JP2009523724A - チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年1月13日出願の米国仮特許出願第60/758,617号(発明の名称「INHIBITORS OF TYROSINE KINASES」)の利益を主張し、これを本明細書中で参考として援用する。
本明細書において、チロシンキナーゼの活性を阻害する化合物、かかる化合物の作製方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬、ならびにかかる化合物および組成物の使用方法を記載する。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、非受容体型チロシンキナーゼのTecファミリーの一構成員であり、Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外のすべての造血系細胞型において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Btkは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を下流の細胞内応答にリンクさせるB細胞シグナル伝達経路に必須の役割を果たす。
Curr Op Imm,2000,276−281 Curr Op Imm 2000,282−288) Journal of Biological Chemistry 278:26258−26264 The Journal of Experimental Medicine 197:1603−1611 Journal of Biological Chemistry 280(48):40261−40270 Journal of Biological Chemistry 274(3):1646−1656 Current Biology 8(20):1137−1140
チロシンキナーゼのサブセット(例えば、Btkなど)の活性を阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。一実施形態では、本明細書において提供される化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)を阻害するために使用され、したがって、Btkの阻害剤である。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、−X250a−Y250−または−Y250−X250a−であり、式中、
X250aは、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Y250は、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NR45−、−NH−、−NHC(=O)−、−NR45C(=O)−、−NR45C(=O)NR45−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR45−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−NR45SO2−、−SO2NH−、−SO2NR45−、−C(R45)=NO−、−CH=NO−、−ON=CH−、ヘテロアリール、アリール、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NR45C(=O)O−または−OC(=O)NR45−であり;
式中、各R45は、独立して、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニルの中から選択され;
Mは、NまたはCHであり;
Wは、
Eは、酸素またはイオウであり;
R100は、ハロゲン、−OH、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、C1〜C4アルキル(フェニル)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、C1〜C4アルキル(ヘテロアリール)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニルオキシ、C1〜C6アルキニルオキシ、または−NR102aR102bの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R102aおよびRI02bは、独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、およびC1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)の中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R200は、C2〜C10アシル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、およびC1〜C6アルキルスルホニルアミノの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
nは、0、1または2である)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレンであり;
Rdは、−OH、または−NH−C(O)−Reであり;
Rcは、HまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
Reは、C1〜C6アルキル、アリール、またはヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、−X250a−Y250−X250bまたは−X250b−Y250−X250a−であり、式中、
X250aは、結合、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Y250は、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NR45−、−NH−、−NHC(=O)−、−NR45C(=O)−、−NR45C(=O)NR45−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR45−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−NR45SO2−、−SO2NH−、−SO2NR45−、−C(R45)=NO−、−CH=NO−、−ON=CH−、ヘテロアリール、アリール、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NR45C(=O)O−または−OC(=O)NR45−であり;
X250bは、結合、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
式中、各R45は、独立して、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニルの中から選択され;
Reは、C1〜C6アルキル、アリール、またはヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルである)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C1〜C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ヘテロアルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Rfは、置換または非置換C2〜C6アルキニルであり;
Rgは、H、またはC2〜C10アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルである)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−メチル−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物1);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−メチル−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物2);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物3);2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物4);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物5);2−(2,4−ジクロロ6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物6);2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{2−[(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−カルボニル]エテニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物7);2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロピル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物8);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロピル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物9);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−(4−フルオロフェニル)−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物10);2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−(4−メトキシフェニル)−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物11);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(4−フルオロフェニルメチル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物12);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物13);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(シクロプロピル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物14);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−メチル−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−P−オン(化合物15);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−トランス−フェニル1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物16);2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−シス−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物17);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物18);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物19);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物20);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物21);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物22);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物23);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物24);2−(3−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物25);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物26);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物27);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(2,6−ジクロロフェニルメチル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物28);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物29);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物30);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物31);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物32);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−エチルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物33);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(イソプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物34);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(エチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物35);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3 −(N−イソプロピルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物36);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[2−(フェニルスルホニル)−エテニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物37);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[1−(フェニルカルボニルオキシ)−プロプ−2−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物38);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[1−(フェニルカルボニルオキシ)−2,2−ジフルオロブチニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物39);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ2−(N−フェニルメチル−[1,2,3]トリアゾル−4−イル)−エチル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物40);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−(1−ヒドロキシ−3−フェニルプロプ−2−イン−1−イル)−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物41);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(Ν−メチル−Ν−(プロプ−2−イニル)アミノ)プロプ−1−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物42);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチル−N−(プロプ−2−イニル)アミノ)プロプ−1−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]
イソキノリン−9−オン(化合物43);2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒドキシム(化合物44);安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物45);4−(N,N−ジメチルアミノ)−安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物46);ピリジン−2−カルボン酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物47);ピリジン−3−カルボン酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物48);2−メトキシ安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物49);2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,7−ジメチル−6−{2−[4−(4−フルオロ(flouro)フェニル)−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物50);および(S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,7−ジメチル−6−{N−[1−(フェニルスルホニル)ヘキス−1−エン−3−イル]−アミノ−2−オキソエチル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物51)
の中から選択される化合物が提供される。
一実施形態において、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態において、自己免疫疾患は狼瘡である。ある実施形態において、自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーヴズ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギヤン‐バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または心因性外陰部疼痛症である。
本明細書で挙げたすべての刊行物および特許出願は、引用によって、引用により組み込まれると表示した個々の各刊行物または特許出願が、あたかも具体的に個々に示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。
添付の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴を具体的に示す。本開示の特徴および利点のより良好な理解は、本明細書に記載の原理を利用した例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明を参照することによって得られよう。
特に記載のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書における開示全体の至る箇所で言及したすべての特許、特許出願、公開された資料は、特に記載のない限り、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義が存在する場合は、そのセクションのものが優先される。URLまたは他のかかる特定名称(identifier)またはアドレスに言及されている場合、かかる特定名称は異なることがあり得、インターネット上の具体的な情報は変わることがあり得るが、インターネット検索によって相当する情報が見出され得ることは理解されよう。それらを参照することは、かかる情報の利用可能性および公の普及を示す。
非限定的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
下記の部分:
[01551 本明細書で用いる場合、用語「ジアルキルアミノカルボニルオキシ」は、−OC(O)N(アルキル)2基をいう。
すべての互変異性体は、本明細書に提示した化合物の範囲に包含される。また、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態で存在し得る。溶媒和形態の本明細書に提示した化合物もまた、本明細書に開示されたものとみなす。
チロシンキナーゼ(1種類以上)の活性を阻害する化合物は、健康の回復または増進にある役割を果たし得る。特定のある実施形態では、本明細書において提供されるチロシンキナーゼ阻害剤化合物は、任意のさまざまな疾患、障害または病状の治療に有用である。特定のある実施形態では、本明細書において提供される化合物は、Btk 阻害剤化合物である。
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
Yaは、−NR1aR1b、−OR1c、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)−C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR5、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルまたは−X1a−Y1−X1b−Qlであり、式中、
