、任选被取代(如上)的芳基或任选被取代(如上)的单环杂环基。另一方面，R1是被一或多个氟、氯、C1-4烷基(特别是甲基)或C1-4烷氧基(特别是甲氧基)取代的苯基。
再另一方面，R1不是被环烷基取代的苯基。
另一方面，R1是任选被卤素(特别是氟或氯)、C1-4-烷基(特别是甲基)或C1-4烷氧基(特别是甲氧基)取代(如一、二或三取代)的苯基。再另一方面，R1是被一、二或三个氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基。
另一方面，R1是以下方法F中列举的取代苯基之一。
在另一方面，T是C(O)、S(O)2或CH2。再一方面，T是C(O)。在另一方面，T是S(O)2或CH2。
在另一方面，R3是按以上说明任选被取代的芳基或杂环基。
另一方面，R3是未取代的苯基、单取代的苯基或单取代的杂环基，取代基选自以上说明的取代基。
再另一方面，R3是氧代基取代的杂环基，该杂环基还任选被一或多个选自以上说明的取代基取代。
另一方面，R3是按以上说明任选被取代的二环杂环基。二环杂环基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的、与一或多个其它环稠合的芳族或非芳族5或6元环；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。二环杂环基是例如，吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(thienyl)(也称为苯并噻吩基或苯并噻吩基(thiophenyl))、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(如在1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氢苯并噻唑基(如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃鎓基(如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(如1H-吡唑[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(如在3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、异喹啉基(如在2H-异喹啉-1-酮-基)、萘啶基(如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基或在1H-[1，8]萘啶-4-酮-基中)或苯并噻嗪基(如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基)；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。
在另一方面，R3是：C1-6烷基{任选被CO2R16或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被氧代基取代}、苯基{任选被以下基团取代：卤素、OH、SH、C1-6烷基(本身任选被萘氧基(本身任选被卤素或链烯基取代)或NR17C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任选被CO2R18、NR19R20或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-4卤代烷基、OCF3、硝基、C3-7环烷基、NR21R22、NR23C(O)R24、CO2R25、C(O)NR26R27、S(O)2R28、苯基(本身任选被NO2或烷氧基(本身任选被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基，或者邻近的取代基可连接形成二氢菲部分}、萘基{任选被MR29R30或OH取代}、杂环基{本身任选被卤素、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素或烷基取代)取代)、烷氧基、CF3、硫代烷基、C(O)R31、CO2R32、NR33C(O)R34、苯氧基、苯基或含有氮的杂环基}；
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29、R30、R31、R32、R33和R34独立是氢、C1-6烷基或苯基；R28是C1-6烷基；或其药学上可接受的盐。
在另一方面，R3是苯基或杂环基，其任选被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2(优选2)；R46是C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
在另一方面，变量R3可以是苯并[1，2，3]噻二唑基、噻吩基或苯基；该苯基和噻吩基环可任选被以下取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任选被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2(优选2)；R46是C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)(如环丙基甲基)或苯基)、C1-4卤代烷硫基、C(O)NH2、NHS(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2。
在另一方面，变量R3可以是苯并[1，2，3]噻二唑基或苯基(任选被以下取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基(本身任选被S(O)2苯基取代)、C1-4烷氧基、S(O)kR46(其中k是0、1或2；R46是C1-4烷基或苯基)或C1-4卤代烷硫基)。
另一方面，本发明提供一种式(Ia”)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0181068300181
其中：
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；
n是0、1、2、3、4或5；
m和p独立是0、1或2(但特别都是1)；
R50是氢、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任选被一或两个卤原子或者被一个C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45取代)；
R51和R52独立是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或杂环基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任选被NO2或C1-6烷氧基(本身任选被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或苯基；
R15、R15’和R45独立是C1-6烷基或苯基。
另一方面，R50、R51和R52独立是氢、卤素(特别是氟或氯)、C1-4烷基(特别是甲基)或C1-4烷氧基(特别是甲氧基)。
另一方面，本发明提供一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0181068300201
其中：
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；
n是0、1、2、3、4或5；
m和p独立是0、1或2(但特别都是1)；
R35是氢、氰基、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任选被一或两个卤原子或者被一个C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或
NR44S(O)2R45取代)；
R36是氢、卤素或C1-4烷基；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或杂环基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任选被NO2或C1-6烷氧基(本身任选被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或苯基；
R15、R15’和R45独立是C1-6烷基或苯基。
另一方面，本发明提供一种式(Ia’)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
T是CO、CS、SO2或CH2；
n是0、1、2、3、4或5；
m和p独立是0、1或2(但特别都是1)；
R35是氢、氰基、SO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4卤代烷基)、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或苯基(任选被一或两个卤原子或者被一个CONR12’R13’、NR9’COR10’、SO2R15’、SO2NR42R43或NR44SO2R45取代)；
R36是氢、卤素或C1-4烷基；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或杂环基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、C(O)NR12R13、COR14、SO2R15、苯基(本身任选被NO2或C1-6烷氧基(本身任选被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R20、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或苯基；
R15、R15’和R45独立是C1-6烷基或苯基。
在另一方面，R3是任选被氧代基、卤素或C1-6烷基取代的杂环基(如噻吩基、异噁唑基或吲哚基、或萘啶基、咪唑并吡啶基或异喹啉基)。
另一方面，本发明提供一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；
n是0、1、2、3、4或5；
m和p独立是0、1或2；
R35是氢、卤素或苯基(任选被一或两个卤原子或被一个C(O)NR12’R13’、NR9’C(O)R10’、S(O)2R15’、S(O)2NR42R43或NR44S(O)2R45取代)；
R36是氢或卤素；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、芳基或杂环基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素或C1-6烷基取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)2R15、苯基(本身任选被NO2或C1-6烷氧基(本身任选被OH或吡啶基取代)取代)、苯氧基、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R12、R12’、R13、R13’、R14、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或芳基；
R15、R15’和R45独立是C1-6烷基或芳基。
在另一方面，R35和R36独立是氢、卤素(尤其是氟或氯)、C1-4烷基(尤其是甲基)或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基)。在另一方面，R35和R36都是氯或氟，尤其在与它们连接的苯环的3，4位上。
另一方面，本发明提供一种式(IB)化合物：
Figure C0181068300231
其中T、n和R3定义同上。
另一方面，本发明提供一种式(Ic)化合物：
Figure C0181068300232
其中T、m、p和R3定义同上。
另一方面，本发明提供一种式(Id)化合物：
Figure C0181068300233
其中R3定义同上。
另一方面，本发明提供一种式(Ie)化合物：
Figure C0181068300234
其中R1、t、s和R3定义同上。
另一方面，本发明提供一种式(If)化合物：
其中R1、n、t、s和R3定义同上。
再一方面，本发明提供一种式(Ig)化合物：
其中R1、X和R3定义同上。
其中s是的O式(I)化合物可通过将式(II)化合物：
Figure C0181068300242
与式(III)化合物偶合进行制备：
其中L是适当的离去基团，变量Y和T可通过本领域已知的标准保护基，在反应过程中任选被保护，并在单独的步骤中或在反应后处理过程中脱保护。例如：
·当T是羰基时，L可以是OH，所述偶合可在偶合剂(如溴代-三吡咯烷膦-六氟磷酸盐(PYBROPTM)、草酰氯、亚硫酰氯或N，N’-羰基二咪唑或其他本领域技术人员已知的偶合剂)存在下进行；或
·当T是磺酰基时，L可以是氯，所述偶合可在适当的碱(如碳酸钾)存在下，在适当的溶剂(如丙酮)中进行。
其中s是1，R47是氢并且T是CO的式(I)化合物可通过使式(II)化合物(其中m和p都是1)与一种芳族异氰酸酯(异氰酸酯通式O＝C＝N-(CH2)n-(CH2)r-R3)反应来制备。
式(II)化合物可通过例如采用三氟乙酸在适当溶剂(如二氯甲烷)中，或者采用氯化氢源在适当溶剂(如二噁烷)中对式(IV)化合物进行脱保护制备：
其中X是O的式(IV)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，通过使式(V)化合物：
Figure C0181068300252
与式(VI)化合物反应制备：
Figure C0181068300253
其中X是CO或CH2的式(IV)化合物可通过氧化或还原式(VII)化合物制备：
Figure C0181068300254
式(VII)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下使式(VIII)化合物：
Figure C0181068300255
与式(VI)化合物反应制备。式(VIII)化合物可通过还原式(IX)化合物制备：
其中X是NR37的式(I)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，使式(X)化合物：
Figure C0181068300262
与式(XI)化合物反应制备：
式(X)化合物可在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，通过使NHR1R37与式(XII)化合物反应：
Figure C0181068300264
然后对哌啶氮原子脱保护{例如采用三氟乙酸在适当溶剂(如二氯甲烷)中，或者采用氯化氢源在适当溶剂(如二噁烷)中}进行制备。
或者，其中s、n、q和r都是0并且T是CO的式(I)化合物可通过使式(XIII)化合物：
Figure C0181068300271
与酸R3CO2H反应制备。式(XIII)化合物可通过对式(XIV)化合物进行脱保护制备：
Figure C0181068300272
其中L*是BOC或苄基。式(XIV)化合物可在式(XV)化合物存在下，
通过在FR1上进行氟置换反应进行制备。式(XV)化合物可通过式(XVI)化合物与式(XVII)化合物偶合制备：
Figure C0181068300274
或者，其中s、n、q和r都是0并且T是CO的式(I)化合物可通过在式(XVIII)化合物存在下：
Figure C0181068300275
通过在FR1上进行氟置换反应进行制备，条件是R47不是氢。
式(XVIII)化合物可通过使式(XIX)化合物：
Figure C0181068300281
与适当的混合酸酐(如式R3C(O)OC(O)(C1-6烷基)的酸酐，其中烷基是如甲基、乙基或异丁基)反应制备。式(XIX)化合物可通过对式(XV)化合物进行脱保护制备。
或者，式(I)化合物可在适当条件下，通过将式(XX)的化合物：
用式(XXI)的胺还原性胺化制备：
Figure C0181068300283
其它的式(I)化合物可通过采用以上说明的路线、本领域中说明的方法或者以下列举的实施例制备。
式(V)、(VI)、(IX)、(XI)、(XII)、(XVI)和(XVII)化合物可通过采用或改进本领域中公开的方法制备。
另一方面，本发明提供式(I)(同上定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)化合物的制备方法。
本文定义的式(II)、(IV)、(XIII)、(XIV)和(XVII)中间体是新化合物，这些中间体及其制备方法作为本发明的另一特征提供。
下表I列出式(Ib)化合物的实施例。
表I
  化合物   T   n   R3   M+H
  1   C(O)   0   C6H5   433
  2   C(O)   0   3，4-Cl2-C6H3   501
  3   C(O)   0   2，4-Cl2-C6H3   501
  4   C(O)   0   4-CH3-C6H4   447
  5   C(O)   0   4-CH3O-C6H4   463
  6   C(O)   0   4-CF3-C6H4   501
  7   C(O)   0   4-Cl-C6H4   467
  8   C(O)   0   4-NO2-C6H4   478
  9   C(O)   0   3，5-Cl2-C6H3   501
  10   C(O)   0   2-F-C6H4   451
  11   C(O)   0   4-环己基-C6H4   515
  12   C(O)   0   4-(正丁氧基)-C6H4   505
  13   C(O)   0   3-NMe2-C6H4   476
  14   C(O)   0   4-(NHC(O)Me)-C6H4   490
  15   C(O)   0   4-NEt2-C6H4   504
  16   C(O)   0   3-CO2Me-C6H4   491
  17   C(O)   0   2-C(O)NH2-C6H4
  18   C(O)   0   4-S(O)2Me-C6H4   511
  19   C(O)   0   2-I-C6H4   559
  20   C(O)   0   3-苯氧基-C6H4   525
  21   C(O)   0   2-Me-C6H4   447
  22   C(O)   0   3-Me-C6H4   447
  23   C(O)   0   3-I-C6H4   559
  24   C(O)   0   3-NH2-6-(NHC6H5)-C6H3   539
  25   C(O)   0   3，5-F2-C6H3   469
  26   C(O)   0   3-NO2-4-(叔-Bu)-C6H3   534
  27   C(O)   0   3-NO2-5-(CO2Me)-C6H3   536
  28   C(O)   0   2-Me-5-NO2-C6H3   492
  29   C(O)   0   3，5-(叔-Bu)2-C6H3   545
  30   C(O)   0   2-NO2-5-Me-C6H3   492
  31   C(O)   0   2-Br-5-MeO-C6H3   541
  32   C(O)   0   3-MeO-4-(CO2Me)-C6H3
  33   C(O)   0   2-(NHC(O)Me)-5-Br-C6H3   568
  34   C(O)   0   2-NO2-5-SCN-C6H3   535
  35   C(O)   0   3-MeO-4-Me-C6H3   477
  36   C(O)   0   4-CN-C6H4   458
  37   C(O)   0   3-CN-C6H4   458
  38   C(O)   0   2-苯氧基-4-Br-C6H3
  39   C(O)   0   2-NH2-5-I-C6H3   574
  40   C(O)   0   4-F-C6H4   451
  41   S(O)2   0   2-CF3O-C6H4   553
  42   S(O)2   0   3-NO2-4-Cl-C6H3   548
  43   S(O)2   0   樟脑-10-基(或称为7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮-1-基   543
  44   S(O)2   0   n-Pr   435
  45   S(O)2   0   C6Me5   539
  46   S(O)2   0   4-(n-Pr)-C6H4   511
  47   S(O)2   0   萘-2-基   519
  48   S(O)2   0   2，6-Cl2-C6H3   537
  49   S(O)2   0   2，6-F2-C6H3   505
  50   S(O)2   0   4-NO2-C6H4   514
  51   S(O)2   0   3，4-Cl2-C6H3   537
  52   S(O)2   0   2，5-Cl2-C6H3
  53   S(O)2   0   5-(NMe2)-萘-1-基   562
  54   S(O)2   0   2，1，3-苯并噻二唑-4-基   527
  55   S(O)2   0   4-Et-C6H4   497
  56   S(O)2   0   2，5-Cl2-噻吩-3-基   543
  57   S(O)2   0   3，4-(MeO)2-C6H3   529
  58   S(O)2   0   3-CF3-6-Cl-C6H3   571
  59   S(O)2   0   5-Cl-噻吩-2-基   509
  60   S(O)2   0   4-Cl-C6H4   503
  61   S(O)2   0   4-(异-Pr)-C6H4   511
  62   S(O)2   0   2-Cl-4-CF3-C6H3   571
  63   S(O)2   0   苯并呋咱-4-基(另称为2，1，3-苯并噁二唑-4-基)   511
  64   S(O)2   0   3-Me-C6H4   483
  65   S(O)2   0   2，4-F2-C6H3   505
  66   S(O)2   0   2-Me-5-F-C6H3   501
  67   S(O)2   0   4-CF3O-C6H4   553
  68   S(O)2   0   异-Pr   435
  70   S(O)2   0   4-(CO2H)-C6H4   513
  71   S(O)2   0   苯并吡喃-2-酮-6-基   537
  72   S(O)2   0   3，5-Cl2-C6H3   537
  73   S(O)2   0   2，3-Cl2-C6H3   537
  74   S(O)2   1   4-NO2-C6H4
  75   S(O)2   0   3-CF3-C6H4   537
  76   S(O)2   0   4-(叔-Bu)-C6H4   525
  77   S(O)2   0   3-CO2H-4-OH-C6H3   529
  78   S(O)2   0   2-NO2-C6H4   514
  79   S(O)2   0   2-F-C6H4   487
  80   S(O)2   0   3-NO2-C6H4   514
  83   S(O)2   0   萘-1-基   519
  84   S(O)2   0   2-MeO-5-Cl-C6H3   533
  85   S(O)2   0   3-F-C6H4   487
  86   S(O)2   0   3-Cl-4-(NHC(O)Me)-C6H3   560
  87   S(O)2   1   C6H5   483
  88   S(O)2   0   2-NO2-4-MeO-C6H3   544
  89   S(O)2   0   2-Me-5-NO2-C6H3   528
  90   S(O)2   0   3-CO2H-C6H4   513
  91   S(O)2   0   2，4，6-Me3-C6H2   511
  92   S(O)2   0   Me
  93   S(O)2   0   3，4-Cl2-C6H3   537
  94   S(O)2   0   4-MeO-C6H4
  95   S(O)2   0   4-NHC(O)Me-C6H4   526
  96   S(O)2   0   2-CF3-C6H4   537
  97   S(O)2   0   (CH2)2CO2Me   479
  98   S(O)2   0   4-Me-C6H4   483
  99   S(O)2   0   4-CF3-C6H4   537
  100   S(O)2   0   4-CN-C6H4   494
  101   S(O)2   0   3-NO2-4-Me-C6H3   528
  102   S(O)2   0   1H-2-氧代-喹啉-6-基
  103   S(O)2   0   2-(NHCOMe)-4-甲基噻唑-5-基   547
  104   S(O)2   0   噻吩-2-基   475
  105   S(O)2   0   喹啉-8-基
  106   S(O)2   0   2-OH-3，5-Cl2-C6H2   553
  107   S(O)2   0   2-(CO2Me)-C6H4   527
  108   S(O)2   0   2，5-(MeO)2-C6H3   529
  109   S(O)2   0   苯基   469
  110   S(O)2   0   2-Me-4-NO2-C6H3   528
  111   S(O)2   0   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   552
  112   S(O)2   0   1，3-Me2-5-Cl-吡唑-4-基   521
  113   S(O)2   0   3，5-Me2-异噁唑-4-基   488
  114   S(O)2   0   2，3，6-Me3-4-MeO-C6H   541
  115   S(O)2   0   1-Me-咪唑-4-基   473
  116   S(O)2   0   2-MeO-5-Me-C6H3   513
  117   S(O)2   0   5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-基   542
  118   S(O)2   0   2-(CO2Me)噻吩-3-基   533
  119   S(O)2   0   4-(1，1-二甲基丙-1-基)-C6H4   539
  120   S(O)2   0   1-(N-苯二酰亚氨基)-乙基   566
  121   CH2   0   4-Me-C6H4   433
  122   CH2   0   4-(CO2H)-C6H4   463
  123   CH2   0   2-(CO2H)-C6H4   463
  124   CH2   0   4-(NHC(O)Me)-C6H4   476
  125   CH2   0   3-OH-C6H4   435
  126   CH2   0   4-MeO-C6H4   449
  127   CH2   0   5-Me-呋喃-2-基   423
  128   CH2   0   2，5-F2-C6H3   455
  129   CH2   0   5-NO2-呋喃-2-基
  130   CH2   0   4-NO2-C6H4
  131   CH2   0   4-异-Pr-C6H4   461
  132   CH2   0   苯基   419
  133   CH2   0   2-(SO3 -Na+)-C6H4   498
  134   CH2   0   4-F-C6H4   437
  135   CH2   0   2，6-Cl2-C6H3   487
  136   CH2   0   3，4-Cl2-C6H3   487
  137   CH2   0   2，4-Cl2-C6H3
  138   CH2   0   4-(OCH2CO2H)-C6H4   493
  139   CH2   0   吡啶-2-基   420
  140   CH2   0   3-甲基噻吩-2-基   439
  141   CH2   0   3-Cl-C6H4   453
  142   CH2   0   5-甲基噻吩-2-基   439
  143   CH2   0   3-OH-4-MeO-C6H3   465
  144   CH2   0   3-NO2-4-OH-C6H3   480
  145   CH2   0   色酮-3-基
Figure C0181068300341
  175   CH2   0   喹啉-2-基   470
  176   CH2   0   喹啉-4-基   470
  177   CH2   0   4-CH2CH(CH3)2-C6H4   475
  178   CH2   0   3-MeO-4-OH-5-CO2H-C6H2   509
  179   CH2   0   4-溴吡唑-3-基
  180   CH2   0   2-(OCH2CO2H)-3-MeO-C6H3   523
  181   CH2   0   4-(O(CH2)3N(CH3)2)-C6H4   520
  182   CH2   0   3-溴噻吩-2-基   503
  183   CH2   0   3-苯氧基噻吩-2-基   517
  184   CH2   0   5-甲硫基-噻吩-2-基   471
  185   CH2   0   1-甲基-4-溴吡唑-3-基   501
  186   CH2   0   4-I-C6H4
  187   CH2   0   6，7-Me2-色酮-3-基
  188   CH2   0   2-(OCH2CO2H)-5-NO2-C6H4   538
  189   CH2   0   2-(2，6-二氯苄氧基)苯基   593
  190   CH2   0   1-(4-氯苄基)吡唑-3-基   533
  191   CH2   0   4-异丙氧基-C6H4   477
  192   CH2   0   1-甲基苯并咪唑-2-基   473
  193   CH2   0   3-Me-C6H4   433
  194   CH2   0   吡啶-3-基   420
  195   CH2   0   2，4-(MeO)2-嘧啶-5-基
  196   CH2   0   3-Cl-5-CF3-吡啶-2-基   522
  197   CH2   0   2，4-Me2-C6H3   447
  198   CH2   0   1-甲基吲哚-3-基   472
  199   CH2   0   2-甲基-3-(CO2Et)-呋喃-5-基
  200   CH2   0   1-Me-4-Cl-吡唑-3-基   457
  201   C(O)   2   苯基   461
  202   C(O)   1   4-Br-C6H4   525
  203   C(O)   1   4-NH2-C6H4   462
  204   C(O)   1   2-Br-C6H4   525
  205   C(O)   1   4-F-C6H4   465
  206   C(O)   1   2-CF3-C6H4
  207   C(O)   1   3-Me-C6H4   461
  208   C(O)   1   2-Me-C6H4   461
  209   C(O)   1   3-Cl-4-OH-C6H3   497
  210   C(O)   3   9，10-二氢菲-2-基   577
  211   C(O)   1   2-NO2-C6H4   492
  212   C(O)   1   2-Cl-C6H4   481
  213   C(O)   1   4-Cl-C6H4   481
  214   C(O)   1   2-苄氧基-C6H4   553
  215   C(O)   2   3，4-(OH)2-C6H3   493
  216   C(O)   1   4-NO2-C6H4   492
  217   C(O)   4   苯基   489
  218   C(O)   1   3，4-(MeO)2-C6H3   507
  219   C(O)   1   4-EtO-C6H4   491
  220   C(O)   1   3-F-4-OH-C6H3   481
  221   C(O)   3   苯基   475
  222   C(O)   1   3，4-亚甲基二氧基苯基   491
  223   C(O)   3   4-MeO-C6H4   505
  224   C(O)   2   4-OH-C6H4   477
  225   C(O)   1   4-OH-C6H4   463
  226   C(O)   1   4-苯基-C6H4   523
  227   C(O)   1   3，4-Cl2-C6H3   515
  228   C(O)   2   3-OH-C6H4   477
  229   C(O)   2   4-Me-C6H4   475
  230   C(O)   3   4-NO2-C6H4   520
  231   C(O)   2   3，4-(MeO)2-C6H3   521
  232   C(O)   3   4-Me-C6H4   489
  233   C(O)   2   C6F5   551
  234   C(O)   3   二苯并噻吩-4-基   581
  235   C(O)   1   4-Me-C6H4   461
  236   C(O)   2   4-SH-C6H4
  237   C(O)   1   4-CF3O-C6H4   531
  238   C(O)   1   4-CH2Br-C6H4
  239   C(O)   3   3，4-(MeO)2-C6H3   535
  240   C(O)   1   4-MeO-C6H4   477
  241   C(O)   1   4-(NMe2)-C6H4   490
  242   C(O)   2   4-MeO-C6H4   491
  243   C(O)   2   2-MeO-C6H4   491
  244   C(O)   1   3，4，5-(MeO)3-C6H2   537
  245   C(O)   2   3，4-亚甲基二氧基苯基   505
  246   C(O)   2   二苯并噻吩-4-基
  247   C(O)   1   3-NH2-C6H4   462
  248   C(O)   1   萘-1-基   497
  249   C(O)   1   3-MeO-4-OH-C6H3   493
  250   C(O)   1   萘-2-基
  251   C(O)   1   3-(1-烯丙基-6-溴萘-2-基氧基)CH2-C6H4   721
  252   C(O)   1   4-NO2-C6H4
  253   C(O)   1   3-F-4-MeO-C6H3   495
  254   C(O)   4   3-Me-C6H4   503
  255   C(O)   1   3-OH-C6H4   463
  256   C(O)   1   4-苄氧基-C6H4   553
  257   C(O)   1   4-(3-NO2-C6H4)-C6H4   568
  258   C(O)   1   2，5-(Me)2-C6H3   475
  259   C(O)   1   4-I-C6H4   573
  260   C(O)   1   4-(4-(1-Me-2-OH-4-(吡啶-3-基)-丁氧基)-C6H4)-C6H4   702
  261   C(O)   1   3-Br-C6H4   525
  262   C(O)   2   3-(n-Pr)-C6H4   503
  263   C(O)   1   4-(4-NO2-C6H4CH2O)-C6H4   598
  264   C(O)   1   2，5-(OH)2-C6H3
  265   C(O)   1   2-Me-3-NO2-C6H3   506
  266   C(O)   1   4-(CH2NHCO2CH2(芴-9-基))-C6H4
  267   C(O)   1   3-OH-4-MeO-C6H4   493
  268   C(O)   1   3-F-C6H4   465
  269   C(O)   1   2-F-C6H4   465
  270   C(O)   1   3，5-(MeO)2-C6H3   507
  271   C(O)   1   3-Cl-C6H4   481
  272   C(O)   1   苯基   447
  273   C(O)   1   3，5-Me2-C6H3   475
  274   C(O)   2   3-MeO-C6H4   491
  275   C(O)   1   2，4-F2-C6H3   483
  276   C(O)   1   2-MeO-C6H4   477
  277   C(O)   1   3，4-F2-C6H3   483
  278   C(O)   1   3，5-F2-C6H3   483
  279   C(O)   5   苯基   503
  280   S(O)2   0   5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基
  281   C(O)   0   3-S(O)2Me-C6H4   511
  282   C(O)   0   3-MeO-4-NH2-C6H3
  283   C(O)   0   3-MeO-4-F-C6H3   481
  284   C(O)   0   苯并噻唑-6-基   490
  285   C(O)   0   3-MeO-C6H4   477
  286   C(O)   0   3-C6H5S(O)-C6H4   557
  287   C(O)   0   4-S(O)2Me-C6H4   511
  288   C(O)   0   2，4-Cl2-C6H3   501
  289   C(O)   0   4-NO2-C6H4   478
  290   C(O)   0   3-CN-C6H4   458
  291   C(O)   0   4-MeO-C6H4   463
  292   C(O)   0   4-CN-C6H4   458
  293   C(O)   0   2-S(O)2Me-C6H4   511
  294   C(O)   0   2-Cl-4-S(O)2Me-C6H3   545
  295   C(O)   0   3-(C6H5S(O)2CH2)-4-NO2-C6H3   632
  296   C(O)   0   2-(C6H5S(O)2CH2)-C6H4
  297   C(O)   0   苯并[1，2，3]噻二唑-5-基   491
  298   C(O)   0   4-EtS-C6H4   493
  299   C(O)   0   3-CF3S-C6H4   533
  300   C(O)   0   4-CF3S-C6H4   533
  301   C(O)   0   3-CH3C(O)NH-C6H4   490
  302   C(O)   0   3-CH3-4-NH2-C6H3   462
  303   C(O)   0   吲哚-7-基   472
  304   C(O)   0   3-CH3CH2O-4-CH3O-C6H3   507
  305   C(O)   0   4-(2，5-二氢吡咯-1-基)-C6H4   500
  306   C(O)   1   3-Br-吡啶-5-基   526
  307   C(O)   1   1-甲基-咪唑-4-基   451
  308   C(O)   1   5-OH-吲哚-3-基   502
  309   C(O)   1   噻吩-3-基   453
  310   C(O)   0   3-CH3CH2S(O)2-C6H4   525
  311   C(O)   0   3-CH3(CH2)2S(O)2-C6H4   539
  312   C(O)   0   3-(CH3)2CHCH2S(O)2-C6H4   553
  313   C(O)   0   3，4-(CH3S(O)2)2-C6H3   589
  314   C(O)   0   3-CH3CH2O-4-NH2-C6H3   492
  315   C(O)   1   吡啶-4-基   448
