JP2008509188A - アデノシンａ２ｂまたはａ３受容体の活性化受容体の活性化によって介在される状態の処置のためのピラゾール誘導体 - Google Patents

アデノシンａ２ｂまたはａ３受容体の活性化受容体の活性化によって介在される状態の処置のためのピラゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

遊離または塩形態の式(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明細書中で示された意味を有する)の化合物は、アデノシンＡ１ｂ受容体またはアデノシンＡ３受容体の活性によって介在される病態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するのに有用である。本化合物を含む医薬組成物およびこの化合物の製造方法も述べられている。
【化１】

Description

本発明は、有機化合物、その製造および薬剤としての使用に関する。
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2008509188
 [式中、
Ｒ１は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはアミノカルボニルによって置換されていてよいフェニルであるか、または
Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環(この環は、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
Ｒ２は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはモルホリニルによって置換されていてよいフェニルであり、またはＲ２は、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子(ring heteroatom)を含む５員または６員の複素環(この環は、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であるか、
またはＲ３およびＲ４の一方は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環によって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されていてよいフェニルであるか；
または、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、
Figure 2008509188
 (所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノによって置換されていることもあり；そしてｍは、０〜５の整数である)
を形成する]
の遊離または塩形態の化合物を提供する。
本明細書中で使用される用語は、次の意味を有する：
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロはフッ素または塩素である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれも１個またはそれ以上、通例、１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基によって置換されていてもよい)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは、“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
本明細書で使用される“ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個、２個、３個またはそれ以上の位置で、上記で定義されているようなハロによって置換されている、上記に定義されているようなＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシをそれぞれ意味する。ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、それぞれ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシが好ましい。
本明細書で使用される“シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個、２個、３個またはそれ以上の位置で、シアノまたはカルボキシによってそれぞれ置換されている上記に定義されているようなＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、それぞれ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルが好ましい。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によってカルボニル基に結合している、上記にそれぞれ定義されているＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルである。
本明細書で使用される“アミノカルボニル”は、カルボニル基に結合しているアミノ基を意味する。
本明細書で使用される“窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環”は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジン、フラン、チオフェンまたはチアゾールであり得る。好ましい複素環には、ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェニル/スルフォラニル、ピリジルおよびフリルが含まれる。
“所望により、置換されていてよい”は、言及された基が、１箇所またはそれ以上の位置で、その前に列挙されたラジカルの任意の１個または任意の組み合わせによって置換されていてもよいことを意味する。
この明細書全体および添付の特許請求の範囲を通して、それ以外の状況が特筆されていない限り、用語“含んでなる”、または“含む”または“含み”のような変形は、記述された整数もしくは工程または整数もしくは工程群を包含することを意味するが、他の任意の整数もしくは工程または整数もしくは工程群を排除していないことを意味するように理解されるであろう。
遊離または塩の形態での式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されているフェニルであるか、またはＲ１は、少なくとも１個の硫黄原子を含む５員の複素環(この環は、所望により、１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
Ｒ２は、所望により、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ２は、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環であり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であるか、または、
Ｒ３およびＲ４の一方は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方は水素であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；所望により、少なくとも１個の窒素および/または酸素原子を含む５員または６員の複素環によって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルによって置換されていてよいフェニルである、
遊離または塩の形態での化合物である。
