JP2015518490A - Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 - Google Patents

Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2015518490A
JP2015518490A JP2015510281A JP2015510281A JP2015518490A JP 2015518490 A JP2015518490 A JP 2015518490A JP 2015510281 A JP2015510281 A JP 2015510281A JP 2015510281 A JP2015510281 A JP 2015510281A JP 2015518490 A JP2015518490 A JP 2015518490A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
cycloalkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015510281A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6469567B2 (ja
Inventor
チュー、シャオチァン
ワン、イーハン
シェークスピア、ウィリアム・シー
ホワン、ウェイ−シェン
ダルガーノ、ディビッド・シー
Original Assignee
アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
チュー、シャオチァン
ワン、イーハン
シェークスピア、ウィリアム・シー
ホワン、ウェイ−シェン
ダルガーノ、ディビッド・シー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド, チュー、シャオチァン, ワン、イーハン, シェークスピア、ウィリアム・シー, ホワン、ウェイ−シェン, ダルガーノ、ディビッド・シー filed Critical アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2015518490A publication Critical patent/JP2015518490A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6469567B2 publication Critical patent/JP6469567B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6521—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、下記一般式Ｉで示される化合物、薬剤組成物及びＥＧＦＲ発動性がんに罹患した患者の処置方法に関する。一般式Ｉにおいて、各可変記号の意味は明細書中に定義した通りである。【化３４３】

Description

本発明は細胞増殖の阻害用薬剤組成物及び阻害方法に関する。
非小細胞性肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者を対象とするヒトの臨床試験では、キナーゼ阻害剤のエルロチニブ及びゲフィチニブが有効であることが認められたが、ある下位群の患者だけであった。後になって、応答性の患者は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の遺伝子に或る変異を有することが確定した。ＥＧＦＲの変異形態はリガンド刺激を必要とせずに酵素的に活性である。このような変異形態はまたエルロチニブやゲフィチニブのようなキナーゼ阻害剤に特に感受性があり、これらの阻害剤はＥＧＦＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合サイトに競合的に結合する。そのような変異は科学文献に目録が掲載され、十分に説明されている。それらは既に広く記述がなされているように、前記キナーゼドメインに小欠失又は点変異を含んでいる。例えば、Sharma, Nat. Rev. Cancer 7:169 (2007) (アミノ酸７４７のフレーム内 (in-frame) 欠失を特徴とするｅｘｏｎ１９変異が変異の４５％を占め、Ｌ８５８Ｒ置換を生ずるｅｘｏｎ２１変異が変異の４０〜４５％を占め、残り１０％の変異はｅｘｏｎ１８及び２０に関連する); Sordella et al., Science 305:1163 (2004); 及び Mulloy et al., Cancer Res. 67:2325 (2007) を参照。
残念ながら、ＥＧＦＲ遺伝子の別の変異、例えば、Ｔ７９０Ｍ変異は、エルロチニブやゲフィチニブのような薬剤の有効性を低下させる。そのような変異は、Ｔ７９０Ｍ変異のあるがん細胞を持つがん患者における前記薬剤への耐性及び再発に結びつく。
最前線のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療法に耐性を付与してしまう変異を持つＥＧＦＲ発動性がん (EGFR-driven cancer) の処置には新たな治療法が求められている。特に、このようなゲフィチニブ耐性又はエルロチニブ耐性ＥＧＦＲ遺伝子を発現する細胞を阻害する新たな治療法は大いに有益なものとなろう。
本発明は、ＥＧＦＲ及びその医学的に顕著な変異形態を阻害する或る種の化合物の発見に関する。そのような変異体としては、タンパク質リガンドの不存在下で酵素学的に活性な変異ＥＧＦＲタンパク質、並びにＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブやゲフィチニブに耐性のあるＴ７９０Ｍ ＥＧＦＲ変異体のような変異体が挙げられる。意図した生物学的標的に対する望ましい選択性及び有利な薬学的特性を備えた本発明の化合物は、ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体の発現を特徴とするがん、特にエルロチニブもしくはゲフィチニブに耐性であるか、もしくは難治療性の症例、を治療するのに特に有利なものとなろう。
本発明は下記一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一般式(Ｉ)において、
Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
Ｒeは、ＨもしくはＮＨ2であり；
又はＲdとＲeが、それぞれが結合している環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を形成し、ここで形成された該５もしくは６員環はＲhで置換されており；ＲhはＣ1-4アルキル又はハロゲンであり；
Ｒgは、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり；
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換の５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、もしくはＣ1-4アルキルであり；
又は、Ｒg2とＲgは、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換５〜７員複素環を形成し；
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環であり；
環Ａ (一般式(Ｉ)では「Ring A」と表示、以下同じ) は下記から選ばれ、
Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含有する、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含む置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環であり；
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それらが結合している原子と一緒に、置換もしくは非置換の５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒa1は、Ｈ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；
ここでＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
又は、Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、独立してＮ及びＯから選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；
Ｒa2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又は４〜７員環複素環基であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ及び複素環基は非置換であるか、又は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、もしくはジＣ1-6アルキルアミノ基で置換され;
Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ又はＲ15であり；
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｗ１は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、又は次式のいずれかで示される基であり；
Ｒxは、ハロゲンであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり、ここで該アルキル及びヘテロアルキル基は独立してアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ16、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基又はヘテロアリールであり、ここでＲ9及びＲ10は、Ｈでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、これらの基は、ハロゲンでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、アルコキシル、ハロ(Ｃ1-4)アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり、ここでＲ11は、Ｈでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルコキシル、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、これらの基は、ハロゲンでない場合は１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、もしくは複素環基で場合により置換されていてもよく、ここで前記アルキル、アルコキシル、シクロアルキル及び複素環基は１もしくは２以上のアルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシル置換基で場合により置換されていてもよく；
又はＲ9とＲ11は、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成し；
Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ14は、ＲT又はＲWであり；
Ｒ15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、４〜７員複素環基、又はヘテロアリールであり、ここで各Ｒ15は、１もしくは２以上のハロゲン、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、ここで前記シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基は独立して、１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノもしくはシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、複素環基、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、又は−Ｎ−ジアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキルもしくは複素環基は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシル基で場合により置換されていてもよく；
ＲTは、Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ＲWは、ハロゲン、置換メチル、又は(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールから選ばれた、場合により置換されていてもよい基であり、ここで場合により置換されていてもよい(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、複素環基、置換複素環基、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ、場合により置換されていてもよい複素環基の場合、前記任意置換基はさらにヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれていてもよく；
ここで、
(ａ)本化合物は下記２つの化合物のいずれかではなく；
(ｂ)Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の少なくとも１つはＷ1であり；
(ｃ)本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)を含んでおり;そして
(ｄ)本化合物はさらに下記特徴の１又は２以上を有している：
・Ｒdがハロ(Ｃ3-5)シクロアルキルである;
・Ｒa2がハロゲン、置換アルキル、置換アルコキシ、又は場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基の置換基はハロゲン、アミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれる；
・Ｒa1が場合により置換されていてもよい４員複素環基である；
・Ｒa1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選ばれた１もしくは２以上の基で置換されている；
・Ｒa1が複素環基又は複素環−Ｏ−であり、ここでＲa1は、−ＯＨ、ハロゲン、４員複素環基、置換４員複素環基及びＲ18から選ばれた１又は２以上の基で置換されており、ここでＲ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ18は場合により置換されていてもよい；
・Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５員複素環を形成する；
・Ｒa2が場合により置換されていてもよい４〜７員複素環である；
・Ｒb4が−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒwである；
・Ｒg1が−ＯＲ2である；
・Ｒ9又はＲ10が、シクロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル又は−Ｃ(Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキルもしくは複素環置換基又は置換基部分は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシルで場合により置換されていてもよい；
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の１又は２以上は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり、ここでアルキル、複素環基、ヘテロアリールもしくはアリール置換基、又は置換基のアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリール部分は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、ＳＯ2アルキル、オキソ、複素環基、並びに１もしくは２以上のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアキアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ＳＯ2アルキル置換基で置換された複素環基、から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい；並びに
・Ｒ9とＲ11が、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成している。
特に指定しない限り、(ａ)各非環式アルキル基の炭素数は１〜６であり、各非環式アルケニルもしくはアルキニル基の炭素数は２〜８であり、各シクロアルキル及びシクロアルケニル基の炭素数は３〜１３であり、各シクロアルキニル基の炭素数は８〜１３であり、そして各ヘテロアルキル基はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選ばれた１〜４個のヘテロ原子に加えて７個までの炭素原子を含有する、分岐もしくは非分岐アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり；(ｂ)各複素環は５〜１４の環原子を有し、その１又は２以上、好ましくは１〜４原子がそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である非芳香族の環又は環系であり；(ｃ)各アリール基は６〜１４の環原子を含む芳香族の炭素環又は環系であり；そして(ｄ)各ヘテロアリール部分は、５〜１４の環原子を有し、その１又は２以上、好ましくは１〜４原子が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選ばれたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族の環又は環系である。
本発明の各種態様についての任意の置換基は、以下の豊富な実施例及び詳細な説明に例示されている。簡単に述べると、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル及び複素環部分に対して場合により置換可能な任意置換基としては、とりわけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲ2Ｒ3、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ2、＝ＮＮＨＣＯ2Ｒ2、＝ＮＮＨＳＯ2Ｒ2及び−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3)2が挙げられる。アリール及びヘテロアリール部分に対して場合により置換可能な任意置換基としては、とりわけ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、及びハロアルコキシが挙げられる。
置換基に対する上記定義及び制限しない選択肢は、以下にさらに詳しく説明し、例示するが、これらは、そうではないと特記する場合を除いて、以下のすべての置換基にも包括的に適用される。
一般式(Ｉ)で示される化合物の１態様において、
Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
Ｗ１は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、
であり；
ＲgはＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり、ここで、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；そして
Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
ここで各可変記号及び用語の意味は一般式(Ｉ)について定義した通りである。
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の１態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
別の態様において、Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである。
別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒe、そしてＲa2がＯＣＨ3である。Ｒg又はＲg2は、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり；Ｒ3AとＲ3Bは、それぞれが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；Ｒb4は一般式(Ｉ)において定義した通りのＷ1である。これらの化合物の１種において、Ｖ1はＮＨである。別の種類においてＶ1はＯである。両方の種類のある態様において、ＲdはＣｌである。両方の種類のある態様において、Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。
別の態様において、Ｕ3がＮであり、Ｕ1とＵ2の一方がＮ、他方がＣ−Ｒdである。
本発明の或る種の化合物は下記一般式(ＩＩＩａ)〜(ＩＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＩＶａ)〜(ＩＶｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
さらなる態様は下記一般式(Ｖａ)〜(Ｖｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＶＩａ)〜(ＶＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
環Ａがシクロペンチルである或る種の態様は、下記一般式(ＶＩＩａ)〜(ＶＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
他の態様は、下記一般式(ＶＩＩＩａ)〜(ＶＩＩＩｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
さらなる態様は、下記一般式(ＩＸａ)〜(ＩＸｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、又は次式で示される基であり；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、Ｒh及びＷ1は一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基又はヘテロアリールである。
他の態様は、下記一般式(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかにより記述されるものであるか、又はその薬学的に許容される塩である。
式中、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；
各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
Ｗ１は、一般式(Ｉ)において定義した通りであり；
Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれる。
[１] 上記一般式のいずれか、すなわち、一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれか、の１態様において、Ｒa2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、又は−複素環−Ｏ−（例、４員複素環）である。
[２] とりわけすぐ上の態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒdは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル又は−ＣＨ2ＣＨ2＝ＣＨ2である。
[３] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの特定の態様において、Ｒb2はＨである。
[４] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
[５] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは一般式(Ｉ)において定義した通りである。一部の場合、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。
[６] とりわけすぐ上の最初の４つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りである。例えば、一部の場合、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
[７] とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、置換アルキルから選ばれた置換基で場合により置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール環である。
