KR20150084923A - 키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20150084923A
KR20150084923A KR1020157015148A KR20157015148A KR20150084923A KR 20150084923 A KR20150084923 A KR 20150084923A KR 1020157015148 A KR1020157015148 A KR 1020157015148A KR 20157015148 A KR20157015148 A KR 20157015148A KR 20150084923 A KR20150084923 A KR 20150084923A
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웨이 천
데이비드 제이 로리
룽청 왕
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파마시클릭스, 인코포레이티드
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Abstract

브루톤 티로신 키나제 (Btk)와 공유 결합을 형성하는 화합물이 본원에 개시된다. 또한 Btk의 비가역적 억제제가 본원에 기재되어 있다. 게다가, Btk의 가역적 억제제도 기재되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 개시된다. 자가 면역 질환 또는 상태, 이종 면역 질환 또는 상태, 림프종을 포함한 암, 및 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해, Btk 억제제를 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용하는 방법이 개시된다.

Description

키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물 {PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 이의 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2012년 11월 15일자로 출원된 "키나제 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물"이란 명칭의 미국 가출원 제61/727,031호의 출원에 대한 우선권 이익을 주장한다.
발명의 분야
화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 및 티로신 키나제의 활성을 억제시키도록 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
비수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원인 브루톤 티로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase; Btk)는 T 림프구 및 자연살해세포를 제외하고는 모든 조혈 세포형에서 발현되는 주요 신호 전달 효소이다. Btk는 세포 표면 B 세포 수용체 (BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결시키는 B 세포 신호 전달 경로에서 매우 중요한 역할을 한다.
Btk는 B 세포 발생, 활성화, 신호 전달 및 생존의 주요 조절 인자이다 (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). 또한, Btk는 다수의 기타 조혈 세포 신호 전달 경로, 예를 들어 대식세포에서의 톨 유사 (Toll like) 수용체 (TLR) 및 사이토카인 수용체 매개 TNF-α 생성, 마스트 세포에서의 IgE 수용체 (FcepsilonRI) 신호 전달, B계 림프구양 세포에서의 Fas/APO-1 아포토시스 신호 전달 억제 및 콜라겐 자극성 혈소판 응집에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 문헌 [C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264]; 문헌 [N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611]; 문헌 [Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270]; 문헌 [Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656]; 및 문헌 [Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140]을 참조한다.
발명의 개요
브루톤 티로신 키나제 (Btk) 억제제가 본원에 기재되어 있다. 또한 Btk의 비가역적 억제제가 본원에 기재되어 있다. 또한 Btk의 가역적 억제제가 본원에 기재되어 있다. Btk 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하는 Btk의 비가역적 억제제도 본원에 기재되어 있다. 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 갖는 다른 티로신 키나제 (이러한 티로신 키나제는 본원에서 "Btk 티로신 키나제 시스테인 상동체"로 명명됨)의 비가역적 억제제도 본원에 기재되어 있다.
이러한 가역적 또는 비가역적 억제제를 합성하는 방법, 질환 (Btk의 비가역적 억제가 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 유용성을 제공하는 질환 포함)의 치료 시에 이러한 가역적 또는 비가역적 억제제를 사용하는 방법도 본원에 기재되어 있다. Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제를 포함하는 약제학적 제제도 기재되어 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 본원에 제공된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합 (bond), -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, G가 La-A인 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시 형태는 La가 -O-이고; A가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Y가 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z가 -C(=O)인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고; R7이 H 또는 L-J-W인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7이 L-J-W이고; L이 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌이며; J가 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, L이 결합이고; J가 -CH2-이며; W가 NR25R26인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R25가 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26가 각각 CH3이거나; R25가 CH3이고, R26가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1은 -F, -Cl, -CH3 또는 -OCH3 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00002
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이며, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이며;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
일부 실시 형태에서, La가 -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -O-인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 할로겐으로 치환되는 아릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 불소로 치환되는 아릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 티아졸릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 C1-C6 알킬, C3-C6사이클로알킬, 사이클로프로필, C1-C6할로알킬 또는 -CN으로 치환되는 피리디닐인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, tert-부틸 또는 -CF3로 치환되는 피리디닐인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, A가 C1-C6 알킬 또는 -CN으로 치환되는 티아졸릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Y가 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Y가 임의로 치환된 피롤리딘 또는 임의로 치환된 피페리딘인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z가 C(=O)인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고; R7이 H 또는 L-J-W인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7이 L-J-W이고, L이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이며, J가 결합인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, L이 -CH2-이고; W가 NR25R26인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R25가 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26가 각각 CH3이거나; R25 가 CH3이고, R26가 사이클로프로필이거나; R25 및 R26가 각각 메톡시에틸이거나; R25가 CH3이고, R26가 메톡시에틸이거나; R25가 CH3이고, R26가 테트라하이드로푸라닐인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하는 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6가 메틸인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (III)의 화합물이 제공된다.
다른 측면에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제와, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택되는 투여 경로를 위해 제형화된다.
다른 측면에서, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 자가 면역 질환은 류머티스성 관절염 또는 루푸스 중에서 선택된다. 다른 측면에서, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물이 제공된다. 다른 측면에서, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물이 제공된다.
다양한 변수에 대하여 상술한 임의의 기들의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴이 화학적으로 안정하고, 당업계에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 여겨진다.
또 다른 측면에서, 본원의 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정한 실시 형태에서, 본원에 제공된 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 포함한다.
티로신 키나제 활성에 의해 조절되거나, 아니면 영향을 받거나, 티로신 키나제 활성이 관여하는 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 양을 전달하는, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 유도체의 유효 농도를 포함하는 적절한 경로 및 수단에 의해 투여하도록 제형화된 약제학적 조성물이 제공된다. 유효량 및 유효 농도는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 상태의 어느 하나의 증상을 개선시키는데 효과적이다.
특정한 실시 형태에서, i) 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 제공된 화합물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본원의 적어도 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 티로신 키나제(들), 예컨대 Btk를 억제하는 것이 유효한, 티로신 키나제(들), 예컨대 Btk의 활성을 억제하거나, 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 활성을 억제하는 것이 유효한, 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 활성을 억제하거나, 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구 투여된다.
다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 화합물은 티로신 키나제 활성의 억제용 약제의 제형화에 사용된다. 일부의 다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 화합물은 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 활성의 억제용 약제의 제형화에 사용된다.
본원에 제공된 포장재, 포장재 내의 티로신 키나제(들), 예컨대 Btk의 활성을 억제하는데 효과적인 화합물, 또는 이의 조성물 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체, 및 화합물 또는 이의 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이 티로신 키나제(들), 예컨대 Btk의 활성을 억제하는데 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 물품이 제공된다.
다른 측면에서, 하기 구조를 갖는 억제제에 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 포함하는 티로신 키나제가 억제된다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R6, R7, R8, R24, G, Y, Z 및 n은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
Figure pct00004
는 억제제와 티로신 키나제 사이의 부착점을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, 억제제는 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
다른 측면에서, 하기 구조를 갖는 억제제에 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 포함하는 티로신 키나제가 억제된다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R6, R7, R8, R24, La, A, Y, Z 및 n은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
Figure pct00006
는 억제제와 티로신 키나제 사이의 부착점을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, 억제제는 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 브루톤 티로신 키나제의 억제를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 상기 대상에서 브루톤 티로신 키나제를 억제시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 억제를 필요로 하는 대상은 자가 면역 질환, 예를 들어, 염증성 장질환, 관절염, 루푸스, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 (juvenile) 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 오드 (Ord) 갑상선염, 그레이브스병 (Graves' disease), 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가 면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 강피증 또는 외음부통을 앓고 있다.
다른 실시 형태에서, 상기 억제를 필요로 하는 대상은 이종 면역 상태 또는 질환, 예를 들어, 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알러지, I형 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 또는 아토피성 피부염을 앓고 있다.
특정한 실시 형태에서, 상기 억제를 필요로 하는 대상은 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염을 앓고 있다.
다른 실시 형태에서, 상기 억제를 필요로 하는 대상은 암을 앓고 있다. 일 실시 형태에서, 암은 B 세포 증식성 질환, 예를 들어 미만성 대세포형 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B세포 림프종, 림프절 변연부 B세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 대세포형 B세포 림프종, 혈관내 대세포형 B세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종양 육아종증이다. 일부 실시 형태에서, 대상이 암을 앓고 있는 경우에는, 상술한 하나의 화합물 이외에, 항암제가 대상에게 투여된다. 일 실시 형태에서, 항암제는 마이토젠 활성화 단백질 키나제 신호 전달 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002이다.
다른 실시 형태에서, 상기 억제를 필요로 하는 대상은 혈전색전성 질환, 예를 들어, 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 대동맥 관상동맥 바이패스 후 재폐색, 대동맥 관상동맥 바이패스 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증을 앓고 있다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 자가 면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 자가 면역 질환은 관절염이다. 다른 실시 형태에서, 자가 면역 질환은 루푸스이다. 일부 실시 형태에서, 자가 면역 질환은 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가 면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 강피증 또는 외음부통이다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 이종 면역 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 이종 면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 이종 면역 상태 또는 질환은 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알러지, I형 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염이다.
다른 다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 암은 B 세포 증식성 질환, 예를 들어 미만성 대세포형 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B세포 림프종, 림프절 변연부 B세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 대세포형 B세포 림프종, 혈관내 대세포형 B세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종양 육아종증이다. 일부 실시 형태에서, 대상이 암을 앓고 있는 경우에는, 상술한 하나의 화합물 이외에, 항암제가 대상에게 투여된다. 일 실시 형태에서, 항암제는 마이토젠 활성화 단백질 키나제 신호 전달 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002이다.
다른 다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 혈전색전성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 혈전색전성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 혈전색전성 질환은 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 대동맥 관상동맥 바이패스 후 재폐색, 대동맥 관상동맥 바이패스 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증이다.
다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 자가 면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 활성형 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 이종 면역 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 이종 면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 활성형 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 활성형 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다. 또 다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 활성형 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
또 다른 측면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 혈전색전성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 혈전색전성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시 형태에서, 상기 화합물은 활성형 브루톤 티로신 키나제와 공유 결합을 형성한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 공유 결합되는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 화합물은 브루톤 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 본원에 기재된 적어도 하나의 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 갖는 다른 티로신 키나제 또는 Btk의 활성을 비가역적으로 억제하는 것을 포함하여, 조절하는 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 Btk의 활성을 가역적으로 또는 비가역적으로 억제하는 것을 포함하여, 조절하는 방법이 제공된다. 다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Btk 의존성 또는 Btk 매개 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이다. 암의 종류로는 췌장암 및 다른 고형 또는 혈액 종양을 들 수 있으니, 이에 한정되지 않는다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 측면의 또 다른 실시 형태에서, 호흡기 질환은 천식이다. 이러한 측면의 또 다른 실시 형태에서, 호흡기 질환으로는 성인 호흡곤란 증후군 및 알러지성 (외인성) 천식, 비알러지성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐 유도성 천식, 아스피린 감수성 천식, 운동 유발성 천식, 등탄산 과호흡 (isocapnic hyperventilation), 소아기 발병 (child-onset) 천식, 성인 발병 천식, 기침형 (cough-variant) 천식, 직업성 천식, 스테로이드 내성 천식, 계절성 천식을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 류머티스성 관절염 및 골관절염을 예방하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 염증 반응을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 피부 염증 반응은 예로서, 피부염, 접촉 피부염, 습진, 두드러기, 주사 (rosacea) 및 흉터를 들 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는 제1 화합물의 유효량을 적어도 1회 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피부, 관절, 또는 다른 조직 또는 기관의 건선 병변을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 갖는 다른 티로신 키나제 또는 Btk의 활성이 염증성 질환 또는 상태의 병상 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도가 제공된다. 이러한 측면의 일 실시 형태에서, 티로신 키나제 단백질은 Btk이다. 이러한 측면의 다른 또는 또 다른 실시 형태에서, 염증성 질환 또는 상태는 호흡기, 심혈관 또는 증식성 질환이다.
어느 하나의 상술한 측면에서, 장내 투여, 비경구 투여 또는 둘 다이며, (a) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 전신 투여되거나; (b) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 경구 투여되거나; (c) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 정맥내 투여되거나; (d) 상기 화합물의 유효량이 흡입에 의해 투여되거나; (e) 상기 화합물의 유효량이 비강 투여에 의해 투여되거나; (f) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 주사에 의해 투여되거나; (g) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 국소적으로 투여 (경피 투여)되거나; (h) 상기 화합물의 유효량이 안구 투여에 의해 투여되거나; (i) 상기 화합물의 유효량이 포유동물에게 직장내 투여되는 추가의 실시 형태가 제공된다.
어느 하나의 상술한 측면에서, (i) 상기 화합물이 1회 투여되거나; (ii) 상기 화합물이 1일간에 걸쳐서 다수 회 포유동물에게 투여되거나; (iii) 지속적으로; 또는 (iv) 연속적으로 투여되는 추가의 실시 형태를 포함하여, 상기 화합물의 유효량의 단회 투여를 포함하는 추가의 실시 형태가 제공된다.
어느 하나의 상술한 측면에서, (i) 상기 화합물이 단회 투여량으로 투여되고; (ii) 다수 회 투여의 간격이 6시간마다이며; (iii) 상기 화합물이 8시간마다 포유동물에게 투여되는 추가의 실시 형태를 포함하여, 상기 화합물의 유효량의 다수 회 투여를 포함하는 추가의 실시 형태가 제공된다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 상기 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나, 투여되는 상기 화합물의 투여량이 일시적으로 감소되고; 휴약기 종료 시에, 상기 화합물의 투여가 재개된다. 휴약기 길이는 2일 내지 1년간으로 다양할 수 있다.
암을 비롯한 증식성 질환의 치료를 포함한 어느 하나의 상술한 측면에서, 알렘투주맙, 삼산화비소, 아스파라기나제 (페길화 또는 비페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 백금계 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/아이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀 (Paclitaxel)™, 탁솔, 테모졸로마이드, 티오구아닌으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가의 제제, 또는 호르몬 (항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 생식샘 자극호르몬 분비호르몬 유사체), 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 나이트로젠 머스터드, 예컨대 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 비롯한 이러한 요법제에 의해 유발된 징후 또는 증상을 치료하는 제제를 포함한 약물군 (drug class)을 투여하는 것을 포함하는 추가의 실시 형태가 제공된다.
Btk 의존성 또는 티로신 키나제 매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 포함한 어느 하나의 상술한 측면에서, 티로신 키나제 유전자 하플로타입을 스크리닝함으로써 환자를 식별하는 것을 포함하는 추가의 실시 형태가 제공된다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 티로신 키나제 유전자 하플로타입이 티로신 키나제 경로 유전자인 반면에, 또 다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 티로신 키나제 유전자 하플로타입이 Btk 하플로타입이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 가역적 억제제인 반면에, 또 다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 이러한 가역적 억제제는 Btk에 대하여 선택적이다. 또 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 이러한 억제제는 효소 분석에서 IC50이 10 μM 미만이다. 일 실시 형태에서, Btk 비가역적 억제제는 IC50이 1 μM 미만이고, 다른 실시 형태에서, 0.25 μM 미만이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Itk와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Lck와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 ABL과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 CMET와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 EGFR과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 Lyn과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 가역적 억제제이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 가역적 Btk 억제제는 또한 EGFR의 억제제이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 브루톤 티로신 키나제 (Btk)의 비가역적 억제제인 반면에, 또 다른 또는 대안적인 실시 형태에서는 이러한 비가역적 억제제는 Btk에 대하여 선택적이다. 또 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 이러한 억제제는 효소 분석에서 IC50이 10 μM 미만이다. 일 실시 형태에서, Btk 비가역적 억제제는 IC50이 1 μM 미만이고, 다른 실시 형태에서, 0.25 μM 미만이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Itk와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Lck와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 ABL과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 CMET와 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 EGFR과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다. 다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Lyn과 비교하여, Btk에 대하여 선택적인 비가역적 억제제이다.
다른 또는 대안적인 실시 형태에서, 비가역적 Btk 억제제는 또한 EGFR의 억제제이다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변경 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 구체적인 실시 형태가 제시되지만, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 다만 실례로서 주어지는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 섹션 헤딩은 다만 구조적인 목적을 위한 것으로, 본원에 기술된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 논설, 문헌, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않는 본원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 목적에 따라 그 전체 내용이 본원에 참조로 명시된다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 청구항의 요지가 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대하여 다수의 정의가 존재하는 경우에는, 본 섹션의 것들이 우선시된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 어드레스가 언급되는 경우, 이러한 식별자가 변경될 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보가 명멸할 수 있으나, 동등한 정보가 인터넷 검색에 의해 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 입수가능성 및 대중 보급을 입증한다.
상술한 요약 및 하기 상세한 설명이 단지 예시적이고 설명적이며, 본 발명의 청구항의 요지를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 달리 특별히 언급하지 않는 한, 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 ("a", "an" 및 "the")은 문맥 상 달리 명확히 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"의 사용은 제한적이지 않다.
본원에 기재된 섹션 헤딩은 다만 구조적인 목적을 위한 것으로, 본원에 기술된 요지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 논설, 문헌, 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않는 본원에 인용된 모든 문서 또는 문서의 일부는 목적에 따라 그 전체 내용이 본원에 명시된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고문헌에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위 내에 있는 질량 분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 주어지지 않는 한, 본원에 기재한 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학 분야와 관련하여 사용되는 명명법, 및 상기 분야의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 표준 기술이 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환 (예를 들어, 일렉트로포레이션, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들어, 제조업자의 설명서의 키트를 사용하거나, 당업계에서 통상적으로 실시되는 바와 같거나 본원에 기재한 바와 같이 수행될 수 있다. 상술한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행되며, 본 명세서에 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 더욱 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물이 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구축물 및 시약에 제한되지 않고, 그 자체가 변화할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 본원에 사용된 용어가 다만 특정한 실시 형태를 설명하기 위한 것으로, 본원에 기재된 방법 및 조성물의 범위를 제한하려는 것은 아니며, 이것이 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 언급된 모든 공보 및 특허는 예를 들어, 공보에 기재된 구조 및 방법을 기재하고 개시하기 위해 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되며, 본원에 기재된 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 사용될 수 있을 것이다. 본원에 논의된 공보는 본원의 출원일 이전에 이의 개시를 위해서만 제공된다. 본원에 기재된 발명자들이 선행 발명에 의해 또는 다른 이유로 이러한 개시를 앞당길 권리가 없다는 것을 인정하는 것으로 본원에서 해석되어서는 안된다.
"알킬"은 다만 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지며, 불포화도를 포함하지 않고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 탄화수소쇄 라디칼 (예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C13 알킬). 특정한 실시 형태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시 형태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시 형태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, C5-C8 알킬). 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (아이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트라이메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환되며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬"일 수 있다.
본원에 사용되는 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3.. C1-Cx를 포함한다.
"알케닐"은 다만 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지며, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 탄화수소쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-다이에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 하나 이상의 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트라이메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환되며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 다만 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 탄화수소쇄 라디칼 기를 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는 하나 이상의 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트라이메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환되며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 다만 탄소 및 수소로 이루어지며, 불포화도를 포함하지 않고, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄상 또는 분지상 2가 탄화수소쇄를 지칭하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 알킬렌 쇄의 1개의 탄소를 통해서나 알킬렌 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 하나 이상의 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트라이메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환되며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 다만 탄소 및 수소로 이루어지며, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 분자의 나머지 부분을 라디칼기에 연결하는 직쇄상 또는 분지상 2가 탄화수소쇄를 지칭하며, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 쇄의 부착점은 알케닐렌 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 될 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 하기 치환기: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트라이메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환되며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한, 비치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계는 다만 수소 및 탄소, 즉 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하며, 여기서 고리계의 적어도 1개의 고리는 완전히 불포화되며, 즉, 이는 휘켈 (
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) 이론에 따라, 환상 비편재화 (4n+2) π-전자계를 포함한다. 아릴기는 페닐, 플루오레닐, 나프틸 등의 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대, "아르알킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한, 비치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴 (여기서, Rc는 상술한 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴 (여기서, Rd는 상술한 알케닐렌 쇄이다)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴 (여기서, Re는 알키닐렌 쇄이다)의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"카르보사이클릴"은 다만 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어지는 안정한 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼이며, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리계를 포함한다. 특정한 실시 형태에서, 카르보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 카르보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 카르보사이클릴은 임의로 치환되거나 (즉, 다만 단일 C-C 결합을 포함), 불포화된다 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함). 완전 포화된 카르보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로 명명된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 들 수 있다. 불포화 카르보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"로 명명된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로는 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 들 수 있다. 폴리사이클릭 카르보사이클릴 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "카르보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 카르보사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한, 비치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 적어도 1개의 수소가 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 특정한 실시 형태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 다른 실시 형태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일한 것은 아니다.
"플루오로알킬"은 상술한 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환되는 상술한 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
본원에 사용되는 용어 "비방향족 헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로알리사이클릭"은 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 고리를 지칭한다. "비방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 원자로 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리는 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐기 또는 티오카르보닐기, 예를 들어 옥소- 및 티오 함유 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드, 환상 카르바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥신, 1,4-다이옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 히단토인, 다이하이드로우라실, 모르폴린, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디논, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-다이옥솔, 1,3-다이옥솔란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 비방향족 헤테로사이클로도 명명되는 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예로는
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등을 들 수 있다. 용어 "헤테로알리사이클릭"은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬기는 모노라디칼 또는 다이라디칼 (즉, 헤테로사이클로알킬렌 기)일 수 있다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용되는 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리계이며, 여기서 고리계의 적어도 1개의 고리는 완전히 불포화되며, 즉, 이는 휘켈 이론에 따라, 환상 비편재화 (4n+2) π-전자계를 포함한다. 헤테로아릴은 융합 또는 가교 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 존재한다면, 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 다이벤조푸라닐, 다이벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 아이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 아이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카르보사이클릴, 임의로 치환된 카르보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상술한 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, Rc는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 상기 치환기 각각은 달리 지시되지 않는 한, 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 포함하는 상술한 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통해서이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상술한 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 분자의 나머지 부분에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통해서이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴 (여기서, Rc는 상술한 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상술한 바와 같이, 임의로 치환된다.
"설파닐"은 -S- 라디칼을 지칭한다.
"설피닐"은 -S(=O)- 라디칼을 지칭한다.
"설포닐"은 -S(=O)2- 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기 (여기서, 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다.
"아릴옥시" 기는 (아릴)O- 기 (여기서, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬기로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 비제한적인 사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 등을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합인 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치, 또는 헤테로알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 2개 이하의 헤테로원자는 예로서, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인 중에서 독립적으로 선택되지만, 이들 원자에 한정되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시 형태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부가 각각 다른 것들과 상이할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자 사이, 또는 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위 구조의 일부가 되는 것으로 간주되는 경우에 2개의 부분 사이의 화학 결합을 지칭한다.
"아이소시아나토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.
"아이소티오시아나토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.
용어 "부분"은 분자의 특정 세그먼트 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 부분은 종종 분자 내에 존재하거나 분자에 부착된 화학적 엔터티 (chemical entity)로 인지된다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 기는 -S-알킬기를 지칭한다.
"알킬티오알킬" 기는 -S-알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "O-카르복시" 또는 "아실옥시"는 화학식 RC(=O)O-의 기를 지칭한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아세틸"은 화학식 -C(=O)CH3의 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)R을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "트라이할로메탄설포닐"은 화학식 X3CS(=O)2- (여기서, X는 할로겐이다)의 기를 지칭한다.
"시아노알킬"은 적어도 1개의 시아노기로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "N-설폰아미도" 또는 "설포닐아미노"는 화학식 RS(=O)2NH-의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "O-카르바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "N-카르바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "O-티오카르바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 "N-티오카르바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "C-아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -CONH2 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "N-아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 기를 지칭한다.
본원에 사용되는, 갯수 지정 없이 그 자체로 나타내는 치환기 "R"은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 비방향족 헤테로사이클 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택되는 치환기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 적어도 1개의 하이드록시기로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬의 비제한적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시기로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"알케닐옥시" 기는 (알케닐)O- 기 (여기서, 알케닐은 본원에서 정의한 바와 같다)를 지칭한다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기 (여기서, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 중에서 선택된다)를 지칭한다. x=2인 경우, 알킬기는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 임의로 환상 고리계를 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬아민으로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R (여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택된다)을 갖는 화학적 부분이다. 아미드 부분은 아미노산 또는 펩티드 분자와 본원에 기재된 화합물 사이에 결합을 형성시켜, 프로드러그를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 상의 아민 또는 카르복실 측쇄가 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 생성하는 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참고 문헌, 예컨대 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 쉽게 찾을 수 있다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR (여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로알리사이클릭 (고리 탄소를 통해 결합됨) 중에서 선택된다)을 갖는 화학적 부분을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물 상의 하이드록시 또는 카르복실 측쇄가 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 생성하는 절차 및 특정 기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참고 문헌, 예컨대 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 쉽게 찾을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "고리"는 공유결합된 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들어, 카르보사이클 (예를 들어, 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클), 방향족 (예를 들어, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족 (예를 들어, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "고리계"는 1개 또는 그 이상의 고리를 지칭한다.
