KR100853044B1 - 아데노신 ａ2ｂ 또는 ａ3 수용체의 활성화에 의해 매개되는상태 치료용 피라졸 유도체 - Google Patents

아데노신 ａ2ｂ 또는 ａ3 수용체의 활성화에 의해 매개되는상태 치료용 피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2b 수용체 또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112007012322124-pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
피라졸 유도체, 아데노신 A2b 수용체, 아데노신 A3 수용체, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환

Description

아데노신 Ａ2Ｂ 또는 Ａ3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태 치료용 피라졸 유도체 {PYRAZOLE DERIVATIVES FOR TREATING CONDITIONS MEDIATED BY ACTIVATION OF THE ADENOSINE A2B OR A3 RECEPTOR}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007012322124-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 카르복시, 할로-C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알콕시, 시아노-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알킬 또는 아미노카르보닐에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, R1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 1 개 이상의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R2는 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 모르폴리닐에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, R2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 1개 이상의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R3 및 R4는 모두 수소이거나,
R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; C3-C8-시클로알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 페닐이거나;
R5 및 R6은 함께
할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 임의로 치환된
Figure 112007012322124-pct00002
을 형성하고;
m은 0 내지 5의 정수이다.
본원에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로는 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "C3-C8-시클로알킬"은 고리 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 (이 중 어느 것이든 1개 이상의, 보통은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음)과 같은 모노시클릭기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로 필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
본원에서 사용된 "할로-C1-C8-알킬" 및 "할로-C1-C8-알콕시"는 각각 1, 2, 3개 또는 그 이상의 위치에서 상기 본원에서 정의된 할로에 의해 치환된 상기 본원에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, 할로-C1-C8-알킬 및 할로-C1-C8-알콕시는 각각 할로-C1-C4-알킬 및 할로-C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 "시아노-C1-C8-알킬" 및 "카르복시-C1-C8-알킬"은 각각 1, 2, 3개 또는 그 이상의 위치에서 시아노 또는 카르복시에 의해 치환된 상기 본원에서 정의된 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 시아노-C1-C8-알킬 및 카르복시-C1-C8-알킬은 각각 시아노-C1-C4-알킬 및 카르복시-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기 본원에서 정의된 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐 및 C1-C8-알콕시카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐 및 C1-C4-알콕시카르보닐이다.
본원에서 사용된 "아미노카르보닐"은 카르보닐기에 부착된 아미노기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리"는 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진, 푸란, 티오펜 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 디옥소-테트라히드로-티오페닐/술포라닐, 피리딜 및 푸릴이 있다.
"임의로 치환된"은 해당 기가 하나 이상의 위치에서 하기 나열된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구의 범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"라는 용어 또는 "포함하는"과 같은 활용형은 기술된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만 임의의 그 밖의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배재하는 것은 아니라는 것을 의미함을 이해할 것이다.
유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물 중 바람직한 것은
R1이 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시에 의해 치환된 페닐이거나, R1이 1개 이상의 황 원자를 함유하고 1개 이상의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 고리이고;
R2가 할로 또는 C1-C8-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, R2가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R3 및 R4가 모두 수소이거나,
R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
R5 및 R6이 독립적으로 수소; 1개 이상의 질소 및/또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C1-C8-알킬; C3-C8-시클로알킬; 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬카르보닐에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물 중 특히 바람직한 것은
R1이 할로, 특히 나타낸 피라졸 고리에 부착된 탄소 원자에 대한 메타 위치에 할로, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 페닐이거나, R1이 1개 이상의 황 원자를 함유하고 1개 이상의 옥소 기에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로시클릭 고리이고;
R2가 할로 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이거나, R2가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리이고;
R3 및 R4가 모두 수소이거나,
R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소; 1개 이상의 질소 및/또는 산소 원자를 함유하 는 5 또는 6원 헤테로시클릭 (바람직하게는 불포화) 고리에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬; C3-C6-시클로알킬; 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 (바람직하게는 불포화) 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카르보닐에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물이다.
특히 바람직한 구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재된 것이다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염으로는 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 부가염이 있다. 이러한 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조할 수 있다.