[８] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、ハロゲン及びＲ17から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい４、５、６又は７員複素環である。Ｒ17はアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、４〜７員複素環もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ17は１又は２以上のハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、そのうち、シクロアルキル、複素環又はヘテロアリール置換基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい。
前記態様の１種の化合物において、Ｒa1は下記から選ばれる。
[９] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの別の態様において、Ｒa1は、一般式(Ｉ)において定義された通りの−ＯＲ2である。例えば、Ｒa1は下記から選ばれる。
[１０] とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はヘテロアリール基であり、ここで任意の置換基はハロゲン、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記シクロアルキル、複素環又はヘテロアリール置換基は独立して１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい。例えば、Ｒa1は下記から選ばれるものでよい。
とりわけすぐ上の最初の６つの各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかのある態様において、Ｒa1は次式で示されるものである。
式中、
Ｊ1及びＪ2は、独立して、Ｈ、ハロゲンもしくはＲJであるか、又はＪ1及びＪ2は、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員複素環、又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
Ｊ3及びＪ4は、独立して、ＨもしくはＲJであるか、又はＪ3及びＪ4は、それぞれが結合している原子と一緒に、３〜７員複素環又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
ＲJは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、又は３〜７員複素環基であり、各ＲJは、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、及び複素環基から選ばれ、ここでＲJ上の前記アルキル、シクロアルキル、及び複素環基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく;
ｚは１〜３である。
制限しない例として、Ｒa1は下記から選択することができる。
とりわけすぐ上の各態様を含む一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかの特定の態様において、Ｒb4は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)であり、ここでＲ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、R14、及びＲxは一般式(Ｉ)において定義した通りである。
例えば、場合によって、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であるか、又は下記から選ぶことができる。
別の態様では、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ≡ＣＨであるか、又は下記から選ぶことができる。
上に開示した各種のＲa1基をもつ化合物を含む、一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれかで示される化合物及びその薬学的に許容される塩の１種類において、Ｒb4は一般式(Ｉ)で定義した通りのＷ1である。この下位種において、Ｒa2はＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2又は−Ｏ−複素環である。この下位種の特定の態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、例えば、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である。この下位種の別の態様では、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここで、Ｒ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りであり、例えば、Ｒgは−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である。これらの下位種のいずれの態様においても、ＲdはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ3でよい。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒg1はＨであり、Ｒg2はＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシである。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)又は−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここでＲ3A、Ｒ3B及びＲ3Eは一般式(Ｉ)において定義した通りである。例えば、Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)から選ぶことができる。
上記一般式のいずれかのある態様において、Ｒa1は１又は２個のＮ又はＯ原子を含む５〜６員複素環基であり、これは非置換であるか、又はアルキル基で置換されている。例えば、Ｒa1は次の基のいずれかから選ぶことができる。
上記一般式のいずれかの特定の態様において、Ｒg2はメトキシであり、ＲdはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ3であり、そしてＲgは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｓ(Ｏ)2(ＣＨ(ＣＨ3)2)である。
一般式(Ｉ)で示される化合物のある態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdである。
一般式(Ｉ)で示される化合物のさらに別の態様において、Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、Ｕ3がＣ−Ｒeであり；Ｒa2はＯＣＨ3であり；Ｒg又はＲg1は−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、Ｒ3AとＲ3Bのそれぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の５もしくは６員複素環を形成し；Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10であり；Ｒ9及びＲ10は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；そしてＲ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである。
代表的な化合物としては、Ｖ1がＮＨ、Ｖ1がＯ、ＲdがＣｌ、ＲgもしくはＲg1が−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2もしくは−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2、並びに／又はＲb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2であるものが挙げられる。特定の態様では、Ｒb4が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＨ2；Ｒ11は、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、−ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；ＲdがＣｌ；そしてＲgもしくはＲg1が、−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2及び−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2から選ばれる。
一般式(Ｉ)、(Ｉａ)〜(Ｉｃ)、(ＩＩａ)〜ＩＩｃ)、(ＩＩＩａ)〜(ＩＩＩｅ)、(ＩＶａ)〜(ＩＶｅ)、(Ｖａ)〜(Ｖｅ)、(ＶＩａ)〜(ＶＩｅ)、(ＶＩＩＩａ)〜(ＶＩＩＩｅ)、(ＩＸａ)〜(ＸＶｅ)、及び(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかで示される化合物の１態様において、Ｒb4は−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を被治療者（患者）に投与することによる該被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんの治療方法を特色とする。
関連する側面において、本発明は、下記工程を含む、被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんの処置方法を特色とする：(ａ)上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんに罹患した被治療者を提供し、そして(ｂ)該被治療者に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。ある態様において、ＥＧＦＲ発動性がんは、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる。
上記方法において、ＥＧＦＲ発動性がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん（結腸直腸がん）、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載したあらゆるＥＧＦＲ発動性がんでありうる。
上記方法のある態様において、本方法は、本発明の化合物（例、一般式(I)、(Iａ)〜(Iｃ)、(IIａ)〜IIｃ)、(IIIａ)〜(IIIｅ)、(IVａ)〜(IVＶｅ)、(Ｖａ)〜(Ｖｅ)、(VIａ)〜(VIｅ)、(VIIIａ)〜(VIIIｅ)、(IXａ)〜(IXｅ)、及び(Ｘａ)〜(Ｘｅ)のいずれかで示される化合物）の投与から６日以内（例、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、１日以内又は該投与と同時）に、該被治療者にエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を投与することをさらに包含し、ここで、本発明の化合物と第１のキナーゼ阻害剤のそれぞれは、一緒になって該ＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに十分な量で投与する。
関連する態様において、本発明は、ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法を特色とし、この方法は、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。例えば、前記ＥＧＦＲ変異体は、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、ならびに本書に記載する他のあらゆるＥＧＦＲ突然変異から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけることができる。一部の態様では、前記細胞はがん細胞（例、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、又は本書に記載するあらゆるＥＧＦＲ発現性がんに由来する細胞）である。
本発明はさらに、被治療者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ、及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性（難治性）のＥＧＦＲ発動性がんの処置方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記被治療者に投与することによる方法により特徴づけられる。
一般式(Ｉ)、ＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＶ(ａ)〜(ｅ)、Ｖ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＶＩＩＩ(ａ)〜(ｅ)、ＩＸ(ａ)〜(ｅ)、及びＸ(ａ)〜(ｅ)のいずれにおいても、本発明の化合物はその遊離塩基形態と薬学的に許容される塩のいずれでもよい。
本発明の方法に対する応答基準は、充実性腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ，the response evaluation criteria in solid tumors）ガイドライン(Eur. J. Cancer 45:228 (2009)参照) に従って格付けすることができる。この基準は次のように規定する：治療中にがん患者が改善（「応答」）、同じ状態にとどまる（「安定化」）、又は悪化（「進行」）。完全応答は、(ｉ)すべての標的病変の消失；及び（ii）病的リンパ節（標的又は非標的にかかわらず）が短軸で１０ｍｍ未満に縮小していなければならないことで特徴づけられる。部分的応答は、(ｉ)ベースラインの総直径を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも３０％の縮小で特徴づけられる。進行性疾患は、(ｉ)検討中の最小総和（これは、ベースライン総直径が検討中の最小であるならそれを包含する）を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも５％、１０％又は２０％の増大、又は（ii）１又は２以上の新たな病変の出現、で特徴づけられる。
「投与」又は「投与する」とは、ある量の薬剤組成物を哺乳動物に与える方法を意味する。該方法は、例えば、経口、静脈内、腹腔内、動脈内、又は筋肉内である。好ましい投与方法は、例えば、当該薬剤組成物の成分、潜在的もしくは実際の疾患の部位、及び疾患の重篤度といった多様な因子に応じて変動しうる。
「ＥＧＦＲ発動性がん」とは、ＥＧＦＲ遺伝子の不穏当に高い発現、又はＥＧＦＲ核酸分子又はポリペプチドの生物学的活性を変質させるＥＧＦＲ遺伝子の突然変異、を特徴とするがんを意味する。ＥＧＦＲ発動性がんは、脳、血液、結合組織、肝臓、口腔、筋肉、脾臓、胃、精巣、及び気管を包含するあらゆる組織に生じうる。ＥＧＦＲ発動性がんとしては、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを挙げることができ、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
「ＥＧＦＲ変異体」又は「変異体」は、ＥＧＦＲタンパク質若しくはＥＧＦＲコーディング配列のアミノ酸もしくはヌクレオチド配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を包含する。ＥＧＦＲ変異体はまた、その変異体が野生型ＥＧＦＲに比べてチロシンキナーゼ活性を保持しているか、増大している限り、１又は２以上の欠失、置換、付加又はそれらの断片も包含しうる。特定のＥＧＦＲ突然変異では、キナーゼ又はリン酸化活性は、野生型ＥＧＦＲに比べて、増大されうる（例、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００％の比率で）。具体的なＥＧＦＲ変異体は本明細書に記載されており、ここで突然変異は、NCBI GenBank Reference Sequence: NP_005219.2に提供されている配列に記載されているように、ヒトＥＧＦＲにおけるアミノ酸の位置に対して提供される。
本明細書で用いた「ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する」なる表現は、in vitro又はin vivoでＥＧＦＲ発現性細胞の増殖速度を測定可能に遅延させ、停止させ、又は逆転させることを意味する。望ましくは、増殖速度の遅延率は、細胞増殖速度を測定するための適当なアッセイ（例、本明細書に記載した細胞増殖アッセイ）を用いて測定して、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、又はさらには７０％である。ＥＧＦＲ変異体は、本書に記載した任意のＥＧＦＲ変異体でよい。
本明細書で用いた「治療抵抗性」なる用語は、ある特定の治療法に応答して進行性になってしまうがんを意味する。そのようながんは、その治療法の最初の適用時から治療抵抗性である場合と、或いはその治療法に応答して時間の経過につれて治療抵抗性になる場合のいずれでもよい。
「配列同一性」なる用語は、配列間の同一性に関して表現された、２以上の核酸配列又は２以上のアミノ酸配列の間の共有する同一性を意味する。配列同一性は同一率により測定することができ、この同一率が高いほど配列のより多くが同一である。核酸又はアミノ酸配列のホモログ又はオルソログ（ortholog）は、標準的な方法を用いてアライメントした時に比較的高度の配列同一性を有する。比較のための配列のアライメント法は本技術分野で周知である。各種のプログラム及びアライメントアルゴリズムが下記文献に記載されている：Smith and Watermann, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981); Needleman and Wuncsh, J. Mol. Biol. 48:443 (1970); Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444 (1988); Corpet et al. Nuc. Acid Res. 16:10881 (1988); Huang et al., Computer Appls. in the Biosciences 8:155 (1992); 及びPearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307 (1994)。Altschul et al., (J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、配列アライメント法及びホモロジー計算についての詳細な考察を提示する。配列解析プログラムのblastp、blastn、blastx、tblastn及びtblastxに関して使用するための、The NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、米国国立生物工学情報センター(the National Center for Biological Information) (NCBI) ウェブサイトをはじめとするいくつかのソースから入手可能である。追加情報はNCBIウェブサイトに見いだすことができる。BLASTNは核酸配列を比較するために使用され、BLASTPはアミノ酸配列を比較するために使用される。
２つの核酸配列を比較するためのオプションは次のように設定することができる：−ｉを比較すべき第１の核酸配列を含むファイルに設定し；−ｊを比較すべき第２の核酸配列を含むファイルに設定する；−ｐをｂｌａｓｔｎに設定し；−ｏを任意の所望のファイル名に設定し；−ｑを−１に設定し；−ｒを２に設定し；そしてその他のすべての選択肢はデフォルトの設定のままとする。アライメントがすんだら、両方の配列に同一のヌクレオチド又はアミノ酸残基が存在する位置の数を計数することにより整合数（マッチした数）を求める。配列の同一率は、整合数を、同定した配列に記載された配列の長さ、又は区切りのよい長さ（例えば、同定された配列に記載された配列由来の３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、又は４００の連続したヌクレオチド又はアミノ酸残基）で除した後、得られた値に１００を乗ずることにより求められる。２つの核酸分子が密接に関連することの１つの証拠は、２つの分子がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズすることである。ストリンジェント条件は、配列依存性であり、異なる環境パラメータの下では異なるものとなる。ＥＧＦＲ遺伝子配列にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸分子は、典型的にはＥＧＦＲ遺伝子全体又は該遺伝子の特定の部分（例、当該キナーゼドメイン又は本明細書に述べる変異コドンを含む該遺伝子のセグメント）のいずれかに基づくプローブに上述した条件下でハイブリダイズする。
本明細書で用いた「処置」なる用語は、予防及び／又は治療目的で薬剤組成物を投与することを意味する。「病気の予防」とは、まだ病的状態ではないが、ある特定の疾患に感受性であるか、そうではなくても危険性のある被治療者の予防的な処置を意味する。「病気の治療」又は「治療処置」への使用とは、ある疾患にすでに罹患している被治療者に、該被治療者の症状の改善又は安定化のために処置を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲及び実施態様において、処置とは、治療又は予防のいずれかの目的での被治療者への投与又は施与を意味する。
本発明の化合物に対して任意の（場合による）置換基が指示されているが、その置換基が特定されていない場合には、該置換基はその文脈（例、アルキル炭素上、アリール炭素上など）において一般に適した本書に開示のものから選ぶことができ、特に実施例において例示した置換基を包含する。官能基の他のパラメータも以下に詳しく開示されている。
「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、環式及び多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、これは置換でも非置換でもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、１〜８個、典型的には１〜６個の炭素原子を含有する。アルキルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、及びｎ−ヘプチルなどがとりわけ挙げられる。置換アルキル基の例としては、それらに制限されないが、ハロアルキル基（例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル）、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、及びフェネチルがとりわけ挙げられる。本書において使用しているように、「アルキル」は環式アルキル基を包含し、これらは、そうではないと明記していない限り、炭素数３〜８のものである。
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群、すなわち、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は１〜８個の炭素原子を含有し、置換又は非置換である。アルコキシ基の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ペントキシ、−ＯＣＦ3及び−Ｏ−シクロプロピルが挙げられる。
「ハロアルキル」なる用語は、上に定義した通りのアルキル基の１又は２以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルの下位群を意味する。ハロアルキルの例としては、それらに制限されないが、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルケニルは場合により、単環又は多環を含んでいてもよく、その場合、各環は望ましくは３〜６員環である。アルケニル基は置換又は非置換でよい。アルケニル基としては、それらに制限されないが、ビニル、アリル、２−シクロプロピル−１−エテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、及び２−メチル−２−プロペニルが挙げられる。
「アルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含む、炭素数２〜８の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換又は非置換でよい。アルキニルとしては、それらに制限されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、いずれも飽和である３〜１３の炭素原子からなる環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[２.２.２]ビシクロオクタン、[４.４.０]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に、場合により置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」なる用語は、１又は２以上の二重結合を含有する炭素数３〜１３、好ましくは５〜８の環式又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルケニキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルケニル基の例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。