용어 "~원 고리"는 임의의 환상 구조를 포함할 수 있다. 용어 "~원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 고리이며, 사이클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
용어 "융합된"은 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 일치환된 및 이치환된 아미노기를 포함한 아미노 및 이들의 보호 유도체 중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 임의의 치환기는 LsRs일 수 있으며, 여기서 각 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬) 또는 -(치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐) 중에서 선택되고; 각 Rs는 독립적으로 H, (치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), (치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬), (치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴 또는 헤테로알킬 중에서 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참조 문헌, 예컨대 상술한 문헌 [Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다.
용어 "마이클 (Michael) 어셉터 부분"은 마이클 반응에 관여할 수 있는 작용기를 지칭하며, 여기서 새로운 공유 결합이 일부의 마이클 어셉터 부분과 도너 부분 사이에 형성된다. 마이클 어셉터 부분은 친전자체이며, "도너 부분"은 친핵체이다.
용어 "친핵체" 또는 "친핵성"은 전자가 풍부한 화합물 또는 이의 부분을 지칭한다. 친핵체의 예로는 분자의 시스테인 잔기, 예를 들어 Btk의 Cys 481을 들 수 있으나, 결코 이에 한정되지 않는다.
용어 "친전자체" 또는 "친전자성"은 전자 부족 또는 전자 결핍 분자, 또는 이의 부분을 지칭한다. 친전자체의 예로는 마이클 어셉터 부분을 들 수 있으나, 결코 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 제제, 조성물 또는 성분에 관한 용어 "허용가능한" 또는 "약제학적으로 허용가능한"은 치료할 대상의 전반적인 건강에 지속적인 악영향을 미치지 않거나 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으며, 비교적 독성이 없는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "작용제"는 이의 존재가 단백질의 자연 발생적인 리간드, 예를 들어 Btk의 존재로 인한 생물학적 활성과 동일한 단백질의 생물학적 활성을 유도하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "부분 작용제"는 이의 존재가 단백질의 자연 발생적인 리간드의 존재로 인한 것과 동일한 타입이나, 더 낮은 크기의 단백질의 생물학적 활성을 유도하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "길항제"는 이의 존재가 단백질의 생물학적 활성의 크기 감소를 가져오는 화합물을 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 길항제의 존재는 단백질, 예를 들어 Btk의 생물학적 활성의 완전 억제를 가져온다. 특정한 실시 형태에서, 길항제는 억제제이다.
본원에 사용되는, 특정한 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정한 질환, 장애 또는 상태의 증상의 "개선"은 영구적이든지 임시적이든지, 지속적이든지 일시적이든지 간에, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 관련될 수 있는 증증도 경감, 발병 지연, 진행 지연 또는 기간 단축을 지칭한다.
"생체이용률"은 연구 조사되는 동물 또는 인간의 전신 순환에 전달되는 투여된, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 중량 퍼센트를 지칭한다. 정맥내 투여 시의 전신 약물 노출도 (AUC(0-∞))는 통상 100% 생체이용률 (F%)로 정의된다. "경구 생체이용률"은 약제학적 조성물이 경구 투여된 경우에, 정맥내 주사와 비교하여, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 전신 순환으로 흡수되는 정도를 지칭한다.
"혈장농도"는 대상의 혈액의 혈장 성분 중의 본원에 개시된 화합물, 예컨대 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 농도를 지칭한다. 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 혈장농도가 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 관한 다양성으로 인해, 대상들 사이에서 크게 다를 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 실시 형태에 따르면, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 혈장농도는 대상에 따라 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대혈장농도 (Cmax) 또는 최대혈장농도 도달시간 (Tmax), 또는 혈장농도 시간 곡선하 총면적 (AUC(0-∞))과 같은 값은 대상에 따라 다를 수 있다. 이러한 변동성으로 인해, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 "치료적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 대상에 따라 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "브루톤 티로신 키나제"는 예를 들어, 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 호모 사피엔스 (Homo sapiens) (젠뱅크 수탁번호 NP_000052) 유래의 브루톤 티로신 키나제를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "브루톤 티로신 키나제 상동체"는 브루톤 티로신 키나제의 오르토로그, 예를 들어 마우스 (젠뱅크 수탁번호 AAB47246), 개 (젠뱅크 수탁번호 XP_549139.), 래트 (젠뱅크 수탁번호 NP_001007799), 닭 (젠뱅크 수탁번호 NP_989564) 또는 제브라피시 (젠뱅크 수탁번호 XP_698117) 유래의 오르토로그, 및 브루톤 티로신 키나제의 하나 이상의 기질 (예를 들어, 아미노산 서열 "AVLESEEELYSSARQ"를 갖는 펩티드 기질)에 대하여 키나제 활성을 나타내는 어느 하나의 상술한 것의 융합 단백질을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "동시 투여" 등은 단일 환자에로의 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에서 투여되는 치료 계획을 포함하고자 한다.
본원에 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 징후, 증상 또는 질환의 원인의 경감 및/또는 완화, 또는 생체계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 과도한 유해한 부작용 없이 병징의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데에 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함한 조성물의 양이다. 개개의 경우에 있어서의 적절한 "유효량"은 용량 점증 (dose escalation) 시험 등의 기법을 이용하여 결정될 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 유해한 부작용 없이 원하는 약리적 효과 또는 치료적 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"이 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 대사 변동, 대상의 연령, 체중, 전신 상태, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도 및 처방한 의사의 판단으로 인해 대상에 따라 다를 수 있는 것으로 이해된다. 단지 일례로서, 치료적 유효량은 용량 점증 임상시험을 포함하나 이에 한정되지 않는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 효능 또는 지속시간에 있어서 원하는 효과를 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예로서, 치료제의 효과를 "향상시키는"은 효능 또는 지속시간에 있어서 질환, 장애 또는 상태의 치료 동안 치료제의 효과를 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "향상시키는 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료제의 효과를 향상시키기에 충분한 양을 지칭한다. 환자에서 사용될 때, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 약력, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "상동 시스테인"은 본원에서 정의한 바와 같은 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 481의 것과 상동성인 서열 위치에서 함께 발견되는 시스테인 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 시스테인 482는 브루톤 티로신 키나제의 래트 오르토로그의 상동 시스테인이며; 시스테인 479는 닭 오르토로그의 상동 시스테인이고; 시스테인 481은 제브라피시 오르토로그의 상동 시스테인이다. 다른 예에서, 브루톤 티로신과 관련된 Tec 키나제 패밀리 구성원인 TXK의 상동 시스테인은 Cys 350이다.
본원에 사용되는 용어 "동일한"은 동일한 2개 이상의 서열 또는 부분서열(subsequence)을 지칭한다. 게다가, 본원에 사용되는 용어 "실질적으로 동일한"은 비교 알고리즘을 이용하거나 매뉴얼 정렬 및 시각적 검사에 의해 측정된 비교 창 또는 지정된 영역에 걸쳐서 최대 일치도 (maximum correspondence)에 대하여 비교 및 정렬한 경우에, 동일한 순차적 단위의 비율을 갖는 2개 이상의 서열을 지칭한다. 단지 일례로서, 2개 이상의 서열은 순차적 단위가 특정한 영역에 대하여 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우에 "실질적으로 동일한" 것일 수 있다. 이러한 비율은 2개 이상의 서열의 "동일성 (%)"을 기술하기 위한 것이다. 서열 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 100개의 순차적 단위인 영역에 대하여, 길이가 약 50개의 순차적 단위인 영역에 대하여, 또는 특정되지 않은 경우, 전체 서열에 걸쳐서 존재할 수 있다. 이러한 정의는 또한 테스트 서열의 상보성을 지칭한다. 단지 일례로서, 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기가 같은 경우에 동일한 것인데 반해, 2개 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기가 특정한 영역에 대하여 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우에 "실질적으로 동일한" 것이다. 상기 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 100개의 아미노산인 영역에 대하여, 길이가 약 50개의 아미노산인 영역에 대하여, 또는 특정되지 않은 경우, 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐서 존재할 수 있다. 게다가, 단지 일례로서, 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기가 같은 경우에 동일한 것인데 반해, 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기가 특정한 영역에 대하여 약 60% 동일하거나, 약 65% 동일하거나, 약 70% 동일하거나, 약 75% 동일하거나, 약 80% 동일하거나, 약 85% 동일하거나, 약 90% 동일하거나, 약 95% 동일한 경우에 "실질적으로 동일한" 것이다. 상기 동일성은 길이가 적어도 약 75 내지 100개의 핵산인 영역에 대하여, 길이가 약 50개의 핵산인 영역에 대하여, 또는 특정되지 않은 경우, 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐서 존재할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 키나제를 "억제하다", "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 효소 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질 (예를 들어, 키나제)과 접촉 시에 상기 단백질과 새로운 공유 결합 또는 상기 단백질 내에서의 새로운 공유 결합의 형성을 유발하여, 이에 따라 표적 단백질의 하나 이상의 생물학적 활성 (예를 들어, 포스포트랜스퍼라제 활성)이 비가역적 억제제의 후속적인 존재 또는 부재에 관계없이 감소되거나 제거되는 화합물을 지칭한다. 대조적으로, 가역적 억제제 화합물은 표적 단백질과 접촉 시에 상기 단백질과 새로운 공유 결합 또는 상기 단백질 내에서의 새로운 공유 결합의 형성을 유발하지 않으므로, 표적 단백질과 결합하거나 이로부터 해리될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "비가역적 Btk 억제제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 Btk의 억제제를 지칭한다. 일 실시 형태에서, Btk의 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있으며; 특정한 실시 형태에서, 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 481 잔기 (또는 이의 상동체) 또는 다른 티로신 키나제의 상동 대응 위치의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "단리된"은 관심 대상이 아닌 성분들로부터 관심 대상이 되는 성분을 분리하고 제거하는 것을 말한다. 단리된 물질은 건조 또는 반건조 상태, 또는 수용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 용액 상태일 수 있다. 단리된 성분은 균질 상태일 수 있거나, 단리된 성분은 추가의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 단지 일례로서, 핵산 또는 단백질은 이러한 핵산 또는 단백질에 천연 상태에서는 결합되어 있는 세포 성분 중 적어도 일부가 함유되지 않는 경우에 "단리된" 것이거나, 핵산 또는 단백질이 이의 생체 내 또는 시험관 내 생성의 농도보다 더 큰 레벨로 농축된 경우에 "단리된" 것이다. 또한, 단지 일례로서, 유전자는 상기 유전자의 측면에 위치하여 관심 대상이 되는 유전자 이외의 단백질을 암호화하는 오픈 리딩 프레임 (open reading frame)으로부터 분리된 경우에 단리된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 상기 화합물이 대사될 때 형성된 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성된 상기 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정 전체 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매 작용되는 반응, 예컨대 산화 반응을 포함하나 이에 한정되지 않음)를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정 구조적 변경을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 반응 및 환원 반응을 촉매 작용하는 반면에, 우리딘 다이포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화 글루쿠론산 분자가 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴기로 전달되는 것을 촉매 작용한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 입수될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 숙주에의 화합물의 투여 및 상기 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물과 간세포의 시험관 내 인큐베이션 및 얻어진 화합물의 분석에 의해 동정될 수 있다. 두 가지 방법이 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물의 대사물은 산화 과정에 의해 형성되고, 대응하는 하이드록시 함유 화합물에 상당한다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물로 대사된다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는 단지 일례로서, 표적 활성을 향상시키는 것, 표적 활성을 억제하는 것, 표적 활성을 한정하는 것 또는 표적 활성을 연장하는 것을 포함하는, 표적 활성을 변경시키도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절제는 상기 조절제의 부재 하에서의 활성의 크기와 비교하여, 분자의 특정 활성의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정한 실시 형태에서, 억제제는 분자의 하나 이상의 활성을 완전히 저지한다. 특정한 실시 형태에서, 조절제는 분자의 하나 이상의 활성의 크기를 증가시키는 활성화제이다. 특정한 실시 형태에서, 조절제의 존재는 상기 조절제의 부재 하에 발생되지 않는 활성을 유도한다.
본원에 사용되는 용어 "예방적 유효량"은 치료되는 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬, 환자에게 적용된 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 예방적 적용에 있어서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우될 수 있다. 일례로서, 용량 점증 임상시험을 포함하나 이에 한정되지 않는 일상적인 실험에 의해 이러한 예방적 유효량을 결정하는 것이 당업계의 기술 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본원에 사용되는 용어 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질의 임의의 부분에 선택적으로 결합하는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "선택적으로 결합하다"는 비표적 단백질에 결합하는 경우의 친화성보다 더 높은 친화성으로 표적 단백질, 예컨대 Btk에 결합하는 선택적 결합 화합물의 능력을 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 특이적 결합은 비표적에 대한 친화성보다 10배, 50배, 100배, 250배, 500배, 1000배 또는 그 이상의 높은 친화성으로 표적에 결합하는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "선택적 조절제"는 비표적 활성에 대하여 상대적으로 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 특이적 조절제는 비표적 활성보다 10배, 50배, 100배, 250배, 500배, 1000배 또는 그 이상으로 표적 활성을 조절하는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "실질적으로 정제된"은 통상적으로 정제 전에 관심 대상의 성분과 함께 동반되거나 상호작용하는 다른 성분을 실질적으로 또는 본질적으로 포함하지 않을 수 있는 관심 대상의 성분을 지칭한다. 단지 일례로서, 관심 대상의 성분은 관심 대상의 성분의 제제가 (건조 중량을 기준으로) 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 오염 성분을 함유할 때 "실질적으로 정제된" 상태일 수 있다. 따라서, 관심 대상의 "실질적으로 정제된" 성분은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상의 순도 레벨을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물을 지칭한다. 단지 일례로서, 대상은 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유동물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 특정한 예시적 표적 활성은 결합 친화성, 신호 형질도입, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 과정, 및 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질 분자 또는 부분을 지칭한다. 특정한 실시 형태에서, 표적 단백질은 Btk이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상의 완화, 경감 또는 개선; 추가 증상의 예방; 증상의 근개선적인 대사 원인의 개선 또는 예방; 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발병의 정지; 질환 또는 상태의 경감; 질환 또는 상태의 퇴행 유발; 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 경감; 또는 질환 또는 상태의 증상의 정지를 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 IC50은 최대 반응을 측정하는 분석에서 이러한 최대 반응의 50% 억제, 예컨대 Btk의 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에 사용되는 EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도된, 유발된 또는 증강된 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존적 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 다양한 조혈 세포 기능, 예를 들어, B 세포 수용체 활성화에 있어서 Btk 신호 전달에 의해 행해진 다양한 역할은 소분자 Btk 억제제가 예를 들어, 자가 면역 질환, 이종 면역 상태 또는 질환, 염증성 질환, 암 (예를 들어, B 세포 증식성 질환) 및 혈전색전성 질환을 포함하여, 조혈 계통의 많은 종류의 세포에 의해 영향을 받거나 이것에 영향을 주는 다양한 질환의 위험을 감소시키거나 치료하는데 유용하다는 것을 시사한다. 또한, 본원에 기재된 비가역적 Btk 억제제 화합물은 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 갖는 다른 티로신 키나제의 작은 서브세트를 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, Btk 이외의 티로신 키나제의 서브세트도 다수의 건강 상태에서 치료 표적으로서 유용할 것으로 예상된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 류머티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 연소성 관절염, 루푸스, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스병 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 재생 불량성 빈혈, 자가 면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경장애, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 강피증 및 외음부통을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 자가 면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 이식편대숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알러지 (예를 들어, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기 또는 바퀴벌레 악부 (cockroach calyx)에 대한 알러지), I형 과민증, 알러지성 결막염, 알러지성 비염 및 아토피성 피부염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 이종 면역 상태 또는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 천식, 염증성 장질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경관염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염 및 외음염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 암, 예를 들어 미만성 대세포형 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B세포 림프종, 림프절 변연부 B세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격 (흉선) 대세포형 B세포 림프종, 혈관내 대세포형 B세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 림프종양 육아종증을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 B 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법은 심근경색, 협심증 (불안정 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 관상동맥 바이패스 후 재폐색 또는 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄성 질환, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 혈전색전성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
상술한 각각의 상태에 대한 증상, 진단 검사 및 예후 검사는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine ⓒ," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24)] 및 문헌 ["Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system]을 참조한다 (예를 들어, 국립 암 연구소에 의해 유지되는 웹사이트 참조).
다수의 동물 모델이 어느 하나의 상기 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 다양한 치료적 유효 용량을 규정하는데 유용하다.
예를 들어, 자가 면역 질환을 치료하기 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물의 투약은 류머티스성 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이러한 모델에서, 관절염은 항콜라겐 항체 및 지질다당류를 투여함으로써 Balb/c 마우스에서 유발된다. 문헌 [Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837]을 참조한다.
다른 예에서, B 세포 증식성 질환의 치료를 위한 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제의 투약은 예를 들어, 문헌 [Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 인간 B 세포 림프종 세포 (예를 들면, 라모스 (Ramos) 세포)가 면역결핍 마우스 (예를 들어, "누드" 마우스) 내로 이식되어 있는 인간-대-마우스 이종이식 모델에서 조사될 수 있다.
혈전색전성 질환의 치료를 위한 동물 모델도 공지되어 있다.
상술한 질환 중 하나에 대한 화합물의 치료 효능은 치료 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료되는 대상은 질환 증상 또는 병상의 경감을, 주어진 용량의 비가역적 Btk 억제제를 투여함으로써 달성된 생체 내 Btk 활성의 억제와 상호관련시키기 위한 진단 평가를 받을 수 있다. 당업계에 공지된 세포 분석을 이용하여, 비가역적 Btk 억제제의 존재 또는 부재 하에 Btk의 생체 내 활성을 측정할 수 있다. 예를 들어, 활성화된 Btk가 티로신 223 (Y223) 및 티로신 551 (Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551 양성 세포의 인 특이적 (phospho-specific) 면역세포화학적 염색을 이용하여 (예를 들어 염색된 세포 대 염색되지 않은 세포의 FACS 분석으로) 세포의 집단에서 Btk의 활성화를 검출하거나 정량할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci , USA 96:2221-2226]을 참조한다. 따라서, 대상에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상의 질환 상태를 치료하기 위한 최적 Btk 억제 레벨을 유지하도록 필요에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
화합물
본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합한 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물의 하기 설명에서, 언급된 표준 화학 용어의 정의는 (본원에서 달리 정의되어 있지 않은 경우) 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고문헌에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 통상 기술 범위 내에 있는 질량 분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 또한, Btk (예를 들어, 인간 Btk)에 대한 핵산 서열 및 아미노산 서열은 예를 들어, 미국 특허 제6,326,469호에 개시된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 구체적인 정의가 주어지지 않는 한, 본원에 기재한 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 제약 화학 분야와 관련하여 사용되는 명명법, 및 상기 분야의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 표준 기술이 화학 합성, 화학 분석, 약제학적 제제, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 Btk 억제제 화합물은 Btk, 및 Btk의 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 대하여 상동성을 나타내는 티로신 키나제의 아미노산 서열 위치에서 시스테인 잔기를 갖는 키나제에 대하여 선택성을 나타낸다. 본원에 기재된 억제제 화합물은 마이클 어셉터 부분을 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법에 사용되는 Btk의 가역적 또는 비가역적 억제제 화합물은 시험관 내 분석, 예를 들어 무세포 생화학적 분석 또는 세포 기능 분석에서 동정되거나 특성화된다. 이러한 분석들은 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물에 대한 시험관 내 IC50을 측정하는데 유용하다.
예를 들어, 무세포 키나제 분석은 다양한 농도의 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 부재 또는 존재 하에 키나제의 인큐베이션 후 Btk 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 상기 후보 화합물이 실제로 비가역적 Btk 억제제인 경우, Btk 키나제 활성은 억제제 비함유 배지를 사용한 반복 세척에 의해 회복되지 않을 것이다. 예를 들어, 문헌 [J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10):1803-1815]을 참조한다. 게다가, Btk와 후보 비가역적 Btk 억제제 사이의 공유 결합 복합체 형성은 당업계에 공지되어 있는 다수의 방법 (예를 들어, 질량 분석)에 의해 용이하게 측정될 수 있는 Btk의 비가역적 억제의 유용한 표시자이다. 예를 들어, 몇몇 비가역적 Btk 억제제 화합물은 (예를 들어, 마이클 반응을 통해) Btk의 Cys481과 공유 결합을 형성할 수 있다.
Btk 억제에 대한 세포 기능 분석은 다양한 농도의 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 부재 또는 존재 하에 세포주에서의 Btk 매개 경로의 자극 (예를 들면, 라모스 세포에서의 BCR 활성화)에 반응하여 발생하는 하나 이상의 세포 종점 (cellular endpoint)을 측정하는 단계를 포함한다. BCR 활성화에 대한 반응을 측정하는데 유용한 종점은 예를 들어, Btk의 자가인산화, Btk 표적 단백질 (예를 들어, PLC-γ)의 인산화 및 세포질 칼슘 유동을 포함한다.
많은 무세포 생화학적 분석 (예를 들어, 키나제 분석) 및 세포 기능 분석 (예를 들어, 칼슘 유동)에 대한 고처리율 분석은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 고처리율 스크리닝 시스템이 시판되고 있다 (예를 들어, 지마크 코포레이션 (Zymark Corp.; Hopkinton, MA); 에어 테크니컬 인더스트리즈 (Air Technical Industries; Mentor, OH); 베크만 인스트루먼츠, 인코포레이티드 (Beckman Instruments, Inc.; Fullerton, CA); 프리시젼 시스템스 인코포레이티드 (Precision Systems, Inc.; Natick, MA) 등 참조). 이들 시스템들은 전형적으로 모든 샘플 및 시약 피펫팅 (pipetting), 액체 분배, 시간조정된 인큐베이션 및 분석에 적합한 검출기(들)에서의 마이크로플레이트의 최종 판독을 포함하는 전체 절차를 자동화한다. 이로써, 자동화된 시스템에 의해 과도한 노력 없이 다수의 가역적 또는 비가역적 Btk 화합물을 동정하고 특성화할 수 있게 된다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 어느 하나의 상술한 상태 (예를 들어, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 알러지 질환, B 세포 증식성 질환 또는 혈전색전성 질환)를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 Btk 또는 Btk 상동체 키나제 활성을 약 10 μM 미만의 시험관 내 IC50으로 억제한다 (예를 들어, 약 1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 0.4 μM 미만, 약 0.3 μM 미만, 약 0.1 미만, 약 0.08 μM 미만, 약 0.06 μM 미만, 약 0.05 μM 미만, 약 0.04 μM 미만, 약 0.03 μM 미만, 약 0.02 μM 미만, 약 0.01 미만, 약 0.008 μM 미만, 약 0.006 μM 미만, 약 0.005 μM 미만, 약 0.004 μM 미만, 약 0.003 μM 미만, 약 0.002 μM 미만, 약 0.001 미만, 약 0.00099 μM 미만, 약 0.00098 μM 미만, 약 0.00097 μM 미만, 약 0.00096 μM 미만, 약 0.00095 μM 미만, 약 0.00094 μM 미만, 약 0.00093 μM 미만, 약 0.00092 미만 또는 약 0.00090 μM 미만).
일 실시 형태에서, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 이의 표적 티로신 키나제의 활성화형 (예를 들어, 상기 티로신 키나제의 인산화형)을 선택적으로 및 비가역적으로 억제한다. 예를 들어, 활성화된 Btk는 티로신 551에서 인산전이반응 (transphosphorylation)을 유발한다. 따라서, 이들 실시 형태에서, 비가역적 Btk 억제제는 일단 표적 키나제가 신호 전달 이벤트 (event)에 의해 활성화되기만 하면 세포에서 표적 키나제를 억제한다.
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (II)의 화합물이 본원에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적 활성 대사물 및 약제학적으로 허용가능한 프로드러그도 본원에 기재되어 있다. 적어도 하나의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적 활성 대사물 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 질소 원자는 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 및 (IV)으로 나타내는 구조를 갖는 화합물의 이성질체 및 화학적으로 보호된 형태도 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00011
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
일 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고; R21 및 R22가 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이며; R23가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3 또는 -SCH3인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 클로로인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 플루오로인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, G가 La-A인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2- 또는 -O-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -O-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -N(H)-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -S-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 결합인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, A가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R24가 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 특정한 실시 형태에서, R24가 C1-C6알콕시인 경우에, G는 비치환된 C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 F인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 Cl인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 에틸인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메톡시인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C6-C12아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6헤테로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 사이클로헥실렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C6-C12아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 페닐이다.
다른 실시 형태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 S(=O)2이다.
일 실시 형태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 H이고, R6가 L-J-W인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R6가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R7이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고; R7이 L-J-W이며; L이 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고; J가 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, L은 결합이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시 형태에서, L은 -CH2-이다. 다른 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 H인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 NR25R26인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 -CH3이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로부틸이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로부틸이다.