X1aは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンである、ここでこのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y1は、結合、−O−、−S(O)n1−(式中、n1は、0、1または2である)、−C(O)−、−NR18−、−NR18C(O)−、−NR18C(O)NR18−、−NR18C(=NR18)NR18−、−C(O)NR18−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R18)N=CR27−、−NR18SO2−、−SO2NR18−、−C(R27)(=NO)−、−C(R27)=NNR18−、−C(R27)=NNR18C(O)−、−C(R27)=NNR18C(O)NR18−、−NR18C(O)O−または−OC(O)NR18−であり;
式中、R18は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R27は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY1内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
X1bは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンである、ここでこのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Q1はZである、ここで、Zは、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(=E)(Y10cR60a)(Z10R61)、または環の一員が−P(=E)(R100)−である任意選択的に置換された環系であり;
Eは、酸素またはイオウであり;
Y10aおよびY10bは、独立して、単結合、−O−、−S−または−NR62a−であり、式中、R62aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、−O−、−S−または−NR62a−である場合、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R60aおよびR60bは、YIOaまたはY10bがそれぞれ、単結合である場合、独立して、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Y1Ocは、−O−、−S−または−NR62a−であり;
Z10は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−O−、−S−または−NR62a−であり;
R61は、水素、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R61は、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)であり;
R100は、リン原子からX1bへの単結合であるか、またはR100は、ハロ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR101、または−NR102aR102bであり;
ここで、R100内のこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独または別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R101は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R102aおよびR102bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1cおよびR1dは−X1a−Zであり、式中、X1aおよびZは、上記規定のとおりであり;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(A1)−C(O)NR12aR12bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびRl2bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
Rl3aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R2bは、−X2a−Y2−X2b−Q2であり、式中、
X2aは、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y2は、結合、−O−、−S(O)n1、(式中、n1は、0、1または2である)、−C(O)−、−NR45−、−NR45C(O)−、−NR45C(O)NR45−、−NR45C(=NR45)NR45−、−C(O)NR45−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R45)N=CR74−、−NR45SO2−、−SO2NR45−、−C(R74)(=NO)−、−C(R74)=NNR45−、−C(R74)=NNR45C(O)−、−C(R74)=NNR45C(O)NR45−、−NR45C(O)O−または−OC(O)NR45−であり;
式中、R45は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R74は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
ここでこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY2内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
X2bは結合であり;および
Q2は、水素、シアノ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか;または、
R2aおよびR2bは一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成している;および
R3は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(A5)−S(O)0〜2R53、−(A5)−N(R54)2、−(A5)−OR55、−(A5)−OC(O)R53、−(A5)−C(O)R53、−(A5)−C(O)OR55、−(A5)−C(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)R53、−(A5)−S(O)2N(R54)2、−(A5)−NR54S(O)2R53、−(A5)−OC(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)OR55、または−(A5)−NR54C(O)N(R54)2であり;
A5は、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R53は、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R54は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R55は、水素またはR53であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、単独またはR3内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている)
であり、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る代謝産物、または薬学的に許容され得るプロドラッグである。
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
Yaは、−NR1aR1b、−OR1c、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR6、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここでこのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している;
R1cおよびR1dは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−(A18)−C(O)NR50aR50bであり;
A18は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;ならびに
R50aおよびR50bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキレンは、単独またはR1a、R1b、R1cおよびR1d内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(Al)−C(O)NR12aR12bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびR12bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R13aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R2bは、−X2a−Y2−X2b−Q3であり、式中、
X2aは、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y2は、結合、−O−、−S(O)n1、(式中、n1は、0、1または2である)、−C(O)−、−NR45−、−NR45C(O)−、−NR45C(O)NR45−、−NR45C(=NR45)NR45−、−C(O)NR45−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R45)N=CR74−、−NR45SO2−、−SO2NR45−、−C(R74)(=NO)−、−C(R74)=NNR45−、−C(R74)=NNR43C(O)−、−C(R74)=NNR45C(O)NR45−、−NR45C(O)O−または−OC(O)NR45−であり;
式中、R45は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R74は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
ここでこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY2内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
X2bは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;ならびに
Q3はZである、ここで、Zは、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(=E)(Y10cR60a)(Z10R61)、または環の一員が−P(=E)(R100)−である任意選択的に置換された環系であり;
Eは、酸素またはイオウであり;
Y1OaおよびY1Obは、独立して、単結合、−O−、−S−または−NR62a−であり、式中、R62aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、−O−、−S−または−NR62a−である場合、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY1Obがそれぞれ、単結合である場合、独立して、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Y10cは、−O−、−S−または−NR62a−であり;
Z10は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−O−、−S−または−NR62a−であり;
R61は、水素、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R61は、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)であり;
R100は、リン原子からX1bへの単結合であるか、またはR100は、ハロ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR101、または−NR102aR102bであり;
ここで、R100内のこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独または別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R101は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
Rl02aおよびRl02bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(A5)−S(O)0〜2R53、−(A5)−N(R54)2、−(A5)−OR55、−(A5)−OC(O)R53、−(A5)−C(O)R53、−(A5)−C(O)OR55、−(A5)−C(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)R53、−(A5)−S(O)2N(R54)2、−(AS)−NR54S(O)2R53、−(A5)−OC(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)OR55、または−(A5)−NR54C(O)N(R54)2であり;
A5は、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R53は、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R54は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリール,.アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R55は、水素またはR53であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、単独またはR3内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている)
であり、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る代謝産物、または薬学的に許容され得るプロドラッグである。
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
Yaは、−NR1aR1b、−OR1c、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)−C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR6、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している;
R1cおよびR1dは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−(A18)−C(O)NR50aR50bであり;
A18は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;ならびに
R50aおよびR50bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキレンは、単独またはR1a、R1b、R1cおよびR1d内の別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(A1)−C(O)NR12aRl2bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびR12bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R13aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R2bは、−X2a−Y2−X2b−Q2であり、式中、
X2aは、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y2は、結合、−O−、−S(O)n1、(式中、n1は、0、1または2である)、−C(O)−、−NR45−、−NR45C(O)−、−NR45C(O)NR45−、−NR45C(=NR45)NR45−、−C(O)NR45−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R45)N=CR74−、−NR45SO2−、−SO2NR45−、−C(R74)(=NO)−、−C(R74)=NNR45−、−C(R74)=NNR45C(O)−、−C(R74)=NNR45C(O)NR45−、−NR45C(O)O−または−OC(O)NR45−であり;
式中、R45は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R74は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
ここでこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY2内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
X2bは結合であり;および
Q2は、水素、シアノ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、or ヘテロアリールであり;
R3は、−X3a−Y3−X3b−Q4であり、式中、
X3aは、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている、
Y3は、−C(O)−または−NR51−であり、式中、R51は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、このアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY3内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている、
X3bは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている、および
Q4はZである、ここで、Zは、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(=E)(Y10cR60a)(Z10R61)、または環の一員が−P(=E)(R100)−である任意選択的に置換された環系であり;
Eは、酸素またはイオウであり;
Y10aおよびYI0bは、独立して、単結合、−O−、−S−または−NR62a−であり、式中、R62aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、−O−、−S−または−NR62a−である場合、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、単結合である場合、独立して、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Y10cは、−O−、−S−または−NR62a−であり;
Z10は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−O−、−S−または−NR62a−であり;
R61は、水素、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R61は、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)であり;
R100は、リン原子からX1bへの単結合であるか、またはR100は、ハロ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR101、または−NR102aR102bであり;
ここで、R100内のこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独または別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R101は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R102aおよびR102bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである)
であり、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る代謝産物、または薬学的に許容され得るプロドラッグである。
他の実施形態において、Jは、−N(メチル)−である。
R250aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R250bは、−CH(=NOH)、−C(H)=N−NHC(O)−Q250、または−X250a−Y250−X250b−Q250であり、式中、
X250aは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y250は、結合、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−または−OC(O)−であり;
X250bは、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Q250は、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはQ250は、アリール、アシル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、および−(アルキレン)−R251から選択される1または2個の基で置換されたヘテロシクロアルキルであり;