遊離または塩の形態での式Ｉの特に好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、ハロ、特に、表示されているピラゾール環に結合している炭素原子に対してメタ位でハロによって置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであるか、またはＲ１は、少なくとも１個の硫黄原子を含む５員の複素環(この環は、所望により、１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
Ｒ２は、所望により、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ２は、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環であり、
Ｒ３およびＲ４は、両方水素であるか、または、
Ｒ３およびＲ４の一方は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方は水素であり；そして、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；所望により、少なくとも１個の窒素および/または酸素原子を含む５員または６員の複素環(好ましくは、不飽和)によって置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環(好ましくは、不飽和)；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルによって置換されていてよいフェニルである、
遊離または塩の形態での化合物である。
式Ｉの特に好ましい特定の化合物は、下記で実施例中に述べられている化合物である。
式Ｉによって表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸のような無機酸の塩；および、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のような有機酸の塩が含まれる。こうした塩は、式Ｉの化合物から公知の塩形成手順によって製造することができる。
酸性の基、例えば、カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また、塩基、特に本技術分野でよく知られた塩基のような薬学的に許容される塩基と塩も形成することができる；こうした適切な塩には、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または、アンモニアまたはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンのような薬学的に許容される有機アミンまたは複素環塩基との塩が含まれる。こうした塩は、公知の塩形成手順によって式Ｉの化合物から製造することができる。
不斉炭素原子が存在する化合物においては、その化合物は、それぞれの光学的に活性な異性体の形でまたはその混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、それぞれの光学的に活性なＲおよびＳ異性体の両方とも、そしてその混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
本発明は、別の局面では、
(ｉ)(Ａ)Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式Ｉの化合物を製造するために、式II：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１は、前記の定義と同様である)の化合物を式III：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ２は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させるか；
(Ｂ)Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、式IV：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１およびＲ２は、前記の定義と同様である)の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式Ｖ：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ５およびＲ６は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させるか；または
(Ｃ)Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物を製造するために、式VI：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１およびＲ２は、前記の定義と同様である)の化合物、またはそのアミド形成誘導体を式Ｖ(式中、Ｒ５およびＲ６は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させ；そして、
(ii)その結果生じる式Ｉの化合物を遊離または塩の形態で回収することを含んでなる遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
工程バリアント(Ａ)は、例えば、下記に実施例中に述べられているようなエナミン化合物をヒドラジン誘導体と反応させる公知の手順を用いて、またはこれに準じて行うことができる。この反応は、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、高めの温度、例えば、７０℃〜１００℃であるが、好ましくは、約９０℃である。
工程バリアント(Ｂ)は、例えば、下記に実施例中に述べられているようなカルボン酸(または酸ハロゲン化物誘導体のようなそのアミド形成誘導体)をアミンと反応させる公知の手順を用いて、またはこれに準じて行うことができる。この反応は、１個またはそれ以上のカップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、および塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下で、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、１０℃〜４０℃、例えば、室温である。
工程バリアント(Ｃ)は、例えば、下記に実施例中に述べられているようなカルボン酸(または酸ハロゲン化物誘導体のようなそのアミド形成誘導体)をアミンと反応させる公知の手順を用いて、またはそれに準じて行うことができる。この反応は、１個またはそれ以上のカップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、および塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下で、有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、１０℃〜４０℃、例えば、室温である。
式IIの化合物は、対応するアセチル化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによって製造することができる。この反応は、有機溶媒、例えば、トルエンを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、高めの温度、例えば、７０℃〜１００℃であるが、好ましくは、約９０℃である。
式IIIの化合物は、商業上入手可能であるか、またはヒドラジンを調製する公知の手順によって得ることができる。
