ES2311772T3 - Intermedios de bipiperidinas sustituidas y sus derivados. - Google Patents

Intermedios de bipiperidinas sustituidas y sus derivados. Download PDF

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Aaron Rigby
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Abstract

Un compuesto de fórmula (XIIIa): (Ver fórmula) en la que: L 2 es hidrógeno, terc-butoxicarbonilo o bencilo; t es 1; m y p son 1; X es O; R 1 es cualquier fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC1 - 4 o alcoxiC1 - 4, o R 1 es fenilo sustituido por R 35 y R 36 ; R 35 es hidrógeno, ciano, S(O)2(alquiloC1 - 4), S(O)2(haloalquiloC1 - 4), halógeno, alquiloC1 - 4, haloalquiloC1 - 4, alcoxiC1 - 4 o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR 120 R 130 , NR 90 C (O)R 100 , S(O)2R 150 , S(O)2NR 42 R 43 o NR 44 S(O)2R 45 ); R 36 es hidrógeno, halógeno o alquiloC1 - 4; R 90 R 10 , R 120 R 130 R 42 , R 43 y R 44 son, independientemente, hidrógeno, alquiloC1 - 6 o fenilo; y, R 150 y R 45 son, independientemente, alquiloC1 - 6 o fenilo.

Description

Intermedios de bipiperidinas sustituidas y sus derivados.
La presente solicitud es una división de la solicitud de patente europea nº 01920053.4, concedida ya como EP-B-1274701.
La presente invención se refiere a derivados de [1,4']bipiperidina N-protegidos y N-no sustituidos (intermedios) que son útiles en la preparación de derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica (por ejemplo como moduladores de la actividad de los receptores de la quimiocina (tal como el CCR3), o como antagonistas de los H1). La solicitud de patente internacional WO98/05292 describe ciertos derivados de [1,4']bipiperidina.
La solicitud de patente europea nº 01920053.4 describe compuestos farmacéuticamente activos de fórmula (I):
1
en la que:
\quad
q, s y t son, independientemente, 0 ó 1;
\quad
n y r son, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\quad
m y p son, independientemente, 0, 1 ó 2;
\quad
X es CH_{2;} C(O), O, S, S(O), S(O)_{2} o NR^{37}; a condición de que cuando m y p son ambos l, entonces X no es CH_{2};
\quad
Y es NHR^{2} u OH;
\quad
T es C(O), C(S), S(O)_{2} o CH_{2};
\quad
R^{1} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, arilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} y R^{17} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6}, arilalquiloC_{1-4} o COalquiloC_{1-6};
\quad
R^{3} es alquiloC_{1-6} {opcionalmente sustituido por halógeno, CO_{2}R^{4} o ftalimida}, CR^{3a}R^{3b}R^{3c},
\quad
alqueniloC_{2-4} {opcionalmente sustituido por arilo o heterociclilo}, cicloalquiloC_{3-7} (opcionalmente sustituido por alquiloC_{1-4}, arilo u oxo}, cicloalqueniloC_{3-7} {opcionalmente sustituido por oxo, alquiloC_{1}-_{6} o arilo}, arilo, heterociclilo, tioarilo o tioheterociclilo;
\quad
R^{3a} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6} o cicloalquiloC_{3-7}; R^{3b} es arilo, heterociclilo, S(O)_{2}arilo o S(O)_{2}hetero- ciclilo; y R^{3c} es alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-4}, hidroxi,
\quad
heterociclilalquiloC_{1-4} o arilo;
\quad
en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos por: halógeno, OH, SH, NO_{2}, oxo, alquiloC_{1-6} {él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC(O)alquiloC_{1-6}, S(O)_{2}R^{48}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como uno o dos átomos de cloro o flúor), alquiloC_{1-6}, S(O)_{2}R^{38} o C(O)NR^{39}R^{40}), naftiloxi (él mismo opcionalmente sustituido por halo o alqueniloC_{2-6}), cicloalquiloC_{3-10} (él mismo opcionalmente sustituido por alquiloC_{1-4} u oxo) o NR^{41}C(O)OCH_{2}(fluoren-9-ilo)}, NR^{41}C(O)OCH_{2}(fluoren-9-ilo), alcoxiC_{1-6} {él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxiC_{1-6}, NHCO_{2}(alquiloC_{1-6}), CO_{2}R^{4}, NR^{5}R^{6} o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO_{2})}, alquil(C_{1-6})tio, haloalquil(C_{1-6})tio, cicloalquiloC_{3-10}, NR^{7}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{10}, CO_{2}R^{11}, C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)R^{14}, S(O)_{d}R^{15}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43}, NR^{44}S(O)_{2}R^{45}, fenilo {él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2} alcoxiC_{1-6} (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OH o piridinilo), fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2} alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6})}, heterociclilo {él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6})}, fenoxi {él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloal- quiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6})}, SCN, CN, SO_{3}H (o una sal de un metal alcalino del mismo), metilendioxi o difluorometilendioxi; cuando arilo es fenilo los sustituyentes adyacentes pueden unirse para formar, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, un resto dihidrofenantreno;
\quad
d es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{4} R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{37}, R^{39}, R^{40},R^{41}, R^{42}, R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6}, arilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6});
\quad
R^{15}, R^{38}, R^{45} y R^{48} son, independientemente, alquiloC_{1-6} (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloal- quiloC_{3-10}), alqueniloC_{3-6}, arilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alquiloC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6}) o heterociclilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, alqui- loC_{1-6}, haloalquiloC_{1-6}, CN, NO_{2}, alcoxiC_{1-6} o haloalcoxiC_{1-6});
\quad
o un N-óxido del mismo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. o un solvato del mismo; a condición de que:
\quad
cuando m y p son ambos 1, n, q y r son todos 0, T y X son ambos S(O)_{2}, y R^{1} es metoxifenilo entonces R^{3} no es propilo; cuando m, p, q y r son todos 1, n es 0, Y es NH_{2}, T es CO y R^{1}X es (CH_{3})_{2}N entonces R^{3} no es 3,5-dibromo-4-aminofenilo, 1-metilindol-3-ilo o 1-(\underbar{terc}-butoxi*carbonil)indol-3-ilo; y cuando m y p son ambos 1, n, q y r son todos 0, T es CO, X es NH y R^{1} es 3-(4-fluorobencil)bencimidazol-2-ilo entonces R^{3} no es 4-fluorofenilo.
La solicitud de patente europea nº 01920053.4 describe también compuestos farmacéuticamente activos de fórmula (Ia):
2
en la que:
\quad
T es C(O), C(S), S(O)_{2} o CH_{2};
\quad
n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
\quad
m y p son, independientemente, 0, 1 ó 2 (pero ambos son especialmente 1);
\quad
R^{35} es hidrógeno, ciano, S(O)_{2}(alquiloC_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquiloC_{1-4}), halógeno, alquiloC_{1-4}, haloalquiloC_{1-4}, alco- xiC_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR^{12'}R^{13'}, NR^{9'}C(O)R^{10'}, S(O)_{2}R^{15'}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43} o NR^{44}S(O)_{2}R^{45});
\quad
R^{36} es hidrógeno, halógeno o alquiloC_{1-4};
\quad
R^{3} es C_{1-6} alquilo {opcionalmente sustituido por halógeno, CO_{2}R^{4} o ftalimida}, cicloalquiloC_{3-7} {opcionalmente sustituido por alquiloC_{1-4} u oxo}, arilo o heterociclilo;
\quad
en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos por: halógeno, OH, SH, NO_{2}, oxo, alquiloC_{1-6} (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, OC(O)alquiloC_{1-6}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halo o alquiloC_{1-6}), naftiloxi (él mismo opcionalmente sustituido por halo o alqueniloC_{2-6}) o NR^{4}C(O)OCH_{2}(fluoren-9-ilo)), alcoxiC_{1-6} (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno, CO_{2}R^{4}, NR^{5}R^{6} o fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por halógeno o NO_{2})) alquil(C_{1-6})tio, nitro, cicloalquiloC_{3-7}, NR^{7}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{10}, CO_{2}R^{11}, C(O)NR^{12}R^{13}, C(O)R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por NO_{2} o alcoxiC_{1-6} (él mismo opcionalmente sustituido por OH o piridinilo)), fenoxi, SCN, CN, SO_{3}H (o una sal de un metal alcalino del mismo) o metilendioxi; cuando arilo es fenilo los sustituyentes adyacentes pueden unirse para formar, junto con el anillo de fenilo, un resto dihidrofenantreno;
