KR20010041367A - 환상 아미노화합물 - Google Patents

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Abstract

우수한 혈소판 응집 억제작용을 갖는 화학식 (I) 로 표현된 환상 아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 이에 따라 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다 (식중, R1은 임의로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고 ; R2는 임의로 치환될 수 있는 지방족 아실기, 임의로 치환될 수 있는 벤조일기 혹은 알콕시카르보닐기를 나타내고 ; 및 R3는 축환될 수도 있는 치환된 환상 포화아미노기를 나타낸다).

Description

환상 아미노화합물{CYCLIC AMINO COMPOUNDS}
혈소판 응집 억제작용 등을 갖는 환상 아미노화합물로서, 예컨대 히드로피리딘유도체가 알려져 있다 [예컨대, 미국특허 제4,051,141호, 일본 공개특허공보 소59-27895호 (EP99802), 일본 공개특허공보 평6-41139호 (EP542411), WO98/08811 등].
본 발명은 우수한 혈소판 응집 억제작용 또는 동맥경화 진전 억제작용 등을 갖는 환상 아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 이것을 함유하는 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방방법 또는 치료방법 혹은 이들의 제법에 관한 것이다.
본 발명자들은 오랫동안 환상 아미노화합물의 약리작용을 검토해 왔다. 그 결과, 특이한 환상 아미노화합물이 우수한 혈소판 응집 억제작용 또는 동맥경화 진전 억제작용 등 (특히, 혈소판 응집 억제작용) 을 갖고, 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증 (특히, 색전증 또는 혈전증) 의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 우수한 혈소판 응집 억제작용 또는 동맥경화 진전 억제작용 등을 갖는 환상 아미노화합물 또는 약리상 허용되는 염, 이들을 함유하는 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 색전증, 혈전증 혹은 동맥경화증의 예방방법 또는 치료방법 혹은 이들의 제법을 제공한다.
본 발명의 환상 아미노화합물은, 화학식 I
을 갖는다.
상기 식중, R1은 치환될 수 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기, 플루오로치환-C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 플루오로치환-C1-C4알콕시기, 시아노기 또는 니트로기이다.) 를 나타내고,
R2는 치환될 수도 있는 C1-C8지방족 아실기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알콕시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기이다.) ; 혹은 (C1-C4알콕시)카르보닐기를 나타내고,
R3는 축환될 수도 있는 치환된 3 내지 7 원 환상 포화아미노기 {이 치환기는, 필수의 것으로서는, 일반식 -S-X-R4를 갖는 [식중, R4는 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 니트로기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 C1-C6알킬기 [이 치환기는 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1을 갖는 기 (식중, A1은 α-아미노산 잔기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2를 갖는 기 (식중, A2는 α-아미노산 잔기를 나타낸다.) 이다.] ; 혹은 C3-C8시클로알킬기를 나타내고, X 는 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.] 이고,
목적으로 하는 것은, 일반식 =CR5R6을 갖는 기 [식중, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기를 나타낸다.] 이다.} 를 나타낸다.
상기에 있어서, R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기인「할로겐원자」는, 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다.
R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기인「C1-C4알킬기」는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 또는 t-부틸기와 같은 직쇄 혹은 분기상의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기인「플루오로치환-C1-C4알킬기」는, 예컨대 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 3-플루오로부틸기 또는 4-플루오로부틸기와 같은 직쇄 혹은 분기상의 탄소수 1 내지 4 개의 플루오로치환 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 디플루오로메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기인「C1-C4알콕시기」는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 또는 t-부톡시기와 같은 직쇄 혹은 분기상의 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기인「플루오로치환-C1-C4알콕시기」는, 예컨대 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-플루오로프로폭시기, 3-플루오로프로폭시기, 2-플루오로이소프로폭시기 또는 4-플루오로부톡시기와 같은 직쇄 혹은 분기상의 탄소수 1 내지 4 개의 플루오로 치환 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는 디플루오로메톡시기 또는 트리플루오로메톡시기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.
R1의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기는, 바람직하게는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이고, 더욱 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이고, 특히 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다. 이 치환기의 수는, 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 1 이다. 또한, 치환위치는 바람직하게는 2 위 또는 4 위이고, 특히 바람직하게는 2 위이다.
R2의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 C1-C8지환족 아실기의「지방족 아실기」부분은, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 헥사노일기, 헵타노일기 또는 옥타노일기와 같은 직쇄 혹은 분기상의 C1-C8알카노일기 ; 혹은 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 또는 시클로부틸카르보닐기와 같은 (C3-C7시클로알킬)카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기 또는 시클로부틸카르보닐기이고, 보다 더 바람직하게는 프로피오닐기 또는 시클로프로필카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필카르보닐기이다.
또한, 지방족 아실기의 치환기인「할로겐원자」및「C1-C4알킬기」는, 상기 R1의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의의를 나타내고, 지방족 아실기의 치환기는 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기이고, 더욱 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자이다. 이 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 1 이다.
「치환된 지방족 아실기」의 구체적인 기는, 예컨대 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 브로모아세틸기, 요오드아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기, 3-클로로프로피오닐기, 3-브로모프로피오닐기, 3-요오드프로피오닐기, 4-플루오로부티릴기, 4-클로로부티릴기, 5-플루오로발레릴기, 메톡시아세틸기, 3-메톡시프로피오닐기, 4-메톡시부티릴기, 5-메톡시발레릴기, 에톡시아세틸기, 3-에톡시프로피오닐기, 4-에톡시부티릴기, 5-에톡시발레릴기, 시아노아세틸기, 3-시아노프로피오닐기, 4-시아노부티릴기, 5-시아노발레릴기, 2-플루오로시클로프로필카르보닐기, 2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐기, 2-클로로시클로프로필카르보닐기, 2-브로모시클로프로필카르보닐기, 2-플루오로시클로부틸카르보닐기, 2-클로로시클로부틸카르보닐기, 2-플루오로시클로펜틸카르보닐기, 2-클로로시클로펜틸카르보닐기, 2-플루오로시클로헥실카르보닐기, 2-클로로시클로헥실카르보닐기, 2-메톡시시클로프로필카르보닐기, 2-메톡시시클로부틸카르보닐기, 2-메톡시시클로펜틸카르보닐기, 2-메톡시시클로헥실카르보닐기, 2-에톡시시클로프로필카르보닐기, 2-에톡시시클로부틸카르보닐기, 2-에톡시시클로펜틸카르보닐기, 2-에톡시시클로헥실카르보닐기, 2-시아노시클로프로필카르보닐기, 2-시아노시클로부틸카르보닐기, 2-시아노시클로펜틸카르보닐기 또는 2-시아노시클로헥실카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기, 3-클로로프로피오닐기, 메톡시아세틸기, 3-메톡시프로피오닐기, 에톡시아세틸기, 시아노아세틸기, 3-시아노프로피오닐기, 2-플루오로시클로프로필카르보닐기, 2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐기, 2-클로로시클로프로필카르보닐기, 2-플루오로시클로부틸카르보닐기, 2-클로로시클로부틸카르보닐기, 2-플루오로시클로펜틸카르보닐기, 2-플루오로시클로헥실카르보닐기, 2-메톡시시클로프로필카르보닐기, 2-에톡시시클로프로필카르보닐기 또는 2-시아노시클로프로필카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기, 2-플루오로시클로프로필카르보닐기, 2-클로로시클로프로필카르보닐기 또는 2-플루오로시클로부틸카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 플루오로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기 또는 2-플루오로시클로프로필카르보닐기이다.
R2의 정의에 있어서의 치환될 수도 있는 벤조일기의 치환기의「할로겐원자」,「C1-C4알킬기」및「C1-C4알콕시기」는, 상기 R1의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의의를 나타내고, 벤조일기의 치환기는 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이고, 더욱 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자이다. 이 치환기의 수는, 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 1 이다.
R2의 정의에 있어서의「(C1-C4알콕시)카르보닐기」는, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐기이다.
R3의 정의에 있어서의「축환될수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화아미노기」의「환상 포화아미노기」부분은, 예컨대 1-아질리디닐기, 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 1-피페라지닐기, 2H-헥사히드로아제핀-1-일기, 7-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기, 9-아자비시클로[3.3.1]이난-9-일기, 4-모르폴리닐기, 4-티오모르폴리닐기 또는 4-피페라지닐기와 같은 축환될수도 있는, 산소, 질소 혹은 황원자를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2 내지 8 개의 환상 포화아미노기일 수 있고, 바람직하게는 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 1-피페라지닐기, 7-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기, 9-아자비시클로[3.3.1]이난-9-일기, 4-모르폴리닐기 또는 4-티오모르폴리닐기이고, 더욱 바람직하게는 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기 또는 9-아자비시클로[3.3.1]이난-9-일기이고, 보다 더 바람직하게는 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고, 특히 바람직하게는 1-아제티디닐기, 1-피롤리디닐기 또는 1-피페리디닐기이다. 그리고, 이 기는 환상의 질소원자를 통해 인접하는 탄소원자 (R1및 R2가 결합하고 있는 탄소원자) 와 결합한다.
R3의 정의에 있어서의「축환될수도 있는, 치환된 3 내지 7 원 환상 포화아미노기」는, 바람직하게는 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 3- 혹은 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5C6)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(-S-X-R4)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고, 특히 바람직하게는 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5C6)-1-피페리디닐기이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기인「할로겐원자」,「C1-C4알킬기」및「C1-C4알콕시기」는, 상기 R1의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의의를 나타내고, R4의 치환될 수도 있는 페닐기의 치환기는, 바람직하게는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 시아노기이고, 더욱 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 또는 시아노기이고, 특히 바람직하게는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다. 이 치환기의 수는, 바람직하게는 1 내지 3 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 이고, 특히 바람직하게는 1 이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 C1-C6알킬기」의「C1-C6알킬기」부분은, 예컨대 상기 R1의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의의의 C1-C4알킬기 혹은 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 또는 2-에틸부틸기와 같은 직쇄 혹은 분기쇄의 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기와 같은 직쇄상의 C1-C6알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기와 같은 직쇄상의 C1-C4알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 C1-C4알킬기」의 치환기인「C1-C4알콕시)카르보닐기」는, 상기 R2에서 정의한 것과 동일한 의의를 나타내고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 C1-C6알킬기」의 치환기인 일반식 -NH-A1을 갖는 기에 있어서의 A1의「α-아미노산 잔기」는, 예컨대 글리실기, 아라닐기, 발리닐기, 로이시닐기, 페닐글리실기, 페닐아라닐기, α-아스파르틸기, β-아스파르틸기, α-글루타밀기 또는 γ-글루타밀기와 같은 α-아미노산의 카르복실기에서 히드록실기를 제거한 부분구조를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고, 바람직하게는 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기이고, 더욱 바람직하게는 글리실기 또는 γ-글루타밀기이고, 특히 바람직하게는 γ-글루타밀기이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 C1-C6알킬기」의 치환기인 일반식 -CO-A2를 갖는 기에 있어서의 A2의「α-아미노산 잔기」는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기, 페닐아라니노기, 아스파르트기 또는 글루타모기와 같은 α-아미노산의 아미노기에서 수소원자를 제거한 부분구조를 갖는 아미노산 잔기일 수 있고, 바람직하게는 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기이고, 더욱 바람직하게는 글리시노기, 아라니노기 또는 발리노기이고, 특히 바람직하게는 글리시노기이다.
R4의「치환될 수도 있는 C1-C6알킬기」는, 바람직하게는 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1a를 갖는 기 (식중, A1a는 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 혹은 일반식 -CO-A2a를 갖는 기 (식중, A2a는 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기를 나타낸다.) 이고, 더욱 바람직하게는 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1b를 갖는 기 (식중, A1b는 글리실기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 혹은 일반식 -CO-A2b를 갖는 기 (식중, A2b는 글리시노기, 아라니노기 또는 발리노기를 나타낸다.) 이고, 보다 더 바람직하게는 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) 이고, 특히 바람직하게는 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 또는 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 이다.
R4의 정의에 있어서의「치환될 수도 있는 C1-C6알킬기」의 치환기의 수는, 바람직하게는 1 또는 2 이고, 치환기의 수가 2 인 경우에는, 아미노기, 수산기 또는 일반식 -NH-A1을 갖는 기가 카르복실기 또는 일반식 -CO-A2를 갖는 기가 결합하고 있는 탄소원자와 동일한 탄소원자에 결합한 것이 특히 바람직하다.
R4의 정의에 있어서의「C3-C8시클로알킬기」는, 예컨댈 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기일 수 있고, 바람직하게는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기이고, 특히 바람직하게는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이다.