  316   C(O)   0   2-CH3S(O)2CH2-C6H4   525
  317   C(O)   0   2-NH2-C6H4   448
  318   C(O)   0   1-乙酰基-吲哚-3-基
  319   C(O)   0   吲哚-3-基
  320   C(O)   0   3-NH2(CH2)2O-C6H4
  321   C(O)   0   3-CH3NHS(O)2-C6H4
  322   C(O)   0   3-NH2S(O)2-C6H4
  323   C(O)   0   3-CH3O(CH2)2O-C6H4
  324   C(O)   0   3-(CH3)3COC(O)NH(CH2)2O-C6H4
  325   C(O)   0   1，2，3-苯并噻二唑-6-基
  326   C(O)   0   3-HOC(O)CH2O-C6H4
  327   C(O)   0   2-CH3S(O)2-3-CN-噻吩-5-基   542
  328   C(O)   0   3-CH3S(O)2-4-NH2-C6H3   526
  329   C(O)   0   2-CH3S(O)2-3-NH2C(O)-噻吩-5-基   560
  330   C(O)   0   3-CF3O-C6H4   501
  331   C(O)   0   2-(CH3)2CHS(O)2-3-NH2-噻吩-4-基   560
  332   C(O)   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基   511
Figure C0181068300401
Figure C0181068300411
Figure C0181068300421
  407   C(O)   1   4-正己基-苯基   531
  408   C(O)   0   2-NH2-吡啶-5-基   449
  409   C(O)   0   吡啶-2-基   434
  410   C(O)   0   2-EtS-吡啶-3-基   494
  411   C(O)   0   2-OH-喹啉-4-基   500
  412   C(O)   0   2-OH-吡啶-5-基   450
  413   C(O)   0   2，6-(MeO)2-吡啶-3-基   494
  414   C(O)   0   2-(咪唑-1-基)吡啶-5-基   500
  415   C(O)   0   2-CO2CH3-吡啶-3-基   492
  416   C(O)   0   2-Me-吡啶-5-基   448
  417   C(O)   0   喹啉-2-基   484
  418   C(O)   0   6-Me-吡啶-2-基   448
  419   C(O)   0   2-OH-6-Me-吡啶-3-基   464
  420   C(O)   0   8-OH-喹啉-2-基   500
  421   C(O)   1   3-F-苯基   465
  422   C(O)   0   咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基   473
  423   C(O)   0   2-甲基-[1，8]萘啶-3-基   499
  424   C(O)   0   [1，6]萘啶-2-基   485
  425   C(O)   0   2-甲基-[1，6]萘啶-3-基   499
  426   C(O)   0   1-甲基-1H-吡啶-2-酮-5-基   464
  427   C(O)   0   喹啉-4-基   484
  428   C(O)   0   喹啉-6-基   484
  429   C(O)   0   3-(CH3(CH2)2S(O)2)-C6H4   539
  430   C(O)   0   5-((吡啶-2-基)SCH2)呋喃-2-基   546
  431   C(O)   0   2-Me-3-OH-喹啉-4-基   514
  432   C(O)   0   (吡啶-2-基)CH＝CH   460
  433   C(O)   0   (2-EtS-吡啶-5-基)CH＝CH   520
  434   C(O)   0   1-(5-CF3-吡啶-2-基)哌啶-4-基   585
  435   C(O)   0   2，7-Me2-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基   501
  436   C(O)   0   (5-CF3-吡啶-2-基)SO2CH(CH3)   594
  437   C(O)   1   3-(吡啶-2-基)吡唑-1-基   514
  438   C(O)   0   3-NH2-4-CH3O-C6H3   478
Figure C0181068300441
Figure C0181068300451
Figure C0181068300471
Figure C0181068300481
  602   C(O)   0   2-NO2-5-S(O)2CH3-C6H3
  603   C(O)   0   2-NH2-5-S(O)2CH3-C6H3
下表II列出式(Ic)化合物的实施例。
表II
Figure C0181068300511
下表III列出式(Id)化合物的实施例。
表III
  化合物   R3
  1   4-F-C6H4
  2   苯基
  3   3，4-F2-C6H3
下表IV中列出式(If)化合物的实施例。
Figure C0181068300512
表IV
  化合物   R1   t   s   n   R3
  1   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  2   3-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  3   3-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  4   3-CH3O-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  5   2-CH3O-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  6   4-CH3O-C6H4   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  7   4-CH3O-C6H4   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  8   4-Cl-C6H4   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  9   3，4-Cl2-C6H3   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  10   4-CN-C6H4   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  11   3，4-F2-C6H3   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  12   4-F-C6H4   0   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  13   4-CH3C(O)NH-C6H4   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  14   4-CH3-C6H4   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  15   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  16   4-Cl-C6H4   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  17   4-F-C6H4   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  18   2，4-Cl2-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  19   2-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  20   2，4-F2-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  21   2-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  22   2-CH3-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  23   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  24   3-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  25   2-CH3O-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  26   2-CH3O-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  27   4-CH3O-C6H4   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  28   3-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  29   4-CH3-C6H4   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  30   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  31   4-Cl-C6H4   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  32   4-F-C6H4   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  33   2，4-Cl2-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  34   2-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  35   2，4-F2-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  36   2-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  37   2-CH3-4-F-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  38   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  39   3-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  40   2-CH3O-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  41   2-CH3O-4-F-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  42   4-CH3O-C6H4   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  43   3-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  44   4-CH3-C6H4   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  45   3-Cl-4-CH3-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  46   4-Cl-C6H4   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  47   4-F-C6H4   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  48   2，4-Cl2-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  49   2-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  50   2，4-F2-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  51   2-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  52   2-CH3-4-F-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  53   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   3-CN-C6H4
  54   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  55   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  56   3-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  57   3-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  58   3-CH3O-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  59   2-CH3O-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  60   4-CH3O-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  61   4-CH3C(O)NH-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  62   4-CH3-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  63   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  64   4-Cl-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  65   4-F-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  66   2，4-Cl2-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  67   2-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  68   2，4-F2-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  69   2-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  70   2-CH3-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  71   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  72   3-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  73   3-F-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  74   3-CH3O-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  75   2-CH3O-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  76   4-CH3O-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  77   4-CH3C(O)NH-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  78   4-CH3-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  79   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  80   4-Cl-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  81   4-F-C6H4   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  82   2，4-Cl2-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  83   2-Cl-4-F-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  84   2，4-F2-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  85   2-F-4-Cl-C6H3   1   0   0 2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  86   2-CH3-4-F-C6H3   1   0   0 2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  87   3-Cl-4-CH3-C6H3   1   0   0   3-CH3S(O)2-C6H4
  88   3-Cl-4-CH3-C6H3   1   0   0   3-CH3O-4-NH2-C6H3
  89   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，2，3-苯并噻二唑-5-基
  90   3-Cl-4-CH3-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-C6H4
  91   3-Cl-4-CH3-C6H3   1   0   0   2-CH3S(O)2-噻吩-5-基
  92   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   喹啉-6-基
  93   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-(CH3O(CH2)2O)-C6H4
  94   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，4-(CH3S(O)2)2-C6H3
  95   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-C6H4
  96   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CN-C6H4
  97   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   4-F-C6H4
  98   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   吲哚-7-基
  99   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CH3S(O)2-吲哚-2-基
  100   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   苯并咪唑-5-基
  101   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，4-亚甲基二氧基-C6H3
  102   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-F-吲哚-2-基
  103   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CF3-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基
  104   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基
  105   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   喹啉-6-基
  106   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-CN-C6H4
  107   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-(CH3O(CH2)2O)-C6H4
  108   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，4-(CH3S(O)2)2-C6H3
  109   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3O-C6H4
  110   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CN-C6H4
  111   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   4-F-C6H4
  112   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CH3S(O)2-噻吩-2-基
  113   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   吲哚-7-基
  114   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CH3S(O)2-吲哚-2-基
  115   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-EtO-4-NH2-C6H3
  116   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CH3O-吲哚-2-基
  117   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，4-亚甲基二氧基-C6H3
  118   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-F-吲哚-2-基
  119   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   5-CF3-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基
  120   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基
  121   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-NH2-4-MeO-C6H3
  122   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   吡嗪-2-基
  123   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-苯基-5-Me-异噁唑-4-基
  124   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CF3O-C6H4
  125   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-MeO-5-Cl-C6H3
  126   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2-Me-3-F-C6H3
Figure C0181068300571
Figure C0181068300581
Figure C0181068300591
Figure C0181068300601
  234   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   4-S(O)2CH3-C6H4
  235   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1-CH3-吲哚-2-基
  236   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3-5-CF3-异噁唑-4-基
  237   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1-CH3-吲哚-2-基
  238   4-S(O)2CH3-C6H4   1   0   0   3，4-Cl2-C6H3
  239   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1-CH3-吲哚-3-基
  240   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   [1，8]-萘啶-2-基
  241   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-S(O)2CH3-C6H4
  242   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-OH-C6H4
  243   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3H-苯并噻唑-2-酮-6-基
  244   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-正丙氧基-吡啶-2-基
  245   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3H-苯并噻唑-2-酮-6-基
  246   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   异噁唑-5-基
  247   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   2，5-(CH3O)2-C6H3
  248   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1H-吡唑-4-基
  249   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   苯并噻唑-6-基
  250   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，5-(CH3)2-异噁唑-4-基
  251   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   4-CF3-吡啶-3-基
  252   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1H-吲哚-4-基
  253   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1，5-(CH3)2-吡唑-3-基
  254   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1H-吲唑-3-基
  255   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-S(O)2NH2-C6H4
  256   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   1   4-S(O)2CH3-C6H4
  257   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   苯并噻唑-6-基
  258   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1H-5-OH-吲哚-2-基
  259   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH2S(O)2CH3-C6H4
  260   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3，4-亚甲基二氧基苯基
  261   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1-CH3-吡咯-2-基
  262   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-CH3-4-NH2-C6H3
  263   3-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   异噁唑-5-基
  264   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   3-OH-C6H4
  265   2-CH3-4-Cl-C6H3   1   0   0   1H-5-OH-吲哚-3-基
Figure C0181068300621
Figure C0181068300631
  305   2，4-Cl2-3-CH3-C6H2   1   0   0   2-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基
  306   2，4-Cl2-3-CH3-C6H2   1   0   0   2-S(O)2CH3-噻吩-5-基
  307   2，4-Cl2-3-CH3-C6H2   1   0   0   4-S(O)2CH3-C6H4
  308   5-CF3-吡啶-2-基   1   0   0   3-S(O)2CH3-C6H4
  309   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   苯基
  310   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   4-OCH3-C6H4
  311   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   4-F-C6H4
  312   3，4-Cl2-C6H3   1   1   0   3-SCH3-C6H4
  313   3，4-Cl2-C6H3   1   1   1   苯基
  314   3，4-Cl2-C6H3   1   1   1   4-OCH3-C6H4
  315   3，4-Cl2-C6H3   1   1   1   4-F-C6H4
下表V中列出式(Ig)化合物的实施例。
表V
  R1   X   R3
  1   3，4-Cl2-C6H3   CH2   3-S(O)2CH3-C6H4
  2   3，4-Cl2-C6H3   NH   3-S(O)2CH3-C6H4
  3   3，4-Cl2-C6H3   C(O)   3-S(O)2CH3-C6H4
  4   3，4-Cl2-C6H3   S(O)2   4-S(O)2CH3-C6H4
  5   3，4-Cl2-C6H3   S(O)2   C6H5
式(I)化合物：
Figure C0181068300651
其中：
q、s和t独立是0或1；
n和r独立是0、1、2、3、4或51；
m和p独立是0、1或2；
X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；
Y是NHR2或OH；
T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；
R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；
R2和R47独立是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；
R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、CR3aR3bR3C、C2-4链烯基{任选被芳基或杂芳基取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基、芳基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基、杂环基、硫代芳基或硫代杂环基；
R3a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基；R3b是芳基、杂环基、S(O)2芳基或S(O)2杂环基；和R3c是C1-6烷基、C1-4卤代烷基、羟基、杂环基(C1-4烷基)或芳基；
其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基{本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代}、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基{本身任选被卤素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代}、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C3-10环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、杂环基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、苯氧基{本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)取代}、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)、亚甲基二氧基或二氟代亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；
d是0、1或2；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基、芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；
R15、R38、R45和R48独立是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、C3-6链烯基、芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)或杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；
或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；或其溶剂合物具有作为药物，尤其是趋化因子受体(特别是CCR3)活性的调节剂的活性，可用于治疗自身免疫、炎症、增生性或超增生性疾病或者免疫学介导的疾病(包括器官或组织移植的排斥反应以及获得性免疫缺陷综合症(AIDS))。
一方面，这些病症的实例包括：
(1)(呼吸道)导气管的阻塞性疾病包括：肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或导气管反应过强)}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺、特发间质性肺炎，镇咳活性，与导气管炎症有关的慢性咳嗽或者医原性咳嗽的治疗；
(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性、感染性、自身免疫性、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合症和全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合症、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、麻风病(如结节性麻风)、牙周病、Sezary综合症、特发性血小板减少紫癜或月经周期紊乱。
另一方面，这些病症的实例包括：
(1)(呼吸道)导气管的阻塞性疾病包括：肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或导气管反应过强)}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发间质性肺炎；
(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性、感染性、自身免疫性、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合症和全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合症、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、麻风病(如结节性麻风)、牙周病、Sezary综合症、特发性血小板减少紫癜或月经周期紊乱。
再一方面，这些病症的实例包括：
(1)(呼吸道)导气管的阻塞性疾病包括：肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或导气管反应过强)}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺或特发间质性肺炎；
(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性、感染性、自身免疫性、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合症和全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、狼疮病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合症、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、麻风病(如结节性麻风)、牙周病、Sezary综合症、特发性血小板减少紫癜或月经周期紊乱。
式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物还是H1拮抗剂，可用于治疗变应性疾病。
还可用式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物控制一般称为感冒的迹象和/或症状(例如一般感冒或流感或者其它与呼吸道病毒感染相关的迹象和/或症状)。
因此，本发明另一方面提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，它们既是趋化因子受体(尤其是CCR3)活性的调节剂又是H1拮抗剂。
本发明另一方面提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，它们通过治疗(包括预防)用于处理温血动物(如人)的方法中。