R251は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルの中から選択される1、2または3個の基で置換されたフェニルであり;
ここで、アルキレン、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはR250内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R350aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R350bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、このアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル内のアルキル;
R300は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、または−A100−R301であり;
A100は、アルキレンまたはアルケニレンであり;および
R301は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、またはアルキルスルホニルアミノであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、単独またはR300内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;および
R400は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはR400内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている)
であり、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る代謝産物、または薬学的に許容され得るプロドラッグである。
R250aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R250bは、−X250a−Y250−X250b−Q250であり、式中、
X250aは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y250は、結合、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)O−または−OC(O)− であり;
X250bは、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Q250は、アリールまたはヘテロアリールであるか、またはQ250は、アリール、アシル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルから選択される1または2個の基で置換されたヘテロシクロアルキルである、ここで、アルキレン、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはR250内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R350aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R350bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、ここで、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、or ヘテロシクロアルキルアルキル内のアルキル;
R300は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、または−A100−R301(式中、A100は、アルキレンまたはアルケニレンであり、R301は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、またはアルキルスルホニルアミノである)である、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、単独またはR300内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;ならびに
R400は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、またはアルコキシである、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはR400内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている)
の化合物、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る代謝産物、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、−X250a−Y250−または−Y250−X250a−であり、式中、
X250aは、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Y250は、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NR45−、−NH−、−NHC(=O)−、−NR45C(=O)−、−NR45C(=O)NR45−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR45−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−NR45SO2−、−SO2NH−、−SO2NR45−、−C(R45)=NO−、−CH=NO−、−ON=CH−、ヘテロアリール、アリール、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NR45C(=O)O−または−OC(=O)NR45−であり;
式中、各R45は、独立して、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニルの中から選択され;
Mは、NまたはCHであり;
Wは、
Eは、酸素またはイオウであり;
R100は、ハロゲン、−OH、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、C1〜C4アルキル(フェニル)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜Cgシクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、C1〜C4アルキル(ヘテロアリール)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニルオキシ、C1〜C6アルキニルオキシ、または−NR102aR102bの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R102aおよびR102bは、独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、およびC1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)の中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R200は、C2〜C10アシル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびC1〜C6アルキルスルホニルアミノの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換Ct〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
nは、0、1または2である)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが本明細書において提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレンであり;
Rdは、−OH、または−NH−C(O)−Reであり;
Rcは、HまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン、またはC1〜C4ハロアルキルであり;
Reは、C1〜C6アルキル、アリール、またはヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基である)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、−X250a−Y250−X250b−または−X250b−Y250−X250aであり、式中、
X250aは、結合、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Y250は、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NR45−、−NH−、−NHC(O)−、−NR45C(=O)−、−NR45C(=O)NR45−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR45−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−NR45SO2−、−SO2NH−、−SO2NR45−、−C(R45)=NO−、−CH=NO−、−ON=CH−、ヘテロアリール、アリール、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NR45C(=O)O−または−OC(=O)NR45−であり;
X250bは、結合、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
式中、各R45は、独立して、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニルの中から選択され;
Reは、C1〜C6アルキル、アリール、およびヘテロアリールの中から選択される置換または非置換の基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルである)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C1〜C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ヘテロアルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Rfは、置換または非置換C2〜C6アルキニルであり;
Rs is H、またはC2〜C10アシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルである)
の化合物、および医薬として活性なその代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または薬学的に許容され得るプロドラッグが提供される。
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−メチル−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物1);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−メチル−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物2);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4)アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物3);
2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物4);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物5);
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物6);
2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{2−[(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−カルボニル]エテニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物7);
2−(2,4−ジクロロ6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロピル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物8);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロピル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物9);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−(4−フルオロフェニル)−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物10);
2−(3−フルオロ−6−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−(4−メトキシフェニル)−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物11);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(4−フルオロフェニルメチル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物12);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(シクロプロピルメチル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物13);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[4−(シクロプロピル)−4−オキソ−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物14);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−メチル−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物15);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−トランス−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物16);および
2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−オキソ−1−シス−フェニル1λ5−ホスフィナン−4−イル)−カルボニルアミノ]プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物17)
と命名される。
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物18);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物19);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(4−クロロフェニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物20);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物21);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物22);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物23);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物24);
2−(3−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物25);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物26);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物27);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(2,6−ジクロロフェニルメチル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物28);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−フェニルスルホニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物29);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物30);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物31);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(N,N−ジメチルアミノスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物32);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−エチルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物33);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(イソプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物34);
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−(エチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物35);および
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−イソプロピルカルボニルピペラジン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物36)
と命名される。
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[2−(フェニルスルホニル)−エテニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物37);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[1−(フェニルカルボニルオキシ)−プロプ−2−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物38);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[1−(フェニルカルボニルオキシ)−2,2−ジフルオロブチニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物39);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−2−(N−フェニルメチル−[1,2,3]トリアゾル−4−イル)−エチル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物40);
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−(1−ヒドロキシ3−フェニルプロプ−2−イン−1−イル)−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物41)
と命名される。
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチル−N−(プロプ−2−イニル)アミノ)プロプ−1−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物42);および
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(N−メチル−N−(プロプ−2−イニル)アミノ)プロプ−1−エニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物43)
と命名される。
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒドキシム(化合物44);
安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物45);
4−(N,N−ジメチルアミノ)−安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物46);
ピリジン−2−カルボン酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物47);
ピリジン−3−カルボン酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物48);および