다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고; R6가 L-J-W인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시 형태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
일부 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -O(R21) -N(R21)(R22), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, La가 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R21)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, R6가 H, CN, 할로겐 또는 L-J-W인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7 및 R8이 독립적으로 H, CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8이 함께 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고, R6가 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 4이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00012
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
일 실시 형태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2- 또는 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -N(H)-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -S-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, A가 페닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 F인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메틸인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 에틸인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메톡시인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C6-C12아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6헤테로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 사이클로헥실렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C6-C12아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 페닐이다.
다른 실시 형태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 S(=O)2이다.
일 실시 형태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 H이고, R6가 L-J-W인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R6가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R7이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고; R7이 L-J-W이며; L이 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고; J가 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, L은 결합이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시 형태에서, L은 -CH2-이다. 다른 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 H인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 NR25R26인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 -CH3이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로부틸이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로부틸이다.
다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고; R6가 L-J-W인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시 형태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 4이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00013
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
일 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이고; R21 및 R22가 각각 독립적으로 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이며; R23가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3 또는 -SCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 클로로인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 플루오로인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 F인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 Cl인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메틸인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 에틸인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메톡시인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y가 C6-C12아릴렌, C3-C8사이클로알킬렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C1-C6헤테로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 사이클로헥실렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피롤리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 피페리디닐이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C6-C12아릴렌이다. 다른 실시 형태에서, Y는 페닐이다.
다른 실시 형태에서, Z가 C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) 또는 S(=O)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, Z는 C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 NHC(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 N(CH3)C(=O)이다. 일부 실시 형태에서, Z는 S(=O)2이다.
일 실시 형태에서, R6, R7 및 R8이 H인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 H이고, R6가 L-J-W인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R6가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고, R7이 L-J-W인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 실시 형태에서, R7이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환되거나 비치환된 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
다른 실시 형태에서, R6 및 R8이 H이고; R7이 L-J-W이며; L이 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고; J가 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, L은 결합이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 실시 형태에서, L은 -CH2-이다. 다른 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C1-C6사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, J는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 실시 형태에서, J는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴 또는 피리디닐이다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 H인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, W가 NR25R26인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 -CH3이다. 일부 실시 형태에서, R25 및 R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 H이고, R26는 사이클로부틸이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로프로필이다. 일부 실시 형태에서, R25는 -CH3이고, R26는 사이클로부틸이다.
다른 실시 형태에서, R7 및 R8이 함께 결합을 형성하고; R6가 L-J-W인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R6는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬, ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C4알킬(C2-C7헤테로사이클로알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬 또는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 (C1-C6다이알킬아미노)C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 ((C1-C6알킬)(C3-C8사이클로알킬)아미노)C1-C6알킬이다.
일부 실시 형태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 4이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00014
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
일 실시 형태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)S(O)2- 또는 -S(O)2N(H)-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- 또는 -S-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2- 또는 -O-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -OCH2-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -O-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -CH2O-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -N(H)-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La가 -S-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, La는 -CH2-이다. 다른 실시 형태에서, La가 결합인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, A가 페닐인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, A가 인돌릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 아이소퀴놀리닐인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, R3가 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R3가 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R3가 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R3가 -G-X인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 -OR4, -SR4 또는 -NR4R4인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이고, R4가 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 -OR4이고, R4가 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 -SR4이고, R4가 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, X가 -NR4R4이고, R4가 H, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 다른 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 할로겐인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 F인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 Cl인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메틸인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 에틸인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R1이 메톡시인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, R24가 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -N(CH3)2, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬; 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R24는 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, R24는 F, Cl 또는 Br이다.
일부 실시 형태에서, R1이 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, La가 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, G가 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, La가 -O-, -N(R21)C(O)- 또는 -C(O)N(R21)-인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, A가 페닐, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, n이 0인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 4이다. 상술한 실시 형태 중 다른 실시 형태에서, p가 0인 화학식 (II)의 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, p는 1이다. 일부 실시 형태에서, p는 2이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00015
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, La는 -OCH2-, C(O)N(R21)- 또는 -O-이다. 화학식 (III)의 일부 구체적인 실시 형태에서, La는 C(O)N(R21)-이고, R21은 H이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, A는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 일부 구체적인 실시 형태에서, A는 할로겐으로 치환된 아릴이다. 화학식 (III)의 특정한 실시 형태에서, A는 불소로 치환된 아릴이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, A는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 일부 구체적인 실시 형태에서, A는 치환되거나 비치환된 피리디닐이다. 화학식 (III)의 특정한 실시 형태에서, A는 C1-C6 알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN으로 치환된 피리디닐이다. 화학식 (III)의 특정한 실시 형태에서, A는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, tert-부틸 또는 -CF3로 치환된 피리디닐이다. 화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, A는 치환되거나 비치환된 티아졸릴이다. 특정한 구체적인 실시 형태에서, A는 C1-C6 알킬 또는 -CN으로 치환된 티아졸릴이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이다. 화학식 (III)의 특정한 구체적인 실시 형태에서, Y는 임의로 치환된 피롤리딘 또는 임의로 치환된 피페리딘이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, Z는 C(=O)이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, R6 및 R8은 H이고; R7은 L-J-W이다. 화학식 (III)의 일부 구체적인 실시 형태에서, L은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이고, J는 결합이다. 화학식 (III)의 특정한 구체적인 실시 형태에서, L은 -CH2-이고; W는 NR25R26이다. 화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, W는 NR25R26이고, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다. 화학식 (III)의 특정한 구체적인 실시 형태에서, R25 및 R26는 각각 CH3이다. 화학식 (III)의 다른 특정한 구체적인 실시 형태에서, R25는 CH3이고, R26는 사이클로프로필이다. 화학식 (III)의 다른 특정한 구체적인 실시 형태에서, R25 및 R26는 각각 메톡시에틸이다. 화학식 (III)의 다른 특정한 구체적인 실시 형태에서, R25는 CH3이고, R26는 메톡시에틸이다. 화학식 (III)의 다른 특정한 구체적인 실시 형태에서, R25는 CH3이고, R26는 테트라하이드로푸라닐이다.
화학식 (III)의 일부 실시 형태에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 화학식 (III)의 특정한 구체적인 실시 형태에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고, R6는 메틸이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00016
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다양한 변수에 대하여 상술한 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공된 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴이 화학적으로 안정하고, 당업계에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 여겨진다.
화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)의 화합물의 추가의 실시 형태는
Figure pct00017
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 실시 형태는
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 실시 형태는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 기 및 이의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택되는 투여 경로용으로 제형화된다.
다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00031
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00032
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00033
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00034
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00035
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00036
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서,
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
및
Figure pct00046
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 자가 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서, 자가 면역 질환은 류머티스성 관절염 또는 루푸스 중에서 선택된다.
다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00047
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00048
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00049
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00050
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 또는 2이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00051
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00052
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서,
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
, 및
Figure pct00062
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 이종 면역 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00063
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00064
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00065
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00066
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00067
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00068
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 실시 형태에서,
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
, 및
Figure pct00078
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서, 암은 B 세포 증식성 질환이다.
다른 실시 형태에서, B 세포 증식성 질환은 미만성 대세포형 B세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00079
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00080
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00081
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00082
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00083
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00084
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
또 다른 측면에서,
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
, 및
Figure pct00094
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 비만세포증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00095
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00096
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00097
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00098
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00099
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00100
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서,
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
, 및
Figure pct00110
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 골다공증 또는 골 흡수 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골다공증 또는 골 흡수 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00111
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00112
화학식 (Ia)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이고, 여기서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R6는 H 또는 L-J-W이며;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이며;
W는 H 또는 NR25R26이고;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00113
화학식 (Ib)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22 또는 N(R21)C(=O)N(R21)(R22)이며;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00114
화학식 (II)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
La는 결합, -C(R21)(R22)-, -C(R21)(OR21)-, -C(O)-, -C(R21)(R22)O-, -OC(R21)(R22)-, -SC(R21)(R22), -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이며;
A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R3는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -(C=O)C1-C6알킬, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4 또는 -G-X이며;
G는 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌이고;
X는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴, -OR4, -SR4 또는 -NR4R4이며;
각 R4는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬이고;
각 R24는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
다른 측면에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00115
화학식 (III)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
La는 -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
n은 0 내지 4이고;
Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
다른 측면에서, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다:
Figure pct00116
화학식 (IV)
상기 식에서,
R1은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -SH, -CO2H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
Q는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 -CN이며;
각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이며;
Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
R6는 H 또는 L-J-W이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
W는 H 또는 NR25R26이며;
R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
다른 측면에서,
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
, 및
Figure pct00126
중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그의 치료적 유효량을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Btk를 가역적으로 억제하며, 다른 실시 형태에서 암, 자가 면역 질환 및 다른 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 브루톤 티로신 키나제 의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 상태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 Btk를 비가역적으로 억제하며, 다른 실시 형태에서 암, 자가 면역 질환 및 다른 염증성 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 브루톤 티로신 키나제 의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개 상태 또는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다.
화합물의 제조
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 반응을 이용하거나, 당업계에 공지된 방법을 이용함으로써 합성될 수 있다. 상기 반응은 상기 화합물을 제공하기 위해 순차적인 순서로 이용될 수 있거나, 당업계에 공지된 방법에 의해 후속적으로 연결되는 단편을 합성하는데 이용될 수 있다.
티로신 키나제(들), 예컨대 Btk의 활성을 억제하는 화합물, 및 이의 제조 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적 활성 대사물 및 약제학적으로 허용가능한 프로드러그도 본원에 기재되어 있다. 적어도 하나의 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적 활성 대사물 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나, 예를 들어 알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin)), 바켐 (Bachem (Torrance, California)) 또는 시그마 케미컬 컴퍼니 (Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.))이나, 이에 한정되지 않는 상업적 공급처로부터 입수될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질, 예를 들어 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)]; 문헌 [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)]; 문헌 [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]; 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; 문헌 [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; 문헌 [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; 및 문헌 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)] (이들 모두 전체적으로 참조로 포함됨)에 기재된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성을 위한 다른 방법은 국제 특허 출원 공개 제WO 01/01982901호, 문헌 [Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170]; 및 문헌 [Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690]에서 찾을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당해 분야에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있고, 상기 반응은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에서 제공된 화학식에서 발견된 다양한 부분의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변경될 수 있다.
반응의 생성물은 필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단일 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 제조될 수 있다.
화합물의 추가 형태
본원에 개시된 화합물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 구조를 갖는다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물을 언급하는 경우, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 뿐만 아니라, 이들 일반식의 범위 내에 포함되는 모든 특정 화합물도 포함하는 것을 의미하는 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 입체 이성질체는 필요에 따라, 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체 이성질체의 분리에 의해 얻어질 수 있다.
부분입체 이성질체 혼합물은 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이들의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 일 실시 형태에서, 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알코올)과의 반응으로 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시켜, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 대응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 (예를 들어, 가수분해함으로써), 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체들이 본원에 기재된 조성물의 부분으로서 간주된다.
본원에 기재된 방법 및 제형화는 본원에 기재된 화합물의 N-옥사이드, 결정 형태 (다형체로도 공지됨) 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 사용뿐만 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 활성 대사물의 사용도 포함한다. 경우에 따라서는, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
0 내지 80℃에서 예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 다이옥산 등이나 이에 한정되지 않는 적절한 불활성 유기 용매 중에서 예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등이나 이에 한정되지 않는 환원제로 처리하여, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 N-옥사이드로부터 비산화형의 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그로서 제조된다. "프로드러그"는 생체 내에서 모 약물 (parent drug)로 전환되는 제제를 지칭한다. 프로드러그는 경우에 따라서는, 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 프로드러그는 약제학적 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 가용성을 나타낼 수도 있다. 프로드러그의 일례 (이에 한정되지 않음)는 수용성이 이동에 불리한 세포막 전체에 걸쳐서 수송을 촉진하기 위해 에스테르 ("프로드러그")로서 투여된 후, 일단 수용성이 유리한 세포 내부로 들어가면 활성 물질인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본원에 기재된 화합물일 것이다. 프로드러그의 추가 예는 산성기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 것이고, 이때 상기 펩티드는 대사되어 활성 부분을 나타낸다. 특정한 실시 형태에서, 생체 내 투여 시에, 프러드러그는 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성형으로 화학적으로 전환된다. 특정한 실시 형태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료적 활성형으로 효소적으로 대사된다. 프로드러그를 생성하기 위해, 약제학적 활성 화합물은 상기 활성 화합물이 생체 내 투여 시에 재생되도록 변성된다. 프로드러그는 약물의 대사적 안정성 또는 수송 특성을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향미를 개선하도록, 또는 약물의 다른 특성 또는 성질을 변경하도록 디자인될 수 있다. 일단 약제학적 활성 화합물이 공지되면, 당업자는 약력학적 과정 및 생체 내 약물 대사에 대한 지식을 통해 상기 화합물의 프로드러그를 디자인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]; 문헌 [Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401]; 및 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조).
본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태로서, 본원에 기재된 바와 같이 생체 내에서 대사되어 유도체를 생성하는 프로드러그는 특허청구범위 내에 포함된다. 경우에 따라서는, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.
프로드러그는 경우에 따라서는, 이들이 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생체이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 프로드러그는 약제학적 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 가용성을 나타낼 수도 있다. 프로드러그는 부위 특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키기 위한 변성제로서 사용되기 위해 가역적 약물 유도체로서 디자인될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 프로드러그의 디자인은 유효 수용성을 증가시킨다. 예를 들어, 모두 전체적으로 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Fedorak et al., Am. J. Physiol ., 269:G210-218 (1995)]; 문헌 [McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)]; 문헌 [Hochhaus et al., Biomed. Chrom ., 6:283-286 (1992)]; 문헌 [J. Larsen and H. Bundgaard, Int . J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]; 문헌 [J. Larsen et al., Int . J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; 문헌 [Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]; 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 문헌 [Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조한다.
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대하여 감수성을 나타낼 수 있으므로, 방향족 고리 구조 상의 적절한 치환기, 단지 일례로서 할로겐의 도입은 이러한 대사 경로를 감소시키거나, 최소화하거나 제거할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 원자가 천연 상태에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되어 있다는 점을 제외하고, 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급된 화합물과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 들 수 있다. 본원에 기재된 특정한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입되어 있는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 게다가, 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 보다 높은 대사적 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로 인한 특정 치료적 이점을 부여할 수 있다.
추가의 또는 다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 필요로 하는 유기체로의 투여 시에 대사되어, 원하는 치료 효과를 포함한 원하는 효과를 산출하는데 사용되는 대사물을 생성한다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 형성될 수 있고/있거나 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 종류는 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤코산 등과 반응시킴으로써 형성된 산부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를들어 알칼리 금속 이온 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 이온 (예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 치환될 때에 형성된 염; 또는 유기 염기와의 배위결합체 (coordinate)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 대응하는 반대이온은 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡수 분광법, 질량 분석 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에로 한정되지 않는 다양한 방법을 이용하여 분석 및 확인될 수 있다.
염은 하나 이상의 하기 기술을 사용하여 회수된다: 여과, 비용매를 사용한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 동결건조.
약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고,약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 동안에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 과정 동안 제조될 수 있거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 동안에 종종 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 정렬체 (arrangement)를 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 전기적 특성, 안정성 및 가용성을 나타낸다. 다양한 인자, 예컨대 재결정 용매, 결정화 속도 및 저장 온도에 의해, 단일 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 비결정성 형태, 제분된 형태 및 나노미립자 형태를 포함하나 이에로 한정되지 않는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서도 공지되어 있는 결정성 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 정렬체를 포함한다. 다형체는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 전기적 특성, 안정성 및 가용성을 나타낸다. 다양한 인자, 예컨대 재결정 용매, 결정화 속도 및 저장 온도에 의해, 단일 결정 형태가 우세하게 될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특성화는 열분석, X선 회절, 분광법, 증기 흡착 및 현미경 관찰을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 열분석 방법은 다형체 전이를 포함하나 이에 한정되지 않는 화학 분해 또는 열 물리적 과정을 다루며, 이러한 방법은 다형체 형태들 사이의 관계 분석, 중량 손실의 측정, 유리 전이 온도의 발견, 또는 부형제 상용성 연구에 이용된다. 이러한 방법은 시차주사열량측정 (DSC), 변조 시차주사열량측정 (MDCS), 열중량 측정 분석 (TGA), 및 열중량측정 및 적외선 분석 (TG/IR)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. X선 회절 방법은 단일 결정 및 분말 회절계 및 싱크로트론 방사원 (synchrotron source)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이용되는 다양한 분광 기술은 라만 (Raman), FTIR, UVIS 및 NMR (액체 상태 및 고체 상태)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다양한 현미경 관찰 기술은 편광 현미경 검사, 에너지 분산 X선 분석(EDX)을 이용한 주사 전자 현미경 관찰 (SEM), (기체 또는 수증기 분위기 하에서) EDX를 이용한 환경 주사 전자 현미경 관찰, IR 현미경 관찰 및 라만 현미경 관찰을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐서, 기 및 이의 치환기는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
약제학적 조성물/제제
약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 의해 좌우된다. 임의의 공지된 기술, 담체 및 부형제가 당업계에 이해된 바와 같이 적절하게 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물의 요약은 예를 들어, 전체적으로 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌 [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용되는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 상기 화합물을 유기체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서, 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량이 치료될 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라 크게 다를 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 병용될 수 있다.
특정한 실시 형태에서, 조성물은 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제도 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위 내로 유지하는데 요구되는 양으로 포함된다.
다른 실시 형태에서, 조성물은 상기 조성물의 오스몰 농도를 허용가능한 범위 내로 하는데 요구되는 양으로 하나 이상의 염도 포함할 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적 조합물"은 둘 이상의 활성 성분들의 혼합 또는 조합으로부터 형성된 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정된 조합물 및 비고정된 조합물을 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 및 보조 약제 (co-agent)가 단일 물질 또는 제형의 형태로 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 활성 성분들, 예를 들어 본원에 기재된 화합물 및 보조 약제가 특정 개재 시간 제한 없이 동시에, 병행적으로 또는 순차적으로 분리된 물질로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하는데, 이때 이러한 투여는 환자의 체내에 유효한 레벨의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에 기재된 약제학적 제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 구강, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 제제는 수성 액체 분산액, 자가 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 제형, 산제, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 다중미립자 제제 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 과정에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 유리산 또는 유리 염기 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 활성 성분으로서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 예를 들어 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물들의 N-옥사이드, 결정 형태 (다형체로도 공지됨)의 사용뿐만 아니라, 활성 대사물의 사용도 포함한다. 경우에 따라서는, 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변 이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
"소포제"는 수분산액의 응집을 초래할 수 있거나, 마감처리된 필름에서 기포를 형성할 수 있거나, 일반적으로 프로세싱을 손상시킬 수 있는, 프로세싱 동안의 포말 형성을 감소시킨다. 예시적인 소포제는 실리콘 유화액 또는 소르비탄 세스쿠올레에이트 (sorbitan sesquoleate)를 포함한다.
"항산화제"는 예를 들어 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 및 토코페롤을 포함한다. 특정한 실시 형태에서, 항산화제는 요구되는 경우에 화학 안정성을 향상시킨다.
특정한 실시 형태에서, 본원에 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제도 포함할 수있다. 적절한 보존제는 수은 함유 물질, 예컨대 메르펜 (merfen) 및 티오메르살 (thiomersal); 안정화된 이산화염소; 및 사차 암모늄 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄, 브롬화세틸트라이메틸암모늄 및 염화세틸피리디늄을 포함한다.
본원에 기재된 제제는 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이점을 얻을 수 있다. 이러한 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 황산덱스트란, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드 (heparinoid), (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"결합제"는 점착성을 부여하고, 예를 들어 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예를 들어, 메토셀 (Methocel)®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀 (Klucel)®), 에틸셀룰로스 (예를 들어, 에토셀 (Ethocel)®) 및 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel)®); 미세결정성 덱스트로스; 아밀로스; 규산알루미늄마그네슘; 산성 다당류; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/아세트산비닐 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라틴화된 (pregelatinized) 전분; 트래거캔스, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스 (예를 들어, 디팩 (Dipac)®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들어, 자일리탑 (Xylitab)®) 및 락토스; 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 가티검, 이사폴 (isapol) 껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 폴리비돈 (Polyvidone)® CL, 콜리돈 (Kollidon)® CL, 폴리플라스돈 (Polyplasdone)® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄 (arabogalactan), 비검 (Veegum)®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함한다.
"담체" 또는 "담체 물질"은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하며, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과의 상용성 및 원하는 제형의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은 예를 들어, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "약제학적으로 허용가능한 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드상 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 컨쥬게이트, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: 문헌 [Mack Publishing Company, 1995)]; Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; 문헌 [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]을 참조한다.
"분산제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 블렌드 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 이들 물질은 코팅 또는 부식 매트릭스의 효과도 촉진한다. 예시적인 확산 촉진제/분산제는 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈 (Tween) ® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 플라스돈 (Plasdone)®으로서 시판용으로 공지됨) 및 탄수화물계 분산제, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트라이에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 비닐 피롤리돈/아세트산비닐 공중합체 (S630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (틸록사폴 (tyloxapol)로도 공지됨), 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 플루로닉스 (Pluronics) F68®, F88® 및 F108®); 및 폴록사민 (예를 들어, 에틸렌다이아민에로의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 연속 첨가로부터 유도된 사작용성 블록 공중합체인, 폴록사민 908®로도 공지된 테트로닉 (Tetronic) 908® (바스프 코포레이션 (BASF Corporation; Parsippany, N.J.))), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/아세트산비닐 공중합체 (S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예컨대 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 구아 (guar) 검, 잔탄 검을 포함하는 잔탄, 당, 셀룰로스 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올 (PVA), 알기네이트, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다. 가소제, 예컨대 셀룰로스 또는 트라이에틸 셀룰로스도 분산제로서 사용될 수 있다. 리포좀 분산액 및 자가 유화 분산액에서 특히 유용한 분산제는 다이미리스토일 포스파티딜 콜린, 알 (egg) 유래의 천연 포스파티딜 콜린, 알 유래의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 아이소프로필 미리스테이트이다.
하나 이상의 부식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제의 조합물도 본 조성물에서 사용될 수 있다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심 대상의 화합물을 희석하는데 사용되는 화합물을 말한다. 희석제는 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에, 화합물을 안정화시키는데에도 사용될 수 있다. 포스페이트 완충 식염수 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 완충 용액 (또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염이 당업계에서 희석제로서 사용된다. 특정한 실시 형태에서, 희석제는 캡슐 충전용 균질 블렌드를 위해 압축을 촉진하거나 충분한 용적을 형성하도록 조성물의 용적을 증가시킨다. 이러한 화합물은 예를 들어, 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 아비셀®; 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무 건조된 락토스; 예비젤라틴화된 전분, 압축성 당, 예컨대 디팩® (암스타 (Amstar)); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 가루 설탕; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 락트산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형물, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
용어 "붕해하다"는 위장액과 접촉되었을 때 제형의 용해 및 분산을 포함한다. "붕해 물질 또는 붕해제"는 물질의 붕괴 또는 붕해를 촉진한다. 붕해제의 예로는 전분, 예를 들어 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대 네이셔날 (National) 1551 또는 아미젤 (Amijel)®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔 (Promogel)® 또는 엑스플로탭 (Explotab)®, 셀룰로스, 예컨대 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®, 아비셀®PH101, 아비셀®PH102, 아비셀®PH105, 엘세마 (Elcema)®P100, 엠코셀 (Emcocel)®, 비바셀 (Vivacel)®, 밍 티아 (Ming Tia)® 및 솔카-플록 (Solka-Floc)®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 점토, 예컨대, 비검®HV (규산알루미늄마그네슘), 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트래거캔스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물이 배리어 (barrier)를 통해 약물의 투여 부위로부터 혈관 또는 작용 부위로 이동하는 과정, 예를 들어 위장관으로부터 간문맥 또는 림프계 내로의 약물 이동을 말한다.
"장용 코팅"은 위 내에서 실질적으로 온전한 상태로 존재하지만, 소장 또는 결장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 물질이다. 일반적으로, 장용 코팅은 위의 낮은 pH 환경 하에서는 방출을 방지하지만, 보다 높은 pH, 전형적으로 6 내지 7의 pH에서 이온화하여 소장 또는 결장 내에서 충분히 용해됨으로써 그 내부의 활성제를 방출하는 중합체 물질을 포함한다.
"부식 촉진제"는 위장액 중의 특정 물질의 부식을 조절하는 물질을 포함한다. 부식 촉진제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 부식 촉진제는 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.