「シクロアルキニル」なる用語は、１又は２以上の三重結合を含有する炭素数５〜１３の環式又は多環式炭化水素基を包含する。シクロアルキニル基は置換でも非置換でもよい。
「ヘテロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰよりなる群から独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子に加えて、１〜１４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては、それらに制限されないが、第３級アミン、第２級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、及びジスルフィドが挙げられる。ヘテロアルキルは場合により単環式、二環式又は三環式の環を有していてもよく、その場合には各環は望ましくは３〜６員環である。ヘテロアルキル基は置換でも非置換でもよい。ヘテロアルキルの例としては、制限されないが、メトキシメチル及びエトキシエチルのようなポリエーテルが挙げられる。
本明細書で用いた「複素環」(又は「ヘテロ環」)及び「ヘテロサイクリル」とは、１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、又はＰのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が５〜１４の非芳香族環系を意味し、それは単独で使用されてもよく、又はヘテロサイクリル−アルキル（複素環置換Ｃ1-6アルキル）、ヘテロサイクリル−アルコキシ（複素環置換Ｃ1-6アルコキシ）、又はヘテロサイクリルオキシ−アルキル（複素環オキシ置換Ｃ1-6アルキル）におけるように、より大きな部位の一部として使用してもよく、そして、アラルキル、アラルコキシ、及びアリールオキシアルキル基を包含する。複素環は置換でも非置換でもよく、１、２又は３個の縮合環系と非縮合環系とを含みうる。望ましくは、複素環は、５〜７員単環式又は７〜１４員二環式の環であって、各環は２〜６個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１、２、３又は４個のヘテロ原子とからなり、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基も包含する。
複素環基の例示としては、これらに制限されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、(１−置換)−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモロホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。複素環基は上述した２以上の環系を含みうる。複素環系はまた、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も包含する。
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」（アリール置換Ｃ1-6アルキル）、「アラルコキシ」（アリール置換Ｃ1-6アルコキシ）、又は「アリールオキシアルキル」（アリールオキシ置換Ｃ1-6アルキル）のように、より大きな部位の一部として使用される場合のいずれであっても、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのように、６〜１４の環原子を有する芳香族単環式又は多環式の環基を意味し、アラルキル、アラルコキシ、及びアリールオキシアルキル基を包含する。「アリール」環は置換又は非置換でよい。「アリール」なる用語は、芳香環が１又は２以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。アリール基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロ、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルのように、芳香環が１又は２以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、５〜１４の環原子を有する安定な複素環式及び多複素環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、単環式及び多環式の両方の環系を含む。典型的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、及びチアゾリル等の５員単環；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等の６員単環；並びにベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニルなどの多環複素環が挙げられる（例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照）。
ヘテロアリール環基の具体例としては、それらに制限されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が１又は２以上の芳香族又は非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ａ] [１,３,５]トリアジニル、ピラゾロ[１,５−ｃ]ピリミジル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリミジル、ピラゾロ[１,５−ｂ] [１,２,４]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、及びピリドピラジニルが挙げられる。
アリール基又はヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を含んでいてもよい。アリール又はヘテロアリール基の置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＲA、−ＯＲB、−Ｓ(Ｏ)rＲB、（ここでｒは０、１又は２）、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＲAＲB、−Ｏ−ＮＲAＲB、−ＮＲA−ＮＲAＲB、−(ＣＯ)ＹＲB、−Ｏ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲA(ＣＯ)ＹＲB、−Ｓ(ＣＯ)ＹＲB、−ＮＲAＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲB、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲB、−ＹＣ(＝ＮＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲA)ＹＲB、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲAＲB)ＹＲB、−ＣＯＣＯＲB、−ＣＯＭＣＯＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基）、−ＹＰ(Ｏ)(ＹＲC)(ＹＲC)、−Ｐ(Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−ＮＲAＳＯ2ＲB、及び−ＮＲAＳＯ2ＮＲAＲBが挙げられる。ここで、各Ｙは、出てくるごとに独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲA−又は化学的結合である（すなわち、−(ＣＯ)ＹＲBは、−Ｃ(＝Ｏ)ＲB、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲB及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲAＲBを包含する）。
ＲCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれる。ＲA及びＲBは、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基から選ばれる。
ＲA、ＲB及びＲCのそれぞれは、場合により、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基 (例、−Ｏ−Ｘ、ここでＸは、アシル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル又は置換フェネチルである)、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−複素環、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲB、−Ｍ−ＳＲB、−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲAＲB、-Ｍ−Ｃ(＝ＮＲB)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＲA)ＯＲB、−Ｍ−Ｐ(＝Ｏ)(ＲC)2、−Ｓｉ(ＲC)3、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｏ)ＯＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＲB、−Ｍ−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＮＲB−Ｍ−ＮＲAＲB、−Ｍ−ＮＲBＣ(ＮＲA)ＮＲAＲB 、−Ｍ−ＮＲAＣ(Ｓ)ＮＲAＲB 、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＲA、−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲA、−Ｍ−ＯＣ(Ｏ)ＲA、−ＭＣ(Ｏ)ＳＲB、−Ｍ−Ｓ(Ｏ)2ＮＲAＲB、−Ｃ(Ｏ)−Ｍ−Ｃ(Ｏ)ＲB、−ＭＣＯ2ＲB、−ＭＣ(＝Ｏ)ＮＲAＲB、−Ｍ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB及び−Ｍ−ＯＣ(＝ＮＨ)ＮＲAＲB（式中、ＭはＣ1-6アルキル基である）から選ばれた１又は２以上の置換基を有していてもよい。
置換基を有するＲA、ＲB及びＲC基の制限を意図しない例示としては、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−ＣＨ2−アリール、−ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＥｔ2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(＝Ｓ)ＣＨ3、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＥｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−シクロプロピル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−複素環、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ3)2、及びＳｉ(ＣＨ3)3が挙げられる。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル又は複素環基も、アリール及びヘテロアリール基について上に列挙したものに加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＲAＲB、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＲB、＝ＮＮＨＣＯ2ＲB、及び＝ＮＮＨＳＯ2ＲBから選ばれた１又は２以上の置換基を含んでいてもよく、ここで、ＲA及びＲBは上に定義した通りである。
本書における化学構造を示す式において、記号又は線によって表示されていない原子はＨであると解すべきである。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
［ＥＧＦＲ変異体］
本発明の粗生成物及び方法を用いて処置することができるＥＧＦＲ発動性がんは、例えば、ＥＧＦＲ又はその断片のアミノ酸又はヌクレオチド配列における１又は２以上の欠失、置換又は付加を含むＥＧＦＲ変異体を含んでいる。
ＥＧＦＲの突然変異はＥＧＦＲ配列のあらゆる部分に起こりうる。一般に、ＥＧＦＲ変異体は、そのキナーゼドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ１８〜２４）又は細胞外ドメイン（すなわち、ＥＧＦＲ配列のｅｘｏｎ２〜１６）における突然変異から生ずる。例えば、突然変異は、典型的にはキナーゼドメインにおいて起こり、これは下記の１又は２以上の変異を包含する：ｅｘｏｎ１８での点変異（例、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、Ｉ７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ、又はＳ７２０Ｐ／Ｆ）、ｅｘｏｎ１９での欠失（挿入を含み、もしくは含まない）（例、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／Ｉ／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ｉｎｓＳ／Ｎ、もしくはｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９）、ｅｘｏｎ１９での重複（例、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩ）、ｅｘｏｎ１９での点変異（例、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ，Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ、もしくはＤ７６１Ｙ）、ｅｘｏｎ２０でのフレーム内挿入（例、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、もしくはＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ）、ｅｘｏｎ２０での欠失（挿入を含み、もしくは含まない）（例、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０、もしくはｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰ）、ｅｘｏｎ２０での重複（例、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、もしくはＨ７７３ｄｕｐＨ）、ｅｘｏｎ２０での点変異（例、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ａ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９８Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ、もしくはＬ８１４Ｐ）、又はｅｘｏｎ２１での点変異（例、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７Ｉ、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１Ｉ／Ａ、Ｉ８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ、もしくはＧ８７３Ｅ）。肺がんでは、活性化変異体が典型的であり、７４６−７５０（ＥＬＲＥＡ）の９０％欠失及びＬ８５８Ｒがリガンド刺激を伴わないＥＧＦＲの持続したリン酸化を生ずる。特に、肺がんの５０％における薬剤耐性はＴ７９０Ｍ点変異から生ずる。
例えば、神経膠芽腫では、突然変異は典型的には（但し、それのみではないが）下記を包含する細胞外ドメインで起こる：細胞外ドメインが欠失し、ｖ−ｅｒｂＢオンコプロテインに類似しているＥＧＦＲバリアント (variant) Ｉ；ドメインＩＶから８３アミノ酸が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩ；及びドメインＩ及びＩＩからアミノ酸３０−２９７が欠失しているＥＧＦＲｖＩＩＩ（これは最も一般的な増幅であって、神経膠芽腫の３０〜５０％及び扁平上皮がんの５％において報告されている）。神経膠芽腫の他の突然変異としては、下記位置でのでの１もしくは２以上の点変異が挙げられる：ｅｘｏｎ２（例、Ｄ４６ＮもしくはＧ６３Ｒ）、ｅｘｏｎ３（例、ドメインＩでのＲ１０８Ｋ）、ｅｘｏｎ７（例、ドメインＩＩでのＴ２６３ＰもしくはＡ２８９Ｄ／Ｔ／Ｖ）、ｅｘｏｎ８（例、Ｒ３２４ＬもしくはＥ３３０Ｋ）、ｅｘｏｎ１５（例、ドメインＩＶでのＰ５９６ＬもしくはＧ５９８Ｖ）、又はｅｘｏｎ２１（例、キナーゼドメインでのＬ８６１Ｑ）。
ＥＧＦＲ変異体はまた、本書に開示したような突然変異の２以上の組み合わせを有するものも含む。例示的な組み合わせとしては、Ｓ７６８ＩとＧ７１９Ａ；Ｓ７６８ＩとＶ７６９Ｌ；Ｈ７７３ＲとＷ７３１Ｓｔｏｐ；Ｒ７７６ＧとＬ８５８Ｒ；Ｒ７７６ＨとＬ８６１Ｑ；Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ；Ｔ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０；Ｒ８０３ＷとｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９とＡ７５０Ｐ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＥ７４６Ｖ；ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２とＰ７５３Ｓ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰとＨ７７３Ｙ；Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰとＨ７７３Ｙ；及びＤ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧとＮ７７１Ｔとの組み合わせが挙げられる。他の組み合わせの例としては、Ｔ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ（例、Ｔ７９０ＭとＬ８５８Ｒ又はＴ７９０ＭとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０の組み合わせで、片方の変異体であるＬ８５８ＲとｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０との同時阻害の有無は問わない）が挙げられる。
ＥＧＦＲ変異体は活性化変異体及び抵抗性変異体のいずれかでありうる。活性化変異体としては、薬剤感受性を増大させる置換を持つもの（例、Ｇ７１９Ｃ／Ｓ／Ａ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０もしくはＬ８５８Ｒ）が挙げられる。抵抗性変異体としては、薬剤抵抗性を増大させる置換を持つもの（例、Ｔ７９０Ｍ、もしくはＴ７９０Ｍを含む任意の組み合わせ）が挙げられる。
ＥＧＦＲ発動性がんとしては、本書に述べたいずれかの変異体を有するものが挙げられる。例えば、ＥＧＦＲｖＩＩＩは、神経膠芽腫に普通にみられ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、及び肺がんにおいても報告されている。ＥＧＦＲ発動性がんの例としては下記のものがある：神経膠芽腫、肺がん（扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がん）；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；上皮がん（例、扁平上皮がん）；卵巣がん；及び前立腺がん。
特に、本明細書に記載した発明は、ＴＫＩ耐性変異の危険性が高い患者集団に有益であろう。（米国内での）年間の新たな症例数は、下記の数値に基づくと約８,０００〜１６,０００人と推測される。即ち、非小細胞肺がんの発病数（米国内で新たに約１６０,０００例）、総人口中のエルロチニブに対する応答性の割合（約１０％、従って感受性人口は１６,０００人という結果になる）、活性化突然変異の存在率（白人で１０〜２０％、アジア系人口では３０〜４０％、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、二次耐性の獲得率（すべてではないにしてもほとんどの患者、従って、感受性人口は１６,０００〜３２,０００人という結果になる）、及びＴ７９０Ｍ点変異を保有する患者の割合（約５０％、従って、感受性人口は８,０００〜１６,０００人という結果になる）。ＴＫＩ耐性突然変異を有する患者としては、下記薬剤の１種又は２種以上に抵抗性のがんに罹患した患者が挙げられる：エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＣＬ−３８７、７８５、ＢＩＢＷ２９９２（ＣＡＳ登録番号４３９０８１−１８−２）、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ＭＰ−４１２（ＡＶ−４１２）、ＰＦ−２９９８０４、ＡＥＥ７８、及びＸＬ６４。
特に、本発明はＴ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲ発動性がんの処置に関する。一般に、可逆性阻害剤（例、ＣＩ−１０３３、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）及びＰＦ−２９９８０４）は、Ｔ７９０Ｍ変異を有する細胞株（細胞系）では効力がさほど高くなく、臨床で達成しうる濃度ではＴ７９０Ｍを阻害しない。Ｔ７９０ＭとＷＴのＡＴＰ Ｋｍは似ているので、上記変異体を阻害する濃度はＷＴも阻害してしまい、胃腸及び皮膚のイベントを生ずる。
ＥＧＦＲ変異体はまた、チロシンキナーゼ又はリン酸化活性を保持又は増大させる、点変異のような１又は２以上の欠失、置換、又は付加を有するＥＧＦＲの他のアミノ酸及びヌクレオチド配列も包含する。変異体がタンパク質又はポリペプチドである場合、好ましい置換は、構造、電気的特性、極性、又は疎水性といった性質が似ている複数のアミノ酸の間での置換である保存的置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸（例、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＨｉｓ）の間で、又は酸性アミノ酸（例、Ａｓｐ及びＧｌｕ）の間で、又は電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸（例、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、及びＣｙｓ）の間で、又は疎水性側鎖を有するアミノ酸（例、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、及びＭｅｔ）の間で、又は分岐側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ）の間で、又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（例、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、及びＨｉｓ）の間で、それぞれ起こりうる。
変異体が核酸である場合、ＥＧＦＲ変異体タンパク質をコードするＤＮＡは、本書に定義したようにストリンジェント条件下で、ＥＧＦＲ変異体をコードする当該ヌクレオチド配列の相補的配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含みうる。ここで用いたストリンジェント条件は、低、中又は高ストリンジェント条件を包含する。ストリンジェント条件の１例は、約２〜６×ＳＳＣ中約４２〜５５℃でのハイブリダイゼーションの後、約０.１〜０.２％のＳＤＳを含む約０.１〜１×ＳＳＣ中約５０〜６５℃での洗浄を含む。ここで１×ＳＳＣは０.１５ＭのＮａＣｌ及び０.０１５Ｍのクエン酸Ｎａを含有するｐＨ７.０の溶液である。洗浄は１回又はそれ以上行うことができる。一般に、ストリンジェント条件は、規定のイオン強度及びｐＨでその特定のヌクレオチド配列の融点（Ｔｍ）より約５℃低い温度に設定しうる。
ＥＧＦＲのアミノ酸配列及びそれらをコードするＤＮＡのヌクレオチド配列は、NCBI GenBank（米国）、EMBL（欧州）などの周知のデータベースから入手可能である。例えば、ＥＧＦＲ［ホモサピエンス］についてのGenBank受託番号としては、MIM131550、AAI28420、NM＿005228、NP＿005219.2、及びGeneID：1956が挙げられる。
［ＥＧＦＲ発動性がんの特性決定（キャラクタライゼーション）］