式IVの化合物は、式：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義された通りであり、そして、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである)の対応するエステルを加水分解することによって製造することができる。加水分解は、公知の手順を使用して、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、１０℃から還流までであるが、還流が好ましい。
式Ｖの化合物は、商業上入手可能か、またはアミンを製造する公知の手順によって得ることができる。
式VIの化合物は、式VIII：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義された通りであり、そして、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである)の対応するエステルを加水分解することによって製造することができる。加水分解は、公知の手順を使用して、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、１０℃〜６０℃であるが、好ましくは約６０℃である。
式VIIの化合物は、式IX：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に定義された通りである)の化合物を、式Ｘ：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ１は、上記に定義された通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、酸性溶液中で、例えば、氷酢酸中で行うことが便利である。適切な反応温度は、高温、例えば、７０℃〜１２０℃であるが、好ましくは、還流温度である。
化合物VIIIの化合物は、式XI：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ２およびＲ８は、上記に定義された通りである)の化合物を、式Ｘ(式中、Ｒ１は、上記に定義された通りである)の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、酸性溶液中で、例えば、氷酢酸中で行うことが便利である。適切な反応温度は、高温、例えば、７０℃〜１２０℃であるが、好ましくは、還流温度である。
式IXの化合物は、式XII：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に定義された通りである)の化合物を、ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと反応させることによって製造することができる。この反応は、有機溶媒、例えば、トルエンを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は、高めの温度、例えば、７０℃〜１２０℃であるが、好ましくは、還流温度である。
式Ｘの化合物は、商業上入手可能か、またはヒドラジンを製造する公知の手順によって得ることができる。
式XIの化合物は、式XIII：
Figure 2008509188
 (式中、Ｒ２は、上記に定義された通りである)の化合物を、塩基溶液、例えば、ナトリウムメトキシドを含む溶液中で、しかるべくアルキル化されたオキサラート(oxalate)と反応させることによって製造することができる。この反応は、有機溶媒、例えば、メタノールを用いて行うのが便利である。適切な反応温度は１０℃〜５０℃、例えば、室温である。
式XIIの化合物、例えば、エチル イソニコチノイルアセタートは、商業上入手可能であるか、エチル イソニコチノイルアセタートを製造するために使用される方法と類似の方法を用いて製造することができる。
式XIIIの化合物は、商業上入手可能か、またはケトンを製造する公知の手順によって得ることができる。
遊離形態の式Ｉの化合物は、従来方法で、塩形態に変換することができ、逆に塩形態の式Ｉの化合物は遊離形態に変換することができる。遊離または塩形態の化合物は、結晶化のために使用される溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は、反応混合物から回収することができ、そして、従来方法で精製することができる。エナンチオマーのような異性体は、従来方法、例えば、分別結晶または対応する不斉置換された、例えば、光学的活性な出発物質から不斉合成によって得ることができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬剤として有用である。特に、それらは、アデノシンＡ２ｂ受容体活性の阻害を示し、すなわち、それらは、Ａ２ｂ受容体アンタゴニストとしての役目をする。更に、通例、それらは、アデノシンＡ１およびＡ２ａ受容体と比較してＡ２ｂ受容体の活性を選択的に阻害する。こうした阻害特性は、次の試験手順で示すことができる：
アデノシンＡ２ｂ受容体レポーター遺伝子アッセイ
ａ)チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)Ａ２ｂ細胞株の培養
ルシフェラーゼ発現レポータープラスミド(ｐＣＲＥ−ＬＵＣＩ)およびヒトアデノシンＡ２ｂ受容体構造遺伝子(ｐＡ２ｂＲＣＶ)を保有するプラスミドを用いてトランスフェクトされるＣＨＯ細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ)[１０％ｖ/ｖウシ胎児血清(ＦＣＳ)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.４mg/ml Ｌ−プロリン、１nM亜セレン酸ナトリウム、０.５mg/mlハイグロマイシンＢおよび１mg/mlジェネテシン添加]中で通常のごとく培養する(３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度)。この細胞を４〜５日間コンフルエンスまで培養する。得られた細胞をトリプシン/ＥＤＴＡを用いて継代培養し、１/５の割合で分割する。
ｂ)アッセイのための細胞の調製
アッセイの前に、このＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞を白色９６ウェルビュープレート組織培養プレート(Packard)上に５０μlのＤＭＥＭ中ウェルあたり密度５０,０００でプレートし、そして、このプレートを３７℃で、５％ＣＯ２および１００％湿度でインキュベートする。
ｃ)参照および試験化合物の調製
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の参照化合物、キサンチンアミンコンジナー(Xanthine Amine Cogener)(ＸＡＣ)および試験化合物の１０ｍＭ溶液を調製する。この溶液を、更にＤＭＳＯを用いて１００μMまで希釈し、次いでアッセイバッファー(１０μMロリプラムおよび１０Ｕ/mlアデノシンデアミナーゼ(ＡＤＡ)で補充されたフェノールレッド除去ＤＭＥＭ組織培地)を用いて、１０μMまで、最終的に２５０nMまたは２.５μMまで希釈する。この結果生じる溶液(４０μl)をしかるべきウェル中で細胞に加え、ウェルあたりの終濃度を、１００nMまたは１μMとして、このプレートを３７℃で、５％ＣＯ２および１００％湿度でインキュベートする。
ｄ)ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