R5및 R6의 정의에 있어서의「C1-C4알킬기」는, 상기 R1의「치환될 수도 있는 페닐기」의 치환기에서 정의한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
R5및 R6의 정의에 있어서의「(C1-C4알킬기)카르바모일기」는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, s-부틸카르바모일기 또는 t-부틸카르바모일기일 수 있고, 바람직하게는 메틸카르바모일기 또는 에틸카르바모일기이며, 특히 바람직하게는 메틸카르바모일기이다.
R5및 R6의 정의에서의 「디-(C1-C4알킬)카르바모일기」는, 예를 들면 N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N,N-디프로필카르바모일기, N,N-디이소프로필카르바모일기, N,N-디부틸카르바모일기, N,N-디이소부틸카르바모일기, N,N-디-s-부틸카르바모일기 또는, N,N-디-t-부틸카르바모일기일 수 있고, 바람직하게는, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이며, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일기이다.
R5및 R6의 정의에서의 「(C1-C4알콕시)카르바모일기」는 상기 R2에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
일반식 = CR5R6를 갖는 기는, 바람직하게는 R5및 R6가 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기인 것, 더욱 바람직하게는 R5가 수소원자이고, R6는 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 것, 특히 바람직하게는 R5가 수소원자이고, R6는 카르복실기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 것을 예로 들 수 있다.
X 는 바람직하게는 황원자 또는 술포닐기이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R1이 결합하고 있는 탄소원자 등은 비대칭 탄소원자일 수 있고, 이들에 근거하는 광학이성체가 존재하며, 이 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, 분자 중에 이중결합 및/또는 시클로알킬기 또는 환상 아미노기에 2 개의 치환기가 포함되는 경우에는, 이들에 근거하는 시스/트랜스의 기하이성체가 존재하고, 이 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, R5또는 R6가 카르복실기인 경우, 염기로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 염으로 변환된다. 이들 염으로는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알카리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알카리토류 금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-펜에틸아민염, 피페라딘염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염일 수 있고, 바람직하게는 알카리금속염 (특히 나트륨염 또는 칼륨염) 이다.
또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 산으로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 염으로 변환된다. 이들 염으로는, 예를 들면 산염기, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 안식향산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 유기산염을 들 수 있지만, 바람직하게는 염산염, 황산염, 질산염, 옥살산염, 숙신산염, 푸마르산염 또는 메탄술폰산염이다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염의 수화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직하게는,
(1) R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 인 화합물,
(2) R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 인 화합물,
(3) R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 인 화합물,
(4) R1의 치환된 페닐기의 치환기수가 1 내지 3 인 화합물,
(5) R1의 치환된 페닐기의 치환기수가 1 또는 2 인 화합물,
(6) R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위인 화합물,
(7) R2가, 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이다.) ; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(8) R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(9) R2가, 불소원자로 치환될 수도 있는 , 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(10) R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 화합물,
(11) R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 3-또는4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(-S-X-R4)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자. 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C6알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1a를 갖는 기 (식중, A1a는, 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2a를 갖는 기 (식중, A2a는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기이고,
R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, C1-C4알킬, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(12) R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C6알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1b를 갖는 기 (식중, A1b는, 글리실기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2b를 갖는 기 (식중, A2b는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고,
R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이며,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(13) R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
R5가 수소원자이고,
R6가, 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기이고,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(14) R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 , 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
R5가 수소원자이고,
R6가, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
X 가 황원자 또는 술포닐기인 화합물,
을 들 수 있으며, R1에 관해서는 (1) 에서 (3) 및 (4) 에서 (6) 의 순으로 바람직한 순위가 올라가고, R2에 관해서는 (7) 에서 (10) 의 순으로 바람직한 순위가 올라가며, R3에 관해서는 (11) 에서 (14) 의 순으로 바람직한 순위가 올라간다.
또, 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 환상 아미노 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 이들을 함유하는 의약으로는, (1) 내지 (3), (4) 내지 (6), (7) 내지 (10) 및 (11) 내지 (14) 로 이루어지는 군으로부터 2 내지 4 를 선택하여 이들을 임의로 조합한 것을 들 수 있으며, 그 조합에서 바람직한 것으로는, 예를 들면,
(15) R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자. 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 내지 3 이며,
R2가, 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이다.) ; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(16) R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 또는 2 이며,
R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 화합물,
(17) R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이며,
R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 3-또는4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(-S-X-R4)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C6알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1a를 갖는 기 (식중, A1a는, 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2a를 갖는 기 (식중, A2a는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로부틸기이고,
R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, C1-C4알킬, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(18) R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
R2가, 불소원자로 치환될 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며,
R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C4알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1b를 갖는 기 (식중, A1b는, 글리실기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2b를 갖는 기 (식중, A2b는, 글리시노기, 아라니노기 또는 발리노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이고,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(19) R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 , 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
R5가 수소원자이고,
R6가, 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기이고,
X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물,
(20) R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
R5가 수소원자이고,
R6가, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며,
X 가 황원자 또는 술포닐기인 화합물,
을 들 수 있고, 상기에 관해서는 (15) 에서 (20) 의 순으로 바람직한 순위가 올라간다.
본 발명의 대표 화합물로는, 예를 들면 다음의 표에 기재하는 화합물을 들 수 있으나, 본 발명이 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다.
또, 표 중에서 약호는 다음과 같다.
Ala : 아라닐기
Asp : 아스파르틸기
Bu : 부틸기
c-Bu : 시클로부틸기
Et : 에틸기
Glu : 글루타밀기
gly : 글리시노기
Gly : 글리실기
Hx : 헥실기
c-Hx : 시클로헥실기
Me : 메틸기
Ph : 페닐기
Pn : 펜틸기
c-Pn : 시클로펜틸기
Pr : 프로필기
c-Pr : 시클로프로필기
Prop : 프로피오닐기
표에서, 바람직한 화합물은 하기 실험된 화합물이다 :
더욱 바람직한 화합물은 하기 실험된 화합물 번호이다 :
훨씬 더 바람직한 화합물은 하기 실험된 화합물 번호이다 :
특히, 바람직하게는
예시화합물번호1-7:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-10:1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-12:1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-14:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술피닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-17:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐디술파닐)피페리딘,
예시화합물번호1-27:4-(4-클로로페닐술포닐티오)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
예시화합물번호1-47:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-67:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메톡시페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호1-82:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-페닐술포닐티오피페리딘,
예시화합물번호1-109:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-니트로페닐디술파닐)피페리딘,
예시화합물번호1-139:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디니트로페닐디술파닐)피페리딘,
예시화합물번호1-142:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술포닐티오피페리딘,
예시화합물번호1-146:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술피닐티오피페리딘,
예시화합물번호1-210:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-메톡시카르보닐에틸디술파닐)피페리딘,
예시화합물번호2-7:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)피롤리딘,
예시화합물번호2-1질1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술피닐티오)피롤리딘,
예시화합물번호3-7:1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)아제티딘,
예시화합물번호5-2:(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-메톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호5-41:(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플로오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
예시화합물번호5-42:(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 또는
예시화합물번호5-117:(Z)-4-[(R)-2-아미노-2-카르복실에틸디술파닐]-3-카르복실메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은 하기의 방법에 따라 용이하게 제조된다.
A 법
상기 식중 R1, R2, R3및 R4는 앞에 서술한 바와 동의의를 나타내고,
R3a 는 축환될 수도 있는 치환된 3 내지 7 원 환상 포화아미노기 [이 치환기는 필요로 하는 것은 수산기이고, 목적으로 하는 것은 일반식 = CR5aR6a 를 갖는 기 (식중 R5a 및 R6a 는 카르복실기를 제외한 것 외, 각각 R5및 R6과 동의의를 나타낸다.) 이다.]를 나타내고,
R3b 는 R3a 에 포함되는 수산기가 할로겐원자 (바람직하게는 염소원자 또는 브롬원자), 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C4알칸술포닐옥시기 (바람직하게는 메탄술포닐옥시기) 또는 치환될 수 있는 벤젠술포닐옥시기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 또는 니트로기이고 바람직하게는 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이고 특히 바람직하게는 p-메틸기 또는 p-니트로기이다.) 로 변환된 것 외, R3와 동의의를 나타내고,
R3c 는 R3a 에 포함되는 수산기가 일반식 -S-COR7를 갖는 기 [식중, R7은 C1-C4알킬기 (특히, 바람직하게는 메틸기이다.) 를 나타낸다.] 로 변환된 것 외, R3a 와 동의의를 나타내고,
R3d 는 필수의 치환기가 메르캅토기로 변한된 것 외, R3와 동의의를 나타내고,
R3e 는 축환될 수도 있는 치환된 3 내지 7 원 환상포화아미노기 [이 치환기는 필요로 하는 것으로 일반식 -S-SO2-R4를 갖는 기이고, 원하는 것으로는 일반식 = CR5aR6a (식중 R5a 및 R6a 는 앞에 서술한 바와 동의의를 나타낸다.) 를 갖는 기이다.]를 나타내고,
M 은 알칼리금속원자 (예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨일 수 있고, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨) 을 나타낸다.
A 법은 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로 일반식 (Ⅱ) 을 갖는 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐화제와 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 할로겐화제는 예컨대 티오닐클로리드, 티오닐브로미드와 같은 할로겐화 티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인과 같은 삼할로겐화인, 오염화인, 오브롬화인과 같은 오할로겐화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인과 같은 옥시할로겐화인, 트리페닐호스핀-사염화탄소, 트리톨릴호스핀-사염화탄소, 트리페닐호스핀-사브롬화탄소와 같은 트리 (C1-C4알킬로 치환될 수 있는 페닐) 호스핀-사할로겐화탄소일 수 있고, 바람직하게는 티오닐클로리드, 삼염화인, 삼브롬인, 오염화인, 트리페닐호스핀-사염화탄소, 트리톨릴호스핀-사염화탄소 또는 트리페닐호스핀-사브롬화탄소이고 특히 바람직하게는 티오닐클로리드, 트리페닐호스핀-사염화탄소 또는 트리페닐호스핀-사브롬화탄소이다.
사용되는 술포닐화제는 예컨대 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C4알칸술포닐할라이드, 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C4알칸술폰산무수물, 치환될 수 있는 벤젠술포닐할라이드일 수 있고, 바람직하게는 불소로 치환될 수 있는 C1-C4알칸술포닐클로리드, C1-C4알칸술포닐브로미드, 불소로 치환될 수 있는 C1-C4알칸술폰산무수물, 치환될 수 있는 벤젠술포닐클로리드 또는 치환될 수 있는 벤젠술포닐브로미드이고, 보다 바람직하게는 C1-C2알칸술포닐클로리드, 트리플루오로메탄술포닐클로리드, C1-C2알칸술폰산무수물, 트리플루오로메탄술폰산무수물, 벤젠술포닐클로리드, 톨루엔술포닐클로리드 또는 니트로벤젠술포닐브로미드이고, 특히 바람직하게는 메탄술포닐클로리드, 트리플루오로메탄술포닐클로리드, 벤젠술포닐클로리드 또는 p-톨루엔술포닐클로리드이다.
화합물 (Ⅱ) 과 할로겐화제의 반응은 불활성용제의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 로 행해지고, 사용되는 불활성용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류: 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용액일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 할로겐화탄화수소류이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅱ), 할로겐화제 및 용제의 종류에 따라 상이하지만, 통상 -10℃ 내지 200℃ (바람직하게는 0℃ 내지 100℃) 이고, 반응시간은 반응온도등에 따라 상이하지만, 30 분간 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 12 시간) 이다.
화합물 (Ⅱ) 과 술포닐화제의 반응은 불활성용제중 염기의 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하) 로 행해지고, 사용되는 불활성용제는 상기의 화합물 (Ⅱ) 과 할로겐화제의 반응에 사용되는 것과 동일한다.
사용되는 염기는 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 카륨t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸몰포린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피코린, 루티딘, 콜리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 보다 바람직하게는 알칼리금속탄산염 또는 유기아민이고 특히 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘 또는 루티딘이다.
또한 용체의 유기아민류를 사용할 경우는 용제를 겸하여 대과잉사용할 수 도 있다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅱ), 술포닐화제 및 용제의 종류에 의해 상이하지만, 통상 -10℃ 내지 100℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도등에 따라 상이하지만, 30 분간 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 이다.
반응종료 후, 각 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.
예컨대, 불용물이 존재할 경우는 적당하게 여과제거하여 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하고, 잔류물에 물을 가하고 초산에틸과 같은 수불혼화성유기용매로 추출하고, 부수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 상법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마트그래피등으로 보다 정제할 수 있다.