\quad
R^{4} R^{5}, R^{6} R^{7}, R^{8}, R^{9} R^{9'}, R^{10}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{12'} R^{13}, R^{13'}, R^{14} R^{42} R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6} o fenilo;
\quad
R^{15}, R^{15}' y R^{45} son, independientemente, alquiloC_{1-6} o fenilo;
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (XIIIa):
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
L^{2} es hidrógeno, terc-butoxicarbonilo o bencilo;
\quad
t es 1;
\quad
m y p son 1;
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es cualquier fenilo sustituido con uno o más flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}, o R^{1} es fenilo sustituido por R^{35} y R^{36};
\quad
R^{35} es hidrógeno, ciano, S(O)_{2}(alquiloC_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquiloC_{1-4}), halógeno, alquiloC_{1-4}, haloalquiloC_{1-4}, alco- xiC_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR^{12'}R^{13'}, NR^{9'}C(O)R^{10'}, S(O)_{2}R^{15'}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43} o NR^{44}S(O)_{2}R^{45});
\quad
R^{36} es hidrógeno, halógeno o alquiloC_{1-4};
\quad
R^{9}, R^{10'}, R^{12'}, R^{13'}, R^{42}, R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6} o fenilo; y,
\quad
R^{15'} y R^{45} son, independientemente, alquiloC_{1-6} o fenilo.
\quad
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (XIII) (también denominado un compuesto de fórmula (II) en el procedimiento que se describe a continuación):
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4 
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en la que R^{1}, X, t, p y m son como se definió anteriormente.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (XIV):
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L* es BOC o un grupo bencilo; y R^{1}, X, t, p y m son como se definió anteriormente.
En un aspecto aún adicional R^{1} es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} (especialmente metilo) o alcoxiC_{1-4} (especialmente metoxi); por ejemplo R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro, metilo o metoxi. Por ejemplo, R^{1} es 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
\newpage
Un compuesto de fórmula (I), en la que s es 0, se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (II):
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6 
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con un compuesto de fórmula (III):
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7
en la que L es un grupo saliente adecuado, y las variables Y y T están opcionalmente protegidas durante el curso de la reacción mediante grupos protectores habituales conocidos en la técnica y se desprotegen en una etapa separada o durante la elaboración de la reacción. Por ejemplo:
\bullet
cuando T es carbonilo, L puede ser OH y el acoplamiento se puede realizar en presencia de un agente de acoplamiento (tal como hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio, (conocido como PYBROPT®), cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o N,N'-carbonil-diimidazol, u otro agente de acoplamiento conocido por un experto en la técnica); o
\bullet
cuando T es sulfonilo, L puede ser cloro y el acoplamiento se puede realizar en presencia de una base apropiada (tal como carbonato de potasio) en un disolvente adecuado (tal como acetona).
Un compuesto de fórmula (I), en el que s es 1, R^{47} es hidrógeno y T es CO, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II), en la que m y p son ambos 1, con un isocianato O=C=N-(CH_{2})_{n}(CH_{2})_{r}-R^{3}.