2−メトキシ安息香酸[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イルメチレン]−ヒドラジド(化合物49)
と命名される。
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,7−ジメチル−6−{2−[4−(4−フルオロ(flouro)フェニル)−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物50);および
(S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,7−ジメチル−6−{N−[1−(フェニルスルホニル)ヘキス−1−エン−3−イル]−アミノ−2−オキソエチル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(化合物51)
と命名される。
(a)構造34:
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に置換された アルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている
Yaは、−NR1aR1b、−OR1c、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)−C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR6、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している;
R1cおよびR1dは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−(A18)−C(O)NR50aR50bであり;
A18は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;ならびに
R50aおよびR5Obは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキレンは、単独またはR1a、R1b、R1cおよびR1d内の別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(A1)−C(O)NR12aR12bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびR12bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R13aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−(A5)−S(O)0〜2R53、−(A5)−N(R54)2、−(A5)−OR55、−(A5)−OC(O)R53、−(A5)−C(O)R53、−(A5)−C(O)OR55、−(A5)−C(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)R53、−(A5)−S(O)2N(R54)2、−(A5)−NR54S(O)2R53、−(A5)−OC(O)N(R54)2、−(A5)−NR54C(O)OR55、または−(AS)−NR54C(O)N(R54)2であり;
A5は、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R53は、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R54は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R55は、水素またはR53であり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、単独またはR3内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている)
のカルボン酸(またはその塩または活性化されたその酸誘導体)と反応させ、式I(b):
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
Yaは、−NR1aR1b、−ORIc、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)−C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR6、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している;
R1cおよびR1dは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−(A18)−C(O)NR50aR50bであり;
A18は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;ならびに
R50aおよびR5Obは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキレンは、単独またはR1a、R1b、R1cおよびR1d内の別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R150aはR2aであり、R150bはR2bであり;
またはR150aはR2bであり、R150bはR2aであり;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(A1)−C(O)NR12aRl2bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびRl2bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R13aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R2bは、−X2a−Y2−X2b−Q2であり、式中、
X2aは、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
Y2は、結合、−O−、−S(O)n、(式中、n1は、0、1または2である)、−C(O)−、−NR45−、−NR45C(O)−、−NR45C(O)NR45−、−NR45C(=NR45)NR45−、−C(O)NR45−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R45)N=CR74−、−NR45SO2−、−SO2NR45−、−C(R74)(=NO)−、−C(R74)=NNR45−、−C(R74)=NNR45C(O)−、−C(R74)=NNR45C(O)NR45−、−NR45C(O)O−または−OC(O)NR45−であり;
式中、R45は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R74は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
ここでこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY2内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
X2bは結合であり;および
Q2は、水素、シアノ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールである)
の中間体その塩と反応させ、式I(e):
Jは、−O−、−S−または−NR5−であり;式中、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、またはジアルキルアミノスルホニルであり;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはJ内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
Yaは、−NR1aR1b、−OR1c、または−SR1dであり、式中、
R1aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アシル、−C(O)N(R7)2、−(A1)−C(O)NR8aR8b、−SO2R6、−(A1)−SO2R6、−SO2N(R7)2、−(A1)−SO2N(R7)2、−C(O)OR6、−(A1)−C(O)OR33、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
式中、各R7は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択され;
A1は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R8aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R8bは、水素またはR8aであり;
R6は、任意選択的に飽和されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R33は、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR1a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R1bは、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル.、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R1aおよびR1bは、これらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している;
R1cおよびR1dは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−(A18)−C(O)NR50aR50bであり;
A18は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;ならびに
R50aおよびR50bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)であり;
ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキレンは、単独またはR1a、R1b、R1cおよびR1d内の別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R2aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に置換されたフェニル、シアノ、任意選択的に置換されたフェニル、ヘテロアリール、−NR14aR14b、−(A1)−NR12aR12b、−NR13aC(O)R13b、−(A1)−NR13aC(O)R13b、−C(O)NR14aR14b、または−(A1)−C(O)NR12aRl2bであり;
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキレンは、単独またはR2a内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R12aは、飽和アルキル、飽和アルケニル、飽和アルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;およびR12bは、水素またはR12aであり;
R14aおよびR14bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、またはアルケニルオキシであり;
R13aは、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、R13bは、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シアノアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシクロアルキルであり;
R3は、−X3a−Y3−X3b−Q4であり、式中、
X3aは、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている、
Y3は、−C(O)−または−NR51−であり、式中、R51は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、このアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独またはY3内の別の基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている、
X3bは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクロアルキレンである、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、独立して、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている、ならびに
Q4はZである、ここで、Zは、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(Y10aR60a)(Y10bR60b)、−P(=E)(Y10eR60a)(Z10R61)、または環の一員が−P(=E)(R100)−である任意選択的に置換された環系であり;
Eは、酸素またはイオウであり;
Y10aおよびY10bは、独立して、単結合、−O−、−S−または−NR62a−であり、式中、R62aは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、−O−、−S−または−NR62a−であるである場合、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R60aおよびR60bは、Y10aまたはY10bがそれぞれ、単結合である場合、独立して、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
Y10eは、−O−、−S−または−NR62a−であり;
Z10は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−O−、−S−または−NR62a−であり;
R61は、水素、アシル、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであるか;または
R61は、−P(=E)(Y10aR60a)(Y10bR60b)であり;
R100は、リン原子からX1bへの単結合であるか、またはR100は、ハロ、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、任意選択的に置換されたフェニル、任意選択的に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−OR101、または−NR102aRI02bであり;
ここで、R100内のこのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、単独または別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して、1、2、3、4または5個のハロで任意選択的に置換されている;
R101は、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、または任意選択的に飽和されたアルキニルであり;
R102aおよびR102bは、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;
X2aは、結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、ここで、このアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、1、2、3、4または5個のハロまたは1または2個のヒドロキシで任意選択的に置換されている;
ならびにY’は、−OH、−NHR18、または−C(O)NHR22であり、式中、R18およびR22は、独立して、水素、任意選択的に飽和されたアルキル、任意選択的に飽和されたアルケニル、任意選択的に飽和されたアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシである)
の中間体またはその塩と反応させ、式I(f):
の化合物を得ること
;および
(a)任意選択で、この化合物の個々の異性体を分離すること;
(b)任意選択で、上記工程(a)または(b)で形成された生成物の酸付加塩を形成すること;
(c)任意選択で、上記工程(a)または(b)で形成された生成物の遊離塩基を形成すること;
(d)任意選択で、J、Ya、および上記工程(a)、(b)、(c)、(d)または(e)で形成された生成物の基のいずれかを修飾すること
を含む。
チロシンキナーゼの活性を阻害する本明細書において提供される化合物(例えば、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)など)は、当業者に知られた標準的な合成手法を用いて、または当該技術分野で知られた方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて用いて合成され得る。さらなる手引きとして、下記の合成方法もまた利用され得る。
用語「保護基」は、反応性部分の一部または全部をブロックし、保護基が除去されるまで、かかる部分(group)が化学反応に関与するのを妨げる化学部分をいう。各保護基は、異なる手段で除去可能であることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、示差的除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、Cbz基(これは、水素化分解によって除去可能である)およびFmoc基(これは、塩基不安定性である)で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ反応性部分およびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、酸不安定性基、例えば、t−ブチルカルバメートまたは酸と塩基の両方に安定であるが加水分解により除去可能なカルバメートによってブロックされたアミンの存在下で、塩基不安定性基、例えば限定されないが、メチル、エチルおよびアセチルなどによってブロックされ得る。
特定のある実施形態では、本明細書において、本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤化合物の作製方法および使用方法を提供する。特定のある実施形態において、本明細書に記載の化合物は、下記の合成スキームを用いて合成され得る。以下に記載するものと同様の方法論を用い、適切な択一的出発材料の使用により、種々の化合物が合成され得る。
スキームI.
構造31のアリルアミンは、さまざまなカルボン酸とカップリングされ得、アミドが得られる。スルホンアミドおよび尿素化合物もまた、構造31のアリルアミンを用いて調製され得る。
および塩基(典型的には、3当量)(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど)の存在下、および任意選択で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で行なわれる。
構造40アミドは、構造9のカルボン酸を構造31のアミンと反応させることにより調製され得る。この反応は、カップリング剤(例えば、
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(登録商標))、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O−(7−アザベントリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、または1,3−ジシクロヘキシル−カルボジイミド(DCC)など)の存在下、および塩基(典型的には、3当量)(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリンなど)の存在下、および任意選択で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で行なわれる。あるいはまた、構造9のカルボン酸を、まず、塩化チオニルまたは塩化オキサリルでの処理によって酸塩化物に変換し、次いで、構造31のアミンとカップリングさせる。
本明細書に開示の化合物は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)および式(VI)の中から選択される構造を有する。本明細書に記載の化合物に言及する場合、特に記載のない限り、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IV)、式(V)および式(VI)の化合物が含まれることは理解されよう。
用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、本明細書で用いる場合、疾患または病状の症状を軽減、軽減または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の原因となる代謝性の原因を改善または予防すること、疾患または病状を抑制すること、例えば、疾患または病状を阻止すること、疾患または病状を緩和すること、疾患または病状の退行を引き起こすこと、疾患または病状によって引き起こされる状態を緩和すること、あるいは疾患または病状の症状を予防的および/または治療的のいずれかで抑止することを包含する。
治療的使用のための「有効量」は、過度に有害な副作用なく、疾患症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量の段階的増大試験などの手法を用いて決定され得る。用語「治療有効量」には、例えば、予防有効量が包含される。本明細書に開示の化合物の「有効量」は、過度に有害な副作用なく、所望の薬理学的効果または治療的改善が達成されるのに有効な量である。「有効量」または「a治療有効量」は、投与される化合物の代謝、被験体の年齢、体重、全般的な体調、治療対象の状態、治療対象の病状の重症度、および処方する医師の判断における多様性のため、被験体ごとに異なり得ることは理解されよう。