"충전제"는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 제제에 유용한 "향미제" 및/또는 "감미제"는 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바로아 (Bavarian cream), 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 시나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트 (glycyrrhetinate), 감초 (감초액) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트 (마그나스위트 (MagnaSweet)®), 말톨, 만니톨, 단풍당, 머쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합된 베리, 네오헤스페리딘 (neohesperidine) DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트 (Prosweet)® 분말, 산딸기, 루트 비어 (root beer), 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페어민트, 스페어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 향미 성분들의 임의의 조합물, 예를 들어, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"윤활제" 및 "유동촉진제 (glidant)"는 물질의 접착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제는 예를 들어, 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소, 예컨대 광물유, 또는 경화 식물유, 예컨대 경화 대두유 (스테로텍스 (Sterotex)®), 고급 지방산, 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 탤크, 왁스, 스테아로웨트 (Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카보왁스 (Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨, 콜로이드상 실리카, 예컨대 실로이드 (Syloid)™, 카브-오-실 (Cab-O-Sil)®, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 실리콘유, 계면활성제 등을 포함한다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 전형적으로 투여 후 혈류 내로 흡수되는, 혈청 ml, dl 또는 l당 치료제의 mg, □g 또는 ng로 측정되는 혈청 또는 혈장 농도를 나타낸다. 본원에 사용되는 측정가능한 혈장 농도는 전형적으로 ng/ml 또는 □g/ml로 측정된다.
"약력학"은 작용 부위에서의 약물의 농도에 대해 상대적인 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자들을 말한다.
"약물동태학"은 작용 부위에서의 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자들을 말한다.
"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅을 연화시켜 이들이 덜 깨지게 만드는데 사용되는 화합물이다. 적절한 가소제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트라이에틸 셀룰로스 및 트라이아세틴을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 가소제는 분산제 또는 습윤제로도 작용할 수 있다.
"가용화제"는 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 아이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 다이메틸 아이소소르바이드 등과 같은 화합물을 포함한다.
"안정제"는 임의의 항산화제, 완충제, 산, 보존제 등과 같은 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 "정상 상태"는 투여된 약물의 양이 한 투여 간격 이내에 제거된 약물의 양과 동일하여 정체된 또는 일정한 혈장 약물 노출을 발생시키는 상태이다.
"현탁화제"는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/아세트산비닐 공중합체 (S630), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 (잔탄 검 포함), 당, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
"계면활성제"는 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트윈 60 또는 80, 트라이아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉® (바스프) 등과 같은 화합물을 포함한다. 몇몇 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물유, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 경화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적으로 포함될 수 있다.
"점도 향상제"는 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다.
"습윤제"는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도큐세이트, 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트라이아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함한다.
제형
본원에 기재된 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내), 구강, 비강내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 통상적인 수단을 통해 대상에게 투여되도록 제형화될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "대상"은 인간 또는 비인간을 포함한 동물, 바람직하게는, 포유동물을 의미하는데 사용된다. 용어 "환자' 및 "대상"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
게다가, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 치료될 환자에 의해 경구 섭취될 경구 수분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등; 고체 경구 제형; 에어로졸; 제어 방출 제제; 신속 용해 제제; 발포성 제제; 동결건조된 제제; 정제; 산제; 환제; 당의정; 캡슐; 지연 방출 제제; 연장 방출 제제; 박동 방출 제제; 다중미립자 제제; 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 제형으로 제형화될 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들어, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 물질, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 필요에 따라, 붕해제, 예컨대 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
적절한 코팅이 당의정 코어에 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료도 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬 피트 (push fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉된 연질 캡슐도 포함한다. 푸쉬 피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탤크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 유동 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 제제가 이러한 투여에 적합한 제형이어야 한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 고체 제형은 (현탁 정제, 신속 용해 정제, 바이트 (bite) 붕해 정제, 급속 붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 (caplet)), 환제, 산제 (멸균 패키징된 산제, 분배가능한 산제 또는 발포성 산제를 포함함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐, 예를 들어 동물 유래의 젤라틴 또는 식물 유래의 HPMC로 만들어진 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐"을 포함함), 고체 분산물, 고용체, 생체내 분해성 제형, 제어 방출 제제, 박동 방출 제형, 다중미립자 제형, 펠릿, 과립제 또는 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 제제는 산제의 형태로 존재한다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 제제는 신속 용해 정제를 포함하나 이에로 한정되지 않는 정제의 형태로 존재한다. 게다가, 본원에 기재된 약제학적 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 제형으로서 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제제는 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 고체 제형, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자를 하나 이상의 약제학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이러한 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자는 상기 조성물이 동등하게 효과적인 단위 제형, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분화될 수 있도록 상기 조성물 전체에 균등하게 분산되어 있음을 의미한다. 개별 단위 제형은 경구 섭취 시 또는 희석제와의 접촉 시 붕해되는 필름 코팅도 포함할 수 있다. 이들 제제들은 통상적인 약리학적 기술에 의해 제조될 수 있다.
통상적인 약리학적 기술은 예를 들면, 하기 방법 중 하나 또는 이들의 병용을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 제분, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들면, 워스터 (wurster) 코팅), 접선 (tangential) 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 고체 제형은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정제, 침투 촉진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합물을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [ Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 절차를 이용하여, 필름 코팅을 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제제 주위에 제공한다. 일 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자들 중 일부 또는 전부가 코팅된다. 다른 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자들 중 일부 또는 전부가 미세캡슐화된다. 또 다른 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자가 미세캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드상 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 가능한 한 효율적로 고체 제형 매트릭스로부터 방출시키기 위해, 특히 상기 제형이 결합제로 압축되어 있는 경우에는 붕해제가 제제에 종종 사용된다. 붕해제는 수분이 제형 내로 흡수된 경우에 팽윤 또는 모세관 작용에 의해 제형 매트릭스의 파괴를 돕는다. 본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대 네이셔날 1551 또는 아미젤®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔® 또는 엑스플로탭®, 셀룰로스, 예컨대 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 비검® HV (규산알루미늄마그네슘), 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트래거캔스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
결합제는 고체 경구 제형 제제에 점착성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 외피 캡슐 내로 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제제의 경우, 결합제는 정제가 압축 후 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하고, 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균질성을 보장하는 것을 돕는다. 본원에 기재된 고체 제형에 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예를 들어, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (예를 들어, 하이프로멜로스 (Hypromellose) USP 파마코트 (Pharmacoat)-603, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트 스테아레이트 (아코아트 (Aqoat) HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 (예를 들어, 클루셀®), 에틸셀룰로스 (예를 들어, 에토셀®) 및 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀®), 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 규산알루미늄마그네슘, 산성 다당류, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/아세트산비닐 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 트래거캔스, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스 (예를 들어, 디팩®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예를 들어, 자일리탑®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 가티검, 이사폴 껍질의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 포비돈® CL, 콜리돈® CL, 폴리플라스돈® XL-10 및 포비돈® K-12), 낙엽송 아라보갈락탄, 비검®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일반적으로, 20% 내지 70%의 결합제 레벨이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제제에 사용된다. 정제 제제 중의 결합제 사용 레벨은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 그 자체가 적절한 결합제로서 작용할 수 있는 다른 부형제, 예컨대 충전제의 사용 중 어떤 수단이 이용되는지에 따라 다르다. 당업계에서 숙련된 조제자는 제제에 대한 결합제 레벨을 결정할 수 있으나, 정제 제제 중의 70% 이하의 결합제 사용 레벨이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 유동촉진제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 라우릴황산마그네슘 또는 라우릴황산나트륨 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 희석제는 당 (락토스, 수크로스 및 덱스트로스를 포함함), 다당류 (덱스트레이트 및 말토덱스트린을 포함함), 폴리올 (만니톨, 자일리톨 및 소르비톨을 포함함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "비수용성 희석제"는 약제의 제형화에 전형적으로 사용되는 화합물, 예컨대 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변성 전분 및 미세결정성 셀룰로스, 및 미세셀룰로스 (예를 들면, 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖는 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀, 분말 셀룰로스), 및 탤크를 나타낸다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 습윤제는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 사차 암모늄 화합물 (예를 들어, 폴리쿼트 (Polyquat) 10®), 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 도큐세이트, 트라이아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 계면활성제는 예를 들어, 라우릴황산나트륨, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉® (바스프) 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있음), 비닐 피롤리돈/아세트산비닐 공중합체 (S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어 트래거캔스 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 (잔탄 검 포함), 당, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용하기에 적합한 항산화제는 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산나트륨 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기재된 고체 제형에 사용되는 첨가제들 사이에 상당한 중복이 있다는 것이 인식되어야 한다. 따라서, 상기에 열거된 첨가제들은 본원에 기재된 고체 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 종류의 예시로만 간주되어야 하고 이에 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정한 특성에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 약제학적 제제의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고 비점 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트라이아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트, 다이부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
압축 정제는 상술한 제제들의 벌크 블렌드를 압축함으로써 제조된 고체 제형이다. 다양한 실시 형태에서, 구강 내에서 용해되도록 디자인된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시 형태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시 형태에서, 필름 코팅은 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 제제로부터 지연 방출될 수 있게 한다. 다른 실시 형태에서, 필름 코팅은 환자 순응도 (patient compliance)에 기여한다 (예를 들어, 오파드라이 (Opadry)® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이®를 포함한 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 다른 실시 형태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어, 상술한 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제제 (비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시 형태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 배치된다. 다른 실시 형태에서, 제제는 스프링클 캡슐 내에 배치되고, 이때 상기 캡슐은 전체로서 삼켜질 수 있거나, 상기 캡슐은 개방되고 내용물이 섭취 전에 식품 상에 뿌려질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치료 용량은 다수 (예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐 내로 분할된다. 일부 실시 형태에서, 제제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제가 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 이내에 실질적으로 붕해되어 제제를 위장액 내로 방출하는 약제학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대 정제로 압축된다.
다른 측면에서, 제형은 미세캡슐화 제제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 미세캡슐화 물질에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조정제, 부식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 미세캡슐화에 유용한 물질은 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 다른 비상용성 부형제로부터 충분히 단리하는, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과 상용성 물질을 포함한다. 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물과 상용성인 물질은 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 생체 내 방출을 지연시키는 물질이다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC), 예컨대, 클루셀® 또는 니소 (Nisso) HPC, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC), 예컨대 세피필름 (Seppifilm)-LC, 파마코트®, 메톨로스 (Metolose) SR, 메토셀®-E, 오파드라이 YS, 프리마플로 (PrimaFlo), 베네셀 (Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코아트 (HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대 E461, 에토셀®, 아쿠알론 (Aqualon)®-EC, 슈어릴리스 (Surelease)®, 폴리비닐 알코올 (PVA), 예컨대 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대 나트로졸 (Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 염, 예컨대 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체, 예컨대 콜리코트 (Kollicoat) IR®, 모노글리세라이드 (마이베롤 (Myverol)), 트라이글리세라이드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변성 식용 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 유드라짓 (Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 물질들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 실시 형태에서, 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트라이아세틴이 미세캡슐화 물질 내로 혼입된다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 유에스피 (USP) 또는 네이셔날 포뮬라리 (National Formulary)(NF) 사제이다. 또 다른 실시 형태에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀이다. 또 다른 실시 형태에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
미세캡슐화된 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은 예를 들어 분무 건조 공정, 스피닝 디스크 (spinning disk) 용매 공정, 고온 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁액 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 압력 압출, 또는 분무 용매 추출 배쓰 (bath)를 포함한다. 이들 여러 화학 기술 이외에, 예를 들어 복합 코아세르베이션 (complex coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질에서의 계면 중합, 제자리 중합, 액체에서의 건조, 및 액체 매질에서의 탈용매화도 사용될 수 있다. 게다가, 다른 방법, 예컨대 롤러 압축, 압출/구형화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅도 이용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자들은 상기 제형들 중 한 제형으로 제형화되기 전에 미세캡슐화된다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 입자들 중 일부 또는 대다수는 추가로 제형화되기 전에 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 코팅 절차를 이용함으로써 코팅된다.
다른 실시 형태에서, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 고체 제형 제제는 하나 이상의 층으로 가소화(코팅)된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고 비점 고체 또는 액체이다. 적절한 가소제는 코팅 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량% (w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 다이에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트라이아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트, 다이부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 갖는 제제를 포함한 산제는 하나 이상의 약제학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 산제는 예를 들어, 상기 제제를 임의의 약제학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 실시 형태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 용량 패키징 또는 다중 용량 패키징 단위로 균일하게 세분화된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명에 따라 발포성 산제도 제조된다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 약제를 물에 분산시키는데 사용되고 있다. 발포성 염은 통상적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중의 약제를 함유하는 과립 또는 조산제 (coarse powder)이다. 본원에 기재된 조성물의 염이 물에 첨가되는 경우, 산과 염기는 반응하여 이산화탄소 기체를 유리시킴으로써 "발포"를 일으킨다. 발포성 염의 예로는 예를 들어, 하기 성분들을 들 수 있다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 타르타르산. 성분들이 약제학적 용도에 적합하고, 약 6.0 이상의 pH를 가져오는 한, 이산화탄소를 유리시키는 임의의 산-염기 조합물이 중탄산나트륨, 시트르산 및 타르타르산의 조합물 대신에 사용될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 제제는 고체 분산물이다. 이러한 고체 분산물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 각각 참조로 구체적으로 포함되는, 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호 및 제5,723,269호, 및 미국 특허 출원 공개 제2004/0013734호를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 제제는 고용체이다. 이러한 고용체는 혼합물의 가열이 약물을 용해시킨 다음에, 얻어진 조성물을 냉각시켜, 더욱 제형화될 수 있거나 캡슐에 직접적으로 첨가될 수 있거나 정제로 압축될 수 있는 고체 블렌드를 제공하도록 활성제 및 다른 부형제와 함께 물질을 포함한다. 이러한 고용체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 각각 참조로 구체적으로 포함되는, 미국 특허 제4,151,273호, 제5,281,420호 및 제6,083,518호를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제제를 포함한 약제학적 고체 경구 제형은 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제어 방출을 제공하도록 더욱 제형화될 수 있다. 제어 방출은 장기간에 걸쳐서 원하는 프로파일에 따라 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물이 혼입되어 있는 제형으로부터 방출시키는 것을 지칭한다 제어 방출 프로파일은 예를 들어, 지속 방출, 연장 방출, 박동 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 제어 방출 조성물은 예정된 프로파일에 따라 연장된 시간에 걸쳐 제제가 대상에게 전달될 수 있게 한다. 이러한 방출 속도는 통상적인 급속 방출 제형에 비해 연장된 시간 동안 약제의 치료 유효 레벨을 제공하여, 부작용을 최소화하면서 장기간의 약리 반응을 제공할 수 있다. 이러한 장기간의 반응은 대응하는 단기간 작용 즉시 방출 제제에 의해 달성되지 않는 많은 고유의 이익을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 고체 제형은 장용 코팅된 지연 방출 경구 제형, 즉 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치도록 장용 코팅을 이용하는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 경구 제형으로서 제형화될 수 있다. 장용 코팅된 제형은 그 자체로 코팅되거나 코팅되지 않은, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 압축, 성형 또는 압출 정제/성형물일 수 있다. 장용 코팅된 경구 제형은 그 자체로 코팅되거나 코팅되지 않은, 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 캡슐일 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없는 경우 달성될 방출의 위치로부터 더 멀리 존재하는, 장관 내의 다소 일반적으로 예측가능한 위치에서 방출이 달성될 수 있게 하는 전달을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 방출 지연 방법은 코팅이다. 전체 코팅이 약 5 미만의 pH를 갖는 위장액에서 용해되지 않지만, 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 임의의 코팅이 충분한 두께로 도포되어야 한다. pH 의존적 가용성 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본원에 기재된 방법 및 조성물에서 장용 코팅으로서 사용하여 보다 낮은 위장관으로의 전달을 달성할 수 있다는 것이 예측된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 중합체는 음이온성 카르복실산 중합체이다. 다른 실시 형태에서, 중합체 및 이의 상용성 혼합물, 및 이들의 특성 중 일부는,
곤충의 수지상 분비물로부터 얻어진 정제 생성물인, 정제 락 (lac)으로도 지칭되는 셸락 (Shellac)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 코팅은 pH >7의 매질에서 용해된다;
아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능 (주로 체액 중의 이의 가용성)은 치환의 정도 및 유형에 따라 다를 수 있다. 적절한 아크릴 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 들 수 있다. 유드라짓 계열 E, L, S, RL, RS 및 NE (롬 파마 (Rohm Pharma))는 유기 용매, 수분산액 또는 건조 분말에서 가용화된 상태로 입수가능하다. 유드라짓 계열 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성을 나타내지만, 투과성을 나타내고 주로 결장 표적화를 위해 사용된다. 유드라짓 계열 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 계열 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성을 나타내고 장에서 용해된다;
셀룰로스 유도체. 적절한 셀룰로스 유도체의 예로는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분적 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이 있다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 다를 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭 (FMC)은 수성계이고, < 1 ㎛의 입자를 갖는 분무 건조된 CAP 슈도라텍스 (psuedolatex)이다. 아쿠아테릭 중의 다른 성분은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 다른 적절한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 (이스트만 (Eastman)); 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스프탈레이트 (HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 석시네이트 (HPMCS); 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (예를 들어, AQOAT (신에츠 (Shin Etsu)))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, HPMCP, 예컨대 HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 적절한 등급은 pH 5에서 용해되는 AS-LG (LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG (MF), 및 보다 높은 pH에서 용해되는 AS-HG (HF)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 중합체는 과립으로서 제공되거나, 수분산액을 위한 미세한 분말로서 제공된다;
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP). PVAP는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대하여 훨씬 더 낮은 투과성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 코팅은 가소제, 및 가능하게는 당업계에 공지된 다른 코팅 부형제, 예컨대 착색제, 탤크 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있고 통상적으로 함유한다. 적절한 가소제는 트라이에틸 시트레이트 (시트로플렉스 (Citroflex) 2), 트라이아세틴 (글리세릴 트라이아세테이트), 아세틸 트라이에틸 시트레이트 (시트로플렉 A2), 카보왁스 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 다이에틸 프탈레이트, 트라이부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 다이부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복르실 아크릴 중합체는 통상적으로 10 중량% 내지 25 중량%의 가소제, 특히 다이부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이아세틴을 함유할 것이다. 통상적인 코팅 기술, 예컨대 분무 또는 팬 코팅을 이용하여 코팅을 도포한다. 코팅 두께는 경구 제형이 장관 내의 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 온전한 상태로 남아있는 것을 보장하기에 충분해야 한다.
가소제 이외에, 착색제, 점착방지제 (detackifier), 계면활성제, 소포제 또는 윤활제 (예를 들면, 카누바 (carnuba) 왁스 또는 PEG)를 코팅에 첨가하여 코팅 물질을 가용화시키거나 분산시키고, 코팅 성능 및 코팅된 생성물을 개선할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 제제는 박동 제형을 사용하여 전달된다. 박동 제형은 제어된 지체 시간 후 예정된 시점에서 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는, 본원에 기재된 제제를 포함한 박동 제형은 당업계에 공지된 다양한 박동 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 각각 특히 참조로 포함되는, 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호 및 제5,840,329호에 기재된 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 제제와 함께 사용하기에 적합한 다른 박동 방출 제형은 각각 특히 참조로 포함되는, 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기재된 제형을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 제어 방출 제형은 본원에 기재된 제제를 각각 함유하는 2개 이상의 입자군 (즉, 다중미립자)을 포함하는 박동 방출 고체 경구 제형이다. 제1 입자군은 포유동물에 의한 섭취 시에, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 실질적인 즉시 용량을 제공한다. 제1 입자군은 코팅되지 않거나, 코팅 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 제2 입자군은 상기 제제에서 총 용량의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 75%, 약 2.5% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 70%의 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는 코팅된 입자를 하나 이상의 결합제와의 혼합물로 포함한다. 코팅은 제2 용량의 방출 전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 적절한 코팅은 하나 이상의 상이하게 분해가능한 코팅, 예컨대 단지 일례로서, 단독으로 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 에틸셀룰로스와 블렌딩된 pH 민감성 코팅 (장용 코팅), 예컨대 아크릴 수지 (예를 들어, 유드라짓® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D, 유드라짓® NE 40D®), 또는 어느 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제제의 상이한 방출을 제공하도록 가변 두께를 갖는 비장용 코팅을 포함한다.
많은 다른 유형의 제어 방출 시스템이 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에 기재된 제제와 함께 사용하기에 적합하다. 이러한 전달 시스템의 예로는 예를 들어, 폴리머계 (polymer-based) 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤; 다공성 매트릭스, 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및 트라이글리세라이드를 포함하는 지질인 비폴리머계 (nonpolymer-based) 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 (silastic) 시스템; 펩티드계 시스템; 왁스 코팅; 생체내 분해성 제형; 통상적인 결합제를 사용하는 압축 정제 등을 들 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990)]; 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 및 각각 특히 참조로 포함되는, 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호를 참조한다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 대상에게 경구 투여할 약제학적 제제가 제공된다. 상기 제제는 현탁을 위한 산제 및/또는 과립제일 수 있고, 물과의 혼합 시에 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.
경구 투여용 액체 제제 제형은 약제학적으로 허용가능한 경구 수분산액, 유화액, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나 이에 한정되지 않는 그룹 중에서 선택된 수성 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 입자 이외에, 액체 제형은 첨가제, 예컨대, (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제; (e) 점도 향상제; (f) 하나 이상의 감미제; 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 수분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 수분산액은 문헌 [The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에 정의된 바와 같이 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 남아있을 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성을 측정하는 것과 일치하는 샘플링 방법에 의해 측정되어야 한다. 일 실시 형태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 수성 현탁액은 45초 미만 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 수성 현탁액은 30초 미만 동안 지속되는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 균질한 수분산액을 유지하기 위해 교반이 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 수분산액에서 사용되는 붕해제의 예로는 전분, 예를 들어 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화된 전분, 예컨대 네이셔날 1551 또는 아미젤®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔® 또는 엑스플로탭®; 셀룰로스, 예컨대 목재 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예컨대 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스; 가교결합된 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 점토, 예컨대 비검® HV (규산알루미늄마그네슘); 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트래거캔스; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 라우릴황산나트륨; 조합 전분 중의 라우릴황산나트륨; 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 수분산액에 적합한 분산제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈 ® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 플라스돈®으로서 시판용으로 공지됨) 및 탄수화물계 분산제, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트라이에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/아세트산비닐 공중합체 (플라스돈®, 예를 들어, S-630), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (틸록사폴로도 공지됨), 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®); 및 폴록사민 (예를 들어, 에틸렌다이아민에로의 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 연속 첨가로부터 유도된 사작용성 블록 공중합체인, 폴록사민 908®로도 공지된 테트로닉 908® (바스프 코포레이션, Parsippany, N.J.))을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 분산제는 하기 제제 중 하나를 포함하지 않는 그룹 중에서 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; 트윈 ® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M 및 파마코트® USP 2910 (신에츠)); 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로스; 규산알루미늄마그네슘; 트라이에탄올아민; 폴리비닐알코올 (PVA); 에틸렌 옥사이드 및 포름알데하이드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®); 또는 폴록사민 (예를 들어, 폴록사민 908®으로도 공지된 테트로닉 908®).