Un compuesto de fórmula (II) se puede preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula (IV) (que es un ejemplo de un compuesto de fórmula (XIV)):
8 
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por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IV), en el que X es O, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
9 
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con un compuesto de fórmula (VI):
10
en presencia de NaBH(OAc)_{3} y ácido acético.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (1), en el que s, n, q y r son todos 0 y T es CO, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
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11
con un ácido: R^{3}CO_{2}H. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIII) desprotegiendo un compuesto de fórmula (XIV):
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12
en la que L* es BOC o un grupo bencilo. Un compuesto de fórmula (XIV) se puede preparar realizando una reacción de desplazamiento de flúor en FR^{1} en presencia de un compuesto de fórmula (XV):
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13
Un compuesto de fórmula (XV) se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XVII):
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14
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (XVI) y (XVII) se pueden preparar usando o adaptando métodos descritos en la técnica.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Algunos ejemplos ilustran como se pueden usar los compuestos de la presente invención en la preparación de compuestos de fórmulas (I) o (Ia). En el método y ejemplo, y a menos que se indique de otra forma:
(i)
cuando se dan, se citan los datos de ^{1}H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz ó 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD_{3}SOCD_{3}) o CDCl_{3} como disolvente, a menos que se indique de otro modo;
(ii)
los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en los casos en los que se indica, la ionización se efectuó mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente se reseñan solamente iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ion citado es el ion de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii)
los compuestos de los títulos y subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa AUTONOM de Beilstein informationssysteme GmbH;
(iv)
a menos que se indique de otra manera, el HPLC de fase reversa se realizó usando una columna de sílice de fase reversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra; y
(v)
se han usado las siguientes abreviaturas:
15 
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Método 1
Este método ilustra la preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina.
Etapa a
Carboxilato de terc-butil-4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidina
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (41,0 mL) a una disolución de trifenilfosfina (62,9 g) en tetrahidrofurano (800 mL) a 0ºC. Después de 15 minutos se añadió 3,4-diclorofenol (39,1 g), después de 15 minutos más se añadió gota a gota 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (48,3 g) en tetrahidrofurano (400 mL) a lo largo de 30 min. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante16 horas y se concentro hasta un volumen pequeño. La purificación por cromatografía (acetato de etilo : iso-hexano 95:5) dio el compuesto del subtítulo como un aceite (61,3 g).
MS: APCI(+ve): 246 (M-BOC+2H).
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Etapa b
4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina
Se disolvió el producto de la Etapa a en diclorometano (600 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (300 mL). Después de 24 horas a temperatura ambiente se evaporó la disolución y la goma resultante se trituró en éter para dar el producto del subtítulo como un sólido (36,6 g). La base libre se liberó por adición de NaOH (2M) acuoso y extracción con acetato de etilo seguido de evaporación del disolvente para dar el compuesto del título como una goma (25 g).
^{1}H RMN: \delta(CDCl_{3}) 1,77 (1H, s ancho), 2,05-2,26 (4H, m), 3,20-3,49 (4H, m), 4,61 (1H, s), 6,69-7,52 (3H, m).
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Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico, 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidina, y el acetato de [4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(3-metanosulfonil-fenil)-metanona.
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Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (Método 1; 1,5 g) en 1,2-dicloroetano (21 mL). Se añadió 1-Boc-4-piperidona (1,21 g) seguida de NaBH(OAc)_{3} (1,81 g) y ácido acético (0,37 g). Después de 18 horas a temperatura ambiente se añadieron una disolución acuosa de NaOH (1M) y éter dietílico. El producto se extrajo con éter dietílico, se secaron con MgSO_{4} los extractos orgánicos combinados y se concentraron. La purificación por cromatografía en sílice (diclorometano : metanol 92:8) dio el producto del subtítulo (1,97 g).
MS: APCI(+ve): 429 (M+H)
\newpage
Etapa b
4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidina
Se disolvió el producto de la Etapa a en diclorometano (30 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (15 mL). Después de 4 horas a temperatura ambiente se evaporó la disolución y la goma resultante se trituró en éter para dar la sal trifluoroacetato del producto del subtítulo como un sólido (1,15 g). La base libre se liberó por adición de NaOH (2M) acuosa y extracción con acetato de etilo seguido de evaporación del disolvente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,68 g).
