KR100896546B1 - Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체 - Google Patents

Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물은 CCR-3에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 또한 기재한다.
<화학식 I>
Figure 112007012247153-pct00018
상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, X 및 T는 명세서에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
CCR-3 억제, 염증, 알레르기, 기도 질환

Description

ＣＣＲ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체 {PIPERAZINE DERIVATIVES WITH CCR3 INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007012247153-pct00001
상기 식에서,
Ar은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알킬티오 또는 C3-C8-시클로알킬로 임의 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 할로, 시아노, 카르복시이거나, 히드록시 또는 할로로 임의 치환 된 C1-C8-알킬, 또는 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알콕시이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시이거나, 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 또는 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알콕시이고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시 또는 메틸이고;
X는 결합 또는 C2-C8-알케닐이고;
T는 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-할로알킬카르보닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의 치환된 시클릭 기이고,
단, R1 및 R2가 둘 다 수소인 경우, R3은 히드록시가 아니다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"임의 치환된"은 해당 기가 하나 이상의 위치에서 그 앞에 나열된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내고, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 할로는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된 앞서 정의한 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬티오"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬티오는 C1-C4-알킬티오이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 고리 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이 중 어느 것이든 1개 이상의, 보통은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음)과 같은 모노시클릭기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시 클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
본원에서 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소쇄를 나타낸다. 바람직하게는 "C2-C8-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이다.
본원에서 사용된 "적어도 하나의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는 포화되거나 불포화될 수 있고, 예를 들면 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 트리아진, 옥사진, 티아졸, 모르폴리노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인단 또는 인덴을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릭 고리는 이속사졸, 티오펜 및 퀴놀린을 포함한다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-할로알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 앞서 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬 또는 C1-C8-알콕시를 각각 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 뒤따르는 청구항에서, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"라는 용어 또는 "포함하는"과 같은 활용형은 기술된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만 그 밖의 어떤 정수 또는 단계 또는 정 수 또는 단계의 군을 배제하지는 않는 것을 의미함을 이해할 것이다.
유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물 중 바람직한 것은
Ar이 할로로 임의 치환된 페닐이고;
R1, R2 및 R3이 각각 수소이고;
X가 결합 또는 C2-C8-알케닐이고;
T가 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬카르보닐로 임의 치환된 시클릭 기인 화합물을 포함한다.
유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물 중 추가로 바람직한 것은
Ar이 할로로, 특히 도시된 메틸렌기에 부착된 탄소 원자에 대해 파라 위치에서 할로로 임의 치환된 페닐이고;
R1, R2 및 R3이 각각 수소이고;
X가 결합 또는 C2-C4-알케닐이고;
T가 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 불포화 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카르보닐로 임의 치환된 시클릭 기인 화합물을 포함한다.
화학식 I로 나타내어지는 화합물 중 다수는 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기 산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예컨대 불산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들면 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 부가염이 포함된다. 이러한 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염 형성 절차에 의해 제조할 수 있다.
산성 기, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 익히 공지된 염기와 염을 형성할 수 있고, 적합한 이들 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 포함된다. 이러한 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염 형성 절차 에 의해 제조할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우, 상기 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별적인 광학 활성 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물 모두를 포함한다.
특히 바람직한 구체적인 본 발명의 화합물은 이하의 실시예에 기재된 것이다.
또한, 본 발명은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단 계; 및
(ii) 생성물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007012247153-pct00002
Figure 112007012247153-pct00003
상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, X 및 T는 상기 정의한 바와 같고,
Q는 클로로 또는 플루오로이다.
상기 방법은 피리딘을 불화술포닐 또는 염화술포닐과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 이와 유사하게, 예를 들어 이하의 본원 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (DCM) 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민 (TEA)을 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 II의 화합물은 신규하며, 하기 화학식 IV의 화합물을 도시된 N-과 -COOCH2-W 사이의 결합을 절단하는 시약을 이용하여 가수분해함으로써 화학식 II의 화합물을 기질로부터 분리시켜 -COOCH2-W를 수소로 치환하여 제조할 수 있다.