本发明另一方面提供一种调节需要此种处理的温血动物(如人)的趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明另一方面提供一种拮抗需要此种处理的温血动物(如人)的H1的方法，该方法包括给予该动物有效量的式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明还提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物，它们用作药物。
另一方面，本发明提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗(如调节温血动物(如人)的趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)或拮抗H1，或两者)的药物中的用途。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗(如调节温血动物(如人)的趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性)或拮抗H1，或两者)的药物中的用途，式(I)中：q、s和t独立是0或1；n和r独立是0、1、2、3、4或5；m和p独立是0、1或2；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；Y是NHR2或OH；T是C(O)、C(S)、S(O)2或CH2；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2和R47独立是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被氧代基、C1-6烷基或芳基取代}、芳基或杂环基；其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代基取代)或NR41C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C3-10环烷基、NR7R8、NR9C(O)R10、CO2R11、C(O)NR12R13、C(O)R14、S(O)dR15、S(O)2NR42R43、NR44S(O)2R45、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)取代)、杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、苯氧基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；R15、R38、R45和R48独立是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)。
另一方面，本发明提供式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于治疗(如调节温血动物(如人)的趋化因子受体活性(尤其是CCR3受体活性))的药物中的用途，
其中：q是0或1；n和r独立是0、1、2、3、4或5；m和p独立是0、1或2；X是CH2、CO、O、S、S(O)、S(O)2或NR37；Y是NHR2或OH；T是CO、CS、SO2或CH2；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2是氢、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基或CO(C1-6烷基)；R3是C1-6烷基{任选被卤素、CO2R4或苯邻二甲酰亚胺取代}、C3-7环烷基{任选被C1-4烷基或氧代基取代}、C3-7环烯基{任选被C1-6烷基或芳基取代}、芳基或杂环基；其中除另有说明外，以上的芳基和杂环基部分任选被以下取代基取代：卤素、OH、SH、NO2、氧代基、C1-6烷基(本身任选被卤素、OC(O)C1-6烷基、苯基(本身任选被卤素(如一或两个氯或氟原子)、C1-6烷基、SO2R38或CONR39R40取代)、萘氧基(本身任选被卤素或C2-6链烯基取代)或NR4C(O)OCH2(芴-9-基)取代)、NR41C(O)OCH2(芴-9-基)、C1-6烷氧基(本身任选被卤素、CO2R4、NR5R6或苯基(本身任选被卤素或NO2取代)取代)、C1-6烷硫基、硝基、C3-7环烷基、NR7R8、NR9COR10、CO2R11、CONR12R13、COR14、SOdR15、SO2NR42R43、NR44SO2R45、苯基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2或C1-6烷氧基(本身任选被卤素、OH或吡啶基取代)取代)、杂环基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、苯氧基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)、SCN、CN、SO3H(或其碱金属盐)或亚甲基二氧基；当芳基是苯基时，邻近的取代基可与其相连的该苯环一起连接形成二氢菲部分；d是0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R37、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立是氢、C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)；R15、R38和R45独立是C1-6烷基或芳基(本身任选被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代)。
本发明还提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(如人)的以下疾病的药物中的用途，
(1)(呼吸道)导气管的阻塞性疾病包括：肺慢性阻塞性疾病(COPD)(如不可逆性COPD)；哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或导气管反应过强)}；支气管炎{如嗜酸细胞性支气管炎}；急性、变应性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺、特发间质性肺炎，镇咳活性，与导气管炎症有关的慢性咳嗽或者医原性咳嗽的治疗；
(2)(骨和关节)关节炎包括风湿性、感染性、自身免疫性、血清反应阴性的脊椎关节炎(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎或Reiter病)、Behcet病、Sjogren综合症和全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病(angiodermas)、脉管炎性红斑、皮肤嗜酸细胞增多、葡萄膜炎、斑秃或春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn病、溃疡性结肠炎、应激性肠病或发生在肠外的与食物有关的变态反应(如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
(5)(同种移植排斥)如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种移植排斥；或者慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其它组织或疾病)Alzheimer病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或系统性狼疮)、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合症、嗜酸细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、麻风病(如结节性麻风)、牙周病、Sezary综合症、特发性血小板减少紫癜或月经周期紊乱。
另一方面，式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哮喘{如支气管性、变应性、内因性、外因性或尘埃性哮喘，尤其是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘或导气管反应过强)}；或鼻炎{急性、变应性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性、纤维蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)或血管舒缩性鼻炎}中是有用的。
另一方面，式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哮喘中是有用的。
本发明还提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗一般称为感冒的迹象和/或症状(例如一般感冒或流感或者其它与呼吸道病毒感染相关的迹象和/或症状)的药物中的用途。
本发明还提供式(I)(按本文中任一处定义)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘和鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗温血动物(如人)的趋化因子介导的疾病状态(尤其是CCR3介导的疾病状态，特别是哮喘)或H1介导的疾病状态(如变应性疾病)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
本发明还提供一种治疗温血动物(如人)的感冒迹象和/或症状(例如一般感冒或流感或者其它与呼吸道病毒感染相关的迹象和/或症状)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
为了将本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物用于治疗温血动物(如人)，尤其是调节趋化因子受体(如CCR3受体)活性或拮抗H1，一般可根据标准制药技术，将该组分制成药用组合物。
本发明还提供一种治疗温血动物(如人)的趋化因子介导的疾病状态(尤其是CCR3介导的疾病状态，特别是哮喘)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
为了将本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物用于治疗温血动物(如人)，尤其是调节趋化因子受体(如CCR3受体)活性，一般可根据标准制药技术，将该组分制成药用组合物。
因此，在另一方面，本发明提供一种药用组合物，它包含式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物(活性组分)，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。另一方面，本发明提供制备该组合物的方法，它包括将活性组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体相混合。根据给药方式不同，优选该药用组合物包含0.05-99％w(重量比)，更优选0.05-80％w，更加优选0.10-70％w，更加优选0.10-50％w的活性组分，所有重量百分比以总组合物的量为基础计。
本发明药用组合物可以标准方式进行给药，以治疗需要治疗的疾病状态，如以局部(如给予肺和/或导气管或者皮肤)、口服、直肠或非肠道途径给予。为达到这些目的，可用本领域已知的方法将本发明化合物制成如气雾剂、干粉末制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂、颗粒剂、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、分散性粉末剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂以及无菌注射水性或油性溶液或悬浮液。
一种本发明适当的药用组合物是适于口服给药的单位剂型，如包含0.1mg至1g活性组分的片剂或胶囊剂。
另一方面，本发明的药用组合物是适于静脉内、皮下或肌内注射的组合物。
每名患者可接受如静脉内、皮下或肌内的本发明化合物的剂量为0.01-100mgkg-1，优选为0.1-20mgkg-1，该组合物每日分1-4次给予。该静脉内、皮下和肌内的剂量可通过大剂量注射方式给予。或者，静脉内剂量可通过一段时间内的连续输注给予。或者，各患者可接受约相当于每日非肠道剂量的日口服剂量，该组合物每日分1-4次给予。
以下说明在人体中治疗或预防使用的、含式(I)、(I’)、(Ia”)、(Ia)、(Ia’)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐(以下称为化合物X)的代表性药用剂型：
(a)
  片剂I   mg/片
  化合物X   100
  乳糖Ph.Eur   179
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  聚乙烯吡咯烷酮   6
  硬脂酸镁   3.0
(b)
  片剂II   mg/片
  化合物X   50
  乳糖Ph.Eur   229
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  聚乙烯吡咯烷酮   6
  硬脂酸镁   3.0
(c)
  片剂III   mg/片
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.Eur   92
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  聚乙烯吡咯烷酮   2.0
  硬脂酸镁   1.0
(d)
  胶囊剂   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖Ph.Eur   389
  交联羧甲基纤维素钠   100
  硬脂酸镁   1.0
(e)
  注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  等渗水溶液   至100％
可使用缓冲液、药学上可接受的共溶剂(如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或者络合剂(如羟丙基β-环糊精)帮助配制。
以上制剂可通过药学领域熟知的常规方法获得。可通过常用的方法对片剂(a)-(c)包肠溶衣，如提供乙酸-邻苯二甲酸纤维素包衣。
现通过以下非限定实施例说明本发明，其中，除另有说明外：
(i)当给出1H NMR数据时，其为引用值，并且是主要特征质子的δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，除另有说明外，在300MHz或400MHz下，采用全氘DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂进行测定。
(ii)质谱(MS)采用直接暴露电极，以化学电离(CI)方式，使用70电子伏特的电能进行；其中所指电离通过电子冲击(EI)或高速原子轰击(FAB)实施；其中给出了对于m/z的值，一般仅报导表示母体(parentmass)的离子，除另有说明外，所引用的分子离子复合物(mass ion)为正分子离子复合物-(M+H)+；
(iii)采用来自Beilstein informationssysteme GmbH的AUTONOM系统，对实施例和方法的标题和副标题化合物进行命名。
(iv)除另有说明外，采用Symmetry，、NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进行反相HPLC；
(v)采用以下缩写：
  RPHPLC   反相HPLC
  RT   室温
  DEAD   偶氮二甲酸二乙酯
  NMP   N-甲基吡咯烷酮
  CDI   N，N’-羰基二咪唑
  MTBE   叔丁基甲醚
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  Boc或BOC   叔丁氧羰基
  HPLC   高压液相色谱
  PYBROPTM   溴代三吡咯烷膦六氟磷酸盐
  THF   四氢呋喃
  DCM   二氯甲烷
  TFA   三氟乙酸
  m.pt.   熔点
  DMSO   二甲亚砜
  Ac   乙酸盐
  aq   水溶液
  IPA   异丙醇
  equiv.   当量
实施例1
本实施例说明4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶的制备。
步骤a：4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
在0℃下，将偶氮二甲酸二乙酯(41.0ml)加入到三苯膦(62.9g)的四氢呋喃(800ml)溶液中。15分钟后，加入3，4-二氯苯酚(39.1g)，再经15分钟后，用30分钟滴加入4-羟基-1-哌啶甲酸叔丁基酯(48.3g)的四氢呋喃(400ml)溶液。室温下，将该溶液搅拌16小时，浓缩至少量体积。经层析纯化(乙酸乙酯∶异己烷95∶5)得到为油状物的副标题化合物(61.3g)。
MS：APCI(+ve)：246(M-BOC+2H)
步骤b：4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶
将步骤a产物溶于二氯甲烷(600ml)中，加入三氟乙酸(300ml)。室温下24小时后，蒸发该溶液，将得到的胶状物在乙醚下研磨，得到为固体的副标题产物(36.6g)。通过加入NaOH水溶液(2M)，用乙酸乙酯萃取，然后蒸发溶剂，释放出游离碱，得到为胶状物的标题化合物(25g)。
1H NMR：δ(CDCl3)：1.77(1H，br s)，2.05-2.26(4H，m)，3.20-3.49(4H，m)，4.61(1H，s)，6.69-7.52(3H，m)。
实施例2
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮乙酸盐(表I中化合物281的乙酸盐)的制备。步骤a：4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯
将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.5g)溶于1，2-二氯乙烷(21ml)中。加入1-Boc-4-哌啶酮(1.21g)，接着加入NaBH(OAc)3(1.81g)和乙酸(0.37g)。室温下18小时后，加入NaOH水溶液(1M)和乙醚。将产物用乙醚萃取，将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析纯化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到副标题化合物(1.97g)。
MS：APCI(+ve)：429(M+H)
步骤b：4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶
将步骤a产物溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(15ml)。室温下4小时后，蒸发该溶液，将得到的胶状物在乙醚下研磨，得到为固体的副标题产物的三氟乙酸盐(1.15g)。通过加入NaOH水溶液(2M)，用乙酸乙酯萃取，然后蒸发溶剂，释放出游离碱，得到为固体的副标题化合物(0.68g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.38-1.51(2H，m)，1.74-2.02(6H，m)，2.38-2.50(3H，m)，2.56-2.61(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，3.14-3.18(2H，m)，4.22-4.28(1H，m)，6.73-7.32(3H，m)。
步骤c：[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮乙酸盐
将步骤b产物(0.15g)溶解于THF(4ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PYBROPTM；0.235g)、3-甲磺酰基苯甲酸(0.091g)和N，N-二异丙基乙胺(0.238ml)。室温下18小时后，加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液。将产物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩。经反相HPLC纯化(用梯度洗脱系统(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到标题化合物(0.095g)。
1H NMR：δ(DMSO-D6)1.44-1.94(8H，m)，2.37-2.77(5H，m)，3.07-3.55(6H，m)，4.40(1H，m)，4.50-4.53(1H，m)，6.96-8.02(7H，m)。
熔点：60-61℃变成胶状物。
游离碱熔点：154℃。
实施例3
本实施例说明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮乙酸盐(表I的化合物282)的制备。
根据实施例2步骤c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制备该化合物，得到为固体的标题化合物(0.016g)。
1H NMR：δ(DMSO-D6)1.32-2.01(8H，m)，2.28-2.88(5H，m)，3.32(4H，br s)，3.77(3H，s)，4.13(2H，br s)，4.39-4.44(1H，m)，6.59-7.50(6H，m)。
熔点：171℃变成胶状物。
实施例4
本实施例说明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(表II的化合物4)的制备。
步骤a：4-(3，4-二氟苯氧基)-1-哌啶甲酸叔丁基酯
根据实施例1步骤a的方法，采用3，4-二氟苯酚制备该化合物，得到为油状物的化合物(5.4g)。
MS：ESI(+ve)：213(M-BOC+H)
步骤b：4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶
根据实施例1步骤b的方法制备该化合物，得到为浅黄色油的化合物(3g)。
MS：ESI(+ve)：214(+H)
步骤c：3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)哌啶-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将步骤b产物(0.5g)溶于1，2-二氯乙烷(7ml)中。加入3-氧代-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯(0.43g)，接着加入NaBH(OAc)3(0.7g)和乙酸(0.08g)。室温下24小时后，加入NaOH水溶液(1M)和乙醚。将产物用乙醚萃取，将合并的有机萃取液经MgSO4干燥，浓缩。经硅胶层析纯化(100％乙酸乙酯)，得到副标题产物(0.79g)。
MS：ESI(+ve)：383(M+H)
步骤d：3，4-二氟苯基1-(3-吡咯烷基)-4-哌啶基醚
将步骤c产物溶于二噁烷(10ml)中，加入HCl(6N)(10ml)，将反应物搅拌3小时。蒸发有机溶剂，加入NaOH水溶液(2M)。将产物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩得到为油状物的副标题产物(0.54g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.60-2.39(9H，m)，2.70-3.13(6H，m)，4.19-4.22(1H，m)，6.58-7.52(3H，m)。
步骤e：(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-{3-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
根据实施例2步骤c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制备该化合物，得到为固体的标题化合物(0.151g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.95-2.43(5H，m)，2.69-2.81(3H，m)，3.42-3.91(10H，m)，4.19-4.23(1H，m)，6.56-7.25(6H，m)。
熔点：138-139℃。
实施例5
本实施例说明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮(表II的化合物1)的制备。
步骤a：4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1'-甲酸叔丁基酯
根据实施例2步骤a的方法，采用4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶制备该化合物，得到为固体的副标题化合物(0.48g)。
MS：APCI(+ve)：397(M+H)
步骤b：4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]联哌啶
根据实施例2步骤b的方法制备该化合物，得到为固体的副标题化合物(0.36g)。
MS：APCI(+ve)：297(M+H)
步骤c：(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮
根据实施例2步骤c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制备该化合物，得到为胶状物的标题化合物(0.133g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.50-1.60(2H，m)，1.85-1.93(4H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.58-2.62(2H，m)，2.69-2.75(1H，m)，2.86-2.90(4H，m)，3.86(3H，s)，3.86(2H，m)，4.25-4.30(1H，m)，6.50-6.61(1H，m)，6.65(1H，dd)，6.70-6.75(1H，m)，6.85(1H，dt)，6.94(1H，s)，7.01-7.09(1H，m)。
实施例6
本实施例说明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]联哌啶基-1’-基]-甲酮(表II的化合物2)的制备。
步骤a：4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯
根据实施例2步骤a的方法，采用3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备该化合物，得到为固体的副标题化合物(0.946g)。
MS：APCI(+ve)：397(M+H)
步骤b：4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]联哌啶
根据实施例2步骤b的方法制备该化合物，得到为固体的副标题化合物(0.706g)。
MS：ESI(+ve)：297(M+H)
步骤c：(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-[1，3’]联哌啶基-1’-基]-甲酮
根据实施例2步骤c的方法，采用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸制备该化合物，得到为胶状物的标题化合物(0.070g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.41-1.67(4H，m)，1.73-1.80(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.44(3H，m)，3.00-3.13(2H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.82(3H，s)，3.97-4.01(1H，d)，4.14-4.17(1H，d)，4.32(1H，七重峰)，4.89(2H，s)，6.67(1H，d)，6.75-6.79(1H，m)，6.80(1H，dd)，6.87(1H，s)，6.98-7.06(1H，m)，7.27(1H，q)。
实施例7
本实施例说明4-(3，4-二氯-苯氧基)-1’-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-[1，4’]联哌啶(表I的化合物280)的制备。
将实施例2步骤b产物(0.2g)溶解于丙酮(4ml)中。加入碳酸钾[0.134g，溶解于水(1.2ml)中]，接着加入5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(0.168g)，将反应物搅拌1小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，浓缩。经反相HPLC纯化(用梯度洗脱系统(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到为固体的标题化合物(0.077g)。
1H NMR：δ(DMSO-D6)1.45-1.58(4H，m)，1.79-1.90(4H，m)，2.28-2.46(5H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，4.35-4.43(1H，m)，6.93-8.60(9H，m)。
熔点：139-140℃
实施例8
本实施例说明4-(3，4-二氟-苯氧基)-1’-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-[1，4’]联哌啶(表II的化合物3)的制备。
根据实施例7的方法，用实施例5步骤b产物制备该化合物，得到为固体的标题化合物(0.095g)。
1H NMR：δ(CDCl3)1.67-1.80(4H，m)，1.87-2.01(1H，t)，2.30(1H，t)，2.39-2.50(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.89(2H，d)，4.16-4.20(1H，m)，6.56-6.60(1H，m)，6.67-6.63(1H，m)，7.03(1H，q)，7.26(1H，t)，7.52(1H，d)，7.53(1H，d)，7.70(1H，d)，7.76(1H，dt)，8.60(1H，d)。
熔点：128-129℃。
实施例9
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(2-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表I的化合物293)的制备。
步骤1：4-羟基-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯的制备
向1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(200g，1.01mol)的四氢呋喃(THF)(1500ml)溶液中加入4-羟基哌啶(78.1g，0.77mol)。将得到的淤浆搅拌30分钟，然后用冰/水冷却反应混合物，加入乙酸(47ml)(放热)，生成沉淀。将该淤浆温热至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(236g，1.12mol)，将其用THF(500ml)洗涤。室温下，将得到的淤浆搅拌过夜。向反应混合物中加入水(2000ml)，得到溶液。然后将该溶液用乙醚(3×1800ml)萃取。将水相用10％NaOH水溶液(950ml)碱化，用二氯甲烷(DCM)(3×1500ml)萃取。将合并的DCM层干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到为黄色粘性油状物的副标题化合物(177g，81％；MS：(M+H)285)。
步骤2：4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯的制备向叔丁醇钾(139.0g，1.24mol)的THF(500ml)溶液中加入步骤1产物(176.2g，0.62mol)的THF(1000ml)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入3，4-二氯氟苯(122.8g，0.74mol)，这使得混合物变为绿色，随后褪去。然后将反应混合物在回流下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入饱和NaHCO3(1600ml)。分离两层，将有机层汽提剩下橙色半固体。将该固体溶于DCM(1500ml)，干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂。向得到的固体中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(54ml)和异己烷(1000ml)，得到淤浆，将其搅拌过夜。然后过滤该淤浆，用异己烷(200ml)洗涤，在50℃下真空干燥该固体，得到为浅色粉末的副标题化合物(211.6g，80％；MS：(M+H)429)。
步骤3：4-(3，4-二氯苯氧基)-[1，4’]联哌啶的制备
将步骤2产物(10.15g，23.6mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入三氟乙酸(40ml，519mmol)，搅拌得到的溶液。90分钟后，在旋转蒸发器上除去二氯甲烷和三氟乙酸。将得到的油状物分配在乙酸乙酯(100ml)和2M NaOH水溶液(100ml)之间。分离两层，将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)萃取。分离两层，将水层用2M NaOH水溶液碱化，用乙酸乙酯(200ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到为浅色油状物的副标题产物，其放置后固化(4.62g，59％；MS：(M+H)329)。
步骤4：[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(2-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
用10分钟，将草酰氯(55ml，0.63mol)滴加到搅拌的2-甲磺酰基苯甲酸(7.1g，0.036)在含有DMF(0.5ml)的DCM(550ml)中的悬浮液中。然后在室温下将该溶液搅拌2小时。之后将该溶液蒸发得到固体，将该固体再溶于二氯甲烷中，再次蒸发得到黄色固体。将该固体酰氯溶于DCM(275ml)中，用10分钟将该溶液加入到搅拌的步骤3产物(11.0g，0.033mol)和三乙胺(15.4ml，0.11mol)的二氯甲烷(125ml)溶液中。室温下，将得到的溶液搅拌16小时。然后将该溶液用水(500ml)、1M NaOH水溶液(500ml)和水(2×500ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到浅黄色泡沫。将泡沫用乙醚研磨得到标题化合物(12.96g，76％)。
熔点：141℃
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.63(1H，m)，1.72-2.04(6H，m)，2.42-2.68(2H，m)，2.73-2.92(3H，m)，3.00-3.08(1H，m)，3.23(1H，s)，3.28(2H，s)，3.34-3.40(1H，m)，3.46-3.52(1H，m)，4.21-4.30(1H，m)，4.62-4.68(1H，m)，4.80-4.86(1H，m)，6.72-6.76(1H，m)，6.97-7.00(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.64-7.70(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)。
实施例10
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表I的化合物281)的制备。
用10分钟将草酰氯(30ml，0.35mol)滴加到搅拌的3-甲磺酰基苯甲酸(6g，0.03)在含有DMF(0.3ml)的DCM(300ml)中的悬浮液中。然后在室温下，将该溶液搅拌4小时。之后在高真空下蒸发该溶液，得到固体，将该固体再溶于二氯甲烷中，再次蒸发得到黄色固体。将该固体酰氯溶于DCM(100ml)中，用10分钟将该溶液加入到搅拌的实施例9步骤3产物(9.3g，0.028mol)和三乙胺(8.4ml，0.06mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。室温下，将得到的溶液搅拌3小时。然后将该溶液用水(100ml)、1M NaOH水溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到浅黄色泡沫。将泡沫溶于甲醇(100ml)中，使其结晶。过滤晶体，用甲醇洗涤，然后干燥得到标题化合物(12.2g，84％)。
熔点：157℃
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.65(2H，m)，1.75-1.85(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.58(1H，tt)，2.74-2.91(3H，m)，3.00-3.14(1H，m)，3.07(3H，s)，3.62-3.76(1H，m)，4.27(1H，七重峰)，4.69-4.80(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.31(1H，d)，7.64(1H，t)，7.69(1H，dt)，7.97-7.98(1H，m)，8.00(1H，dt)。
通过将表I的化合物281和HCl在乙醇中的澄清溶液蒸发至干，制备盐酸盐(熔点159℃)。
实施例11
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(2-甲磺酰基-噻吩-5-基)-甲酮(表I的化合物332)的制备。
用10分钟，将草酰氯(32ml，0.37mol)滴加到搅拌的5-(甲磺酰基)-2-噻吩甲酸(6.64g，0.032)在含有DMF(0.3ml)的DCM(300ml)中的悬浮液中。然后在室温下将该溶液搅拌2小时。之后除去溶剂得到固体，将该固体再溶于二氯甲烷中，再次除去溶剂得到黄色固体。将该固体酰氯溶于DCM(150ml)中，用10分钟将该溶液加入到搅拌的实施例9步骤3产物(10g，0.03mol)和三乙胺(9ml，0.065mol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。室温下，将得到的溶液搅拌2小时。然后将该溶液用水(100ml)、1M NaOH水溶液(2×100ml)和水(300ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到橙色泡沫。将该固体溶于二氯甲烷(200ml)中，经层析纯化，先用乙酸乙酯，再用丙酮作为洗脱剂。通过加入异己烷将纯化的物质从丙酮中沉淀出来。将该晶体过滤，用异己烷洗涤，然后干燥得到标题化合物(11.5g，74％)。
熔点：153-154℃
1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)：δ1.42-1.48(2H，m)，1.56-1.62(2H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.56-2.63(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.89-3.14(2H，m)，3.29-3.32(1H，m)，3.41(3H，s)，4.41-4.45(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(2H，q)，7.77(1H，d)。
实施例12
本实施例说明[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表IV的化合物1)的制备。