^{1}H RMN: \delta(CDCl_{3}) 1,38-1,51 (2H, m), 1,74-2,02 (6H, m), 2,38-2,50 (3H, m), 2,56-2,61 (2H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,14-3,18 (2H, m), 4,22-4,28 (1H, m), 6,73-7,32 (3H, m).
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Etapa c
Acetato de [4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(3-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se disolvió el producto de la Etapa b (0,15 g) en THF (4 mL), se añadieron hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PYBROP®; 0,235 g), ácido 3-metilsulfonilbenzoico (0,091 g) y N,N-di-iso-propiletilamina (0,238 mL). Después de 18 horas a temperatura ambiente se añadieron acetato de etilo y disolución acuosa de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con acetato de etilo, se secaron con Na_{2}SO_{4} los extractos orgánicos combinados y se concentraron. La purificación por HPLC de fase reversa (con un sistema eluyente en gradiente (de 45% de MeCN/NH_{4}OAc_{ac} (0,1%) a 95% de MeCN//NH_{4}OAc_{ac} (0,1%)) dio el compuesto del título (0,095 g).
^{1}H RMN: \delta(DMSO-D6) 1,44-1,94 (8H, m), 2,37-2,77 (5H, m), 3,07-3,55 (6H, m), 4,40 (1H, m), 4,50-4,53 (1H, m), 6,96-8,02 (7H, m).
Punto de fusión: a 60-61ºC se convierte en una goma.
Punto de fusión de la base libre: 154ºC.
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Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico, del 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinilo, y de la (4-amino-3-metox-fenil)-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
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Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Etapa a, usando 4-(3,4-difluorofenoxi)piperidina para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,48 g).
MS: APCI(+ve): 397 (M+H).
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Etapa b
4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinilo
Este compuesto se preparó por el método del Ejemplo 1, Etapa b, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,36 g).
MS: APCI(+ve): 297 (M+H)
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Etapa c
(4-amino-3-metoxi-fenil)-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
Este compuesto se preparó por el método del Ejemplo 1, Etapa c, usando ácido 4-amino-3-metoxibenzoico para dar el compuesto del título como una goma (0,133 g).
^{1}H RMN: \delta(CDCl_{3}) 1,50-1,60 (2H, m), 1,85-1,93 (4H, m), 2,04-2,08 (2H, m), 2,58-2,62 (2H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 2,86-2,90 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,25-4,30 (1H, m), 6,50-6,61 (1H, m), 6,65 (1H, dd), 6,70-6,75 (1H, m), 6,85 (1H, dt), 6,94 (1H, s), 7,01-7,09 (1H, m).
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Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico, de la 4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']bipiperidina, y de la [4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2-metanosulfonil-fenil)-metanona.
Etapa 1
Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
Se añadió a 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (200 g, 1,01 mol) en tetrahidrofurano (THF) (1.500 mL), 4-hidroxipiperidina (78,1 g, 0,77 mol). La disolución espesa resultante se agitó durante 30 minutos antes de enfriar la mezcla de reacción con hielo/agua, se añadió entonces ácido acético (47 mL) (exotérmico) lo que provocó precipitación. Se dejó calentar la suspensión espesa a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (236 g, 1,12 mol) que se lavó con THF (500 mL). La suspensión espesa resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción (2.000 mL) para dar una disolución. Se extrajo entonces la disolución con éter dietílico (3 x 1.800 mL). Se basificó la fase acuosa con NaOH ac al 10% (950 mL) y se extrajo con diclorometano (DCM) (3 x 1.500 mL). Se secaron (MgSO_{4}) las capas combinadas de DCM, se filtraron y se eliminó el disolvente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso amarillo, (177 g, 81%; MS: (M+H) 285).