Figure 112007012247153-pct00004
상기 식에서, Ar, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, W는 도시된 메틸렌기에 화학적으로 결합된 고체상 기질을 나타낸다. 상기 반응은 기질에 결합된 아미노 화합물을 기질로부터 분리하기 위한 공지된 방법을 이용하여, 또는 이와 유사하게, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 반응은 산성 조건하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매의 혼합물을 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나, 불화술포닐 또는 염화술포닐을 제조하기 위한 공지된 절차에 의해 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 아미노 화합물을 알킬 요오다이드와 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 이와 유사하게, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본원에서 "왕(Wang)-요오다이드 수지"로 일컬어지는 하기 화학식 V의 화 합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007012247153-pct00005
Figure 112007012247153-pct00006
상기 식에서, Ar, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민 (DIPEA / 휘니히 염기)과 같은 비친핵성 산 스캐빈저의 존재하에 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 50℃ 내지 80℃이나, 바람직하게는 약 55℃이다.
화학식 V의 화합물은 상응하는 하기 화학식 VII의 1차 알콜을 요오드와 반응시켜, 예를 들면 이미다졸과 같은 염기 및 트리아릴포스핀의 존재하에 테트라히드로푸란 (THF) 및 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 중에서 반응시키는 것과 같은 공지된 절차를 이용하여, 편리하게는 10℃ 내지 40℃의 온도, 예를 들어 실온에서 제조할 수 있다.
Figure 112007012247153-pct00007
상기 식에서, W는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 치환되거나 치환되지 않은 벤질 피페라진을 제조하기 위한 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물 (화학식 IX의 수지-기재 화합물은 이하 "왕 파라-니트로페놀 수지" 또는 "왕-PNP 수지"라고 언급됨)과 반응시켜, 또는 이와 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007012247153-pct00008
Figure 112007012247153-pct00009
상기 식에서, R3은 상기 정의한 바와 같고, W는 고체상 기질이다. 상기 반응은 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃이나, 바람직하게는 실온이다. 화학식 VIII의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 할로포르메이트를 알콜과 반응시키기 위한 공지된 절차를 이용하여, 또는 이와 유사하게, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 바와 같이, p-니트로페닐 클로로포르메이트를 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007012247153-pct00010
상기 식에서, W는 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응은 유기 염기, 예를 들어 N-메틸-모르폴린의 존재하에 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매를 이용하여 편리하게 수행한다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃이나, 바람직하게는 실온이다.
화학식 X의 수지-기재 화합물은, 예를 들어 폴리스티렌의 골격 벤젠 고리에 부착된 p-히드록시메틸-치환된 페녹시알킬을 갖는 왕 수지와 같은 개질된 폴리스티렌 수지로서 시판된다.
유리 형태인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태인 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 회수되어 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
이하 다르게는 "본 발명의 물질"이라고도 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 물질은 CCR-3 수용체 길항제로서 작용하여 염증성 세포, 특히 호산구의 침윤 및 활성을 억제하고 알레르기성 반응을 억제한다. 본 발명의 물질의 억제 특성은 하기 분석법으로 입증할 수 있다:
인간 CCR-3을 발현하는 재조합 세포는 맥아 응집소 (WGA) 폴리비닐톨루이덴 (PVT) SPA 비드 (아머샴 제품)에 의해서 세포 표면상의 당단백질 중 탄수화물 잔기와 WGA 사이의 특이적인 상호작용을 통해 포획된다. [125I]-인간 에오탁신 (아머샴 제품)은 CCR-3 수용체에 특이적으로 결합하여 [125I]-인간 에오탁신을 SPA 비드에 근접하게 한다. [125I]-인간 에오탁신으로부터 나온 방사된 a-입자는 근접성으로 인해 비드 중의 형광단을 여기시키고, 빛을 생산한다. 용액 중의 유리 [125I]-인간 에오탁신은 섬광체에 근접해 있지 않으므로, 빛을 생산하지 않는다. 그러므로, 섬광 계수는 시험 화합물이 에오탁신과 CCR-3의 결합을 억제하는 정도의 척도이다.