アデノシンＡ２ｂアゴニストである５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン(ＮＥＣＡ)をＤＭＳＯ中の１０nM溶液として調製し、次いでアッセイバッファーで１００μMに希釈する。この溶液をアッセイバッファーで段階希釈し、１００から０.０１μMの一連の１０ ＮＥＣＡ濃度(10 NECA concentrations)を生成する。この結果生じるＮＥＣＡ溶液の１０μl部分を、上述のように調製される(３０分間プレインキュベートされる)ＣＨＯ−Ａ２ｂ細胞および参照または試験化合物溶液の混合物に終濃度をウェルあたり１０〜０.０００５μMの範囲として加える。この細胞を３７℃で、５％ＣＯ２および１００％湿度で３時間インキュベートし、次にｃＡＭＰ結合蛋白(ＣＢＰ)に結合するｃＡＭＰの放出を誘発させ、そして、この結果生じる複合体は、レポータープラスミドと相互作用し、ルシフェラーゼを発現する。プロメガ社からのルシフェラーゼアッセイ基質であるSteady-Glo １００μlをウェルのすべてに加え、細胞を溶解させ、産生されたルシフェラーゼの量に比例させて蛍光を発生させる。トップカウントＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンター(例えば、Packard)の蛍光プログラムで読み取る前に、このプレートを最低５分間そのままにする。濃度反応曲線を、アクティビティベースソフトウエアを用いて、蛍光データからプロットし、この試験のもとでのアンタゴニストのＫＢ値を特定の濃度での曲線のシフトから計算する(ＫＢ＝[アンタゴニスト]/(濃度比−１)。
以下の実施例化合物は、レポーター遺伝子アッセイにおいて、１.５μMより低いＫＢ値を有している。例えば、実施例４、１４、２４、３３および３８の化合物は、それぞれ、０.１３９、０.２２４、０.０４１、０.１８８および０.２４０μMのＫＢ値を有している。
通例、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、ＷＯ９９/６４４１８中で述べられているアデノシンＡ３受容体アッセイ中で実証することができるアデノシンＡ３受容体活性の阻害をも示す。
アデノシンＡ２ｂ受容体活性阻害、および通例、アデノシンＡ３受容体活性阻害を考慮すると、後記で代わりに“本発明薬剤”と称する、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２ｂ受容体またはアデノシンＡ３受容体の活性によって介在される状態、特に炎症性またはアレルギー性疾患の処置に有用である。この発明による処置は、対症的でも予防的であってもよい。従って、本発明薬剤は、炎症性または、閉塞性気道疾患の処置に有効であり、その結果、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、リモデリングまたは疾患の進行の軽減という結果になる。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、および細菌感染症後に誘発される喘息を含むどんな型のまたは源の喘息であれ、包含される。喘息の処置は、また、例えば、４または５歳以下でぜいぜい息をする症状があり、生命に関わる医学的重大事のカテゴリーとして確立され、そして現在しばしば初期または早期の喘息患者として特定されている“喘鳴幼児”として診断されるか、あるいは診断され得る対象を処置することも含むものとして理解されるべきである。(便宜上、この特定の喘息疾患は、“喘鳴幼児症候群(wheezy infant syndrome)”と称する)。
喘息の処置における予防的有効性は、症状発作、例えば、急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度または重症度の軽減、肺機能の改善または気道過敏性の改善によって立証される。更に、他の対症療法、すなわち、症状発作が起きた時に、症状発作を抑制するかまたは途中で終了させるための、またはそれを意図する治療、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤の要求の減少によって立証される。喘息における予防的利益は、特に、“モーニング・ディップ(morning dipping)”の傾向のある対象に明らかであり得る。“モーニング・ディップ(morning dipping)”は、かなりのパーセンテージの喘息患者に共通の喘息症候群として認められており、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、通常その前に施された任意の喘息の対症療法からかなり離れた時間における喘息発作によって特徴付けられている。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および病態には、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人/急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含む、慢性閉塞性肺(plumonary)、気道(airways)または肺嚢(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、肺気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の結果として起こる気道過敏性の悪化が含まれる。この発明は、また、例えば、急性、アラキジック(arachidic)、カタル性、クループ、慢性または結核様気管支炎を含むどんな種類または起源であれ、どんな気管支炎の処置にも適用できる。更に、本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム症、炭肺症、アスベスト症、石粉肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、珪肺症、煙草中毒症および綿肺症を含む、どんな種類または起源であれ、塵肺症(慢性であれ、または急性であれ、しばしば気道性閉塞を伴い、そして塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる炎症性、通例職業性肺疾患)が含まれる。
こうした抗炎症活性を考慮すると、特に、好酸球活性の抑制に関連して、本発明薬剤は以下の好酸球関連疾患の処置にも有用である。例えば、気道および/または肺ならびに例えば、レフラー症候群の結果として起こるか、または付随する、気道の好酸球関連疾患を引き起こすような高好酸球増加症を含む[特に気道の好酸球関連疾患(例えば、肺組織の病的な好酸球浸潤を含む)]好酸球増加症、好酸球性肺炎、寄生虫による侵襲(特に後生動物)(熱帯性好酸球増多症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道に影響を与える好酸球関連疾患。
本発明薬剤は、また、皮膚の炎症性またはアレルギー性疾患、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性病態の処置に有用である。
本発明薬剤はまた、他の疾患または病態、特に炎症性要素を有している疾患または病態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春期結膜炎のような眼の疾患および病態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫血液疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少性紫斑症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー(idiopathic sprue)、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎(alveolitis)、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群を伴うか伴わない)を含む自己免疫反応が関与しているかまたは自己免疫要素または病因を有している、炎症性疾患の処置にも有用である。
本発明薬剤で処置できる他の疾患または病態には、例えば、Ｉ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病である糖尿病、下痢疾患、虚血性/再潅流損傷、糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症のような網膜症、および緑内障のような、眼圧上昇または眼房水の分泌によって特徴付けられる病態が含まれる。