산성 기, 예를 들어 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 익히 공지된 염기와 염을 형성할 수 있고; 적합한 이들 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 있다. 이러한 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 절차에 의해 제조할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하는 이들 화합물에서, 상기 화합물은 개별적인 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별적인 광학 활성 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물 모두를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은
(i) (A) R3 및 R4가 모두 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
(B) R3이 -CO-NR5R6이고 R4가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나;
(C) R3이 수소이고 R4가 -CO-NR5R6인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 유리 형태 또는 염 형태인 얻어진 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007012322124-pct00003
(상기 식에서, R1은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
Figure 112007012322124-pct00004
(상기 식에서, R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
Figure 112007012322124-pct00005
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
Figure 112007012322124-pct00006
(상기 식에서, R5 및 R6은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
Figure 112007012322124-pct00007
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
공정 변형법 (A)는 엔아민 화합물을 히드라진 유도체와 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 70℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 90℃이다.
공정 변형법 (B)는 카르복실산 (또는 그의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드 유도체)을 아민과 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 1종 이상의 커플링화제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU), 및 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
공정 변형법 (C)는 카르복실산 (또는 그의 아미드-형성 유도체, 예컨대 산 할라이드 유도체)을 아민과 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행할 수 있다. 반응은 1종 이상의 커플링화제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페 이트 (HATU), 및 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재하에 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드를 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 40℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 II의 화합물은 상응하는 아세틸 화합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔을 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 70℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 90℃이다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나, 히드라진을 제조하기 위한 공지된 절차에 의해 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 상응하는 에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00008
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고, R7은 C1-C8-알킬이다.)
가수분해는 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 환 류 온도, 바람직하게는 환류 온도이다.
화학식 V의 화합물은 시판되거나, 아민을 제조하기 위한 공지된 절차에 의해 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 상응하는 에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00009
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고, R8은 C1-C8-알킬이다.)
가수분해는 공지된 절차를 이용하여, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 60℃, 바람직하게는 약 60℃이다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00010
(상기 식에서, R2 및 R7은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
Figure 112007012322124-pct00011
(상기 식에서, R1은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
반응은 산성 용액, 예를 들어 빙초산에서 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 70℃ 내지 120℃, 바람직하게는 환류 온도이다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 X의 화합물(여기서, R1은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00012
(상기 식에서, R2 및 R8은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
반응은 산성 용액, 예를 들어 빙초산에서 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 70℃ 내지 120℃, 바람직하게는 환류 온도이다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00013
(상기 식에서, R2 및 R7은 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
반응은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔을 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 70℃ 내지 120℃, 바람직하게는 환류 온도이다.
화학식 X의 화합물은 시판되거나, 히드라진을 제조하기 위한 공지된 절차에 의해 수득할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 적절하게 알킬화된 옥살레이트와 염기성 용액, 예를 들어 나트륨 메톡시드를 함유하는 용액 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007012322124-pct00014
(상기 식에서, R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같음)
반응은 유기 용매, 예를 들어 메탄올을 사용하여 손쉽게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 50℃, 예를 들어 실온이다.
화학식 XII의 화합물, 예를 들어 에틸 이소니코티노일아세테이트는 시판되거나, 에틸 이소니코티노일-아세테이트의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 시판되거나, 케톤을 제조하기 위한 공지된 절차에 의해 수득할 수 있다.