本発明の組成物及び方法は、ＥＧＦＲ発動性がん（即ち、ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現を特徴とするがん）に罹患した被治療者を処置するのに使用することができる。ＥＧＦＲ変異体の発現又は過剰発現は、生物学的検体中、又は細胞により分泌されたＥＧＦＲ変異体のレベルを評価することにより診断又は予後目的でのアッセイ（例、抗ＥＧＦＲ抗体もしくは抗−ｐ−ＥＧＦＲ抗体を用いた免疫組織化学アッセイ；又はＦＡＣＳ分析など）により測定することができる。それに代えて、又は加えて、細胞中のＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はｍＲＮＡのレベルを、例えば、ＥＧＦＲ変異体をコードする核酸又はその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ；ＷＯ９８／４５４７９，1998年10月発行を参照）、サザンブロット法、ノーザンブロット法、又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法、例えば、リアルタイム定量ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド（shed）抗原を、例えば、抗体系のアッセイ（例、1990年6月12日発行の米国特許第4,933,294号、1991年4月18日発行のWO 91／05264；1995年3月28日発行の米国特許第5,401,638号、及びSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照）を用いて測定することによりＥＧＦＲ変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識（例、放射性同位体）で標識されていてもよい抗体に暴露し、哺乳動物内の細胞との該抗体の結合を、例えば、放射能の体外スキャン又は該抗体に予め暴露した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
単離された細胞中で測定することができる生物学的特性の例としては、ｍＲＮＡ発現、タンパク質発現、及びＤＮＡ定量化が挙げられる。また、本発明の方法により単離された細胞のＤＮＡを配列決定することができ、或いは、ある種の配列特性（例、多形性及び染色体異常）を、ＦＩＳＨ又はＰＣＲといった標準的な方法を用いて同定することができる。細胞及び他の分析物の化学組成を単離後にアッセイしてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外もしくは細胞内染色又は他の観察（例、各種培地中での形態もしくは増殖特性）を用いて細胞溶解をせずにアッセイすることもできる。
任意のハイブリダイゼーション法を遺伝子再配列の検出に使用することができるが、一つの好ましい方法は、蛍光in situハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である。ＦＩＳＨは、染色体上の特定のＤＮＡ又はＲＮＡ配列の有無の検出及び位置確認を行うために使用することができる細胞遺伝学的方法である。ＦＩＳＨは、高度の配列類似性を示す染色体の部分だけに結合する蛍光で標識された核酸プローブの使用を含む。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合したかを見つけることができる。ＦＩＳＨの基本工程を以下に概説する。例示のＦＩＳＨプローブとしては、バンド７ｐ１２にハイブリダイズするVysis EGFR SpectrumOrange/CEP SpectrumGreen Probe (Abbott, Downers Grove, IL)；及び染色体７の動原体（セントロメア）のα−サテライト配列にハイブリダイズするZytoLight SPEC EGFR/CEN 7 Dual Color Probe (ZytoVision)が挙げられる。
ＦＩＳＨに使用するプローブは、その標的に特異的にハイブリダイズする（ただし、該ゲノム中の類似の配列にはハイブリダイズしない）のには十分に長いが、ハイブリダイゼーション法を妨げるほどは大きくないように構築される。プローブの標識は一般に、蛍光体で、抗体の標的で、ビオチンで、又はそれらの任意の組み合わせにより行われる。この標識は、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、及び標識ヌクレオチドを用いたＰＣＲなどの各種方法で実施することができる。
一般に、ＦＩＳＨ分析には検体又はある量の細胞集団を用いる。例えば、一つの調製方法では、細胞をトリプシン処理して、単個細胞に分散させ、ガラススライド上にサイトスピンした後、パラホルムアルデヒドで固定してから７０％エタノール中で保管する。ＦＩＳＨ用の染色体の調製については、染色体を基体（通常はガラス）にしっかり付着させる。調製後、プローブを染色体ＲＮＡに適用し、ハイブリダイズを開始させる。数回の洗浄工程によりハイブリダイズしていないか又は不完全にハイブリダイズしたプローブをすべて洗浄除去する。顕微鏡の検出閾値（これはプローブ標識効率、プローブの種類、及び蛍光色素などの多くの因子に依存する）を超えるのにシグナル増幅が必要なら、当該標識分子に蛍光標識抗体又はストレプトアビジンを結合させることにより、蛍光を増幅させる。
落射蛍光顕微鏡をハイブリダイズした配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光をフィルターに通して蛍光性分子の励起用の関連波長のみが検体上に到達するようにする。一般により長波長側で蛍光色素の発光が起こり、それにより別の光学フィルターによって励起光と発光した光とを識別することが可能となる。より精密なフィルターのセットを使用すれば、いくつかの励起バンドと発光バンドとを、従って、いくつかの蛍光色素を識別することが可能となり、こうして同一ストランド上で多くの異なるプローブを観察することができるようになる。
使用するプローブに応じて、ＦＩＳＨは、巨大染色体から小さな（約１００キロ塩基）配列までに及ぶ解像度を有することができる。プローブは、ドットを計数するか、又は色を比較することだけで簡単に定量化することができる。
アレル（対立遺伝子）特異的定量リアルタイムＰＣＲを使用して、変異ＥＧＦＲタンパク質をコードする核酸を同定することもできる（例、Diagnostic Innovations DxS BCR-ABL T3151 変異試験キット、及びSinger et al., Methods in Molec. Biol. 181:145 (2001) を参照）。この方法はＴａｑ ＤＮＡポリメラーゼを利用する。これは、プライマーの３'末端でのマッチとミスマッチとの識別に極めて効果的である（３'塩基がミスマッチであると、効率的な増幅は起こらない）。この方法を用いて、本明細書に述べるようにＥＧＦＲ変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするようにプライマーの３'末端を設計してもよい。このようにして、患者の検体中で特異的な変異配列を選択的に増幅させることができる。この方法はさらに、ＰＣＲプライマー、蛍光体、及び発光抑制物質を含む二官能性分子であるScorpionプローブ分子をさらに利用する。このプローブ中の蛍光体は、蛍光を低減させる発光抑制物質と相互作用する。ＰＣＲ反応中にScorpionプローブがアンプリコンに結合すると、Scorpionプローブ中の蛍光体と発光抑制物質とが分離するようになり、反応管からの蛍光の増大を生ずる。アレル特異的定量リアルタイムＰＣＲには、本明細書に述べたプライマーのいずれも使用しうる。
生物学的検体を本技術分野で公知の方法により分析してＥＧＦＲ遺伝子の変異又はＥＧＦＲ遺伝子の発現レベルを検出することができる。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子中の突然変異を検出するには、患者検体に由来するＰＣＲ産物の直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常型（異所性）電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合性タンパク質により媒介される結合もしくは開裂、一本鎖配座多形（ＳＳＣＰ）分析、又は制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析といった方法を使用することができる。ＥＧＦＲポリペプチドのレベルの測定にはＥＬＩＳＡを使用することができる。そして、ＥＧＦＲ核酸分子のレベルを測定するにはＰＣＲを使用することができる。
これらの方法のいずれも、候補遺伝子における突然変異の検出を容易にするために使用でき、いずれも本技術分野では周知であり、具体的方法の例は、制限されるものではないが、Orita et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766 (1989)) 及びSheffield et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232 (1989)) に記載されている。さらに、生物学的検体（例、生検）中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析により監視してもよく、又はＰＣＲにより補助してもよい（例、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, NY (1995); PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res. 19:4294 (1991) を参照）。
当業者であれば、多くの配列アライメントソフトウェアプログラム（例、NCBI BLASTウェブサイト）を用いて、核酸又はタンパク質配列中で野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の残基又はコドンに対応する残基（例、アミノ酸もしくはヌクレオチド）又はコドンを同定することができる。このようなソフトウェアプログラムは、比較する配列のアライメントにおけるギャップを考慮に入れることができる。このようなソフトウェアを用いて、当業者は、野生型ＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、又はコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸又はコドンを同定してもよい。
生物学的検体におけるＥＧＦＲ発現（例、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ又はタンパク質）のレベルは、本技術分野で周知又は本明細書に記載した標準的な多くの方法のいずれかを用いて求めることができる。生物学的検体の例としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、又は肺生検及びリンパ節生検のような生検が挙げられる。例えば、患者由来の生物学的検体（例、血液又は組織検体）中のＥＧＦＲ発現は、標準的なノーザンブロット分析又は定量的ＰＣＲ（例、Ausubel et al., 同上; PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res, 19:4294 (1991)を参照）により監視することができる。
［合成］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０８０９８０、ＷＯ２００５／０１６８９４、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００６／０２１４５７、ＷＯ２００９／１４３３８９、及びＷＯ２００９／１２６５１５に詳細に開示されているように、本技術分野において既述のものに類似した方法及び材料を用いて調製することができる。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９に記載されているように、ＲeがＨで、ＲdがＨ、Ｃｌ、ＣＦ3又はＣＨ3である一般式(Ｉ)の化合物は、それぞれ２,４−ジクロロピリミジン、２,４,５−トリクロロピリミジン、２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン、又は２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンから合成することができる。
ＲdとＲeが、これらが結合しているピリミジン環原子と一緒に１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成している一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１２６５１５に記載されているようにして合成できる。
Ｕ1及びＵ2がＮである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ１に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
Ｕ3がＮで、Ｕ1及びＵ2の一方がＮ、他方がＣ−Ｒdである一般式(Ｉ)の化合物は、例えば、下記スキームＡ２に記載したものと同様の方法を用いて合成することができる。
さらなる詳細は実施例に提供されている。
［処方組成物］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、（有効薬剤成分として）一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物の形態に処方（製剤化）することができる。従って、本開示は、一般式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する薬剤組成物を提供する。
投与に適した一般式(Ｉ)の化合物を含有する薬学的に許容される組成物は、慣用の材料及び方法（多様なそれらが周知である）を用いて処方することができる。適当な剤形としては、溶液、懸濁液もしくはエマルジョン形態のもの、並びにカプセル、錠剤、ゲルキャップ、カプレットなどの固体経口剤形を挙げることができる。前述した単位剤形をを含む処方組成物を製造するための本技術分野で周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A.R. Gennaro編、2000、Lippincott Williams & Wilkins) に見いだせる。
一般式(Ｉ)の化合物は、本発明の方法に使用するのに有効な任意の投与経路（例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内もしくは鞘膜内、腹腔内、局所（経皮パッチ、散剤、軟膏又は滴下剤などにより）、舌下、バッカル、口腔もしくは鼻スプレイ剤）に対して処方することができる。本発明の方法における使用のために、一般式(Ｉ)の化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために単位剤形の形態に処方することが好ましい。例えば、一般式(Ｉ)で示される化合物は、公称で１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基又は酸付加塩（例、塩酸塩）として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物又はその塩を、必要に応じて賦形剤、充填剤、流動性向上剤、滑剤、及び／又は崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形形態は、コロイド状二酸化ケイ素（流動性向上剤）、無水乳糖（充填剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑剤）、微結晶性セルロース（充填剤）及び／又はデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）を含有しうる。本化合物及び不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法及びカプセル化法を利用して処方又は製剤化することができる。或いは、一般式(Ｉ)の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／１４３３８９及びＷＯ２００９／１２６５１５に記載のように製剤化してもよい。
［治療法］
一般式(Ｉ)で示される化合物は、ＥＧＦＲ発動性のがんの処置又は治療に有用でありうる。特に、本化合物は、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がんの処置及びＴＫＩ療法（例、エルロチニブ又はゲフィチニブ）に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
このようながんとしては、とりわけ、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん（ＢＡＣ）、局所侵襲を伴うＢＡＣ、ＢＡＣの様相を伴う腺がん、及び大細胞がんの１又は２以上を包含する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）；神経膠芽腫のような神経腫瘍；膵臓がん；頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）；乳がん；大腸がん（結腸直腸がん）；扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん；卵巣がん；前立腺がん；腺がんを包含し、そしてＥＧＦＲが媒介するがんを包含する。
本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物を、ＥＧＦＲ発動性がん、ＥＧＦＲ変異体を発現するＥＧＦＲ発動性がん、及びエルロチニブ又はゲフィチニブのようなＴＫＩに治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに使用することができるという発見に基づくものである。一般式(Ｉ)の化合物は、そのような処置を必要とする患者におけるがんの再発を防止するための維持的役割にも使用することができる。
一般式(Ｉ)で示される化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と併用する場合、この併用療法の各成分を、それらの単独療法での投与レベル及びスケジュールで投与してもよい。例えば、エルロチニブはＮＳＣＬＣの処置には１５０ｍｇの日用量で、膵臓がんの処置には１００ｍｇの日用量で経口投与されてきた。別の例では、ゲフィチニブはＮＳＣＬＣの処置には２５０ｍｇの日用量で経口投与されてきた。
本発明の化合物の有効全身用量は、典型的には、患者体重１ｋｇ当たり本化合物１０ｍｇ〜２０００ｍｇの平均日用量の範囲内であろう。これを１回又は多数回に分けて投与する。一般に、本発明の化合物はそのような処置を必要とする患者に一人あたり約５０〜２０００ｍｇの日用量範囲で投与しうる。投与は、１日又は１週間に１回又は複数回（又は他の何らかの複数日間隔で）、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準（例、月曜ごとに）で１日に１回又は複数回、不定期限で又は何週かにわたって（例、４〜１０週間）投与してもよい。或いは、本化合物を、何日かにわたって（例、２〜１０日間）毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間（例、１〜３０日）をとり、このサイクルを不定期限で又は所定の反復回数（例、４〜１０サイクル）繰り返すことより投与してもよい。１例として、本発明の化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間投与を中止し、その後の５日間毎日投与し、その後９日間投与を中止するといったサイクルを不定期限で又は全部で４〜１０回反復することができる。
或いは、ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブ）を一般式(Ｉ)で示される化合物と、一方又は両方の成分の用量レベルを低減させて併用する。
下記の実施例は、本発明に係る方法及び化合物をどのように実施し、作成し、及び評価するかについての完全な開示及び記述を当業者に提供するように述べるものであり、純粋に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。
以下に示すスキーム中の記号の意味は次の通りである：
step: 工程、intermediate: 中間体、hydrazine hydrate: ヒドラジン水和物、
methoxyethanol: メトキシエタノール、dioxane: ジオキサン、compound: 化合物
toluene: トルエン、reflux: 還流、acetone: アセトン、 then heating: 次に加熱
see Scheme: 下記スキームを参照、nitration: ニトロ化、r.t.: 室温、
reduction of NO2: NO2の還元、acryloylation: アクリロイル化、isomer: 異性体、
intermediate: 中間体、Sonogashira coupling: ソノガシラカップリング反応、
acroyl chloride: 塩化アクリロイル、separated at this step: 本工程で分離、
Molecular Weight: 分子量、cat: 触媒量。
［スキーム１］
工程１：化合物１の合成
２−ヨードアニリン（1.0当量）及びジメチルホスフィンオキシド (1.1当量) のＤＭＦ溶液に、リン酸カリウム (1.1当量) 及び酢酸パラジウム／キサントホス(Xantphos、又はXphos)(触媒量) を添加した。反応液を150℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／水で後処理した。得られた粗生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ 10：1）で精製して化合物１を褐色固体として得た（収率80％）。
工程２：化合物２の合成
ＤＭＦ中の２,４,５−トリクロロピリミジン（1.57当量）、化合物１ (1.0当量) 及び炭酸カリウム (3.14当量) を60℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置)（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ20:1）により精製して、化合物２を黄色固体として得た (収率61％)。
工程２ａ：化合物８及び３の合成
ジオキサン65 mL及び水65 mL中の４−メトキシ−３−ニトロアニリン10 g (59.5 mmol, 1.0当量)の懸濁液を40％ＮａＯＨでｐＨ12に調整した後、氷浴下でＢｏｃ2Ｏ (26 g, 119.1 mmol, 2.0当量) を３回に分けて添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。静置後、混合物を濾過して黄色固体15 gを収率95％で得た。
化合物８ (6 g, 22.4 mmol) を酢酸エチル55 mLに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（10％、湿潤、0.5 g）を加えた。この還元反応液をＨ2 (30 psi) 下、室温で１時間振とうした後、濾過した。濾液を蒸発させて、黄褐色固体5.4 gを定量的収率で得た。
工程３：化合物４の合成
無水ＤＭＦ (35 mL) 中の化合物２ (1.27g, 4.0 mmol)、３−Ｂｏｃ−アミノ−５−メトキシアニリン（965 mg, 4.0 mmol）、酢酸パラジウム (133 mg, 0.59 mmol)、キサントホス (352 mg, 0.61 mmol) の懸濁液を120℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを添加して反応液を希釈し、これをセライト（celite）を通して濾過した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物1.3 g (収率62％) を黄褐色固体として得た。
工程４：化合物５の合成
ＭｅＯＨ (4 mL) 中の化合物４(440 mg, 0.85 mmol) の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン (4N, 4 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白い析出物を濾取し、乾燥して、表題生成物を白色固体 (339 mg, 収率81％) として得た。
工程５：化合物６の合成
化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) をＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) 及びＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) 中に溶解した。得られた溶液を氷浴で冷却した。塩化アクリロイル(13μL, 0.165 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (24 mg, 収率34％) として得た。
［スキーム２］
工程１：化合物１０の合成
封管内で化合物２ (2 g, 6.3 mmol) をＮＨ3／ＭｅＯＨ (7N, 20 mL) に溶解し、内容物を100℃に３日間加熱した。揮発分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ (２回) で抽出した。合わせた有機層を乾燥 (Ｎａ2ＳＯ4) した。濃縮後、残渣をシリカゲルでカラム精製 (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) して、目的生成物を白色固体 (1.1 g, 収率57％) として得た。
工程２：化合物１１の合成