분석 완충액의 제조: 5.96 g HEPES 및 7.0 g 염화나트륨을 증류수에 용해시키고, 1 M 수성 CaCl2 (1 ml) 및 1M 수성 MgCl2 (5 ml)을 첨가한다. NaOH로 pH를 7.6으로 조정하고, 증류수를 이용하여 용액의 최종 부피를 1 l로 한다. 이어서, 5 g 소 혈청 알부민 및 0.1 g 아지드화나트륨을 용액 중에 용해시키고, 생성된 완충액을 4℃에서 저장한다. 컴플리트(COMPLETE)TM 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (뵈링거 제품)를 사용일에 완충액 50 ml마다 첨가한다.
균질화 완충액의 제조: 트리스-베이스 (2.42 g)를 증류수에 용해시키고, 염산으로 용액의 pH를 7.6으로 조정하고, 용액을 증류수로 희석시켜 최종 부피를 1 l로 한다. 생성된 완충액을 4℃에서 저장한다. 컴플리트TM 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 사용일에 완충액 50 ml 마다 첨가한다.
막의 제조: CCR3을 안정적으로 발현시키는 융합성 래트 호염기구 백혈병 (RBL-2H3) 세포를 효소-비함유 세포 해리 완충액을 이용하여 조직 배양 플라스크에서 꺼내고, 인산염-완충화된 염수에 재현탁시킨다. 세포를 원심분리하고 (800 g, 5분), 펠렛을 세포 1 g 당 1 ml 균질화 완충액을 사용하여 빙냉 균질화 완충액에 재현탁시키고, 30분 동안 얼음상에서 인큐베이션한다. 세포를 얼음상에서 유리 유발과 유봉으로 10회 타격하여 균질화한다. 균질물을 원심분리하고 (800 g, 5분, 4℃), 상청액을 추가로 원심분리하고 (48,000 g, 30분, 4℃), 펠렛을 10% (v/v) 글리세롤을 함유하는 균질화 완충액에 재용해시킨다. 막 제조물의 단백질 함량을 브래드포드법으로 추정하고 (Anal. Biochem. (1976) 72:248), 분취물을 스냅 동결하고 -80℃에서 저장한다.
옵티플레이트TM 마이크로플레이트 (캔버라 팩커드(Canberra Packard) 제품) 의 1웰 당 250 ㎕의 최종 부피로 분석을 수행한다. 마이크로플레이트의 선택된 웰에 5% DMSO (0.01 nM 내지 10 μM의 농도)를 함유하는 분석 완충액 중 시험 화합물의 용액 50 ㎕를 첨가한다. 총 결합을 결정하기 위하여, 5% DMSO를 함유하는 분석 완충액 50 ㎕를 다른 선택된 웰에 첨가한다. 비특이적 결합을 결정하기 위하여, 5% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 100 nM 인간 에오탁신 (알앤디 시스템즈 제품) 50 ㎕를 추가의 선택된 웰에 첨가한다. 모든 웰에 5% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중 50 ㎕ [125I]-인간 에오탁신 (아머샴 제품)을 250 pM의 농도로 첨가하고 (1 웰 당 50 pM의 최종 농도를 얻기 위해), 분석 완충액 중 WGA-PVT SPA 비드 50 ㎕를 첨가하고 (1 웰 당 비드 1.0 mg의 최종 농도를 얻기 위해), 분석 완충액 중 단백질 100 ㎍의 농도인 막 제조물 100 ㎕를 첨가한다 (1 웰 당 단백질 10 ㎍의 최종 농도를 얻기 위해). 이어서, 플레이트를 4시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 플레이트를 탑실(TOPSEAL)-STM (캔버라 팩커드 제품)로 제조사 지침에 따라 밀봉한다. 캔버라 팩커드 탑카운트를 이용하여 생성된 섬광을 계수하는데, 각 웰을 1분 동안 계수한다. 통상적인 방식으로 농도-억제 곡선으로부터 50% 억제가 이루어지는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 결정한다.