유리 형태인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태인 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 회수되고 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식으로, 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 아데노신 A2b 수용체 활성화의 억제를 나타낸다, 즉, A2b 수용체 길항제로서 작용한다. 또한, 일반적으로 이들은 아데노신 A1 및 A2a 수용체 보다도 A2b 수용체의 활성화를 선택적으로 억제한다. 이들 억제 특성은 하기 시험 절차로 입증할 수 있다:
아데노신 A2b 수용체 정보제공 유전자 분석
a) 차이니스 햄스터 난소 (CHO) A2b 세포주의 배양
루시페라제-발현 정보제공 플라스미드 (pCRE-LUCI) 및 인간 아데노신 A2b 수용체 구조 유전자 (pA2bRCV)를 운반하는 플라스미드로 트랜스펙션된 CHO 세포를, 10％ v/v 소태아 혈청 (FCS), 2 mM L-글루타민, 0.4 mg/ml L-프롤린, 1 nM 나트륨 셀레니트, 0.5 mg/ml 히그로마이신 B 및 1 mg/ml 게네티신이 보충된 둘베코 변형된 이글 배지 (DMEM)에서 37℃, 5％ CO2 및 100％ 습도에서 통상적으로 배양하였다. 세포를 4 내지 5일 동안 전면 생장하도록 성장시켰다. 얻어진 세포를 트립신/EDTA을 사용하여 통과시키고, 1 대 5의 비율로 분할하였다.
b) 분석을 위한 세포의 제조
분석 전에, CHO-A2b 세포를 백색의 96-웰 뷰 플레이트 조직 배양 플레이트 (팩커드) 상에 DMEM 50 ㎕ 중 웰 당 50,000 세포의 밀도로 플레이팅하고, 플레이트를 37℃, 5％ CO2 및 100％ 습도에서 인큐베이션하였다.
c) 참조 화합물 및 시험 화합물의 제조
디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 참조 화합물, 크산틴 아민 코게너 (XAC) 및 시험 화합물의 10 mM 용액을 제조하였다. 용액을 추가로 DMSO로 100 μM로 희석한 후, 10 μM로 희석하고, 최종적으로 분석 완충액 (10 μM 롤리프람 및 10 U/ml 아데노신 데아미나제 (ADA)로 보충된 DMEM 페놀 레드-비함유 조직 배양 배지)으로 250 nM 또는 2.5 μM로 희석하였다. 얻어진 용액 (40 ㎕)을 적절한 웰 중 세포에 첨가하여 최종 농도가 웰 당 100 nM 또는 1 μM이 되도록 하고, 플레이트를 37℃, 5％ CO2 및 100％ 습도에서 인큐베이션하였다.
d) 루시페라제 정보제공 유전자 분석
아데노신 A2b 아고니스트인 5'-N-에틸카르복스아미도아데노신 (NECA)을 DMSO 중 10 nM 용액으로 제조한 후, 분석 완충액으로 100 μM로 희석하였다. 상기 용액을 분석 완충액에 계열 희석하여 100부터 0.01 μM까지의 일련의 10 NECA 농도를 얻었다. 얻어진 NECA 용액 10 ㎕를 CHO-A2b 세포 및 상기 기재된 바와 같이 제조된 참조 또는 시험 화합물 용액의 혼합물(30분 동안 예비인큐베이션함)에 첨가하여 최종 농도가 웰 당 10 내지 0.0005 μM 범위가 되도록 하였다. 세포를 37℃, 5％ CO2 및 100％ 습도에서 3시간 동안 인큐베이션하여 cAMP의 방출을 유도한 후, cAMP 결합 단백질 (CBP)에 결합시키고, 얻어진 복합체가 정보제공 플라스미드와 상호작용하여 루시페라제를 발현시키게 하였다. 프로메가(Promega)로부터의 루시페라제 분석 기질인 스테디-글로(Steady-Glo) 100 ㎕를 모든 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 생성된 루시페라제의 양에 비례하여 발광을 생성시켰다. 탑카운트 NXT 마이크로플레이트 섬광 계수기의 발광 프로그램 (예, 팩커드)으로 판독하기 전에 플레이트를 최소 5분 동안 방치하였다. 액티버티베이스 소프트웨어를 이용하여 발광 데이타로부터 농도 - 반응 곡선을 플롯팅하고, 시험하 길항제에 대한 KB 값을 특정 농도에서의 곡선의 이동으로부터 계산하였다 (KB = [길항제]/(농도비-1)).
하기 실시예의 화합물의 KB 값은 정보제공 유전자 분석에서 1.5 μM 미만이었다. 예를 들어, 실시예 4, 14, 24, 33 및 38의 화합물의 KB 값은 각각 0.139, 0.224, 0.041, 0.188 및 0.240 μM 이었다.