제 A2 공정은 일반식 (Ⅴ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로 불활성용제중, 화합물 (Ⅲ) 과 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 불활성용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 초산에틸, 초산부틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올과 같은 알코올류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는 알코올류, 아미드류 또는 술폭시드류이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅲ), 원료화합물 (Ⅳ) 및 용제의 종류에 따라 상이하지만, 통상 0℃ 내지 200℃ (바람직하게는 20℃ 내지 150℃) 이고, 반응시간은 반응온도등에 따라 상이하지만 30 분간 내지 24 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 12 시간) 이다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.
예컨대, 불용물이 존재할 경우는 적당하게 여과제거하여 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하고, 잔류물에 물을 가하고 초산에틸과 같은 수불혼화성유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 상법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마트그래피등으로 보다 정제할 수 있다.
제 A3 공정은 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고,
반응 (a) : R3c 에 포함되는 일반식 -S-COR7를 갖는 기 [식중, R7은 앞에 서술한 바와 동의의를 나타낸다.) 를 메르캅토기로 변환하는 반응과,
원하는 것으로는,
반응 (b) : R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 카르복실기 또는 다른 알콕시카르보닐기로 변환하는 반응 및
반응 (c) : R3c 에 포함되는 이중결합에 기초하는 시스/트랜스체를 이성화하는 반응을 포함하며 적합하게 순서를 바꿔 행해진다.
반응 (a) :
반응 (a) 에서의 일반식 -S-COR7를 갖는 기 [식중, R7은 앞에 서술한 바와 동의의를 나타낸다.) 를 메르캅토기로 변환하는 반응은 상당하는 화합물을 산 또는 알칼리 (바람직하게는 산) 를 이용하여 가수분해 또는 가알코올분해함으로써 달성되고, 유기합성화학으로 잘 알려져 있는 방법으로 행해진다. 또한, 본 가수분해의 반응조건 (온도, 산 또는 알칼리의 종류와 사용량 및 용매등) 을 적당하게 선택함으로써, 반응 (a) 과 후기 반응 (b) 을 동시에 행하게 할 수도 있다.
사용되는 산은 예컨대 염화수소, 질산, 염산, 황산과 같은 무기산, 초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염화수소, 염산, 황산 또는 트리플루오로초산이고 특히 바람직하게는 염화수소 또는 염산이다.
사용되는 알칼리는 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨과 같은 알칼리금속중탄산염일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수산화물(특히, 수산화나트륨) 이다.
사용되는 불활성용제는 반응에 관여하지 않으면 특별히 제한되지 않고, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류: 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올과 같은 알코올류; 포름산, 초산, 프로피온산, 부탄산과 같은 카르본산류; 물 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는 산을 사용하는 가수분해의 경우는 알코올류, 카르본산류, 물 또는 이들의 혼합용제이고, 알칼리를 사용하는 가수분해의 경우는 알코올류 또는 물이다.
반응온도는 원료화합물 (Ⅴ), 산, 알칼리 및 용제의 종류에 따라 상이하지만, 통상 -10℃ 내지 70℃ (바람직하게는 0℃ 내지 50℃) 이고, 반응시간은 반응온도등에 따라 상이하지만 30 분간 내지 20 일간 (바람직하게는 1 시간 내지 12 일간) 이다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 상법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.
예컨대, 불용물이 존재할 경우는 적당하게 여과제거하고, 반응액이 산성 또는 알칼리성의 경우는 적합하게 중화하여 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하고, 잔류물에 물을 가하고 초산에틸과 같은 수불혼화성유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 상법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마트그래피등으로 보다 정제할 수 있다.
반응 (b) :
반응 (b) 에서의 R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 변환하는 반응은 반응 (a) 의 일반식 -S-COR7를 갖는 기 (식중, R7은 앞에 서술한 바와 동의의를 나타낸다.) 를 메르캅토기로 변환하는 반응과 동일하게 행해진다.
또한 R3c 와 R2모두 알콕시카르보닐기를 포함할 경우는 가수분해조건을 적절하게 선택함으로써, 또는 양쪽의 알콕시부분의 종류가 다른 화합물을 사용함으로써 (예컨대, R2가 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기가 t-부톡시카르보닐기인 화합물을 사용하고, 산성조건하에서 반응을 행함으로써), R2의 알콕시카르보닐기와 구별하여 R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기만을 선택적으로 카르복실기로 변환할 수 있다.
R3c 에 포함되는 알콕시카르보닐기를 다른 알콕시카르보닐기로 변환하는 반응은 원하는 알코올을 용매로서 사용하고, 상기와 동일한 조건하 (바람직하게는 산성조건하, 보다 바람직하게는 염화수소의 공존하) 에서 반응시킴으로써 용이하게 행해진다.
일반적으로 반응 (b) 은 반응 (a) 보다도 과혹한 조건을 필요로 하기 때문에 화합물 (Ⅴ) 을 반응 (b) 의 조건하에서 반응시킴으로써, 반응 (a) 와 반응 (b) 을 동시에 행하게 할 수 있다.
반응종료 후, 본 반응의 목적화합물은 각각 상법에 따라 반응혼합물로 부터 채취된다. 알콕시카르보닐기를 카르복실기로 변환하는 반응에서는 예컨대, 목적 화합물이 석출하는 경우 또는 용제를 감압증류제거함으로써 목적화합물이 석출하는 경우에는 그들을 적절히 여과함으로써, 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 산을 첨가하여 용액의 pH 를 산성으로 조정한 후, 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 보다 정제할 수 있다. 한편, 알콕시카르보닐기를 다른 알콕시카르보닐기로 변환하는 반응에서는, 예컨대, 불용물이 존재하는 경우에는, 적절히 여과제거하여, 반응액이 산성 또는 알칼리성인 경우에는, 적절히 중화하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 보다 정제할 수 있다.
반응 (c) :
반응 (c) 에서의 R3c 에 포함되는 이중결합에 의거하는 시스/트랜스체를 이성화하는 반응은, 불활성 용제중, 증감제의 존재하 또는 부재하 (바람직하게는, 부재하), 상당하는 화합물을 광조사함으로써 실시된다.
사용되는 광조사의 광원은, 저압 수은램프 (20 W 내지 100 W, 바람직하게는 32 W) 이며, 증감제는, 예컨대 벤조페논, 플루오레논 또는 안트라퀴논이다.
또, 반응의 촉진 및/또는 부반응을 억제하는 등의 목적으로, 디메틸디술피드, 디에틸디술피드, 디페닐디술피드와 같은 유기 이온 화합물을 첨가하여, 본반응을 실시할 수도 있다.
사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않는다면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세트산에틸, 아세트산부틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로필알콜, 이소프로필알콜, 부틸알콜과 같은 알콜류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 물 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는, 물, 알콜류 또는 니트릴류 또는 이들의 혼합용제이다.
반응온도는, 원료화합물, 광원 및 용제의 종류에 따라 다르지만, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이며, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 5 분간 내지 8 시간 (바람직하게는, 10 분간 내지 3 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은, 통상의 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적절히 여과제거하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 보다 정제할 수 있다.
제 A4 공정은, 일반식 (I) 을 갖는 목적화합물을 제조하는 공정이며, 반응으로는,
반응 (d) : R3d 에 포함되는 메르캅토기를 술포닐화하여 술포닐티오기로 변환하는 반응,
반응 (e) : R3d 에 포함되는 메르캅토기를 술피닐화하여 술피닐티오기로 변환하는 반응, 및
반응 (f) : R3d 에 포함되는 메르캅토기를 술페닐화하여 디술파닐기로기로 변환하는 반응으로 크게 구별된다.
반응 (d) :
반응 (d) 에서의 술포닐화 반응은, 화합물 (VI) 와 일반식 R4SO2Y [식중, R4는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, Y 는 할로겐원자 (바람직하게는, 염소 또는 브롬원자) 를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용제중, 염기의 존재하 또는 부재하 (바람직하게는 존재하) 에서 반응시킴으로써 실시된다.
사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않는다면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대 헥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소류; 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 탄화수소류 또는 에테르류이다.
사용되는 염기는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리금속알콕시드 또는 유기아민류이며, 더욱 바람직하게는, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘이며, 특히 바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민이다.
화합물 R4SO2Y 의 사용량은 통상, 화합물 (VI) 에 대해, 당몰 내지 15 배몰이며, 바람직하게는 당몰 내지 10 배몰이다.
반응온도는, 화합물 R4SO2Y 의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이며, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은, 통상의 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적절히 여과제거하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 보다 정제할 수 있다.
반응 (e) :
반응 (e) 에서의 술피닐화 반응은, 화합물 (VI) 와 일반식 R4SO2H [식중, R4는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 를 갖는 화합물 또는, 그 알칼리금속염을, 불활성용제중, 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법 또는 화합물 (VI) 와 일반식 R4SOY [식중, R4및 Y 는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용제중, 염기의 존재하에서 반응시키는 방법을 적절히 선택하여 실시된다.
화합물 (VI) 와 화합물 R4SO2H 의 반응은, 통상, 원료화합물 (VI) 에 대해 당몰 내지 5 배몰 (바람직하게는, 당몰 내지 3 배몰) 의 화합물 R4SO2H 를 사용하여 실시되고, 축합제로는, 바람직하게는, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드가 사용되고, 그 사용량은, 화합물 R4SO2H 에 대해 당몰이다.
사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않으면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄과 같은 에테르류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 또는 아미드류이다.
반응온도는, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이며, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간) 이다.
화합물 (VI) 와 화합물 R4SOY 의 반응은, 상기 반응 (d) 에서의 화합물 R4SO2Y 대신, 화합물 R4SOY 를 이용하여, 반응 (d) 와 동일한 반응조건하에서 실시된다.
반응종료후, 각 반응의 목적화합물은, 통상의 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적절히 여과제거하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
반응 (f) :
반응 (f) 에서의 술페닐화 반응은, 화합물 (VI) 와 일반식 R4SYa [식중, R4는 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, Ya 는 할로겐원자 (바람직하게는, 염소 또는 브롬원자), 알킬술포닐기 (바람직하게는 메틸술포닐기), 치환될 수도 있는 페닐술포닐기 (바람직하게는 페닐술포닐기 또는 4-메틸페닐술포닐기) 또는 니트로 치환 페닐티오기 (바람직하게는 2,4-디니트로페닐티오기, 4-니트로페닐티오기 또는 2-니트로페닐티오기) 를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용제중, 염기의 존재하에서 반응시키는 방법, 또는 화합물 (VI) 와 일반식 R4SH [식중, R4는 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용제중, 산화제의 존재하에서 반응시키는 방법을 적절히 선택하여 실시된다.
화합물 (VI) 와 화합물 R4SYa 의 반응은, 상기 반응 (d) 에서의 화합물 R4SO2Y 대신, 화합물 R4SYa 를 이용하여, 반응 (d) 와 동일한 반응조건하에서 실시할 수 있다. 또, Ya 가 니트로 치환 페닐티오기인 경우는, 화합물 (VI) 을 일단 은염으로 변환한 후에, 화합물 R4SYa 와 반응시킴으로써도 용이하게 실시할 수 있고, 반응조건 등은, 예컨대 케미스트리·레터즈, 제 813 페이지 (1975 년) [Chem.Lett.,813(1975).] 기재의 방법에 준하여 적절히 선택된다.
화합물 (VI) 와 화합물 R4SH 의 산화제의 존재하에서의 반응은, 통상, 과잉량 (바람직하게는 5 내지 20 배몰) 의 화합물 R4SH 를 사용하여 실시된다.
사용되는 산화제는, 바람직하게는, 요오드, 브롬, 차아염소산, 차아브롬산, 과산화수소이며, 특히 바람직하게는, 요오드이다. 산화제의 사용량은 (VI) 에 대해, 통상, 2 내지 10 배몰 (바람직하게는, 5 내지 10 배몰) 이다.
사용되는 불활성용제는, 반응에 관여하지 않으면, 특별히 제한되지 않고, 예컨대, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알콜류; 아세트니트릴과 같은 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 물 또는 이들의 혼합용제일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 물 또는 이들의 혼합용제이다.
반응온도는, 통상 -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 0 ℃ 내지 50 ℃) 이며, 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 30 분 내지 24 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 12 시간) 이다.