本明細書に記載の組成物は、任意の慣用的な手段、例えば、限定されないが、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、または筋肉内)、口腔内、鼻腔内、経直腸または経皮投与経路による被験体への投与ために製剤化され得る。本明細書で用いる場合、用語「被験体」は、動物、好ましくは、哺乳動物(ヒトまたは非ヒトを含む)を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、互換的に用いることがあり得る。
これらの物質の混合物が挙げられる。
Aquateric(FMC)は、水性ベースの系であり、1μmの粒子を有する噴霧乾燥CAP偽ラテックス(psuedolatex)である。Aquateric中の他の成分としては、pluronics、Tweens、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられ得る。他の好適なセルロース誘導体としては、酢酸トリメリット酸セルロース(Eastman);メチルセルロース(Pharmacoat、Methocel);ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP);ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート(HPMCS);および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、AQOAT (Shin Etsu))が挙げられる。その性能は、置換の程度および型に基づいて異なり得る。例えば、HPMCP(HP−50、HP−55、HP−55S、HP−55Fなどの)等級が好適である。その性能は、置換の程度および型に基づいて異なり得る。例えば、適当な等級の酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、限定されないが、AS−LG(LF)(これはpH5で溶解する)、AS−MG(MF)(これはpH5.5で溶解する)、およびAS−HG(HF)(これは高pHで溶解する)が挙げられる。これらのポリマーは、顆粒剤、または水性分散液用の微粉末として提供される。
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第4,476,116号、同第5,116,817号および同第6,391,452号(これらは各々、引用により本明細書に具体的に組み込まれる)に記載されている。これらのおよび当該技術分野でよく知られた他の手法に従って調製される本明細書において提供される化合物を含む製剤は、ベンジルアルコール、または当該技術分野で知られた他の適当な保存剤、フルオロカーボンおよび/または他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製される。例えば、Ansel、H.Cら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第6版(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適当な無毒性の薬学的に許容され得る成分を用いて調製される。これらの成分は、経鼻投薬形態の調製の当業者にはわかり、これらの一部は、当該技術分野の標準的な参考文献であるREMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY、第21版、2005を見るとよい。適当な担体の選択は、所望される経鼻投薬形態(例えば、液剤、懸濁剤、軟膏またはゲル剤)の厳密な性状に高度に依存する。経鼻投薬形態は、一般的に、活性成分に加えて大量の水分を含む。少量の量他の成分、例えば、pH調整剤、乳化剤または分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、緩衝剤ならびに他の安定化剤および可溶化剤などもまた、存在させ得る。好ましくは、経鼻投薬形態は、鼻の分泌物と等張性であるのがよい。
本明細書に記載の化合物と適当な粉末基剤(例えば、ラクトースまたはデンプンなど)との粉末剤混合物を含有する、一例にすぎないがゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化され得る。
本明細書に開示の化合物を含む口腔内製剤は、当該技術分野で知られたさまざまな製剤を用いて投与され得る。例えば、かかる製剤としては、限定されないが、米国特許第4,229,447号、同第4,596,795号、同第4,755,386号、および同第5,739,136号(これらは各々、引用により本明細書に具体的に組み込まれる)が挙げられる。また、本明細書に記載の口腔内投薬形態は、さらに、投薬形態を口腔内粘膜に付着させる機能も果たす生体腐食性(加水分解性)ポリマー担体を含むものであり得る。口腔内投薬形態は、所定の期間にわたって徐々に腐食し、本質的にこの期間中、本明細書に開示の化合物の送達がもたらされるように作製される。口腔内薬物送達では、当業者には認識されるように、経口薬物投与に見られる不都合、例えば、低速吸収、胃腸管内に存在する体液による活性薬剤の分解および/または肝臓内での初回通過不活化などが回避される。生体腐食性(加水分解性)ポリマー担体に関して、所望の薬物放出プロフィールが障害されず、また、本明細書に開示の化合物および口腔内投薬単位内に存在し得る任意の他の成分と適合性である限り、事実上任意のかかる担体が使用され得ることは認識されよう。一般的に、このポリマー担体は、口腔内粘膜の湿った表面に付着する親水性(水溶性および水膨潤性)ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー(co)、例えば、「カルボマー」として知られるもの(Carbopol(登録商標)、これは、B.F.Goodrichから入試され得、かかるポリマーの一例である)が挙げられる。他の成分もまた、本明細書に記載の口腔内投薬形態に組み込まれ得、限定されないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、フレーバー剤、着色剤、保存剤などが挙げられる。口腔内または舌下投与には、この組成物は、慣用的な様式で製剤化される錠剤、ロゼンジ剤またはゲル剤の形態が採用され得る。
本明細書に記載の経皮用製剤は、当該技術分野で報告されているさまざまなデバイスを用いて投与され得る。例えば、かかるデバイスとしては、限定されないが、米国特許第3,598,122号、同第3,598,123号、同第3,710,795号、同第3,731,683号、同第3,742,951号、同第3,814,097号、同第3,921,636号、同第3,972,995号、同第3,993,072号、同第3,993,073号、同第3,996,934号、同第4,031,894号、同第4,060,084号、同第4,069,307号、同第4,077,407号、同第4,201,211号、同第4,230,105号、同第4,292,299号、同第4,292,303号、同第5,336,168号、同第5,665,378号、同第5,837,280号、同第5,869,090号、同第6,923,983号、同第6,929,801号、および同第6,946,144号(これらは各々、引用によりその全体が具体的に本明細書に組み込まれる)が挙げられる。
筋肉内、皮下または静脈内注射に適した、本明細書に開示の化合物を含む製剤は、生理学的に許容され得る滅菌水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤またはエマルジョン剤、および滅菌注射用液剤または分散剤に再構成するためのの滅菌粉末剤を含むものであり得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモホールなど)、適当なその混合物、植物油(オリーブ油など)および注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)が挙げられる。例えば、コーティング(例えば、レシチンなど)の使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性が維持され得る。また、皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加剤を含有するものであり得る。微生物の増殖の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。また、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいことがあり得る。注射用医薬形態の長期吸収は、薬剤遅延吸収体、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
特定のある実施形態において、医薬化合物の送達系、例えば、リポソームおよびエマルジョン剤などが使用され得る。特定のある実施形態では、本明細書において提供される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリアクリルアミド、オイリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランの中から選択される粘膜付着性ポリマーを含むものであり得る。
本明細書に記載の化合物は、チロシンキナーゼ活性(例えば、Btk活性など)の阻害、または少なくとも部分的にBtk活性の阻害の恩恵を被り得る疾患または病状の治療のための医薬の調製に使用され得る。また、その必要がある被験体において、本明細書に記載の任意の疾患または病状を治療するための方法は、少なくとも1つの本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るN−オキシド、医薬として活性な代謝産物、薬学的に許容され得るプロドラッグ、または薬学的に許容され得る溶媒和物を含有する医薬組成物を、治療有効量で前記被験体に投与することを伴う。
本明細書に記載のチロシン阻害剤組成物はまた、治療対象の病状に対する治療的価値で選択される他のよく知られた治療的試薬との組み合わせで使用され得る。一般に、本明細書に記載の組成物は、併用療法が使用される実施形態では、他の薬剤は同じ医薬組成物で投与されてはならず、異なる物理的および化学的特性のため、異なる経路で投与され得ない。投与様式および同じ医薬組成物での投与の妥当性の決定は、可能な場合は、充分、当業者である医師の知識の範囲内である。初期投与は、当該技術分野で知られた確立されたプロトコルに従って行なわれ得、次いで、観察された効果に基づいて、投薬量、投与様式および投与期間が、当業者である医師によって修正され得る。
当業者には、治療有効投薬量は、この薬物が併用治療に使用される場合は、異なり得ることがわかるであろう。併用治療レジメンにおける使用のための薬物および他の薬剤の治療有効投薬量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム(metronomic)投薬の使用、すなわち、毒性副作用を最小限に抑えるためにより高頻度に低用量を提供することは、広く文献に報告されている。併用治療には、さらに、患者の臨床的管理を補助するために種々の時点で開始および終了する周期的治療が含まれる。
本明細書に記載の治療的適用における使用のため、キットおよび製品もまた本明細書において記載する。かかるキットは、1つ以上の容器、例えば、バイアル、チューブなどを受けるように区分された担体、パッケージまたは容器を含むものであり得、この容器は各々、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。容器は、さまざまな材料、例えば、ガラスまたはプラスチックなどで形成されたものであり得る。
自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患を治療するための薬剤
被験体が、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に苦しんでいるか、またはこの疾患に苦しむリスクのある被験体である場合、チロシンキナーゼ阻害剤化合物は、下記の治療用薬剤:免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸エステル、またはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン)、非ステロイド系抗炎症性薬(例えば、サリチレート、アリールアルカノール酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、およびキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド)、Cox−2特異的阻害剤(例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレエート、オーロフィン(aurofin)、スルファサジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、TNF−α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β−拮抗薬、テオフィリン、または抗コリン作用薬の1種類以上と任意の組み合わせで使用され得る。
被験体が、B細胞増殖性障害(例えば、プラスマ細胞骨髄腫)に苦しんでいるか、またはこの障害に苦しむリスクのある被験体である場合、被験体(subjected)は、チロシンキナーゼ阻害剤化合物と1種類以上の他の抗癌剤との任意の組み合わせで治療され得る。好ましい実施形態において、抗癌剤の1種類以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、限定されないが、以下:ゴシフォール(gossyphol)、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、オールトランス−レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フィアボピリドール(fiavoピリドール)、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11−7082、PKC412、またはPD184352、TaxolTM(「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を増強および安定化することにより作用する抗癌薬である)、およびTaxolTMの類縁体(TaxotereTMなど)の任意のものが挙げられる。共通の構造特徴として基本タキセン骨格を有する化合物もまた、安定化された微小管のため細胞をG2−M期で停止させる能力を有することが示されており、本発明の化合物との組み合わせで癌の治療に有用であり得る。
被験体が、血栓塞栓症性障害(例えば、脳卒中)に苦しんでいるか、または害障害に苦しむリスクのある被験体である場合、被験体は、チロシンキナーゼ阻害剤化合物と1種類以上の他の抗血栓塞栓症性薬剤との任意の組み合わせで治療され得る。抗血栓塞栓症性薬剤の例としては、限定されないが、以下:血栓溶解剤(例えば、アルテプラーゼ アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノゲンアクチベータ)、ヘパリン、チンザパリン、ワーファリン、ダビガトラン(例えば、ダビガトランエテキシラート)、第Xa因子阻害剤(例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス(draparinux)、リバロキサバン、DX−9065a、オタミキサバン、LY517717、またはYM150)、チクロピジン、クロピドグレル、CS−747(プラスグレル、LY640315)、キシメラガトラン、またはBIBR 1048の任意のものが挙げられる。
中間体1:4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩
メチルホスホン酸ジクロリド(9.92g、74.6mmol)をTHF(75mL)中に含む溶液を、−78℃にて、臭化ビニルマグネシウム含有THF(175mL、1.0M)(これは、4時間かけて滴下漏斗によって添加した)で処理した。この溶液を0℃まで昇温させ、飽和NH4Clでクエンチした。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、1:1のTHF/酢酸エチルを用いて数回摩砕し、ジビニルメチルホスフィンオキシド生成物を抽出し、これを、さらに精製せずに直接使用した。
メチルジビニルホスフィンオキシド(10.73g、92.4mmol)およびベンジルアミン(11.6mL、106.3mmol)を1:1のTHF/水(250mL)中に含む溶液を、16時間還流加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2/エーテルから晶出させ、1−ベンジル−4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドが白色固形物として得られた(13.24g、64%)。
1−ベンジル−4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドwas をエタノール(100mL)に溶解した。1M HCl(100mL)をパラジウム担持炭素(10%、2.6g)とともに添加した。混合物をParr振盪器にて4時間50psiで水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、すべての溶媒を減圧除去した。生成物を高温エタノール(50mL)中で摩砕し、冷却し、その溶液をエーテル(300mL)で希釈した。白色結晶性固形物を濾過し、エーテル(2×50mL)、ヘキサン(2×50mL)で洗浄し、真空乾燥した。4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩が白色結晶性固形物として得られた(9.46g、94%)。
シンチレーションバイアルに、4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩(0.2g、1.18mmol)、カーボネート樹脂(1.0g、MP−カーボネート、Argonaut、2.5〜3mmol/g、Argonaut Technologies,Inc.、220 Saginaw Drive、Redwood City、カリフォルニア州 94063、USAから入手)、メタノール(2mL)、およびTHF(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。
フェニルホスホン酸ジクロリド(29mL、200mmol)を無水THF(600mL)に溶解した溶液を、−78℃まで冷却し、乾燥窒素雰囲気下で機械的に攪拌した。臭化ビニルマグネシウム(THF中1M、500mL)を、反応混合物の温度が絶対に−70℃を超えないようにゆっくりと添加した。この添加には2時間かけた。さらに1時間−78℃で攪拌後、この冷却反応混合物を、低温飽和NH4Cl(1L)中に直接注入した。混合物をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を1M NaOH、ブラインで洗浄し、次いで、Mg2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒エバポレーションによって、ジビニルフェニル−ホスフィンオキシド(26.8g、75%)が粘性の黄色油状物として得られ、これは、放置すると固化した。
ジビニルフェニル−ホスフィンオキシド(26.5g、149mmol)およびベンジルアミン(17.9mL、164mmol)を50%THF水溶液(400mL)に溶解し、窒素下で38時間加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2間に分配した。水相をもう1回CH2Cl2で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過および溶媒エバポレーションによって、29gの黄色油状物が得られ、これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH含有EtOAcで溶出)によって精製した。1−ベンジル−4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドが黄色固形物として得られた(25.5g、60%)。
1−ベンジル−4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(14.2g、49.8mmol)を無水EtOH(65mL)および1N HCl(50mL)に溶解した。パラジウム担持炭素(10%、2.0g)を添加し、混合物をParr振盪器にて50psiで60時間水素化した。セライトに通して濾過後、濾液を回転式エバポレーションに供し(rotovap)、残渣をエーテルを用いて摩砕すると、4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩がオフホワイト色固形物として得られた(11.40g、99%)。
臭化4−フルオロベンジル(25mL、0.20mol)をトリメチルホスファイト(35.9mL、0.30mol)の攪拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を110℃で6時間、次いで、90℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで、酢酸エチル(350mL)を添加した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(350mL)で、次いで飽和ブライン(2×350mL)洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0−35%アセトニトリル(酢酸エチル中)を溶離液として使用)によって精製すると、(4−フルオロ−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル(29.44g、135mmol、66%収率)が無色油状物として得られた。
