CN106554369A - 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途，本发明所述的噻吩并吡啶类衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、m和n按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
背景技术
血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代 ( 噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物 / 非噻吩吡啶类)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb/IIIa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP 受体拮抗剂氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致出血发生率增加。
氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的 P2Y12-ADP 受体拮抗剂。ADP 在血小板的激活中，通过血小板膜上的 3 个受体与血小板结合 ：P2X1 受体，P2Y1 受体和 P2Y12 受体，发挥重要作用。P2Y12 受体属于 GPCR 家族的一员，ADP 与 P2Y12 受体结合后，Gi 蛋白的两个亚单位（αGi，βγ）暴露，αGi 亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使 cAMP 降低，导致血小板糖蛋白 IIb/IIIa 复合物活化，βγ 亚单位可激活磷脂酰肌醇 3 激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少 ADP 的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance) 是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为 4％ -30％，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55％。发生氯比格雷抵抗后，带来的后果非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达 15％ -45％，再次心肌梗死率高达 60％ -70％。
发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为 CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有 15％的氯吡格雷由CytochromeP450 酶所代谢，参与这一代谢的酶包括 CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者个体肝脏内CYP450酶系的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对氯吡格雷和普拉格雷的结构改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP450酶系的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型噻吩吡啶类衍生物，从而开发疗效好、副作用小的抗血小板凝聚药物。
具体而言，本发明一个目的在于提供一种噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
本发明的另一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供以所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于提供所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下 ：
一方面，本发明提供式（I）所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中：
m为0至2的整数；
n为0至8的整数；
L为0至1的整数；
R1 独立是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；
R2 独立是氢、羟基或 C1-C8烷基、R7NR8或C1-C10烷氧基，其中R7、R8为氢或 C1-C10烷基；
R3或R4是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且
R5或R6 独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，所述噻吩并吡啶衍生物包括下列化合物：
本发明所用术语“药用盐”指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐、钠盐、镁盐、钾盐、钙盐、胆碱盐、葡甲胺盐等。
所述的溶剂化合物为水合物、醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐或溶剂化合物等是本领域技术人员公知技术。
另一方面，本发明还提供上述噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，所述制备方法包括使式所示化合物与式所示化合物反应的步骤：
其中，R1、R2、R3和 R4 、L以及 n 如权利要求1中所定义；
R9和R10是 F、Cl、Br 、I或C1-C10烷氧基；式（）所示化合物包括顺式结构和反式结构；R11是 F、Cl、Br 或I。
根据本发明的具体实施方式，本发明的化合物（I-1～I-3）可以通过下述方式制备：
再一方面，本发明还提供含有本发明噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的药物组合物，其包括临床有效剂量的本发明噻吩并吡啶类或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物以及任选的药学可接受的载体。本发明所获得的噻吩并吡啶类或其药用盐、溶剂化合物、外消旋混合物或对映体可以单独或以药物组合的形式给药。本发明药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～120mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤20～80mg，也可采用几次给药方式。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例 1 ：化合物I-1的合成
将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.1g，46mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1（7.2g，65.4%），为白色固体。
ESI-MS m/z：435（M+1）+
实施例 2 ：化合物I-1，的合成
将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.1g，46mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1，（6.9g，62.7%），为白色固体。
ESI-MS m/z：435（M+1）+
实施例 3 ：化合物I-1，，的合成
将（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.1g，46mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-1，，（7.0g，63.6%），为白色固体。
ESI-MS m/z：435（M+1）+
实施例 4 ：化合物I-2的合成
将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.3g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-2（7.5g，68.2%），为白色固体。
ESI-MS m/z：429（M+1）+
实施例 5 ：化合物I-2，的合成
将（E）-2-（1-（（R）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.3g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-2，（6.5g，59.1%），为白色固体。
ESI-MS m/z：429（M+1）+
实施例 6 ：化合物I-2，，的合成
将（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.3g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-2，，（7.1g，66.3%），为白色固体。