炎症性病態、例えば、炎症性気道疾患を抑制する際の本発明薬剤の効果は、例えば、Szarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931;およびCernadas et al(1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 によって述べられているように気道炎症または他の炎症病態の動物モデル(例えば、マウスまたはラットモデル)において、示すことができる。
本発明薬剤は、また、特に、上記に言及したような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、こうした薬剤の治療活性の増強剤として、あるいはこうした薬剤の必要な投薬量または可能性のある副作用を減少させる手段として、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤物質のような他の薬剤物質と一緒に使用するための共治療薬剤としても有用である。本発明薬剤は、固定した医薬組成物で他の薬剤物質と混和してもよいし、他の薬剤物質の前に、同時にあるいは後に別々に投与してもよい。
こうした抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオナート(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンフランカルボン酸(mometasone furoate)のようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２/８８１６７、ＷＯ０２/１２２６６、ＷＯ０２/１００８７９、ＷＯ０２/００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のステロイド)、ＷＯ０３/３５６６８、ＷＯ０３/４８１８１、ＷＯ０３/６２２５９、ＷＯ０３/６４４４５、ＷＯ０３/７２５９２、ＷＯ０４/３９８２７およびＷＯ０４/６６９２０中に述べられているステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００/００５３１、ＷＯ０２/１０１４３、ＷＯ０３/８２２８０、ＷＯ０３/８２７８７、ＷＯ０３/８６２９４、ＷＯ０３/１０４１９５、ＷＯ０３/１０１９３２、ＷＯ０４/０５２２９、ＷＯ０４/１８４２９、ＷＯ０４/１９９３５およびＷＯ０４/２６２４８中に述べられているもののような非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト；ＢIIＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８のようなＬＴＢ４アンタゴニストおよびＵＳ５４５１７００中に述べられているＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むこうしたＬＴＤ４アンタゴニスト；カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はビオザン(Viozan)(登録商標)−AstraZeneca)のようなドーパミン受容体アゴニスト；シロミラスト(cilomilast)(アリフロ(Ariflo)(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９/ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４/ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(Tanabe)、ＫＷ−４４９０(Kyowa Hakko Kogyo)のようなＰＤＥ４阻害剤、およびＷＯ９２/１９５９４、ＷＯ９３/１９７４９、ＷＯ９３/１９７５０、ＷＯ９３/１９７５１、ＷＯ９８/１８７９６、ＷＯ９９/１６７６６、ＷＯ０１/１３９５３、ＷＯ０３/１０４２０４、ＷＯ０３/１０４２０５、ＷＯ０３/３９５４４、ＷＯ０４/０００８１４、ＷＯ０４/０００８３９、ＷＯ０４/００５２５８、ＷＯ０４/０１８４５０、ＷＯ０４/０１８４５１、ＷＯ０４/０１８４５７、ＷＯ０４/０１８４６５、ＷＯ０４/０１８４３１、ＷＯ０４/０１８４４９、ＷＯ０４/０１８４５０、ＷＯ０４/０１８４５１、ＷＯ０４/０１８４５７、ＷＯ０４/０１８４６５、ＷＯ０４/０１９９４４、ＷＯ０４/０１９９４５、ＷＯ０４/０４５６０７およびＷＯ０４/０３７８０５中に開示されている薬剤が含まれる。
こうした気管支拡張剤には、抗コリン作動薬または抗ムスカリン薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートの他にＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１/０４１１８、ＷＯ０２/００６５２、ＷＯ０２/５１８４１、ＷＯ０２/５３５６４、ＷＯ０３/００８４０、ＷＯ０３/３３４９５、ＷＯ０３/５３９６６、ＷＯ０３/８７０９４、ＷＯ０４/０１８４２２およびＷＯ０４/０５２８５中に述べられている薬剤；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、そして、特に、フォルモテロール(formoterol)、カルモテロール(carmoterol)およびその薬学的に許容される塩のようなベータ−２−アドレノセプターアゴニストのようなベータ(β)−２−アドレノセプターアゴニスト、およびＷＯ００７５１１４(この文書は引用によって本明細書に組み入れられる)、好ましくは、その実施例の化合物、特に、式：
Figure 2008509188
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４/１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、および、また、ＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３/１８００７、ＷＯ９９/６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１/４２１９３、ＷＯ０１/８３４６２、ＷＯ０２/６６４２２、ＷＯ０２/７０４９０、ＷＯ０２/７６９３３、ＷＯ０３/２４４３９、ＷＯ０３/４２１６０、ＷＯ０３/４２１６４、ＷＯ０３/７２５３９、ＷＯ０３/９１２０４、ＷＯ０３/９９７６４、ＷＯ０４/１６５７８、ＷＯ０４/２２５４７、ＷＯ０４/３２９２１、ＷＯ０４/３３４１２、ＷＯ０４/３７７６８、ＷＯ０４/３７７７３、ＷＯ０４/３７８０７、ＷＯ０４/３９７６２、ＷＯ０４/３９７６６、ＷＯ０４/４５６１８、ＷＯ０４/４６０８３、ＷＯ０４/８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４/０８７１４２、ＷＯ０４/０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４/０２４２６２２、ＵＳ２００４/０２２９９０４、ＷＯ０４/１０８６７５、ＷＯ０４/１０８６７６、ＷＯ０５/０３３１２１、ＷＯ０５/０４０１０３およびＷＯ０５/０４４７８７の化合物も含まれる。
共治療抗ヒスタミン薬剤物質には、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン(acetamino-phen)、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン(loratidine)、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩(fexofenadine hydrochloride)、アクチバスチン(activastine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３/０９９８０７、ＷＯ０４/０２６８４１、ＪＰ２００４１０７２９９に開示されている薬剤が含まれる。