하기 실시예의 화합물의 IC50 값은 상기 분석에서 대략 1 μM 이하이다. 예를 들면, 실시예 1, 2 및 3의 화합물의 IC50 값은 각각 0.257, 0.290 및 0.056 μM 이다.
본 발명의 물질이 CCR-3의 결합을 억제하는 것과 관련하여, 본 발명의 물질은 CCR-3에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 물질은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 예를 들면 조직 손상, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환 진행의 감소를 야기한다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도되는 천식을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 천식이 포함된다. 또한 천식의 치료는, 예를 들어 천명(wheezing) 증상을 나타내고, 의료적으로 중요한 확립된 환자 카테고리이자 현재는 발단기 또는 초기상 천식환자라고 종종 규정되는 "유아 천명"이라고 진단되거나 진단가능한 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식성 질병을 "유아 천명 증후군"으로 지칭함).
천식의 치료에서 예방적 효과는 증상 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 감소, 폐 기능 개선 또는 개선된 기도 과민성으로 증명될 것이다. 이는 또한 다른 대증 요법, 즉, 증상 발작이 발생했을 때, 이러한 증상 발작을 제한 또는 중단시키거나 이를 의도로 하는 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성 감소로 증 명할 수 있다. 천식에서의 예방적 잇점은 특히 "아침에 악화되는" 경향이 있는 대상체에서 분명할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 천식환자 중 상당한 비율에서 보편적인 확인된 천식적 증상이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉, 보통 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에 나타나는 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병으로는 만성적 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐포, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 의한 기도 과민성의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크룹성, 만성적 또는 프티노이드 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 진폐증 (반복적인 먼지 흡입에 의해 유발되는 만성이든 급성이든 기도 폐쇄를 주로 동반하는 염증성, 보통 직업적인 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 물질의 소염 활성, 특히 호산구 활성 억제와 관련된 소염 활성과 관련하여, 본 발명의 물질은 또한 호산구 관련 장애의 치료, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련된 것), 예를 들어 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다-호산구증가증의 치료 뿐만 아니라 예를 들면 뢰플러 증후군에 의한 또는 이에 동반되는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충성 (특히 후생동물성) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 녹내장 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 물질은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반 루프스, 천포창, 후천성 표피 수포증 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 물질은 또한 그 밖의 질환 또는 질병, 특히 염증 요소를 갖는 질환 또는 질병의 치료, 예를 들면 결막염, 건조 각막결막염, 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 질병, 알레르기성 비염을 비롯한 코 관련 질환, 및 위장관의 염증성 질병, 예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 대장 질환의 치료에 사용될 수 있다.
염증성 질병, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제함에 있어서의 본 발명의 물질의 효과는 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염 증성 질병의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 물질은 또한 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물과 같은 다른 약물과 병용하기 위한 공동치료제로서 유용한데, 특히 상기 언급한 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성 증강제로서 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 물질은 고정된 제약 조성물에서 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 이전 또는 이후에나 다른 약물과 동시에 별도로 투여될 수 있다.
상기 소염제 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코스테로이드 수용체 아고니스트, 예를 들어 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO　03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTB4 길항제, 예를 들어 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예를 들어 몬텔루카스트, 프란 루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 아고니스트, 예를 들어 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (염산염은 비오잔(Viozan) (등록상표) - 아스트라제네카); PDE4 억제제, 예를 들어 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo) (등록상표) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (비크 굴덴), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-프라우), 아로필린 (알미랄 프로데스파마), PD189659 / PD168787 (파르케-다비), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스), T-440 (다나베), KW-4490 (교와 하꼬 고교), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것; A2a 아고니스트, 예를 들어 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083에 기재된 것; 및 A2b 길항제, 예를 들어 WO 02/42298에 기재된 것이 포함된다.
상기 기관지확장제 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시), 및 글리코피롤레이트가 포함되나, 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것; 및 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들어 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염 및 본원에 참고로 포함되는 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식
Figure 112007012247153-pct00011
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 및 WO 05/044787의 화합물이 포함된다.
공동-치료용 항히스타민 약물로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테르페나딘 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299에 기재된 것이 포함된다.