室温下，将4-(2-甲基-4-氯-苯氧基)-哌啶(0.87mmol)和1-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮(0.925mmol)在NMP(5ml)和冰醋酸(1mmol)中的溶液搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2mmol)。RT下，将得到的混合物搅拌24小时，蒸发至硅胶(2g)上，置于Mega Bond洗脱柱(10g硅胶)上。用DCM/MeOH混合物洗脱产物，再经反相制备色谱纯化，采用Symmetry柱，用MeOH/TFA水溶液梯度洗脱。通过将产物溶于EtOAc中，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥有机层，蒸发分离游离碱，剩下为白色固体的产物(0.047g；M.pt.83-84℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ1.2-2.8(bm，14H)，2.15(s，3H)，3.1(bm，1H)，3.25(s，3H)，3.5(bm，1H)，4.4(bm，1H)，4.5(bm，1H)，7.0(d，1H)，7.12(m，1H)，7.2(d，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)。
实施例13
本实施例说明(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-[4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮二三氟乙酸盐(表IV的化合物23)的制备。
室温下，将4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶(0.87mmol)和1-(4-硝基-3-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮(0.925mmol)在NMP(5ml)和冰醋酸(1mmol)中的溶液搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2mmol)。RT下，将得到的混合物搅拌24小时，蒸发至硅胶(2g)上，置于Mega Bond洗脱柱(10g Si)上。用DCM/MeOH混合物洗脱产物，再经SCX纯化，用10％NH3的MeOH溶液洗脱产物。将该硝基化合物溶于THF(10ml)中，在3个大气压下，在Peteric装置中，经10％Pd/C氢化。将混合物过滤，蒸发滤液，然后将残留物经RPHPLC纯化，用Symmetry柱，用MeOH/TFA水溶液混合物洗脱。通过蒸发适当的HPLC流分，以三氟乙酸盐的形式分离产物(0.046g；m.pt.84-85℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.4-2.4(m，13H)，2.9(m，2H)，3.15(m，2H)，3.4(m，1H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，2H)，4.55和4.8(2bm，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，1H)，6.85(s，1H)，7.0-7.22(m，2H)，7.25(s，1H)，9.5(bm，1H)。
实施例14
本实施例说明2-[1’-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-[1，4’]联哌啶基-4-基氧基]-5-三氟甲基-苯甲腈三氟乙酸盐(表IV的化合物291)的制备。
在惰性气氛下，将方法E产物(183mg，0.5mmol)溶于DMSO(2ml)中，用氢化钠(22mg，1当量，60％)处理。在RT下将混合物搅拌1小时后，加入2-氟-5-三氟甲基-苯甲腈(1当量)。在RT下搅拌24小时后，将反应混合物酸化(冰醋酸)，过滤。滤液经RPHPLC纯化(MeOH/TFA水溶液，Symmetry柱)，以三氟乙酸盐的形式得到产物(0.06g；m.pt.110-111℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.0-3.8(m，20H)，4.5-5.3(m，2H)，7.5(d，1H)，7.75(m，3H)，8.02(m，2H)。
实施例15
本实施例说明(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮三氟乙酸盐(表IV的化合物292)的制备。
RT下，将方法E产物(1mmol)和叔丁醇钾(2mmol)一起在无水THF(20ml)中搅拌。10分钟后，加入2-氟-6-甲基吡啶(1mmol)，将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水稀释，萃取至乙酸乙酯(3×50ml)中。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，蒸发。残留物经RPHPLC纯化(MeOH/TFA水溶液，Symmetry柱)，以三氟乙酸盐的形式得到产物(0.03g；m.pt.61-62℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.6-3.8(m，15H)，2.4(s，3H)，3.3(s，3H)，4.5-5.4(m，3H)，6.6(m，1H)，6.02(dd，1H)，7.6(q，1H)，7.82(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(m，1H)，9.7(bs，1H)。
实施例16
本实施例说明N-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-羰基]-苯基}-甲磺酰胺(表I的化合物583)的制备。
向(3-氨基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮(0.133g)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.024ml)，将反应物搅拌5分钟。蒸发溶剂，加入水(0.5ml)，再蒸发溶剂。经RPHPLC纯化(用梯度洗脱系统(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到标题化合物(0.050g；m.pt.94-95℃)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ1.59-2.09(8H，m)，2.22(2H，brs)，2.54-2.60(1H，m)，2.81(2H，br s)，3.02(5H，br s)，3.51-3.75(1H，brm)，4.25-4.28(1H，m)，4.29(1H，br s)，6.70-7.52(8H，m)。
实施例17
本实施例说明N-{2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-羰基]-苯基}-甲磺酰胺(表I的化合物587)的制备。
在0℃下，向(2-氨基-苯基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-甲酮(0.2g)的吡啶(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.039ml)。将混合物温热至室温，蒸发除去吡啶。将残留物与水共沸，产物经RPHPLC纯化(Symmetry柱，用25％-95％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液洗脱6分钟，流速20ml/分钟)，得到为无色固体的产物(0.09g)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)：δ1.49-1.69(5H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.87-1.94(1H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.59(1H，tt)，2.78-2.84(2H，m)，2.87-3.03(1H，m)，3.08(3H，s)，3.17(1H，六重峰)，4.27(1H，七重峰)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.15(1H，td)，7.24(1H，d)，7.31(1H，d)，7.43(1H，td)，7.62(1H，d)。
实施例18
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐(表I的化合物592)的制备。
在0℃、氮气气氛下，向表I的化合物471(0.17g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(0.014g，60％油中悬浮液)。将混合物搅拌5分钟，加入甲磺酰氯(0.027ml，在1ml二甲基甲酰胺中)，然后用12小时将混合物温热至室温。将反应混合物分配在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。残留物经RPHPLC纯化(Symmetry，用25％-95％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液洗脱6分钟，流速20ml/分钟，220nm)得到无色固体(0.062g；m.pt.173-175℃)。
1H NMR：(299.944MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.87(2H，m)，2.01-2.34(5H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.98-3.13(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.53-3.62(2H，m)，3.64(3H，s)，4.35-4.58(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)，7.12(1H，dd)，7.39-7.48(2H，m)，7.52(1H，t)，7.61(1H，t)，7.79(1H，d)，7.88(1H，s)，7.95(1H，d)。
实施例19
本实施例说明1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-2-苯基-3-哌嗪-1-基-丙-1-酮(表I的化合物595)的制备。
将表I的化合物575(0.178g)用6N盐酸(5ml)处理，室温下搅拌24小时。加入2N氢氧化钠溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到白色固体。经反相HPLC纯化(用梯度洗脱系统(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何过量的NH4OAc可通过将该化合物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥有机相，然后蒸发溶剂除去)。标题化合物为白色固体(0.087g)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)：δ1.20-1.95(9H，m)，2.10-2.53(9H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.70-2.77(1H，m)，2.89-3.12(4H，m)，4.02-4.47(4H，m)，6.89-7.00(1H，m)，7.16-7.32(6H，m)，7.44-7.52(1H，m)。
实施例20
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-1-氧基-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备。
将实施例10产物(0.100g)的二氯甲烷(5ml)溶液用间氯过苯甲酸(0.043g)处理，将反应物在室温下搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色泡沫。经RPHPLC纯化(用梯度洗脱系统(25％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))得到标题化合物，为白色固体(0.021g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)：δ1.70-2.91(15H，m)，3.24-3.44(3H，m)，3.55-3.68(1H，m)，4.55-4.76(2H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.53(1H，dd)，7.71-7.79(2H，m)，7.93(1H，s)，7.99-8.05(1H，m)。
实施例21
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-苯基-甲酮(表I的化合物1)的制备。
向4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶(0.1g，见实施例2步骤b)在二氯甲烷(5ml)和三乙胺(0.2ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(0.045ml)，将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂而剩下胶状物。经RPHPLC纯化[采用洗脱系统(50％MeCN/0.1％NH4OAc水溶液)，任何过量的NH4OAc可通过将该化合物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥有机相，然后蒸发溶剂除去]，将得到的产物用乙醚研磨，得到固体，过滤，干燥得到标题化合物(0.120g；m.pt.122℃)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)：δ1.42-1.62(2H，m)，1.78-1.82(3H，m)，1.95-2.01(3H，m)，2.39-2.69(3H，m)，2.69-3.09(4H，m)，3.63-3.95(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.62-4.89(1H，m)，6.73-6.77(1H，m)，6.99(1H，d)，7.26-7.29(1H，m)，7.39(5H，s)。
实施例22
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮(表V的化合物4)的制备。
步骤1：4-(3，4-二氯-苯基硫烷基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.18g)和3，4-二氯苯硫酚(6.15ml)一起在乙腈(200ml)中搅拌，然后加入碳酸钾(8.86g)。将该混合物在回流下加热18小时，然后加入水，将得到的混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到副标题化合物(14.58g)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.49-1.62(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.91-4.01(2H，m)，7.21-7.57(3H，m)。
步骤2：4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
室温下，在二氯甲烷(10ml)中，将步骤1产物(1g)和间氯过苯甲酸(1.19g搅拌18小时。加入偏亚硫酸氢钠(1.19g)的水(5ml)溶液，继续搅拌0.5小时，然后将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到副标题化合物(0.34g)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)：δ1.45(9H，s)，1.56-1.65(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.01-3.09(1H，m)，4.21-4.30(2H，m)，7.66-7.70(2H，m)，7.93-7.98(1H，m)。
步骤3：4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶
根据实施例1步骤b的方法，将步骤2产物脱保护。1H NMR(299.944MHz，CDCl3)：δ1.64-1.71(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，2.99-3.10(1H，m)，3.19-3.27(2H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.92-7.98(1H，m)。
步骤4：4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯
根据实施例2步骤a的方法，用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯对步骤3产物进行还原性胺化。
步骤5：4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]联哌啶
根据实施例2步骤b的方法，将步骤4产物脱保护。1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)：δ1.22-1.61(7H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.25-2.45(3H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.35-3.43(1H，m)，7.81(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.05(1H，d)。
步骤6：[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-甲酮
根据实施例2步骤c的方法，将步骤5产物与4-甲磺酰基-苯甲酸偶合。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)：δ1.34-1.62(5H，m)，1.70-1.85(4H，m)，2.13(3H，t)，2.72-3.04(4H，m)，3.27(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，4.44-4.52(1H，m)，7.63(2H，d)，7.81(1H，dd)，7.95-8.00(3H，m)，8.06(1H，d)。
[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-苯基-甲酮(表V的化合物5)。根据实施例2步骤c的方法，将步骤5产物与苯甲酸偶合。1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)：δ1.31-1.69(5H，m)，1.82(3H，d)，2.15(2H，d)，2.69-2.75(1H，m)，2.90-2.97(4H，m)，3.33-3.43(1H，m)，3.48-3.63(1H，m)，4.42-4.53(1H，m)，7.39(5H，dt)，7.81(1H，dd)，7.96(1H，d)，8.06(1H，d)。
实施例23
本实施例说明3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-羰基]-1-乙基-7-甲基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(表I的化合物534)的制备。
将4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶(0.2g，见实施例2步骤b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PYBROPTM；0.425g)、1-乙基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸(0.155g)和三乙胺(0.254ml)。室温下16小时后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液。将产物用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经RPHPLC纯化(用梯度洗脱系统(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何过量的NH4OAc通过将该化合物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥有机相，然后蒸发溶剂除去)得到标题化合物(0.184g；m.pt.189-190℃)。
MS：APCI+(M+H)543
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)：δ1.37(3H，t)，1.47-1.69(5H，m)，1.78-1.84(1H，m)，1.89-1.97(2H，m)，2.36-2.41(2H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.66(3H，s)，2.70-2.79(3H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，4.38-4.57(4H，m)，6.95-6.99(1H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，8.37(1H，s)，8.43-8.45(1H，m)。
实施例24
本实施例说明4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-羰基]-2H-异喹啉-1-酮(表I的化合物572)的制备。
将4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶(0.2g，见实施例2步骤b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PYBROPTM；0.425g)、1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-甲酸(0.126g)和三乙胺(0.254ml)。室温下16小时后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液。将产物用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经RPHPLC纯化(用梯度洗脱系统(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何过量的NH4OAc通过将该化合物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂除去)得到标题化合物(0.153g)。
MS：APCI+(M+H)500
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)：δ1.37-1.66(2H，m)，1.73-1.88(3H，m)，1.93-2.05(3H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.86-3.09(2H，m)，3.71-3.90(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.77-4.93(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.54-7.67(1H，m)，7.57(1H，t)，7.74(1H，t)，8.46(1H，d)。
实施例25
本实施例说明[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮(表I的化合物579)的制备。
步骤a：6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向2-氨基-5-氟吡啶(1.12g)的乙醚(25ml)溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(1.25ml)，将该混合物搅拌1小时。滤出产生的固体，将其悬浮于乙醇中，在回流下加热4小时。蒸发除去溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。残留物经快速层析纯化(硅胶)，用乙酸乙酯∶己烷(3∶1)洗脱，得到副标题化合物，为无色固体(1.12g)。
MS：ES+(M+H)209
1H NMR(399.98MHz，CDCl3)：δ1.44(3H，t)，4.46(2H，q)，7.19(1H，ddd)，7.68(1H，dd)，8.07-8.09(1H，m)，8.19(1H，s)。
步骤b：6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
将6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1g)的4N HCl溶液回流4小时。蒸发溶剂得到副标题化合物，为白色固体(0.86g)。
MS：ES+(M+H)181
1H NMR(399.98MHz，DMSO-d6)：δ7.81-7.89(2H，m)，8.71(1H，s)，9.03(1H，s)。
步骤c：[4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-基]-(6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-甲酮
将4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶(0.2g，见实施例2步骤b)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入溴代-三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PYBROPTM；0.425g)、6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.126g)和三乙胺(0.254ml)。室温下16小时后，加入二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液。将产物用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经RPHPLC纯化(用梯度洗脱系统(45％MeCN/NH4OAc水溶液(0.1％)至95％MeCN//NH4OAc水溶液(0.1％))(任何过量的NH4OAc通过将该化合物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后经MgSO4干燥有机相，蒸发溶剂除去)得到标题化合物(0.104g)。
MS：APCI+(M+H)491
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)：δ1.61(1H，qd)，1.75-2.02(7H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.75-2.86(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.76-4.85(1H，m)，5.23-5.32(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.16(1H，ddd)，7.30(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.07(2H，s)。
实施例26
本实施例说明4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸苯基酰胺(表IV的化合物309)的制备。
将异氰酸苯基酯(0.078ml)加入到4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶(0.2g，见实施例2步骤b)的二氯甲烷(5ml)溶液中。在23℃下，将混合物搅拌16小时。过滤得到的沉淀，用二氯甲烷(2×5ml)洗涤，然后用乙腈结晶，得到为固体的标题化合物(0.2g；熔点215-216℃)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.35(2H，qd)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.44-2.52(1H，m)，2.72-2.78(4H，m)，4.15(2H，d)，4.39-4.45(1H，m)，6.91(1H，tt)，6.98(1H，dd)，7.19-7.23(2H，m)，7.25(1H，d)，7.43-7.46(2H，m)，7.49(1H，d)，8.46(1H，s)。
采用实施例26的方法，并应用异硫代氰酸苯基酯，制备4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-硫代甲酸苯基酰胺(熔点162-163℃)。1H NMR(DMSO-D6)：δ1.39-1.49(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.79(2H，d)，1.89-1.96(2H，m)，2.39(2H，t)，2.54-2.63(1H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.04(2H，t)，4.39-4.46(1H，m)，4.72(2H，d)，6.98(1H，dd)，7.06-7.10(1H，m)，7.23-7.30(5H，m)，7.49(1H，d)，9.24(1H，s)。
实施例27
本实施例说明4-(3，4-二氯-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)酰胺(表IV的化合物54)的制备。
将过氧化氢(100μl，30％)加入到冷(0℃)的表IV的化合物312(0.13g)的三氟乙酸(1ml)溶液中。使混合物升至环境温度，再搅拌1小时。将该溶液用水(5ml)猝灭，用2M氢氧化钠溶液碱化至pH 11，用乙酸乙酯萃取。分离有机溶液，用水(2×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发滤液而剩下胶状物。将该胶状物溶于乙腈中。经RPHPLC纯化(Nova Pak柱)，用乙腈/0.1％乙酸铵水溶液(1∶1)洗脱。蒸发需要的流分，然后冷冻干燥得到标题化合物，为无色粉末(0.03g)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ1.31-1.42(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.77(2H，d)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.43(3H，m)，2.74-2.82(4H，m)，3.16(3H，s)，4.18(2H，d)，4.42(1H，七重峰)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.44-7.52(3H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.09(1H，t)，8.90(1H，s)。
下表VI和VII中给出某些其它化合物的选择性质子NMR数据和/或熔点数据。
表VI
  化合物(表编号)   NMR数据
  3(I)   δ(D2O)1.97-1.69(2H，m)，2.21-2.08(2H，m)，2.51-2.23(4H，m)，3.07-2.96(1H，m)，3.31-3.17(2H，m)，3.45-3.32(2H，m)，3.56-3.45(1H，m)，3.75-3.56(2H，m)，4.88-4.70(3H，m)，7.07-7.02(1H，m)，7.36-7.30(1H，m)，7.46-7.37(1H，m)，7.55(2H，d)，7.74-7.72(1H，m)
  8(I)   δ(CDCl3)1.67-1.41(2H，m)，1.86-1.76(3H，m)，2.04-1.93(3H，m)，2.51-2.42(3H，m)，2.62-2.56(1H，m)，2.88-2.76(3H，m)，3.06(1H，t)，3.66(1H，d)，4.28(1H，七重峰)，4.76(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.31(1H，d)，7.56(2H，d)，8.28(2H，d)
  18(I)   δ(CD3OD)1.59-1.41(2H，m)，1.83-1.68(2H，m)，2.08-1.93(4H，m)，2.56-2.48(4H，m)，2.68-2.61(1H，m)，2.91-2.80(3H，m)，3.15-3.02(1H，m)，3.71-3.57(1H，m)，4.23-4.14(1H，m)，4.40(1H，七重峰)，4.50(3H，s)，4.75-4.57(1H，m)，6.91(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.40(1H，d)，7.66(2H，d)，8.04(2H，d)
  36(I)   δ(CD3OD)1.62-1.42(2H，m)，1.94-1.72(3H，m)，2.11-1.98(3H，m)，2.61-2.52(2H，m)，2.95-2.82(3H，m)，3.15(1H，t)，3.68-3.63(1H，m)，4.42(1H，七重峰)，4.71-4.67(2H，m)，6.91(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.40(1H，d)，7.60(2H，d)，7.86(2H，d)
  37(I)   δ(CD3OD)2.06-1.76(3H，m)，2.45-2.12(5H，m)，3.05-2.88(1H，m)，3.42-3.25(3H，m)，3.71-3.50(2H，m)，3.93-3.74(1H，m)，4.63(1H，七重峰)，4.94-4.82(2H，m)，7.03-6.95(1H，m)，7.24(1H，dd)，7.47-7.42(1H，m)，7.71-7.66(1H，m)，7.78(1H，td)，7.90-7.86(2H，m)
  149(I)   δ(CDCl3)1.50-1.27(2H，m)，1.90-1.75(5H，m)，2.02-1.92(2H，m)，2.56-2.39(4H，m)，2.63(1H，t)，2.81-2.72(2H，m)，3.09-3.01(3H，m)，3.82(2H，s)，3.91(1H，d)，4.25(1H，七重峰)，4.67(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.31(1H，dd)，7.45(2H，d)，7.90(2H，d)
  203(I)   δ(DMSO-D6)1.61-1.44(2H，m)，2.24-2.01(4H，m)，2.61-2.53(2H，m)，3.16-2.99(2H，m)，3.60-3.30(5H，m)，3.67(2H，s)，3.77(3H，s)，4.13(1H，d)，4.53(1H，d)，4.69-4.60(1H，m)，7.05(1H，ddd)，7.14(1H，d)，7.42-7.25(3H，m)，7.55(2H，dd)，10.98-10.78(3H，m)
  205(I)   δ((CD3)2CO)1.26(2H，五重峰)，1.76-1.58(4H，m)，1.98-1.90(2H，m)，2.42-2.35(2H，m)，2.58-2.45(2H，m)，2.81-2.71(2H，m)，3.00(1H，t)，3.70(2H，s)，4.00(1H，d)，4.39(2H，七重峰)，4.51(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.07-7.01(2H，m)，7.13(1H，d)，7.30-7.25(2H，m)，7.40(1H，d)
  220(I)   δ(DMSO-D6)1.58-1.44(2H，m)，2.28-1.97(5H，m)，2.59-2.53(2H，m)，3.18-2.93(3H，m)，3.34-3.25(1H，m)，3.51-3.36(2H，m)，3.66-3.56(2H，m)，4.11(1H，d)，4.53(1H，d)，4.64(1H，七重峰)，6.92-6.82(2H，m)，6.99(1H，d)，7.10-7.03(1H，m)，7.36(1H，dd)，7.55(1H，ddd)，10.99-10.87(1H，m)
  225(I)   δ((CD3)2CO)1.71-1.51(2H，m)，2.13-2.08(2H，m)，2.40-2.21(3H，m)，2.61-2.54(1H，m)，3.05(1H，t)，3.55-3.15(6H，m)，3.69-3.61(2H，m)，4.16(1H，d)，4.76-4.63(2H，m)，4.91-4.86(1H，m)，6.78-6.76(2H，m)，7.12-7.02(3H，m)，7.32(1H，dd)，7.51(1H，dd)
  244(I)   δ(DMSO-D6)1.55-1.42(2H，m)，2.25-1.96(6H，m)，2.66-2.54(2H，m)，3.14-2.96(2H，m)，3.32-3.26(1H，m)，3.51-3.35(2H，m)，3.62(3H，s)，3.71-3.64(2H，m)，3.74(6H，s)，4.14(1H，d)，4.54(1H，d)，4.66-4.58(1H，m)，6.53(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.54(1H，tt)
  253(I)   δ(CDCl3)1.47-1.19(2H，m)，2.00-1.76(6H，m)，2.62-2.37(4H，m)，2.80-2.70(2H，m)，2.98(1H，t)，3.65(2H，s)，3.88(3H，s)，3.92-3.89(1H，m)，4.25(1H，七重峰)，4.68(1H，d)，6.77-6.72(1H，m)，6.89(1H，d)，6.94-6.92(2H，m)，7.01-6.96(2H，m)，7.30(1H，dd)
  258(1)   δ(DMSO-D6)1.40-1.26(3H，m)，1.78-1.59(5H，m)，1.98-1.92(1H，m)，2.17(3H，s)，2.21(3H，s)，2.45-2.37(2H，m)，2.60-2.48(3H，m)，3.01(1H，t)，3.70-3.57(2H，m)，3.89(1H，d)，4.39(1H，七重峰)，4.55(1H，
  d)，7.00(1H，d)，7.13(1H，d)，7.41(1H，d)，7.95-7.89(3H，m)
  267(I)   δ(CDCl3)1.74-1.61(2H，m)，2.21-2.09(3H，m)，2.32-2.25(1H，m)，2.48(1H，t)，2.67-2.53(2H，m)，2.89(1H，t)，3.31-3.05(5H，m)，3.71(4H，s)，3.82(2H，s)，4.08(1H，d)，4.59-4.53(1H，m)，4.94(1H，d)，6.89(1H，dd)，6.93(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.34(1H，d)，7.40(1H，d)，7.58-7.54(1H，m)，
  268(I)   δ(CDCl3)1.24(1H，dq)，1.41(1H，dq)，1.88-1.72(4H，m)，2.00-1.91(2H，m)，2.53-2.37(3H，m)，2.59(1H，dt)，2.78-2.70(2H，m)，2.98(1H，t)，3.73(2H，s)，3.89(1H，d)，4.24(1H，七重峰)，4.68(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.03-6.91(4H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.30(1H，d)
  272(I)   δ(CDCl3)1.18(1H，dq)，1.40(1H，dq)，1.86-1.68(4H，m)，2.00-1.91(2H，m)，2.43-2.35(2H，m)，2.48(1H，td)，2.57(1H，dt)，2.77-2.68(2H，m)，2.95(1H，dt)，3.74(2H，s)，3.91(1H，d)，4.23(1H，七重峰)，4.69(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.35-7.23(6H，m)