封管内で化合物10 (908 mg, 3.0 mmol) 及び２−ヨード−４−ニトロアニソール (963 mg, 4.15 mmol) を無水ＤＭＦ25 mL中に溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (86 mg, 0.38 mmol)、キサントホス (227 mg, 0.30 mmol)、Ｋ3ＰＯ4 (921 mg, 4.3 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (クロマトグラフィー) (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。目的生成物 (476 mg, 35.5％) を黄褐色固体として得た。
工程３：化合物１２の合成
化合物11 (476 mg, 1.1 mmol) をＴＨＦ (18 mL)／水 (13 mL) に溶解し、Ｆｅ (300 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (300 mL) を加えた。この混合物を65℃に一晩加熱した。液体分をデカンテーションし、固体残渣を追加のＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭに溶解し、綿で濾過した。得られた溶液を再濃縮し、粗生成物480 mgを得た。
工程４：化合物１４の合成
化合物12 (125.4 mg, 0.3 mmol) 及び４−ブロモクロトン酸 (49 mg, 0.3 mmol) を乾燥ＤＣＭ 3 mLに溶解した。次いで、ＥＤＣＩ (63 mg, 0.33 mmol) を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、ＴＨＦ (3 mL)、次にジメチルアミン水溶液 (40％, 0.5 mL, 4.0 mmol) を加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的とする最終生成物を黄褐色固体 (48 mg, 30.2％) として得た。
［スキーム５］
一般手順：化合物５ (100 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。酸塩化物 (13 μL, 0.165 mmol, 1.1 当量) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
［スキーム６］
一般手順：化合物12 (84 mg, 0.20 mmol) 及びそれぞれの酸 (0.27 mL, 1.35 当量) を乾燥ＤＭＦ (2.0 mL) に溶解した。ＤＣＣ (56 mg, 0.27 mmol, 1.35当量) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (6.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製し、対応するバンドを集めて最終生成物を得た。
［スキーム７］
化合物12 (200 mg, 0.48 mmol) 及びＮＥｔ3 (344μL) を室温でＴＨＦ 5 mLに溶解し、２−クロロエチレンスルホニルクロリド (115μL, 1.1 mmol) を添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (２回)(7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物は黄褐色固体 (56 mg, 収率23％) であった。
［スキーム８］
工程１：化合物１７の合成
封管内で化合物２ (158 mg, 0.50 mmol)と１,３−ジアミノシクロヘキサン (57.1 mg, 0.5 mmol) をメトキシエタノール (1.6 mL) に溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (200μL) を加えた。内容物を110℃に一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を２回の分取用ＴＬＣプレート (ＤＣＭ 360 mL／ＭｅＯＨ 24 mL／7N ＮＨ3 12 mL、ＭｅＯＨ) で精製して、淡く着色した固体 (134 mg, 収率68％) を得た。
工程２：化合物１８の合成
化合物17 (70 mg, 0.177 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アクリロイル (15 μL, 0.185 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、２種類の最終生成物 (トランス体：29.4 mg, 収率43.8％；シス体：14.1 mg, 収率21.4％) を黄褐色固体として得た。
［スキーム９］
工程１：化合物２１の合成
化合物19 (154 mg, 0.54 mmol) 及び化合物20 (107 mg, 0.54 mmol) を封管内で無水ＤＭＦ 4 mLに溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)2 (14 mg, 0.062 mmol)、キサントホス (37 mg, 0.064 mmol)、及びＫ3ＰＯ4 (150 mg, 0.71 mmol) を加えた。この内容物を120℃に一晩加熱した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をセライトで濾過し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をコンビフラッシュ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。生成物21 (140 mg、 収率58％) を橙色固体として得た。
工程２：化合物２２の合成
化合物21 (140 mg, 0.31 mmol) をＴＨＦ／水 (3 mL／3 mL) 混合溶媒に溶解し、Ｆｅ (75 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (75 mL) を加えた。反応混合物を65℃に一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を綿で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解して、再び綿で濾過した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を黄褐色固体 (126 mg, 収率96％) として得た。
工程３：化合物２３の合成
化合物22 (163 mg, 0.15 mmol) を０℃でＣＨ2Ｃｌ2 (1.6 mL) に溶解し、ＤＩＥＡ (174μL, 1 mmol) を添加した。塩化アクリロイル (13 μL, 0.165 mmol) を滴下した。この内容物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、最終生成物を黄褐色固体 (40 mg, 収率56％) として得た。
［スキーム１０］
手順：化合物24 (49 mg, 0.1 mmol) を0.75 mLのＨＣＯＯＨに溶解し、Ｈ2Ｏ2 (37％, 0.4 mL) を添加した。反応混合物を40℃に１時間加熱した。揮発分をＮ2ブローにより除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を黄褐色固体 (13.7 mg, 収率27％) として得た。
［スキーム１２］
工程１：化合物２６の合成
ＤＭＦ 50 mL中の５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン (2.8 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、２−ジメチルホスホニルベンゼンアミン (2.08 g, 12.3 mmol, 1.0当量)、Ｋ2ＣＯ3 (2.04 g, 14.8 mmol, 1.2当量)、及びｎＢｕ4ＨＳＯ4 (417 mg, 1.23 mmol, 0.1当量) の懸濁液を65℃で７時間撹拌し、室温に冷却した。濾過後、濾液を蒸発させて油状物とし、これをクロマトグラフィーで処理 (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ 20:1) して、黄色固体2.9 gを収率66％で得た。
工程２：化合物２７の合成
２−メトキシエタノール35 mL中の化合物７ (1.42 g, 3.938 mmol, 1.0当量)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン (927 mg, 5.513 mmol, 1.4当量)、及び2.5M ＨＣｌ／ＥｔＯＨ (6 mL) の混合物を密封し、110℃に５時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、ｉｓｃｏ (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ 1:20)で精製して、オイルポンプ上に黄色泡状物520 mgを収率27％で得た。
工程３：化合物２８の合成
ＴＨＦ／水（5:1）2 mL中の化合物27 (250 mg, 0.5 mmol)、Ｚｎ粉末 (150 mg) 及びＮＨ4Ｃｌ (150 mg) の混合物を室温で1.5時間撹拌して、濾過した。濾液を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理した。得られた粗生成物を分取用プレートで精製して、黄色固体143 mgを収率61％で得た。
工程４：化合物２９の合成
上記アニリン化合物 (280 mg, 0.606 mmol) をＤＣＭ 8 mLに溶解し、トリエチルアミン0.3 mLを加えた。この混合物を−35℃に冷却し、塩化アクリロイル (54.8 mg, 49μL, 0.606 mmol, 1.0当量)を少しずつ加えた。反応混合物を−30℃前後で15分間撹拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3で反応を停止させた。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3／ＤＣＭで後処理し、分取用プレートで精製して、淡褐色固体205 mgを収率66％で得た。
［スキーム１３］
手順：35 mgの化合物29 (0.0678 mmol) を1.5 mLのＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ (10％、湿潤、5 mg) を加えた。この混合物をＨ2バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、分取用プレートで精製して、白色固体の化合物30 8.9 mgを収率30％で得た。
［スキーム１４］
工程１：出発物質として２−ヨードアニリンの代わりに２−ヨード−３−メチルアニリンを用いて、スキーム１において化合物１の合成について述べた手順に従って化合物31を調製した。ＤＭＦ中の化合物31 (0.53 mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン (1.0当量)、炭酸カリウム (1.2当量)、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム (0.1当量) の懸濁液を65℃で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との混合液に取った。ＥｔＯＡｃ (３回) で抽出した後、合わせた有機相を濃縮して、本質的に純粋な物質を得た。これを次工程の反応にそのまま使用した。
工程２：２−ＢｕＯＨ (3 mL) 中の化合物32 (0.82 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (1当量) 及びＴＦＡ (3当量) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回)後に合わせた抽出液を濃縮し、得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2中10％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラム (ＩＳＣＯ装置) により精製して、褐色を帯びた固体として化合物34を得た (55％)。
工程３：アセトン (9 mL) 及び水 (1 mL) 中の化合物34 (0.46 mmol) 及び亜鉛粉末 (6 当量) の懸濁液に０℃で塩化アンモニウム (10 当量) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器(rotovap) で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製のアニリン化合物35を得た。これを精製せずに次工程に使用した。
工程４：ＤＣＭ (2 mL) 中のアニリン化合物35 (0.43 mmol) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.1当量) の溶液に０℃で塩化アクリロイル (1.05当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムで精製して、アミド化合物36をベージュ色固体 (48 mg、21％) として得た。
［スキーム１６］
ＭｅＣＮ (5 mL) 中の化合物12 (125 mg, 0.3 mmol)、２−(ブロモメチル)アクリル酸メチル (1.3当量) 及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (1.3当量) の溶液を80℃に２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、モノアルキル化及びビスアルキル化の両方の生成物がほぼ同じ量で少量のトリアルキル化生成物と共に生成していることを示した。この混合物を分取用ＨＰＬＣ（逆相）精製、次に分取用ＴＬＣ精製 (順相シリカゲル、溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) に付して、黄褐色固体として表題化合物を得た (15 mg, 10％)。
［スキーム１７］
２−(ジメチルアミノメチル)アクリル酸39を文献記載の手順に従って調製した (Synth. Comm. 1995, 25, 641)。ＤＭＦ (5 mL) 及びＤＣＭ (20 mL) 中の化合物39 (65 mg, 0.5 mmol)、カップリング試薬ＴＢＴＵ (1.2当量)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量) の溶液に化合物５ (1当量) を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣を逆相分取用ＨＰＬＣで精整して、表題化合物を黄褐色固体 (23 mg, 9％)として得た。
［スキーム１８］
工程１：既報の手順（米国特許出願公開No.20080300242）に準じて、出発物質41を３−フルオロ−４−クロロフェノールからニトロ化と次のＯ-メチル化とを経て調製した。ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物41 (1.0 g, 4.86 mmol)、１−メチルピペラジン (1当量)及びＫ2ＣＯ3 (1当量) の懸濁液を、80℃に４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配させた。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物42を得た (1.26 g, 91％)。
工程２及び３：ＤＭＦ (20 mL) 中の化合物42 (0.96 g, 3.4 mmol)、ベンゾフェノンイミン (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム(1.6当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。固体残渣をジオキサンと2M ＨＣｌ水溶液 (1:1 40 mL) に溶解した後、70℃に２時間加熱した。ジオキサンを回転蒸発器で除去した後、水層をＤＣＭで洗浄し、次にＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により化合物43 (0.41 g, 45％) を得た。
工程４：ＴＨＦ (15 mL) 中の化合物43 (0.38 g, 1.42 mmol) の溶液に、Ｎ2下、０℃でＮａＨ (2当量) を多数回に分けて加えた。Ｈ2の起泡が見られなくなってから、Ｂｏｃ2Ｏ (4当量) を加えた。得られた反応混合物を50℃に加熱し、次いで２時間還流させた。ＭｅＯＨで反応を停止させた。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物44 (0.46 g, 88％) を得た。
工程５：ＥｔＯＡｃを溶媒として化合物44 (0.46 g) を50 psi下で水素化して、化合物45を得た (0.42 g, 99％)。溶媒の除去後、得られた粗製ＢＵＳＩをそのまま次工程に使用した。
工程６：ＤＭＦ (10 mL) 中の化合物45 (0.42 g, 3.4 mmol)、化合物２ (1.5当量)、酢酸パラジウム (0.1当量)、キサントホス (0.2当量)、及び炭酸セシウム(1.3当量) の脱気懸濁液を110℃に48時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により、化合物46 (0.49 g, 64％) を得た。
工程７：化合物46のＤＣＭ溶液に過剰のＴＦＡを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、揮発成分を回転蒸発器で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性にした。抽出と濃縮により化合物47を黄褐色固体として得た。
工程８：粗製の化合物47 (100 mg) を、スキーム14、工程４に記載した手順を用いて化合物48に転化させた。最終生成物は逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (10.4 mg, 9％)。
［スキーム１９］
工程１：Ｎ2下、ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物41 (0.5 g, 2.43 mmol) 及びＮａＨ (1.5当量)の懸濁液に、ＴＨＦ (2 mL) 中の２−(ジメチルアミノ)エタノール (1.1当量)の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中10％ＭｅＯＨ) により、化合物49 (0.53 g, 79％) を得た。
工程２：ジオキサン (10 mL) 中の化合物49 (0.275 g, 1.0 mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3 (0.1当量)、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニルアミン (0.1当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.4当量) の脱気懸濁液に、ＮＨ3のジオキサン溶液 (Ｎ2密封ボトル中0.5M, 10 mL) を添加した。得られた混合物を80℃に３時間加熱した。通常の後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物50 (0.15 g, 55％) を得た。
工程３〜７：スキーム18に記載した手順に従って、化合物43の代わりに化合物50を使用することにより、前記多置換アニリン化合物50を表題化合物51に転化させた。
［スキーム２０］
既報の手順 (J. Org. Chem. 2005, 70, 10660) に従って、１,５−ジフルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから二重ＳNＡｒ置換を経て化合物52を生成させた後でニトロ基のモノ還元を行うことにより、２,４−ジメトキシ−５−ニトロアニリン53を調製した。これを、化合物33の代わりに化合物53を、そして化合物32の代わりに化合物２を使用して、スキーム14について述べたようにして表題化合物54に転化させた。
［スキーム２１］
工程１：ジオキサン (20 mL) 中の２−ニトロ−４−ブロモアニソール (2.32 g, 10 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,３−プロパンジアミン (1.1当量)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(0.02当量)、ｄｐｐｆ(0.04当量)、及びナトリウムｔ−ブトキシド (1.5当量) の脱気懸濁液を110℃に一晩加熱した。冷却後、反応を水で停止させた。揮発成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。抽出及び濃縮とその後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中15％ＭｅＯＨ) により、化合物55 (0.66 g, 26％) を得た。
工程２〜６：スキーム18と同様にして、化合物43の代わりに化合物55を使用することにより、前記第二級アミン化合物55を表題化合物56に転化させた。
［スキーム２２］
工程１：水 (20 mL) 中の３−フルオロ−４−アミノフェノール (10 g, 78.6 mmol) の懸濁液に、激しく撹拌しながら無水酢酸 (7.8 mL, 82.6 mmol) を滴下した。数分で不溶性アミドが白色固体として析出し始めた。反応混合物を10分以上撹拌した後、白色固体を濾取し、冷水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物57 (8.75 g, 66％) を得た。
工程２：ＴＨＦ (30 mL) 中の化合物57 (8.75 g, 51.73 mmol) 及びＫ2ＣＯ3 (1.1当量) の懸濁液にヨウ化メチル (1.2当量) を添加した。この混合物を封管内で60℃に一晩加熱した。濾過及び濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により処理して純粋な化合物58 (7.17 g, 89％) を得た。
工程３：ＤＣＭ (70 mL) 中の化合物58 (7 g) の溶液に、激しく撹拌しながら硝酸 (70％, 3.83 mL) を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を３時間還流させた。回転蒸発器でＤＣＭを除去し、残渣を冷水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製 (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) を行って、化合物59 (3.26 g, 37％) を得た。
工程４：スキーム14、工程６において述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物59を対応するアニリン化合物60に還元した。
工程５：スキーム18、工程３において述べた手順により、多置換アニリン化合物60 (200 mg, 1 mmol) を前駆体２ (1.5当量) とカップリング反応させ、化合物61 (320 mg, 67％) を得た。
工程６：Ｎ−アリールアセトアミド化合物61 (320 mg) を6N ＨＣｌ中で30分間還流加熱した。塩基性化、抽出及び濃縮後にアリールアミン化合物62 (290 mg, 98％) を得た。
工程７：スキーム14、工程４に記載した手順を用いて、粗製化合物62 (150 mg) を化合物63に転化させた。最終生成物を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製した (41 mg, 24％)。
［スキーム２３］
工程１：２,４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン (5.0 g, 27 mmol) をＭｅＣＮ (300 mL) 及びＡｃＯＨ (60 mL) 中に懸濁させた。この懸濁液に、セレクトフルオル (selectfluor) (１−クロロメチル-４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン・ビス(テトラフルオロボラート), 1.4当量, 13.2 g) を一度に加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ監視は、完全な転化を示した。容積が約100 mLになるまで溶媒を蒸発させた後、トルエン (20 mL) を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発堅固し、トルエン (２×20 mL) を加えて再蒸発を行った。次いで、残渣を短シリカパッド (ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ 1:1で洗浄)、次にカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、粗生成物を得た。静置すると、カラム画分から純粋な生成物が析出するのが見られた。これらを濾取し、母液を合わせて２回目の生成物を析出させた。合計1.23 gの目的生成物63が得られた(収率22％、純度約90％、Ｃｌ異性体が主な不純物であった)。
工程２：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物64 (1.22 g, 6 mmol) の溶液を、ＴＨＦ (10 mL) 中のＮａＨ (1当量) の懸濁液に０℃でゆっくり加えた。この混合物を10分間撹拌した後、ＴＨＦ (5 mL) 中の塩化トシル (1当量) の溶液をゆっくり加えた。撹拌を０℃で30分間、次に室温で一晩続けた。ＨＰＬＣ監視により反応が完結していることが示されたので、ＮＨ4Ｃｌ水溶液 (1〜2 mL) を加えて反応を停止させた。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配) により精製して、化合物65 (1.22 g, 56％) を得た。