本発明薬剤と１個またはそれ以上のステロイド、ベータ−２ アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは特に喘息の処置において使用することができる。本発明薬剤と抗コリン作動薬または抗ムスカリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息または特にＣＯＰＤの処置において使用することができる。
本発明薬剤の抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、他のケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にシェーリング−プラウのアンタゴニスト、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド(ＴＡＫ−７７０)のような武田のアンタゴニスト、ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００/６６５５８(特に、請求項８)、およびＷＯ００/６６５５９(特に、請求項９)、ＷＯ０４/０１８４２５およびＷＯ０４/０２６８７３中に述べられているＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
前記したことに従って、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含んでなる、アデノシンＡ２ｂ受容体、および/またはアデノシンＡ３受容体の活性によって介在される病態、例えば、炎症性またはアレルギー性病態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法も提供する。別の局面では、本発明は、アデノシンＡ２ｂ受容体、および/またはアデノシンＡ３受容体の活性によって介在される病態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患を処置する薬剤を製造する際に使用するための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
本発明薬剤は、任意の適切なルート、例えば、経口的、例えば、錠剤またはカプセルの形態で；非経口的、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置においては、吸入によって；例えば、アレルギー性鼻炎の処置には鼻内に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置には皮膚に局所的に；例えば、炎症性腸疾患の処置には直腸内に投与することができる。
別の局面では、本発明は、また、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、所望により、薬学的に許容されるそのための希釈剤または担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。この組成物は、上記に述べたごとく抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような共治療薬を含んでもよい。こうした組成物は、慣習的に用いられている希釈剤または賦形剤および製剤分野で知られている技術を用いて調製することができる。すなわち、経口投与形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与製剤では、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えば、貼付剤の形をとることができる。吸入組成物では、エーロゾル剤または他の噴霧製剤または乾燥粉末製剤を含むことができる。
組成物がエーロゾル製剤を含んでなる場合は、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤を含むのが好ましく、そして、エタノール(２０重量％まで)のような本技術分野で知られている１個またはそれ以上の共溶媒および/またはオレイン酸またはソルビタントリオレアート(sorbitan trioleate)のような１個またはそれ以上の界面活性剤、および/または乳糖のような１個またはそれ以上の増量剤を含むことができる。組成物がドライパウダー製剤を含んでなる場合は、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を、所望により、所望の粒径分布の乳糖のような希釈剤または担体、およびステアリン酸マグネシウムのような湿気による製品の性能の悪化を防止するのに役立つ化合物と一緒に含む(例えば、０.０５〜１.５％)ことが好ましい。組成物が噴霧製剤(nebulised formulation)を含んでなる場合は、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒と、界面活性剤であってもよい安定化剤を含む溶剤中で、例えば、溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含むのが好ましい。
本発明を実施する際に使用される式Ｉの化合物の投与量は、例えば、処置される個々の病態、所望の効果および投与形式によって異なることは当然である。通例、適切な一日の吸入による投与量は、０.００５〜１０mg程度であり、一方、経口投与の場合の適切な一日の投与量は、０.０５〜１００mg程度である。
本発明は、次の実施例によって説明される。
実施例１−４０
式Ｉの化合物：
Figure 2008509188
 の化合物は、次の表に示される。こうした化合物の製造方法は以下に説明される。この表は、また質量分析、ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)、データを示す。実施例は、遊離形態である。
Figure 2008509188
Figure 2008509188
Figure 2008509188
Figure 2008509188
Figure 2008509188
特定の実施例の製造：
実施例１
５−(３−クロロ−フェニル)−１−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３イル)−１Ｈ−ピラゾール
トルエン(１０ml)中の３−クロロアセトフェノン(１.５４ｇ、１０mmol)の溶液をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(５.４ml、４０mmol)で処理する。この混合物を１００℃で一晩撹拌し、続いて真空下で溶媒を除去し、(Ｅ)−１−(３−クロロ−フェニル)−３−ジメチルアミノ−プロペノンを得る。ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)：２０９.６
エタノール(０.５ml)中のエナミン中間体(０.０２ｇ、０.１mmol)の溶液をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(０.５ml)中の(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３イル)−ヒドラジン(０.０１５ｇ、０.１mmol)で処理する。この混合物を９０℃で一晩撹拌する。この溶媒を真空下で除去し、そして、この残渣を分取ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー−マススペクトロスコピー)によって精製し、表題化合物を生成する。ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)：２７９.２
実施例２および３の化合物は、実施例１中で使用された手順に類似した手順を用いて製造する。
実施例４
１−(３−フルオロ−フェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)−アミド