  274(I)   δ(DMSO-D6)1.74-1.59(5H，m)，1.77(3H，dq)，2.65-2.36(4H，m)，2.86-2.74(6H，m)，2.95(1H，t)，3.74(3H，s)，3.93(1H，d)，4.40(1H，七重峰)，4.53(1H，d)，6.73-6.70(1H，m)，6.80-6.78(2H，m)，6.93(1H，dd)，7.18-7.13(2H，m)，7.41(1H，d)
  276(I)   δ((CD3)2CO)1.63-1.51(2H，m)，2.02-1.98(2H，m)，2.21-2.15(2H，m)，2.58-2.31(4H，m)，2.96(1H，t)，3.40-3.03(4H，m)，3.60-3.49(2H，m)，3.72(3H，s)，4.02(1H，d)，4.63-4.55(1H，m)，4.77-4.72(1H，m)，6.76(1H，t)，6.84(1H，d)，6.96-6.93(1H，m)，7.03(1H，d)，7.11-7.07(1H，m)，7.16-7.15(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)
  286(I)   δ(CD3OD)1.90-1.63(2H，m)，2.49-2.05(6H，m)，3.28-2.87(7H，m)，3.84-3.44(5H，m)，4.69-4.56(1H，m)，4.85-4.78(2H，m)，7.04-6.94(1H，m)，7.28-7.21(1H，m)，7.45(1H，t)，7.60-7.55(3H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.66(1H，t)，7.77-7.73(2H，m)，7.85-7.81(2H，m)
  291(I)   δ(CD3OD)1.98-1.71(3H，m)，2.46-2.11(5H，m)，3.18-2.98(1H，m)，3.45-3.26(2H，m)，3.70-3.46(4H，m)，3.86(3H，s)，4.66-4.56(1H，m)，4.84-4.80(2H，m)，7.04-6.94(3H，m)，7.27-7.20(1H，m)，7.47-7.42(3H，m)
  293(I)   δ(CD3OD)1.88-1.73(2H，m)，2.22-1.92(5H，m)，2.31(1H，d)，2.87-
  2.79(1H，m)，3.06-2.97(1H，m)，3.17(3H，s)，3.57-3.31(5H，m)，4.55-4.44(1H，m)，4.73-4.65(2H，m)，6.92-6.82(1H，m)，7.12(1H，td)，7.40-7.31(2H，m)，7.63(1H，dt)，7.75-7.68(1H，m)，7.99(1H，dt)
  294(I)   δ(CD3OD)1.98-1.70(2H，m)，2.45-2.08(6H，m)，2.97(1H，t)，3.21(3H，s)，3.41-3.21(3H，m)，3.72-3.49(3H，m)，4.67-4.56(1H，m)，4.95-4.81(2H，m)，7.03-6.94(1H，m)，7.27-7.20(1H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.74-7.62(1H，m)，8.02(1H，ddd)，8.13(1H，dd)
  295(I)   δ(CD3OD)2.04-1.74(3H，m)，2.36-2.12(4H，m)，2.48-2.40(1H，m)，3.03-2.87(1H，m)，3.43-3.15(3H，m)，3.80-3.47(3H，m)，4.68-4.58(1H，m)，4.85-4.80(2H，m)，5.13(2H，s)，7.03-6.96(1H，m)，7.27-7.21(1H，m)，7.46-7.42(1H，m)，7.63-7.56(3H，m)，7.79-7.69(4H，m)，8.12(1H，d)
  296(I)   δ(CD3OD)2.46-1.75(8H，m)，2.96(1H，t)，3.32(2H，s)，3.72-3.19(4H，m)，3.97-3.92(1H，m)，4.69-4.56(1H，m)，4.98-4.79(2H，m)，7.03-6.94(1H，m)，7.24(1H，d)，7.69-7.35(10H，m)
  297(I)   δ(CD3OD)1.66-1.51(2H，m)，1.89-1.69(3H，m)，2.08-1.96(3H，m)，2.71-2.50(3H，m)，3.01-2.81(3H，m)，3.24-3.10(1H，m)，3.84-3.71(1H，m)，4.46-4.38(1H，m)，4.79-4.67(1H，m)，6.92(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.41(1H，d)，7.81(1H，dd)，8.39(1H，d)，8.71(1H，s)
  298(I)   δ(CD3OD)1.33(3H，t)，1.62-1.41(2H，m)，1.95-1.74(3H，m)，2.11-1.98(3H，m)，2.73-2.52(3H，m)，2.95-2.79(3H，m)，3.03(2H，q)，3.26-3.09(1H，m)，3.93-3.78(1H，m)，4.48-4.39(1H，m)，4.78-4.56(1H，m)，6.91(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.42-7.34(5H，m)
  299(I)   δ(CD3OD)1.99-1.72(3H，m)，2.36-2.11(4H，m)，2.44(1H，d)，3.06-2.87(1H，m)，3.42-3.23(2H，m)，3.71-3.46(4H，m)，3.95-3.77(1H，m)，4.67-4.55(1H，m)，4.84-4.80(1H，m)，7.03-6.94(1H，m)，7.27-7.20(1H，m)，7.47-7.43(1H，m)，7.66-7.61(2H，m)，7.87-7.81(2H，m)
  300(I)   δ(CD3OD)1.96-1.72(3H，m)，2.33-2.09(4H，m)，2.46-2.41(1H，m)，3.02-2.87(1H，m)，3.43-3.22(3H，m)，3.72-3.47(3H，m)，3.93-3.78(1H，m)，4.66-4.56(1H，m)，4.84-4.80(1H，m)，7.03-6.94(1H，m)，7.28-7.21(1H，m)，7.47-7.43(1H，m)，7.59(2H，d)，7.83(2H，d)
  301(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.33-1.44(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.66-1.73(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.91(s，3H)，1.91-1.96(m，2H)，2.05(s，3H)，2.39(t，2H)，2.55(t，1H)，2.74-2.79(m，3H)，2.94-3.04(m，1H)，3.56-3.66(m，1H)，4.42(七重峰，1H)，4.45-4.52(m，1H)，6.98(dd，2H)，7.02(d，2H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)，7.66(s，1H)
  302(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.36(dq，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.72-1.75(m，2H)，1.91(s，3H)，1.91-1.95(m，2H)，2.05(s，3H)，2.39(t，2H)，2.74-2.78(m，2H)，2.80-2.87(m，1H)，4.05-4.19(m，2H)，4.42(七重峰，1H)，5.22(s，2H)，6.58(d，1H)，6.97-6.99(m，2H)，7.00(s，1H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)
  303(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.54-1.63(m，4H)，1.69-1.82(m，4H)，1.91-1.96(m，2H)，1.91(s，3H)，2.35-2.44(m，2H)，2.73-3.04(m，7H)，4.39-4.46(m，2H)，6.48-6.49(m，1H)，6.98(d，1H)，7.02-7.07(m，3H)，7.26(s，1H)，7.34(t，1H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)
  304(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.33(t，3H)，1.36-1.43(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.91-1.96(m，2H)，1.91(s，3H)，2.39(t，2H)，2.51-2.55(m，1H)，2.74-2.79(m，2H)，3.79(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.02(q，2H)，4.42(七重峰，1H)，4.47-4.53(m，1H)，6.94(s，2H)，6.97-6.99(m，2H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)
  305(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.37-1.46(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.67-1.83(m，2H)，1.91-1.96(m，2H)，1.91(s，3H)，2.40(t，2H)，2.53-2.58(m，1H)，2.74-2.80(m，2H)，2.99-3.10(m，1H)，3.63-3.74(m，1H)，4.42(七重峰，1H)，4.46-4.54(m，1H)，6.29-6.30(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.48(t，3H)，7.64(d，2H)
  306(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.22-1.40(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.75(t，2H)，1.91-1.96(m，2H)，2.38(t，2H)，2.53-2.60(m，1H)，2.71-2.77(m，2H)，3.03(t，1H)，3.79(s，2H)，3.98-4.03(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，8.34(s，1H)，8.40(s，1H)，8.57(d，1H)
  307(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.17-1.31(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.69(t，2H)，1.88-1.94(m，2H)，2.35(t，2H)，2.45-2.52(m，1H)，2.68-
  2.74(m，2H)，2.95(t，1H)，3.50(s，2H)，3.59(s，3H)，4.06-4.10(m，1H)，4.36-4.43(m，2H)，6.88(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.45(s，1H)，7.49(d，1H)
  308(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.03(dq，1H)，1.18(dq，1H)，1.49-1.58(m，3H)，1.68(d，1H)，1.83-1.90(m，2H)，1.91(s，3H)，2.23-2.30(m，2H)，2.41-2.49(m，3H)，2.57-2.67(m，2H)，2.90(t，1H)，3.66(q，2H)，4.01(d，1H)，4.38(七重峰，1H)，4.43(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.49(d，1H)，8.58(s，1H)
  309(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.46-1.56(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.03-2.18(m，4H)，2.23(d，1H)，2.55-2.61(m，1H)，3.02-3.17(m，4H)，3.42-3.51(m，2H)，3.98(s，2H)，4.16(d，1H)，4.54(d，1H)，4.60-4.66(m，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(s，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)
  310(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.11(t，3H)，1.39-1.48(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.81-1.87(m，1H)，1.90-1.95(m，2H)，1.90(s，3H)，2.39(t，2H)，2.53-2.59(m，1H)，2.74-2.83(m，2H)，3.03-3.10(m，1H)，3.36(q，2H)，3.47-3.55(m，1H)，4.42(七重峰，1H)，4.46-4.54(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.86(s，1H)，7.96(d，1H)
  311(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ0.92(t，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.57(六重峰，2H)，1.65-1.73(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.91(s，3H)，1.91-1.96(m，2H)，2.36-2.44(m，2H)，2.54-2.61(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.50-4.54(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.86(s，1H)，7.96(d，1H)
  312(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ0.98(d，6H)，1.39-1.49(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.64-1.71(m，1H)，1.81-1.87(m，1H)，1.90-1.95(m，2H)，1.91(s，3H)，2.02(七重峰，1H)，2.39(t，2H)，2.53-2.59(m，1H)，2.74-2.79(m，2H)，3.03-3.11(m，1H)，3.45-3.52(m，1H)，4.42(七重峰，1H)，4.47-4.53(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.88(s，1H)，7.98(d，1H)
  313(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.41-1.53(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，1.84-1.89(m，1H)，1.91-1.96(m，2H)，1.91(s，3H)，2.36-2.44(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.73-2.87(m，4H)，3.10(t，1H)，3.50(s，3H)，3.52(s，3H)，3.52-3.58(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.48-4.54(m，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.50(d，1H)，8.06(d，1H)，8.16(s，1H)，8.29(d，1H)
  314(I)   (500.076MHz，DMSO-D6)δ1.34(t，3H)，1.35-1.41(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.74(d，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.90(s，3H)，2.39(t，2H)，2.50-2.55(m，1H)，2.73-2.79(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，4.01(q，2H)，4.08-4.19(m，2H)，4.42(七重峰，2H)，5.06(s，2H)，6.62(d，1H)，6.77(d，1H)，6.81(s，2H)，6.98(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.49(d，1H)
  315(I)   (DMSO-D6)δ1.53-1.82(m，2H)，2.02-2.36(m，5H)，2.60-2.67(m，1H)，3.07-3.15(m，2H)，3.31-3.38(m，1H)，3.43-3.53(m，2H)，4.12-4.19(m，4H)，4.51(d，1H)，4.68(七重峰，1H)，4.85(s，1H)，7.06(ddd，1H)，7.37(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.94(d，2H)，8.86(d，2H)，11.47(s，1H)
  316(I)   (DMSO-D6)δ1.58-2.28(m，4H)，2.67-2.84(m，1H)，2.91-3.04(m，2H)，2.97(s，2H)，3.06-3.26(m，2H)，3.24-3.42(m，1H)，3.44-3.67(m，3H)，3.57(s，3H)，4.55-4.77(m，2H)，4.83(s，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.35-7.58(m，5H)
  317(I)   (DMSO-D6)δ1.52(dq，2H)，1.74-1.92(m，2H)，1.93-2.04(m，4H)，2.42-2.50(m，2H)，2.55(tt，1H)，2.77-2.85(m，2H)，2.87-2.96(m，2H)，4.22-4.30(m，3H)，6.69-6.74(m，2H)，6.76(d，1H)，6.99(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.16(dt，1H)，7.29(s，2H)，7.32(s，1H)
  318(I)   (DMSO-D6)δ1.71(m，2H)，2.18(m，3H)，2.70(s，3H)，3.02(m，1H)，3.15(m，2H)，3.32(m，3H)，3.50(m，2H)，4.63(m，1H)，7.05(ddd，1H)，7.36(m，4H)，7.56(t，1H)，7.66(d，1H)，8.11(s，1H)，8.37(d，1H)
  319(I)   (DMSO-D6)δ1.40(m，2H)，1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，1.90(m，2H)，2.40(m，2H)，2.58(m，1H)，2.79(m，2H)，2.87(m，2H)，4.30(d，2H)，4.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.13(m，2H)，7.25(d，1H)，7.43(d，1H)，7.49(d，1H)，7.65(m，2H)
  321(I)   (DMSO-D6)δ1.67-1.78(m，2H)，1.95-2.09(m，3H)，2.18-2.27(m，2H)，2.44(d，3H)，2.77-2.88(m，1H)，3.08-3.19(m，3H)，3.33-3.52
  (m，5H)，3.59-3.67(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，4.84(s，1H)，7.05(ddd，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.61(q，1H)，7.70-7.71(m，2H)，7.78-7.80(m，1H)，7.86-7.89(m，1H)
  322(I)   (DMSO-D6)δ1.65-1.80(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.19-2.30(m，3H)，2.77-2.90(m，1H)，3.07-3.21(m，3H)，3.30-3.37(m，3H)，3.47-3.57(m，2H)，3.59-3.71(m，1H)，4.59-4.69(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，7.05(ddd，1H)，7.37(dd，1H)，7.49(s，2H)，7.55(t，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.92(td，1H)
  323(I)   (DMSO-D6)δ1.64-1.78(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，3.04-3.19(m，3H)，3.28-3.38(m，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.55(m，2H)，3.66(t，2H)，4.12(t，2H)，4.56-4.68(m，1H)，4.81-4.86(m，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.04(dd，1H)，7.05(ddd，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.55(t，1H)
  324(I)   (CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.67(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.42-2.51(m，2H)，2.56(m，1H)，2.71-2.84(m，3H)，2.91-3.06(m，1H)，3.54(q，2H)，3.75-3.88(m，1H)，4.03(t，2H)，4.27(七重峰，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.93-5.01(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.25-7.32(m，3H)
  325(I)   (DMSO-D6)δ1.70-1.84(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，2.20-2.29(m，3H)，2.81-2.91(m，1H)，3.09-3.21(m，3H)，3.28-3.38(m，3H)，3.48-3.57(m，2H)，3.61-3.70(m，1H)，4.61-4.72(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，7.05(ddd，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.51(s，1H)，8.80(d，1H)
  326(I)   (DMSO-D6)δ1.70-1.78(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，3.05-3.17(m，2H)，3.24-3.40(m，2H)，3.97-4.06(m，2H)，4.44-4.52(m，2H)，4.59-4.70(m，2H)，4.73(s，2H)，4.81-4.86(m，1H)，4.91-4.93(m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)
  327(I)   (CDCl3)δ1.52-1.63(m，4H)，1.77-1.86(m，2H)，1.92-2.03(m，4H)，2.44-2.50(m，2H)，2.58-2.67(m，1H)，2.77-2.83(m，2H)，3.05(bs，1H)，3.36(s，3H)，4.26-4.31(m，2H)，6.74-6.77(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.47(s，1H)
  328(I)   (CDCl3)δ1.43-1.67(m，4H)，1.73-1.91(m，4H)，1.95-2.02(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，2.52-2.62(m，1H)，2.77-2.85(m，2H)，2.92(bs，2H)，3.06(s，3H)，4.23-4.30(m，1H)5.26(s，2H)，6.73-6.79(m，2H)，6.99-7.00(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.82-7.82(m，1H)
  329(I)   (CDCl3)δ1.50-1.69(m，4H)，1.77-1.86(m，2H)，1.92-2.02(m，4H)，2.45-2.49(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，2.79-2.83(m，2H)，3.02(bs，1H)，3.39(s，3H)，4.26-4.30(m，2H)，5.88(bs，1H)，6.74-6.77(m，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.46(bs，1H)，7.65(s，1H)
  330(I)   (DMSO-D6)δ1.73-3.63(m，17H)，4.57-4.70(m，1H)，7.01-7.88(m，7H)
  331(I)   (DMSO-D6)δ1.21(d，6H)，1.37-2.03(m，8H)，2.33-3.42(m，7H)，4.15-4.19(m，1H)，4.37-4.45(m，1H)，5.89(s，2H)，6.96-8.34(m，4H)
  332(I)   (DMSO-D6)δ1.41-1.94(m，8H)，2.37-2.78(m，8H)，3.32(s，3H)，4.38-4.46(m，1H)，6.96-7.78(m，5H)
  333(I)   (CDCl3)δ1.80-1.96(m，5H)，2.38(s，4H)，2.41-3.00(m，12H)，3.57-3.60(m，1H)，4.26(s，1H)，4.73-4.76(m，1H)，6.73-7.32(m，3H)
  334(I)   (DMSO-D6)δ1.33-1.93(m，8H)，2.33-3.27(m，7H)，4.39-4.45(m，1H)，4.49-4.53(m，1H)，6.96-8.98(m，5H)
  335(I)   (CDCl3)δ1.16-1.30(m，1H)，1.33-1.48(m，1H)，1.76-2.75(m，12H)，2.96-3.05(m，1H)，3.72(s，2H)，3.89-3.93(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，6.72-7.32(m，7H)
  336(I)   (DMSO-D6)δ1.37-2.83(m，17H)，4.38-4.47(m，1H)，5.76(s，1H)，6.96-7.96(m，6H)
  337(I)   (DMSO-D6)δ1.33-1.99(m，8H)，2.36-2.60(m，4H)，2.73-2.82(m，2H)，2.94(s，3H)，2.98-3.09(m，1H)，3.55-3.66(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.56(s，2H)，6.96-7.00(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.41-7.52(m，5H)
  338(I)   (DMSO-D6)δ1.35-1.99(m，8H)，2.37-2.46(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，2.73-2.85(m，2H)，2.92(s，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.41-4.49(m，1H)，4.56(s，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.39-7.52(m，5H)
  1(III)   δ(DMSO-D6)1.57-1.36(2H，m)，2.25-1.87(5H，m)，2.45-2.33(2H，m)，3.16-2.97(2H，m)，3.37-3.17(4H，m)，3.45-3.40(1H，m)，4.12(0H，t)，4.53(1H，d)，4.67-4.58(1H，m)，4.84-4.77(1H，m)，5.45(1H，d)，7.03(1H，ddd)，7.19(2H，t)，7.42-7.33(3H，m)，7.55(1H，m)，10.59-10.38(1H，m)
  2(III)   δ(DMSO-D6)1.60-1.36(2H，m)，2.27-1.93(5H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.90-2.73(1H，m)，3.13-2.94(2H，m)，3.41-3.23(3H，m)，4.17-3.85(2H，m)，4.68-4.47(2H，m)，4.84-4.77(1H，m)，5.43(1H，d)，7.09-6.99(1H，m)，7.40-7.27(6H，m)，7.55(1H，t)，11.13-10.92(1H，m)
  3(III)   δ(DMSO-D6)1.27-1.07(1H，m)，1.57-1.36(1H，m)，2.24-1.89(5H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.93-2.79(1H，m)，3.16-3.00(2H，m)，3.51-3.39(2H，m)，4.18(1H，t)，4.67-4.46(2H，m)，4.84-4.78(1H，m)，5.51-5.43(1H，m)，6.05(1H，s)，7.04(1H，dd)，7.24-7.17(1H，m)，7.48-7.33(3H，m)，7.55(1H，dd)，10.41-10.23(1H，m)
表VII
  化合物(表)   MS   MP(℃)   1H NMR   制备方法
  3(IV)   495(M+H)   181-182   (DMSO-D6)δ1，2-2.8(bm，14H)，3.1(bm，1H)，3.35(s，3H)，3.5(bm，1H)，4.4(m，1H)，4.5(bm，1H)，6.82(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.4(t，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)   实施例12
  2(IV)   495(M+H)   111-112   (DMSO-D6)δ1.6-2.3(bm，8H)，3.0-3.6(bm，8H)，3.3(s，3H)，4.5-4.8(m，2H)，6.9-7.1(m，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.8(m，2H)，7.94(d，1H)，8.03(d，1H)，10.9(bm，1H)   实施例12，并通过用HCl的二噁烷溶液处理，然后蒸发，以盐酸盐的形式分离最终产物。
  7(IV)   459(M+H)   149-150   (DMSO-D6)δ1.2-3.7(bm，16H)，3.75(s，3H)，3.85(bm，1H)，4.6(bm，1H)，5.05(bm，1H)，6.9(m，4H)，7.78(m，2H)，7.92(d，1H)，8.05(m，1H)，11.0and11.8(bm，1H)   同上2(IV)
  8(IV)   463(M+H)   126-127   (DMSO-D6)δ1.2-3.6(bm，16H)，3.9(bm，1H)，4.6bm，1H)，5.14(bm，1H)，7.0(d，2H)，7.38(d，2H)，7.75(m，2H)，7.9(m，1H)，8.05(m，1H)，11.3and 11.95(bm，1H)   同上2(IV)
  9(IV)   497(M+H)   78-80   (DMSO-D6)δ1.2-4.0(bm，17H)，4.6(bm，1H)，5.2(bm，1H)，7.0(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.58(d，1H)，7.78(d，2H)，7.95(d，1H)，8.05(m，1H)11.0and 11.65(bm，1H)   同上2(IV)
  10(IV)   454(M+H)   78-80   (DMSO-D6)δ1.2-3.6(m，17H)，4.25(bm，1H)，4.98(m，1H)，7.03(d，2H)，7.72(m，4H)，7.9(s，1H)，8.0(m，1H)   实施例12
  11(IV)   465(M+H)   82-83   (DMSO-D6)1.2-3.4(m，16H)，3.5(bm，1H)，4.3(bm，1H)，4.85(m，1H)，6.7(m，1H)，7.0(m，1H)，7.3(q，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0m，1H)   实施例12
  12(IV)   447(M+H)   64-65   (DMSO-D6)δ1.2-3.3(m，16H)，3.45(bm，1H)，4.25(m，1H)，4.8(m，1H)，6.9(m，2H)，7.1(t，2H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)   实施例12
  13(IV)   500(M+H)   110-111   DMSO-D6)δ1.2-4.8(bm，24H)，6.95(dd，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)，9.85(d，1H)，10.7(bm，1H)   同上2(IV)
  14(IV)   457(M+H)   140-142   (DMSO-D6)δ1.2-4.8(m，24H)，6.86(bm，2H)，7.02(m，2H)，7.75(bm，2H)，7.90(s，1H)，8.03(bm，1H)   实施例12
  15(IV)   491(M+H)   94-95   (DMSO-D6)δ1.2-4.8(bm，24H).6.8(bd，1H)，7.0(bs，1H)，7.3(d，1H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(m，1H)   实施例12
  16(IV)   477(M+H)   150-152   (DMSO-D6)δ1.2-4.6(bm，21H)，7.0(bm，2H)，7.3(bm，2H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(m，1H)   实施例12
  17(IV)   461(M+H)   219-220   (DMSO-D6)δ1.2-4.8(bm，21H)，6.9-7.3(m，4H)，7.75(m，2H)，7.92(s，1h)，8.02(m，1H).   同上2(IV)
  18(IV)   511(M+H)   104-105   (DMSO-D6)δ1.2-5.0(bm，21H)，7.3(d，1H)7.4(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.0(d，1H)，9.5 and 9.7(bs，1H)   实施例12，并通过蒸发反相HPLC流分以三氟乙酸盐的形式分离最终产物
  19(IV)   495(M+H)   76-77   (DMSO-D6)δ1.2-5.0(bm，21H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.45(m，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.05(m，1H)，9.5(bm，1H) 同上18(IV)
  20(IV)   479(M+H)   230-232   (DMSO-D6)δ1.2-3.7(bm，19H)，4.4-4.7(bm，2H)，7.02(t，1H)，7.3(m，2H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)   同上2(IV)
  21(IV)   495(M+H)   69-70   (DMSO-D6)1.2-4.0(m，19H)，4.4-4.8(m，2H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.75(m，2H)，7.98(s，1H)，8.0(m，1H)，9.5(bm，1H)   同上18(IV)
  22(IV)   475(M+H)   130-132   (CDCl3)δ1.0-3.6(m，19H)，3.7(s，3H)，4.6(m，2H)，6.6-6.9(m，3H)，7.7(m，2H)，8.0(m，2H)   同上2(IV)
  24(IV)   462(M+H)   72-73   (DMSO-D6)1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.01(m，4H)，2.3(m，1H)，2.55(m，2H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.58(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(bs，2H)，4.6and 4.8(m，1H)，6.7(d，1H)，6.8-7.0(m，3H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)，9.5(bs，1H)   实施例13
  26(IV)   458(M+H)   111-112   (DMSO-D6)δ1.4-3.6(m，17H)，3.8(2s，6H)，4.2-4.5(m，3H)，6.7(m，2H)，6.82(m，2H)，6.9-7.2(m，2H) 实施例13
  27(IV)   440(M+H)   73-75   (DMSO-D6)δ1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.3(m，5H)，2.4-2.6(m，2H)，2.9(m，2H)，3.18(m，2H)，3.4(m，1H)，3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，3.8(s， 实施例13
  3H)，4.2(bs，2H)，4.4 and 4.6(2m，1H)，6.7(d，1H)，6.9(m，5H)，7.0(d，1H)，9.7(bm，1H)
  28(IV)   462(M+H)   81-83   (DMSO-D6)δ1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.05(m，4H)，2.3(m，1H)，2.5m，1H) 2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(bs，2H)，4.6 and 4.8(m，1H)，6.62(d，1H)，6.81(d，1H)，6.9(s，1H)，7.05(m，1H)，7.35(m，2H)，9.76(bm，1H)   实施例13