또한, 부반응을 억제하기 위해, 본 반응을 염기의 공존하에서 실시할 수도 있고, 그러한 염기로는, 알칼리금속탄산염 (바람직하게는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 유기아민류 (바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸디이소프로필아민) 를 들 수 있다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은, 통상의 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적절히 여과제거하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거하여, 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 A5 공정은, 화합물 (I) 에 있어서, X 가 술포닐기이며, 일반식 (Ia) 을 갖는 화합물을 별도로 제조하는 방법으로, 불활성 용매중, 염기의 존재하 또는 부재하 (바람직하게는, 존재하), 제 A2 공정에서 얻어진 화합물 (III) 과 일반식 (XVII) 를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 달성되고, 화합물 (IV) 대신 화합물 (XVII) 을 이용하는 외에는, 상기 제 A2 공정과 동일한 조건하에서 실시된다.
화합물 (I) 은, 광학이성체 또는 기하이성체가 존재하는 경우가 있고, 그러한 경우에는, 광학분할 또는 기하이성체의 분리된 원료화합물을 사용함으로써, 목적화합물의 원하는 광학이성체 또는 기하이성체만을 얻을 수 있다.
또, 제조공정의 적절한 단계에 있어서, 광학이성체 또는 기하이성체 혼합물을 통상의 광학분할법 또는 분리법에 따라서 처리하고, 각각의 이성체를 얻는 것도 가능하다.
또, 화합물 (I) 은 통상의 방법에 따라서, 산으로 처리함으로써 약리상 허용할 수 있는 염으로 변환할 수 있다. 예컨대, 불활성용제 (바람직하게는, 에테르 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류) 중, 상당하는 산과 실온에서 5 분간 내지 1 시간 반응시키고, 용제를 감압으로 증류제거함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 원료화합물 (II) 은, 이하의 방법에 따라서 용이하게 제조된다.
B 법
C 법
D 법
상기식중, R1, R2, R3a, R5a 및 R6a 는, 상술한 것과 동일한 의의를 나타내고, R8은 아미노기의 보호기이며 산성조건에서 제거되는 것을 나타내고, R9는 아미노기의 보호기이며 환원조건에서 제거되는 것을 나타내고, Yb 는 할로겐원자 (바람직하게는, 염소 또는 브롬원자) 를 나타내고, m 은 0 내지 3 을 나타내고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다.
R8의 아미노기의 보호기이며 산성조건에서 제거되는 것은, 예컨대 트리틸기 또는 t-부톡시카르보닐기이며, R9의 아미노기의 보호기이며 환원조건에서 제거되는 것은, 예컨대 상기의 수산기의 보호기와 동일한 치환될 수도 있는 벤질기 또는 치환될 수도 있는 벤질옥시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐기이며, 특히 바람직하게는, 벤질 또는 p-메톡시벤질기이다.
B 법은, 화합물 (II) 를 제조하는 방법이다.
제 B1 공정은, 화합물 (II) 을 제조하는 공정이며, 불활성용제중 (바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재하 또는 부재하 (바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염의 존재하), 일반식 (VII) 을 갖는 화합물과 일반식 (VIII) 를 갖는 화합물을 0 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는, 20 ℃ 내지 150 ℃) 에서, 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는, 2 시간 내지 15 시간) 반응시킴으로써 실시된다.
또, 화합물 (II) 에 있어서, R3a 에 알콕시카르보닐기가 포함되는 화합물을 상기 A 법 제 A3 공정의 반응 (b) 과 동일하게 가수분해하여, 카르복실산 유도체를 제조하고, 이어서 얻어진 카르복실산 유도체를, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 브로모탄산에틸, 클로로탄산프로필, 클로로탄산부틸, 클로로탄산이소부틸과 같은 할로겐탄산 C1-C4알킬과, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에서 반응시키고, 활성 에스테르 유도체를 제조하고, 마지막으로, 얻어진 활성 에스테르 유도체를 암모니아 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아민과, 불활성용제중 (바람직하게는, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 내지 50 ℃) 에서, 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는, 2 시간 내지 10 시간) 반응시킴으로써, 상당하는 아미드 유도체를 제조할 수 있다.
반응종료후, 각 반응의 목적화합물은, 통상의 방법에 따라서, 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적절히 여과제거하여, 반응액이 산성 또는 알칼리성인 경우는 적절히 중화하여 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거한 후, 잔류물을 물에 참가하고 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조한 후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
C 법은, B 법의 원료화합물 (VII) 에 있어서, 일반식 = CR5aR6a (식중, R5a 및 R6a 는, 상술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.) 를 갖는 치환기를 갖는 화합물 (VIIa) 을 제조하는 방법이다.
제 C1 공정은, 일반식 (X) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정에서, 불활성용제중 (바람직하게는, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재하 또는 부재하 (바람직하게는, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염 또는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 유기아민류의 존재하), 일반식 (IX) 를 갖는 화합물과 트리틸클로리드, 트리틸브로미드와 같은 트리틸할라이드, t-부톡시카르보닐클로리드, t-부톡시카르보닐브로미드와 같은 t-부톡시카르보니할라이드 또는 이탄산 디t-부틸을, 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는, 20 ℃ 내지 100 ℃) 에서 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는, 2 시간 내지 10 시간) 반응시킴으로써 실시된다.
제 C2 공정은, 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정에서, 불활성용제중 (바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류), 화합물 (X) 과 디-C1-C4알킬아민 또는 3 내지 6 원 환상 아민 (바람직하게는, 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린, 특히 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 몰포린) 을 공비탈수하면서, 60 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃) 에서, 30 분간 내지 15 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 10 시간) 반응시켜, 에나민 유도체를 제조하고, 이어서 이 에나민 유도체와 일반식 (XI) 을 갖는 화합물을, 불활성 용제중 (바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류), 공비탈수하면서, 60 ℃ 내지 200 ℃ (바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃) 에서, 30 분간 내지 10 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 5 시간) 반응시킴으로써 실시된다.
제 C3 공정은, 일반식 (XIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용제중 (바람직하게는, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류), 화합물 (XII) 을 환원제 (바람직하게는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소화합물) 와, 0 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 5 ℃ ∼ 50 ℃) 에서 10 분간 내지 6 시간 (바람직하게는 30 분간 내지 3 시간) 반응시킴으로써 실시된다.
제 C4 공정은, 화합물 (VIIa) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIII) 의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 본 공정은, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신서시스, 제 2 판, 제 309 페이지, T.W. 그린 앤드 P.G.M. 와쯔 저, 죤 와이리 앤드 산즈 잉크 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, T.W. Greene ＆ P.G.M.Wuts; John Wiley ＆ Sons, Inc.] 에 기재된 산 (바람직하게는 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산) 을 사용하는 방법을 사용하여 실행한다.
반응종료후, 본 반응의 각 공정의 목적화합물은, 상법에 따라서, 반응혼합물에서 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우는, 적당히 여과하여, 반응액이 산성 또는 알카리성인 경우는, 적당히 중화하여, 용제를 감압 증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거한후, 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 같은 수불혼합성 유기용매로 추출하여, 무수황산 마그네슘 등으로 건조시킨후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 상법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
D 법은, C 법의 중간체 (XII) 를 별도로 제조하는 방법이다.
제 D1 공정은, 일반식 (Xa) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (IX) 과 치환될수 있는 벤질할라이드 또는 치환될수 있는 벤질옥시카르보닐할라이드 (바람직하게는 클로리드) 를 상기 C 법 제 C1 공정과 동일하게 실시한다.
제 D2 공정은, 일반식 (XIV) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (Xa) 과 디-C -C 알킬아민 또는 3 내지 6 원 환상 아민 (바람직하게는, 디메틸아민, 디에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 몰포린, 특히 바람직하게는, 피롤리딘, 피페리딘 또는 몰포린) 을 상기 C 법 제 C2 공정의 전단과 동일하게 반응시켜, 에나민 유도체를 제조하고, 이어서 이 에나민 유도체와 일반식 (XI) 을 갖는 화합물을, 불활성 용제중 (바람직하게는, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화탄화수소류), 산촉매의 존재하 (바람직하게는, 삼불화붕소-에테르착체, 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석과 같은 루이스산), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃)에서, 1 시간 내지 24 시간 (바람직하게는, 2 시간 내지 20 시간) 반응시킴으로써 이루어진다.
제 D3 공정은, 일반식 (XV) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIV) 의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 본 공정은, 상기 문헌 "프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스, 제 2 판 (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition)" 에 기재된 수소환원을 사용하는 방법을 채용하여 실시된다.
제 D4 공정은, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XV) 의 아미노기를 보호함으로써 달성되며, 본 공정은, 상기 C 법 제 C1 공정과 동일하게 실시된다.
제 D5 공정은, 화합물 (XII) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (XVI) 을, 상기 A 법 제 A1 공정과 동일하게 술포닐화하고, 이어서, 얻어진 술포닐옥시체를 염기 (바람직하게는, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0]-5-노넨, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센과 같은 유기아민류) 와, 불활성 용제중 (바람직하게는, 디크롤메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디크롤에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류), -10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는, 10 ℃ 내지 50 ℃ ) 에서, 30 분 내지 10 시간 (바람직하게는, 1 시간 내지 5 시간) 반응시킴으로써 실시된다.
반응종료후, 본 반응의 각 공정의 목적화합물은, 상법에 의하여, 반응화합물에서 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우에는, 적당히 여과제거하여, 반응액이 산성 또는 알카리성인 경우에는, 적당히 중화하여, 용제를 감압증류제거함으로써 또는 용제를 감압증류제거한후, 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸과 같은 수불혼화성 유기용매로 추출하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨후, 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면, 상법, 예컨대 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다.
원료화합물 (VIII) 은, 공지이거나 또는 공지된 방법에 따라서 제조되는 [예컨대, 특개소 59-27895 호 공보 (EP99802), 특개평 6-41139 호 공보 (EP542411) 등]. 또 원료화합물 (VII) 은, 공지이거나 또는 공지된 방법에 따라서 제조된다 [예컨대, 더 저널 오브 오가닉 케미스트리, 제 37 권, 제 3953 페이지 (1972 년): J. Org. Chem, 37, 3953 (1972) 등]
이하, 실시예, 참고예 시험예 및 제제예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 1-7)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 8.0 g (28.9 mmol) 을 디크롤메탄 50 ㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 2.92 g (28.9 mmol) 을 첨가하고, 또한 메탄술포닐클로라이드 3.31 g (28.9 mmol) 의 디크롤메탄 10 ㎖ 용액을 빙냉하에서 적가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출한 트리에틸아민 염산염을 여과분류하여, 여과액을 감압하 농축하여, 조 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술포닐옥시피페리딘을 얻는다. 이 조생성물에, 디메틸술폭시드 (DMSO) 50 ㎖ 및 티오아세트산칼륨 19.8 g (170 mmol) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매: 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 처리하여, 적갈색 유상물을 얻는다. 헥산으로 결정화하여, 4-아세틸티오-1-(α -시클로프로필카르보닐-2--플루오로벤질)피페리딘 3.6 g 을 담갈색 결정으로서 얻는다 (수율 37 %).
(b) 상기 (a) 에서 얻어진 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 2.00 g (5.97 mmol) 을 에탄올 50 ㎖ 에 용해하고, 이 용액에 염화수소가스를 적당량 분사하여, 실온에서 하룻밤 방치한다. 감압하에서 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 1.95 g 을 미갈색결정으로서 얻는다 (수율 99 %).
융점: 135-140 ℃
원소분석치 (%): C16H20FNOS·HCl·1/4H2O 로서
이론치: C, 57.48% H, 6.48% N, 4.19%,
분석치: C, 57.33% H, 6.43% N, 4.15%;
매스스펙트럼 (CI,m/z): 294 (M++1)
(c) (4-메틸페닐)술포닐브로마이드 0.92 g (3.9 mmol) 을 사염화탄소 50 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 트리에틸아민 0.395 g (3.91 mmol) 을 적가한다. 이어서, 상기 (b) 에서 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 1.29 g (3.91 mmol) 과 트리에틸아민 0.49 g (4.85 mmol) 을 포함하는 사염화탄소 30 ㎖ 현탁용액을 60 분에 걸쳐서 적가한다. 빙랭하에서 2 시간 교반한후, 물 50 ㎖ 를 첨가하여, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매: 톨루엔/아세트산에틸 = 9/1) 처리하여, 0.96 g 의 담황색 유상물을 얻는다. 디이소프로필에테르로 결정화하여, 표제화합물 0.85 g 을 백색고체로서 얻는다 (수율 49 %).
실시예 2
1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘
(예시화합물번호 1-12)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하여, 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 행하여, 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 적갈색 유상물로서, 37 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 상기 (a) 에서 얻어진 4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 사용하여, 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 실시하여, 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 미갈색결정으로서 정량적으로 얻는다.