본원에 기재된 수성 현탁액 및 수분산액에 적합한 습윤제는 당업계에 공지되어 있으며, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 시판용 트윈®, 예컨대 트윈 20® 및 트윈 80 ® (아이씨아이 스페셜티 케미컬즈 (ICI Specialty Chemicals))), 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 카보왁스 3350® 및 1450® 및 카보폴 934® (유니온 카바이드 (Union Carbide))), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 트라이아세틴, 비타민 E TPGS, 타우로콜산나트륨, 시메티콘 (simethicone), 포스포티딜콜린 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 수분산액에 적합한 보존제는 예를 들어, 소르브산칼륨, 파라벤 (예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알코올, 예컨대 에틸 알코올 또는 벤질 알코올, 페놀 화합물, 예컨대 페놀, 또는 사차 화합물, 예컨대 염화벤잘코늄를 포함한다. 본원에서 사용되는 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 제형 내로 혼입된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 수분산액에 적합한 점도 향상제는 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈® S-630, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 점도 향상제의 농도는 선택된 점도 향상제 및 원하는 점도에 의해 좌우될 것이다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 수분산액에 적합한 감미제의 예로는 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바로아, 베리, 까막까치밥나무, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 시나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초 (감초액) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 아이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트 (마그나스위트®), 말톨, 만니톨, 단풍당, 머쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합된 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트® 분말, 산딸기, 루트 비어, 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페어민트, 스페어민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탠저린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 노루발풀, 자일리톨, 또는 이들 향미 성분들의 임의의 조합물, 예를 들어, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 일 실시 형태에서, 수분산액은 수분산액의 약 0.001 부피% 내지 약 1.0 부피%의 범위의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 수분산액은 수분산액의 약 0.005 부피% 내지 약 0.5 부피%의 범위의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 수분산액은 수분산액의 약 0.01 부피% 내지 약 1.0 부피%의 범위의 농도로 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
액체 제제는 상기 열거된 첨가제 이외에, 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제도 포함할 수 있다. 예시적인 유화제는 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸 ("EA"), 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 라우릴황산나트륨, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질들의 혼합물 등이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 약제학적 제제는 자가 유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)일 수 있다. 유화액은 하나의 불혼화성 상이 통상적으로 액적 형태로 또 다른 상에 분산되어 있는 분산액이다. 일반적으로, 유화액은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 유화액 또는 미세유화액과 대조적으로, SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반 없이 과량의 물에 첨가되었을 때 자발적으로 유화액을 형성한다. SEDDS의 장점은 액적을 용액 전체에 분포시키기 위해 약한 혼합만이 요구된다는 점이다. 게다가, 물 또는 수성 상은 투여 직전에 첨가될 수 있고, 이것은 불안정한 또는 소수성 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 전달 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률의 개선을 제공할 수 있다. 자가 유화 제형의 제조 방법은 당업계에에 공지되어 있고, 예를 들어 각각 참조로 구체적으로 포함되는, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
주어진 첨가제가 종종 상이한 당업자에 의해 상이하게 분류되거나 통상적으로 여러 상이한 기능들 중 임의의 기능을 위해 사용되기 때문에, 본원에 기재된 수분산액 또는 수성 현탁액에서 사용되는 상기 열거된 첨가제들 사이에 중복이 존재한다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 상기에 열거된 첨가제들은 본원에 기재된 체제에 포함될 수 있는 첨가제의 종류의 예시로만 간주되어야 하고 이에 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정한 특성에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
비강내 제제
비강내 제제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 각각 참조로 구체적으로 포함되는, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기재되어 있다. 이들 기술 및 당업계에 공지되어 있는 다른 기술에 따라 제조되는, 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는 제제는 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]을 참조한다. 바람직하게는, 이들 조성물 및 제제는 적절한 무독성 약제학적으로 허용가능한 성분을 사용하여 제조된다. 이들 성분들은 비강 제형의 제조에서 당업자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 당해 분야의 표준 참조문헌인 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 찾을 수 있다. 적절한 담체의 선택은 원하는 비강 제형, 예를 들어 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 의해 크게 좌우된다. 비강 제형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제도 존재할 수 있다. 비강 제형은 비강 분비물에 대하여 등장성을 나타내어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원에 기재된 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물은 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 적절한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 유닛은 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위해 본원에 기재된 화합물과 적절한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 단지 일례로서, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
구강 제제
어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는 구강 제제는 당업계에 공지된 다양한 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 각각 특히 참조로 포함되는, 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호에 기재된 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 본원에 기재된 구강 제형은 구강 제형을 구강 점막에 부착시키는 작용도 하는 생체내 분해성 (가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 구강 제형은 예정된 기간에 걸쳐 점진적으로 부식하도록 제작되고, 이때 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 전달은 본질적으로 신체 전체에 제공된다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 구강 약물 전달은 경구 약물 투여에서 발생하는 단점, 예를 들어 느린 흡수, 위장관에 존재하는 체액에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 초회 통과 (first-pass) 불활성화를 피한다. 생체내 분해성 (가수분해성) 중합체 담체에 대하여, 원하는 약물 방출 프로파일이 손상되지 않고 상기 담체가 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 및 구강 투여 유닛에 존재할 수 있는 임의의 다른 성분과 상용성을 나타내는 한, 사실상 임의의 이러한 담체가 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 상기 중합체 담체는 구강 점막의 습윤 표면에 부착되는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 중합체 담체의 예로는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예를 들어 "카보머" (비.에프. 굿리치 (B.F. Goodrich)로부터 입수될 수 있는 카보폴®이 이러한 중합체 중 하나임)로서 공지된 중합체가 포함된다. 다른 성분들도 본원에 기재된 구강 제형 내로 혼입될 수 있고, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
경피 제제
본원에 기재된 경피 제제는 당업계에 기재되어 있는 다양한 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 장치는 각각 참조로 구체적으로 포함되는, 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호에 기재된 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 경피 제형은 당업계에 통상적인 특정한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼입할 수 있다. 일 실시 형태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) 어느 하나의 화학식 (I)의 화합물의 제제; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제. 또한, 경피 제제는 예를 들어, 겔화제, 크림 및 연고 기제 등이나, 이에 한정되지 않는 추가 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 경피 제제는 흡수를 향상시키고 경피 제제가 피부로부터 제거되는 것을 방지하기 위해 직포 또는 부직포 백킹 물질을 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부 내로의 확산을 촉진하기 위해 포화된 또는 과포화된 상태를 유지할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 중합체 또는 접착제에 용해되고/되거나 분산된 친유성 유화액 또는 완충된 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속, 박동 또는 맞춤 전달을 위해 구성될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물의 경피 전달은 이온영동성 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 제어 전달을 제공할 수 있다. 속도 조절 막을 사용하거나 상기 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 포획함으로써 흡수 속도를 늦출 수 있다. 대조적으로, 흡수 향상제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 상기 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 상기 화합물을 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 장시간에 걸쳐서 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 상기 장치를 피부에 고착시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다.
주사 제제
근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 포함하는 제제는 생리학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 산제를 포함할 수 있다. 적절한 수성 담체, 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물유 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 올레인산에틸을 들 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 피하 주사에 적합한 제제는 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제도 함유할 수 있다. 미생물의 성장의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 달성될 수 있다.
정맥내 주사의 경우, 본원에 기재된 화합물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예컨대 행크 용액 (Hank's solution), 링거 용액 또는 생리학적 완충 식염수에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 배리어에 적합한 침투제가 제제에서 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우, 적절한 제제는 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충제 또는 부형제와 함께 수용액 또는 비수용액을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 지속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 갖는 단위 제형, 예를 들어 앰플 또는 다회 용량 용기 내에 제공될 수 있다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 존재할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 약제학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 올레인산에틸 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 화합물의 가용성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적절한 안정제 또는 물질을 함유할 수도 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 멸균 주사용 증류수 (sterile pyrogen-free water)에 의해 구성되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
다른 제제
특정한 실시 형태에서, 약제학적 화합물용 전달 시스템, 예를 들어 리포좀 및 유화액이 사용될 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 본원에 제공된 조성물은 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란 중에서 선택된 점막접착성 중합체를 포함할 수도 있다.
일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여될 수 있고, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물처리된 스틱, 향유 (balm), 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 화합물은 가용화제, 안정제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 통상적인 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드뿐만 아니라, 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포체, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다. 상기 조성물의 좌제 제형에서, 임의로 코코아 버터와 함께, 예컨대 지방산 글리세라이드의 혼합물이나 이에 한정되지 않는 저융점 왁스가 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 계획의 예
본원에 기재된 화합물은 Btk 또는 이의 상동체의 억제를 위한, 또는 적어도 부분적으로 Btk 또는 이의 상동체의 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 게다가, 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료가 필요한 대상에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 어느 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 약제학적 활성 대사물, 약제학적으로 허용가능한 프로드러그 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 상기 조성물은 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 상기 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 약력, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 일례로서, 일상적인 실험 (용량 점증 임상시험을 포함하나 이에 한정되지 않음)에 의해 이러한 치료적 유효량을 결정하는 것이 당업계의 기술 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 민감하거나 이러한 질환, 장애 또는 상태를 앓을 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 예방적 유효 용량"인 것으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 일례로서, 일상적인 실험 (예를 들어, 용량 점증 임상시험)에 의해 이러한 예방적 유효량을 결정하는 것이 당업계의 기술 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 환자에서 사용될 때, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 약력, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 환자의 질환 또는 상태의 증상을 개선시키거나 다른 방식으로 조절하거나 제한하기 위해 의사의 재량에 따라, 화합물은 만성적으로, 즉 환자의 수명 지속기간 전체를 포함한 장기간에 걸쳐서 투여될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량에 따라, 화합물의 투여는 연속적으로 제공될 수 있거나; 투여되는 약물의 용량이 일정한 시간 (즉, "휴약기") 동안 일시적으로 감소될 수 있거나, 일시적으로 중단될 수 있다. 휴약기의 길이는 단지 일례로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일을 포함한 2일 내지 1년으로 다양할 수 있다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 일례로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함한 10% 내지 100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 그 후, 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 레벨까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 대응할 주어진 약제의 양은 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 특성(예를 들어, 체중) 등과 같은 인자에 따라 변경될 것이지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 투여되는 특정 약제, 투여 경로, 치료되는 상태 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는, 사례 주변의 특정 환경에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용돠는 용량은 전형적으로 1일 당 0.02 mg 내지 5000 mg, 또는 1일 당 약 1 mg 내지 1500 mg의 범위 내에 있을 것이다. 원하는 용량은 단회 용량으로서 편리하게 제공될 수 있거나, 동시에 (또는 단시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분할된 용량으로서, 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위용량으로서 편리하게 제공될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 제형으로 존재할 수 있다. 단위 제형에서, 제제는 적절한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예는 패키징된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 산제이다. 수성 현탁 조성물은 단회 용량의 재밀폐불가능한 용기 내에 패키징될 수 있다. 대안적으로, 다회 용량의 재밀폐가능한 용기가 사용될 수 있고, 이 경우 보존제를 상기 조성물 중에 포함시키는 것이 전형적이다. 단지 일례로서, 비경구 주사용 제제는 앰플을 포함하나 이에 한정되지 않는 단위 제형으로 제공될 수 있거나, 첨가된 보존제와 함께 다회 용량 용기 내에 제공될 수 있다.
상술한 범위는 단지 권장되는 범위일 뿐이고, 개별 치료 계획에 대한 변수의 수가 크기 때문에, 이들 권장된 값으로부터 상당히 벗어나는 것은 통상적이다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상의 요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 계획의 독성 및 치료 효능은 LD50 (집단의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)의 측정을 포함하나 이에 한정되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, LD50과 ED50 사이의 비로서 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용되는 용량 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소 독성을 나타내면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 변경될 수 있다.
병용 치료
본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 조성물은 치료될 상태에 대한 이들의 치료적 가치에 대해 선택되는 다른 공지된 치료제와 병용될 수도 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물, 및 병용 요법이 이용되는 실시 형태에서, 다른 약제는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로에 의해 투여되어야 할 것이다. 동일한 약제학적 조성물에서 적용가능한 경우, 투여 방식 및 투여 타당성의 결정은 숙련된 임상의의 지식 범위 내에 있다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고, 그 후 관찰된 효과에 기초하여 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다.
경우에 따라서는, 본원에 기재된 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물을 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 일례로서, 본원에 기재된 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물 중 하나를 수용한 때의 환자에 의해 경험되는 부작용 중 하나가 구토인 경우, 항구토제를 초기 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 아니면, 단지 일례로서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효능은 보조제의 투여에 의해 향상될수 있다 (즉, 보조제는 그 자체로는 최소 치료 이익을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 병용될 때 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상된다). 아니면, 단지 일례로서, 환자에 의해 경험되는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료 이익도 갖는 다른 치료제 (치료 계획도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 어떤 경우에도, 치료되는 질환, 장애 또는 상태와 관계없이, 환자에 의해 경험되는 전체 이익은 단순히 2개의 치료제의 이익을 더한 것일 수 있거나, 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
사용되는 화합물의 특정 선택은 주치의의 진단, 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 의존할 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 상태의 성질, 환자의 상태 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 병행적으로 (예를 들면, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료되는 질환 및 환자의 상태의 평가 후 숙련된 의사의 지식 범위 내에 있다.
약물들이 병용 치료에서 사용될 때 치료적 유효 용량이 변경될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 병용 치료 계획에서 사용되는 약물 및 다른 약제의 치료적 유효 용량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위한 메트로놈 투약의 이용, 즉 보다 빈번한 보다 낮은 용량의 제공은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시간에서 시작되고 중단되는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 동시 투여되는 화합물들의 용량은 물론 사용되는 병행 약물의 종류, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질환 또는 상태 등에 따라 변경될 것이다. 게다가, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 동시 투여되는 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 병용하여 단백질을 투여하는 적절한 순서를 결정할 것이다.
어떤 경우에도, 다수의 치료제 (이들 중 하나는 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제는 단일 통합된 제형 또는 다수의 제형 (단지 일례로서, 단일 환제로서, 또는 2개의 별도의 환제로서)으로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다회 용량으로 제공될 수 있거나, 치료제 둘다가 다회 용량으로서 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않는 경우, 다회 용량들 사이의 시간은 0주 초과 내지 4주 미만일 수 있다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제제는 2개의 약제 만의 사용으로 한정되지 않고; 다수의 치료제 조합의 이용도 예상된다.
경감시키고자 하는 상태(들)를 치료하거나, 예방하거나, 개선시키기 위한 투약 계획은 다양한 인자들에 따라 변경될 수 있는 것으로 여겨진다. 이들 인자들은 대상이 앓고 있는 장애뿐만 아니라, 대상의 연령, 체중, 성별, 식습관 및 의학적 상태도 포함한다. 따라서, 실제로 이용된 투약 계획은 광범위하게 변경될 수 있으므로, 본원에 기재된 투약 계획으로부터 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 조합된 제형, 또는 실질적으로 동시적인 투여를 위한 별도의 제형일 수 있다. 상기 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 순차적으로 투여될 수도 있고, 이때 치료 화합물은 2단계 투여를 필요로 하는 투약 계획에 의해 투여된다. 상기 2단계 투여 계획은 활성제의 순차적인 투여 또는 별도의 활성제들의 분리된 투여를 필요로 할 수 있다. 다수의 투여 단계들 사이의 시간은 각각의 약제학적 제제의 특성, 예컨대 약제학적 제제의 효능, 가용성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간일 수 있다. 표적 분자 농도의 일주기 변화도 최적 용량 간격을 결정할 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 부가적 또는 상승작용적 이익을 환자에게 제공할 수 있는 절차와 병용하여 이용될 수도 있다. 단지 일례로서, 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 찾을 것으로 예상되고, 이때 본원에 개시된 화합물의 약제학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 병용은 개체가 특정 질환 또는 상태와 상호관련되어 있는 것으로 공지되어 있는 돌연변이 유전자의 보균자인지를 결정하기 위한 유전자 검사와 조합된다.
본원에 기재된 화합물 및 병용 요법은 질환 또는 상태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 변경될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 예방제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환을 발생시킬 성향을 갖는 대상에게 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 신속히 대상에게 투여될 수 있다. 상기 화합물의 투여는 증상의 발병의 처음 48시간 이내, 증상의 발병의 처음 6시간 이내, 또는 증상의 발병의 3시간 이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 실용적인 임의의 경로, 예를 들어 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐, 경피 패치, 구강 전달 등, 또는 이들의 조합을 통해 달성될 수 있다. 화합물은 질환의 치료에 필요한 시간, 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월 동안 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 가능한 신속히 투여되어야 한다. 치료 기간은 대상마다 다를 수 있고, 상기 기간은 공지되어 있는 기준을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 2주 이상, 약 1개월 내지 약 5년, 또는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용되는 예시적인 치료제
대상이 자가 면역 질환, 염증성 질환 또는 알러지 질환을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 임의의 조합으로 하나 이상의 하기 치료제와 함께 사용될 수 있다: 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 라파미신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메르캅토푸린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드 (예를 들어, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드성 항염증약 (예를 들어, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕십 또는 설폰아닐라이드), Cox-2 특이적 억제제 (예를 들어, 발데콕십, 셀레콕십 또는 로페콕십), 레플루노마이드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 아우로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질 (예를 들어, 인플릭시맙, 에타네르셉트 또는 아달리무맙), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-±, 인터류킨-2, 알러지 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, 베타-작용제, 테오필린 또는 항콜린작용제.
대상이 B 세포 증식성 장애 (예를 들어, 형질세포 골수종)을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 상기 대상은 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제로 치료될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암제는 아포토시스 촉진제 (proapoptotic agent)이다. 항암제의 예로는 임의의 하기 항암제를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 제나센스 (genasense), 폴리페놀 E, 클로로푸신 (Chlorofusin), 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아포토시스 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 모든 트랜스-레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙 (글리벡 (Gleevec)®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 마이크로튜불 형성을 향상시키고 안정화시킴으로써 작용하는 공지된 항암제인 탁솔™("파클리탁셀"로도 지칭됨), 및 탁솔™의 유사체, 예컨대, 탁소테레 (Taxotere)™. 공통된 구조 특징으로서 기본 탁산 골격을 갖는 화합물도 안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌고, 본원에 기재된 화합물과 병용하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용되는 항암제의 추가 예로는 마이토젠 활성화 단백질 키나제 신호 전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들어, 리툭산)를 들 수 있다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 다른 항암제는 하기 항암제들을 포함한다: 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신;아클라루비신;아코다졸 하이드로클로라이드;아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신;아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티마이드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린;아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신;바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 하이드로클로라이드;비스나파이드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스프아미드; 이이모포신; 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티마이드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트라이메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 설페이트.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 다른 항암제는 하기 항암제들을 포함한다: 20-epi-1, 25 다이하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 (anti-dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아포토시스 유전자 조절제; 아포토시스 조절제; 아푸린산 (apurinic acid); 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설아크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신;아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트;BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트라이아졸; 카르복시아미도트라이아졸; 카레스트 (CaRest) M3; CARN 700; 연골로부터 유래된 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐 시페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해성 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B;디독스; 다이에틸노르스페르민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 9-다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그람스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산 (ibandronic acid); 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 매트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 증식 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모노포스포릴 리피드 A +마이코박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1에 기초한 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드 (mycaperoxide) B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리황산나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트라이아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A에 기초한 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스페라아제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티마이드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 미메틱 (mimetic); 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달도입 억제제; 신호 전달도입 조절제; 단일쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트;솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산 (sparfosic acid); 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트리시리빈; 트라이메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론;제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머 (zinostatin stimalamer).
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬, 예를 들어, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카무스틴, 로무스틴 등), 또는 트라이아젠 (다카르바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 사이타라빈), 푸린 유사체 (예를 들어, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 병용에 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포사이드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 조절제 (예를 들면, 인터페론 알파)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트라이아젠 (다카르바진 등)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예로는 폴산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 푸린 유사체 (예를 들어, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 병용에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 다이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타마이드) 및 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체 (예를 들면, 류프롤라이드)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 물질은 백금 배위 착물 (예를 들어, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센다이온 (예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 아드레노코르티칼 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티마이드)를 포함한다.
안정화된 마이크로튜불로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시킴으로써 작용하고, 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물과 병용될 수 있는 항암제의 예로는 하기 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 에르불로졸 (Erbulozole) (R-55104로도 공지되어 있음), 돌라스타틴 (Dolastatin) 10 (DLS-10 및 NSC-376128로도 공지되어 있음), 미보불린 이세티오네이트 (Mivobulin isethionate) (CI-980으로서도 공지되어 있음), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드 (Discodermolide) (NVP-XX-A-296으로도 공지되어 있음), ABT-751 (애보트 (Abbott); E-7010으로도 공지되어 있음), 알토르하이르틴(Altorhyrtins) (예컨대, 알토르하이르틴 A 및 알토르하이르틴 C), 스폰지스타틴 (예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 (Cemadotin) 하이드로클로라이드 (LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 공지되어 있음), 에포틸론 (Epothilones) (예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 (desoxyepothilone) A 또는 dEpoA로도 공지되어 있음), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B로도 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705로서도 공지되어 있음), 21-하이드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지되어 있음), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 (Auristatin) PE (NSC-654663으로도 공지되어 있음), 소블리도틴 (Soblidotin) (TZT-1027로서도 공지되어 있음), LS-4559-P (파마시아 (Pharmacia); LS-4577로도 공지되어 있음), LS-4578 (파마시아; LS-477-P로도 공지되어 있음), LS-4477 (파마시아), LS-4559 (파마시아), RPR-112378 (아벤티스 (Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (다이이치 (Daiichi)), FR-182877 (푸지사와 (Fujisawa); WS-9885B로도 공지되어 있음), GS-164 (타케다 (Takeda)), GS-198 (타케다), KAR-2 (헝가리언 아카데미 오프 사이언시스 (Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651 (BASF; ILX-651 및 LU-223651로도 공지되어 있음), SAH-49960 (릴리 (Lilly)/노바티스 (Novartis)), SDZ-268970 (릴리/노바티스), AM-97 (아르매드 (Armad)/교와 하코 (Kyowa Hakko)), AM-132 (아르매드), AM-138 (아르매드/교와 하코), IDN-5005 (인데나 (Indena)), 크립토파이신 (Cryptophycin) 52 (LY-355703으로도 공지되어 있음), AC-7739 (아지노모토 (Ajinomoto); AVE-8063A 및 CS-39.HCI로도 공지되어 있음), AC-7700 (아지노모토; AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI 및 RPR-258062A로도 공지되어 있음), 비틸레부아미드 (Vitilevuamide), 투불라이신(Tubulysin) A, 카나덴솔 (Canadensol), 센타우레이딘 (Centaureidin) (NSC-106969로도 공지되어 있음), T-138067 (툴라릭(Tularik); T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지되어 있음), COBRA-1 (파커 휴스 인스티튜트 (Parker Hughes Institute); DDE-261 및 WHI-261로도 공지되어 있음), H10 (칸사스 주립 대학 (Kansas State University)), H16 (칸사스 주립 대학), 온코시딘 (Oncocidin) A1(BTO-956 및 DIME로도 공지되어 있음), DDE-313 (파커 휴스 인스티튜트), 피지아놀라이드 (Fijianolide) B, 라울리말라이드 (Laulimalide), SPA-2 (파커 휴스 인스티튜트), SPA-1 (파커 휴스 인스티튜트; SPIKET-P로도 공지되어 있음), 3-IAABU (사이토스켈렉톤 (Cytoskeleton)/마운트 시나이 의과대학 (Mt. Sinai School of Medicine); MF-569로도 공지되어 있음), 나르코신 (Narcosine) (NSC-5366으로도 공지되어 있음), 나스카핀 (Nascapine), D-24851 (아스타 메디카 (Asta Medica)), A-105972 (애보트), 헤미아스테를린 (Hemiasterlin), 3-BAABU (사이토스켈렉톤/마운트 시나이 의과대학; MF-191로도 공지되어 있음), TMPN (아리조나 주립 대학), 바나도센 (Vanadocene) 아세틸아세토네이트, T-138026 (툴라릭), 몬사트롤 (Monsatrol), 인다노신 (Indanocine)(NSC-698666으로서도 공지되어 있음), 3-lAABE (사이토스켈렉톤/마운트 시나이 의과대학), A-204197 (애보트), T-607 (툴라릭; T-900607로도 공지되어 있음), RPR-115781 (아벤티스), 엘레우테로빈 (Eleutherobin) (예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 아이소엘레우테로빈 A 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오시드 (Caribaeoside), 카리바에올린 (Caribaeolin), 할리콘드린 (Halichondrin) B, D-64131 (아스타 메디카 (Asta Medica)), D-68144 (아스타 메디카), 다이아존아미드 (Diazonamide) A, A-293620 (애보트), NPI-2350 (네레우스 (Nereus)), 타칼로놀라이드 (Taccalonolide) A, TUB-245 (아벤티스), A-259754(애보트), 디오조스타틴 (Diozostatin), (-)-페닐아히스틴 (Phenylahistin)(NSCL-96F037로도 공지되어 있음), D-68838 (아스타 메디카), D-68836 (아스타 메디카), 미요세베린 (Myoseverin) B, D-43411 (젠타리스 (Zentaris), D-81862로도 공지되어 있음), A-289099 (애보트), A-318315 (애보트), HTI-286 (SPA-110, 트라이플루오로아세테이트 염으로도 공지되어 있음) (와이어스 (Wyeth)), D-82317 (젠타리스), D-82318 (젠타리스), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 (Resverastatin) 인산나트륨, BPR-OY-007 (국립보건원) 및 SSR-250411 (사노피 (Sanofi)).
대상이 혈전색전성 질환 (예를 들어, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험에 있는 경우, 상기 대상은 하나 이상의 다른 항혈전색전성 제제와 병용하여 가역적 또는 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 항혈전색전성 제제의 예로는 임의의 하기 물질을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제 아니스트레플라제 (alteplase anistreplase), 스트렙토키나제, 유로키나제, 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린 (tinzaparin), 와파린 (warfarin), 다비가트란 (dabigatran) (예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트 (dabigatran etexilate)), 인자 Xa 억제제 (예를 들어, 폰다파리눅스 (fondaparinux), 드라파리눅스 (draparinux), 리바록사반 (rivaroxaban), DX-9065a, 오타믹사반 (otamixaban), LY517717 또는 YM150), 티클로피딘 (ticlopidine), 클로피도그렐 (clopidogrel), CS-747 (프라수그렐 (prasugrel), LY640315), 지멜라가트란 (ximelagatran) 또는 BIBR 1048.
키트 /제품
본원에 기재된 치료 적용에서 사용되는 키트 및 제품도 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 본원에 기재된 방법에서 사용될 별개의 요소들 중 하나를 각각 포함하는 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화되어 있는 담체, 포장물 또는 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 상기 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다.
본원에 제공된 제품은 포장재를 포함한다. 의약품을 포장하는데 사용되는 포장재는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 의약 포장재의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 다수의 제제들이 Btk의 억제에 의해 이익을 얻거나 Btk가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 기여자인 임의의 질환, 장애 또는 상태에 대한 다양한 치료제로서 고려된다.