  29(IV)   424(M+H)   97-99   (DMSO-D6)δ1.4-2.6(m，14H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.55(m，2H)，3.8(s，3H)，4.3(bs，2H)，4.5 and 4.7(m，1H)，6.65(d，1H)，6.9(m，4H)，7.1(m，1H)，9.5(bs，1H) 实施例13
  30(IV)   458(M+H)   78-79   (DMSO-D6)δ1.5-2.6(m，13H)，2.3.(s.3H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.55(m，2H)，4.3(bs，2H)，4.55 and 4.75(m，1H)，6.67(d，1H)，6.85(m，3H)，7.0(dd，1H)，7.32(t，1H)，9.5(bs，1H)   实施例13
  31(IV)   444(M+H)   100-101   (DMSO-D6)δ1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，4H)，2.3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.18(m，2H)，3.4(m，1H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，2H)，4.6and 4.8(m，1H)，6.62(d，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.36(m，2H)，9.7(bs，1H) 实施例13
  32(IV)   428(M+H)   74-75   (DMSO-D6)1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(m，4H)，2.3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，1H)，3.5(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，2H)，4.5 and 4.7(m，1H)，6.7(d，1H)，6.85(d，1H)，6.9(s，1H)，7.02(m，1H)，7.04(m，1H)，7.18(m，2H)，9.6(m，1H)   实施例13
  33(IV)   478(M+H)   117-119   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，17H)，3.8(s，3H)，4.25(bs，2H)，4.6 and 4.9(m，1H)，6.6(d，1H)，6.8(m，2H)，7.3(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，9.5(bs，1H)   实施例13
  34(IV)   462(M+H)   109-110   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，17H)，3.8(s，3H)，4.25(bs，2H)，4.55 and4.85(m，1H)，6.6(d，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.45(m，1H)，9.5(bs，1H)   实施例13
  37(IV)   442(M+H)   89-90   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，20H)，3.8(s，3H)，4.25(bs，2H)，4.45 and4.75(m，1H)，6.6(d，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，3H)，9.6(bs，1H)   实施例13
  38(IV)   471(M+H)   143-145   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，19H)，4.2-4.8(m，2H)，7.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.22(s，1H)，7.8(d，1H)，8.5(d，1H)，8.8(s，1H) 同上18(IV)
  39(IV)   475(M+H)   141-142   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，16H)，4.2-4.8(m，2H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H)，8.5(d，1H)，8.8(d，1H)   同上18(IV)
  41(IV)   471(M+H)   160-162   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，16H)，3.8(s，3H)，4.2-4.8(m，2H)，6.7(m，1H)，6.9-7.2(m，2H)，7.8(d，1H)，8.5(d，1H)，8.8(d，1H)   同上18(IV)
  42(IV)   453(M+H)   116-118   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，16H)，3.7(s，3H)，4.2-4.8(m，2H)，6.8-7.1(m，3H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.8(d，1H)，9.6(bs，1H)   同上18(IV)
  43(IV)   475(M+H)   109-110   (DMSO-D6)δ1.6-3.6(m，16H)，4.2-4.8(m，2H)，7.07(m，1H)，7.35(m，2H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.8(d，1H)，9.6(bs，1H)   同上18(IV)
  44(IV)   437(M+H)   136-137   (DMSO-D6)δ1.6-3.2(m，15H)，3.3(s，3H)，3.6(m，1H)，4.22(m，1H)，4.5(m，1H)，6.8(d，2H)，7.10(d，2H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，   实施例12
  8.8(d，1H)
  89(IV)   471(M+H)   100-102   (DMSO-D6)δ1.0-4.2(m，21H)，6.0(m，1H)，6.18(m，1H)，6.42(m，1H)，7.02(d，1H)，7.6(d，1H)，7.85(d，1H)   同上18(IV)
  47(IV)   441(M+H)   133-136   (DMSO-D6)δ1.6-4.8(m，18H)，6.9-7.2(m，4H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.8(d，1H)   同上18(IV)
  48(IV)   491(M+H)   105-106   (DMSO-D6)δ1.6-4.8(m，18H)，6.3(d，1H)，6.4(d，1H)，6.58(s，1H)，6.9(d，1H)，7.52(d，1H)，7.8(d，1H)   同上18(IV)
  49(IV)   475(M+H)   123-125   (DMSO-D6)δ1.6-4.8(m，18H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.45(m，1H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.8(d，1H)   同上18(IV)
  50(IV)   459(M+H)   93-94   (DMSO-D6)δ1.6-4.8(m，18H)，7.05(m，1H)，7.3(m，2H)，7.82(d，1H)，8.52(d，1H)，8.8(d，1H)，9.7(bm，1H)   同上18(IV)
  271(IV)   507(M+H)   102-103   (DMSO-D6)δ1.6-3.8(m，16H)，3.3(s，3H)，3.8(d，3H)，4.4-4.7(m，2H)，6.95(m，1H)，7.1(m，2H)，7.78(m，2H)，7.95(s，1H)，8.03(d，1H)   实施例12
  272(IV)   505(M+H)   97-98   (DMSO-D6)δ1.6-4.8(m，27H)，7.1(s，2H)，7.6(m，2H)，7.95(s，1H)，8.03(d，1H)   同上18(IV)
  273(IV)   511(M+H)   110-112   (DMSO-D6)δ1.4-3.8(m，16H)，3.3(s，3H)，4.4-5.0(m，2H)，7.22(m，2H)，7.3(m，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)   同上18(IV)
  274(IV)   511(M+H)   114-115   (DMSO-D6)δ1.4-3.8(m，16H)，3.3(s，3H)，4.4-5.0(m，2H)，7.02(m，1H)，7.4(m，2H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)   实施例12
  275(IV)   491(M+H)   88-89   (DMSO-D6)δ1.4-3.8(m，16H)，2.25(s，3H)，3.3(s，3H)，4.2-4.8(m，2H)，7.02(m，2H)，7.22(m，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)   实施例12
  276(IV)   491(M+H)   182-183   (DMSO-D6)δ1.4-3.8(m，16H)，2.25(s，3H)，3.3(s，3H)，4.4-4.6(m，2H)，6.74(d，1H)，7.02(s，1H)，7.22(d，1H)，7.75(m，2H)，7.90(s，1H)，8.0(d，1H)   实施例12
  277(IV)   499(M+H)   162-164   (DMSO-D6)δ1.6-3.8(m，19H)，2.25(s，3H)，3.3(s，3H)，4.5-5.0(m，2H)，7.14(t，1H)，7.8(m，4H)，7.95(m，1H)，8.02(d，1H)，10.9(bm，1H) 同上2(IV)
  278(IV)   528(M+H)   120-122   (DMSO-D6)δ1.5-5.0(m，29H)，6.9-7.2(m，4H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)，10.2(bs，1H)，11.0-11.3(bm，1H)   同上2(IV)
  279(IV)   505(M+H)   97-99   (DMSO-D6)δ1.18(t，3H)，1.6-3.7(m，17H)，2.62(q，2H)，3.3(s，3H)，4.4-4.8(m，1H)，6.8-7.1(m，2H)，7.3(m，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(m，1H)，9.4(bs，1H)   实施例12
  280(IV)   494(M+H)   138-140   (DMSO-D6)δ1.8(m，2H)，2.1-4.4(m，14H)，3.3(s，3H)，4.62(bm，1H)，4.9and 5.1(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(m，2H)，7.85(m，2H)，7.95(d，1H)，8.01(d，1H)，8.3(t，1H)，9.0(t，1H)，9.15(t，1H)，10.35(bs，1H)，11.5(bs，1H)   同上2(IV)
  281(IV)   499(M+H)   98-99   (DMSO-D6)δ1.2(s，9H)，1.3-3.6(m，20H)，4.5(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.1(t，1H)，7.2(d，1H)，7.7(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，   实施例12
  1H)
  282(IV)   483(M+H)   79-80   (DMSO-D6)δ1.2-3.6(m，22H)，3.3(s，3H)，4.22 and 4.5(m，2H)，6.67(d，1H)，6.8(s，1H)，7.08(d，1H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，1H)   实施例12
  283(IV)   559(M+H)   113-115   (DMSO-D6)δ1-1.48(m，29H)，3.3(s，3H)，7.0(m，1H)，7.18(m，2H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(m，1H)   实施例12
  284(IV)   520(M+H)   111-112   (DMSO-D6)δ1.6-4.0(m，19H)，4.6 and 4.9(m，2H)，7.2(m，1H)，7.4-7.8(m，6H)，7.95(s，1H)，8.02(d，1H)，9.5(bm，1H)   同上18(IV)
  285(IV)   544(M+H)   111-112   (DMSO-D6)δ1.6-3.2(m，15H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，4.5 and 4.6(m，2H)，6.9(d，1H)，7.35(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.81(d，1H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.68(d，1H)   实施例12
  286(IV)   491(M+H)   115-117   (DMSO-D6)δ1.6-3.2(m，16H)，3.3(s，3H)，3.35-3.6(m，3H)，4.4-4.9(m，2H，6.9(m，1H)，7.0-7.2(m，2H)，7.75(m，2H)，7.92(s，1H)，8.02(m，1H)   实施例12
  287(IV)   443(M+H)   142-144   (DMSO-D6)δ1.6-3.4(m，14H)，3.3(s，3H)，3.4-3.7(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，7.0(m，3H)，7.3(m，2H)，7.75(m，2H)，7.92(s，1H)，8.04(dd，1H)   实施例12
  288(IV)   525(M+H)   84-86   (DMSO-D6)δ1.6-3.4(m，22H)，4.2-4.7(m，2H)，7.38(d，1H)，7.5(d，1H)，7.75(m，2H)，7.95(s，1H)，8.02(m，1H)   同上18(IV)
  289(IV)   491(M+H)   149-151   (DMSO-D6)δ1.3-2.0(m，8H)，2.22(s，3H)，2.3-2.6(m，4H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，4.3-4.6(m，2H)，6.84(dd，1H)，7.0(d，1H)，7.2(m，1H)，7.75(m，2H)，7.9(s，1H)，8.0(dd，1H)   实施例12
  290(IV)   502(M+H)   93-95   (DMSO-D6)δ1.6-4.0(m，16H)，3.3(s，3H)，4.4-5.1(m，2H)，7.4(t，1H)，7.8(m，3H)，7.9-8.1(m，3H)，9.5-10.0(bm，1H)   同上18(IV)
  293(IV)   445(M+H)   66-68   (DMSO-D6)δ1.6-3.0(m，7H)，2.8(m，1H)，3.2(m，3H)，3.3(s，3H)，3.4-3.7(m，4H)，4.62(m，1H)，5.1-5.4(m，2H)，7.2(m，1H)，7.8(m，2H)，7.95(m，1H)，8.02(d，1H)，8.6(m，2H)，9.5(bs，1H)   实施例15
  339(I)   (M+H)458   (DMSO-D6)δ1.42-1.70(m，5H)，1.84-1.94(m，3H)，2.35-2.42(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.02-3.10(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，4.39-4.44(m，1H)，4.53-4.57(m，1H)，6.95-6.99(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.56-7.67(m，2H)，7.77-7.82(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)   实施例2步骤c
  340(I)   (M+H)484   156-157   (DMSO-D6)δ1.40-1.99(m，8H)，2.35-2.46(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.73-2.85(m，3H)，3.02-3.13(m，1H)，3.60-3.72(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.51-4.64(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.50(d，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.06-8.09(m，2H)，8.45-8.48(m，1H)，8.96-8.98(m，1H)   实施例2步骤c
  341(I)   (M+H)485   127-129   DMSO-D6)δ1.44-1.99(m，8H)，2.40-2.48(m，2H)，2.58-2.67(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.04-3.16(m，1H)，3.56-3.69(m，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.53-4.63(m，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.16-8.19(m，1H)，9.01(s，2H)   实施例2步骤c，采用喹喔啉-6-甲酸(由市售喹喔啉-6-甲酸甲酯水解获得)
  342(I)   (M+H)532   泡沫   (DMSO-D6)δ1.36-1.44(2H，m)，1.55-1.61(2H，m)，1.76-1.82(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.34-2.41(3H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.95(2H，t)，3.21(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，4.38-4.46(1H，m)，5.87(2H，s)，6.96-6.99(2H，m)，7.24-7.26(2H，m)，7.49(1H，d)，8.34(1H，s)   实施例2步骤c，采用3-氨基-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸(由市售3-氨基-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸甲酯水解获得)
  63(IV)   491(M+H)   127-129   (DMSO-D6)δ1.42-1.96(8H，m)，2.26(3H，s)，2.32-2.41(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.67-3.11(4H，m)，3.24(3H，s)，4.28-4.35(2H，m)，6.77-6.81(1H，m)，6.95(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.50(1H，ddd)，7.70(1H，d)，7.76-7.82(1H，m)，7.98(1H，ddd) 实施例2步骤c
  79(IV)   497(M+H)   168-169   (DMSO-D6)δ1.41-1.49(2H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.80(2H，d)，1.92(2H，dz)，2.27(3H，s)，2.38(2H，t)，2.54-2.62(2H，m)，2.77(2H，t)，2.93-3.12(2H，m)，3.40(3H，s)，4.33(2H，dt)，6.80(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.26(1H，d)，7.49(1H，d)，7.77(1H，d)   实施例2步骤c
  423(I)   (M+H)499   181-183   (DMSO-D6)δ1.44-1.63(6H，m)，1.91-1.98(3H，m)，2.36-2.39(2H，m)，2.53-2.62(4H，m)，2.76-2.90(2H，m)，3.03-3.11(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，6.96-6.99(1H，m)，7.24(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.61-7.65(1H，m)，8.39-8.47(2H，m)，9.06-9.08(1H，m)   实施例2步骤c
  578(I)   (M+H)473   145-147   (DMSO-D6)δ1.33-1.45(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)，1.76-1.94(4H，m)，2.36-2.44(2H，m)，2.55-2.64(1H，m)，2.70-2.80(3H，m)，3.03-3.15(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，4.51-4.61(1H，m)，5.08-5.20(1H，m)，6.93-7.00(2H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.57-7.63(1H，m)，8.33(1H，s)，8.50-8.62(1H，m)   实施例2步骤c
  580(I)   (M+H)500   ＞200   (DMSO-D6)δ1.43-1.65(4H，m)，1.85-1.96(3H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.54-2.62(2H，m)，2.73-3.14(4H，m)，3.40-3.47(1H，m)，4.37-4.45(1H，m)，4.53-4.62(1H，m)，6.45(1H，d)，6.93-7.00(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.33-7.59(4H，m)，11.99(1H，s) 实施例2步骤c
  419(I)   (M+H)464   ＞200   (DMSO-D6)δ1.25-1.68(5H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.22(3H，s)，2.31-2.40(2H，m)，2.60-2.78(3H，m)，2.92-3.00(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，4.36-4.49(2H，m)，5.92-6.11(1H，m)，6.91-7.06(1H，m)，7.25(1H，s)，7.30-7.41(1H，m)，7.44-7.54(1H，m)，11.86(1H，s)   实施例2步骤c
  550(I)  (M+H)484   80-85   (DMSO-D6)δ1.40-1.65(5H，m)，1.83-1.96(3H，m)，2.31-2.43(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.69-2.92(4H，m)，3.08-3.17(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，4.65-4.73(1H，m)，6.94-7.00(1H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.58-7.71(3H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.39-8.46(1H，m)，8.91-8.96(1H，m)   实施例2步骤c
  426(I)  (M+H)464   158-159   (DMSO-D6)δ1.36-1.45(2H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.72-2.79(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.49(3H，s)，3.99-4.12(1H，m)，4.34-4.51(1H，m)，6.36(1H，d)，6.90-7.06(1H，m)，7.21-7.29(1H，m)，7.42-7.54(2H，m)，7.91-8.03(1H，m) 实施例2步骤c
  416(I)  (M+H)448   133-135   (DMSO-D6)δ1.38-1.45(2H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.66-1.84(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.34-2.41(2H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.73-2.78(3H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.29-3.36(3H，m)，3.53-3.63(1H，m)，4.38-4.53(2H，m)，6.94-7.01(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.42-8.50(1H，m)   实施例2步骤c
  575(I)  (M+H)645   140-142 实施例2步骤c
  534(I)   (M+H)543   189-190   实施例2步骤c
  294(IV)   (M+H)529 泡沫   (CDCl3)δ1.32-1.45(1H，m)，1.56-1.71(2H，m)，1.79-2.01(5H，m)，2.46-2.61(3H，m)，2.79-2.87(3H，m)，2.92-3.16(4H，m)，3.36-3.42(1H，m)，4.28-4.33(1H，m)，4.79(1H，t)，6.90(2H，dd)，7.12(1H，dt)，7.49(1H，dd)，7.89(1H，ddd)，8.01(1H，dd)   实施例2步骤c
  67(IV)   (M+H)495   132-133   (CDCl3)δ1.38-1.65(2H，m)，1.73-2.04(6H，m)，2.40-2.67(3H，m)，2.72-2.89(3H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.23-3.28(3H，m)，3.33-3.53(1H，m)，4.21-4.33(1H，m)，4.61-4.86(1H，m)，6.87-6.92(2H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.55-7.70(2H，m)，8.07(1H，td)   实施例2步骤c
  83(IV)   (M+H)501   泡沫   (CDCl3)δ1.50-1.63(2H，m)，1.85-2.00(6H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.80-2.88(2H，m)，3.01(2H，s)，3.20(3H，s)，4.27-4.51(3H，m)，6.91(2H，dd)，7.13(1H，dt)，7.23(1H，d)，7.63(1H，d)   实施例2步骤c
  295(IV)   (M+H)491   (CDCl3)δ1.75-2.03(10H，m)，2.18-2.19(3H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.77-2.89(3H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.23-3.28(3H，m)，3.36-3.52(1H，m)，4.63-4.85(1H，m)，6.70-6.75(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.56-7.68(2H，m)，8.05-8.10(1H，m)   实施例2步骤c
  568(I)   (M+H)558   (DMSO-D6)δ1.21-1.95(8H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.57-2.66(1H，m)，2.72-2.77(2H，m)，3.08-3.17(1H，m)，4.08-4.13(1H，m)，4.29(2H，d)，4.40-4.46(3H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.01-8.07(2H，m)，8.40-8.43(1H，m)，8.75-8.78(2H，m)   实施例2步骤c
  296(IV)   (M+H)525   (CDCl3)δ1.58-1.68(4H，m)，1.85(2H，s)，2.00(2H，s)，2.19(3H，s)，2.51-2.59(3H，m)，2.80-2.92(3H，m)，2.98-3.16(4H，m)，3.37-3.43(1H，m)，4.33(1H，s)，4.76-4.85(1H，m)，6.72-6.74(1H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.00-8.02(1H，m) 实施例2步骤c
  471(I)   472(M+H)   δ1.40(m，2H)，1.57(m，2H)，1.79(m，2H)，1.90(m，2H)，2.40(m，2H)，2.58(m，1H)，2.79(m，2H)，2.87(m，2H)，4.30(d，2H)，4.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.13(m，2H)，7.25(d，1H)，7.43(d，1H)，7.49(d，1H)，7.65(m，2H) 实施例2步骤c
  475(I)   526(M+H)   (DMSO-D6)δ1.67-1.78(m，2H)，1.95-2.09(m，3H)，2.18-2.27(m，2H)，2.44(d 3H)，2.77-2.88(m，1H)，3.08-3.19(m，3H)，3.33-3.52(m，5H)，3.59-3.67(m，1H)，4.60-4.68(m，1H)，4.84(s，1H)，7.05(ddd，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.61(q，1H)，7.70-7.71(m，2H)，7.78-7.80(m，1H)，7.86-7.89(m，1H)，   实施例2步骤c
  569(I)   512(M+H)   (DMSO-D6)δ1.65-1.80(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.19-2.30(m，3H)，2.77-2.90(m，1H)，3.07-3.21(m，3H)，3.30-3.37(m，3H)，3.47-3.57(m，2H)，3.59-3.71(m，1H)，4.59-4.69(m，1H)，4.82-4.86(m，1H)，7.05(ddd，1H)，7.37(dd，1H)，7.49(s，2H)，7.55(t，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.92(td，1H)   实施例2步骤c
  477(I)   507(M+H)   (DMSO-D6)δ1.64-1.78(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，3.04-3.19(m，3H)，3.28-3.38(m，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.55(m，2H)，3.66(t，2H)，4.12(t，2H)，4.56-4.68(m，1H)，4.81-4.86(m，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.04(dd，1H)，7.05(ddd，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.55(t，1H)，   实施例2步骤c
  584(I)   592(M+H)   (CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.67(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.42-2.51(m，2H)，2.56(m，1H)，2.71-2.84(m，3H)，2.91-3.06(m，1H)，3.54(q，2H)，3.75-3.88(m，1H)，4.03(t，2H)，4.27(七重峰，1H)，4.68-4.82(m，1H)，4.93-5.01(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.90-7.00(m，3H)，7.25-7.32(m，3H)   实施例2步骤c
  325(I)   491(M+H) 实施例2步骤c，采用根据Journal of Heterocyclicchemistry，1972，1149页制备的酸
  585(I)   507(M+H)   (DMSO-D6)δ1.70-1.78(m，2H)，2.00-2.09(m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，3.05-3.17(m，2H)，3.24-3.40(m，2H)，3.97-4.06(m，2H)，4.44-4.52(m，2H)，4.59-4.70(m，2H)，4.73(s，2H)，4.81-4.86(m，1H)，4.91-4.93(m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.34-7.43(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，   实施例2步骤c，采用3-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸，然后加入(1M)HCl的乙醚溶液，以盐酸盐的形式形成最终化合物(HCl还切断叔丁基酯剩下酸)
  586(I)   492(M+H)   (DMSO-D6)δ1.56-1.87(3H，m)，1.94-2.17(5H，m)，3.06-3.27(7H，m)，3.50-3.78(3H，m)，4.19(2H，t)，4.57-4.69(1H，m)，4.80-4.85(1H，m)，6.98-7.10(4H，m)，7.34-7.44(2H，m)，7.57(1H，dd)   采用三氟乙酸的二氯甲烷溶液，将584(I)脱保护制备
  588(I)   551(M+H)   145   (CDCl3)δ0.09(2H，dd)，0.44(2H，dd)，0.83-0.89(1H，m)，1.67-1.78(2H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.18-2.28(4H，m)，2.78-2.89(1H，m)，3.08-3.20(4H，m)，3.34(2H，s)，3.47-3.65(3H，m)，4.59-4.68(1H，m)，4.84(1H，s)，7.05(1H，ddd)，7.36(1H，dd)，7.55(1H，t)，7.73-7.81(2H，m)，7.90(1H，t)，8.00(1H，d)   实施例2步骤c
  71(IV)   497(M+H)   (CDCl3)δ1.56(2H，qd)，1.79-1.99(8H，m)，2.19(3H，s)，2.45-2.52(2H，m)，2.60(1H，tt)，2.76-2.83(2H，m)，2.91-3.11(2H，m)，3.21(3H，s)，4.28-4.35(1H，m)，6.74(1H，d)，7.05-7.12(2H，m)，7.24(1H，d)，7.63(1H，d)   实施例2步骤c
  245(IV)   486(M+H)   120-126   (CDCl3)δ1.45-1.61(2H，m)，1.80-2.03(6H，m)，2.19(3H，s)，2.45-2.53(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.79-3.09(4H，m)，3.80-3.99(1H，m)，4.28-4.34(1H，m)，4.62-4.81(1H，m)，6.73(1H，d)，7.05-7.12(3H，m)，7.30(1H，dd)，7.47(1H，d)   实施例2步骤c，采用根据Chem.Pharm.Bull.1988，36，2253页制备的2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-6-甲酸
  297(IV)   526(M+H)   115-117   (CDCl3)δ1.42-1.64(2H，m)，1.78-1.87(3H，m)，1.93-2.01(3H，m)，2.19(3H，s)，2.44-2.51(2H，m)，2.57(1H，tt)，2.75-2.88(3H，m)，3.01-3.14(1H，m)，3.64-3.73(1H，m)，4.27-4.33(1H，m)，4.65-4.74(1H，m)，6.73(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.58(1H，d)，8.11(1H，d) 实施例2步骤c
  298(IV)   480(M+H)   120-126   (CDCl3)δ1.31-1.66(2H，m)，1.70-2.05(6H，m)，2.19(3H，s)，2.38-2.60(3H，m)，2.73-2.83(2H，m)，2.85-3.11(2H，m)，3.71-3.86(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.76-4.92(1H，m)，6.73(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，s)，7.19-7.34(1H，m)，7.57(1H，t)，7.59-7.68(1H，m)，7.73(1H，t)，8.46(1H，d) 实施例2步骤c
  214(IV)   514(M+H)   96   (CDCl3)δ1.42-1.62(2H，m)，1.74-2.02(6H，m)，2.19(3H，s)，2.44-2.61(3H，m)，2.75-2.85(3H，m)，2.95-3.11(1H，m)，3.42(2H，s)，3.45(3H，s)，3.78-3.93(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，4.64-4.81(1H，m)，6.74(1H，d)，7.02-7.15(3H，m)，7.27(1H，s)，7.38(1H，d)   实施例2步骤c
  589(I)   540(M+H)   (CDCl3)δ1.52-1.62(2H，m)，1.68(1H，d)，1.84(1H，d)，1.92(2H，d)，2.35-2.42(2H，m)，2.52-2.55(1H，m)，2.63(6H，s)，2.72-2.83(3H，   实施例2步骤c