Etapa 2
Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
A una disolución de terc-butóxido de potasio (139,0 g, 1,24 mol) en THF (500 mL) se le añadió una disolución del producto de la Etapa 1 (176,2 g, 0,62 mol) en THF (1.000 mL). Se agitó 10 minutos la mezcla de reacción antes de la adición de 3,4-diclorofluorobenceno (122,8 g, 0,74 mol), esto provocó una coloración verde que posteriormente se decoloró. Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 90 minutos. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente antes de la adición de NaHCO_{3} saturado (1.600 mL). Se separaron las capas y se retiró la capa orgánica para dejar un semisólido de color naranja. Se disolvió el sólido en DCM (1.500 mL) y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente. Al sólido resultante se le añadió metil terc-butil éter (MTBE) (54 mL) e iso-hexano (1.000 mL) para dar una suspensión espesa que se agitó toda la noche. Se filtró entonces la suspensión espesa y se lavó con isohexano (200 mL) y se secó el sólido in vacuo a 50ºC para dar el compuesto del subtítulo como un polvo claro, (211,6 g, 80%; MS: (M+H) 429).
Etapa 3
Preparación de 4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']bipiperidina
Se disolvió el producto de la Etapa 2 (10,15 g, 23,6 mmol) en diclorometano (150 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (40 mL, 519 mmol) y se agitó la disolución resultante. Después de 90 minutos se eliminaron el diclorometano y el ácido trifluoroacético en un evaporador rotatorio. El aceite resultantes se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y NaOH ac 2M (100 mL). Se separaron las capas y se extrajeron las orgánicas con ácido cítrico ac al 10% (100 mL). Se separaron las capas y la acuosa se basificó con NaOH ac 2M y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}), se filtraron y se eliminó el disolvente para dar el producto del subtítulo como un aceite amarillo claro que solidificó al dejarlo estar (4,62 g, 59%; MS: (M+H) 329).
Etapa 4
Preparación de [4-(3,4-dicloro-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (55 mL, 0,63 mol) a lo largo de 10 minutos a una suspensión agitada de ácido 2-metanosulfonil-benzoico (7,1 g, 0,036) en DCM (550 mL) que contenía DMF (0,5 mL). Se agitó entonces la disolución durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó entonces la disolución para dar un sólido que se volvió a disolver en diclorometano y evaporó de nuevo para dar un sólido amarillo. Se disolvió el cloruro de ácido sólido en DCM (275 mL) y se añadió a lo largo de 10 minutos a una disolución agitada del producto de la Etapa 3 (11,0 g, 0,033 mol) y trietilamina (15,4 mL, 0,11 mol) en diclorometano (125 mL). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se lavó entonces la disolución con agua (500 mL), NaOH ac 1M (500 mL) y agua (2 x 500 mL). Se secaron (MgSO_{4}) las fases orgánicas, se filtraron y se eliminó el disolvente para dar una espuma de color amarillo claro. Se trituró la espuma con éter dietílico para dar el compuesto del título (12,96 g, 76%).
Punto de fusión 141ºC.
^{1}H RMN: (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 - 1,63 (1H, m), 1,72 - 2,04 (6H, m), 2,42 - 2,68 (2H, m), 2,73 - 2,92 (3H, m), 3,00 - 3,08 (1H, m), 3,23 (1H, s), 3,28 (2H, s), 3,34 - 3,40 (1H, m), 3,46 - 3,52 (1H, m), 4,21 - 4,30 (1H, m), 4,62 - 4,68 (1H, m), 4,80 - 4,86 (1H, m), 6,72 - 6,76 (1H, in), 6,97 - 7,00 (1H, m), 7,28 - 7,32 (1H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,56 - 7,61 (1H, m), 7,64 - 7,70 (1H, m), 8,05 - 8,10 (1H, m).
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico, y de 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-[1,4']bipiperidinilo.
Etapa a
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
A una disolución de 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-piperidina (0,7 g) disuelta en THF (5 mL) y 1,2-dicloroetano (10 mL) con 1-Boc-4-piperidona (0,71 g) se le añadieron NaBH(OAc)_{3} (0,926 g) y ácido acético (0,18 g). Después de 16 horas a RT (por sus siglas en inglés, temperatura ambiente) se añadieron una disolución acuosa de NaOH (1M) y diclorometano y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron con agua los extractos orgánicos combinados, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dejar un residuo que se purificó por cromatografía (diclorometano : metanol 90:10) para dar el producto del subtítulo (1,1 g; MS: APCI^{+}(M+H) 439).