ESI-MS m/z：429（M+1）+
实施例 7 ：化合物I-3的合成
将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（6.87g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-3（6.8g，61.8%），为白色固体。
ESI-MS m/z：448（M+1）+
实施例 8 ：化合物I-3，的合成
将（E）-2-（1 -（（R）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（6.87g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-3，（7.3g，66.4%），为白色固体。
ESI-MS m/z：448（M+1）+
实施例 9 ：化合物I-3，，的合成
将（E）-2-（1 -（2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（6.87g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-3，，（7.0g，63.6%），为白色固体。
ESI-MS m/z：448（M+1）+
实施例 10 ：化合物I-4的合成
将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，30.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.0g，46.4mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-4（6.8g，61.4%），为白色固体。
ESI-MS m/z：465（M+1）+
实施例 11 ：化合物I-4，的合成
将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，30.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.0g，46.4mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-4，（7.6g，69%），为白色固体。
ESI-MS m/z：465（M+1）+
实施例 12 ：化合物I-4，，的合成
将（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，30.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.0g，46.4mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-4，，（7.3g，66.3%），为白色固体。
ESI-MS m/z：465（M+1）+
实施例 13 ：化合物I-5的合成
将（E）-2-（1-（（S）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.2g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-5（7.1g，64.5%），为白色固体。
ESI-MS m/z：459（M+1）+
实施例 14 ：化合物I-5，的合成
将（E）-2-（1-（（R）-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.2g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-5，（6.9g，62.7%），为白色固体。
ESI-MS m/z：459（M+1）+
实施例 15 ：化合物I-5，，的合成
将（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（12.2g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-5，，（7.1g，66.3%），为白色固体。
ESI-MS m/z：459（M+1）+
实施例 16 ：化合物I-6的合成
将（E）-2-（1 -（（S）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（11.6g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-6（7.8g，71.0%），为白色固体。
ESI-MS m/z：478（M+1）+
实施例 17 ：化合物I-6，的合成
将（E）-2-（1 -（（R）-2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（11.6g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-6，（7.3g，66.4%），为白色固体。
ESI-MS m/z：478（M+1）+
实施例 18 ：化合物I-6，，的合成
将（E）-2-（1-（2-（二甲基氨基）-1-（2-氯苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，29.9mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯（11.6g，44.8mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-6，，（7.0g，63.6%），为白色固体。
ESI-MS m/z：478（M+1）+
实施例 19 ：化合物I-7的合成
如上反应式 所 示，胆固醇与琥珀酸酐反应得到羧酸，再反应生成酰氯（19.2g），再将其与（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31mmol）在室温下反应10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-7（8.3g，75.4%），为白色固体。
ESI-MS m/z：1020（M+1）+
实施例 20 ：化合物I-7，的合成
合成方法参考实施例19，用（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-7，（7.9g，71.8%），为白色固体。
ESI-MS m/z：1020（M+1）+
实施例 21 ：化合物I-7，，的合成
合成方法参考实施例19，用（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-7，，（8.5g，77.2%），为白色固体。
ESI-MS m/z：1020（M+1）+
实施例 22 ：化合物I-8的合成
将（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.1g，46mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物7.4g；将产物溶解在30mlCH2Cl2中，滴加H2O2（2.3ml，17mmol），然后在室温搅拌该混合物4小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-8（5.6g，50.9%），为白色固体。
ESI-MS m/z：451（M+1）+
实施例 23 ：化合物I-8，的合成
合成方法参考实施例22，用将（E）-2-（1-（（S）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-8，（5.3g，48.1%），为白色固体。
ESI-MS m/z：451（M+1）+
实施例 24 ：化合物I-8，，的合成
合成方法参考实施例22，用将（E）-2-（1-（1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（（R）-1-（2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧代乙基-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-8，，（5.4g，49.1%），为白色固体。
ESI-MS m/z：451（M+1）+
实施例 25 ：化合物I-9的合成
将（E）-2-（1-（(R)-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸（11.0g，31.5mmol）溶解在80ml乙酸乙酯溶液中，滴加三氯氧磷（7.3g，47.3mmol），然后在室温搅拌该混合物10小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得产物7.1g；将产物溶解在30mlCH2Cl2中，滴加H2O2（4.5ml，17mmol），然后在室温搅拌该混合物4小时，用水淬灭反应。用 Na2CO3溶液和盐水洗涤有机层，经无水 Na2SO4干燥，浓缩至干。该残余物通过HPLC分离系统，得到化合物I-9（6.0g，54.5%），为白色固体。