ブロモトリメチルシラン(6.0mL、45.4mmol)を(4−フルオロ−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル(4.57g、20.95mmol)に滴下し、0℃まで冷却した反応フラスコ内で攪拌した。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、さらに1時間攪拌し、次いで、回転式エバポレーションによって濃縮して揮発性物質を除去すると、粗製(4−フルオロ−ベンジル)ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルが得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
(4−フルオロ−ベンジル)ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルに、25mLの乾燥塩化メチレン、12滴の乾燥DMFを添加した後、6mLの塩化オキサリル(68.3mmol)を滴下した。得られた溶液を一晩周囲温度で攪拌し、その際、ガスが発生した。反応物を回転式エバポレーションによって濃縮すると、5.2gの黄色ワックス状固形物が得られ、これを減圧蒸留によって精製すると、1.71g(37%)の4−フルオロベンジルホスホン酸ジクロリドが白色固形物として得られた。
4−フルオロベンジルホスホン酸ジクロリド(1.71g、7.82mmol)を10mLの乾燥THFに窒素雰囲気下で溶解し、−70℃まで冷却した。この攪拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム含有THF(18.3mL、1M)を滴下した。得られた溶液を30分間−70℃で攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液(100mL、2M)を0℃まで冷却し、高速攪拌し、この間、この冷却反応混合物を添加した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮すると、1.375gの(4−フルオロフェニルメチル)ジビニルホスフィンオキシド(6.55mmol、84%)が白色固形物として得られた。
ジビニル(4−フルオロフェニルメチル)−ホスフィンオキシド(0.719g、3.42mmol)およびベンジルアミン(0.45mL、4.11mmol)をTHF(15mL)と脱イオン水(15mL)の混合物に溶解した。反応混合物を82℃で22時間加熱した。反応が終了しなかったため、さらに0.04mLのベンジルアミンを添加し、反応混合物をさらに6時間90℃で加熱した。反応混合物を回転式エバポレーションによって濃縮し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮した。粗製生成物を1:1の酢酸エチル:ジクロロメタンに溶解し、シリカプラグに通した。次いで、生成物をシリカから、10%メタノール含有酢酸エチル溶液で溶出した。溶媒を回転式エバポレーションによって除去すると、0.84gの1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニルメチル)−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(2.65mmol、77%)が得られた。
1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニルメチル)−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドをエタノール(100mL)に溶解した。HCl水溶液(5.2mL、1M)および(and of)水(20mL)を添加した。この溶液を窒素流で脱気し、次いで、パラジウム担持炭素(10%、0.5g)を添加した。混合物をParr振盪器にて一晩60psiで水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、すべての溶媒を減圧除去した。生成物をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させると、0.659g(2.50mmol、93%)の4−(4−フルオロフェニルメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩が結晶性固形物として得られた。
ブロモメチル−シクロプロパン(26.00g、0.193mol)をトリイソプロピルホスファイト(35.9mL、0.30mol)に、周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を攪拌し、一晩還流加熱した(144℃の浴温度)。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで、酢酸エチル(350mL)を添加した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(350mL)で、次いで飽和ブライン(2×350mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって、次いで高真空下で濃縮すると、39.96gのシクロプロピルメチル−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(0.182 mol、94%収率)が無色油状物として得られた。
ブロモトリメチルシラン(43mL、0.326mol)を、5℃まで冷却した反応フラスコ内で攪拌下のシクロプロピルメチル−ホスホン酸ジイソプロピルエステル(18.00g、81.8mmol)に滴下した。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、3時間攪拌し、次いで、回転式エバポレーションによって濃縮すると、粗製シクロプロピルメチル−ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルが得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
工程2のシクロプロピルメチル−ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルに、乾燥塩化メチレン(100mL)、乾燥DMF(2mL)を添加し、次いで、塩化オキサリル(23.3mL、267mmol)を滴下した。得られた溶液を一晩周囲温度で攪拌した。反応物を回転式エバポレーションによって濃縮すると、16.03gの黄色ワックス状固形物が得られ、これを減圧蒸留によって精製すると、8.50gのシクロプロピルメチルホスホン酸ジクロリド(49.1mmol、60%)が白色固形物として得られた。
シクロプロピルメチル−ホスホン酸ジクロリド(8.43g、48.7mmol)を乾燥THF(70mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、-70℃まで冷却した。この攪拌溶液に、臭化ビニルマグネシウム含有THF(122mL、1M)を滴下した。得られた溶液を90分間−70℃で攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液(500mL、2M)を0℃まで冷却し、高速攪拌し、この間に、この冷却反応混合物を添加した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮すると、3.56gの(シクロプロピルメチル−ジビニルホスフィンオキシド(22.8mmol、47%)が白色固形物として得られた。
シクロプロピルメチル)−ジビニル−ホスフィンオキシド(3.56、22.8mmol)およびベンジルアミン(3.0mL、27.4mmol)を、THF(100mL)と脱イオン水(100mL)の混合物に溶解した。反応混合物を90℃で24時間加熱した。反応が終了しなかったため、さらにベンジルアミン(1.0mL、9.1mmol)を添加し、反応混合物をさらに6時間90℃で加熱した。反応混合物を回転式エバポレーションによって濃縮し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル中に溶解し、シリカプラグに通した。次いで、生成物をシリカからエタノールで溶出した。溶媒を回転式エバポレーションによって除去すると、4.835gの1−ベンジル−4−(シクロプロピルメチル)−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(18.38mmol、81%)がオフホワイト色結晶性固形物として得られた。
工程5の物質をエタノール(80mL)に溶解し、HCl水溶液(40mL、1M)を添加した。この溶液を窒素流で脱気し、パラジウム担持炭素(10%、1.0g)を添加した。混合物をParr振盪器にて一晩20psiで水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧除去した。生成物をメタノールに溶解し、ベンゼンを添加した。溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。生成物をエタノール/ジエチルエーテルから再結晶させると、3.526gの4−(シクロプロピルメチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩(16.83mmol、92%)が結晶性固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた200mL容の丸底フラスコに、クロロリン酸(phosphorochloridic acid)ジエチルエステル(17.25mL、120mmol)およびTHF(200mL)を添加した。混合物を−78℃まで冷却し、臭化シクロプロピルマグネシウム(200mL、THF中0.5M、100mmol)の溶液を、滴下漏斗を用いて30分間かけて滴下した。反応物を室温まで一晩ゆっくりと昇温させた。得られた透明な反応混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に注入し、分配した。生成物を水層からジエチルエーテル(1×100mL)で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。得られた黄色油状物を、真空蒸留(65〜75℃、500mTorr)によってさらに精製すると、シクロプロピルホスホン酸ジエチルエステル(9,025g、51%)が無色油状物として得られた。
攪拌バーを入れた250mL容の丸底フラスコに、シクロプロピルホスホン酸ジエチルエステル(9.03g、51mmol)を添加した。そのままの(neat)溶液を、氷水浴中への浸漬によって4℃まで冷却した。この高速攪拌溶液に、次いで、トリメチルシリルブロミド(20.1mL、152mmol)を、シリンジによってゆっくりと添加した。添加は発熱性であり、反応混合物は、穏やかに数分間、自己還流した。添加後、氷浴を室温まで昇温させ、反応物をさらに1.5時間攪拌した。次いで、すべての揮発性反応成分を真空除去すると、トリメチルシリルエステルが淡黄色油状物として得られ、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
塩化メチレン(75mL)およびDMF(200 μl)を、工程2の生成物に添加した(同じフラスコ内で)。塩化オキサリル(12.8mL、152mmol)を大気中に通気したこの攪拌反応混合物に滴下した。添加時、激しいガスの発生が観察され、これは数時間継続した。通気した反応混合物を一晩攪拌し、次いで、すべての揮発性成分を真空除去すると、暗褐色シロップ状物質が得られた。この粗製反応混合物を、バルブ−バルブ(bulb−to−bulb)蒸留(115℃、5.0トール)によってさらに精製すると、シクロプロピルホスホン酸ジクロリド(3.7g、45%)が淡黄色自由流動性油状物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた250mL容の丸底フラスコに、シクロプロピルホスホン酸ジクロリド(2.33g、14.7mmol)およびTHF(100mL)を添加した。この溶液を−78℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム(58.8mmol、THF中1.0M溶液)を15分間かけて滴下した。この溶液を−78℃で7時間攪拌し、次いで、まだ冷たい間に、飽和NH4Cl水溶液(200mL)に注入した。得られた溶液をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、シクロプロピルジビニル−ホスフィンオキシド(0.811g、39%)が淡褐色自由流動性油状物が得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
磁気攪拌バーを入れた100mL容の丸底フラスコに、シクロプロピルジビニルホスフィンオキシド(0.81g、5.7mmol)、THF(20mL)、水(20mL)およびベンジル(benyzl)アミン(0.73g、6.8mmol)を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、85℃まで16時間加熱した。THFを真空除去し、得られた曇った水溶液をDCMで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄色油状物が得られた。生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/HCCl3(0〜10%)で溶出)によってさらに精製すると、1−ベンジル−4−シクロプロピル[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(0.77g、54%)が淡黄色油状物として得られた。
500mL容のParr加圧フラスコに、1−ベンジル−4−シクロプロピル[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(0.77g、3.1mmol)、エタノール(50mL)、およびIN HCl水溶液(50mL)を添加した。この溶液に、次いでパラジウム担持炭素(10%w/w、0.4g)を添加し、フラスコを振盪しながら30psiまで加圧した。48時間後、触媒を濾過によって除去し、反応物を真空濃縮すると、ワックス状固形物が得られた。この粗製生成物をメタノール性HBF4溶液(5%v/v)に再溶解し、ジエチルエーテルの蒸気拡散によって24時間かけて晶出させた。得られた結晶を濾過によって単離すると、4−シクロプロピル[1,4]アザホスフィナン4−オキシドHBF4塩(0.12g、16%)が白色針状物質として得られた。
4−ブロモ−フルオロベンゼン(10.95g、62.57mmol)を、ジエチルホスファイト(8.86mL、68.8mmol)に周囲温度で添加した後、トリエチルアミン(9.6mL、68.8mmol)を添加した。得られた溶液を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(3.0g、2.6mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで、酢酸エチル(350mL)を添加した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム(350mL)で、次いで飽和ブライン(2×350mL)で洗浄した。粗製生成物を、真空蒸留(およそ98℃、0.6トール)によって精製すると、8.956gの4−フルオロフェニル−ホスホン酸ジエチルエステル(38.6mmol、94%収率)が無色油状物として得られた。
ブロモトリメチルシラン(15.3mL、0.116mol)を、0℃まで冷却した反応フラスコ内で攪拌下の4−フルオロフェニル−ホスホン酸ジエチルエステル(8.95g、38.58mmol)に滴下した。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、さらに1時間攪拌した。次いで、混合物を回転式エバポレーションによって濃縮すると、粗製4−フルオロフェニル−ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルが得られ、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2の4−フルオロフェニル−ホスホン酸ビス(トリメチルシリル)エステルに、
乾燥塩化メチレン(50mL)および乾燥DMF(1mL)を添加した後、塩化オキサリル(11.0mL、126mmol)を滴下した。得られた溶液を一晩周囲温度で攪拌した。反応物を回転式エバポレーションによって濃縮すると、10.02gの黄色ワックス状固形物が得られ、これを減圧蒸留によって精製すると、6.86gの4−フルオロフェニル−ホスホン酸ジクロリド(32.2mmol、83%)が黄色油状物として得られた。
4−フルオロフェニル−ホスホン酸ジクロリド(6.86g、32,2mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、-70℃まで冷却した。この攪拌溶液に、臭化ビニルマグネシウムをTHF(80.5mL、1M)中に含む溶液を滴下した。得られた溶液を90分間-70℃で攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液(500mL、2M)を0℃まで冷却し、高速攪拌し、この間に、この冷却反応混合物を添加した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮すると、5.214gの4−フルオロ−フェニル−ジビニルホスフィンオキシド(26.6mmol、83%)が白色固形物として得られた。
(4−フルオロフェニル)ジビニルホスフィンオキシド(1.50g、7.65mmol)およびベンジルアミン(1.05mL、9.57mmol)を、100mLのTHFと100mLの脱イオン水の混合物に溶解した。反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を回転式エバポレーションによって濃縮し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、回転式エバポレーションによって濃縮すると、2.52gの粗製生成物が得られた。粗製生成物を酢酸エチル中に含む溶液をシリカプラグに通すことにより、不純物を除去した。次いで、生成物をシリカから10%メタノール含有酢酸エチルで溶出した。溶媒を回転式エバポレーションによって除去すると、1.89g(6.24mmol、82%)の1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドが無色油状物として得られた。ESMS(m/z):(M+1)+ 実測値、304。
1−ベンジル−4−(4−フルオロフェニル)−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(工程5のもの)をエタノール(80mL)に溶解し、40mLの1N HCl水溶液を添加した。この溶液を窒素流で脱気し、次いで、パラジウム担持炭素(10%、1.0g)を添加した。混合物をParr振盪器にて一晩50psiで水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、2:1 エタノール:1N HClで洗浄し、すべての溶媒を減圧除去した。生成物をエタノールに溶解し、ベンゼンを添加し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。生成物をエタノールから再結晶させると、1.158g(4.64mmol、61%)の4−(4−フルオロフェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩が結晶性固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた1L容の丸底フラスコに、ジビニルメチル−ホスフィンオキシド(10g、86mmol)、O,O−マロン酸ジベンジル(27g、95mmol)、DMSO(400mL)、および炭酸カリウム(18g、130mmol)を添加した。この不均一な混合物を75℃まで加熱した。22時間後、分析HPLCで測定すると、反応は終了していた。反応物を室温まで冷却し、氷(500mL)上に注入し、EtOAc(3×100mL)中に抽出した。有機画分を回収し、1N HCl水溶液(2×125mL)、飽和重炭酸ナトリウム(1×100mL)、次いでブライン(3×125mL)で洗浄した。最後に、有機層を
クエン酸の水溶液(1N、50mL)で短時間洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると淡褐色シロップ状物質が得られた。この粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc(5%〜10%)で溶出)によってさらに精製すると、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸ジベンジルエステル(12g、35%)が透明な琥珀色に着色したシロップ状物質として得られた。
500mL容のParrフラスコに、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸ジベンジルエステル(23.0g、59.7mmol)を添加した。固形物を、エタノール(200mL)に完全に溶解させた。この溶液に、パラジウム担持炭素(10%、1.15g)を添加し、フラスコに水素ガス(48psi)を供給した。フラスコを振盪機により2.5時間攪拌した後、LC−MSで測定すると、出発材料は完全に消費されていた。大量の白色沈殿物が反応混合物中に存在した。水(100mL)およびメタノール(100mL)を添加してこの沈殿物を溶解させ、パラジウム担持炭素をセライトに通す濾過によって除去し、水/メタノール(1:1)で洗浄した。得られた濾液を真空濃縮して大部分のメタノールとエタノールを除去した。残留した水分を凍結乾燥によって除去すると、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸(12.68g、96%)が白色自由流動性粉末として得られた。