융점: 134-140 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z): 300 (M++1)
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, 상기 (b) 에서 얻어진 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용하여, 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표제화합물을 담황색 유상물로서 얻는다 (수율 62 %).
(d) 상기 (c) 에서 얻어진 담황색 유상물을 탈수 디에틸에테르에 용해하여, 수욕중 교반하면서, 염화수소의 디에틸에테르 용액을 첨가한다. 석출한 결정을 여과취득하여, 디에틸에테르, 헥산으로 세정한후, 감압건조하여 표제화합물의 염산염을 백색고체로서 얻는다.
융점: 100-115 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z): 454 (M++1)
실시예 3
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘
(예시화합물번호 1-10)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하여, 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 행하여, 4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 담황색 고체 (아몰파스) 로서, 45.6 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 상기 (a) 에서 얻어진 4-아세틸티오-1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)피페리딘을 사용하여, 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 실시하여, 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 담황색 고체 (아몰파스) 로서 97.1 % 의 수율로 얻는다.
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, 상기 (b) 에서 얻어진 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용하여, 용매에 염화메틸렌을 사용하여 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표제화합물을 무색 유상물로서 얻는다 (수율 38 %).
(d) 상기 (c) 에서 얻어진 1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하여, 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 행하여, 표제화합물의 염산염을 백색고체로서 얻는다.
융점: 106-109 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z): 438 (M++1)
실시예 4
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)피롤리딘 (예시화합물번호 2-7)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘을 사용하여, 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 행하여, 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피롤리딘을 갈색 유상물로서 51 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 상기 (a) 에서 얻어진 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피롤리딘을 사용하여, 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 실시하여, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토피롤리딘 염산염을 미갈색고체 (아몰파스) 로서 74 % 의 수율로 얻는다.
매스스펙트럼 (CI, m/z) : 280 (M++ 1).
IR 스펙트럼 (KBR, υmaxcm-1) : 1710.
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, 상기 (b) 에서 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토피롤리딘 염산염을 사용하여, 용매에 염화메틸렌을 사용하여, 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표제화합물을 담황색 유상물로서 얻는다 (수율 46 %).
(d) 상기 (c) 에서 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)피롤리딘을 사용하여, 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 행하여, 표제화합물의 염산염을 미베이지색 고체로서 얻는다.
융점: 98-106 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z): 434 (M++1)
실시예 5
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)아제티딘 (예시화합물번호 3-7)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘을 사용하여, 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 행하여, 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘을 담황색 결정으로서 54 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에, 상기 (a) 에서 얻어진 3-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)아제티딘을 사용하여, 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 실시하여, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토아제티딘 염산염을 백색고체 (아몰파스) 로서 83 % 의 수율로 얻는다.
매스스펙트럼 (CI, m/z) : 266 (M++ 1).
IR 스펙트럼 (KBr, υmaxcm-1) : 1709.
원소분석치 (%): C14H16FNOS·HCl·1/2H2O 로서
이론치: C, 54.10% H, 5.84% N, 4.51%,
분석치: C, 53.95% H, 5.68% N, 4.45%;
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에, 상기 (b) 에서 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토아제티딘 염산염을 사용하여, 용매에 염화메틸렌을 사용하여, 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 실시하여, 표제화합물을 황색 유상물로서 얻는다.
(d) 상기 (c) 에서 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)아제티딘을 사용하여, 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 행하여, 표제화합물의 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
융점: 80-86 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z): 420 (M++1)
실시예 6
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물번호 5-41)
(a) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 3.28 g (9.1 mmol) 을 무수의 염화메틸렌 50 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 사브롬화탄소 6.02 g (18.2 mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리페닐포스핀 2.62 g (9.9 mmol) 을 한번에 첨가하여, 실온에서 한시간 교반한다. 반응액을 농축하여, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매: 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 로 정제하여, 담황색 유상의 (E)-4-브로모-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 2.00 g (수율 52.1 %) 을 얻는다.
무수의 에탄올 30 ㎖ 에, 티오아세트산칼륨 2.14 g (18.7 mmol), 상기에서 얻어진 (E)-4-브로모-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플로오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 1.98 g (4.7 mmol) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하고, 또한 50 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 반응액을 여과하여, 석출한 염을 제거하여 농축한다. 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매: 톨루엔/아세트산에틸 = 19/1) 로 정제하여, (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 0.95 g (수율 48.2 %) 을 담황색 유상물로서 얻는다.
매스스페트럼 (CI, m/z) : 420(M++1), 350
(b) 상기 (a) 에서 얻은 (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 0.57 g (1.3 mmol) 을 사용하며 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 하여 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.52 g (수율 92 %) 을 담황백색 결정으로서 얻는다.
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 상기 (b) 에서 얻은 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용하며 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 얻는다 (수율 74 %).
(d) 상기 (c) 에서 얻은 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
융점 : 94 - 103 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z) : 532(M++1)
실시예 7
(i) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 5-42) 및
(ii) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-메톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 5-2)
(a) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘을 사용하며 실시예 6(a) 과 동일한 반응을 하여 (E)-4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘을 담적갈색 유상물로서 35.5 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 (E)-4-아세틸티오-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 1.22 g 을 메탄올 50 ㎖ 에 용해시키고 이 용액에 염화수소가스를 적당량 불어넣고 실온에서 하룻밤 방치한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켜 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염과 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토-3-메톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 염산염의 혼합물 1.25 g 을 얻는다.
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 상기 (b) 에서 얻은 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염과 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-메르캅토-3-메톡시카르보닐메틸리덴피페리딘 염산염의 혼합물 1.25 g 을 사용하며 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 하고 생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 분리하여(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 0.22 g (담황색 유상물, 수율 13 %) 과 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-메톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 0.81 g (백색고체, 수율 48 %) 을 얻는다.
(i) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘
(ii) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-메톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘
(d) 상기 (c)(i) 에서 얻은 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 염산염을 담황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 73 - 78 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 538(M++1)
실시예 8
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술포닐티오피페리딘
(예시화합물 번호 1-142)
4-메틸페닐술포닐브로마이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하며 용매에 염화메틸렌을 사용하고 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 백색결정으로서 26.2 % 수율로 얻는다.
실시예 9
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-페닐술포닐티오피페리딘
(예시화합물 번호 1-82)
(a) 4-메틸페닐술포닐브로마이드 대신에 벤젠술포닐브로마이드를 사용하며 용매에 염화메틸렌을 사용하고 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 51 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-페닐술포닐티오피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 105 - 106 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 434(M++1)
실시예 10
4-(4-클로로페닐술포닐티오)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-피페리딘 (예시화합물 번호 1-27)
(a) 4-메틸페닐술포닐브로마이드 대신에 4-클로로벤젠술포닐브로마이드를 사용하며 용매에 염화메틸렌을 사용하고 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 54 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 4-(4-클로로페닐술포닐티오)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
융점 : 108 - 116 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 468(M++1)
실시예 11
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 1-47)
(a) 4-플루오로페닐술포닐클로라이드 2.34 g (12.0 mmol) 을 염화메틸렌 40 ㎖ 에 용해시키고 빙랭하에서 트리에틸아민 0.44 g (4.30 mmol) 을 첨가한다. 이어서, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.67 g (2.03 mmol) 과 트리에틸아민 0.22 g (2.17 mmol) 을 함유한 염화메틸렌 10 ㎖ 현탁용액을 1 시간 걸쳐 적가한다. 빙랭하에서 다시 1 시간 교반한 후 물을 30 ㎖ 첨가하고 염화메틸렌 50 ㎖ 로 2 회 추출한다. 유기층을 포화식염수 20 ㎖ 로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔 / 아세트산에틸 = 19/1) 로 처리하여 표제화합물 0.42 g 을 미황색 유상물로서 얻는다 (수율 46 %).
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 110 - 121 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 452(M++1)
실시예 12
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메톡시페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 1-67)
(a) 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 대신에 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드를 사용하며 실시예 11(a) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 37 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메톡시페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 113 - 122 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 464(M++1)
실시예 13
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술피닐티오)피페리딘 (예시화합물 번호 1-14)
(a) p-톨루엔술핀산 0.48 g (3.07 mmol) 을 염화메틸렌 15 ㎖ 에 용해시키고 빙랭하에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 염산염 0.59 g (3.08 mmol) 을 첨가한다. 이어서, 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 1.00 g (3.03 mmol) 과 트리에틸아민 0.34 g (3.37 mmol) 을 함유한 염화메틸렌 20 ㎖ 용액을 20 분 걸쳐 적가한다. 빙랭하에서 1 시간 교반한 후 물을 25 ㎖ 첨가하고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 포화식염수 30 ㎖ 로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔 / 아세트산에틸 = 15/1) 로 처리하여 표제화합물 0.80 g 을 담황색 유상물로서 얻는다 (수율 61 %).
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술피닐티오)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 110 - 118 ℃
매스스펙트럼(FAB, m/z) : 432(M++1)
실시예 14
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술피닐티오)피롤리딘 (예시화합물 번호 2-14)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-메르캅토피롤리딘 염산염을 사용하며 실시예 13(a) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 62 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술피닐티오)피롤리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 87 - 100 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 418(M++1)
실시예 15
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술피닐티오피페리딘
(예시화합물 번호 1-146)
(a) p-톨루엔술핀산 대신에 메탄술핀산나트륨을 사용하며 실시예 13(a) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 담황색 유상물로서 39 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술피닐티오피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
융점 : 105 - 111 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 356(M++1)
실시예 16
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐디설파닐)피페리딘 (예시화합물 번호 1-17)
(a) p-티오크레졸 2.98 g (24.0 mmol) 에 피리딘 90 ㎖ 을 첨가하고 이어서 아세트산은을 4.01 g (24.0 mmol) 을 첨가하여 실온에서 60 분 교반한다. 석출물을 여과, 물로 세정, 감압하 건조시킴으로써 p-티오크레졸의 은염을 회색 분말로서 5.38 g (23.3 mmol, 수율 96.9 %) 얻는다.
질소분위기하, p-티오크레졸의 은염 3.70 g (16.0 mmol) 과 2,4-디니트로술페닐클로라이드 3.75 g (16.0 mmol) 을 빙랭 냉각하 아세토니트릴 150 ㎖ 용매중 3 시간 교반한다. 반응액을 여과하고 여과액을 감압하 농축한 후에 얻은 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 헥산 / 아세트산에틸 = 5/1) 로 처리하여 2,4-디니트로페닐-p-트릴디술피드를 황색 결정물로서 1.64 g (5.08 mmol, 수율 31.8 %) 얻는다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.83 g (2.5 mmol) 의 피리딘 10 ㎖ 용액에 트리에틸아민 0.38 ㎖ 와 아세트산은 0.42 g (2.5 mmol) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액에 물 30 ㎖ 첨가하며 석출된 고체를 여과하고, 이어서 아세트산에틸, 헥산으로 세정한 후 감압하 건조시켜 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘의 은염 0.67 g 을 황갈색 고체로서 얻는다 (수율 64 %).
(c) 질소분위기하, 상기 (a) 에서 얻은 2,4-디니트로페닐-p-트릴디술피드 0.65 g (2.02 mmol) 을 DMF 13 ㎖ 에 용해시키고, 이어서 상기 (b) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘의 은염 0.52 g (1.30 mmol) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응용액에 물을 30 ㎖ 첨가하고 톨루엔 100 ㎖ 로 추출한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔 / 아세트산에틸 = 15/1) 로 처리하여 표제화합물 0.20 g 을 미황색 유상물로서 얻는다 (수율 30 %).
(b) 상기 (c) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐디설파닐)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 미황백색 고체로서 얻는다.
융점 : 96 - 103 ℃
매스스펙트럼(CI, m/z) : 416(M++1)
실시예 17
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디니트로페닐디설파닐)피페리딘 (예시화합물 번호 1-139)
(a) 2,4-디니트로페닐디술페닐클로라이드 0.71 g (3.03 mmol) 을 염화메틸렌 30 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 1.00 g (3.03 mmol) 과 트리에틸아민 0.34 g (3.36 mmol) 을 함유한 염화메틸렌 20 ㎖ 현탁용액을 20 분 걸쳐 적가한다. 빙랭하에서 3 시간 교반한 후 물을 30 ㎖ 첨가하고 염화메틸렌 50 ㎖ 로 3 회 추출한다. 유기층을 포화식염수 30 ㎖ 로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔 / 아세트산에틸 = 20/1) 로 처리하여 표제화합물 0.50 g 을 황색 유상물로서 얻는다 (수율 34 %).