ESI-MS m/z：461（M+1）+
实施例 26 ：化合物I-9，的合成
合成方法参考实施例25，用将（E）-2-（1-（(S)-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（E）-2-（1-（(R)-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-9，（5.7g，51.8%），为白色固体。
ESI-MS m/z：461（M+1）+
实施例 27 ：化合物I-9，，的合成
合成方法参考实施例25，用将（E）-2-（1-（2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸替换（（E）-2-（1-（(R)-2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-氧代乙基）-4-巯基哌啶-3-亚基）乙酸。得到化合物I-9，，（5.2g，47.3%），为白色固体。
ESI-MS m/z：461（M+1）+
实施例 28 ：抗血小板聚集活性试验
药品及制剂：阳性药为氯吡格雷硫酸盐。阳性药和受试化合物（上述实施例制备）以0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配成混悬液供动物给药用。
动物 ：Wistar 大鼠，200-250g，雄性，南京市江宁区青龙山动物繁殖场。
仪器 ：血小板聚集仪 (560Ca)，CHRONO-LOG，美国
方法 ：参考 BORN 比浊法 (Nature，1962，194(4832)： 927)，对本发明化合物(上述实施例制备)进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆 (PRP) 中加入促凝聚物二磷酸腺苷 (ADP) 搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。
抗血小板聚集活性试验：将大鼠随机分组，灌胃给药受试化合物 (使用前用 0.5％羧甲基纤维素混悬)，剂量为 3mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的 0.5％ CMC-Na。2h后，腹主动脉取血 (戊巴比妥钠腹腔注射麻醉)，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm 离心 7min，制备富血小板血浆 (PRP)。以贫血小板血浆(PPP)调 PRP，使血小板计数保持在2×106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃孵育 10min，以PRP调零，PPP调100％，以 ADP( 终浓度为 5μM) 为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：
血小板聚集抑制率(％)＝[1-( 给药管聚集百分率/对照管聚集百分率)]×100％。
结果下表显示，通过比浊法测得大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制率，部分实验结果如下表所示。结果表明，大部分受试化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，并且，(S)-构型化合物（如I-1, 实施例1）比其相应的(R)-构型对映异构体（如I-1’，实施例2）和外消旋体混合物(如I-1”，实施例3) 都显示了更强的抑制血小板聚集作用。 下表 下表所
| 药物 | 剂量（mg/Kg) | 动物数量 | 最大聚集率 |
| 空白对照 | - | 6 | - |
| 氯吡格雷硫酸盐 | 5 | 6 | 34.7 |
| 化合物I-1 (实施例1） | 5 | 6 | 43.6 |
| 化合物I-1，(实施例2） | 5 | 6 | 19.5 |
| 化合物I-1，，(实施例3） | 5 | 6 | 17.7 |
| 化合物I-2(实施例4） | 5 | 6 | 52.9 |
| 化合物I-2，(实施例5） | 5 | 6 | 23.5 |
| 化合物I-2，，(实施例6） | 5 | 6 | 19.1 |
| 化合物I-3(实施例7） | 5 | 6 | 54.0 |
| 化合物I-3，(实施例8） | 5 | 6 | 22.6 |
| 化合物I-3，，(实施例9） | 5 | 6 | 10.7 |
| 化合物I-4(实施例10） | 5 | 6 | 46.6 |
| 化合物I-4，(实施例11） | 5 | 6 | 19.8 |
| 化合物I-4，，(实施例12） | 5 | 6 | 13.7 |
| 化合物I-5(实施例13） | 5 | 6 | 63.4 |
| 化合物I-5，(实施例14） | 5 | 6 | 28.4 |
| 化合物I-5，，(实施例15） | 5 | 6 | 23.1 |
| 化合物I-6(实施例16） | 5 | 6 | 59.0 |
| 化合物I-6，(实施例17） | 5 | 6 | 24.5 |
| 化合物I-6，，(实施例18） | 5 | 6 | 13.8 |
| 化合物I-7(实施例19） | 5 | 6 | 46.8 |
| 化合物I-7，(实施例20） | 5 | 6 | 19.5 |
| 化合物I-7，，(实施例21） | 5 | 6 | 11.8 |
| 化合物I-8(实施例22） | 5 | 6 | 50.8 |
| 化合物I-8，(实施例23） | 5 | 6 | 23.6 |
| 化合物I-8，，(实施例24） | 5 | 6 | 10.1 |
| 化合物I-9(实施例25） | 5 | 6 | 64.3 |
| 化合物I-9，(实施例26） | 5 | 6 | 24.4 |
| 化合物I-9，，(实施例27） | 5 | 6 | 13.5 |
Claims (7)
1.式(I)所示的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其中：
m为0至2的整数；
n为0至8的整数；
L为0至1的整数；
R1独立是氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基；
R2独立是氢、羟基或 C1-C10烷基、R7NR8或C1-C10烷氧基，其中R7、R8为氢或 C1-C10烷基；
R3或R4是独立是氢或C1-C8烷基或任选地取代的C1-C8烷基；并且
R5或R6独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、酰氧基或 C(O)R’，其中所述 R’为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基 C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基或酰氧基。
2. 根据权利要求1、2所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述衍生物包括下列化合物：
。
3.一种权利要求 1 至 2 中任一项所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的制备方法，所述制备方法包括使式()所示化合物与式()所示化合物反应的步骤：
其中，R1、R2、R3和 R4 、L以及 n 如权利要求1中所定义；
R9和R10是 F、Cl、Br 、I或C1-C10烷氧基；式（）所示化合物包括顺式结构和反式结构；R11是 F、Cl、Br 或I。
4.含有权利要求1所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中含有一种或几种药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的噻吩并吡啶类衍生物或其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或根据权利要求4至5中所述的药物组合物在制备血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成。
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| SCOTT A. SHAW ET AL.: "Synthesis of Biologically Active Piperidine Metabolites of Clopidogrel: Determination of Structure and Analyte Development", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
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