工程３：マイクロ波用の容器 (20 mL) に、化合物65 (600 mg, 1.7 mmol)、化合物１ (282 mg, 1.7 mmol)及びイソプロパノール (10 mL) を入れた。ＨＣｌ (1.3 mL, ジオキサン中4M 溶液) を加えた後、得られた混合物をマイクロ波反応器内にて150℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (ＩＳＣＯ装置、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃは0〜100％の勾配により不純物を溶出させた後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、0〜20％ＭｅＯＨ) により精製して、純粋な化合物66 (900 mg, 54％) を得た。
工程４：100 mL丸底フラスコ内に、中間体化合物66 (493 mg, 1 mmol)、２−メトキシ−５−ニトロアニリン33 (168 mg, 1 mmol)、Ｋ2ＣＯ3 (1.4 mmol)、Ｐｄ2ｄｂａ3 (5モル％) 及びキサントホス (10モル％) を秤取し、Ｎ2下に置いた。溶媒のトルエン (10 mL) 及びtert−ブタノール (2 mL) を混合液として加え、得られた撹拌中の溶液の排気とＮ2再充満を３回実施した。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは反応完結を示したので、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製して、カップリング生成物67 (570 mg, 91％) を得た。
工程５：スキーム14、工程３に述べた手順に従って、多置換ニトロベンゼン化合物67を対応するアニリン化合物68に還元した。
工程６：スキーム14、工程４に述べた手順を用いて、粗製のアニリン化合物68 (123 mg) を化合物69に転化させた。生成物は、ＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ)により精製した。収量: 69 mg, 51％。
工程７：ＴＨＦ (10 mL) 中の化合物69 (60 mg) 及びＴＢＡＦ (ＴＨＦ中1M溶液, 0.3 mL) の溶液を５時間還流させた。ＨＰＬＣは反応完結を示した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＩＳＣＯ装置でのシリカカラムクロマトグラフィー (溶離剤はＤＣＭ中5％ＭｅＯＨ) により精製した。生成物をＴＢＡＦと共溶離させ、水洗により純粋な生成物 (10 mg, 21％) を得た。
［スキーム２４］
工程１：アセトン (45 mL) 及び水 (5 mL) 中の５−フルオロ−２−ニトロアニソール (50 mmol, 8.5 g) 及び亜鉛粉末 (3.5当量, 11.4 g) の懸濁液に、０℃で塩化アンモニウム (11当量, 29.3 g) を多数回に分けて加えた。この混合物を室温で一晩撹拌すると、ＨＰＬＣは完全な転化を示した。アセトンを回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭ及び水に懸濁させた。濾過を行い、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮すると粗製アニリン化合物 (約7.0 g) が得られた。これを精製せずに次工程に使用した。
工程２：濃硫酸 (55 mL) 中の４−フルオロ−２−メトキシアニリン (5.1 g, 36.1 mmol) の懸濁液に、氷冷下15分間かけて、硝酸グアニジン (4.38 g, 36.1 mmol) を少しずつ加えた。この混合物を同じ温度でさらに15分間撹拌した。次いで、反応液を、飽和冷ＮａＨＣＯ3水溶液に投入し、析出した固体を濾取した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ (4.72g) を得た。
工程３：上記化合物Ｂ (0.1 g, 0.53 mmol) 及び４−(ｏ−ジメチルホスフィニルアニリノ)−５−クロロ−２−クロロピリミジン (0.17 g, 0.53 mmol) を、２−ブタノール (1.2 mL)及びトリフルオロ酢酸 (0.25 mL) の混合液中に溶解し、封管内で100℃に一晩加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に投入して、橙色の固体を得た。これを濾別し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して水の最終痕跡を除去した。生成物を乾燥して化合物Ｃ (0.19 g) を得た。これを次工程にそのまま使用した。
工程４：乾いた密栓マイクロ波用バイアルにＮａＨ (0.039 g, 0.96 mmol, 油中60％分散液) を入れた。これに、乾燥テトラヒドロフラン (1.6 mL) に溶解した１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジン (0.023 g, 0.16 mmol) を滴下した。この混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この懸濁液に、中間体の化合物Ｃ (0.075 g, 0.16 mmol) を一度に加え、得られた混合物を密閉した封管内で67℃に25分間加熱した。混合物を室温に放冷し、数滴のメタノールで反応を停止させた。溶媒を減圧除去し、得られた粗生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ (95／5) で溶離するＦＣＣ (フラッシュカラムクロマトグラフィー) に付して、目的生成物Ｄ (0.081 g) を得た。
工程５：アセトン (1.3 mL) 及び水 (0.3 mL) の混合液に化合物Ｄ (0.078 g, 0.13 mmol) を溶解させた。これに、亜鉛ナノ粉末 (0.07 g, 1.3 mmol) を加えた後、直ちにＮＨ4Ｃｌ (0.16 g, 2.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間激しく撹拌した。次に、この撹拌中の混合物に無水Ｎａ2ＳＯ4を加え、得られた粗生成物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭにとり、そのままシリカゲルカートリッジにかけ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) で溶離して、目的生成物Ｅ (0.044 g) を得た。
工程６：乾燥テトラヒドロフラン (0.52 mL) 中の化合物Ｅ (0.044 g, 0.078 mmol) の溶液に、０℃で撹拌しながらＤＩＰＥＡ(0.027 mL, 0.156 mmol) を加えた。続いて、塩化アクリロイル (0.007 g, 0.078 mmol) を加えた。反応混合物を上記温度でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で追い出し、得られた粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ3 (90/10) を用いたＦＣＣにより精製してガム状物を得た。これをさらにＥｔ2Ｏと共に摩砕処理して固体材料の化合物Ｆ (0.02 g) を得た。
［スキーム２５］
工程１：ＤＭＦ中の前記中間体Ｃ、(３−ジメチルアミノ)ピロリジン（１当量）及びＫ2ＣＯ3（２当量）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体成分を濾別し、濾液を回転蒸発器で、次に真空ポンプで濃縮した。残渣はＨＰＬＣ分析で本質的に純品であり、次工程にそのまま使用した。
工程２及び３：これらはスキーム２４の工程５及び６に従って実施した。
［スキーム２６］
ＤＣＭ中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−オン、第２級アミン、シアノホウ水素化ナトリウム及び硫酸マグネシウムの懸濁液を40℃で一晩撹拌した。固体成分を濾去した後、濾液にＭｅＯＨ中の2.5N ＨＣｌを加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ3との間で分配させた。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(３−ジアルキルアミノ)ピロリジンＣを得た。これを(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに化合物Ｃを使用することにより最終化合物に転化させた。
［スキーム２７］
文献記載の方法 (Synt. Comm. 1995, 25, 641) に従って第２級アミンを２−(ジアルキルアミノメチル)アクリル酸Ａに転化させた。この化合物を、スキーム17に概説した手順に従って、化合物39の代わりに化合物Ａを使用することにより最終化合物に転化させた。
［スキーム２８］
２−フルオロ−５−ニトロアニリン又は２−メチル−５−ニトロアニリンをスキーム38に概説した手順に従って目的化合物に転化させた。
［スキーム２９］
工程１：スキーム14の工程１に記載の手順に従って出発物質Ａに中間体２とのＳＮＡｒ反応を受けさせた。
工程２：ＤＭＳＯ (10 mL) 中の化合物Ｂ (246 mg, 0.5 mmol)、結合試薬ＴＢＴＵ (1.2当量)及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)の溶液にピペラジン (1当量)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、抽出を容易にするために水及びＤＣＭを添加した。合わせた抽出液を水洗してＤＭＳＯを除去した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した後、残渣をＤＣＭ中の5％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体(154 mg,、 54％) として化合物Ｃを得た。
工程３：ＴＨＦ (5 mL) 中の化合物Ｃ (570 mg) 及びＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (ＴＨＦ中2.0 M、5当量、0.6 mL) の溶液を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ (15 mL) を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体Ｋ2ＣＯ3を慎重に加えて反応混合物を塩基性にした。ＤＣＭでの抽出後、合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、ＤＣＭ中の5％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体(300 mg, 54％) として化合物Ｄを得た。
工程４及び５：スキーム14に記載した手順に従って化合物Ｃ及びＤをそれぞれ化合物Ｅ及びＦに転化させた。
［スキーム３０］
３−(ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを用いることにより、スキーム25に概説した手順に従って化合物Ａを合成した。ＴＦＡ−ＤＣＭによる標準的なＢｏｃ保護基脱離の後、塩基性化及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤はＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を経て表題化合物を得た。
［スキーム３１］
工程１：実施例61の化合物の合成
ＴＨＦ (2.0 mL) 中の化合物2 (420 mg) の混合物に無水マレイン酸 (1.0当量) を室温で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。濾過とその後のＤＣＭ (2.0 mL) による洗浄により生成物を得ることにより、黄色固体 (435 mg, 収率84％) として目的の生成物61を得た。
工程２：実施例62、63及び64の化合物の合成
一般手順：工程１（すぐ上）で調製した実施例61の化合物 (77 mg, 0.15 mmol) をそれぞれのアミンとともに乾燥ＤＭＦ (2.0 mL) 中に溶解した。ＨＢＴＵ (80 mg) を、次にＥｔ3Ｎ (30 μL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (6.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製した。対応するバンドの化合物を集めて最終生成物を得た。
実施例75の化合物の合成
ＤＣＭ (3.0 mL)及びＥｔ3Ｎ (0.1 mL) 中の化合物2 (84 mg) の溶液をエチルフマロイルクロリド (1.05当量) で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (7.5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (34 mg, 収率31％)として目的生成物を得た。
工程１
ＭｅＯＨ (1.5 mL) 及び水(0.5 mL) 中の実施例75の化合物 (360 mg) を、50℃でＫ2ＣＯ3 (1.0 g) により2時間処理した。反応混合物を室温まで放冷した。有機溶液を新たなバイアルに移し、ＤＣＭ (3.0 mL) で希釈した。塩酸を加えてｐＨを6〜7に調整した。得られた有機相を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで洗浄して、黄色固体 (304 mg、収率89％) として生成物を得た。
工程２：実施例60、59及び58の化合物は、実施例62の化合物に対する一般手順に従って、適当なアミンを使用して合成された。
［スキーム３２］例65
工程１
溶媒を使用せずに１,１−ジメチルプロパルギルアミン (4.2 g) 及びＢｏｃ2Ｏ (11 g) の混合物を30分で50℃まで昇温させた。析出した固体をｎ−ヘキサン (10 mL) で処理し、生成物を濾取して白色固体 (7.6 g, 収率82％) を得た。
工程２
ＤＭＦ (5.0 mL) 中の化合物Ａ (527 mg) 及び工程1の生成物(250 mg) の混合物に、(Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2 (0.1 g)、ＣｕＩ (0.05 g)及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、黄色固体 (430 mg, 収率68％) として最終生成物を得た。
工程３
アセトン (1.0 mL) 中の工程２の生成物 (240 mg)、Ｚｎ粉末 (0.3 g)及びＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) を含有する混合物に水を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、残渣を次工程に使用した。
工程４
工程３からの残渣をＴＨＦ (3.0 mL) 及びＥｔ3Ｎ (0.05 mL) に溶解し、得られた溶液を塩化アクリロイルで処理した。反応を、出発物質が消失するまでＨＰＬＣで監視した。その後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させ、ＤＣＭ (2×5.0 mL) で抽出した。有機溶液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄色固体 (112 mg, ２工程で収率45％) として得た。
工程５
ＭｅＯＨ (1.0 mL) 及びＤＣＭ (0.5 mL) 中の工程4の生成物(80 mg) の溶液を、０℃においてＴＦＡ (0.5 mL) で処理した。この混合物を1時間で室温まで昇温させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、中和した材料を分取用ＴＬＣプレート (20％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) にかけて、目的の生成物65を淡黄色固体 (42 mg, 収率62％) として得た。
［スキーム３３］
工程１
ＤＣＭ (50 mL) 中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−オン (2.6 g)及びジメチルアミンＨＣｌ塩 (1.8 g) の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (6.0 g) 及びＥｔ3Ｎ (3.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発させて無色油状物 (2.5 g, 収率79％) を得た。
工程２
ＭｅＯＨ (5.0 mL) 中の工程1の生成物 (2.4 g) の溶液をＨＣｌ (10 mL, 2N) で処理した。この混合物を15分間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ (6.0 mL) に溶解した。得られた有機溶液を乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色油状物 (1.5 g, 収率77％) を得た。
工程３
上記ニトロ化合物は、前記一般手順に従って化合物Ｂを工程2の生成物と反応させることにより合成された。
工程４
スキーム32の工程３及び工程４に記載の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を行った。
［スキーム３４］
工程１：ＭｅＯＨ (5.0 mL) 中のベンジルグリシジルエーテル (5.0 g) の溶液にＮａＯＭｅ (5.0 mL, メタノール中25％) を加えた。この混合物を1時間で50℃まで昇温させ、次いで5分間還流加熱した。混合物を湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ (20 mL) に溶解させた。得られた溶液を乾燥し、蒸発させて、黄色油状物 (4.8 g, 収率80％) を得た。
工程２：ＤＣＭ (100 mL) 中の工程1の生成物 (3.0 g) の溶液をＰＤＣ (6.0 g) 及びモレキュラーシーブ (4.0 g) で処理した。この混合物を室温で4時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライト (Celite) パッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (1.7 g, 収率57％) を得た。
工程３：本化合物は下記手順に従って合成された：ＤＣＭ (50 mL) 中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−オン (2.6 g)及びジメチルアミンＨＣｌ塩 (1.8 g) の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (6.0 g) 及びＥｔ3Ｎ (3.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、蒸発させて無色油状物 (2.5 g, 収率79％) を得た。
工程４：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程3の生成物 (1.5 g) の溶液にＰｄ−Ｃ触媒 (0.5 g, 10％湿潤) を加え、水素バルーンを用いて室温で一晩水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて、目的生成物 (0.64 g, 収率71％) を無色油状物として得た。
工程５：本化合物は化合物Ｂ及び工程4の生成物から前記一般手順に従って黄色固体として合成された。
工程６：実施例37の化合物は下記のものに似た手順に従って合成された：アセトン (1.0 mL) 中の (４−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシ−２−ニトロフェニル)−２−メチルブト−３−イン−２−イル)カルバミン酸tert−ブチル (240 mg)、Ｚｎ粉末 (0.3 g)及びＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) を含有する混合物に水を滴下した。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、残渣を次工程に使用した。この残渣をＴＨＦ (3.0 mL) 及びＥｔ3Ｎ (0.05 mL) に溶解し、得られた溶液を塩化アクリロイルで処理した。反応を、出発物質が消失するまでＨＰＬＣで監視した。その後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させ、ＤＣＭ (2×5.0 mL) で抽出した。この有機溶液を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を得た。
［スキーム３５］
工程１：ＤＭＦ (2.0 mL) 中のＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(300 mg) の溶液に、Ｋ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び化合物Ｂ (466 mg) を加えた。この混合物を80℃に3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭで抽出した後、分取用ＴＬＣプレート(10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋メタノール中1％ＮＨ3) で精製して、生成物を黄色固体 (400 mg, 収率75％) として得た。
工程２：ＤＭＦ (3.0 mL) 中の工程1の生成物 (1 当量) の溶液を、50℃においてＮａＨＣＯ3 (0.5 g) 及びそれぞれ対応する臭素化物 (2.5当量) で5時間処理した。溶媒を蒸発させ、得られた生成物を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体として生成物を得た。
工程３：スキーム32の工程３及び工程４に記載の手順に従ってニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施した。
下記のメトキシ及びフルオロ化合物もこの方法により合成され、それぞれ対応するアクリルアミドに転化された。実施例67を参照。
［スキーム３６］
工程１：アセトニトリル (20 mL) 中のＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミン(1.8 g) 及びブロモ酢酸エチル (3.4 g) の混合物をＫ2ＣＯ3 (4.0 g) 及びＮａＩ (20 mmol) で処理した。この混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出した後、シリカゲルカラム (0〜8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、目的生成物を無色油状物 (3.2 g, 収率93％) として得た。
工程２：ＴＨＦ (20 mL) 中の工程１の生成物 (3.5 g) の溶液にＬＡＨ (800 mg) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とで反応を停止させた。濾過後、得られた有機溶液を蒸発させて、無色油状物 (2.0 g, 収率75％) を得た。
工程３：工程３の生成物である化合物は、化合物Ｂ (400 mg) と工程４の生成物とから一般手順に従って合成された。表題化合物は黄色固体 (200 mg, 収率40％) として得られた。
工程４：実施例39の化合物は、スキーム37の工程６で用いたのと同様の手順に従って合成された。
［スキーム３７］
Ａ．
スキーム３７の化合物はスキーム３４に示す方法に従って調製された。
工程１
ＤＣＭ (10 mL) 中の１−Ｂｏｃ−３−ピロリジン (1.85 g) 及びアゼチジン (0.65 g)の混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (3.5 g) 及びモレキュラーシーブ (3.0 g) を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラム精製 (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) して、目的生成物を白色固体 (1.6 g, 収率71％)として得た。
工程２
ＭｅＯＨ (1.0 mL) 中の工程1の生成物 (230 mg) の溶液に室温でジオキサン中のＨＣｌ (3.0 mL, 4.0 M 溶液) を加えた。この混合物を1時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、次工程に使用するための白色固体を得た。
工程３
ＤＭＦ (3.0 mL) 中の化合物Ｂ (450 mg) 及び工程2の生成物(3.0 mL) の混合物に、モレキュラーシーブ及びＫ2ＣＯ3 (1.0 g) を加えた。反応混合物を60℃に30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を黄色固体 (380 mg, 収率69％) として得た。
工程４
工程４は、スキーム32の工程３及び工程４の手順を用いて実施し、目的生成物 (実施例68)を黄色固体 (44 mg) として得た。
Ｂ.