４ａ)３−ジメチルアミノ−２−(ピリジン−４−カルボニル)−アクリル酸エチルエステル
トルエン(２５ml)中のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(５.５７ml、４１.４５mmol)の溶液を、トルエン(２５ml)中のエチル イソニコチノイルアセタート(５ｇ、２５.９mmol)の溶液に１回で加える。この混合物を１時間還流し、続いて、真空内で溶媒を除去し、粗エナミンを生成する。
４ｂ)１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
氷酢酸(３０ml)中の３−ジメチルアミノ−２−(ピリジン−４−カルボニル)−アクリル酸エチルエステル(３.３４ｇ、１３.５mmol)に、１−(３−フルオロフェニル)ヒドラジン(１３.５mmol)を加え、この混合物を一晩還流する。この反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、クロロホルム(３×１５ml)で抽出する。集められた有機相を５％炭酸水素ナトリウム(２×２０ml)、水(２×２０ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶媒を蒸発させ、次にこの残渣を溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いてクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を生成する。
４ｃ)１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３０％ジオキサン水溶液(６０ml)中の１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(３.１４ｇ、１０.１２mmol)に、２.５Ｎ ＮａＯＨ(１２.６ml)を加える。この混合物を還流下で１時間、次いで５０℃で一晩撹拌する。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ(〜３６ml)で酸性化し、次にその結果生じる固形物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を白色固形物として生成する。
４ｄ)１−(３−フルオロ−フェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(４−シアノ−フェニル)−アミド
ＤＭＦ(２ml)中の１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.１ｇ、０.３５mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(０.５ml)中のジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)(０.１８２ｇ、１.４mmol)の溶液を、続いてＤＭＦ(０.５ml)中のＨＡＴＵ(０.２６８ｇ、０.７mmol)の溶液を加える。室温で４０分後、ＤＭＦ(０.５ml)中の４−アミノベンゾニトリル(０.１２５ｇ、１.０５mmol)の溶液を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次にこの残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を生成する。ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)：３８４.２
実施例５〜３２の化合物は、実施例４で使用された手順に類似した手順を用いて製造される。
実施例３３
１−(３−フルオロ−フェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
３３ａ)(Ｚ)−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル
乾燥メタノール(１００ml)中の４−アセチルピリジン(５ｇ,４１.３mmol)の室温での撹拌溶液をジメチルオキサレート(７.８ｇ、６６.１mmol)で処理する。ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中２５％ｗ/ｖ、１８ml、８２.６mmol)を加え、次に一晩撹拌を連続する。析出した固形物をろ別し、メタノール(２００ml)で洗浄し、次に真空のもとで乾燥し、表題化合物を生成する。
３３ｂ)１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
氷酢酸(１０ml)中の(Ｚ)−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブタ−２−エン酸メチルエステル(１.０ｇ、４.８mmol)の撹拌懸濁液を１−(３−フルオロフェニル)ヒドラジン(０.７８ｇ、４.８mmol)で処理し、次にこの混合物を７時間還流する。溶媒を真空で除去し、次にこの残渣を溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル(１：１)を用いてクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を生成する。
３３ｃ)１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ジオキサン/水(２０ml、１/１)中の１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.８６０ｇ、２.８９mmol)の溶液を２.５Ｎ ＮａＯＨ(２ml)で処理する。この混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。この結果生じる固形物をろ過し、真空内で乾燥し、表題化合物を生成する。
３３ｄ)１−(３−フルオロ−フェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
ＤＭＦ(０.５ml)中の１−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０５ｇ、０.１８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９ml、０.５４mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(０.５ml)中のＨＡＴＵ(０.１４ｇ、０.３６mmol)の溶液を加える。室温で２０分後、ＤＭＦ(０.５ml)中の３−アミノピリジン(０.０１７ｇ、０.１８mmol)の溶液を加える。この混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、次にこの残渣を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を生成する。ＭＨ＋(ＥＳＭＳ)：３６０.１
実施例３４〜４０の化合物は、実施例３３中で使用されている手順と類似した手順を用いて製造される。

Claims (11)

  1. 遊離または塩形態の式Ｉ：
    Figure 2008509188
     [式中、
    Ｒ１は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはアミノカルボニルによって置換されていてよいフェニルであるか、または
    Ｒ１は、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環(この環は、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