Etapa b
4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-[1,4']bipiperidinilo
Se disolvió el producto de la Etapa a en diclorometano (20 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (5 mL). Después de 16 horas a temperatura ambiente se evaporó la disolución para dejar el compuesto del título como una sal de TFA (por sus siglas en inglés, ácido trifluoroacético). La base libre (0,7 g; aceite; MS: APCI+(M+H) 339) se liberó por adición de NaOH acuoso (1M) y extracción con diclorometano seguida de evaporación del disolvente.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (XIIIa):
16
en la que:
\quad
L^{2} es hidrógeno, terc-butoxicarbonilo o bencilo;
\quad
t es 1;
\quad
m y p son 1;
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es cualquier fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}, o R^{1} es fenilo sustituido por R^{35} y R^{36};
\quad
R^{35} es hidrógeno, ciano, S(O)_{2}(alquiloC_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquiloC_{1-4}), halógeno, alquiloC_{1-4}, haloalquiloC_{1-4}, alco- xiC_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR^{12'}R^{13'}, NR^{9'}C(O)R^{10'}, S(O)_{2}R^{15'}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43} o NR^{44}S(O)_{2}R^{45});
\quad
R^{36} es hidrógeno, halógeno o alquiloC_{1-4};
\quad
R^{9'} R^{10}, R^{12'} R^{13'} R^{42}, R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6} o fenilo; y,
\quad
R^{15'} y R^{45} son, independientemente, alquiloC_{1-6} o fenilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos o tres de fluoro, cloro, metilo o metoxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
6. Un compuesto de fórmula (XIII):
17
en la que:
\quad
t es 1;
\quad
m y p son 1;
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es cualquier fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}, o R^{1} es fenilo sustituido por R^{35} y R^{36};
\quad
R^{35} es hidrógeno, ciano, S(O)_{2}(alquiloC_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquiloC_{1-4}), halógeno, alquiloC_{1-4}, haloalquiloC_{1-4}, alco- xiC_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR^{12'}R^{13'}, NR^{9'}C(O)R^{10'}, S(O)_{2}R^{15'}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43} o NR^{44}S(O)R^{45});
\quad
R^{36} es hidrógeno, halógeno o alquiloC_{1-4};
\quad
R^{9'}, R^{10'} R^{12'} R^{13'}, R^{42}, R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6} o fenilo; y,
\quad
R^{15'} y R^{45} son, independientemente, alquiloC_{1-6} o fenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos o tres de: fluoro, cloro, metilo o metoxi.
9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
11. Un compuesto de fórmula (XIV):
18
en la que:
\quad
L* es BOC o un grupo bencilo.
\quad
t es 1;
\quad
m y p son 1;
\quad
X es O;
\quad
R^{1} es cualquier fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{14} o alcoxiC_{1-4}, o R^{1} es fenilo sustituido por R^{35} y R^{36};
\quad
R^{35} es hidrógeno, ciano, S(O)_{2}(alquiloC_{1-4}), S(O)_{2}(haloalquiloC_{1-4}), halógeno, alquiloC_{1-4}, haloalquiloC_{1-4}, alco- xiC_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno o por un grupo C(O)NR^{12'}R^{13'}, NR^{9'}C(O)R^{10}, S(O)_{2}R^{15'}, S(O)_{2}NR^{42}R^{43} o NR^{44}S(O)_{2}R^{45});
\quad
R^{36} es hidrógeno, halógeno o alquiloC_{1-4};
\quad
R^{9'}, R^{10'}, R^{12'}, R^{13'}, R^{42}, R^{43} y R^{44} son, independientemente, hidrógeno, alquiloC_{1-6} o fenilo; y,
\quad
R^{15'} y R^{45} son, independientemente, alquiloC_{1-6} o fenilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más de flúor, cloro, alquiloC_{1-4} o alcoxiC_{1-4}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{1} es fenilo sustituido por uno, dos o tres de fluoro, cloro, metilo o metoxi.
14. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es 3,4-diclorofenilo.
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