攪拌バーを入れた50mL容のマイクロ波加圧フラスコに、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸(0.25g、5.7mmol)および水(20mL)を添加し、懸濁液を得た。フラスコを密封し、60秒間かけて215℃まで加熱し、この時点で、圧力の急上昇が観察された。フラスコを室温まで放冷却し、次いで、通気して溶在CO2由来の圧力を解放した。得られた無色透明の溶液を凍結乾燥によって濃縮すると、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−カルボン酸が定量的収率で、シス/トランス異性体(約2:1;どちらが優位な異性体かは調べていない)の混合物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた1L容の丸底フラスコに、ジビニルフェニル−ホスフィンオキシド(8.34g、46.8mmol)、DMSO(240mL)、マロン酸ジベンジル(13.31g、46.8mmol)、およびK2CO3(9.7g、70mmol)を添加した。フラスコをプラスチックの栓で密封し、75℃まで2時間加熱し、次いで70℃まで冷却し、さらに14時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、1N HCl水溶液(300mL)中に注入し、EtOAc(3×100mL)中に抽出した。有機層を回収し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると暗褐色シロップ状物質が得られた。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM(0〜20%)で溶出)によって精製すると、1−オキソ−1−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸ジベンジルエステル(8.5g、39%)が淡褐色シロップ状物質として得られた。
500mL容のParrフラスコに、1−オキソ−1−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸ジベンジルエステル(8.5g、18mmol)、エタノール(250mL)、およびパラジウム担持炭素(10%、1.1g)を添加した。フラスコに水素(51psi)を供給し、振盪機において攪拌した。1時間後、バラスト(ballast)を50psiまで(40psiから)再供給し、振盪を一晩(14時間)継続した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空除去すると、1−オキソ−1−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸(1.8g、35%)が白色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた250mL容の丸底フラスコに、1−オキソ−1−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4,4−ジカルボン酸を添加した後、4N HCl(100mL)を添加した。フラスコに冷却器を取り付け、32時間、激しく還流加熱した。混合物を凍結および凍結乾燥させると、オフホワイト色固形物が得られ、これを1:1の水:MeCN(100mL)に再溶解し、濾過し、第2の時間量、凍結乾燥させると、粗製1−オキソ−1−フェニル−1λ5−ホスフィナン−4,4−カルボン酸が得られ、これを、さらに精製せずに直接使用した。
1L容の2口丸底フラスコに、2,6−ジクロロ3−ニトロベンゾニトリル(11.1g、51.1mmol)を添加した後、酢酸エチル(102mL)を添加した。フラスコに内部温度計および磁気攪拌バーを取り付け、氷浴中への浸漬によって5℃まで冷却した。メチルアミンを、この冷却反応混合物に40%水溶液(8.9mL、115mmol)として、激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を冷却下で、さらに3時間攪拌した後、さらにメチルアミン(1.8mL、23mmol)を添加した。反応容器を氷浴から取り出し、さらに1.5時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を、その直後にヘキサン(45mL)を添加し、得られたスラリーを15分間攪拌した。固形物を濾過によって回収し、水、続いてメタノールで洗浄すると、6−クロロ−2−メチルアミノ−3−ニトロ−ベンゾニトリル(10.49g、96%)が明黄色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに直接使用した。
磁気攪拌バーおよび内部温度計を備えた1L容の2口丸底フラスコに、カリウムterf−ブトキシド(5.0g、45mmol)およびジメチルスルホキシド(100mL)添加した。この高速攪拌懸濁液に、2−酢酸メチル(7.13g、49.5mmol)を5分間かけて滴下した。滴下を終了した後、混合物は透明でわずかに黄色であった。次いで、この反応混合物に、工程1の6−クロロ−2−メチルアミノ−3−ニトロ− ベンゾニトリル(8.6g、41mmol)を15分間かけて分割して添加した。反応混合物は、直ちに深い赤色に着色し、温度が40℃に上昇した。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液(100mL)に注入した。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、深い赤色の油状物が得られた。メタノール(40mL)を添加し、混合物を氷浴上で冷却下、1.5時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、冷メタノールで洗浄すると、2−(2−シアノ−3−メチルアミノ−4−ニトロ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(7.13g、40.6%)が黄色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
500mL容のParr加圧フラスコに、2−(2−シアノ−3−メチルアミノ−4−ニトロ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(7.13g、16.5mmol)をEtOAc(50mL)中の溶液として添加した後、10%パラジウム担持炭素(1.0g)を添加した。フラスコを真空下でパージし、次いで、水素ガス(50psi)を供給した。フラスコを室温でしばらく攪拌し、バラストを開放(open)した(注:発熱の可能性あり)。8時間後、TLC解析により、すべての出発材料が消費されたことが示された。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた溶液を濃縮すると、2−(4−アミノ−2−シアノ−3−メチルアミノ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(5.11g、77%)が灰色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネート(3.46g、17.0mmol)、THF(100mL)、および2−(4−アミノ−2−シアノ−3−メチルアミノ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(4.91g、17.0mmol)を、磁気攪拌バーを入れた250mL容丸底フラスコに添加し、反応物を室温で攪拌した。2時間後、酸化第二水銀(4.04g、18.7mmol)を添加し、反応物をさらに14時間攪拌した。得られた褐色スラリーをセライトに通して濾過し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕すると、2−[4−シアノ−2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(4.2g、54%)が灰色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
25mL容の丸底フラスコに、2−[4−シアノ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.258g、0.562mmol)および攪拌バーを加えた。水(3mL)、氷酢酸(3mL)および濃硫酸(3mL)を合わせ、丸底フラスコに添加し、その間、まだ高温(60℃)であった。フラスコをプラスチックの栓で密封し、100℃の油浴内で加熱した。2時間後、フラスコを油浴から取り出し、室温で一晩攪拌した。この透明な溶液を、次いで氷上に注入し、濃水酸化アンモニウムで中和した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール中に再懸濁し、濾過した。得られた固形物を、濾液が無色になるまでメタノールで洗浄すると、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.106g、46%)が淡灰色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
攪拌バーを入れた200mL容の丸底フラスコに、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(2.4g、6.2mmol)、二酸化セレン(2.0g、18mmol)およびジオキサン(150mL)を添加した。フラスコに冷却器を取り付け、4.5時間加熱還流した。次いで、反応物を加熱から外し、室温まで放冷した。わずかに不透明な溶液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタン:メタノール(9:1)で洗浄した。この溶液を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタンを用いて摩砕すると、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(1.8g、72%)が褐色がかった黄色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
攪拌バーを入れた50mL容の丸底フラスコに、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(0.415g、1.03mmol)およびTHF(12mL)を添加した。反応混合物を−78℃まで冷却した。この攪拌懸濁液に、臭化ビニルマグネシウム(5mL、THF中1M、5mmol)を一度に添加した。この溶液を、1時間かけて−30℃まで徐々に昇温させた。さらに臭化ビニルマグネシウム(3mL、THF中1M、3mmol)を添加し、反応混合物を、1.5時間かけて0℃までさらに昇温させた。この冷却反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機画分を回収し、ブライン(3×25mL)で洗浄し、濃縮した。得られた固形物を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン(0〜100%)で溶出)によってさらに精製すると、2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.175g、40%)が淡黄色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた100mL容の丸底フラスコに、2−(2,6−ジクロロ フェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.175g、0.409mmol)、THF(5mL)、トリエチルアミン(60 μL、0.43mmol)および無水酢酸(1mL)を添加した。次いで、この攪拌懸濁液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.016mmol)を添加した。反応混合物は、1分間で透明になり、TLC解析によって、すべての出発材料が消費されたことが示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン(0〜10%)で溶出)によってさらに精製すると、酢酸1−[2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(0.168g、87%)が淡黄色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた50mL容の丸底フラスコに、Pd2(dba)3(38mg、42μmol)、トリフェニルホスフィン(52mg、200μmol)およびTHF(6.6mL)を添加した。得られた溶液を窒素下で20分間攪拌した後、酢酸1−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(0.288mg、0.664mmol)を添加した。得られた赤色溶液を20分間攪拌し、次いで、アジ化ナトリウム(47mg、0.72mmol)を水溶液(0.6mL)として添加した。フラスコをプラスチックキャップで密封し、60℃まで3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリフェニルホスフィン(165mg、0.63mmol)を添加した。室温で7時間攪拌後、水酸化アンモニウムを添加し(0.7mL)、反応物をさらに12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH:HCCl3(10〜40%)で溶出)によって精製すると、7−(3−アミノ−プロペニル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オンが得られた。
ガラス製シンチレーションバイアルに、2−(4−アミノ−2−シアノ−3−メチルアミノ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.247g、0.854mmol)を添加した後、THF(5mL)および磁気攪拌バーを加えた。得られた溶液に、4−フルオロ−1−イソチオシアナト−2−メチル−ベンゼン(0.191g、1.14mmol)を添加し、この溶液を室温で48時間攪拌した。次いで、この溶液に、酸化第二水銀(0.222g、1.02mmol)を添加し、攪拌を室温で24時間継続した。次いで、この褐色懸濁液を、1/2インチ厚のシリカパッドに通して濾過し、THFで洗浄し、濃縮乾固した。得られた深い赤色固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(0%〜100%)で溶出)によってさらに精製すると、2−[4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.204g、56%)が深い赤色固形物として得られた。ESMS (m/z):(M+l)+ 実測値、423.
工程2
磁気攪拌バーを入れたガラス製シンチレーションバイアルに、2−[4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(0.204g、0.483mmol)を添加した。H2O(3.3mL)、氷酢酸(3.3mL)および濃硫酸(3.3mL)の新たに調製した混合物を、60℃でこのバイアルに添加した。バイアルをスクリューキャップ密封し、加熱ブロック内で100℃まで加熱した。2.5時間後、バイアルを室温まで放冷却し、さらに12時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷上に注入し、濃水酸化アンモニウムの添加によって中和した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、メタノールを用いた磨砕によってさらに精製すると、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.1188g、70 %)が淡灰色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた200mL容の丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(1.3g、3.7mmol)、二酸化セレン(1.23g、11.0mmol)およびジオキサン(100mL)を添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、油浴内で100℃まで5時間加熱した。次いで、フラスコを室温まで冷却し、混合物をセライトブラグに通して濾過し、10%MeOH/DCMで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、得られた褐色固形物を、冷DCMを用いた磨砕によってさらに精製すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(1.11g、82%)が赤黄色固形物が得られた。
磁気攪拌バーを入れた100mL容の丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(0.750g、2.06mmol)を添加(added give)した後、THF(20mL)を添加した。この懸濁液を−78℃まで冷却し、次いで、臭化ビニルマグネシウム(16.5mmol、THF中1.0M)を5分間かけて添加した。反応混合物を2.5時間かけて−10℃まで昇温させた後、すべての物質が完全に溶解した。この冷却反応混合物を飽和(saturate)塩化アンモニウム水溶液(100mL)に注入し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機画分を回収し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.680g、84%)が橙色〜黄色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
磁気攪拌バーを入れた25mL容の丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(0.65g、1.7mmol)、THF(5mL)、トリエチルアミン(0.52g、5.1mmol)および無水酢酸(0.22g、2.2mmol)を添加した。次いで、この攪拌懸濁液に、DMAP(0.002g、0.02mmol)を添加した。1時間後、すべての反応(reation)成分が完全に溶解し、TLC解析で測定すると、反応は終了していた。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加し、この溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機画分を回収し、ブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(2%メタノール:DCMで溶出)によってさらに精製すると、酢酸1−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(0.404g、55%)が黄色固形物として得られた。
ガラス製シンチレーションバイアルに、4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド(100mg、0.75mmol)を添加した。別のガラス製バイアルに、トリス(ジベンジルアセトン)二パラジウム(28mg、0.031mmol)、トリフェニルホスフィン(30mg、0.12mmol)、およびTHF(2.5mL)添加した。得られた溶液を20分間攪拌し、次いで、酢酸1−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(0.270g、0.621mmol)を、THF(7.0mL)中の溶液として添加した後、TEA(0.90mL、12.2mmol)を添加した。得られた溶液のうち、2.4mL(0.15mmolの総アリル型アセテート)を、4−メチル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシドを入れたバイアルに移した。この溶液を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた固形物をMeCN(2mL)およびDMSO(2mL)に再溶解した。この溶液を濾過し、次いで、分取用逆相HPLC(0%〜100%MeCN:H2O+0.1%ギ酸)によって直接精製すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−メチル−4−オキソ−4λ5[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリンン−9−オン(32mg、42%)が淡黄色固形物として得られた。