工程1
ＤＭＦ (5.0 mL) 中の化合物Ｂ (3.0 g) 及び４−ピペリジノンＨＣｌ塩の混合物に、Ｋ2ＣＯ3 (2.5 g) を加えた。この混合物を70℃に3時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭで抽出し、コンビフラッシュ (CombiFlash) (ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製した。生成物 (1.6 g, 収率46％)は赤色固体として得られた。
工程２
還元的アミノ化の一般手順：ＤＣＭ中の工程1の生成物 (275 mg) 及びそれぞれのアミンの混合物に、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (2当量) 及びモレキュラーシーブ (0.3 g) を加えた。得られた混合物を室温で4時間振とうし、湿潤ＮａＨＣＯ3で処理した。有機溶液を分液し、分取用ＴＬＣプレート (7〜15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して生成物を得た；
下記化合物がこの方法で合成された。
工程３
スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施した。下記化合物が合成された。
［スキーム３８］
工程１
エーテル (200 mL) 中のシクロプロピル(トリメチルシリル)アセチレン(13.8 g) の溶液にｎ−ＢｕＬｉ (40 mL, ヘキサン中2.5M) を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成した濃黄色溶液を−78℃に冷却し、大過剰の粉末化ドライアイスを少しずつ加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、氷冷水に投入した。分液を行い、水層をＥｔ2Ｏで洗浄し、12N ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体 (8.5 g, 収率47％) として得た。
工程２
ｔ−ＢｕＯＨ (30 mL) 中の工程1の生成物 (1.8 g) 及びＤＰＰＡ(2.79 g) の溶液に、Ｅｔ3Ｎ(2.02 g) を加えた。この混合物を20時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、目的生成物を白色固体 (1.3 g, 収率52％) として得た。
工程３
ＴＨＦ (10 mL) 中の工程2の生成物 (1.2 g) の溶液をｎ−Ｂｕ4ＮＦ (6.0 mL, ＴＨＦ中1.0 M溶液) で処理した。この混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、目的生成物を白色固体 (0.75 g, 収率87％) として得た。
工程４
工程3の生成物を、その後スキーム32の工程2の手順を用いて化合物Ａと反応させた。
工程５
ＤＣＭ中の工程4の生成物 (250 mg) の溶液に、−78℃でジオキサン中のＨＣｌ (1.5 mL, 4.0 M溶液) を加えた。この混合物をゆっくり室温まで昇温させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＫ2ＣＯ3水溶液で処理してから、分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (150 mg) を得た。
上記黄色固体をＤＣＭ (3.0 mL) に溶解し、ホルミルアルデヒド (5滴, 40％水溶液) 及びＭｇＳＯ4 (0.5 g, 無水) で30分間処理した。この混合物にＮａＨＢ(ＯＡｃ)3 (2当量) を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。この混合物をＤＣＭで抽出し、生成物を分取用ＴＬＣプレート (10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、黄色固体 (50 mg, 収率23％) を得た。
工程６
スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施して、上に示した目的の最終生成物 (実施例73) を生成させた。
［スキーム３９］
工程１：ＤＣＭ (100 mL) 中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール (5 g) の溶液にＰＤＣ (1.5当量) 及びモレキュラーシーブ (6.0 g) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏ (100 mL) で希釈した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨで洗浄してオフホワイト色の固体 (3.7 g, 収率74％) を得た。
工程２：ＤＣＭ (10 mL) 中の工程１の生成物 (0.91 g) の溶液に、(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (2.0 g) を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでカラム精製 (20％Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン) して、黄色味を帯びた固体 (1.1 g, 収率87％) を得た。
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (0.52 g) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g, 10％湿潤) を加え、室温で水素バルーン下に一晩水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (0.45 g, 収率97％) を得た。
工程４：バイアルにＨ2ＳＯ4 (2.0 mL) を入れ、０℃に冷却した。工程３の生成物 (0.4 g) を慎重に導入した。硝酸グアニジン (1当量) を加えた。この混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。混合物を過剰の湿潤ＮａＨＣＯ3で処理し、ＤＣＭ (10 mL) で抽出した。生成物を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体 (0.34 g, 収率71％) を得た。
工程５：２−ＢｕＯＨ (2 mL) 中の化合物Ｃ (320 mg)、工程４の生成物 (268 mg) 及びＴＦＡ (0.3 mL) の溶液を100℃に18時間加熱した。冷却後、反応混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。抽出 (３回) と合わせた抽出液の濃縮とにより得られた固体を、分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して橙色固体 (410 mg, 収率71％) を得た。
工程６：ＭｅＯＨ (2.0 mL) 中の工程５の生成物 (400 mg) の懸濁液にＫ2ＣＯ3 (1.0 g) 及び水(0.5 mL) を加えた。反応容器のバイアルを密栓し、60℃に15分間加熱した。この混合物を室温に降温させた後、上層を新しいバイアルに移し、水で希釈した。ＨＣｌ水溶液 (2N) を加えてｐＨを５〜６に調整し、生成物を黄色固体 (310 mg, 収率86％) として濾取した。
工程７：ＤＭＦ (2.0 mL) 中の工程６の生成物 (260 mg) 及びＥｔ2ＮＨ (1.1 mmol) の混合物に、ＨＢＴＵ (1.3 mmol) 及びＥｔ3Ｎ (0.14 mL) を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ (5.0 mL) で希釈した。混合物をＫ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣプレート (15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(250 mg, 収率87％) を得た。
工程８：ＴＨＦ (1.0 mL) 中の工程７の生成物 (250 mg) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (4.0 mL, ＴＨＦ中2.0 M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (2.0 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣプレート (25％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、橙色固体(170 mg, 収率70％) を得た。
工程９：スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施し、目的の最終生成物を得た。
［スキーム４０］
工程１：Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミドを本書開示の方法に従って調製した。
工程２：ＴＨＦ (5.0 mL) 中のＮ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)アセトアミド (1.0 g) の溶液にＢＨ3Ｍｅ2Ｓ (20 mL, ＴＨＦ中2.0 M 溶液) を加えた。この混合物を60℃で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ (10 mL) に溶解し、密栓したバイアル中にて湿潤Ｋ2ＣＯ3により70℃で１時間処理した。有機溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で精製して、生成物を橙色油状物(0.62 g, 収率65％) として得た。
工程３：ＭｅＯＨ (10 mL) 中の工程２の生成物 (600 mg) の溶液に、Ｐｄ−Ｃ (0.5 g) を加え、室温で水素バルーン下に３時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、黄色油状物 (430 mg, 収率81％) を得た。
工程４：工程４の生成物は、スキーム39の工程４の手順に従って橙色油状物として合成された。
工程５：工程５の生成物は、スキーム13の工程５の手順に従って合成され、橙色固体として得られた。
工程６：スキーム32の工程３及び工程４の手順に従って、ニトロ基の還元及び対応するアクリルアミドの生成を実施して、目的の最終生成物を生成させた。
[スキーム４１]
工程１：グリシジルメチルエーテルとメチルアミン水溶液 (1.5当量) との混合物を55℃に2時間加熱した。揮発性成分を除去すると中間体Ａが得られたので、これを次工程にそのまま使用した。
工程２：ジオキサン4 mL及び水 4 mL中の中間体Ａ (400 mg, 3.34 mmol, 1.0当量) を、4M ＮａＯＨでｐＨ12に調整し、０℃に冷却した。Ｏ(Ｂｏｃ)2 (806 mg, 1.1当量)を2回に分けて加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させて容積を半分に減らした後、飽和ＮａＨＣＯ3 (3 mL) で処理した。これをＥｔＯＡｃ (3×25mL) で抽出し、乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー処理 (ＥｔＯＡｃ／ヘプタン1:2〜1:1) して、油状物703 mg (収率96％) を得た。
工程３〜５
スキーム24に記載の手順に従って化学反応を実施した。
工程６：ＤＣＭ (5 mL) 中の中間体Ｂ (304 mg) の溶液にＴＦＡ (1.8 mL) を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝8.0になるまで加えて反応を停止させた。有機層をＤＣＭ (3回) で抽出し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、淡褐色固体 (262 mg, 95％) として目的生成物を得た。
[実施例１２８]
[スキーム４２]
工程１：ＤＭＦ (4.0 mL) 中の化合物71 (527 mg, 1.0 mmol) 及び(３−ブチニル)カルバミン酸tert−ブチル (400 mg) の溶液に、(Ｐｈ3Ｐ)ＰｄＣｌ2(0.1 g)、ＣｕＩ (0.05g) 及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この脱気した混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取用ＴＬＣプレート (8％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) で生成して、化合物73 (280 mg, 収率46％) を黄色固体として得た。
工程２：化合物73 (280 mg, 0.46 mmol) をＤＣＭ (2.0 mL) に溶解し、室温にてジオキサン中のＨＣｌ (1.0 mL, 4.0 M) で20分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、化合物74 (220 mg, 93％) を黄色固体として得た。
工程３：ＤＣＭ (3.0 mL) 中の化合物74 (220 mg, 0.43 mmol) 及びＭｇＳＯ4 (0.5 g) の懸濁液に、4滴のホルムアルデヒド溶液 (36.5％) を加えた。得られた混合物を20分間撹拌した後、ＮａＨＢ(ＯＡｃ)3(250 mg) を加えた。得られた混合物を50℃に30分間加熱した後、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停止させた。生成物を分取用ＴＬＣ (ＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝100:15)で精製して、化合物75 (180 mg, 78％) を黄色固体として得た。
工程４：アセトン (1.0 mL) 中の化合物75 (180 mg) 及びＺｎ粉末 (0.3 g) の懸濁液に、ＮＨ4Ｃｌ (0.15 g) 及び数滴の水を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した後、ＤＣＭ (5 mL) で希釈した。濾過後、有機溶液を蒸発させ、得られた残渣 (140 mg) を次工程に使用した。
工程５：ＤＣＭ (3.0 mL) 中の化合物76 (約140 mg) の溶液に、アクリル酸 (0.076 mL)、ＥＤＣ (200 mg)及びＥｔ3Ｎ (0.2 mL) を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣ (ＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝100:15)で精製して、表題化合物 (40 mg, 26％) を淡黄色固体として得た。
[実施例１２９]
[スキーム４３]
スキーム41の工程１に記載した手順を用いて、Ｒ-(-)-グリシジルメチルエーテルをアミノアルコールＡに転化させた。表題化合物は、この化合物Ａからスキーム24に記載の３工程の化学工程を経た転化により得られた。
[実施例１３０]
表題化合物は、Ｓ-(+)-グリシジルメチルエーテルを出発物質として用い、実施例129に似た方法で調製された。
[実施例１３１]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３２]
表題化合物は、中間体５を２−クロロアクリロイルクロリドと反応させることによりスキーム５に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３３]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３４]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−(トリフルオロメトキシ)−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３５]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−エチル−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[Ｒa2にＣＦ3を持つトリアジン化合物の合成]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−１,３,５−トリアジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−(トリフルオロメトキシ)−５−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３６]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−メトキシ−５−ニトロアニリンの代わりに２−クロロ−５−ニトロアニリンを用いて、スキーム12に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３７]
表題化合物は、中間体５を２−クロロアセチルクロリドと反応させることによりスキーム５に記載の方法に従って調製された。
[実施例１３８]
[スキーム４５]
ＴＨＦ (30 mL) 中のＮａＨ(0.67 g, 5当量) の懸濁液に、ＴＨＦ (5 mL) 中のオキセタン−３−オール (0.24 g, 1当量) の溶液をＮ2下、室温で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した後、２−フルオロ−５−ニトロアニリン (0.51 g, 1当量) を加えた。得られた混合物を70℃で3時間加熱した後、水で反応を停止させた。濃縮してＴＨＦを除去し、残渣をＤＣＭに溶解させた。抽出、濃縮及びシリカゲルカラム (0〜100％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン) により中間体Ａを黄色油状物として得た (52％)。
中間体Ａは、スキーム28に概説した３工程の手順を経て目的とする最終化合物に転化させた。
[実施例１３９]
[スキーム４６]
シアン化亜鉛 (70 mg, 0.65当量)、中間体27 (490 mg, 1当量)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(46 mg, 0.05当量)及びＤＰＰＦ (69 mg, 0.13当量)を、ＤＭＦ−Ｈ2Ｏ (3 mL) が入っているマイクロ波チューブに入れた。この混合物にＡｒを流した後、130℃に1.5時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム (0〜5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体Ａを黄色固体として得た (32％)。
中間体Ａは、スキーム12に概説した２工程の手順を経て、目的とする最終化合物に転化された。
[実施例１４０]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用し、実施例133に似た方法で調製された。
[実施例１４１]
表題化合物は、２,４,５−トリクロロピリミジンの代わりに２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを使用し、実施例137に似た方法で調製された。
[実施例１４２]
表題化合物は、Ｒ-(-)-グリシジルメチルエーテルに代えて(±)−グリシジルエチルエーテルを使用することにより、スキーム43に記載の方法に従って調製された。
[実施例１４３〜１４６]
[スキーム４７]
表題化合物は、２−メトキシ−４−フルオロアニリンの代わりに上記アニリン化合物Ａを、そして１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジンの代わりに光学的に純粋な１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシ−２−プロパノールを用いることにより、スキーム24に記載の方法に従って調製された。１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシ−２−プロパノールはスキーム43に記載の手順を経て合成された。
[実施例１４７]
表題化合物は、中間体５を２−フルオロアセチルクロリドと反応させることにより、スキーム５に記載の方法に従って調製された。
[実施例１４８]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用することにより、スキーム28に記載の方法に従って調製された。
[実施例１４９]
表題化合物は、最終工程においてアクリロイルクロリドに代えて２−クロロアセチルクロリドを使用することにより、スキーム22に記載の方法に従って調製された。
[実施例１５０]
表題化合物は、中間体５を(クロロメチル)スルホニルクロリドと反応させることにより、スキーム５に記載の方法に従って調製された。
[実施例１５１、１５２及び１５６]
[スキーム４８]
工程１〜２：スキーム24の工程２及び３に記載の手順に従って化学反応を実施した。
工程３：シュレンクフラスコに中間体Ｃ (260 mg)、ＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2 (5 モル％)及びＣｕＩ (10モル％) を装入した。このフラスコに中空ゴム栓をはめた後、1分間減圧脱脂してから、Ｎ2を再充填した。無水ＤＭＦ (4 mL)を加え、次いでＤＩＰＥＡ (0.1 mL)及び１−(ジメチルアミノ)−３−ブチン (0.1 mL、このアルキンには使用直前に乾燥Ｎ2ガスをパージすることに留意) を加えた。フラスコを密封し、混合物を80℃で16時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。抽出し、合わせた有機層を濃縮すると粗製の化合物Ｄが得られ、これを次工程にそのまま使用した。
工程４〜５：スキーム12の工程３及び４に記載の手順に従って化学反応を実施した。
[実施例１５３]
表題化合物は、２−(ジメチルホスホリル)アニリンに代えて２−(イソプロピルスルホニル)アニリンを使用することにより、スキーム48に記載の方法に従って調製された。
[実施例１５４及び１５５]
[スキーム４９]
工程１：ジエチルアミン (10.3 mL, 99.6 mmol)、３−クロロ−３−メチルブト−１−イン (10.2 g, 99.6 mmol)、トリエチルアミン (16.7 mL, 119 mmol)、及びＴＨＦ (100 mL) の混合物を０℃で撹拌し、これに塩化銅(I) (0.986 g, 9.96 mmol) を加えた。得られた懸濁液を室温に昇温させ、撹拌を4時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル (250 mL) と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (100 mL) との間で分配させた。分液し、水相をジエチルエーテル (100 mL) で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し (Ｎａ2ＳＯ4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色油状物をＮ2下、大気圧で蒸留した (105〜110℃)。生成物Ａが油状物として得られた (1.85 g, 9％)。
工程２〜４：得られた中間体Ａを、スキーム48に記載の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを使用して目的の最終化合物に転化させた。
[実施例１６０]
[スキーム５０]
工程１：ＤＭＦ (20 mL) 中の(Ｎ−Ｂｏｃ)プロパルギルアミン (3.1 g) の溶液にＮ2下、０℃でＮａＨ (1.1当量) をゆっくり加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル (1.1当量) を０℃で加えた。氷浴を取り外し、フラスコを室温まで自然に昇温させた。水を加えて反応を停止させた。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させた。抽出及び合わせた有機相の濃縮により本質的に純粋な中間体Ａを得た(95％)。
工程２〜４：得られた中間体Ａを、スキーム48の工程３〜５に記載の方法に従って、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを用いることにより化合物Ｂに転化させた。
工程５：ＤＣＭ (3 mL) 中の化合物Ｂ (189 mg) の溶液にＴＦＡ (1 mL) を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去して、濁った残渣を得た。ＭＴＢＥとともに摩砕した後、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄すうると、目的とする生成物がオフホワイト色の粉末 (92 mg, 57％) として得られた。
[実施例１６４]
表題化合物は、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジンの代わりに２,４,５−トリクロロピリミジンを、そして２−(ジメチルホスホリル)アニリン１の代わりに３−アミノ−４−(ジメチルホスホリル)ピリジンＡを用いることにより、スキーム12に記載の方法に従って調製された。化合物Ａは、出発物質の２−ヨードアニリンの代わりに３−アミノ−４−ヨードピリジンを用いて、中間体１の合成についてスキーム１の工程１に記載した方法に従って調製された。
[実施例１５７、１５８、１５９、１６１、１６２、１６５、１６６、１６７、１６８、１７７、１７８、１７９、１８２、１８３、１８４]
[スキーム５１]
工程１：エーテル中の適当な第２級アミン及びプロパルギルブロミド (トルエン溶液として供給) の溶液を０℃で、次に室温で３時間撹拌した。沈殿を濾去し、濾液を慎重に蒸留して中間生成物Ａを得た。少量のトルエンによる化合物Ａの汚染は場合により不可避であったが、これは次工程の反応には影響しなかった。沸点が比較的高い一部の化合物Ａはシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製した。これは、次工程において臭素化物を直接置換することが判明した残留する第２級アミンを除去するためである。
工程２〜４：粗製の又は純粋な化合物Ａを、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパルギルアミンの代わりに化合物Ａを使用することにより、スキーム48に記載の方法に従って、目的とする最終化合物に転化させた。
[実施例１８０、１８１]
対応するプロパルギルニトロ化合物を上述したようにして調製し、還元されたアミノ中間体のＥ及びＺ異性体を別々に回収した。前記一般手順を用いたアクロイル化により表題化合物を得た。
[スキーム５２]
[実施例１８５]
[スキーム５３]
化合物ＩＭ１を文献記載の手順 (WO 2009/143389) に従って調製した。ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ (1:1, 4 mL) 中の化合物ＩＭ１ (284 mg, 1.12 mmol) 及びジメチルアミン (1.23 mmol, 1.1 mL, 40％水溶液) の溶液を80℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは完全な転化を示した。この反応混合物を減圧濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。抽出後、合わせたＤＣＭ抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、化合物ＩＭ２が黄色粘稠油状物として得られた (315 mg)。それ以上の精製は行わなかった。
化合物ＩＭ２ (315 mg) を、既に述べた標準的なＺｎ／ＮＨ4Ｃｌ法を用いて還元することにより化合物ＩＭ３にした。淡黄色油状物が得られた(308 mg)。この粗製物質を次工程にそのまま使用した。
化合物ＩＭ４を、文献記載の方法 (Nature 2009, 462, 1070) に従って調製した。この材料 (400 mg) に対し、標準的な条件下 (ＴＦＡ, ２−ＢｕＯＨ, 100℃, 一晩) で、化合物ＩＭ３とのＳNＡｒ反応を受けさせた。慣用の後処理の後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：0〜15％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ) を行って、白色泡状物の化合物ＩＭ５ (89 mg, 15％) を得た。
化合物ＩＭ５ (26 mg) を既述の標準的なアクリロイル化方法により対応するアクリルアミドに転化させた。慣用の後処理の後、分取用ＴＬＣプレート (溶離剤：10％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により、目的生成物を淡黄色固体として得た (20 mg, 77％)。
[本発明の化合物]
下に示した化合物は、本書に述べた方法又はそれに類似した方法を用いて合成されたものであり、ＥＧＦＲ発動性がんの治療に有用でありうる。
実施例１〜２１は、スキーム２４に示した方法に従って、１−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルピペラジンの代わりに適当なアルコールを使用することにより調製された。
［実施例１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペラジン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノプロポキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−３−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピリジン−４−イルメトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１４］
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１５］
Ｎ−(２−((１−(アゼチジン−１−イル)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６］
rel−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルアゼチジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−２−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((４−メチル−１,４−オキサゼパン−６−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例２０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−メチルピロリジン−３−イル)メトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例２１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例２２〜３２はスキーム２５に示す方法に従って調製された。
［実施例２２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例２３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例２６］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例２７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例２８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−モルホリノピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例２９］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)アゼチジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例３２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例３３〜４１は、(３−ジメチルアミノ)ピロリジンの代わりに第２級アミンを使用することによりスキーム２６に従って調製された。
［実施例３３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例３４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−ヒドロキシ−[１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３６］
Ｎ−２−([１,３'−ビピロリジン]−１'−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例３８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例３９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例４０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例４１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピロリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
実施例４２〜５３はスキーム２７に示した方法に従って調製された。
［実施例４２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピロリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
［実施例４３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(ピペリジン−１−イルメチル)アクリルアミド
［実施例４４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例４５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例４６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((１,１−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)アクリルアミド
［実施例４７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−オキソピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例４８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(モルホリノメチル)アクリルアミド
［実施例４９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例５０］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例５１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−モルホリノピペリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例５２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
［実施例５３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−((３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)メチル)アクリルアミド
実施例５４はスキーム２８に従って調製された。
［実施例５４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−フルオロフェニル)アクリルアミド
実施例５５〜５７はスキーム２９に示した方法に従って調製された。
［実施例５５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
［実施例５６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)フェニル)アクリルアミド
実施例５７はスキーム３０に示した方法に従って調製された。
［実施例５７］
Ｎ−(２−(３−アミノピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例５８〜６４はスキーム３１に示した方法に従って調製された。
［実施例５８］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)フマルアミド
［実施例５９］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
［実施例６０］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルフマルアミド
［実施例６１］
(Ｚ)−４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−４−オキソブト−２−エン酸
［実施例６２］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルマレアミド
［実施例６３］
(Ｚ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(４−メチピペラジン−１−イル)−４−オキソブト−２−エンアミド
［実施例６４］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−(２−(ジメチルアミノ)エチル)マレアミド
実施例６５はスキーム３２に示した方法に従って調製された。
［実施例６５］
Ｎ−(２−(３−アミノ−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例６６はスキーム３３に示した方法に従って調製された。
［実施例６６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシプロポキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例６７はスキーム３５に示した方法に従って調製された。
［実施例６７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−((２−フルオロエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例６８〜７３はスキーム３７に示した方法に従って調製された。
［実施例６８］
Ｎ−(２−(３−(アゼチジン−１−イル)ピロリジン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例６９］
Ｎ−(２−([１,４'−ビピペリジン]−１'−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例７０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−モルホリノピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例７１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例７２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
実施例７３はスキーム３８に従って調製された。
［実施例７３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)エチニル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