(b) 상기 (a) 에서 얻은 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디니트로페닐디설파닐)피페리딘을 사용하며 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물의 염산염을 담황색 고체로서 얻는다.
융점 : 120 - 127 ℃
매스스펙트럼(FAB, m/z) : 492(M++1)
실시예 18
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-니트로페닐디설파닐)피페리딘 (예시화합물 번호 1-109)
(a) 2,4-디니트로페닐술페닐클로라이드 대신에 2-니트로페닐술페닐클로라이드를 사용하며 실시예 17(a) 와 동일한 반응을 하여 표제화합물을 황색 포상물로서 59 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 로 얻어진 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-니트로페닐술파닐)피페라딘을 사용하고, 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물의 염산염을 담황백색 고체로 얻는다.
융점 : 110 - 116 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z) : 447 (M++ 1).
실시예 19
(Z)-4-[(R)-2-아미노-2-카르복시에틸술파닐]-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시 화합물 번호 5-117)
(a) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 0.44 g (1.1 mmol) 을 아세트산 15 ml 및 농염산 10 ml 의 혼합용매에 용해하여 실온 암소에 12 일간 방치하였다. 반응액을 농축건고하여 에틸에테르로 결정화한 다음, 여과취득한 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 정제하여, (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.12 g (수율 27%) 을 담황백색 결정으로 얻는다.
(b) 상기 (a) 로 얻어진 (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 0.50 g (1.3 mmol) 과 디메틸디술피드 0.05 ml 을 물-아세토니트릴 (1:1) 혼합용매 60 ml 에 용해하여, 냉각하에서 32 W 저압수은등을 사용해 90 분간 광조사를 하였다. 반응종료후 감압농축하고 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피 [칼럼 : TSK-GEL ODS-80TS, 이동상 : 아세토니트릴/물 = 3/7 (0.016 % 트리플루오로아세트산 함유), 온도 : 실온] 로 처리하여 (Z)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘트리플루오로 아세트산염 2 개의 디아스테레오머 이성체 14.0 mg (A 체) 및 13.5 mg (B 체) 을 각각 백색분말 (비정질) 로 얻는다. 이성체 A 및 B 의 고속 액체 크로마토그래피의 유지시간은 [칼럼 : Inertsil ODS-2, 이동상 : 아세토니트릴/물 = 20/80 (0.02 % 트리플루오로아세트산 함유), 온도 : 27 ℃, 유속 : 1.5 ml/min], 각각 16.5 분 및 18.5 분이었다.
A 체
B 체
(c) 상기 (a) 로 얻어진 (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 2.57 g (6.67 mmol) 의 물/아세토니트릴 (1/2.5) 혼합용액에 염산을 가하여 pH = 2.9 로 조절한 후, 빙냉하에서 32 W 저압수은등을 사용하여 120 분간 광조사를 하였다. 이어서, 포화 아세트산나트륨 수용액을 가하여 pH = 5.7 로 조절한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피 [칼럼 : TSK-GEL ODS-80TS, 이동상 : 아세토니트릴/물 = 3/7 (0.012 % 트리플루오로아세트산 함유), 온도 : 실온] 로 처리하여, 얻은 용출액을 포화 아세트산나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 감압하에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 고상 추출 카트리지를 사용하여 탈염처리하고 농축하여, (Z)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘의 디아스테레오머 혼합물 182 mg 을 백색분말로 얻는다 (수율 7.8 %).
(d) L-시스테인 550.6 mg (4.543 mmol) 을 물 8.8 ml 에 용해하여, 상기 (c) 로 얻어진 (Z)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피레피딘의 디아스테레오머 혼합물 117.1 mg (0.3351 mmol) 의 메탄올 8.8 ml 용액을 가하고, 이어서 옥소를 옥소 색이 없어지지 않을 때까지 가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응종료후, 석출한 시스테인을 여과분류하고 이어서 감압하 용매를 증류제거한 후, 고속 액체 크로마토그래피 [TSK-GEL ODS-80TS, 21.5 ×300 mm, 용리액 : 아세토니트릴/물 = 1/3 (0.03 % 트리플루오로아세트산) 으로 목적물을 분리하여 정제하였다. 이 용출액으로부터 감압하에서 아세토니트릴을 증류제거한 후, 고상 추출 카트리지 (충전제 : C18 500 mg) 에 유지시켰다. 고상 추출 카트리지를 물로 세척하여 트리플루오로아세트산을 제거한 후 메탄올로 용출해서 감압하에서 메탄올을 증류제거하여 표제 화합물 (Z, E 의 혼합물) 60.8 mg 을 담황색 고체로 얻는다 (수율 38 %).
(e) L-시스테인 1.00 g (8.25 mmol) 을 물 15 ml 에 용해시키고 (Z)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 191 mg (0.547 mmol) 의 메탄올 16 ml 용액을 가한다. 이어서 옥소의 메탄올 용액을 옥소 색이 없어지지 않을 때까지 가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응종료후, 석출한 시스테인을 여과분류하고 이어서 감압하 용매를 증류제거한 후, 고상 추출 카트리지 (충전제 : C18 1O g) 에 유지시켰다. 고상 추출 카트리지를 물로 세척하고 이어서 아세토니트릴로 세정한 후, 메탄올로 목적물을 용출하였다. 감압하에서 메탄올을 증류제거하여 표제화합물 219 mg 을 백색 기포상 물질로 얻는다 (수율 85.4 %).
실시예 20
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-메톡시카르보닐에틸디술파닐)피페리딘 (예시 화합물 번호 1-210)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 0.50 g (1.70 mmol) 의 메탄올 용액에 3-메르캅토프로피온산 메틸 1.03 g (8.53 mmol) 과 트리에틸아민 5.68 g (56.09 mmol) 을 가하였다. 이 용액에 옥소의 메탄올용액을 옥소의 색이 없어지지 않을 때까지 적가하였다. 반응종료후, 감압하에서 용매를 증류제거한 후 톨루엔을 더하여 석출된 트리에틸아민염을 여벼랗여 다시 감압하에서 톨루엔을 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 50/1 - 19/1) 로 처리하여 표제 화합물 0.563 g 을 황등색 유상물로 얻는다 (수율 80%).
실시예 21
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메틸술포닐티오피페리딘 (예시 화합물 번호 5-65)
(a) 4-메틸페닐술포닐브로마이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용해서 실시예 6(c) 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻는다 (수율 14 %).
(b) 상기 (a) 로 얻어진 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-메틸술포닐티오피페리딘을 사용해서 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물의 염산염을 담황백색 고체로 얻는다.
융점 : 98-115 ℃
매스스펙트럼 (CI, m/z) : 456 (M++ 1).
실시예 22
4-시클로헥실술파닐-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘
(예시 화합물 번호 1-199)
3-메르캅토프로피온산 메틸 대신에 시클로헥산티올을 사용해서 실시예 20(a) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 등갈색 유상물로 얻는다 (수율 86 %).
실시예 23
4-시클로펜틸술파닐-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘
(예시 화합물 번호 1-189)
3-메르캅토프로피온산 메틸 대신에 시클로펜탄티올을 사용해서 실시예 20(a) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 등갈색 유상물로 얻는다 (수율 84 %).
실시예 24
(E) -3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시 화합물 번호 5-81)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용하고 용매에 염화메틸렌을 사용하여 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 황색 포말상 물질로 얻는다 (수율 49 %).
(b) 상기 (a) 로 얻어진 (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티도)피페리딘을 사용해서 실시예 2(d) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물의 염산염을 담황색 고체로 얻는다.
매스스펙트럼 (FAB, m/z) : 504 (M++ 1) ;
IR 스펙트럼 (KBr, υmaxcm-1) : 1713, 1329, 1143.
실시예 25
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시 화합물 번호 5-145)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 대신에 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘을 사용하여 반응용매를 디메틸술폭시드 (DMSO) 에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 로 변경한 것 이외에는 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 수행하여 (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 적갈색 유상물로 27.5 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로펜질)피페리딘 대신에 상기 (1) 로 얻어진 (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용해서 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 수행하여 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염을 담갈색 결정으로 96.3 % 의 수율로 얻는다.
(c) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 상기 (b) 로 얻어진 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용해서 실시예 1(c) 와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로 23.2 % 의 수율로 얻는다.
실시예 26
(E) -1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시 화합물 번호 5-129)
(a) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피레피딘 대신에 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용해서 반응용매를 디메틸술폭시드 (DMSO) 에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 로 변경한 것 이외에는 실시예 1(a) 와 동일한 반응을 수행하여 (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 담갈색 결정으로 47.8 % 의 수율로 얻는다.
(b) 4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 대신에 상기 (a) 로 얻어진 (E)-4-아세틸티오-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴피페리딘을 사용해서 실시예 1(b) 와 동일한 반응을 수행하여 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염을 담갈색 결정으로 93.3 % 의 수율로 얻는다.
(C) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질-2-메르캅토피페리딘 염산염 대신에 상기 (b) 로 얻어진 (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)3-3(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-메르캅토피페리딘 염산염을 사용해서 실시예 1(c) 과 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 담황색 결정으로 2.2 % 의 수율로 얻는다.
실시예 27
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시 화합물 번호 5-189)
(a) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘 4.55 g (12.4 mmol) 을 디클로로메탄 30 ml 에 용해시키고 N-에틸디이소프로필아민 1.76 g (13.6 mmol) 을 가하고, 다시 메탄술포닐클로라이드 1.56 g (13. 6 mmol) 의 디클로로메탄 10 ml 용액을 수냉하에서 적가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 조 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-메틸술포닐옥시피페리딘을 얻는다. 이 조 생성물에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 50 ml 및 p-톨루엔티오술폰산칼륨 7.02 g (31.0 mmol) 을 가하여 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 톨루엔으로 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매 : 클로로포름/메탄올 = 100/1), 또 (용출 용매 : 톨루엔/아세트산에틸 = 6/4) 로 처리하여 표제 화합물 0.58 g (수율 8.7 %) 을 담황색 결정으로 얻는다.
(b) 상기 (a) 로 얻어진 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 0.39 g (0.73 m㏖) 을 에틸에테르 30 ㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 미리 염화수소가스를 불어넣은 에틸에테르용액을 첨가하여 30 분간 방치한다. 석출된 결정을 여과수득하여, 진공건조시키고, 표제화합물의 염산염 0.30 g (수율 72%) 을 백색분말로서 얻는다.
융점 : 89 - 93 ℃
매스스펙트럼 (FAB, m/z) : 537 (M＋).
실시예 28
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페닐슬포닐티오)피페리딘 (예시화합물번호 5-181)
(a) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에, (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 27 (a) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 담황백색결정으로서 10 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻어진 (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-(4-메틸페틸술포닐티오)피페리딘을 사용하여 실시예 27(b) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물의 염산염을 백색고체로서 얻는다.
융점 : 108 - 114 ℃.
실시예 29
(E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물번호 5-172)
(a) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에, (E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 27 (a) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 갈색의 유상물로서 16 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하여 실시예 27(b) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물의 염산염을 황색고체로서 얻는다.
융점 : 59 - 63 ℃.
실시예 30
(E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 (예시화합물번호 5-171)
(a) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘 대신에, (E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 27 (a) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 갈색의 유상물로서 8.3 % 수율로 얻는다.
(b) 상기 (a) 에서 얻어진 (E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘을 사용하여 실시예 27(b) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물의 염산염을 황색고체로서 얻는다.
융점 : 84 - 87 ℃.
실시예 31
(E)-4-[(R)-2-아미노-2-카르복시에틸디술파닐]-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘 (예시화합물번호 5-117)
L-시스테인 1.00 g (8.25 m㏖) 을 물 15 ㎖ 에 용해시키고, (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-머르캅토피페리딘 191 ㎎ (0.547 m㏖) 의 메탄올 15 ㎖ 용액을 첨가한 후, 요오드의 메탄올용액을 요오드의 색이 없어지지 않을 때까지 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 반응종료후, 석출된 시스테인을 여과분리하고, 이어서 감압하에서 메탄올을 증류제거한 후, 고상 추출 카트리지 (충전제 : C18, 10 g) 에 유지시킨다. 고상 추출 카트리지를 수세정하여 요오드화 수소를 제거하고, 이어서 아세토니트릴로 불순물을 용출시킨 후, 메탄올로 목적물을 용출시킨다. 감압하에서 메탄올을 증류제거하고, 표제화합물 0.16 g (수율 62 %) 을 미황색의 거품으로서 얻는다.