예를 들어, 용기(들)는 임의로 조성물 중에 또는 본원에 개시된 다른 약제와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 액세스 포트를 갖는다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 임의로 본원에 기재된 방법에서의 이의 사용에 관한 확인 설명 또는 라벨 또는 설명서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로 본원에 기재된 화합물의 사용에 대한 상업상 및 사용자 관점에서 볼 때 바람직한 다양한 물질 (예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 각각 갖는 하나 이상의 추가 용기를 포함할 수 있을 것이다. 이러한 물질의 비제한적인 예에는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 담체, 포장물, 용기, 내용물 및/또는 사용설명서를 기재한 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용설명서를 갖는 포장 삽입물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 설명서 세트도 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 존재할 수 있거나 용기와 결합되어 있을 수 있다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 부호가 용기 그 자체에 부착되어 있거나, 성형되어 있거나 식각되어 있는 경우 용기 상에 존재할 수 있고; 라벨은 용기를 보유하는 그릇 또는 캐리어 내에, 예를 들어 포장 삽입물로서 존재할 때 용기와 결합되어 있을 수 있다. 라벨은 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용될 것이라는 것을 표시하는 데에 사용될 수 있다. 라벨은 내용물의 사용, 예컨대 본원에 기재된 방법에서의 사용에 대한 지시도 표시할 수 있다.
특정한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 및 판매를 규제하는 정부 관청에 의해 규정된 제형으로 용기와 결합된 안내문도 동반할 수 있는데, 상기 안내문은 약물의 제형이 상기 관청에 의해 인간 또는 수의학적 투여용으로 승인받았다는 것을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어, 처방 약물에 대한 미국 식품의약품국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약제학적 담체에서 제형화된, 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물도 제조되어 적절한 용기 내에 배치될 수 있고, 표시된 상태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
실시예
하기 특정한 비제한적인 실시예는 단지 예시하기 위한 것으로 해석되며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 추가의 상세한 설명 없이도, 당업자가 본원의 설명에 기초하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 인용된 모든 공보는 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 어드레스가 언급되는 경우, 이러한 식별자가 변경될 수 있고, 인터넷 상의 특정 정보가 명멸할 수 있으나, 동등한 정보가 인터넷 검색에 의해 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 입수가능성 및 대중 보급을 입증한다.
실시예 1: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 플루오로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (5)의 합성
Figure pct00127
밀봉관에서 다이옥산 (9 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.11 mmol) 및 NH3 .H2O (4 mL)의 용액을 MW 반응기에서 50분간 120℃로 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 고체를 수세하여, 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서의 조 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1) (476 mg, 정량적)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 430.1.
DME (35.0 mL) 및 H2O (15.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1) (2.0 g, 4.66 mmol), 4-페녹시페닐보론산 (1.3 g, 6.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (190 mg, 0.23 mmol) 및 Na2CO3 (1.9 g, 14.0 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 N2 분위기 하에 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50.0 mL) 및 DCM (50.0 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하여, 수상을 DCM (25 mL x1)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 ("PE")와 DCM (1:1) 중의 0 - 80% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2) (1.3 g, 60% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 472.1.
MeCN (30.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2) (1.0 g, 2.1 mmol)의 현탁액을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 셀렉트플루오르 (Selectfluor; 1.5 g, 4.2 mmol)를 한 번에 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에, 빙수욕을 제거하여, 실온에서 1시간 동안 연속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (30 mL)과 DCM (50 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 수상을 DCM (10 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 내지 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) (175 mg, 17% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 490.1.
DCM (5.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) (85 mg, 0.17 mmol)의 용액에, TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜 건조시키기 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 도입하여, 용액을 다시 농축시켜, 과잉량의 TFA를 추가로 증발시켰다. (R)-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (4) (정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻어, 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 390.0.
DMF (4.0 mL) 중의 (R)-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민, TFA 염 (4) (0.17 mmol)의 용액에, DIPEA (67 mg, 0.52 mmol), (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산, HCl 염 (58 mg, 0.35 mmol) 및 HBTU (67 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 20% MeOH), 이어서 분취용 HPLC 정제 (RP, C18, 물 (0.2% NH3 .H2O) 중의 10 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서의 (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (5) (35 mg, 39% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 527.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.17 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 7.05 - 6.81 (m, 1H), 6.76 - 6.62 (m, 1H), 6.10 (br, 2H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.17(m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 0.89 - 0.33 (m, 4H).
실시예 2: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (8)의 합성
Figure pct00128
DCM (10.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2) (350 mg, 0.74 mmol)의 용액에, NCS (198 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 DCM (20.0 mL)과 물 (20.0 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 0 - 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6) (150 mg, 40% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 506.1/508.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (7) (정량적 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6) (75 mg, 0.15 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 405.0/407.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (8) (35 mg, 44% 수율)을 (R)-6-플루오로-5-(4-페녹시 페닐)-7- (피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민, TFA 염 (7)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 543.1/545.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.18 (t, J = 9.1, 1H), 7.11 (dd, J = 12.0, 5.1 ㎐, 4H), 6.77 - 6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 33.5, 15.1 ㎐, 1H), 5.49 - 5.28 (m, 1H), 4.40 - 3.91 (m, 2H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.79 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.76-2.95 (m, 1H), 2.22 (d, J = 16.0 ㎐, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.34 - 0.18 (m, 2H).
실시예 3: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (12)의 합성
Figure pct00129
DCM (10.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2) (330 mg, 0.70 mmol)의 용액에, NBS (124 mg,0.70 mmol)룰 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 반응 용액을 DCM (20.0 mL)과 물 (20.0 mL)에 분배하였다. 층을 분리하여, 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고. 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 생성물 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (375 mg, 98% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 550.1/552.1.
톨루엔 (10.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (375 mg, 0.70 mmol), 메틸보론산 (417 mg, 6.96 mmol), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀 (PCy3) (39 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4 .3H2O (556 mg, 2.09 mmol)의 혼합물을 마이크로파관에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로웨이브로 30분간 120℃로 가열하기 전에 N2 로 퍼징하였다. 다른 부분의 메틸보론산 (417 mg, 6.96 mmol)을 도입하여, 계속해서 추가로 30분간 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10) (286 mg, 70% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 486.3.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (11) (정량적 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10) (143 mg, 0.29 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 386.2.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (12) (35 mg, 23% 수율)을 (R)-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7- (피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (11) (0.29 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 523.1. 1HNMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 3.7 ㎐, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 ㎐, 4H), 6.81 - 6.62 (m, 2H), 6.37 (br, 2H), 5.33 - 5.02 (m, 1H), 4.31 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 4.16 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.75 (d, J = 14.5 ㎐, 2H), 2.33 (m, 6H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.11 - 0.89 (m, 2H), 0.85 - 0.67 (m, 2H).
실시예 4: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 플루오로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (13)의 합성
Figure pct00130
DMF (4.0 mL) 중의 (R)-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘- 3-일)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민, TFA 염 (4) (0.17 mmol)의 용액에, DIPEA (67 mg, 0.52 mmol), (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산, HCl 염 (111 mg, 0.35 mmol) 및 HBTU (67 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 20% MeOH), 이어서 분취용 HPLC 정제로 정제하여, 백색 고체로서의 (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (13) (30 mg, 35% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 501.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.16 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.64 (td, J = 13.6, 6.3 ㎐, 1H), 6.46 (dd, J = 31.3, 15.4 ㎐, 1H), 6.08 (br, 2H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 20.5, 6.4 ㎐, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 5: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (14)의 합성
Figure pct00131
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (14) (35 mg, 46% 수율)을 (R)-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (7) (0.15 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 517.1/519.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.42 - 8.22 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.19 (t, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 4H), 6.74 - 6.53 (m, 1H), 6.51 - 6.29 (m, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 6: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (15)의 합성
Figure pct00132
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (15) (40 mg, 27% 수율)을 (R)-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘- 3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (11) (0.30 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (s, 2H) (HCOOH), 8.05 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 3.9 ㎐, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.71 - 6.58 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 36.9, 15.1 ㎐, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.21 - 4.97 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.36 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 24.0, 6.2 ㎐, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.31 (d, J = 3.7 ㎐, 3H), 2.23 (d, J = 16.7 ㎐, 6H).
실시예 7: (E)-N-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미 딘-7-일) 페닐 )-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-N- 메틸부트 -2- 엔아미드 (23)의 합성
Figure pct00133
건조 DCM (150 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.6 g, 20.0 mmol), 3-니트로페닐보론산 (5.0 g, 30.0 mmol), Cu(OAc)2 (3.6 g, 20.0 mmol), 피리딘 (9.5 g, 120.0 mmol) 및 4 Å MS (10.0 g)의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하기 전에, O2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 DCM으로 철저히 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% DCM 15분간, 이어서 PE와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 0 내지 20% 아세트산에틸)로 정제하여, 백색 고체로서의 4-클로로-5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (16) (6.6 g, 82% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 399.9/400.9.
다이옥산 (80 mL) 및 NH3 .H2O (40 mL) 중의 4-클로로-5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (16) (4.0 g, 10.0 mmol)의 현탁액을 반응 용기에 밀봉시켜, 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (17) (정량적 수율)을 얻어, 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 381.6.
DMF (30 mL) 중의 5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (17) (1.6 g, 4.2 mmol)의 현탁액에, NCS (840 mg, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 다른 부분의 NCS (560 mg, 4.2 mmol)를 도입하였다. 8시간 동안 연속 교반한 후에, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭 (quenching)하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, 황색 고체로서의 6-클로로-5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민 (18) (1.7 g, 91% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 414.6/416.6.
DME (30 mL) 및 H2O (15 mL) 중의 6-클로로-5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (18) (1.4 g, 3.4 mmol), 4-클로로페닐보론산 (696 mg, 4.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 .DCM (140 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3 (1.1 g, 10.3 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열하기 전에, N2로 퍼징하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 25% i-PrOH를 함유한 DCM (50 mLX3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 0 내지 50% EA, 이어서 DCM 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여, 황색 고체로서의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (19) (1.3 g, 91% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 399.9/401.9.
건조 THF (20 mL) 중의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민 (19) (460 mg, 1.15 mmol)의 현탁액을 -30℃로 냉각시키기 전에, N2로 퍼징하였다. LiHMDS (2.9 mL, THF 중의 1M, 2.87 mmol)를 적가하였더니, 얻어진 혼합물이 서서히 암적색으로 변하였다. Boc2O (375 mg, 1.72 mmol)를 적가하기 전에, -30℃에서 30분간 연속 교반하였다. -30℃에서 추가로 30분 후에, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하여, EA (20 mLX3)로 추출하였다. 합한 유기상을 합해, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 0 내지 40% EA 사용)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일카르바메이트 (20) (350 mg, 61% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 499.3/501.3.
THF (30 mL), H2O (15 mL) 및 EtOH (3 mL)의 혼합물 중의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로 [2,3-d] 피리미딘-4-일카르바메이트 (20) (1.3 g, 2.6 mmol), 철 분말 (2.9 g, 52.1 mmol) 및 NH4Cl (1.4 g, 26.0 mmol)의 현탁액을 8시간 동안 50℃로 가열하기 전에 N2로 퍼징하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시켜, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM으로 철저히 세정하였다. 여과액을 H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 0 내지 50% EA, 이어서 DCM 중의 0 내지 10% MeOH 사용)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 7-(3-아미노페닐)- 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (21) (421 mg, 35% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 468.6/470.6.
건조 THF (5.0 mL) 중의 tert-부틸 7-(3-아미노페닐)-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일카르바메이트 (21) (421 mg, 0.89 mmol), HCHO (109 mg, 1.34 mmol) 수용액 및 4Å MS (3.0 g)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. NaBH3CN (56 mg, 0.89 mmol)을 첨가하여, 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (10.0 mL)으로 켄칭하기 전에, 실온에서 1시간 동안 교반하여, DCM (20.0 mL X2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 40% EA)로 정제하여, 황색 고체로서의 tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3- (메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (22) (82 mg, 19% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 483.1/485.8.
건조 MeCN (5.0 mL) 중의 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (110 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 각각, 염화옥살릴 (0.5 mL, 0.69 mmol) 및 1방울의 DMF를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액이 서서히 투명한 용액으로 된 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다 (35℃ 미만). 건조 DCM (5.0 mL)을 첨가하고, 증발시켜, 과잉량의 염화옥살릴을 제거하였다. 새로 생성된 산염화물을 건조 DCM (5.0 mL)에 용해시켜, tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (22) (81 mg, 0.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, TFA (2.0 mL)를 도입하였다. 최종적으로 MeOH (1.0 mL)로 켄칭하기 전에, 30분간 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (RP, C18, 물 (0.2% NH3 .H2O) 중의 10 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서의 (E)-N-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드 (23) (34 mg, 39% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 521.2/523.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.53-7.43 (m, 5H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.24 (br, 1H), 6.09-5.96 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 1H), 0.38-0.26 (m, 2H), 0.25-0.15 (m, 2H).
실시예 8: (E)-N-(4-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-N- 메틸부트 -2- 엔아미드 (31)의 합성
Figure pct00134
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 4-클로로-5-요오도-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (24) (2.7 g, 37% 수율)을 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.1 g, 18.4 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 399.9/400.9.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-요오도-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (25) (690 mg, 91% 수율)을 4-클로로-5-요오도-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30) (800 mg, 2.0 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 381.6.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (26) (527 g, 79% 수율)을 5-요오도-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (25) (690 mg, 1.8 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 366.0/368.0.
DCE (95.0 mL) 중의 5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (26) (527 mg, 1.4 mmol)과 NCS (289 mg, 2.2 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음에, H2O (10.0 mL)로 켄칭하기 전에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리하였다. 수상을 DCM (15.0 mLX2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 적색 고체로서의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (27) (550 mg, 95% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 399.9/401.9.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (28) (638 mg, 46% 수율)를 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (27) (1.1 g, 2.8 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 500.4/501.6.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 7-(4-아미노페닐)-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (29) (229 mg, 38% 수율)를 tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (28) (638 mg, 1.3 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 470.0/472.0.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-(메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (30) (49 mg, 21% 수율)를 tert-부틸 7-(4-아미노페닐)-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (29) (229 mg, 0.49 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 484.0/485.9.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-(4-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드 (31) (10.0 mg, 19% 수율)를 tert-부틸 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7-(4-(메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (30) (49 mg, 0.10 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 521.0/523.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.70-7.36 (m, 8H), 6.69 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 6.43-6.06 (m, 2H), 6.01-5.88 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.70 - 1.54 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), 0.24-0.11 (m, 2H).
실시예 9: (E)-N-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-N- 메틸부트 -2- 엔아미드 (36)의 합성
Figure pct00135
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (32) (1.2 g, 76% 수율)을 6-클로로-5-요오도-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (18) (1.6 g, 3.9 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2).
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (33) (1.0 g, 70% 수율)를 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (32) (1.2 g, 2.9 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 510.0/512.0.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 7-(3-아미노페닐)-6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (34) (420 mg, 43% 수율)를 tert-부틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-니트로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (33) (1.0 g, 2.1 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 479.9/499.9.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, tert-부틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (35) (70 mg, 16% 수율)를 tert-부틸 7-(3-아미노페닐)-6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (34) (420 mg, 0.88 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 494.0/495.9.
실시예 7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (E)-N-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드 (36) (38 mg, 51% 수율)를 tert-부틸 6-클로로-5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-7-(3-(메틸아미노)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일카르바메이트 (35) (70 mg, 0.14 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 531.1/533.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.09-5.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.11 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.23 (d, J = 14.6 ㎐, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 0.38-0.27 (m, 2H), 0.24-0.14 (m, 2H).
실시예 10: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (38)의 합성
Figure pct00136
DCM (4.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (37) (4-클로로페닐보론산을 사용하여, 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라 제조함) (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DMF (3 mL)에 용해시키고, 각각 DIPEA (0.08 mL, 0.49 mmol), (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (100 mg, 0.31 mmol), HBTU (60.4 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (RP, C18, 물 (0.2% NH3 .H2O) 중의 10 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서의 (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (38) (6.0 mg, 7.9% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 486.4/488.4. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.17-8.12 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.77-6.60 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.17-3.93 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.05-2.59 (m, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.20 (d, J = 16.0 ㎐, 3H), 1.82-1.46 (m, 1H), 0.48-0.36 (m, 2H), 0.32-0.18 (m, 2H).
실시예 11: (R)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (39)의 합성
Figure pct00137
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (39)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (37) (70 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 12: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (40)의 합성
Figure pct00138
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (40)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (37) (70 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 13: (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-6- 플루오로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (42)의 합성
Figure pct00139
실시예 1 및 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (42)을 중간체 41로부터 제조하였다.
실시예 14: (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (44)의 합성
Figure pct00140
실시예 3 및 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (44)을 중간체 43으로부터 제조하였다.
실시예 15: (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-6- 메톡시 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (46)의 합성
Figure pct00141
실시예 7 및 10에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-1-(3-(4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (46)을 중간체 45로부터 제조하였다.
실시예 16: (E)-N-(3-(4-아미노-5-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 페닐 )-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-N- 메틸부트 -2- 엔아미드 (48)의 합성
Figure pct00142
실시예 3 및 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-N-(3-(4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드 (48)를 중간체 47으로부터 제조하였다.
실시예 17: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 플루오로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 부트 -2-엔-1-온 (49)의 합성
Figure pct00143
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (49)을 중간체 3으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 545.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.16 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 7.56-7.34 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.68-6.58 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.16-5.99 (m, 1H), 5.47-5.25 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.96-3.63 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 21.0 ㎐, 3H), 3.17-3.03 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.17 (d, J = 14.4 ㎐, 3H).
실시예 18: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸 -7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (53)의 합성
Figure pct00144
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50) (428 mg, 75% 수율)를 중간체 1 (500 mg, 1.16 mmol) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산 (348 mg, 1.51 mmol)로부터 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 490.1.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (51) (497 mg, 정량적 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50) (428 mg, 0.87 mmol)로부터 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 569.1/571.1.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (52) (210 mg, 48% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (51) (497 mg, 0.87 mmol) 및 메틸보론산 (523 mg, 8.7 mmol)으로부터 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 503.8.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (53) (60 mg, 27% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (52) (210 mg, 0.42 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노) 부트-2-엔산 (267 mg, 0.83 mmol)으로부터 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 15.4, 7.9 ㎐, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6, 1.6 ㎐, 2H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.74-6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 37.9, 15.1 ㎐, 1H), 5.83 (br, 2H), 5.18-4.99 (m, 1H), 4.33-4.06 (m, 1H), 4.05-3.72 (m, 2H), 3.69-3.33 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 23.2, 6.4 ㎐, 2H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.1 ㎐, 3H), 2.27-2.17 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 1H), 0.45-0.35 (m, 2H), 0.35-0.23 (m,2H).
실시예 19: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 부트 -2-엔-1-온 (55)의 합성
Figure pct00145
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (55) (32 mg, 12% 수율)을 (R)-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (54) (187 mg, 0.46 mmol) 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(116 mg, 0.55 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 560.1/562.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 6.70 - 6.55 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 32.4, 15.2 ㎐, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.48 - 5.27 (m, 1H), 4.31 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.33 (m, 3H), 3.20 (d, J = 24.6 ㎐, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.17 (d, J = 16.7 ㎐, 3H).
실시예 20: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (56)의 합성
Figure pct00146
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (56) (68 mg, 26% 수율)을 (R)-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (187 mg, 0.46 mmol) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(122 mg, 0.55 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 572.1/574.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.22 - 7.06 (m, 5H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 32.3, 15.4 ㎐, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 1H), 4.31 - 3.34 (m, 8H), 3.17 - 2.87 (m, 4H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, J = 16.1 ㎐, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H).
실시예 21: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (57)의 합성
Figure pct00147
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (57) (30 mg, 11% 수율)을 (R)-6-클로로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (54) (187 mg, 0.46 mmol) 및 (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염(122 mg, 0.55 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 572.1/574.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.25 - 7.04 (m, 5H), 6.74 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 32.3, 15.1 ㎐, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.50 - 5.25 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 2H), 3.89 - 3.41 (m, 6H), 3.25 - 2.79 (m, 4H), 2.41 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (d, J = 15.6 ㎐, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H).
실시예 22: (R,E)-1-(3-(4-아미노-6- 클로로 -5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (60)의 합성
Figure pct00148
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50) (604 mg, 66%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘- 1-카르복실레이트 (1) (800 mg, 1.9 mmol) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산 (400 mg, 1.7 mmol)으로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 490.2.
실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (58) (131 mg, 61%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50) (200 mg, 0.41 mmol) 및 NCS (55 mg, 0.41 mmol)로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 524.1/526.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (60) (65 mg, 61%)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-클로로-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (58) (130 mg, 0.25 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (160 mg, 0.5 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 561.2/563.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.14 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.44 - 6.30 (m, 1H), 5.47 - 5.27 (m, 1H), 4.27 - 3.40 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 22.9, 6.4 ㎐, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 16.1 ㎐, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 2H).
실시예 23: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 부트 -2-엔-1-온 (61)의 합성
Figure pct00149
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (61) (70 mg, 25% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6- 메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10) (244 mg, 0.50 mmol) 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산 (414 mg, 1.0 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 541.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.05 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 4.6 ㎐, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 36.3, 15.2 ㎐, 1H), 5.78 (br, 2H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.36-4.07 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.20 (d, J = 26.5 ㎐, 4H), 3.10 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.30 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 2.17 (d, J = 18.1 ㎐, 3H).
실시예 24: ( E )-1-(4-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (67)의 합성
Figure pct00150
-10℃에서 N2 분위기 하에, 무수 THF 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 10.7 mmol), tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.4 g, 26.8 mmol)과 PPh3의 교반 용액에, 1시간에 걸쳐서 DIAD를 서서히 첨가하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 가온시켜, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 일단 황색 침전물이 생성되면, 반응 혼합물을 다시 -5℃로 냉각시켜, 하룻밤 동안 교반하였다 용액이 차갑게 유지되는 동안에, 황색 침전물을 재빨리 여과하고, 냉각 THF (30 mL)로 세정하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (62) (1.77 g, 36%)를 얻었다 LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 463.1/465.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, tert-부틸 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (63) (230 mg, 48%)를 tert-부틸 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (62) (500 mg, 1.08 mmol)으로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 444.1/446.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (64) (215 mg, 92%)를 tert-부틸 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (63) (230 mg, 0.5 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 (166 mg, 0.78 mmol)으로부터 담황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 486.4.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, tert-부틸 4-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (65) (142 mg, 57%)를 tert-부틸 4-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (64) (215 mg, 0.44 mmol) 및 NBS (118 mg, 0.66 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 564.1/566.1.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, tert-부틸 4-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (66) (90 mg, 70%)를 tert-부틸 4-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (65) (140 mg, 0.25 mmol) 및 메틸보론산 (123 mg, 2 mmol)으로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 518.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-(4-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (67) (25 mg, 27%)을 tert-부틸 4-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (66) (90 mg, 0.17 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 (62 mg, 0.19 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.21 - 7.00 (m, 5H), 6.67 (s, 2H), 573 (br, 2H), 4.67 - 4.43 (m, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 3.28 - 3.09 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m,2H), 0.33 - 0.27 (m, 2H).
실시예 25: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (72)의 합성
Figure pct00151
실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (69) (300 mg, 92%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (68) (300 mg, 0.67 mmol) 및 4-페녹시페닐보론산 (172 mg, 0.8 mmol)으로부터 담황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 486.4.
실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70) (280 mg, 80%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (69) (300 mg, 0.62 mmol) 및 NBS (165 mg, 0.93 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 564.4/566.4.
실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (71) (235 mg, 94%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (70) (280 mg, 0.5 mmol) 및 메틸보론산 (148 mg, 2.5 mmol)으로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 500.2.
실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (72) (40 mg, 37%)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (71) (100 mg, 0.2 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트 -2-엔산 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.25 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.02 (m, 5H), 6.65 (s, 2H), 5.80 (br, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.33 - 3.60 (m, 3H), 3.25 (d, J = 18.9 ㎐, 2H), 3.17 - 2.57 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (d, J = 19.9 ㎐, 3H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 2H), 0.47 - 0.35 (m,2H), 0.33 - 0.22 (m, 2H).
실시예 26: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-6- 메틸 -7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)피페리딘-1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (76)의 합성
Figure pct00152
실시예 22에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (73) (180 mg, 92%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 (68) (270 mg, 0.61 mmol) 및 4-(3-플루오로페녹시)페닐보론산 (212 mg, 0.9 mmol)으로부터 담황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 504.4.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (74) (120 mg, 57%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (73) (180 mg, 0.36 mmol) 및 NBS (96 mg, 0.54 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 582.1/584.1.
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (75) (60 mg, 58%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (74) (120 mg, 0.2 mmol) 및 메틸보론산 (123 mg, 2 mmol)으로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 518.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (76) (25 mg, 37%)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (75) (60 mg, 0.12 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.11 mmol)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 555.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 18.7, 10.9 ㎐, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 3H), 6.76 - 6.52 (m, 2H), 5.95 - 5.60 (br, 2H), 4.59 - 3.58 (m, 4H), 3.28 - 2.55 (m, 4H), 2.37 - 2.06 (m, 6H), 1.96 - 1.49 (m,4H), 0.46 - 0.19 (m,4H).