    Ｒ２は、所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはモルホリニルによって置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ２は、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環(この環は、所望により、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたは１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
    Ｒ３およびＲ４は、両方水素であるか、
    またはＲ３およびＲ４の一方は、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方は水素であり；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；所望により、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環によって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されていてよいフェニルであるか；
    または、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、
    Figure 2008509188
     (所望により、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノによって置換されていることもあり；そしてｍは、０〜５の整数である)
    を形成する。]
    の化合物。
  2. Ｒ１が、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されているフェニルであるか、またはＲ１は、少なくとも１個の硫黄原子を含む５員の複素環(この環は、所望により、１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
    Ｒ２が、所望により、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ２は、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環であり、
    Ｒ３およびＲ４が、両方水素であるか、または、
    Ｒ３およびＲ４の一方が、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方が水素であり；そして、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；所望により、少なくとも１個の窒素および/または酸素原子を含む５員または６員の複素環によって置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルによって置換されていてよいフェニルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ハロ、特に、表示されているピラゾール環に結合している炭素原子に対してメタ位でハロによって置換されているフェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであるか、またはＲ１は、少なくとも１個の硫黄原子を含む５員の複素環(この環は、所望により、１個またはそれ以上のオキソ基によって置換されていてよい)であり；
    Ｒ２が、所望により、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されていてよいフェニルであるか、またはＲ２は、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環であり、
    Ｒ３およびＲ４が、両方水素であるか、または、
    Ｒ３およびＲ４の一方が、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、他方が水素であり；そして、
    Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、所望により、少なくとも１個の窒素および/または酸素原子を含む５員または６員の複素環(好ましくは、不飽和)によって置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の複素環(好ましくは、不飽和)；または、所望により、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルによって置換されていてよいフェニルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. ここで実施例のいずれか１個に実質的に記載されている式Ｉの化合物。
  5. 薬剤としての使用のための請求項１から４のいずれか一つに記載の化合物。
  6. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤との組み合わせである、前記化合物および前記薬物物質が同一または異なった医薬組成物中にある請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
  7. 請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物を活性成分として、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
  8. アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって介在される状態の処置のための薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  9. アデノシンＡ３受容体の活性化によって介在される状態の処置のための薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  10. 炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  11. (ｉ)(Ａ)Ｒ３およびＲ４が両方とも水素である式Ｉの化合物を製造するために、式II：
    Figure 2008509188
     (式中、Ｒ１は、前記の定義と同様である)の化合物を式III：
    Figure 2008509188
     (式中、Ｒ２は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させるか；
    (Ｂ)Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ４が水素である式Ｉの化合物を製造するために、式IV：
    Figure 2008509188
     (式中、Ｒ１およびＲ２は、前記の定義と同様である)の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式Ｖ：
    Figure 2008509188
     (式中、Ｒ５およびＲ６は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させるか；または
    (Ｃ)Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物を製造するために、式VI：
    Figure 2008509188
     (式中、Ｒ１およびＲ２は、前記の定義と同様である)の化合物、またはそのアミド形成誘導体を式Ｖ(式中、Ｒ５およびＲ６は、前記の定義と同様である)の化合物と反応させ；そして、
    (ii)その結果生じる式Ｉの化合物を遊離または塩の形態で回収することを含んでなる遊離または塩の形態の請求項１に定義された式Ｉの化合物の製造方法。
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