참고예 1
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘
4-히드록시피페리딘 3.13 g (31 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (DMF) 30 ㎖ 에 용해하고, α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.94 g (31 m㏖) 및 탄산칼륨 4.7 g (34 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하여 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 ＝ 19/1) 를 이용하여 정제하고, 표제화합물 8.00 g 을 갈색의 유상물로서 얻는다 (수율 93 %).
참고예 2
1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에 2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하여 참고예 1 과 동일한 반응을 실시하여 95 % 수율로 무색 유상물의 표제화합물을 얻는다.
참고예 3
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피페리딘
4-히드록시피페리딘 대신에 3-히드록시피페리딘을 사용하여 참고예 1 과 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 갈색의 유상물로서 거의 정량적으로 얻는다.
참고예 4
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시피롤리딘
4-히드록시피페리딘 대신에 3-히드록시피롤리딘을 사용하여 참고예 1 과 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 갈색의 유상물로서 97 % 수율로 얻는다.
참고예 5
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시아제티딘
4-히드록시피페리딘 대신에 3-히드록시아제티딘을 사용하여 참고예 1 과 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 백색결정으로서 66 % 수율로 얻는다.
참고예 6
8-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
4-히드록시피페리딘 대신에 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (엑소와 엔도의 이성체 혼합물) 을 사용하여 참고예 1 과 동일한 반응을 실시하고, 실리카겔크로마토그래피 (용출용제 : 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 100/3) 를 사용하여 분리하고, 표제화합물의 2 개 이성체 A-1 및 이성체 B-1 을 각각 수율 45.2 % 및 24.6 % 로 얻는다. 또한 이성체 A-1 및 이성체 B-1 은 고속액체 크로마토그래피 (칼럼 : TSK-GEL ODS-80TM, 이동상 : 아세토니트릴 / 12 ㎜ KH2PO4＝ 45/55, 온도 : 35 ℃, 유속 : 1.0 ㎖/분) 에 있어서 각각 유지시간 4.0 분 및 유지시간 4.3 분을 나타냈다.
이성체 A-1
형상 : 담황색의 고체 ;
이성체 B-1
형상 : 담황색의 유상물 ;
참고예 7
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(a) (E)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-1-트리페닐메틸-4-피페리돈
4-피페리돈모노하이드레이트 염산염 10.0 g (65.1 m㏖) 과 트리에틸아민 20.0 g (198 m㏖) 의 디메틸포름아미드 150 ㎖ 용액에 60 ℃ 에서, 교반하에 클로로트리페닐메탄 18.1 g (65.1 m㏖) 을 조금씩 첨가한 후, 동온도에서 5 시간 더 교반한다. 냉각시킨 후, 석출된 트리에틸아민 염산염을 여과분리하여 여과액을 감압농축한다. 잔류물에 물 150 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸 300 ㎖ 로 추출하고, 이어서 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 농축시켜 1-트리페닐메틸-4-피페리돈 23.0 g (수율 98.3 %) 을 얻는다.
상기 생성물 23.0 g 과 피롤리딘 4.63 g (65.0 m㏖) 의 벤젠 300 ㎖ 용액을 수분리기를 사용하여 가황환류하에서 2 시간 공비탈수를 실시한다. 이어서, 글리옥실산에틸 (폴리머형) 6.63 g (65.0 m㏖) 의 벤젠 50 ㎖ 용액을 첨가하여 다시 가열환류하에서 90 분간 공비탈수를 실시한다. 냉각시킨 후, 물 200 ㎖ 를 첨가하여 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 ; 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 19/1) 를 이용하여 정제하고, 표제화합물 16.6 g (수율 60.2 %) 을 담황색의 유상물로서 얻는다.
(b) (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(E)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-1-트리페닐메틸-4-피페리돈 16.6 g (39.1 m㏖) 의 메탄올 150 ㎖ 용액에 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 1.48 g (39.1 m㏖) 을 조금씩 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 물 50 ㎖ 와 아세트산에틸 150 ㎖ 를 첨가하여 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 (E)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘 16.8 g (수율 100 %) 을 갈색의 유상물로서 얻는다.
상기 생성물에 테트라히드로푸란 200 ㎖ 와 파라톨루엔술폰산 1 수화물 6.70 g (35.2 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응종료후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 고체를 톨루엔으로 세정하여 3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘의 파라톨루엔술폰산염을 10.8 g (수율 86.6 %) 을 얻는다.
이어서, 상기 생성물을 디메틸포름아미드 80 ㎖ 에 용해하고, 추가로 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 7.84 g (30.5 m㏖) 과 탄산칼륨 9.27 g (67.0 m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 및 50 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응종료후, 물 150 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 ; 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 9/1 내지 4/1) 를 이용하여 정제하고, 표제화합물 7.63 g (수율 69.3 %) 을 담황색의 유상물로서 얻는다.
참고예 8
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에 2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하여 참고예 7 (b) 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 황색의 유상물로서 62.1 % 수율로 얻는다.
참고예 9
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘 9.72 g (26.9 m㏖) 을 진한 염산 75 ㎖ 및 아세트산 180 ㎖ 의 혼합산에 용해하고, 실온에서 7 일간 방치한다. 감압농축 건조 시키고, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름 / 메탄올 ＝ 100/3 내지 2/1) 를 이용하여 (E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 5.11 g (수율 57 %) 을 얻는다.
상기 생성물에 염화메틸렌 50 ㎖ 및 트리에틸아민 3.25 g (32.2 m㏖) 을 첨가하여 －5 ℃ 내지 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 클로르탄산에틸 1.66 g (15.3 m㏖) 을 적가한다. 반응액을 실온으로 되돌리고 30 분간 교반한 후, 10 ℃ 까지 냉각시키고, 디메틸아민염산염 1.25 g (15.3 m㏖) 을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 1.54 g (15.3 m㏖) 을 첨가하여 실온하에서 5 시간 교반한다. 염화메틸렌-물을 첨가하여 염화메틸렌층을 분리하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 ＝ 10/3) 를 이용하여 정제하여 표준화합물 3.56 g (수율 64.4 %) 을 담황색의 유상물로서 얻는다.
참고예 10
(E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(N,N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
디메틸아민 염산염 대신에 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 9 와 동일한 반응을 실시하여 표제화합물을 백색고체로서 55.1 % 수율로 얻는다.
참고예 11
1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘
(a) 1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-피페리딘
1-벤질-4-피페리돈 10.0 g (52.9 m㏖) 과 모르포린 4.61 g (52.9 m㏖) 의 톨루엔 100 ㎖ 용액을 수분리기를 이용하여 가열환류하에서, 5 시간 공비탈수를 실시한다. 반응종료후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 1-벤질-4-모르포리노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 13.7 g 을 정량적으로 얻는다. 아세트알데히드 1.52 g (34.6 m㏖) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액을 아르곤 분위기하에서 －40 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 삼불화붕소-에테르 착물 5.3 ㎖ (43 m㏖) 와 상기에서 얻어진 1-벤질-4-모르포리노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 7.44 g (28.8 m㏖) 을 적가한다. 적가종료후 온도를 서서히 올리고, 실온에서 하룻밤 방치한다. 물을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산에틸 ＝ 4/1) 를 이용하여 1-벤질-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 4.68 g (수율 69.7 %) 을 황갈색의 유상물로서 얻는다.
상기에서 얻어진 1-벤질-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 4.68 g (20 m㏖) 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해하고, 5 % 파라듐-탄소 0.5 g 을 첨가하여 수소분위기하, 60 ℃ 에서 8 시간 교반한다. 반응종료후, 세라이트를 사용하여 파라듐-탄소를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 2.98 g 을 정량적으로 무색의 유상물로서 얻는다.
이어서, 상기 생성물을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해하고, 15 % 탄산칼륨수용액 20 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 교반하에서 이탄산디-t-부틸 4.6 g (21 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응종료후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산 에틸 = 4/1) 로 처리하여 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-히드록시에틸) -4-피페리돈 1.86 g (수율 38.3 %) 을 무색 유상물로서 얻는다.
상기에서 얻어진 1-(t-부톡시카르보닐)-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리돈 1.86 g (7.6 mmol) 의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에 트리에틸아민 0.77 g (7.6 mmol) 을 첨가하고, 이어서 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 0.88 g (7.6 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 고체를 여과분리한 후, 다시 감압농축한다. 이어서 클로로포름 20 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데 사-7-엔 (DBU) 1.16 g (7.6 mmol) 을 첨가하고, 동온도에서 2 시간 교반한다. 반응종료후, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산 에틸 = 19/1) 로 처리하여 표제 화합물 1.32 g (수율 77.2 %) 을 무색 유상물로서 얻는다.
(b) 1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘
1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-피페리돈 1.32 g (5.9 mmol) 의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 염화세륨ㆍ7 수화물 2.19 g (5.9 mmol) 을 첨가하고, 이어서 수소화 붕소나트륨 0.22 g (5.9 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름) 로 처리하여 1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘 1.33 g 을 정량적으로 무색 유상물로서 얻는다.
1-(t-부톡시카르보닐)-3-에틸리덴-4-히드록시피페리딘 1.51 g (6.7 mmol) 을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 5 ㎖ 를 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 이어서 빙냉하에서 트리에틸아민 11 ㎖ 와 α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 1.70 g (6.7 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 고체를 여과분리한 후, 다시 감압농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 처리하여 표제 화합물 1.52 g (수율 74.9 %) 을 황색 유상물로서 얻는다.
참고예 12
1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘
α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질브로마이드 대신에, 2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드를 사용하고 참고예 1 과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 91.7 % 의 수율로 얻는다.
참고예 13
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(a) (E)-3-카르복시메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘
(E)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘 1.0 g (2.3 mmol) 을 에탄올 15 ㎖ 에 용해시키고, 16.7 % 수산화나트륨 수용액 6.0 g (25 mmol) 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응용액에 아세트산 1.8 g (30 mmol) 을 첨가하여 중화한 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, (E)-3-카르복시메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘 0.92 g (수율 98 %) 을 백색 분말로서 얻는다.
(b) (E)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시-1-피페리딘의 파라톨루엔술폰산염
상기 생성물에 염화메틸렌 20 ㎖ 및 트리에틸아민 0.35 g (3.5 mmol) 을 첨가하고, -5 ℃ 내지 0 ℃ 로 냉각한 후, 클로르탄산에틸 0.28 g (2.6 mmol) 을 적가한다. 반응액을 실온으로 되돌려 30 분간 교반한 후, 디메틸아민 염산염 0.21 g (2.6 mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 0.28 g (2.8 mmol) 을 첨가하여 실온하에서 5 시간 교반한다. 클로로포름 및 물을 첨가하고, 분리시킨 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 100/3) 를 사용하여 정제함으로써, (E)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘 0.56 g (수율 57 %) 을 백색 분말로서 얻는다.
상기 생성물에 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 파라톨루엔술폰산 1 수화물 0.25 g (1.3 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 하룻밤 방치한다. 반응종료후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔으로 세정하고, (E)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘의 파라톨루엔술폰산염 0.55 g (수율 100 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
(c) (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
(E)-3-(N,N-디메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘의 파라톨루엔술폰산염 7.95 g (22.3 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 50 ㎖ 에 용해시키고, 2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질브로마이드 7.35 g (순도 80.0 %, 22.3 mmol) 및 탄산칼륨 7.40 g (53.5 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반한다. 반응종료후, 물 150 ㎖ 를 첨가하고, 톨루엔 및 아세트산 에틸로 추출하고, 추출액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 클로로포름/메탄올 = 9/1 ∼ 4/1) 로 정제하여 표제 화합물 6.38 g (수율 77.9 %) 을 황갈색 유상물로서 얻는다.
참고예 14
(E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-(N-메틸카르바모일)메틸리덴-4-히드록시피페리딘
참고예 13(b) 에서 디메틸아민 염산염 대신에 메틸아민 염산염을 사용한 것 이외에는 참고예 13 과 동일한 반응을 행하여 표제 화합물을 담황갈색 분말물로서 57.7 % 의 수율로 얻는다.
참고예 15
(E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-히드록시피페리딘
(E)-3-카르복시메틸리덴-4-히드록시-1-트리페닐메틸피페리딘 5.44 g (13.6 mmol) 에 1-부탄올 50 ㎖ 를 첨가하고, 염산 가스를 불어 넣은 후, 60 ℃ 에서 1 시간 가열 교반한다. 반응종료후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔으로 세정하고, (E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-4-히드록시피페리딘의 염산염 3.43 g (수율 100 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
상기 염산염을 사용하여 참고예 13(C) 와 동일한 반응을 행하고, 표제 화합물을 담황색 유상물로서 61.7 % 의 수율로 얻는다.