본 발명의 물질과 하나 이상의 스테로이드, 베타-2 아고니스트, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은 예를 들면 COPD 또는, 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 물질과 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 조합은 예를 들면 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 물질과 소염제 약물의 다른 유용한 조합은 다른 케모킨 수용체 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-프라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]- 메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), 및 WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한 상기 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 유효량을 CCR-3에 의해 매개되는 질병, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 CCR-3에 의해 매개되는 질병, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 물질은 임의의 적합한 경로로, 예를 들면, 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 흡입으로 (예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어 염증성 대장 질환의 치료에서) 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을, 임의로 이를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재 한 바와 같은 공동-치료제, 예를 들어 소염제 또는 기관지확장제 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들면 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 1개 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 1개 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1개 이상의 증량제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 예를 들면 임의로 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터 보호해 주는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께, 입자 직경이 10 마이크로미터 이하인 화학식 I의 화합물를 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 구성하는 경우, 이는 예를 들면 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공용매 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁화된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들어 미분화 형태인 본 발명의 물질, (B) 흡 입가능한 형태인 본 발명의 물질을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태인 본 발명의 물질과 함께 흡입 디바이스를 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태인 본 발명의 물질을 함유하는 흡입 디바이스를 포함한다.
본 발명을 실행하는 데에 사용된 본 발명의 물질의 투여량은, 물론 예컨대 치료할 구체적인 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.01 내지 30 mg/kg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
하기 화학식 XI의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법을 이하에 기재한다.
Figure 112007012247153-pct00012
상기 식에서, Ar, X 및 T는 하기 표에 나타낸다. 표는 또한 특징적인 질량 분석 데이타를 나타낸다 ([MH]+).
Figure 112007012247153-pct00013
출발 물질의 제조
왕-PNP 수지
4-니트로페닐클로로포르메이트 (260 g, 1.30 mmol)를 500 ml 디클로로메탄 (DCM) 중의 용액으로서, 1000 ml DCM 및 N-메틸모르폴린 (196 ml, 1.79 mmol)에 현탁된 왕 수지 (p-벤질옥시벤질 알콜 수지, 칼비오켐-노바바이오켐 제품, 350 g, 0.60 mmol)에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 메탄올, DCM 및 에테르를 사용하여 연속으로 세척하여 왕 파라-니트로페놀 수지를 수득하였다. [IR. 1761.5 cm-1; 로딩 1.20 mmol/g].
왕-요오다이드 수지
피페리딘-4-일 메탄올 (40.3 g, 350 mmol)을 DMF 중 116.4 mmol 왕-PNP 수지 93 g의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 메탄올, DCM 및 최종적으로 에테르로 연속으로 세척하여 왕-피페리디닐 메탄올 수지 (왕-PM 수지)를 수득하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (THF) 및 아세토니트릴 (1000 ml, 1:1 v/v)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (91.8 g, 350 mmol), 요오드 (88.83 g, 350 mmol) 및 이미다졸 (23.83 g, 350 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 여과한 후, 다량의 DMF, DCM 및 메탄올로 세척하여 왕-요오다이드 수지를 수득하였다.
실시예 1
[1-[1-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일-메틸]-4-(4-플루오로벤질)-피페라진
1-(4-플루오로벤질)피페라진 (2.26 g, 11.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.00 ml, 11.66 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 왕-요오다이드 수지 (4.00 g, 5.83 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 55℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 수지를 DMF (8 x 40 ml), 메탄올 (2 x 50 ml) 및 DCM (12 x 40 ml)으로 연속으로 세척하였다. 이어서, 수지를 실온에서 40분 동안 트리플루오로아세트산 / 디클로로메탄의 혼합물 (50 ml, 1:1 v/v)로 처리하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 회백색 고체 (4.42 g)를 수득하였다 [MH+ 292.06]. 잔류물을 염기성 수지 (앰벌리스트(AMBERLYST)TM A-21)와 함께 교반하여 화학식 II의 수지 중간체 I을 수득하였다.