일반적으로, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 또한 아데노신 A3 수용체 활성화의 억제를 나타내며, 이는 WO 99/64418에 기재된 아데노신 A3 수용체 분석에서 입증할 수 있다.
이하 다르게는 "본 발명의 물질"이라고도 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2b 수용체 활성화의 억제 및 일반적으로 아데노신 A3 수용체 활성화의 억제와 관련하여 아데노신 A2b 수용체 또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 물질은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민성, 리모델링 또는 질환 진행의 감소를 야기한다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 모두, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염에 의해 유도되는 천식을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는 예를 들어 천명 증상을 나타내고, 주된 의료적 관심의 대상이라고 확립된 환자 카테고리인 "천명의 유아"라고 진단되거나 진단가능하며, 현재에 이르러 발단기 또는 초기상 천식환자라고 종종 확인되는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 상태를 "천명의 유아 증후군"이라 지칭함).
천식의 치료에서 예방적 효과는 증상 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 감소, 폐 기능 개선 또는 개선된 기도 과민성으로 증명될 것이다. 이는 또한 다른 대증 요법, 즉, 증상 발작이 발생했을 때, 이러한 증상 발작을 제한 또는 중단시키거나 이를 의도로 하는 요법, 예를 들 어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제의 필요성 감소로 증명할 수 있다. 천식에서의 예방적 잇점은 특히 "아침에 악화되는" 경향이 있는 대상체에서 분명할 것이다. "아침에 악화되는" 것은 상당한 비율의 천식환자에게 보편적인 확인된 천식 증후군이며, 예를 들어 오전 약 4 내지 6시 사이에, 즉, 보통 이전에 투여된 임의의 대증적 천식 요법으로부터 실질적으로 먼 시간에 나타나는 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 만성적 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐포, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 의한 기도 과민성의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크룹성, 만성적 또는 프티노이드 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 병인의 진폐증 (반복적인 먼지 흡입에 의해 유발되는 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 주로 동반하는 염증성, 보통 직업적인 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 물질의 소염 활성, 특히 호산구 활성화 억제와 관련된 소염 활성과 관련하여, 본 발명의 물질은 또한 호산구 관련 장애의 치료, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련된 것), 예를 들어 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증의 치료 뿐만 아니라 예를 들어 뢰플러 증후군에 의한 또는 이에 동반되는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충성 (특히 후생동물성) 감염 (열대성 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구성 녹내장 및 약물-반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 주는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 물질은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증 및 기타 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 물질은 또한 그 밖의 질환 또는 상태, 특히 염증 요소를 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 결막염, 건조 각막결막염, 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 상태, 알레르기성 비염을 비롯한 코 관련 질환, 및 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 진정 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 경화종, 베게너 육아종, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질병 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 안구병증, 그레이브스 병, 사르코이도증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전포도막염 및 후포도막염), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (신증후군, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 사소한 변화 신병증의 존재 및 부재)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 물질로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 당뇨병, 예를 들어 I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 II형 당뇨병, 설사병, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장이 있다.
염증성 상태, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제함에 있어서의 본 발명의 물질의 효과는 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol . Methods (1997) 202:49-57]; [Renzi et al, Am . Rev . Respir . Dis . (1993) 148:932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin . Invest . (1995) 96:2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am . J. Respir . Cell Mol . Biol . 20:1-8]에 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증할 수 있다.
본 발명의 물질은 또한 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물 물질과 같은 다른 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동치료제로서 유용한데, 특히 상기 언급한 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성 증강제로서 또는 상기 약물의 요구 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 물질은 고정된 제약 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질의 투여 전에, 동 시에 또는 후에, 또는 다른 약물 물질과 별도로 투여될 수 있다.
상기 소염제 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO　03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자펄루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 아고니스트, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 비오잔(등록상표) - 아스트라제네카); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(등록상표) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (비크 굴덴), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-프라우), 아로필린 (알미랄 프로데스파마 ), PD189659 / PD168787 (파르케-다비스), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스), T-440 (타나베), KW-4490 (교와 하꼬 고교), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것이 포함된다.