250mL容の丸底フラスコに、2−(4−アミノ−2−シアノ−3−メチルアミノ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(10.8g、37.4mmol)、DMAP(228mg、1.87mmol)、およびTHF(80mL)を添加した。この溶液を、穏やかに加熱しながら、すべての物質が完全に溶解するまで攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、ほぼ20mLの最終容量とした。室温まで冷却後、4−フルオロ−1−イソチオシアナト−2−メチル−ベンゼン(9.36g、56.0mmol)を一度に添加し、攪拌を室温で12時間継続した後、TLC解析で測定すると、すべてのジアミンが、対応するチオ尿素に変換されていた。次いで、反応混合物に酸化第二水銀(12.15g、56mmol)を添加し、得られたスラリーを室温で攪拌した。スラリーは急速に黒色となり、これは、硫化第2水銀の形成を示す。1時間後、TLC解析で測定すると、反応は終了していた。シリカゲルをこの混合物に添加し、得られた粘度の高いスラリーをセライトパッドに通して濾過し、ある容量のEtOAcで数回洗浄した。この透明な濾液を濃縮すると、暗灰色固形物が得られた。この固形物にジエチルエーテルを添加し、不溶分を濾過によって単離すると、2−[4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(8.25g、52%)が白色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた500mL容の丸底フラスコに、2−[4−シアノ−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾル−5−イル]−2−メチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(8.25g、1.95mmol)を添加した後、水(25mL)、酢酸(25mL)および濃硫酸(25mL)の新たに調製した混合物を、60℃で添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、100℃の浴温度まで窒素雰囲気下で加熱した。5時間後、反応物を室温まで放冷し、さらに14時間攪拌した。次いで、混合物を氷上に注入し、15℃未満の温度を維持しながら、濃水酸化アンモニウムを注意深く添加することにより、やや塩基性のpHにした。生じた沈殿物を濾過によって単離し、ある容量の水で数回で洗浄した。次いで、固形物をメタノール中で1時間スラリー状にし、濾過した。単離された固形物を冷メタノールで、濾液が無色になるまで洗浄すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(6.11g、89 %)が淡灰色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた1L容の丸底フラスコに、ジオキサン(500mL)および水(16.5mL)を添加した。この溶液を55℃まで加熱し、二酸化セレン(8.6g、77mmol)を添加した。混合物を55℃で1時間攪拌し、その間、すべての二酸化セレンが溶解した。次いで、この溶液に、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6,7−トリメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オンを添加した。フラスコに還流冷却器を取り付け、得られたスラリーを115℃の浴温度まで加熱した。18時間後、さらに二酸化セレン(4.0g、36mmol)を添加し、攪拌を6時間継続した。反応混合物は暗赤色であり、フラスコの内側面は灰色の金属セレンで覆われていた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、セライトパッドに通して濾過し、10%MeOH/DCMで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、ガム質の赤色固形物が得られた。メタノール(50mL)を添加し、混合物を氷浴上で攪拌すると、その間に綿毛状の黄色沈殿物が形成された。この固形物を濾過によって単離し、冷メタノールで慎重に洗浄すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(3.90g、61%)が明黄色固形物として得られた。
磁気攪拌バーを入れた1L容の3ツ口丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−カルボアルデヒド(7.96g、21.9mmol)およびTHF(260mL)を添加した。得られたスラリーを−78℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム(175mL、THF中1.0M)を30分間かけて滴下した。混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで、−10℃まで30分間かけて昇温させ、さらに2時間−10℃に維持した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×200mL)中に抽出した。有機層を回収し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジヒドロ−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(7.8g、91%)が橙色〜黄色固形物として得られ、これを、さらに精製せずに使用した。
磁気攪拌バーを入れた500mL容の丸底フラスコに、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−(1−ヒドロキシアリル)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(7.8g、20mmol)、DCM(100mL)、TEA(3.0g、30mmol)、およびDMAP(25mg、0.2mmol)を添加した。この高速攪拌懸液に、室温で、無水酢酸(2.3g、23mmol)を添加した。TLC解析で測定すると、反応は10分後に終了した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を、さらなるDCM(100mL)で逆抽出した。合わせた有機画分をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、非晶質の橙色固形物が得られた。粗製生成物を5%MeOH/DCM(65mL)に再溶解した。この攪拌溶液にジエチルエーテル(200mL)を添加すると、明黄色沈殿物の形成がもたらされた。この攪拌懸濁液を塩/氷浴上で−5℃まで冷却し、次いで、濾過し、固形物を回収した。この固形物をジエチルエーテルで慎重に洗浄し、回収すると、酢酸1−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(6.94g、80.4%)が黄色粉末として得られた。
500mL容の丸底フラスコに、4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド塩酸塩塩(5.91g、25.6mmol)、MP−カーボネート樹脂(20g、2.9mmol/g)および水(200mL)を添加した。フラスコをプラスチックの栓で密封し、オービタルシェーカー上に12時間配置した。次いで、樹脂を、ガラスフリットを用いた(with though)濾過によって除去し、水(40mL)で洗浄すると、4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド遊離塩基が水溶液として得られた。
磁気攪拌バーおよび内部温度計を備えた500mL容の3ツ口丸底フラスコに、Pd2(dba)3・ΗCCl3 (0.476g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.383g、1.5mmol)、およびTHF(100mL)を添加した。得られたワインレッド色の溶液を、窒素雰囲気下で30分間攪拌した。次いで、この攪拌溶液に、固体の酢酸1−[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−7−イル]−アリルエステル(4.0g、9.2mmol)を1回で添加した。次に、4−フェニル−[1,4]アザホスフィナン4−オキシド遊離塩基(200mL、0.106 M)の水溶液を、滴下漏斗によって3分間かけてこの攪拌溶液に添加した。反応物の温度はすぐに24℃から29.5℃に上昇し、この温度で約20分間維持した。1時間後、反応混合物は室温まで冷却され、黄色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって単離し、水で、続いてジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケークをメタノール(150mL)に再溶解し、氷浴上で冷却した。この冷却溶液に、高速攪拌しながら、無水HCl(10mL、メタノール中1.25M)を添加した。次いで、この溶液を、攪拌しながら、ジエチルエーテル(600mL)を入れたフラスコに注入した。ペンタン(100mL)を添加した後、無水HCl(20mL、メタノール中1.25M)を添加した。得られた溶液をデカントすると、粗製生成物がガム状物質としてフラスコの側面に残留した。この物質をメタノール(100mL)に再溶解した。この攪拌溶液にジエチルエーテルを注入すると、黄色綿毛状の沈殿物が生じた。これを濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−[3−(4−オキソ−4−フェニル−4λ5−[1,4]アザホスフィナン−1−イル)−プロペニル]−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オンHCl塩(2.9g、52%)が得られた。
磁気攪拌バーを入れたシンチレーションバイアルに、7−(3−アミノ−プロペニル)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(68mg、173 μmol)を添加した後、ジメチルホルムアミド(DMF)(1.0mL)およびトリエチルアミン(TEA)(0.25mL)を添加した。別のシンチレーションバイアルに、1−メチル−1−オキソ−1λ5−ホスフィナン−4−カルボン酸(130mg、0.74mmol、シス/トランス異性体の混合物)、HATU(300mg、0.79mmol)、およびDMF(2.0mL)を添加した後、TEA(0.25mL)を添加した。この溶液を、大部分の固形物が溶解するまで超音波処理した。活性化エステルの溶液(1.0mL、またはほぼ半分)を、このアミン溶液に移し、2.5時間室温で攪拌した後、LC−MSで測定すると、出発材料は完全に消費されていた。反応混合物を水(0.5mL)の添加によってクエンチし、次いでTFAで酸性化した。混合物を濾過し(シリンジ膜フィルター)、逆相HPLCによって直接精製すると、2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニルアミノ)−1,6−ジメチル−7−{3−[(1−メチル−1−オキソ−ホスフィナン−4−イル)カルボニルアミノ]−プロペニル}−1,8−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−9−オン(24.9mg、26%)がシス/トランス異性体の混合物として得られた。
キナーゼ活性および化合物によるその阻害に好適なインビトロアッセイが知られている(例えば、KuzmicらAnal.Biochem.2000、286、45−50を参照のこと)。
実施例12a:非経口用組成物
注射による投与に適した非経口用医薬組成物を調製するため、本明細書に記載の化合物の水溶性塩100mgをDMSOに溶解し、次いで、10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した単位投薬形態に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するため、100mgの本明細書に記載の化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した経口用単位投薬形態(for)(硬質ゼラチンカプセル剤など)に組み込む。
口腔内送達用の医薬組成物(硬ロゼンジ剤など)を調製するため、100mgの本明細書に記載の化合物を、420mgの粉砂糖(1.6mLの薄いコーンシロップと混合)、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミントエキスと混合する。混合物を静かにブレンドし、鋳型に注入して口腔内投与に適したロゼンジ剤を形成する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するため、20mgの本明細書に記載の化合物を、50mgの無水クエン酸および100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した吸入送達用ユニット(ネブライザなど)に組み込む。
経直腸送達用の医薬組成物を調製するため、100mgの本明細書に記載の化合物を、2.5gのメチルセルロース(celluose)(1500mPa)、100mgのメチルバラベン(parapen)、5gのグリセリンおよび100mLの精製水と混合する。次いで、得られたゲル混合物を、経直腸投与に適した経直腸送達用ユニット(シリンジなど)に組み込む。
総重量2.5gの坐剤を、本明細書に記載の化合物(500mg)を2000mgのWitepsol(登録商標)H−15 (飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches−Nelson,Inc.、New York)と混合することにより調製する。
経表面ゲル剤医薬組成物を調製するため、100mgの本明細書に記載の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステートおよび100mLの精製アルコールUSPと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、経表面投与に適した容器(チューブなど)に組み込む。
眼科用液剤医薬組成物を調製するため、100mgの本明細書に記載の化合物を、0.9gのNaClを含有する100mLの精製水と混合し、0.2ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張性溶液を、眼科用投与に適した眼科用送達ユニット(点眼剤容器など)に組み込む。
Claims (26)
- 式(III)の化合物:
RaおよびRbは各々、独立して、H、ハロゲン、CN、NO2、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、およびC1〜C4アルコキシの中から選択され;
Tは、1,6−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,7−イレン、または1,7−ジメチル−9−オキソ−8,9−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−h]イソキノリン−2,6−イレンであり;
Lは、−X250a−Y250−または−Y250−X250aであり、式中、
X250aは、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C5〜C8シクロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
Y250は、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NR45−、−NH−、−NHC(=O)−、−NR45C(=O)−、−NR45C(=O)NR45−、−C(=O)NH−、−C(=O)NR45−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−NR45SO2−、−SO2NH−、−SO2NR45−、−C(R45)=NO−;−CH=NO−、−ON=CH−、ヘテロアリール、アリール、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、−NR45C(=O)O−または−OC(=O)NR45−であり;
式中、各R45は、独立して、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニルの中から選択され;
Mは、NまたはCHであり;
Wは、
Eは、酸素またはイオウであり;
R100は、ハロゲン、−OH、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、C1〜C4アルキル(フェニル)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、C1〜C4アルキル(ヘテロアリール)、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルケニルオキシ、C1〜C6アルキニルオキシ、または−NR102aR102bの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
Rl02aおよびRl02bは、独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、およびC1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)の中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R200は、C2〜C10アシル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルおよびC1〜C6アルキルスルホニルアミノの中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R350aは、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;
nは、0、1または2である)
、およびその医薬として活性な代謝産物、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る塩、または
薬学的に許容され得るプロドラッグ。 - 式中、
Y250が、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NH−、−NHC(=O)−、−NHC(=O)NH−、−C(=O)NH−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(=O)O−または−OC(=O)NH−であり;
EがOであり;および
R350aが、水素、置換または非置換C1〜C6アルキル、または置換または非置換C1〜C6ハロアルキルである、
請求項2に記載の化合物。 - 式中、
X250aが、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;および
nが1である、
請求項3に記載の化合物。 - 式中、
R100が、ハロゲン、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、C1〜C4アルキル(フェニル)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、およびC1〜C4アルキル(ヘテロアリール)の中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R200が、C2〜C10アシル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルの中から選択される任意選択的に置換された基である、
請求項5に記載の化合物。 - 式中、
R350aは水素であり;
Y250が、結合、−C(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−である、
請求項6に記載の化合物。 - 式(IIIc)の構造を有する、請求項8に記載の化合物。
- 式中、
Y250が、結合、−O−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−NH−、−NHC(=O)−、−NHC(=O)NH−、−C(=O)NH−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−NHSO2−、−SO2NH−、−NHC(=O)O−または−OC(=O)NH−であり;
EがOであり;および
R350aは、水素、または置換または非置換C1〜C6アルキルである
、請求項11に記載の化合物。 - 式中、
X250aが、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6ハロアルキル、置換または非置換C2〜C6アルケニル、置換または非置換C2〜C6ハロアルケニル、置換または非置換C2〜C6アルキニル、または置換または非置換C2〜C6ハロアルキニルであり;および
nが1である、
請求項12に記載の化合物。 - 式中、
R100が、ハロゲン、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、フェニル、C1〜C4アルキル(フェニル)、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C8シクロアルキル)、C2〜C8ヘテロシクロアルキル、C1〜C4アルキル(C2〜C8ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、およびC1〜C4アルキル(ヘテロアリール)の中から選択される任意選択的に置換された基であり;
R200が、C2〜C10アシル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル(C3〜C6シクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C2〜C6アルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1〜C10アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニルの中から選択される任意選択的に置換された基である、
請求項14に記載の化合物。 - 式中、
R350aは水素であり;
Y250が、−C(=O)−であり;および
X250aは、置換または非置換C1〜C6アルキルである
、請求項15に記載の化合物。 - 式(IIIb)の構造を有する、請求項17に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与のために製剤化される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 異種免疫の病状または疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1に記載のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 炎症性疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1に記載のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 癌の治療方法であって、前記治療を必要とする被験体に治療有効量の請求項1に記載のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 前記癌がB細胞増殖性障害である、請求項24に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または慢性リンパ性白血病である、請求項25に記載の方法。
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