실시예 27: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (79)의 합성
Figure pct00153
무수 MeCN (100 mL) 중의 비스(2-메톡시에틸)아민 (8.1mL, 56 mmol) 및 K2CO3 (15.5 g, 112 mmol)의 현탁액을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 무수 MeCN (20 mL) 중의 (E)-메틸 4-브로모부트-2-에노에이트 (15.6 mL, 56 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중의 0 - 10% MeOH)로 정제하여, 황색 오일로서의 (E)-메틸 4-(비스(2-메톡시에틸)아미노) 부트-2-에노에이트 (77) (10.0 g, 78% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 232.1.
(E)-메틸 4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-에노에이트 (77) (10.0 g, 43 mmol)를 THF (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중의 LiOH (5.4 g, 130 mmol)로 가수분해하여, 황색 오일로서의 (E)-4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-엔산 (78) (정량적 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 218.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (79) (45 mg, 34% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10) (110 mg, 0.23 mmol) 및 (E)-4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-엔산 (78) (154 mg, 0.45 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 585.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.05 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 ㎐, 4H), 6.76 - 6.57 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 34.3, 15.2 ㎐, 1H), 5.79 (br, 1H), 5.23 - 4.95 (m, 1H), 4.41 - 3.53 (m, 3H), 3.42 - 3.29 (m, 6H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 19.3, 5.9 ㎐, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 4H).
실시예 28: ( R,E )-1-(3-(5-(4-((1 H -1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-4-아미노-6-메틸-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아 미노)부트-2-엔-1-온 (86)의 합성
Figure pct00154
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (81) (1.023 g, 86%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1) (866 mg, 2.01 mmol) 및 (5-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 피발레이트 (80) (896 mg, 2.11 mmol)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 591.0.
DCM (20 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2, 3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (81) (506 mg, 0.856 mmol)의 냉각 용액에, NBS (167 mg, 0.942 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, DCM (20 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5% TEA를 함유한 DCM 중의 0 내지 15% MeOH)로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (82) (344 mg, 60%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 668.8/670.8.
톨루엔 (10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (82) (344 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 메틸보론산 (306 mg, 5.1 mmol), Pd2(dba)3 (23.3 mg, 0.0255 mmol), PCy3 (14.3 mg, 0.051 mmol) 및 K3PO4.3H2O (407 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 120℃로 가열하기 전에, N2로 3회 퍼징하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5% TEA를 함유한 DCM 중의 0 내지 15% MeOH)로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (83) (188 mg, 61%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 605.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (83) (188 mg, 0.31 mmol)를 TFA로 처리하여, (R)-(5-((4-(4-아미노-6-메틸-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 피발레이트 (84) (121 mg, 정량적 수율)를 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 505.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-(5-((4-(4-아미노-7-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 피발레이트 (85) (33 mg, 94%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-((1-(피발로일옥시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (84) (27 mg, 0.054 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필 (메틸)아미노)부트-2-엔산 HCl 염 (17 mg, 0.059 mmol)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 642.0.
실온에서 MeOH/H2O (1 mL/1 mL) 중의 (R,E)-(5-((4-(4-아미노-7-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸 피발레이트 (85) (33 mg, 0.051 mmol)의 용액에, 1N NaOH (0.1 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. HCl로 pH=7로 산성화한 후에, 얻어진 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서의 (R,E)-1-(3-(5-(4-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일) 메톡시)페닐)-4-아미노-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (86) (12 mg, 32%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 528.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 37.5, 15.1 ㎐, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.32- 4.19 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, J = 22.6, 10.3 ㎐, 7H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.24 (m, 2H).
실시예 29: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 메톡시 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (88)의 합성
Figure pct00155
MeOH 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) (250 mg, 0.51 mmol)의 용액에, MeONa를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 N2 하에 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 DCM과 물에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메톡시-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘- 7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (87) (230 mg, 90% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 502.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메톡시-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (88) (35 mg, 28% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메톡시-5-(4- 페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (87) (120 mg, 0.24 mmol) 및 (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산 (81 mg, 0.48 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 513.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.08 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.19- 7.06 (m, 5H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.46-6.29(m, 1H), 5.75 (br, 2H), 5.33-5.11 (m, 1H), 4.17 -3.74 (m, 3H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 21.2, 6.0 ㎐, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 30: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 메톡시 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (89)의 합성
Figure pct00156
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-메톡시-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (89) (42 mg, 17% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-메톡시-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (87) (123 mg, 0.25 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (156 mg, 0.49 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.13 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.27 - 7.09 (m, 5H), 6.72 (dt, J = 11.9, 5.9 ㎐, 1H), 6.43 (dd, J = 31.0, 15.2 ㎐, 1H), 5.79 (br, 2H), 5.39 - 5.12 (m, 1H), 4.22 - 3.79 (m, 3H), 3.74 - 3.43 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H).
실시예 31: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-6- 메톡시 -7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (92)의 합성
Figure pct00157
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (90) (100 mg, 21% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50) (450 mg, 0.92 mmol)로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 509.1.
실시예 29에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메톡시-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (91) (130 mg, 100% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-플루오로-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (90) (100 mg, 0.20 mmol)로부터 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 519.3.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (92) (21 mg, 15% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-6-메톡시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (91) (130 mg, 0.26 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필 (메틸)아미노)부트-2-엔산 (164 mg, 0.51 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 557.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.08 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.76 - 6.60 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 31.6, 15.3 ㎐, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 4.24 - 3.72 (m, 3H), 3.65 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H).
실시예 32: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )- 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (94)의 합성
Figure pct00158
실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (10.8 g, 66% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (17.5 g, 32 mmol) 및 사이클로프로필 보론산 (13.7 g, 159 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 512.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (94) (700 mg, 55% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로 프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (1.4 g, 2.8 mmol)로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 549.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 6.97 (m,5H), 6.76 - 6.62 (m, 1H), 6.43 (dd, J =35.7, 16.2 ㎐, 1H), 5.84 (br, 1H), 5.59 - 5.33 (m, 1H), 4.42 - 3.50 (m, 4H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.44 - 2.11 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 2H), 0.66 - 0.26 (m, 4H), 0.26 - 0.14 (m, 2H).
실시예 33: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )- 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (95)의 합성
Figure pct00159
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (95) (80 mg, 28% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (125 mg, 0.25 mmol) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란- 3-일)아미노)부트-2-엔산 (91 mg, 0.48 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 579.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.20 - 7.00 (m, 5H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 33.8, 15.2 ㎐, 1H), 5.82 (br, 1H), 5.54 - 5.33 (m, 1H), 4.43 - 3.36 (m, 8H), 3.23 - 2.99 (m, 4H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 2.11 (d, J = 18.0 ㎐, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 2H), 0.29 - 0.13 (m, 2H).
실시예 34: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )- 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 부트 -2-엔-1-온 (96)의 합성
Figure pct00160
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (96) (18 mg, 12% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (125 mg, 0.24 mmol) 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산 (85 mg, 0.48 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 567.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.20 - 7.00 (m, 5H), 6.73 - 6.33 (m, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.61 - 5.36 (m, 1H), 4.47 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.17 (d, J = 18.7 ㎐, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.03 - 0.64 (m, 2H), 0.35 - 0.05 (m, 2H).
실시예 35: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )- 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)아 미노)부트-2-엔-1-온 (97)의 합성
Figure pct00161
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (97) (40 mg, 35% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (100 mg, 0.19 mmol) 및 (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란- 3-일)아미노)부트-2-엔산 (72 mg, 0.39 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 579.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 4H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 6.93 - 6.74 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 33.5, 15.1 ㎐, 1H), 6.00 (br, 1H), 5.72 - 5.49 (m, 1H), 4.55 - 3.19 (m, 11H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.29 (d, J = 17.5 ㎐, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 2H).
실시예 36: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미 노)부트-2-엔-1-온 (99)의 합성
Figure pct00162
실시예 32에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3- d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (98) (130 mg, 70% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (51) (200 mg, 0.35 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (150 mg, 1.75 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 531.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (99) (63 mg, 45% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노 -6-사이클로프로필-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (98) (130 mg, 0.25 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노) 부트-2-엔산 (157 mg, 0.49 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 568.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.07 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 3H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 35.2, 15.2 ㎐, 1H), 5.83 (br, 1H), 5.55 - 5.35 (m, 1H), 4.43 - 3.32 (m, 4H), 3.25 (dd, J = 24.1, 6.6 ㎐, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.34 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - 0.16 (m, 2H).
실시예 37: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 사이클로프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )- 7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 다이메틸아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (100)의 합성
Figure pct00163
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (100) (60 mg, 22% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-사이클로프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (93) (260 mg, 0.51 mmol) 및 (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산 (169 mg, 1.02 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 523.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 ㎐, 4H), 6.70-6.59 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 34.8, 15.1 ㎐, 1H), 5.81 (br, 1H), 5.55-5.35 (m, 1H), 4.45-3.38 (m, 4H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.38-2.22 (m, 1H), 2.15 (d, J = 17.7 ㎐, 6H),1.99-1.92 (m, 1H), 0.89-0.73 (m, 2H), 0.27-0.18 (m, 2H).
실시예 38: ( R,E )-4-아미노-7-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르보니트릴 (102)의 합성
Figure pct00164
DMF (10 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (200 mg, 0.36 mmol) 및 CuCN (110 mg, 1.08 mmol)의 용액을 N2로 3회 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 160℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중의 0 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (117 mg, 65% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (102) (47 mg, 39% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 508.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.17 (dd, J = 19.7, 8.0 ㎐, 5H), 6.73-6.53 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 33.3, 15.2 ㎐, 1H), 5.54-5.35 (m, 1H), 4.28-3.39 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 20.0, 5.9 ㎐, 2H), 2.87-2.60 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.2 ㎐, 6H).
실시예 39: ( R,E )-4-아미노-7-(1-(4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피롤리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르보니트릴 (103)의 합성
Figure pct00165
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (103) (25 mg, 23% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (100 mg, 0.20 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (129 mg, 0.40 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 534.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 6.98 (m, 5H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 1H), 5.54 - 5.31 (m, 1H), 4.20 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.1 ㎐, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 0.46 - 0.34 (m, 2H), 0.34 - 0.20 (m, 2H).
실시예 40: (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 부트 -2- 에노일 )피롤리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르보니트릴 (104)의 합성
Figure pct00166
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (104) (103 mg, 46% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (200 mg, 0.4 mmol) 및 (E)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔산 (274 mg, 0.8 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 3.1 ㎐, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 5H), 6.76 - 6.54 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 32.7, 15.1 ㎐, 1H), 5.55 - 5.30 (m, 1H), 4.22 - 3.44 (m, 4H), 3.39 (dt, J = 15.5, 5.8 ㎐, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 5H), 2.88 - 2.68 (m, 1H), 2.52 - 2.34 (m, 3H), 2.17 (d, J = 14.7 ㎐, 3H).
실시예 41: (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-( 비스(2-메톡시에틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르보니트릴 (105)의 합성
Figure pct00167
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (105) (86 mg, 36% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (200 mg, 0.4 mmol) 및 (E)-4-(비스(2-메톡시에틸)아미노)부트-2-엔산으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 596.3. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 3.9 ㎐, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 6.77 - 6.55 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 31.6, 15.2 ㎐, 1H), 5.61 - 5.23 (m, 1H), 4.23 - 3.42 (m, 4H), 3.36 (dt, J = 16.7, 5.9 ㎐, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 15.4, 6.0 ㎐, 4H), 2.39 (s, 1H).
실시예 42: 4-아미노-7-(( R )-1-(( E )-4-( 메틸(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 )부트-2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-카르보니트릴 (106)의 합성
Figure pct00168
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-아미노-7-((R)-1-((E)-4-(메틸((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (106) (80 mg, 36% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (200 mg, 0.4 mmol) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 (93 mg, 0.5 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 564.4. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 32.9, 15.0 ㎐, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 4.18 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 2.96 (m, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.11 (d, J = 14.1 ㎐, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 1H).
실시예 43: 4-아미노-7-(( R )-1-(( E )-4-( 메틸(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 )부트-2- 에노일 ) 피롤리딘 -3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6-카르보니트릴 (107)의 합성
Figure pct00169
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-아미노-7-((R)-1-((E)-4-(메틸((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (107) (39 mg, 17% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (200 mg, 0.4 mmol) 및 (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 (93 mg, 0.5 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 564.4. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.8 ㎐, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.28 - 7.03 (m, 5H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 32.9, 15.1 ㎐, 1H), 5.50 - 5.33 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.04 - 3.53 (m, 6H), 3.17 - 3.02 (m, 3H), 2.84 - 2.63 (m, 1H), 2.46 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 ㎐, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 1H).
실시예 44: (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피롤리딘-3-일)-5-(4-(3- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르보 니트릴 (109)의 합성
Figure pct00170
실시예 38에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (108) (150 mg, 33% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (51) (500 mg, 0.88 mmol)으로부터 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 516.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-4-아미노-7-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (109) (68 mg, 42% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (108) (150 mg, 0.29 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (186 mg, 0.58 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 552.7. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.27 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J = 15.3, 8.1 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 6.76 - 6.59 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 34.4, 15.1 ㎐, 1H), 5.60 - 5.29 (m, 1H), 4.23 - 3.38 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 20.5, 6.3 ㎐, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.0 ㎐, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 2H).
실시예 45: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 에티닐 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (112)의 합성
Figure pct00171
톨루엔 (5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (200 mg, 0.36 mmol), 에티닐트라이메틸 실란 (184 mg, 1.87 mmol), Pd(PPh)3Cl2 (26 mg, 0.036 mmol), CuI (17 mg, 0.087 mmol) 및 TEA (0.26 mL, 1.87 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 밀봉시켜, N2로 3회 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키기 전에, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 100% EA)로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-((트라이메틸실릴)에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (110)를 얻었다. 그 다음에, 생성물을 MeOH (5 mL)에 용해시켜, KF를 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-에티닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (111) (70 mg, 39% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 496.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-에티닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (112) (28 mg, 23% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-에티닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (111) (115 mg, 0.23 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 (148 mg, 0.46 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 533.6. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.17 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.24 - 7.05 (m, 5H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 28.0, 15.2 ㎐, 1H), 5.63 - 5.29 (m, 1H), 4.77 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.26 - 3.40 (m, 4H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.04 - 2.77 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 4H), 1.87 - 1.54 (m, 1H), 0.51 - 0.36 (m, 2H), 0.34 - 0.19 (m, 2H).
실시예 46: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6-에틸-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (115)의 합성
Figure pct00172
실시예 47에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (113) (254 mg, 94% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (300 mg, 0.54 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2- 다이옥사보롤란 (252 mg, 1.62 mmol)으로부터 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.6.
실시예 47에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-에틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (114) (192 mg, 75% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-비닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (113) (254 mg, 0.51 mmol)로부터 10% Pd/C (250 mg)를 사용하여 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 499.6.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-에틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (115) (60 mg, 29% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-에틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (114) (192 mg, 0.38 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노) 부트-2-엔산 (246 mg, 0.77 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 537.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 3.2 ㎐, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13-7.03 (m, 4H), 6.75-6.59 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 34.9, 15.1 ㎐, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.14-4.93 (m, 1H), 4.44-3.36 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.19-2.94 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.34-2.11 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 3H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.33-0.23 (m, 2H).
실시예 47: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6- 아이소프로필 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (118)의 합성
Figure pct00173
다이옥산 (3.0 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (150 mg, 0.27 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (136 mg, 0.81 mmol), 테트라키스 (31 mg, 0.027 mmol) 및 Na2CO3 (0.40 mL, 2M 수용액)의 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열시키기 전에 N2 로 퍼징하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중의 0 내지 70% 아세트산에틸)로 정제하여, 갈색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (116) (118 mg, 85% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 512.1.
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (116) (218 mg, 0.43 mmol)과 10% Pd/C (200 mg)의 혼합물을 하룻밤 동안 65℃로 가열하기 전에, H2로 퍼징하였다. 반응물을 모든 출발 물질이 생성물로 전환될 때까지 LCMS로 모니터링하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-아이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (117)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 514.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-아이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (118) (35 mg, 35% 수율)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-아이소프로필-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (117) (94 mg, 0.18 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노) 부트-2-엔산 (115 mg, 0.36 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 551.5. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.82-6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 30.4, 15.3 ㎐, 1H), 5.28-5.09 (m, 1H), 4.46-3.39 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 3H), 2.31-2.11 (m, 5H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 6H), 0.47-0.36 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
실시예 48: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6-( 다이플루오로메틸 )-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (122)의 합성
Figure pct00174
실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R)-tert-부틸 3-(6-브로모-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (119) (2.7 g, 77%)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9) (3 g, 5.45 mmol)으로부터 담황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) 649.9/652.2.
-78℃에서 N2 분위기 하에, THF (20 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-브로모-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (119) (1.57 g, 2.41 mmol)의 용액에, n-BuLi (3 mL, 7.23 mmol, THF 중의 2.5M)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 DMF (264 mg, 3.62 mmol)를 도입하기 전에, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서 추가로 1시간 동안 연속 교반하였다. 반응물을 EA (30 mL X 3)로 추출하기 전에, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% EA)로 정제하여, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-포르밀-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (120) (118 mg, 8%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 600.0.
0℃에서 N2 분위기 하에, DCM (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-포르밀-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (120) (161 mg, 0.27 mmol)의 용액에, DAST (87 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 (포화)NaHCO3 수용액으로 켄칭하기 전에, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mLX3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% EA)로 정제하여, 무색 오일로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(다이플루오로메틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (121) (160 mg, 96%)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 622.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-(다이플루오로메틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (122) (22 mg, 13%)을 (R)-tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(다이플루오로메틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (121) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노) 부트-2-엔산 HCl 염 (98 mg, 0.30 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 559.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.19 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 7.04 - 6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 4.40 - 3.38 (m, 4H), 3.27 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.21 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 13.5, 5.5 ㎐, 2H), 0.30 (dd, J = 13.7, 2.9 ㎐, 2H).
실시예 49: ( R,E )-1-(3-(4-아미노-6-( 옥사졸 -2-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (124)의 합성
Figure pct00175
다이옥산 (4 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(6-브로모-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (119) (100 mg, 0.15 mmol), 옥사졸 (52 mg, 0.75 mmol), t-BuOK (35 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에, 테트라키스 (36 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 30시간 동안 100℃로 가열하기 전에, N2 (2X)로 퍼징하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, PE 중의 0 내지 50% EA)로 정제하여, 백색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-(옥사졸-2-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123) (30 mg, 42% 수율)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 539.1.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-(옥사졸-2-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (124) (12 mg, 38%)을 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-(옥사졸-2-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123) (30 mg, 0.056 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필 (메틸)아미노)부트-2-엔산 (18 mg, 0.056 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 576.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.9 ㎐, 2H), 6.69 - 6.63 (m,1H), 6.41 (br, 2H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 4.37 - 3.56 (m, 4H), 3.19 - 2.90 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 1H), 0.96 - 0.25 (m, 4H).
실시예 50: ( R,E )-4-아미노-7-(1-(4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 - 2- 에노일 )피롤리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르복스아미드 (126)의 합성
Figure pct00176
2-메톡시에탄올/H2O (8 mL / 2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (290 mg, 0.58 mmol)와 NaOH (290 mg, 7 mmol)의 혼합물을 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응 혼합물을 N2 (3X) 로 퍼징하여, 마이크로파 반응기에서 45분간 125℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물로 희석하여, 얻어진 고체를 여과하고, 수세하고, 진공 하에 건조시켰다. 갈색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (125) (300 mg, 정량적)를 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 515.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (126) (24 mg, 18% 수율)를 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-카르바모일-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (125)로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 552.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.24 (HCOOH), 8.15 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 21.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 31.5, 15.0 ㎐, 1H), 5.36 - 5.09 (m, 1H), 4.33 - 3.57 (m, 4H), 3.22 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.22 (d, J = 15.3 ㎐, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.34 - 0.25 (m, 2H).
실시예 51: ( R,E )-4-아미노-7-(1-(4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 ) 부트 -2- 에노일 )피롤리딘-3-일)-5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6- 카르복실산 (128)의 합성
Figure pct00177
에틸렌 글리콜/H2O (20 mL / 5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-6-시아노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101) (2.0 g, 4.0 mmol)의 혼합물에, NaOH (1.0 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 150℃로 가열하기 전에, N2 (2X)로 퍼징하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 빙수로 희석시켜, 진한 HCl를 서서히 첨가하여 pH 7로 중화시켰다. 수층을 DCM으로 세정하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 일부를 분취용 HPLC (RP, C18, 물 (0.2% HCOOH) 중의 10 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서의 (R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (127) (60 mg, 4%)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 416.0.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-4-아미노-7-(1-(4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-3-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (128) (13 mg, 16% 수율)을 (R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7- (피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (127) (60 mg, 0.14 mmol) 및 (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염 (55 mg, 0.28 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.18 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 31.0, 15.4 ㎐, 1H), 5.92 - 5.72 (m, 1H), 4.37 - 3.57 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 2.24 (d, J = 16.8 ㎐, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.28 (m, 2H).
실시예 52: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( S )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (129)의 합성
Figure pct00178
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (129) (24 mg, 7% 수율)을 (R)-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (11) (300 mg, 0.78 mmol) 및 (S,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염 (207 mg, 0.94 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.05 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 5H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 36.0, 15.1 ㎐, 1H), 5.99 - 5.55 (m, 2H), 5.19 - 4.98 (m, 1H), 4.38 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.34 (m, 6H), 3.26 - 2.87 (m, 5H), 2.30 (d, J = 4.2 ㎐, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (d, J = 17.3 ㎐, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H).
실시예 53: ( E )-1-(( R )-3-(4-아미노-6- 메틸 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일)-4-( 메틸(( R )-테트라하이드로푸란-3-일)아미노 ) 부트 -2-엔-1-온 (130)의 합성
Figure pct00179
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (E)-1-((R)-3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(메틸((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔-1-온 (130) (22 mg, 9% 수율)을 (R)-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, TFA 염 (11) (168 mg, 0.44 mmol) 및 (R,E)-4-(메틸(테트라하이드로푸란-3-일)아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 염 (116 mg, 0.52 mmol)으로부터 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 5H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 35.9, 15.2 ㎐, 1H), 6.06 - 5.53 (m, 2H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 5H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.28 - 2.94 (m, 5H), 2.30 (d, J = 4.2 ㎐, 3H), 2.11 (d, J = 16.8 ㎐, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 1H).
실시예 54: 화합물 137 내지 139의 합성
Figure pct00180
다이옥산 (8.0 mL) 및 물 (0.3 mL) 중의 1 (0.42 g, 0.97 mmol), 보론산 에스테르 (0.58 g, 13.5 mmol), Ce2CO3 (0.945 g, 2.91 mmol)의 현탁액에, Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 90 내지 100℃로 가열하기 전에, N2 (3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (아세트산에틸)을 사용하여 정제하여, 연회색 고체로서의 0.23 g의 131을 얻었다.
화합물 131 (0.2 g, 0.352 mmol)을 TFA (100 mL)에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 제거하기 전에, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 EA (200 mL)에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 >7로 조절하여, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0.3%> Et3N을 함유한 DCM 중의 5%> MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 0.10 g의 134를 얻었다.
DCM 중의 134 (0.10 g, 0.21 mmol), (E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔산, HCl 염 (82 mg, 0.428 mmol) 및 트라이에틸아민 (86.5 mg, 0.856 mmol)의 용액에, EDCI (0.130 g, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EA (80 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (15:1 내지 10:1 DCM/MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 예비정제하여, 담황색 고체로서의 65.0 mg의 137을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H): 605.4. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.78 (s,1H), 8.71 (s,1H), 8.50 (d, 1H), 8.35 (s,1H),8.04 (d,2H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.51-6.37 (dd, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.23 - 3.77 (m, 4 H), 3.42 (dd, 2 H), 2.63-2.40 (m, 2H), 2.40 (d, 3 H), 1.90 (m, 1H), 0.55 (m, 4 H). HPLC: 99.6%.
유사한 방법으로, 화합물 138을 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H): 562.4. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.31 (d,1H), 8.09 (d,2H), 7.61 (d, 2H), 7.06 (d,1H),7.03 (m,1H), 6.95 (s,1H), 6.28 (dd, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.37 (d, 2H), 4.23 - 3.77 (m, 4 H), 3.35 (dd, 2 H), 2.63-2.40 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (d, 3 H), 1.77 (m, 1H), 0.49 (m, 4 H). HPLC: 99.6%.
유사한 방법으로, 화합물 139를 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H): 557.4. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.84 (s,1H), 8.72 (s,1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s,1H),8.03 (d,2H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.06-6.97 (m, 1 H), 6.48 (dd, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.23 - 3.72 (m, 4 H), 3.42 (m, 2 H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.50 (d, 3 H), 1.90 (m, 1H), 0.8-0.6 (m, 4 H). HPLC: 99.8%.
실시예 55: 156 내지 159의 합성
Figure pct00181
다이옥산 (12.0 mL) 및 H2O (0.30 mL) 중의 1 (0.6 g, 1.4 mmol), 보론산 (0.95 g, 2.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (190 mg, 0.23 mmol) 및 Ce2CO3 (1.36 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50.0 mL) 및 DCM (50.0 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하여, 수상을 DCM (25 mL x1)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM을 함유한 석유 에테르 (1:1) 중의 0 내지 80% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 고체로서의 (140) (0.62 g, 86.2% 수율)을 얻었다.