상기 기관지확장제 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시), 및 글리코피롤레이트가 포함되나, 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것; 및 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들어 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염 및 본원에 참고문헌으로 도입된 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식
Figure 112007012322124-pct00015
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103 및 WO 05/044787의 화합물이 포함된다.
공동-치료용 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테르페나딘 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299에 기재된 것이 포함된다.
본 발명의 물질 및 하나 이상의 스테로이드, 베타-2 아고니스트, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은 예를 들어 COPD, 또는 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 물질 및 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 조합은 예를 들어 천식, 또는 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 물질과 소염제 약물의 다른 유용한 조합은 다른 케모킨 수용체 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-프라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 타케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), 및 WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 유효량을 아데노신 A2b 수용체 및/또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2b 수용체 및/또는 아데노신 A3 수용체의 활성화에 의해 매개되는 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 물질은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어, 경구로, 예를 들어 정 제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 흡입으로 (예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서); 비내로 (예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서); 피부에 국소로 (예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서); 또는 직장으로 (예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서) 투여할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재한 바와 같은 공동-치료제, 예컨대 소염제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형으로는 정제 및 캡슐제가 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무식 제제 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제를 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예를 들어 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 증량제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 임의로 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스 및 습기로 인한 제품 성능 퇴화로부터 보호해 주는 화합물, 예컨대 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 0.05 내지 1.5％)과 함께, 입자 직경이 10 마이크로미터 이하인 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공용매 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁화된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명을 실행하는 데에 사용된 화학식 I의 화합물의 투여량은, 물론 예컨대 치료할 구체적인 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 0.005 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 0.05 내지 100 mg이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
실시예 1 내지 40
하기 화학식 I의 화합물을 하기 표에 나타낸다.
<화학식 I>
Figure 112007012322124-pct00016
이러한 화합물의 제조 방법을 이하에 기재한다. 또한, 하기 표는 질량 분광법, MH+ {ESMS), 데이타를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112007012322124-pct00017
Figure 112007012322124-pct00018
Figure 112007012322124-pct00019
Figure 112007012322124-pct00020
Figure 112007012322124-pct00021
특정 실시예의 제조
실시예 1
5-(3-클로로-페닐)-1-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-1H-피라졸
톨루엔 (10 ml) 중 3-클로로아세토페논 (1.54 g, 10 mmol)의 용액을 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 (5.4 ml, 40 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 (E)-1-(3-클로로-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논을 수득하였다. MH+ (ESMS): 209.6
에탄올 (0.5 ml) 중 엔아민 중간체 (0.02 g, 0.1 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 (DMF) (0.5 ml) 중 (1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-히드라진 (0.015 g, 0.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 prep LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분광법)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (ESMS): 279.2
실시예 2 및 3의 화합물을 실시예 1에서 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 4
1-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드
4a) 3-디메틸아미노-2-(피리딘-4-카르보닐)-아크릴산 에틸 에스테르
톨루엔 (25 ml) 중 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (5.57 ml, 41.45 mmol)의 용액을 한번에 톨루엔 (25 ml) 중 에틸 이소니코티노일아세테이트 (5 g, 25.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 엔아민을 수득하였다.