트리에틸아민 (382 mg, 3.77 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드 (738 mg, 3.77 mmol)를 DCM (20 ml) 중 수지 중간체 I (1 g, 3.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 [용출액으로 메탄올-DCM 혼합물 (1:19 v/v)을 이용하는 실리카겔]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 [MH+ 451.2].
실시예 1에서 이용한 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
1-[1-(2,5-디메톡시벤젠술포닐)피페리딘-4-일메틸]-4-(4-플루오로벤질)피페라진
1-(4-플루오로벤질)피페라진 (2.26 g, 11.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.00 ml, 11.66 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 왕-요오다이드 수지 (4.00 g, 5.83 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 55℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 수지를 DMF (8 x 40 ml), 메탄올 (2 x 50 ml) 및 DCM (12 x 40 ml)을 사용하여 연속으로 세척하였다. 이어서, 수지를 트리플루오로아세트산 / 디클로로-메탄의 혼합물 (50 ml, 1:1 v/v)로 실온에서 40분 동안 처리하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 회백색 고체 (4.42 g)를 수득하였다 [MH+ 292.06]. 잔류물을 염기성 수지 (앰벌리스트TM A-21)와 함께 교반하여 화학식 II의 수지 중간체 I을 수득하였다.
트리에틸아민 (382 mg, 3.77 mmol) 및 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (892 mg, 3.77 mmol)를 DCM (20 ml) 중 수지 중간체 I (1 g, 3.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 [용출액으로 메탄올-DCM 혼합물 (1:19 v/v)을 이용하는 실리카겔]로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 [MH+ 492.2].
실시예 3에서 이용한 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 4 내지 6의 화합물을 제조하였다.

Claims (13)

  1. 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008071497033-pct00019
    상기 식에서,
    Ar은 할로로 임의 치환된 페닐이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 수소이고;
    X는 결합 또는 C2-C4-알케닐이고;
    T는 페닐 및 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 기이며, 여기서 상기 시클릭 기는 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카르보닐로 임의 치환된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. [1-[1-(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일-메틸]-4-(4-플루오로벤질)-피페라진;
    [1-[1-(2-아세틸티오펜-3-술포닐)-피페리딘-4-일-메틸]-4-(4-플루오로벤질)-피페라진;
    1-[1-(2,5-디메톡시벤젠술포닐)피페리딘-4-일메틸]-4-(4-플루오로벤질)피페라진;
    1-[1-(퀴놀린-8-술포닐)피페리딘-4-일메틸]-4-(4-플루오로벤질)피페라진;
    1-[1-(3-시아노벤젠술포닐)피페리딘-4-일메틸]-4-(4-플루오로벤질)피페라진; 및
    1-[1-(2-페닐에텐술포닐)피페리딘-4-일메틸]-4-(4-플루오로벤질)피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제4항에 따른 화합물을 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물과 함께 포함하는, 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 또는 제4항에 따른 화합물을 포함하고, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하거나 포함하지 않는, 염증성 또는 알레르기성 질병의 치료를 위한 제약 조성물.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 질병이 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐포, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 진폐증을 비롯한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 호산구증가증, 피부의 염증성 또는 알레르기성 질병, 결막염, 건조 각막결막염 및 봄철 결막염, 알레르기성 비염, 및 위장관의 염증성 질병, 염증성 대장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  10. (i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    (ii) 생성물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007012247153-pct00015
    <화학식 III>
    Figure 112007012247153-pct00016
    상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, X 및 T는 제1항에 정의한 바와 같고,
    Q는 클로로 또는 플루오로이다.
  11. 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007012247153-pct00017
    상기 식에서,
    Ar은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-할 로알킬, C1-C8-알킬티오 또는 C3-C8-시클로알킬로 임의 치환된 페닐이고;
    R1은 수소, 할로, 시아노, 카르복시이거나, 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 또는 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알콕시이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시이거나, 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알킬, 또는 히드록시 또는 할로로 임의 치환된 C1-C8-알콕시이고;
    R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시 또는 메틸이다.
  12. 제6항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 질병이 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 질병이 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 제약 조성물.
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