DCM (40.0 mL) 중의 140 (1.0 g, 1.94 mmol)의 용액에, NBS (381 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 반응 용액을 DCM (20.0 mL)과 물 (20.0 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 144 (1.01 g, 87.9% 수율)을 얻었다.
톨루엔 (10.0 mL) 중의 144 (1.0 g, 1.68 mmol), 메틸보론산 (1.25 g, 20.0 mmol), Pd2(dba)3 (308 mg, 0.33 mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀 (PCy3) (177mg, 0.50 mmol) 및 Ce2CO3 (1.65 g, 0.50 mmol)의 혼합물을 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 30분간 120℃로 가열하기 전에 N2 로 퍼징하였다. 다른 부분의 메틸보론산 (1.25 g, 20.0 mmol)을 도입하여, 계속해서 추가로 30분간 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르와 DCM의 혼합물 (1:1) 중의 50% 아세트산에틸)로 정제하여, 황색 오일로서의 148 (400 mg, 45.0% 수율)을 얻었다.
화합물 148 (0.4 g, 0.75 mmol)을 TFA (100 mL)에 용해시켰다. 용매를 감압 하에 제거하기 전에, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 EA (200 mL)에 용해시켜, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 >7로 조절하여, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0.3%> Et3N을 함유한 DCM 중의 5%> MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 0.366 g의 152를 얻었다.
DCM 중의 152 (0.35 g, 0.81 mmol), 4-(사이클로프로필-메틸-아미노)-부트-2-엔산 하이드로클로라이드 (313 mg, 1.636 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.45 mg, 3.72 mmol)의 용액에, EDCI (0.39 g, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EA (80 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (15:1 내지 10:1 DCM/MeOH)을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 예비정제하여, 담황색 고체로서의 110.0 mg의 156을 얻었다. MS (ESI) m/e (M+H): 565.5. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.77 (s,1H), 8.25 (s,1H), 8.18(d, 1H), 8.15 (d,1H), 8.04 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 7.06-6.92 (m, 1 H), 6.91 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.54 - 3.55(m, 4 H), 3.33 (dd, 2 H), 3.25 (m,1H), 2.42 (s,3H), 2.38 (s,3H), 2.35 (d, 3 H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 0.48 (m, 4 H). HPLC: 99.9%.
유사한 방법으로, 화합물 157을 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H): 593.5. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.88 (s,1H), 8.27 (s,1H), 8.18(d, 1H), 8.15 (s,1H), 8.04 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 7.06-6.95 (m, 1 H), 6.92 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.54 - 3.55(m, 4 H), 3.33 (dd, 2 H), 3.25 (m,1H), 2.66 (t,2H), 2.39 (d,3H), 2.37 (s,3H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.72 (m,2H),0.98 (t, 3H), 0.48 (m, 4 H). HPLC: 99.9%.
유사한 방법으로, 화합물 158을 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H): 619.4. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.81 (s,1H), 8.71 (s,1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d,1H), 8.06 (d,2H), 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05-6.97 (m, 1 H), 6.50 (dd, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.60 - 3.15(m, 6 H), 2.42 (d,3H), 2.39 (d,3H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.55 (m, 4 H). HPLC: 100%.
유사한 방법으로, 화합물 159를 제조하였다. MS (ESI) m/e (M+H): 576.5. HNMR (CDCl3, 400 ㎒,) 8.95 (d,1H), 8.74 (s,1H), 8.48 (d, 1H), 8.20 (d,1H), 8.06 (d,2H), 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05-6.97 (m, 1 H), 6.31 (dd, 1H), 5.12-4.96 (m, 3H), 4.57 - 3.55(m, 6 H), 3.33 (m,2H), 3.25 (m,1H), 2.42-2.22(m,8H), 1.74 (m, 1H), 0.46 (m, 4 H). HPLC: 93.3%.
실시예 56: ( R,E )-4-( 사이클로프로필(메틸)아미노 )-1-(3-(4,6- 다이아미노 -5-(4- 페녹시페닐 )-7 H - 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -1-일) 부트 -2-엔-1-온 (162)의 합성
Figure pct00182
(R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2) (400 mg, 0.85 mmol)를 TFA (6 mL)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, NaNO2 (41 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 연속 교반한 후에, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. DCM (10 mL X 2)을 첨가하고, 농축시켜, 잔류 TFA를 제거하여, 황색 오일로서의 (R)-6-니트로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (160) (353 mg, 정량적 수율)을 얻어, 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 417.2.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-니트로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (161) (227 mg, 48% 수율)을 DMF (5 mL) 중의 (R)-6-니트로-5-(4-페녹시페닐)-7-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-아민 (160) (353 mg, 0.85 mmol)으로부터 황색 고체로서 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 염화메틸렌 중의 0 내지 5% 메탄올)로 정제하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 553.9.
THF/MeOH/H2O (4 mL/2 mL/1 mL) 중의 (R,E)-1-(3-(4-아미노-6-니트로-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 (160) (227 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에, 철 분말 (92 mg, 1.64 mmol) 및 NH4Cl (89 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 50℃로 가열한 다음에, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 직접 로딩하여, 분취용 HPLC (RP, C18, 물 (0.1% HCOOH) 중의 10 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여, 백색 고체로서의 (R,E)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1-(3- (4,6-다이아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (162) (12 mg, 6% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 524.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.07 (t, J = 6.9 ㎐, 3H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 31.6, 15.5 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.25 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 5.17 - 4.96 (m, 1H), 4.35 - 3.45 (m, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.22 (d, J = 15.3 ㎐, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H).
실시예 57a: Btk 시험관 내 억제 활성 (방법 A)
본원에 개시된 화합물의 Btk IC50을 후술한 바와 같이 세포 키나제 분석 및 BCR 유도된 칼슘 유동의 세포 기능 분석에서 측정한다.
시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 방법을 이용하여 Btk 키나제 활성을 측정한다. 96웰 분석 플레이트를 사용하여 50 □L의 반응 부피로 측정을 행한다. 키나제 효소, 억제제, ATP (키나제에 대한 Km에서) 및 1 □M 펩티드 기질 (바이오틴-AVLESEEELYSSARQ-NH2)을 pH 7.4에서 20 mM 트리스, 50 mM NaCl, MgCl2 (키나제에 따라 5 내지 25 mM), MnCl2 (0 내지 10 mM), 1 mM DTT, 0.1 mM EDTA, 0.01% 소 혈청 알부민, 0.005% 트윈-20 및 10% DMSO로 구성된 반응 완충액에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 25 □L의 1x 란스 (Lance) 완충액 (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer)) 중의 (2가 양이온을 기준으로 한) 1.2 당량의 EDTA를 첨가하여 반응물을 켄칭한다. 1x 란스 완충액 중의 스트렙타비딘-APC (퍼킨-엘머) 및 Eu로 표지된 p-Tyr100 항체 (퍼킨-엘머)를 25 □L 부피로 첨가하여, 각각 100 nM 및 2.5 nM의 최종 농도를 제공하고, 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션한다. 330 nm의 여기 파장 (λEx), 및 615 nm 및 665 nm의 검출 파장 (λEm)을 이용하여 다중모드 플레이트 판독기 상에서 TR-FRET 신호를 측정한다. 활성을 665 nm에서의 형광 대 615 nm에서의 형광의 비로 측정한다. 각각의 화합물에 대하여, 화합물의 다양한 농도에서 효소 활성을 측정한다. 음성 대조군 반응을 억제제의 부재 하에 6개의 복제물 (replicate)로 행하고, 2개의 효소 부재 대조군을 사용하여 기준 형광 레벨을 측정한다. 프로그램 BatchKi (Kuzmic et al. (2000), Anal. Biochem. 286:45-50)을 이용하여, 억제 상수, Ki(app)를 구하였다. IC50을 하기 방정식에 따라 구한다:
IC50 = {Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)} + [E]총 농도/2;
모든 키나제에 대하여, [ATP] = Km ATP, [Btk]총 농도 = 0.5 nM 및 [Lck]총 농도 = 6 nM.
실시예 57b: Btk 시험관 내 억제 활성 (방법 B)
키나제 활성을 전기영동 이동성 변화 분석을 이용하여 시험관 내 측정한다. 키나제 반응물을 384웰 플레이트에서 25 □L의 총 부피로 구축한다. 상기 반응물은 100 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트리톤 X-100 및 1% DMSO로 구성된 반응 완충액 중의 BTK 효소 (1nM, 바큘로바이러스 Sf21 곤충 세포계로부터 정제된 N-말단 His6-태그 부착된 재조합 전장 인간 BTK), 억제제, ATP (16 □M, 키나제에 대한 겉보기 Km) 및 형광 표지된 펩티드 기질 (1 □M, FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)을 포함한다. 반응물을 1시간 동안 인큐베이션하고, 4□ □L의 종결 (termination) 완충액 (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 30 mM EDTA)를 첨가하여 켄칭한다. 12 채널 랩칩 (LabChip)® 3000 마이크로플루이딕 검출 기계 (microfluidic detection instrument; 칼리퍼 라이프 사이언시즈 (Caliper Life Sciences))를 이용하여 종결된 반응물을 분석한다. 펩티드의 효소 인산화는 기질 펩티드로부터의 생성물의 전기영동 분리를 가능하게 하는 순 전하의 변화를 초래한다. 기질과 생성물 펩티드가 분리되기 때문에, 2개의 형광 피크가 관찰된다. 기질 및 생성물 피크의 상대 형광 강도의 변화는 효소 활성을 반영하는, 측정된 파라미터이다. 억제제의 존재 하에 생성물과 기질의 비는 변경되고, 생성물의 신호는 감소하는 반면에, 기질의 신호는 증가한다.
각각의 샘플에서의 활성을 생성물 대 합계 비(PSR): P/(S+P)로서 측정하는데, 이때 P는 생성물 펩티드의 피크 높이이고, S는 기질 펩티드의 피크 높이이다. 각각의 화합물에 대하여, 효소 활성을 다양한 농도 (3x 희석 간격에 의해 분리된 12개의 농도)에서 측정한다. 음성 대조군 샘플 (0% - 억제제의 부재 하의 억제) 및 양성 대조군 샘플 (100% - 20 mM EDTA의 존재 하의 억제)을 4개의 복제물로 구축하고, 각각의 농도에서 각각의 억제제에 대한 억제율(%) 값을 계산하는데 사용한다. 하기 방정식을 이용하여, 억제율(%) (Pinh)을 측정한다:
Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100, 상기 식에서, PSRinh는 억제제의 존재 하의 생성물 합계 비이고, PSR0%는 억제제의 부재 하의 평균 생성물 합계 비이며, PSR100%는 100% 억제 대조군 샘플에서의 평균 생성물 합계 비이다.
XLfit 4 소프트웨어를 이용하여 억제 곡선 (Pinh 대 억제제 농도)의 4 파라미터 S자형 용량-반응 모델 피팅으로 억제제의 IC50 값을 측정한다.
실시예 57c: Btk 시험관 내 억제 활성 (방법 C)
인간 Btk 키나제 (젠뱅크 수탁번호 NP_000052)를 N-말단 6X-His 태그를 포함하는 전장 구축물로서 곤충 세포로부터 정제하였다. 방사성 측정 필터 결합 분석을 이용하여, Btk 키나제 활성을 측정하였다. 낮은 □L 반응 부피의 384웰 분석 플레이트에서 측정을 행하였다. BTK 효소 (반응에서 최종 8 nM), 억제제 (요구된 용량으로) 및 0.2 mg/mL 펩티드 기질 (Poly-Glu-Tyr, 4:1 비)을 20 mM 헤페스 (Hepes) (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT 및 1% DMSO로 구성된 반응 완충액 중에서 15분간 인큐베이션한 후에, 1 □M ATP를 첨가하여 분석을 개시하였다. 키나제 반응을 실온에서 120분간 행하였다. 반응 샘플을 P81 양이온 교환 종이 (와트만 (Whatman)) 상에 스포팅하여, 반응을 중단하였다. 필터를 0.75% 인산으로 광범위하게 세척함으로써, 비결합 포스페이트를 제거하였다. (포화 EDTA의 첨가를 통해) 불활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유도된 백그라운드의 차감 후에, 시험된 화합물의 각각의 용량에 대한 키나제 활성 데이터를 비히클 (다이메틸 설폭사이드) 반응물과 비교하여, 시험 샘플에 남아있는 키나제 활성의 %로서 표시하였다. 프리즘 (그래프패드 소프트웨어 (GraphPad Software))를 이용하여, IC50 값 및 곡선 피트를 구하였다.
실시예 58: 키나제 패널의 억제도
실시예 17a, 17b 및 17c에 요약된 방법들 중 하나를 이용하여, 키나제 패널의 억제도를 측정한다.
Figure pct00183
Figure pct00184
실시예 19: 약제학적 조성물
예시를 목적으로, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 갖는 하기 조성물이 제공된다.
실시예 : 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 다음에, 0.9% 멸균 식염수 10 mL와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 단위 제형 내로 혼입한다.
실시예: 경구 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투여 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입한다.
실시예 : 설하 (경질 로젠지 ) 조성물
구강 전달용 약제학적 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 100 mg을, 묽은 옥수수 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL 및 민트 추출물 0.42 mL 와 혼합된 가루 설탕 420 mg과 혼합한다. 혼합물을 약하게 블렌딩하여, 주형 내로 부어, 구강 투여에 적합한 로젠지를 제조한다.
실시예 : 흡입 조성물
흡입 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 20 mg을 무수 시트르산 50 mg 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨대 네뷸라이저 내로 혼입한다.
실시예: 직장 겔 조성물
직장 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 100 mg을 메틸셀룰로스 (1500 mPa) 2.5 g, 메틸파라펜 100 mg, 글리세린 5 g 및 정제수 100 mL와 혼합한다. 그 다음에, 얻어진 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 유닛, 예컨대 주사기 내로 혼입한다.
실시예 : 국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 100 mg을 하이드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 아이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제된 알코올 USP 100 mL와 혼합한다. 그 다음에, 얻어진 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입한다.
실시예 : 점안액 조성물
약제학적 점안액 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 100 mg을 정제수 100 mL 중의 NaCl 0.9 g과 혼합하여, 0.2 마이크론 필터를 이용하여 여과한다. 그 다음에, 얻어진 등장액을 안구 투여에 적합한 안구 전달 유닛, 예컨대 점안 용기 내로 혼입한다.
실시예 : 재발성 B세포 림프종에 걸린 환자에 있어서의 화학식 (I), ( Ia ), ( Ib ), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 안전성 및 최대 내성 용량의 임상 시험
본 연구의 목적은 재발성 B세포 림프종에 걸린 환자에 있어서의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 안전성 및 최대 내성 용량을 결정하는 것이다.
시험 대상 환자 기준
Figure pct00185
18세 이상의 여성 및 남성. 소아 집단에서 이러한 약물 사용 경험이 없음.
Figure pct00186
40 ㎏ 이상의 체중.
Figure pct00187
WHO 분류에 의한 소림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병 (SLL/CLL)을 비롯한 재발성 표면 면역글로불린 양성 B 세포 비호지킨 림프종 (NHL) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)을 비롯한 림프형질세포성 림프종.
Figure pct00188
측정가능한 질환 (NHL의 경우, 하나 이상의 차원에서 2 cm 이상의 직경을 갖는 2차원 질환, CLL의 경우, 5000개의 백혈병 세포/mm(3), 및 WM의 경우, 1000 mg/dL 이상의 최소 IgM 레벨 및 림프형질세포성 세포에 의한 골수 침윤을 갖는 면역글로불린 M 파라단백질의 존재). (Bullet)
Figure pct00189
림프종에 대하여 1회 이상의 이전 치료를 실패하고, 표준 치료를 이용할 수 없음. 미만성 대세포형 B세포 림프종에 걸린 갖는 환자는 자가 줄기 세포 이식에 대하여 실패, 거부 또는 부적격이어야 함.
Figure pct00190
1 이하의 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 (performance status)
Figure pct00191
경구 캡슐을 삼키는데 어려움이 없는 능력
Figure pct00192
서면에 의한 동의서에 자발적으로 서명할 능력이 있음.
제외 기준
Figure pct00193
CLL 환자를 제외하고는, 4회보다 많은 사전 전신 치료 (유지 리툭시맙은 계산하지 않음). 자가 골수 이식으로 이어지는 구제 요법 (salvage therapy)/전처치 (conditioning regimen)는 1회 처치로 간주함.
Figure pct00194
사전 동종 골수 이식
Figure pct00195
실험 약물 투여 첫날로부터 4주전 이내의 면역 요법, 화학 요법, 방사선 요법 또는 실험 요법
Figure pct00196
실험 약물 투여 첫날로부터 4주전 이내의 대수술
Figure pct00197
림프종에 의한 중추신경계 장애
Figure pct00198
실험 약물 투여 첫날로부터 4주전 이내의 활발한 기회 감염 또는 기회 감염에 대한 치료.
Figure pct00199
흡수불량 병력
Figure pct00200
검사소견 이상:
Figure pct00201
크레아티닌, 연구 기관 (institutional) 정상상한치 (upper limit of normal: ULN)의 >1.5배
Figure pct00202
총 빌리루빈, 연구기관 ULN의 > 1.5배 (확인된 질베르 증후군으로 인해 상승되지 않는 경우)
Figure pct00203
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 연구기관 ULN의 > 2.5배
Figure pct00204
혈소판수 < 75,000/㎕ (환자가 CLL 및 골수 장애를 앓고 있지 않은 경우, 단, 수혈에 의존하지 않음)
Figure pct00205
절대호중구수 (ANC) < 1500/㎕ (환자가 CLL 및 골수 장애를 앓고 있지 않은 경우)
Figure pct00206
헤모글로빈 (Hgb) < 8.0 g/dL.
Figure pct00207
실험 요건의 준수를 제한하는 계속 진행 중이거나 활발한 감염, 증후성 울혈성 심부전 (뉴욕 심장 협회 (New York Heart Association) 분류 III 또는 IV 심부전), 불안정 협심증, 심부정맥 및 정신 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 조절되지 않는 질환
Figure pct00208
QTc 간격 연장 또는 치료 개시 7일 이내에 염전성 심실빈맥을 야기하는 것으로 알려진 약물 사용의 위험 인자
Figure pct00209
QTc 연장 (QTc >= 450 msec로서 정의됨), 또는 제2도 방실 블럭 II형, 제3도 방실 블럭 또는 서맥 (심박수 50 비트/min 미만)을 비롯한 기타 중대한 ECG 이상 스크리닝 심전도 (ECG)가 QTc >= 450 msec인 경우, ECG는 집중적인 심장병학적 평가를 위해 제출될 수 있음.
Figure pct00210
과거 6개월 이내의 심근경색, 급성 관상동맥 증후군 (불안정 협심증 포함), 관상동맥 혈관성형술 및/또는 스텐트 이식의 이력
Figure pct00211
공지의 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염
Figure pct00212
간염 B sAg 또는 간염 C 양성
Figure pct00213
연구원의 견해에서 환자의 안전을 위태롭게 하거나 실험 물질의 안전성의 평가를 방해하는 기타 의학적 또는 정신 질환 또는 기관 기능부전
Figure pct00214
임신 또는 수유 중인 여성 (가임기의 여성 환자는 약물 투여 첫날로부터 14일 이내에 음성 혈청 임신 테스트를 받아야 하거나, 양성일 경우 초음파 검사에 의하여 임신을 배제한다).
Figure pct00215
실험 중에 가임기의 여성 또는 충분한 피임 도구 사용을 꺼리는 성적으로 왕성한 남성
Figure pct00216
피부의 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 자궁경부 상피내암 또는 기타 상피내 암종을 제외한 < 2 년전 과거 암의 병력
연구 디자인
Figure pct00217
사전 확인된 DLBCL ABC 아형 림프종에 걸린 환자 15명은 NCI에 등록될 것이다. 환자에게 중단없이 35일간 1일 1회 560 mg (4 x 140-mg 캡슐)으로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 고정 용량이 투여될 것이다. 각 사이클은 35일간이다. 각 사이클 사이에 휴지기가 없을 것이다.
Figure pct00218
지속 투여 고호트 및 ABC DLBCL 고호트에서, 35일간의 사이클은 질환 진행 또는 연구원이 더 이상 치료가 견딜만 하다고 간주하지 않을 때까지 중단없이 계속될 수 있다.
일차 결과 측정
Figure pct00219
재발성 B세포 림프종에 걸린 환자에 있어서의 경구 투여된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 안전성 및 최대 내성 용량을 확증함.
Figure pct00220
경구 투여된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 PK를 측정함.
이차 결과 측정
Figure pct00221
종양 반응을 평가함
본원에 기재된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시를 목적으로 하는 것이고, 이에 비추어 볼 때 다양한 변경 또는 변화는 당업자에게 암시되고 본원의 사상 및 범주, 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 해석된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참조로 포함된다.

Claims (39)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그:
    Figure pct00222

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -CN, -OR21, -N(R21)(R22), -SR21, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    G는 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -NO2, -OR21, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22) 또는 La-A이며;
    La는 결합 (bond), -C(R21)(R22)-, -CR21(OR21)-, -C(O)-, -CO-, -O(R21)(R22)-, -S(R21)(R22)-, -C(R21)(R22)S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21)-이고;
    A는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
    각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
    각 R23는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    n은 0 내지 4이며;
    Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, C6-C12아릴렌, C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C6-C12아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C12헤테로아릴렌, C1-C6알킬렌C3-C8사이클로알킬렌, C1-C6알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌, C3-C8사이클로알킬렌, C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 융합된 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 및 스피로 C3-C8사이클로알킬렌C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    Z는 -C(=O), -N(Ra)C(=O), -S(=O)x 또는 -N(Ra)S(=O)x이며, 여기서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
    R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
    L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
    W는 H 또는 NR25R26이며;
    R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, G는 La-A인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, La는 -O-이고; A는 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y는 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z는 -C(=O)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6 및 R8은 H이고; R7은 H 또는 L-J-W인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7은 L-J-W이고; L은 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌이며; J는 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, L은 결합이고; J는 -CH2-이며; W는 NR25R26인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R25 및 R26는 각각 CH3이거나; R25는 CH3이고, R26는 사이클로프로필인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -F, -Cl, -CH3 또는 -OCH3인 화합물.
  13. 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그:
    Figure pct00223

    화학식 (III)
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -CN, -N(R21)(R21), -CO2(R21), -O(R21), -S(R21), 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C4알키닐, C1-C6할로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬 또는 -C(=O)N(R27)(R28)이고;
    La는 is -OC(R21)(R21)-, -SC(R21)(R21), -C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며;
    A는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    각 R24는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SCH3, -N(R21)S(=O)2R23, S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, N(R21)C(=O)OR22, N(R21)C(=O)N(R21)(R22), 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고;
    각 R23는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
    n은 0 내지 4이고;
    Y는 C6-C12아릴렌 및 C2-C7헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택되는 임의로 치환된 기이며;
    Z는 -C(=O) 또는 -N(Ra)C(=O)이고, 여기서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이며;
    R6는 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 H, -CN, 할로겐 또는 L-J-W이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
    L 및 J는 각각 독립적으로 결합, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴렌, 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴렌, -CO-, -O- 또는 -S-이고;
    W는 H 또는 NR25R26이며;
    R25 및 R26는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴이고;
    각 R27 및 R28은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, La는 -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -O-인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A는 치환되거나 비치환된 아릴인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 아릴은 할로겐으로 치환되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 할로겐은 불소인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, A는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 티아졸릴인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C6사이클로알킬, 사이클로프로필, C1-C6할로알킬 또는 -CN으로 치환되는 피리디닐인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 피리디닐은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, tert-부틸 또는 -CF3로 치환되는 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 -CN으로 치환되는 티아졸릴인 화합물.
  23. 제13항에 있어서, Y는 임의로 치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬렌인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Y는 임의로 치환된 피롤리딘 또는 임의로 치환된 피페리딘인 화합물.
  25. 제13항에 있어서, Z는 C(=O)인 화합물.
  26. 제13항에 있어서, R6 및 R8은 H이고; R7은 H 또는 L-J-W인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R7은 L-J-W이고, L은 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬렌이며, J는 결합인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, L은 -CH2-이고; W는 NR25R26인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R25는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬이고; R26는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C7헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C12아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C3-C12헤테로아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R25 및 R26는 각각 CH3이거나; R25 는 CH3이고, R26가 사이클로프로필이거나; R25 및 R26는 각각 메톡시에틸이거나; R25는 CH3이고, R26는 메톡시에틸이거나; R25는 CH3이고, R26가 테트라하이드로푸라닐인 화합물.
  31. 제13항에 있어서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R6는 메틸인 화합물.
  33. 제13항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  34. 약제학적으로 허용가능한 부형제와, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택되는 투여 경로를 위해 제형화되는 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 자가 면역 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 자가 면역 질환은 류머티스성 관절염 또는 루푸스 중에서 선택되는 화합물.
  38. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이종 면역 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화합물.
  39. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 화합물.
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