4b) 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
빙초산 (30 ml) 중 3-디메틸아미노-2-(피리딘-4-카르보닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (3.34 g, 13.5 mmol)에 1-(3-플루오로페닐)히드라진 (13.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 붓고, 클로로포름 (3 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 5％ 탄산수소나트륨 (2 x 20 ml), 물 (2 x 20 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4c) 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산
30％ 수성 디옥산 (60 ml) 중 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (3.14 g, 10.12 mmol)에 2.5N NaOH (12.6 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 그후 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (약 36 ml)로 산성화시키고, 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
4d) 1-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 (4-시아노-페닐)-아미드
DMF (2 ml) 중 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.1 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 DMF (0.5 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.182 g, 1.4 mmol)의 용액을 첨가한 후, DMF (0.5 ml) 중 HATU (0.268 g, 0.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 40분 후, DMF (0.5 ml) 중 4-아미노벤조니트릴 (0.125 g, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하 였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 prep LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (ESMS): 384.2
실시예 5 내지 32의 화합물을 실시예 4에서 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 33
1-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드
33a) (Z)-2-히드록시-4-옥소-4-피리딘-4-일-부트-2-엔산 메틸 에스테르
건조 메탄올 (100 ml) 중 4-아세틸피리딘 (5 g, 41.3 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 디메틸옥살레이트 (7.8 g, 66.1 mmol)로 처리하였다. 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25％ w/v, 18 ml, 82.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 메탄올 (200 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
33b) 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르
빙초산 (10 ml) 중 (Z)-2-히드록시-4-옥소-4-피리딘-4-일-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.8 mmol)의 교반된 현탁액을 1-(3-플루오로페닐)히드라진 (0.78 g, 4.8 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
33c) 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산
디옥산/물 (20 ml, 1/1) 중 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.860 g, 2.89 mmol)의 용액을 2.5N NaOH (2 ml)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 1N HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
33d) 1-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드
DMF (0.5 ml) 중 1-(3-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.05 g, 0.18 mmol) 및 DIPEA (0.09 ml, 0.54 mmol)의 현탁액에 DMF (0.5 ml) 중 HATU (0.14 g, 0.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, DMF (0.5 ml) 중 3-아미노피리딘 (0.017 g, 0.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 prep LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (ESMS): 360.1
실시예 34 내지 40의 화합물을 실시예 33에서 사용된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

Claims (11)

  1. 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008017279109-pct00022
    상기 식에서,
    R1은 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 시아노, 카르복시, 할로-C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알콕시, 시아노-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알킬 또는 아미노카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, R1은 1,1-디옥소-테트라히드로티오페닐이고;
    R2는 할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 모르폴리닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, R2는 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 1개 이상의 옥소 기에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐이고;
    R3 및 R4는 모두 수소이거나,
    R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C8-알킬; C1-C8-알콕시; C3-C8-시클로알킬; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
    R5 및 R6은 함께
    할로, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노에 의해 치환 또는 비치환된
    Figure 112008017279109-pct00023
    을 형성하고;
    m은 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시에 의해 치환된 페닐이거나, R1이 1,1-디옥소-테트라히드로티오페닐이고;
    R2가 할로 또는 C1-C8-알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, R2가 피리디닐이고;
    R3 및 R4가 모두 수소이거나,
    R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
    R5 및 R6이 독립적으로 수소; 1개 이상의 질소 또는 산소 원자 또는 1개 이상의 질소 및 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C8-알킬; C3-C8-시클로알킬; 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환된 페닐이거나, R1이 1,1-디옥소-테트라히드로티오페닐이고;
    R2가 할로 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이거나, R2가 피리디닐이고;
    R3 및 R4가 모두 수소이거나,
    R3 및 R4 중 하나는 -CO-NR5R6이고, 다른 하나는 수소이고;
    R5 및 R6이 독립적으로 수소; 1개 이상의 질소 또는 산소 원자 또는 1개 이상의 질소 및 산소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C4-알킬; C3-C6-시클로알킬; 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리; 또는 할로, 시아노, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 하기 표에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물.
    Figure 112007012324902-pct00030
    Figure 112007012324902-pct00031
    Figure 112007012324902-pct00032
    Figure 112007012324902-pct00033
    Figure 112007012324902-pct00034
    Figure 112007012324902-pct00035
  5. 활성 성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 염증성 또는 알레르기 상태 치료용 제약 조성물.
  6. 삭제
  7. (i) (A) R3 및 R4가 모두 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;
    (B) R3이 -CO-NR5R6이고 R4가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나;
    (C) R3이 수소이고 R4가 -CO-NR5R6인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 아미드-형성 유도체를 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 유리 형태 또는 염 형태인 얻어진 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007012324902-pct00036
    (상기 식에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112007012324902-pct00037
    (상기 식에서, R2는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112007012324902-pct00038
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112007012324902-pct00039
    (상기 식에서, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 VI>
    Figure 112007012324902-pct00040
    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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