  m)，2.99-3.13(2H，m)，3.46-3.56(2H，m)，4.38-4.45(1H，m)，4.49(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(1H，d)，7.73-7.75(2H，m)，7.81-7.83(1H，m)，8.31(1H，s)
  590(I)   556(M+H)   (DMSO-D6)δ1.43-1.62(4H，m)，1.66(1H，d)，1.85(1H，d)，1.89-1.97(2H，m)，2.35-2.44(3H，m)，2.73-2.87(3H，m)，3.11(1H，t)，3.42(3H，s)，3.52(1H，d)，4.39-4.46(1H，m)，4.50(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(1H，d)，8.36(1H，t)，8.54(1H，t)，8.67(1H，t)   实施例2步骤c
  591(I)   526(M+H)   (DMSO-D6)δ1.29-1.39(2H，m)，1.90(2H，d)，2.11-2.18(1H，m)，2.39(2H，t)，3.13(2H，t)，3.44-3.52(2H，m)，3.65-3.73(2H，m)，3.82-3.91(4H，m)，3.94-4.01(2H，m)，4.47-4.57(1H，m)，6.15(1H，d)，6.88-6.93(1H，m)，6.95(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.31(1H，t)，7.62-7.65(1H，m)，8.32-8.51(2H，m)，8.95(1H，t) 实施例2步骤c
  593(1)   536(M+H)   (DMSO-D6)δ1.42-1.63(4H，m)，1.66(1H，d)，1.84(1H，d)，1.89-1.97(2H，m)，2.32-2.45(1H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.72-2.87(3H，m)，3.08(1H，t)，3.37(3H，s)，3.48(1H，d)，4.37-4.46(1H，m)，4.46-4.55(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(1H，d)，8.21(1H，t)，8.30(1H，t)，8.48(1H，t)   实施例2步骤c
  594(I)   550(M+H)   (DMSO-D6)δ1.38-1.52(2H，m)，1.53-1.64(2H，m)，1.84(2H，d)，1.88-1.98(2H，m)，2.37-2.45(4H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.74-2.82(3H，m)，3.17(3H，s)，4.37-4.50(2H，m)，6.99(1H，dd)，7.00-   实施例2步骤c
  7.02(1H，m)，7.26(1H，d)，7.49(1H，d)，7.61(1H，d)，7.70(1H，dd)，8.23(1H，d)
  299(IV)   525(M+H)   (DMSO-D6)δ1.38-1.5(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.81-2.00(2H，m)，2.40(3H，s)，2.41-3.31(9H，m)，3.35(3H，s)，3.41-3.58(1H，m)，4.4-4.55(2H，m)，7.09(1H，d)，7.34(1H，d)，7.71(2H，m)，7.90(1H，s)，8.0(1H，m)   实施例12
  300(IV)   489(M+H)   (DMSO-D6)δ1.10(3H，t)，1.35-1.50(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，1.81-1.97(2H，m)，2.25-3.20(11H，m)，3.32(3H，s)，3.4-3.6(1H，m)，4.25-4.6(2H，m)，6.85-7.00(3H，m)，7.63-7.78(2H，m)，7.90(1H，s)，7.98-8.02(1H，m)   实施例12
  143(IV)   465(M+H)   (CDCl3)δ1.63-1.74(2H，m)，1.78-1.88(3H，m)，1.92-2.04(3H，m)，2.19(3H，s)，2.43-2.55(2H，m)，2.64(1H，tt)，2.76-2.94(3H，m)，3.13-3.27(1H，m)，4.25-4.35(2H，m)，4.82-4.90(1H，m)，6.74(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.32(1H，d)，9.19(1H，dd)   实施例2步骤c
  301(IV)   530(M+H)   (CDCl3)δ1.57-1.71(2H，m)，1.80-1.91(3H，m)，1.95-2.06(3H，m)，2.20(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.61-2.72(1H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.91-3.35(2H，m)，3.08(3H，s)，4.28-4.37(1H，m)，4.69-4.80(2H，m)，6.74(1H，d)，6.90(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.57(1H，d)，7.79(1H，dd)，8.32(1H，d)   实施例2步骤c
  572(I)   500(M+H)   (CDCl3)δ1.37-1.66(2H，m)，1.73-1.88(3H，m)，1.93-2.05(3H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.75-2.86(2H，m)，2.86-3.09(2H，m)，3.71-3.90(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，4.77-4.93(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27-7.32(3H，m)，7.54-7.67(1H，m)，7.57(1H，t)，7.74(1H，t)，8.46(1H，d)   实施例2步骤c
  120(IV)   480(M+H)   (CDCl3)δ1.46-1.66(2H，m)，1.79-2.01(6H，m)，2.19(3H，s)，2.45-2.52(2H，m)，2.59(1H，tt)，2.75-2.84(2H，m)，2.92-3.20(2H，m)，3.74-4.00(1H，m)，4.27-4.35(1H，m)，4.55-4.90(1H，m)，6.49(1H，dd)，6.74(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.76(1H，d)，7.88(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.48(1H，d)，8.57(1H，d)   实施例2步骤c，采用由Bionet Research Ltd.，HighfieldIndustrial Estate，Camel ford，Cornwall，PL329QZ，UnitedKingdom提供的酸
  145(IV)   538(M+H)   (CDCl3)δ1.35-1.73(2H，m)，1.77-1.89(3H，m)，1.92-2.06(3H，m)，2.19(3H，s)，2.43-2.64(3H，m)，2.74-2.83(2H，m)，2.83-2.94(1H，m)，3.00-3.12(1H，m)，3.38-3.54(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.76-4.92(1H，m)，6.73(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.19(1H，d)   实施例2步骤c，采用由Peakdale Inc.109East Scotland DriveBear，DE，19701-1756USA提供的酸
  240(IV)   465(M+H)   (CDCl3)δ1.62-1.74(2H，m)，1.77-1.86(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，2.33(3H，s)，2.41-2.54(2H，m)，2.65(1H，tt)，2.78-2.86(1H，m)，2.89(2H，td)，3.21(1H，td)，4.21-4.35(2H，m)，4.81-4.90(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.20(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.85(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.32(1H，d)，9.19(1H，dd)   实施例2步骤c
  267(IV)   453(M+H)   (CDCl3)δ1.62(2H，qd)，1.79-2.01(6H，m)，2.19(3H，s)，2.43-2.52(2H，m)，2.64(1H，tt)，2.74-2.85(2H，m)，3.12-3.22(1H，m)，4.26-4.32(1H，m)，4.77-4.86(1H，m)，5.24-5.33(1H，m)，6.74(1H，d)，6.84(1H，td)，7.07(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.23(1H，dd)，7.60(1H，dd)，8.06(1H，d)，8.13(1H，dt)   实施例2步骤c
  199(IV)   470(M+H)   (CDCl3)δ1.57-1.67(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，1.93-2.01(4H，m)，2.20(3H，s)，2.50(2H，td)，2.65(1H，tt)，2.82(2H，td)，2.96-3.20(2H，m)，4.28-4.35(1H，m)，4.74(2H，d)，6.73-6.75(2H，m)，7.01-7.12(3H，m)，7.28(1H，d)，7.35(1H，dd)，9.35(1H，s) 实施例2步骤c
  181(IV)   538(M+H)   (CDCl3)δ1.50-1.65(2H，m)，1.70-1.83(3H，m)，1.93-2.04(3H，m)，2.32(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.76-2.92(3H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.38-3.52(1H，m)，4.22-4.30(1H，m)，4.77-4.90(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.77(1H，d)，7.20(1H，d)，7.70(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.19(1H，d)   实施例2步骤c
  216(IV)   526(M+H)   (CDCl3)δ1.47-1.66(2H，m)，1.79-1.88(3H，m)，1.95-2.04(3H，m)，2.32(3H，s)，2.53-2.61(2H，m)，2.70(1H，tt)，2.76-2.89(3H，m)，2.99-3.13(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，4.27-4.33(1H，m)，4.63-4.77(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.77(1H，d)，7.20(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.56(1H，d)，8.09(1H，d)   实施例2步骤c
  266(IV)   480(M+H)   CDCl3)δ1.37-1.67(2H，m)，1.76-1.85(3H，m)，1.93-2.01(3H，m)，2.32(3H，s)，2.41-2.48(2H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.86-3.10(2H，m)，3.73-3.85(1H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.77-4.92(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.77(1H，d)，7.20(1H，d)，7.21-7.31(1H，m)，7.54-7.68(1H，m)，7.56(2H，t)，7.73(1H，t)，8.46(1H，d)   实施例2步骤c
  540(I)   485(M+H)   (CDCl3)δ1.69-1.84(4H，m)，1.95-2.02(4H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.65(1H，tt)，2.79-2.93(3H，m)，3.18-3.25(1H，m)，4.23-4.35(2H，m)，4.82-4.90(1H，m)，6.75(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.31(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.25(1H，dd)，8.32(1H，d)，9.19(1H，dd)   实施例2步骤c
  204(IV)   470(M+H)   (CDCl3)δ1.57-1.67(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，1.94-2.02(4H，m)，2.33(3H，s)，2.45-2.52(2H，m)，2.61-2.69(1H，m)，2.81-2.86(2H，m)，2.97-3.18(2H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.74(2H，d)，6.68(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.78(1H，d)，7.04(1H，td)，7.20(1H，d)，7.28(1H，d)，7.35(1H，dd)，9.34(1H，s).   实施例2步骤c
  104(IV)   480(M+H)   (CDCl3)δ1.49-1.63(2H，m)，1.76-2.00(6H，m)，2.33(3H，s)，2.43-2.49(2H，m)，2.59(1H，tt)，2.79-2.85(3H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.81-3.96(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.67-4.83(1H，m)，6.49(1H，dd)，6.67(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.20(1H，d)，7.76(1H，d)，7.88(1H，dd)，8.03(1H，d)，8.48(1H，d)，8.57(1H，d)   实施例2步骤c
 243(IV) 486(M+H) (DMSO-D6/CDCl3)δ1.43-1.59(2H，m)，1.73-1.98(6H，m)，2.32(3H，s)，2.43-2.48(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.91-3.40(5H，m)，4.23-4.30(1H，m)，6.68(1H，dd)，6.78(1H，d)，7.14(1H，d)，7.19(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.51(1H，s).     实施例2步骤c
 191(IV) 514(M+H) (CDCl3)δ1.46-1.59(2H，m)，1.76-2.00(6H，m)，2.32(3H，s)，2.44-2.48(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，7.78-2.85(3H，m)，3.42(3H，s)，3.45(3H，s)，3.79-3.92(1H，m)，4.23-4.30(1H，m)，4.67-4.79(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.77(1H，d)，7.02(1H，d)，7.15(1H，s)，7.20(1H，d)，7-37(1H，d)     实施例2步骤c
 519(I) 490(M+H) (CDCl3)δ1.61(2H，qd)，1.77-1.85(2H，m)，1.94-2.02(4H，m)，2.38-2.51(2H，m)，2.65(1H，tt)，2.80-2.85(2H，m)，2.95-3.14(2H，m)，4.25-4.30(1H，m)，4.73-4.77(2H，m)，6.73(1H，d)，6.75(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.03(1H，td)7.27(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.35(1H，dd)，9.49(1H，s)     实施例2步骤c
 494(I) 558(M+H) (CDCl3)δ1.48-1.71(2H，m)，1.74-1.83(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，2.42-2.50(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，2.76-2.93(3H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.77-4.90(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.30(1H，d)，7.67(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.19(1H，d)     实施例2步骤c
  238(IV)   511(M+H)   172-173   (CDCl3)δ1.53-1.63(2H，m)，1.82-1.89(3H，m)，2.00-2.05(3H，m)，2.05-2.61(3H，m)，2.80-2.84(3H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.03(3H，s)，3.77(1H，br s)，4.41-4.45(1H，m)，4.70(1H，br s)，6.99(2H，d)，7.21-7.26(1H，m)，7.44-7.54(2H，m)，7.86(2H，d)   实施例21
  496(I)   500(M+H)   (DMSO-D6)δ1.46(2H，qd)，1.54-1.61(2H，m)，1.65-1.88(3H，m)，1.89-1.97(2H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.04-3.17(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，4.39-4.56(2H，m)，6.62(1H，dd)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.49(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.97(1H，dd)，8.04(1H，dd)，8.52(1H，dd)，8.65(1H，dd)   实施例2步骤c
  483(I)   506(M+H)   (DMSO-D6)δ1.41(2H，qd)，1.53-1.62(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.43(3H，m)，2.53-2.59(3H，m)，2.74-2.80(3H，m)，4.39-4.45(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.25(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.66(1H，d)   实施例2步骤c
  302(IV   498(M+H)   (CDCl3)δ1.40-1.74(2H，m)，1.79-2.02(6H，m)，2.20(3H，s)，2.42-2.61(3H，m)，2.67(1H，td)，2.74-2.84(2H，m)，3.16(1H，t)，3.91-4.00(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，4.58-4.78(5H，m)，6.74(1H，d)，6.76-6.79(1H，m)，6.98-7.02(3H，m)，7.07(1H，dd)，7.12(1H，d)   实施例2步骤c
  303(IV)   498(M+H)   (CDCl3)δ1.42-1.61(2H，m)，1.77-1.90(3H，m)，1.93-2.03(3H，m)，2.33(3H，s)，2.41-2.49(2H，m)，2.57(1H，tt)，2.67(1H，t)，2.77-2.84(2H，m)，3.16(1H，t)，3.95(1H，d)，4.24-4.29(1H，m)，4.59-   实施例2步骤c
4.77(5H，m)，6.68(1H，dd)，6.75-6.79(2H，m)，6.97-7.00(3H，m)，7.21(1H，d)
  596(I) 518(M+H) (CDCl3)δ1.43-1.64(2H，m)，1.77-1.89(3H，m)，1.94-2.01(3H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.57(1H，tt)，2.68(1H，t)，2.76-2.83(2H，m)，3.16(1H，t)，3.94-3.97(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.58-4.63(1H，m)，4.68(2H，s)，4.76(2H，d)，6.76-6.78(2H，m)，6.98-7.00(3H，m)，7.26(1H，s)，7.31(1H，d)     实施例2步骤c
  467(I) 534(M+H) (DMSO-D6)δ1.35-1.50(2H，m)，1.52-1.65(3H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.73-2.82(3H，m)，3.37(3H，s)，3.57(2H，s)，3.60-3.71(1H，m)，4.38-4.56(2H，m)，6.98(1H，dd)，7.07(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.26(1H，d)，7.47(1H，d)，7.50(1H，d) 实施例2步骤c
  269(IV) 453(M+H) (CDCl3)δ1.55-1.68(4H，m)，1.75-2.01(4H，m)，2.33(3H，s)，2.41-2.51(2H，m)，2.64(1H，tt)，2.78-2.87(3H，m)，3.12-3.24(1H，m)，4.21-4.29(1H，m)，4.76-4.88(1H，m)，5.23-5.34(1H，m)，6.67(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.84(1H，t)，7.19-7.26(2H，m)，7.60(1H，d)，8.06(1H，s)，8.13(1H，dd)     实施例2步骤c
  597(I) 546(M+H) (CDCl3)δ1.39-1.66(2H，m)，1.73-1.86(4H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.76-2.88(2H，m)，2.98-3.12(1H，m)，3.62-3.77(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.62-4.78(1H，     实施例2步骤c
  m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.31(2H，d)，7.53(1H，dd)，7.57(1H，t)，8.12(1H，d)
  598(I)   474(M+H)   (CDCl3)δ1.58-1.75(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，1.91-2.05(4H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.71-2.90(4H，m)，3.18-3.22(1H，m)，4.27-4.33(1H，m)，4.84(1H，d)，5.55(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.95(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.31(1H，d)，8.09(1H，s)，8.46(1H，dd)，8.62(1H，dd)   实施例2步骤c
  579(I)   491(M+H)   (CDCl3)δ1.61(1H，qd)，1.75-2.02(7H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.75-2.86(3H，m)，3.12-3.21(1H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.76-4.85(1H，m)，5.23-5.32(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.16(1H，ddd)，7.30(1H，d)，7.58(1H，dd)，8.07(2H，s)   实施例2步骤c
  599(I)   487(M+H)   (CDCl3)δ1.58-1.67(1H，m)，1.75-2.02(7H，m)，2.43-2.51(3H，m)，2.59-2.68(1H，m)，2.61(3H，s)，2.76-2.85(3H，m)，3.12-3.23(1H，m)，4.23-4.28(1H，m)，4.78-4.87(1H，m)，5.30-5.38(1H，m)，6.67(1H，d)，6.75(1H，dd)，7.20(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.51(1H，d)，8.01(1H，s)   实施例2步骤c
  600(I)   507(M+H)   (CDCl3)δ1.61(1H，qd)，1.70-2.04(7H，m)，2.41-2.53(2H，m)，2.63(1H，t)，2.73-2.88(3H，m)，3.09-3.23(1H，m)，4.21-4.31(1H，m),4.74-4.86(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.19(1H，d)，7.30(1H，d)，7.55(1H，d)，8.04(1H，s)，8.19(1H，s)   实施例2步骤c
  304(IV) 505(M+H) (CDCl3)δ1.57-1.68(2H，m)，1.82-2.01(6H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.46(3H，s)，2.59-2.69(1H，m)，2.73-2.90(3H，m)，3.10-3.23(1H，m)，4.32-4.39(1H，m)，4.76-4.85(1H，m)，5.22-5.32(1H，m)，6.75(1H，d)，7.14-7.27(2H，m)，7.58(1H，dd)，8.07(2H，s)     实施例2步骤c
  601(I) 487(M+H) (CDCl3)δ1.55-1.65(1H，m)，1.75-2.01(7H，m)，2.40(3H，s)2.44-2.50(2H，m)，2.63(1H，qt)，2.73-2.86(3H，m)，3.10-3.22(1H，m)，4.22-4.28(1H，m)，4.75-4.86(1H，m)，5.22-5.34(1H，m)，6.66(1H，dd)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)，7.34(1H，s)，7.97(1H，s)，7.99(1H，d)     实施例2步骤c
  343(I) 566(M+H) (CDCl3)δ1.39-1.65(1H，m)，1.77-1.89(4H，m)，1.94-2.03(3H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.77-2.90(3H，m)，3.03-3.13(1H，m)，3.53(3H，s)，3.65-3.74(1H，m)，4.26-4.31(1H，m)，4.26(2H，s)，4.69-4.79(1H，m)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.26-7.35(3H，m)，8.00(1H，d)     实施例2步骤c
  603(I) 526(M+H) (CDCl3)δ1.49-1.58(2H，m)，1.76-1.84(3H，m)，1.90-2.01(4H，m)，2.44-2.48(2H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.78-2.82(2H，m)，2.78-3.00(5H，m)，3.15-3.19(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.96(2H，s)，6.74-6.80(2H，m)，6.99(1H，d)，7.31(1H，d)，7.66-7.70(2H，m)     实施例2步骤c
  534(I) 543(M+H)     实施例2步骤c
  3.74(1H，d)，4.25(1H，双五重峰)，4.42-4.49(2H，m)，4.76(1H，d)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.23(1H，d)，7.30(1H，d)，8.09(1H，s)，8.60(1H，d)
  5(II)   474(M+H)   实施例2步骤c
  6(II)   468(M+H)   (DMSO-D6)δ1.39-1.45(1H，m)，1.54-1.93(6H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.49-2.53(2H，m)，2.72-3.02(4H，m)，3.29-3.32(2H，m)，4.31-4.34(1H，m)，6.75-6.79(1H，m)，7.08(1H，ddd)，7.30(2H，dt)，7.49-7.56(2H，m)，7.76(1H，t)，8.24(1H，dd)   实施例2步骤c
  7(II)   453(M+H)   (DMSO-D6)δ1.45-1.69(5H，m)，1.84-1.99(3H，m)，2.40(2H，t)，2.59-2.66(1H，m)，2.73-2.92(3H，m)，3.03-3.14(1H，m)，3.69-3.76(1H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.55-4.61(1H，m)，6.78(1H，dd)，7.09(1H，ddd)，7.31(1H，dt)，7.69-7.78(2H，m)，8.49-8.65(2H，m)，9.15(1H，dd)   实施例2步骤c
  8(II)   441(M+H)   (DMSO-D6)δ1.34-1.45(2H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.56-2.63(1H，m)，2.72-2.81(3H，m)，3.05-3.14(1H，m)，4.29-4.38(1H，m)，4.51-4.61(1H，m)，5.09-5.19(1H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.61(1H，dd)，8.30(1H，s)，8.56(1H，dt)   实施例2步骤c
  305(IV)   514(M+H)   (DMSO-D6)δ1.42-1.51(2H，m)，1.60-1.93(6H，m)，2.41-2.47(2H，m)，2.41(3H，s)，2.54-2.60(1H，m)，2.72-2.80(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.60-3.71(1H，m)，4.44-4.54(2H，m)，6.59-6.64(1H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.01-8.07(1H，m)，8.50-8.54(1H，m)，8.63-8.67(1H，m)   实施例2步骤c
  306(IV)   531(M+H)   (DMSO-D6)δ1.39-1.95(8H，m)，2.40(3H，s)，2.42-2.47(2H，m)，2.55-2.63(2H，m)，2.72-2.81(2H，m)，2.94-3.09(2H，m)，3.42(3H，s)，4.14-4.32(1H，m)，4.46-4.54(1H，m)，7.10(1H，d)，7.36(1H，d)，7.49(1H，d)，7.78(1H，d)   实施例2步骤c
  307(IV)   525(M+H)   (DMSO-D6)δ1.39-1.95(9H，m)，2.42(3H，s)，2.44-2.48(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.70-2.83(2H，m)，2.99-3.10(1H，m)，3.29(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，4.46-4.58(2H，m)，7.11(1H，d)，7.36(1H，d)，7.66(2H，dd)，7.99(2H，dd) 实施例2步骤c
  308(IV)   512(M+H)   (DMSO-D6)δ1.60-4.25(18H，m)，4.55-4.80(1H，m)，5.22-5.45(1H，m)，7.05(1H，t)，7.75-7.82(2H，m)，7.85(1H，s)，8.00-8.18(2H，m)，8.60(1H，s)，9.63(1H，br s)   以与实施例15类似的方法制备，并以三氟乙酸盐的形式分离
  1(V)   509(M+H)   87-88   (DMSO-D6)δ1.11-1.18(2H，m)，1.36-1.53(4H，m)，1.63-1.78(2H，m)，2.07(2H，t)，2.48-2.52(2H，m)，2.81-2.84(4H，m)，3.01-3.04(2H，m)，3.27-3.27(3H，m)，3.49-3.50(1H，m)，4.44-4.53(1H，   实施例2步骤c
  m)，7.15-7.18(1H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.90(1H，t)，7.98-8.02(1H，m)
  2(V)   510(M+H)   (CD Cl3)δ1.38-1.48(3H，m)，1.59(1H，br s)，1.81-2.07(4H，m)，2.34(2H，t)，2.55-2.60(1H，m)，2.84-2.92(3H，m)，3.07(4H，s)，3.21(1H，br s)，3.60(1H，d)，3.68(1H，br s)，4.74(1H，br s)，6.41(1H，dd)，6.64(1H，d)，7.16(1H，d)，7.62-7.70(2H，m)，7.97-8.02(2H，m)   实施例12
  3(V)   523(M+H)   (DMSO-D6)δ1.42-1.56(4H，m)，1.64-1.86(4H，m)，2.33(2H，t)，2.54-2.61(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.28(3H，s)，3.36-3.44(1H，m)，3.48-3.57(1H，m)，4.47-4.55(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.80(1H，d)，7.91-7.95(2H，m)，8.00(1H，dt)，8.14-8.16(1H，m)   采用(3，4-二氯代-苯基)-哌啶-4-基-甲酮盐酸盐以与实施例12类似的方法制备(用三乙胺就地制备游离碱)
 310(IV)   478(M+H)   169-170   (DMSO-D6)δ1.29-1.40(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.45-2.49(1H，m)，2.68-2.79(4H，m)，3.70(3H，s)，4.10-4.17(2H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.78-6.82(2H，m)，6.98(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.30-7.34(2H，m)，7.49(1H，d)，8.30(1H，s)   实施例26，采用4-甲氧基苯基异氰酸酯
 311(IV)   466(M+H)   217   (DMSO-D6)δ1.29-1.40(2H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.44-2.49(1H，m)，2.71-2.79(4H，m)，4.11-4.17(2H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.05(2H，t)，7.25(1H，d)，7.45(2H，tt)，7.49(1H，d)，8.50(1H，s)   实施例26，采用4-氟苯基异氰酸酯
  312(IV)   494(M+H)   170-172   (DMSO-D6)δ1.29-1.40(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.43(3H，s)，2.44-2.48(1H，m)，2.71-2.79(4H，m)，4.15(2H，d)，4.38-4.45(1H，m)，6.81(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.15(1H，t)，7.24-7.27(2H，m)，7.43(1H，t)，7.49(1H，d)，8.48(1H，s)   实施例26，采用3-(甲硫基)苯基异氰酸酯
  313(IV）   462(M+H)   178-179   (DMSO-D6)δ1.22-1.34(2H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.65-1.72(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.33-2.46(3H，m)，2.61-2.76(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.22(2H，d)，4.37-4.44(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.04(1H，t)，7.18-7.31(6H，m)，7.49(1H，d)   实施例26，采用苄基异氰酸酯
  314(IV)   492(M+H)   166-167   (DMSO-D6)δ1.21-1.32(2H，m)，1.51-1.61(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.32-2.46(3H，m)，2.59-2.67(2H，m)，2.69-2.76(2H，m)，3.71(3H，s)，4.01(2H，d)，4.14(2H，d)，4.37-4.44(1H，m)，6.83-6.87(2H，m)，6.94-6.99(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.25(1H，d)，7.49(1H，d)   实施例26，采用4-甲氧基苄基异氰酸酯