참고예 16
(E)-3-부톡시카르보닐메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘
(E)-3-카르복시메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-히드록시피페리딘 3.19 g (9.58 mmol) 에 1-부탄올 150 ㎖ 를 첨가하고, 이어서 염산 가스를 용액이 산성이 되기까지 불어 넣는다. 실온에서 2 시간 방치한 후, 벤젠 100 ㎖ 를 첨가하고, 공비탈수를 2 시간 행한다. 반응종료후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분리시킨 톨루엔층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 톨루엔/아세트산 에틸 = 4/1) 를 사용하여 정제하고, 표제 화합물 2.75 g (수율 73.7 %) 을 담황색 유상물로서 얻는다.
시험예 1
인간 혈소판 응집억제작용
혈소판 응집은 G.V.R.Born 의 방법 [Nature, 194, 927-929 (1962)] 을 일부 수정하고, 자동혈소판 응집측정장치 (PAM-8C, 메바닉스) 를 사용하여 측정한다. 채혈에 앞서 2 주간 약제를 복용하고 있지 않은 건강한 성인의 정주 정맥으로부터 혈액을 3.8 % 시트르산나트륨 용액을 항응고제 (채혈량의 1/9 량 첨가) 로서 채혈한다. 원심기 (CR5DL, 히타치) 를 사용하여 얻어진 시트르산염첨가 혈을 실온에서 15 분간 원심 (200 ×g) 하고, 상층의 다혈소판 혈장 (platelet-rich plasma, PRP) 을 분리한다. 하층을 추가로 실온에서 10 분간 원심 (2,000 ×g) 하고, 핍혈소판 혈장 (platelet-poor plasma, PPP) 을 분리한다. PRP 중의 혈소판수를 자동혈구 측정장치 (K-1000, 동아의용전자) 로 측정한 후, PPP 를 사용하여 PRP 중의 혈소판수를 3 ×108/㎖ 로 조정하여 혈소판 응집시험에 사용한다. 피검약물을 첨가한 PRP (0.24 ㎖) 를 큐벳에 분주하고, 자동혈소판 응집측정장치에 세트한다. 1.5 분간의 예비가온 (37 ℃) 후, 아데노신 2 인산 (ADP) 용액 (0.25 mM) 을 0.01 ㎖ 첨가하여 혈소판 응집을 야기한다. 혈소판 응집은 10 분간 측정한다.
피검약물의 혈소판 응집억제작용은 컨트롤 (피검약물 미첨가) 의 혈소판 응집에 대한 억제율 (%) 로 구한다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
피검약물 시험예 1 ( % 억제)
10 ㎍/㎖ 30 ㎍/㎖ 100 ㎍/㎖
실시예 1 (c) 36.5 99.6 100
실시예 2 (d) 32.8 97.1 98
실시예 3 (d) 24.4 89.3 99.8
실시예 4 (d) 30.6 77.6 99.5
실시예 5 (d) 37.1 98.4 99.6
실시예 6 (d) 22.5 53.2 100
실시예 7 (c)(ii) 34.5 81.5 -
실시예 7 (d) 24.6 60 99.1
실시예 8 19.5 88 100
실시예 9 (b) 23.4 97.3 94
실시예 10 (b) 35.2 96.2 98.8
실시예 11 (b) 15.5 98 92.5
실시예 12 (b) 19.2 93.9 100
실시예 13 (b) 13.3 40 91.8
실시예 14 (b) 28.6 64 95.8
실시예 15 (b) 12.3 28.1 71.1
시험예 2
래트 혈소판 응집억제작용
혈소판 응집은 G.V.R.Born 의 방법 [Nature, 194, 927-929 (1962)] 을 일부 수정하고, 자동혈소판 응집측정장치 (PAM-8C, 메바닉스) 를 사용하여 측정한다. 시험동물로서는 SD 계 웅성 래트 (일본 SLC) 를 사용한다. 피검약물을 래트에 정맥내 투여한 1 시간후에 마취하에서, 복부 대동맥으로부터 3.8 % 시트르산나트륨 용액을 항응고제 (채혈량의 1/9 량 첨가) 로서 채혈한다. 원심기 (CR5DL, 히타치) 를 사용하여 얻어진 시트르산염첨가 혈을 실온에서 15 분간 원심 (230 ×g) 하고, 상층의 PRP 를 분리한다. 하층을 추가로 실온에서 10 분간 원심 (2,000 ×g) 하고, PPP 를 분리한다. PRP 중의 혈소판수를 자동혈구 측정장치 (K-1000, 동아의용전자) 로 측정한 후, PPP 를 사용하여 PRP 중의 혈소판수를 5 ×108/㎖ 로 조정하여 혈소판 응집시험에 사용한다. PRP (0.24 ㎖) 를 큐벳에 분주하고, 자동혈소판 응집측정장치에 세트한다. 1.5 분간의 예비가온 (37 ℃) 후, ADP 용액 (0.075 mM) 을 0.01 ㎖ 첨가하여 혈소판 응집을 야기한다. 혈소판 응집은 8 분간 측정한다.
또, 피검약물의 혈소판 응집억제작용 (% 억제) 은 대조군 래트 (피검약물 미투여) 에서의 최대 응집율과의 비교로부터 구한다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
피검약물 시험예 2 (% 억제)
10 ㎎/㎏
실시예 6(d) 51.8
실시예 7(d) 59.0
실시예 19(d) 89.2
제제예 1
하드캡슐제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 7(d) 의 화합물, 128. 7 ㎎ 의 락토오스, 70 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1.3 ㎎ 의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고, 60 메쉬의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 2
정제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 7(d) 의 화합물, 124 ㎎ 의 락토오스, 25 ㎎ 의 셀룰로오스 및 1 ㎎ 의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 실시할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은 우수한 혈소판 응집억제작용 또는 동맥경화 진전억제작용 등 (특히 혈소판 응집억제작용) 을 가지며, 독성도 약하므로, 색전증, 혈전증 또는 동맥경화증 (특히 색전증 또는 혈전증) 의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그의 약리상 허용되는 염류를 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용하는 경우에는 그 자체 또는 적당한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예컨대, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무, 덱스트란 ; 풀란과 같은 유기계 부형제 ; 및 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예컨대, 스테아린산, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘과 같은 스테아린산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비즈왁스, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디핀산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸말산 ; 벤조산나트륨 ; DL 로이신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다.), 결합제 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.), 붕괴제 (예컨대, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로오스류를 들 수 있다.), 유화제 (예컨대, 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물 ; 라우릴황산나트륨, 스테아린산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산 에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 클레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로 아세트산 ; 및 소르빈산을 들 수 있다.), 교미교취제 (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다른데, 경구투여의 경우에는 1 회당 하한 1 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을, 정맥내 투여의 경우에는 1 회당 하한 0.5 ㎎ (바람직하게는 5 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 250 ㎎) 을 성인에 대하여 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (26)

  1. [화학식 I]
    {식중, R1은 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기, 플루오로치환-C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 플루오로치환-C1-C4알콕시기, 시아노기 또는 니트로기이다.) 를 나타내고,
    R2는 치환될 수도 있는 C1-C8지방족 아실기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알콕시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기이다.) ; 혹은 (C1-C4알콕시)카르보닐기를 나타내고,
    R3는 축환될 수도 있는 치환된 3 내지 7 원 환상 포화아미노기 {이 치환기는, 필수의 것으로서는, 일반식 -S-X-R4를 갖는 기 [식중, R4는 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 니트로기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 C1-C6알킬기 [이 치환기는 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1을 갖는 기 (식중, A1은 α-아미노산 잔기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2를 갖는 기 (식중, A2는 α-아미노산 잔기를 나타낸다.) 이다.] ; 혹은 C3-C8시클로알킬기를 나타내고, X 는 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.] 이고,
    목적으로 하는 것은, 일반식 = CR5R6을 갖는 기 [식중, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 수소원자, C1-C4알킬기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기를 나타낸다.] 이다.} 를 나타낸다.} 를 갖는 환상아미노 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는, 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다.) 인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기) 인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는, 불소원자 또는 염소원자이다.) 인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 내지 3 인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 또는 2 인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1의 치환된 페닐기의 치환기 치환위치가, 2 위 또는 4 위인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가, 치환될 수도 있는, C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이다.); 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인, 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는 , C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가, 불소원자로 치환될 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 3-또는4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(-S-X-R4)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자. 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C6알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1a를 갖는 기 (식중, A1a는, 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2a를 갖는 기 (식중, A2a는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기이고,
    R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, C1-C4알킬, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C4알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1b를 갖는 기 (식중, A1b는, 글리실기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2b를 갖는 기 (식중, A2b는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고,
    R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이며,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
    R5가 수소원자이고,
    R6가, 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기이고,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
    R5가 수소원자이고,
    R6가, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    X 가 황원자 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자. 메틸기, 에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 내지 3 이며,
    R2가, 치환될 수도 있는, C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 에톡시기 또는 시아노기이다.) ; 치환될 수도 있는 벤조일기 (이 치환기는, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이다.) ; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 수가 1 또는 2 이며,
    R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는, C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시아노기 또는 니트로기이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
    R2가, 불소원자 또는 염소원자로 치환될 수도 있는, C2-C4알카노일기 또는 (C3-C6시클로알킬)카르보닐기; 벤조일기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이며,
    R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 3-또는4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기 또는 8-아자-3-(-S-X-R4)-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C6알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 일반식 -NH-A1a를 갖는 기 (식중, A1a는, 글리실기, 아라닐기, β-아스파르틸기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2a를 갖는 기 (식중, A2a는, 글리시노기, 아라니노기, 발리노기, 로이시노기, 페닐글리시노기 또는 페닐아라니노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로부틸기이고,
    R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, C1-C4알킬, 카르복실기, (C1-C4알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C4알킬)카르바모일기 또는 디-(C1-C4알킬)카르바모일기이며,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, R1이, 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
    R2가, 불소원자로 치환될 수도 있는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며,
    R3가, 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 메톡시기, 니트로기 또는 시아노기이다) ; 치환될 수도 있는 직쇄상의 C1-C4알킬기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1b를 갖는 기 (식중, A1b는, 글리실기 또는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2b를 갖는 기 (식중, A2b는, 글리시노기, 아라니노기 또는 발리노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
    R5및 R6가, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이고,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
    R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 , 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
    R5가 수소원자이고,
    R6가, 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기이고,
    X 가 황원자, 술피닐기 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, R1이 치환된 페닐기 (이 치환기는 불소원자 또는 염소원자이다) 이고,
    R1의 치환된 페닐기의 치환기의 치환위치가 2 위 또는 4 위이며,
    R2가, 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고,
    R3가 3-(-S-X-R4)-1-아제티디닐기, 3-(-S-X-R4)-1-피롤리디닐기, 4-(-S-X-R4)-1-피페리디닐기 또는 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-피페리디닐기이고,
    R4가 치환될 수도 있는 페닐기 (이 치환기는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 니트로기이다) ; 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 [이 치환기는, 아미노기, 수산기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 일반식 -NH-A1c를 갖는 기 (식중, A1c는 γ-글루타밀기를 나타낸다.) 또는 일반식 -CO-A2c를 갖는 기 (식중, A2c는 글리시노기를 나타낸다.) ]; 또는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며,
    R5가 수소원자이고,
    R6가, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며,
    X 가 황원자 또는 술포닐기인 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  22. 하기 군에서 선택되는 제 1 항에 기재한 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(2-플루오로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐술피닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메틸페닐디술파닐)피페리딘,
    4-(4-클로로페닐술포닐티오)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(4-메톡시페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-페닐술포닐티오피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-니트로페닐디술파닐)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디니트로페닐디술파닐)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술포닐티오피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-메틸술피닐티오피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4-(2-메톡시카르보닐에틸디술파닐)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술피닐티오)피페리딘,
    1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-3-(4-메틸페닐술포닐티오)아제티딘,
    (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤딜)-3-메톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    (E)-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플로오로벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘,
    (E)-1-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-3-에톡시카르보닐메틸리덴-4-(4-메틸페닐술포닐티오)피페리딘 또는
    (Z)-4-[(R)-2-아미노-2-카르복실에틸디술파닐]-3-카르복실메틸리덴-1-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)피페리딘.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 하나의 청구항에 기재한 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료유효량을 함유하는 의약조성물.
  24. 색전증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 하나의 청구항에 기재한 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  25. 혈전증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 하나의 청구항에 기재한 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
  26. 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 22 항에서 선택되는 하나의 청구항에 기재한 환상아미노화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
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