  315(IV)   480(M+H)   209-210   (DMSO-D6)δ1.21-1.32(2H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.32-2.46(3H，m)，2.60-2.68(2H，m)，2.70-2.76(2H，m)，4.01(2H，d)，4.19(2H，d)，4.38-4.44(1H，m)，6.97(1H，dd)，7.05(1H，t)，7.11(2H，t)，7.24-7.29(3H，m)，7.49(1H，d)   实施例26，采用4-氟苄基异氰酸酯
MS＝用APCI+或ES+或ES-得到质谱
现给出某些中间体的制备方法。
方法A
1-(3-甲氧基-4-硝基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮
室温下，将CDI(9g)加入到在THF(200ml)中搅拌的3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10g)溶液中。1小时后，加入4-哌啶酮盐酸盐(6.9g)和三乙胺(7.8ml)，将混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，顺次用2N HCl(100ml)、饱和NaHCO3溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，经柱层析纯化(硅胶，MeOH在二氯甲烷中的混合物)，得到为黄色固体的产物(8.5g；MS：APCI+(M+H)279)。
方法B
1-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮
室温、搅拌下，将PyBrOPTM(17.3g)加入到搅拌的3-甲磺酰基苯甲酸(7.35g)、4-哌啶酮盐酸盐(5g)和Hunig氏碱(25ml)在二氯甲烷(250ml)中的混合物中。将混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)顺次洗涤。将有机层蒸发，得到的残留物经柱层析纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)，得到为稠厚油状物的产物(9.6g；MS：APCI+(M+H)282)。
方法C
1-(苯并[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-哌啶-4-酮
室温下，将CDI(4.5g)加入到在THF(100ml)中搅拌的苯并[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(5g)溶液中。1小时后，加入4-哌啶酮盐酸盐(3.7g)和三乙胺(4.3ml)，将混合物搅拌过夜。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，顺次用2M HCl(100ml)、饱和NaHCO3溶液(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到残留物，将其经柱层析纯化(硅胶，用乙酸乙酯的二氯甲烷混合物洗脱)，得到为黄色油状物的产物(2.1g；MS：APCI+(M+H)262)。
方法D
[1，4’]联哌啶基-4-醇
室温下，将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(20g)和4-羟基哌啶(6.7g)一起在含乙酸(4ml)的二氯乙烷(200ml)中搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(23g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，将残留物溶于水中，用乙醚(3×200ml)萃取，将水相碱化至pH9-10，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得到油状物(19g；与实施例9步骤1相同的化合物)。将该油状物溶于甲醇(300ml)中，用浓盐酸(5ml)处理。将混合物搅拌过夜，蒸发至干，得到为盐酸盐的标题化合物(15g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.6-2.4(m，9H)，2.8-3.5(m，8H)，3.62(m，1H)，3.95(s，1H)，9.29和9.059(bs，2H)，10.9和11.09(bs，1H)。
方法E
(4-羟基-[1，4’]联哌啶基-1’-基)-(3-甲磺酰基-苯基)-甲酮
将PyBrOPTM(25.3g)加入到搅拌的3-甲磺酰基苯甲酸(10g)、[1，4’]联哌啶基-4-醇二盐酸盐(13g，见方法D)和Hunig氏碱(34ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中。室温下，将得到的混合物搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液(300ml)和饱和盐水(300ml)顺次洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发得到油状残留物。柱层析(硅胶，20％甲醇的DCM溶液)，得到为白色固体的产物(16g；MS：APCI+(M+H)367)。
方法F
4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶
室温下，将DEAD(0.43ml)加入到三苯膦(0.72g)、3-氯-4-氟苯酚(0.403g)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g)的THF溶液中。将得到的混合物搅拌过夜，加入HCl的二噁烷溶液(2ml，4M)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物蒸发至干，加入三乙胺(5ml)。将混合物蒸发，将残留物溶于甲醇(10ml)中，置于SCX柱上(Varian，10g，SCX柱由International Sorbent Technology IsoluteFlash SCX-2提供)，先用甲醇再用10％NH3的甲醇溶液洗脱。合并碱性流分，蒸发得到为油状物的产物(0.6g)。
1H-NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ1.34-1.46(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.22-3.39(1H，m)，4.39(1H，七重峰)，6.92-6.98(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.30(1H，t)。
根据方法F类似的方法制备下列中间体：
 MS：(M+H)
  4-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶  226
  4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-哌啶   230
  4-(4-氯-2-甲氧基-苯氧基)-哌啶   242
  4-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-哌啶   226
  4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶   208
  4-对甲苯氧基-哌啶   192
  4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  4-(4-氯-苯氧基)-哌啶   212
  4-(4-氟-苯氧基)-哌啶   196
  4-(2，4-二氯-苯氧基)-哌啶   246
  4-(2-氯-4-氟-苯氧基)-哌啶   230
  4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶   214
  4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-哌啶   230
  4-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-哌啶   210
  4-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-哌啶   240
  4-(2，3-二氯-苯氧基)-哌啶   246
  4-(2，5-二氯-苯氧基)-哌啶   246
  4-(2-氯-4-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  4-[3-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酮   234
  4-(2-氯-6-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  4-[2-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-吗啉   263
  4-(4-氯-2-乙基-苯氧基)-哌啶   240
  7-(哌啶-4-基氧基)-喹啉   229
  4-(2-叔丁基-苯氧基)-哌啶   234
  4-(1，2-二氢化茚-5-基氧基)-哌啶   218
  4-(4-氯-2-环己基-苯氧基)-哌啶   294
  5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺   255
  4-(4-氯-2-异噁唑-5-基-苯氧基)-哌啶   279
  4-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  4-苯氧基-哌啶   178
  4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-哌啶   260
  4-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-哌啶   226
  5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-苯甲腈   237
  4-(2，4-二氯-3-甲基-苯氧基)-哌啶   260
  4-(2-乙基-4-氟-苯氧基)-哌啶   224
  4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-哌啶   297
方法G
4-氨基-3-乙氧基-苯甲酸
将氢氧化钾(0.278g)加入3-氟-4-硝基苯甲酸(0.4g)的乙醇(7ml)溶液中，将反应物用微波(300W，100℃)处理5分钟。将反应混合物用2NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸(0.325g)。
在氢气气氛(1巴)下，将3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸(0.31g)用5％披钯木炭处理3小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液剩下产物，为米色固体(0.245g；MS：ES-(M-H)180)。
方法H
3，4-双甲磺酰基-苯甲酸
向3-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯(0.5g)的DMSO溶液中加入NaSO2Me。将反应混合物加热至100℃24小时。加入水、乙醚和乙酸乙酯(1∶1∶1)混合物，将得到的混合物用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，浓缩得到残留物，将其经层析纯化(用80％乙酸乙酯/20％己烷洗脱)得到3，4-双甲磺酰基-苯甲酸叔丁基酯(366mg)。1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)1.59(9H，s)，3.50(3H，s)，3.52(3H，s)，8.37-8.65(3H，m)。
向3，4-双甲磺酰基-苯甲酸叔丁基酯(0.366g)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，将反应混合物搅拌3小时。将混合物蒸发，用乙醚研磨残留物，得到标题化合物(0.29g；MS：APCI+(M+H)279)。
方法I
4-氨基甲酰基-5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸
向4-氰基-5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.5g)的THF/H2O(3∶1；16ml)溶液中加入LiOH(0.102g)。加入盐酸(2M)，将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，蒸发溶剂得到4-氰基-5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸和标题化合物的混合物。该混合物不经进一步纯化直接使用。1H NMR(299.944MHz，DMSO-D6)δ3.62(3H，s)，7.99(1H，s)。
方法J
3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸
向3-磺基-苯甲酸(1g)和碳酸钾(1.2g)在二甲基乙酰胺(10ml)中的悬浮液中加入异丁基碘(0.65ml)。在150℃下，通过微波(600W)将混合物加热15分钟。将反应混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间，分离水层，用HCl(2N)酸化至pH1，用乙酸乙酯(100ml)萃取。蒸发萃取液得到残留物，将其经快速层析纯化(Biotage 12S，用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸，29∶70∶1洗脱)，得到为白色固体的标题产物(0.34g)。
1H NMR(399.98MHz，DMSO-D6)δ0.98(6H，d)，2.03(1H，七重峰)，3.29(2H，d)，7.81(1H，t)，8.16(1H，ddd)，8.27(1H，dt)，8.38(1H，t)。
根据与方法J中所述类似的方法制备3-环丙基甲磺酰基-苯甲酸。MS：(M-H)239；1H NMR(DMSO-D6)δ0.06-0.10(2H，m)，0.40-0.45(2H，m)，0.82-0.89(1H，m)，3.34(2H，d)，7.80(1H，t)，8.14(1H，d)，8.28(1H，d)，8.39(1H，s)。
方法K
3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
向3-羟基苯甲酸甲酯(5.7g)和2-溴乙基甲醚(5.2g)的二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入碳酸铯(24.3g)。将反应混合物搅拌12小时。然后将混合物分配在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂。残留物经快速层析纯化(Biotage 12M，先用异己烷再用MeOH∶二氯甲烷2∶98洗脱)得到为无色油状物的产物(5.3g)。
1H NMR：(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.75(2H，t)，3.89(3H，s)，4.15(2H，t)，7.13(1H，ddd)，7.32(1H，t)，7.57(1H，dd)，7.62(1H，dt)。
根据与方法K中所述类似的方法制备3-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸甲酯。1H NMR：(299.944MHz，CDCl3)1.49(9H，s)，3.91(3H，s)，4.56(2H，s)，7.13-7.68(4H，m)。
方法L
3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸
向3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(5.3g)在四氢呋喃(200ml)中的悬浮液中加入氢氧化锂一水合物(5.3g)，接着加入水直至得到均相溶液。将反应混合物搅拌12小时，酸化，并分配在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到无色固体(3.6g)。
1H NMR：(DMSO-D6)δ3.31(3H，s)，3.67(2H，t)，4.14(2H，t)，7.20(1H，ddd)，7.41(1H，t)，7.44(1H，dd)，7.53(1H，dt)。
根据与方法L中所述类似的方法制备3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-苯甲酸。
根据与方法L中所述类似的方法制备3-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸。1H NMR(299.944MHz，DMSO-D6)δ2.51(9H，s)，4.74(2H，s)，7.18(1H，dq)，7.38(1H，m)，7.41(1H，m)，7.55(1H，dt)，13.03(1H，s)。
方法M
4-(2-羧基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(17.43g)和2-苯基丙烯酸(18g)的异丙醇(500ml)溶液在回流下加热4天。过滤得到的沉淀，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(17g；MS：APCI+(M+H)335)。
方法N
5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸
向5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.49g)在THF(12ml)和水(4ml)中的溶液中加入LiOH(0.098g)。将反应混合物搅拌2小时。加入乙酸，将产物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液得到为固体的标题化合物(0.110g)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ3.18(3H，s)，7.32-7.33(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)。
方法O
以类似于6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(见实施例25)的方法，用市售的5-甲基-1，8a-二氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯制备5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸。以类似于上述6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸及其酯的方法制备6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸和6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
方法P
4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸的制备步骤1：4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯
Figure C0181068301481
用10分钟向4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1g)的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加入32％的过乙酸。室温下，将反应混合物搅拌48小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用水洗涤1次，用亚硫酸钠水溶液洗涤2次，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到为固体的副标题化合物(1.012g)。
1H NMR(399.978MHz，CDCl3)δ3.58(3H，s)，4.00(3H，s)，4.27(2H，s)，7.96-7.99(2H，m)，8.04-8.06(1H，m)。
步骤2：4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸
向4-甲基-1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1g，从步骤1中得到)的MeOH(7ml)溶液中滴加入氢氧化钠(0.6g)的水(5ml)溶液。室温下，将反应混合物搅拌1小时，用水稀释，在冰/水浴中冷却。用HCl(1N)缓慢酸化至pH 2，得到沉淀，通过过滤分离得到为固体的标题化合物(0.595g)。
1H NMR(399.978MHz，DMSO-D6)δ3.49(3H，s)，4.91(2H，s)，7.90-8.03(3H，m)。
方法Q
4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，4’]联哌啶的制备
步骤a：4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，4’]联哌啶基-1’-甲酸叔丁基酯
向溶解于含1-Boc-4-哌啶酮(0.71g)的THF(5ml)和1，2-二氯乙烷(10ml)中的4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-哌啶(0.7g)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.926g)和乙酸(0.18g)。在RT下16小时后，加入NaOH水溶液(1M)和二氯甲烷，将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到残留物，将其经层析纯化(二氯甲烷∶甲醇90∶10)得到副标题产物(1.1g；MS：APCI+(M+H)439)。步骤b：4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-[1，4’]联吡啶
将步骤a产物溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。室温下16小时后，将溶液蒸发，得到标题化合物，为TFA盐。通过加入NaOH水溶液(1M)，用二氯甲烷萃取，然后蒸发溶剂，释放出游离碱(0.7g；油状物；MS：APCI+(M+H)339)。
3-甲磺酰基-5-硝基-苯甲酸和3-氰基-5-甲磺酰基-苯甲酸可根据EP-A1-556674中所述方法制备。
2-氨基-5-MeSO2-苯甲酸可根据J.Org.Chem.(1953) 18 1380中所述方法制备。
3-乙磺酰基-苯甲酸可根据J.Chem.Soc.1946，763中所述方法制备。
3-甲基氨磺酰基-苯甲酸和3-二甲基氨磺酰基-苯甲酸可根据DE2133038中所述方法制备。3-甲基氨磺酰基-苯甲酸1H NMR：(399.98MHz，DMSO-D6)δ7.42(3H，d)，7.63(1H，q)，7.76(1H，t)，8.01(1H，m)，8.18(1H，dt)，8.31(1H，t)，13.48(1H，s)。
其它中间体可通过文献方法、文献方法的改进制备，或者从市场上买到。例如：
·(2-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基)甲基羧酸、2-{1-[磺酰氯]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮和(1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮-8-基)甲基羧酸由Salor(Aldrich Chemical Company Inc 1001West Saint PaulAvenue Milwaukee，WI 53233USA)提供；
·[4-氨基-5-(异丙基-磺酰基)-噻吩-3-基]羧酸、[3-甲基-5-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-异噁唑-4-基]羧酸、3-氰基-4-(吡咯-1-基)-噻吩-5-基)羧酸、4-异丙基硫烷基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羧酸以及1-环丙基-5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-羧酸、(5-(异噁唑-3-基)-噻吩-2-基)磺酰氯、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲醛、4-氯-1H-吡唑-3-基甲醛和1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基甲醛由Maybridge Chemical Company Ltd.；Trevillett，Tintagel，Cornwall Pl34 0HW，UK提供；
·(5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)羧酸通过由Maybridge ChemicalCompany Ltd.(详见上)提供的酯水解得到；
·(4-氯-5-甲基-3-硝基-吡唑-1-基)甲基羧酸、(5-甲基-3，4-二硝基-吡唑-1-基)甲基羧酸和(2，4-二硝基-咪唑-1-基)甲基羧酸由ASINEXLtd.，6Schukinskaya ulitsa，Moscow 123182，Russia提供；
·(6-(咪唑-1-基)-吡啶-3-基)羧酸和2-甲基-2-([1，2，4]三唑-1-基)-丙酸由Bionet Research Ltd，3Highfield Industrial Estate，Camelford，Cornwall PL329QZ，UK提供；以及
·(2-甲基-[1，8]萘啶-3-基)羧酸、(2-甲基-[1，6]萘啶-3-基)羧酸和(5-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基)-甲基羧酸由Peakdale FineChemicals Ltd.，7Brookfield Industrial Estate，Glossop，Derbyshire，SK13 6LQ，UK提供；
实施例28
药理分析：钙通量[Ca2+]i测定
人嗜酸性粒细胞
按以前说明的方法(Hansel等，J. Immunol.Methods，1991，145，105-110)，从EDTA抗凝外周血中分离出人嗜酸性粒细胞。室温下，将该细胞再悬浮(5×106ml-1)于低钾溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO3 8.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl2 1.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)中，并且加载5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)达1小时。加载后，以200g将细胞离心5分钟，再以2.5×106ml-1浓度悬浮于LKS中。然后以每孔25μl的量，将细胞转移至96孔FLIPr板(聚D赖氨酸板，BectonDickinson提供，用5μM纤连蛋白预孵育2小时)上。以200g将该板离心5分钟，将细胞用LKS(200μl；室温)洗涤2次。
将实施例化合物先溶解于DMSO中，加入化合物使终浓度为0.1％(v/v)DMSO。加入A50浓度的eotaxin开始测定，采用FLIPR(荧光成象读板仪，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A)监测fluo-3荧光的瞬时增加(IEx＝490nm和IEm＝520nm)。
人嗜酸性粒细胞趋化性
按以前说明的方法(Hansel等，J Immunol.Methods，1991，145，105-110)，从EDTA抗凝外周血中分离出人嗜酸性粒细胞。室温下，以10×106ml-1的浓度，将该细胞再悬浮于RPMI中，该RPMI中含有200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸链霉素并补充10％HIFCS。
在37℃下，将嗜酸性粒细胞(700μl)与7μl溶媒或化合物(溶于10％DMSO中，所要求终浓度的100×)预孵育15分钟。通过将28μ1含有一定浓度的实施例化合物或者溶剂的一定浓度的eotaxin(0.1-100nM)加入到该趋化板的的下部孔，在趋化板(ChemoTx，3μM孔，Neuroprobe)中加样。然后在所述孔上放置滤膜，向该滤膜的上面加入25μl嗜酸性粒细胞悬浮液。在37℃下，在95％空气/5％CO2湿度培养箱中，将板孵育1小时，以发生趋化。
从滤膜之上小心吸取含有尚未迁移的细胞的培养基，将其弃去。将滤膜用含有5mM EDTA的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤，以除去任何粘附细胞。通过离心(300xg，5分钟，室温)沉淀已穿过滤膜迁移的细胞，移出滤膜，将上清液转移至96孔板(Costar)的各孔中。通过加入28μl含有0.5％Triton x 100的PBS，接着进行两个循环的冷冻/解冻，将沉淀的细胞裂解。然后将该细胞裂解液加入到上清液中。根据Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法，通过测定上清液中嗜酸性粒细胞过氧化酶的活性，对迁移的嗜酸性粒细胞数目定量。
发现所述实施例化合物是eotaxin介导的人嗜酸性粒细胞趋化性的拮抗剂。
实施例29
分离的豚鼠气管
(参见例如Harrison，R.W.S.，Carswell，H.和Young，J.M.(1984)European J.Pharmacol.，106，405-409)。
通过颈部离位处死雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)，取出整个气管。清除粘附的结缔组织，然后以每3个软骨带的宽度，将该气管切成六个环状部分，然后将其悬浮于20ml含有Krebs-Henseleit溶液的器官浴中，该溶液含有以下组分(mM)：NaCl 117.6、NaH2PO40.9、NaHCO3 25.0、MgSO4 1.2、KCl 5.4、CaCl2 2.6和葡萄糖11.1。将该缓冲液保持在37℃下，用含有5％CO2的氧气充气。向该Krebs溶液中加入吲哚美辛(2.8μM)，以防止环加氧酶产物合成引起的平滑肌紧张的发生。将这些气管环悬于两个平行的钨丝钩之间，一个钩连在Ormed束等角力传感器(Ormed beam isometric force transducer)上，另一个钩连在器官浴中的固定支持物上。在2通道Sekonic平板图表记录仪上，记录等角力(isometric force)的变化。
实验方案
在各实验开始，将1g的力加到该组织上，用60分钟的平衡期使其恢复原状，直至达到稳定的静止紧张度(resting tone)。然后，在每段组织中，以0.5log10单位递增，建立累积组胺浓度效应(E/[A])曲线。然后将该组织洗涤，大约30分钟后，加入试验化合物或溶媒(20％DMSO)。孵育60分钟后，测定对组胺的第二个E/[A]曲线。
以第一次曲线最大值的百分数记录收缩反应。
数据分析
分析实验E/[A]曲线数据，以评估试验化合物存在或不存在时组胺的效能(P[A50]值)。接着采用下列公式计算试验化合物的亲和力(pA2值)：
        log(r-1)＝log[B]+pA2
其中r＝试验化合物存在下的[A]50/拮抗剂不存在下的[A]50，[B]是试验化合物的浓度。发现所述实施例化合物是H1拮抗剂。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐：
Figure C018106830002C1
其中：
t是1；
n和q独立是0或1；
m和p都是1；
X是C(O)、O、S、S(O)2或NH；
Y是OH；
T是C(O)；
R1是被1个或以上氟，氯，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；
R3是芳基或杂环基；
其中除另有说明外，以上所述的芳基和杂环基部分是未取代的或被以下基团取代：
卤素；OH；SH；NO2；氧代基；氰基；
C1-6烷基，其是未取代的或被卤素、OC(O)C1-6烷基、S(O)2R48或苯基取代，其中所述苯基任选被卤素、C1-6烷基、S(O)2R38或C(O)NR39R40取代；
C1-6烷氧基，其是未取代的或被卤素、C1-6烷氧基、NHCO2(C1-6烷基)、CO2R4、NR5R6、或任选被卤素或NO2取代的苯基取代；
C1-6烷硫基；C1-6卤代烷硫基；C3-10环烷基；NR7R8；NR9C(O)R10；CO2R11；C(O)NR12R13；C(O)R14；S(O)dR15；S(O)2NR42R43；NR44S(O)2R45；
杂环基，其是未取代或被以下基团取代：卤素；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；CN；NO2；C1-6烷氧基；C1-6卤代烷氧基；
SCN；CN；SO3H或其碱金属盐；
d是0、1或2；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R39独立是氢；
C1-6烷基；未取代的或被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代的芳基；或未取代的或被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代的杂环基；
R40、R42、R43和R44独立是氢；C1-6烷基；或未取代的或被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代的杂环基；
R38是未取代的或被卤素、羟基或C3-10环烷基取代的C1-6烷基；C3-6链烯基；
R15、R45和R48独立是未取代的或被卤素、羟基或C3-10环烷基取代的C1-6烷基；或C3-6链烯基；
其中所述杂环基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并[1，2a]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃鎓基、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基、吡唑并吡啶、嘌呤、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯并噻嗪基、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基；或其N-氧化物，S-氧化物或S-二氧化物。
2.一种权利要求1的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中芳基是苯基或萘基。
3.一种权利要求1的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中q是0。
4.一种权利要求1的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中n是O。
5.一种权利要求1的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中X是O。
6.一种式(Ia”)化合物或或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐：
其中：
T是C(O)；
n是0或1；
m是1；
p是1；
R50，R51和R52独立是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3是芳基或杂环基；
其中以上的芳基和杂环基部分是未取代的或被以下基团取代：卤素；OH；SH；NO2；氧代基；
未取代的或被卤素、OC(O)C1-6烷基、任选被卤素或C1-6烷基取代的苯基取代的C1-6烷基；未取代的或被卤素、CO2R4、NR5R6、任选被卤素或NO2取代的苯基取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C3-7环烷基；NR7R8；NR9C(O)R10；CO2R11；C(O)NR12R13；C(O)R14；S(O)2R15；SCN；CN；SO3H或其碱金属盐；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立是氢、C1-6烷基或苯基；
R15是C1-6烷基；
其中所述杂环基是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氢苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并[1，2a]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃鎓基、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基、吡唑并吡啶、嘌呤、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯并噻嗪基、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基；或其N-氧化物，S-氧化物或S-二氧化物。
7.一种权利要求1的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；该化合物以式(If)表示：
Figure C018106830005C1
其中R1、n、t和R3按权利要求1中定义。
8.一种权利要求1或7的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中R3是苯基或杂环基，其未取代或被以下基团取代：卤素；羟基；硝基；氰基；氨基；未取代或被S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2苯基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)kR46；C1-4卤代烷硫基；C(O)NH2；NHS(O)2(C1-4烷基)；S(O)2NH2；S(O)2NH(C1-4烷基)或S(O)2N(C1-4烷基)2，其中k是0、1或2，R46是C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C3-7环烷基(C1-4烷基)。
9.一种权利要求6的化合物或其N-氧化物；或其药学上可接受的盐；其中R3是苯基或杂环基，其未取代或被以下基团取代：卤素；羟基；硝基；氰基；氨基；未取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)kR46；C(O)NH2；其中k是0、1或2，R46是C1-4烷基。
10.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，它包括：
(a)使式(II)的化合物：
Figure C018106830006C1
与式(III)的化合物偶合：
Figure C018106830006C2
其中L是适当的离去基团，并且在反应过程中，变量Y和T未保护或被保护；
(b)将式(XX)的化合物：
Figure C018106830006C3
用式(XXI)的胺还原性胺化：
(c)在式(XVIII)的化合物存在下，在F-R1上进行氟置换反应：
Figure C018106830006C5
其中R1、X、T、Y、q、m、p、n、t和R3如权利要求1中定义。
11.一种药用组合物，它包含权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
12.权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘或鼻炎的药物中的用途。
13.权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗一般感冒或流感或者其它与呼吸道病毒感染相关的迹象和/或症状的药物中的用途。
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