実施例７４はスキーム４０に示した方法に従って調製された。
［実施例７４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
実施例７５はスキーム４１に示した方法に従って調製された。
［実施例７５］
４−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ−４−オキソブト−２−エン酸(Ｅ)−エチル
実施例７６はスキーム４２に示した方法に従って調製された。
［実施例７６］
(１−(３−((３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アミノ)−３−オキソプロプ−１−エン−１−イルシクロプロピル)カルバミン酸(Ｅ)−tert−ブチル
［実施例７７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアクリルアミド
［実施例７８］
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例７９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)シクロヘキス−１−エンカルボキサミド
［実施例８０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
［実施例８１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
［実施例８２］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−(トリフルオロメチル)アクリルアミド
［実施例８３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−((４−(ジメチルホスホリル)−２−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
［実施例８４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
［実施例８５］
(Ｅ)−３−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例８６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−メトキシエトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例８７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
［実施例８８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例８９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−インアミド
［実施例９０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例９１］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メチル−４−(ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例９２］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピペリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
［実施例９３］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−３−フェニルプロピオルアミド
［実施例９４］
(Ｅ)−３−(１−アミノシクロプロピル)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例９５］
(Ｅ)−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−(ピロリジン−１−イル)ブト−２−エンアミド
［実施例９６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例９７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
［実施例９８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例９９］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１００］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１０１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ピペリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例１０２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メトキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
［実施例１０３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)ブト−２−インアミド
［実施例１０４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−(ジメチルアミノ)ブト−２−インアミド
［実施例１０５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
［実施例１０６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)フェニル)ブト−２−インアミド
［実施例１０７］
Ｎ−(４−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−３−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−３−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１０８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)−４−(２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１０９］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルフマルアミド
［実施例１１０］
Ｎ１−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−Ｎ４−メチルマレアミド
［実施例１１１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)−４−メトキシブト−２−インアミド
［実施例１１２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)ブト−２−インアミド
［実施例１１３］
rac−(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)メタクリルアミド
［実施例１１４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(ジメチルアミノ)ペント−２−インアミド
［実施例１１５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−メトキシペント−２−インアミド
［実施例１１６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−メチル−３−(ピロリジン−１−イル)ブト−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１１７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１１８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例１１９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(ピロリジン−１−イル)フェニル)−５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例１２０］
Ｎ−(５−((５−シクロプロピル−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((２−(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジエチルアミノ)−３−フルオロプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル)−５−(２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル)ペント−２−インアミド
［実施例１２３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−((１−(２−メトキシエチル)ピペリジン−３−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１２４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２６］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(３−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２７］
１−(６−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−５−メトキシインドリン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン
［実施例１２８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(４−(ジメチルアミノ)ブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１２９］
(Ｒ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１３０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１３１］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メトキシピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１３２］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１３３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１３４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１３５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１３６］
Ｎ−(４−クロロ−３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１３７］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
［実施例１３８］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−(オキセタン−３−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１３９］
Ｎ−(３−((５−シアノ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１４０］
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
［実施例１４１］
２−クロロ−Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アセトアミド
［実施例１４２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−エトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１４３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１４４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１４５］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１４６］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−((１−(ジメチルアミノ)−３−メトキシプロパン−２−イル)オキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１４７］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)−２−フルオロアセトアミド
［実施例１４８］
２−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メチルフェニル)アセトアミド
［実施例１４９］
２−クロロ−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−フルオロ−４−メトキシフェニル)アセトアミド
［実施例１５０］
１−クロロ−Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
［実施例１５１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１５２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−エチルフェニル)アクリルアミド
［実施例１５３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１５４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジエチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１５５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)−３−メチルブト−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１５６］
Ｎ−(４−クロロ−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１５７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１５８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジイソプロピルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１５９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１６０］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(メチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１６１］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−((２−メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１６２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(エチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６３］
Ｎ−(３−((６−((３−(ジメチルホスホリル)ピリジン−２−イル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６４］
Ｎ−(３−((５−クロロ−４−((４−(ジメチルホスホリル)ピリジン−３−イル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６５］
Ｎ−(２−(３−(アゼパン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６７］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシ−２−(３−(ピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１６８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(シクロペンチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１６９］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１７０］
Ｎ−(３−((４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル)アミノ)−４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アクリルアミド
［実施例１７１］
Ｎ−(３−((６−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−４−イル)アミノ)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１７２］
(１Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)−３−((２−((５−アクリルアミド−２−メトキシフェニル)アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボキサミド
［実施例１７３］
２−((２−((５−アクリルアミド−４−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−２−メトキシフェニル)アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル)アミノ)ベンズアミド
［実施例１７４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−シアノフェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１７５］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)アミノ)−２−(３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１７６］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１７７］
Ｎ−(２−(３−(tert−ブチル(メチル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシフェニル)アクリルアミド
［実施例１７８］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(２−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
［実施例１７９］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(２−メチルピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル)アクリルアミド
［実施例１８０］
(Ｚ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
［実施例１８１］
(Ｅ)−Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−エン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
［実施例１８２］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロピペリジン−１−イル)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
［実施例１８３］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−４−メトキシ−２−(３−(メチル(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)アミノ)プロプ−１−イン−１−イル)フェニル）アクリルアミド
［実施例１８４］
Ｎ−(５−((５−クロロ−４−((２−(ジメチルホスホリル)フェニル)アミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)−２−(３−(ジメチルアミノ)プロプ−１−イン−１−イル)−４−メトキシフェニル）ブト−２−インアミド
［実施例１８５］
Ｎ−(３−((５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−(１−メチル−４−オキシド−１,４−アザホスフィナン−４−イル)ベンジル)ピリミジン−４−イル)オキシ)フェニル）アクリルアミド
［実施例１８６］
本発明の追加化合物
下に示す化合物は本書に説明したものと類似の方法を用いて合成することができ、ＥＧＦＲ発動性がんの処置に有用でありうる。
生物学的アッセイ
本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を、ヒトＥＧＦＲ（天然配列）並びにＬ８５８Ｒ変異及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ二重変異を有するＥＧＦＲ（それぞれ表１にはＥＧＦＲ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと記載）に対して測定した。別のアッセイを、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０のようなＥＧＦＲ欠失変異（追加のＴ７９０Ｍを含むか、又は含まない）で実施することもできる。アッセイ条件は、３μＭトップ濃度（一回実施＜singlicates＞）及び１０μＭ ＡＴＰでの１０ｐｔ曲線を含んでいた。
我々はまた、標的ＥＧＦＲ変異を発現するＢａＦ３細胞又は対照（即ち、野生型ＥＧＦＲを発現する細胞株）に対する一般式(Ｉ)の化合物の抗増殖活性についても評価した。アッセイはＭＴＴを用いて実施した。
その他の態様
本明細書で述べたすべての刊行物、特許及び特許出願を、それぞれの独立した刊行物、特許又は特許出願が具体的かつ個別的に参照として援用されると記載されている場合と同じ程度に参考のためにここに援用する。
本発明はその具体的態様と関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、この出願が、一般に、本発明の原理に従い、そして本発明が関係する分野で既知もしくは慣用の実施の範囲内に入る、本開示からの逸脱を含み、特許請求の範囲に従い、本書に述べた必須の技術的特徴に適用されうる、本発明の任意の変形、使用及び適応を包含しようとすることは当然である。
その他の態様が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。

Claims (53)

  1. 下記一般式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、
    Ｕ1及びＵ2が共にＮで、Ｕ3がＣ−Ｒeであるか；又はＵ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであるか；又はＵ3がＣ−Ｒeであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdであり；
    Ｖ1は、Ｏ、Ｓ、ＮＲv、ＣＯ、ＣＨ2又はＣＦ2であり；
    Ｒvは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はアリールであり；
    Ｒdは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
    Ｒeは、ＨもしくはＮＨ2であり；
    又はＲdとＲeが、それぞれが結合している環原子と一緒に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員環を形成し、ここで形成された該５もしくは６員環は独立してＲhで置換されており；
    Ｒhは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンであり；
    Ｒgは、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり；
    Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；
    Ｒg2は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、Ｃ1-6アルコキシ、もしくはＣ1-4アルキルであり；
    又は、Ｒg2とＲgは、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｐ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよい５〜７員複素環を形成し；
    Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ2、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
    環Ａ (上記一般式では「Ring A」と表示、以下同じ) は下記であり；
    Ｒb2は、Ｈ、Ｆ、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含有する、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
    Ｒb4は、Ｈ、Ｆ、Ｗ1、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5A)(Ｒ5B)、−ＮＲ5CＣ(Ｏ)ＯＲ5D、又は１、２もしくは３個のＮもしくはＯ原子を含む場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
    Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ5C、及びＲ5Dのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ5AとＲ5Bは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；
    Ｒa1は、Ｈ、ハロゲン、Ｗ1、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ1、−ＯＲ2、−Ｏ−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＯＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−ＳＣ(Ｏ)ＹＲ2、−ＮＲ1Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＯＣ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−ＹＣ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−ＹＣ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−ＹＰ(＝Ｏ)(ＹＲ1)(ＹＲ2)、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、−ＮＲ1ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、又は次式で示される基であり；

    ここでＸ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；
    又は、Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、独立してＮ及びＯから選ばれた１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；
    Ｒa2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ又は４〜７員環複素環基であり、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｃ２-6アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ及び複素環基は、場合により１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、もしくはジＣ1-6アルキルアミノ基で置換されていてもよく;
    Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ又はＲ15であり；
    Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ；
    Ｗ１は、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、又は次式のいずれかで示される基であり；
    Ｒxは、ハロゲンであり；
    Ｒ7は、Ｈ、アルキル又はヘテロアルキルであり、ここで該アルキル及びヘテロアルキル基は独立してアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ9及びＲ10は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)Ｒ16、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基又はヘテロアリールであり、ここでＲ9及びＲ10は、Ｈでない場合は、１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、また、これらの基は、ハロゲンでない場合は、１もしくは２以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、アルコキシル、ハロ(Ｃ1-4)アルキルもしくはＣ3-7シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ11は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ12、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり、ここでＲ11は、Ｈでない場合は、１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルコキシル、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、また、この基は、ハロゲンでない場合は、１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、もしくは複素環基で場合により置換されていてもよく、ここで前記アルキル、アルコキシル、シクロアルキル及び複素環基は１もしくは２以上のアルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシル置換基で場合により置換されていてもよく；
    又はＲ9とＲ11は、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成し；
    Ｒ12は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールであり；
    Ｒ13は、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ14は、ＲT又はＲWであり；
    Ｒ15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、４〜７員複素環基、又はヘテロアリールであり、ここで各Ｒ15は、１もしくは２以上のハロゲン、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、ここで前記シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基は独立して、１もしくは２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノもしくはシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
    Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、シクロアルキル、複素環基、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、又は−Ｎ−ジアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキルもしくは複素環基は１もしくは２以上のハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシル基で場合により置換されていてもよく；
    ＲTは、Ｈ又は−ＣＨ3であり；
    ＲWは、ハロゲン、置換メチル、又は(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールから選ばれた、場合により置換されていてもよい基であり、ここで場合により置換されていてもよい(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ1-6)ヘテロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、複素環基、置換複素環基、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ、場合により置換されていてもよい複素環基の場合、前記任意置換基はさらにヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれていてもよく；
    ここで、
    (ａ)本化合物は下記２つの化合物のいずれかではなく；
    (ｂ)Ｒa1、Ｒg2、及びＲb4の少なくとも１つはＷ1であり；
    (ｃ)本化合物は少なくとも１つの−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)を含んでおり;そして
    (ｄ)本化合物はさらに下記特徴の１又は２以上を有している：
    ・Ｒdがハロ(Ｃ3-5)シクロアルキルである;
    ・Ｒa2がハロゲン、置換アルキル、置換アルコキシ、又は場合により置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル基の置換基はハロゲン、アミノ及びジアルキルアミノ基から選ばれる；
    ・Ｒa1が場合により置換されていてもよい４員複素環基である；
    ・Ｒa1がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであって、ハロゲン、ＯＨ、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選ばれた１もしくは２以上の基で置換されている；
    ・Ｒa1が複素環基又は複素環−Ｏ−であり、ここでＲa1は、−ＯＨ、ハロゲン、４員複素環基、置換４員複素環基及びＲ18から選ばれた１又は２以上の基で置換されており、ここでＲ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ18は場合により置換されていてもよい；
    ・Ｒa1とＲb4は、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５員複素環を形成する；
    ・Ｒa2が場合により置換されていてもよい４〜７員複素環である；
    ・Ｒb4が−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒwである；
    ・Ｒg1が−ＯＲ2である；
    ・Ｒ9又はＲ10が、シクロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−複素環、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アルキル又は−Ｃ(Ｏ)Ｎ−ジアルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキルもしくは複素環置換基又は置換基部分は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルもしくはヒドロキシルで場合により置換されていてもよい；
    ・Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の１又は２以上は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキルであり、ここでアルキル、複素環基、ヘテロアリールもしくはアリール置換基、又は置換基のアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリール部分は、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、ＳＯ2アルキル、オキソ、複素環基、並びに１もしくは２以上のアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアキアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ＳＯ2アルキル置換基で置換された複素環基、から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい；並びに
    ・Ｒ9とＲ11が、それぞれが結合している原子と一緒にシクロアルケニル又は複素環を形成している。
  2. Ｒdが、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニルもしくはハロシクロアルキルであり；
    Ｗ１が、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＣＨ2Ｐ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＯＰ(Ｏ)Ｃ(Ｒ8)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14、
    であり；
    Ｒgが、Ｈ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は１、２、３もしくは４個のＮ原子を含む５もしくは６員複素環であり、ここで、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｒ3D、Ｒ3E、Ｒ3F、Ｒ3G、Ｒ3H、及びＲ3Iのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3B、もしくはＲ3CとＲ3D、もしくはＲ3FとＲ3Gは、それぞれが結合している原子と一緒に、場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環を形成し；そして
    Ｒg1は、Ｈ、Ｆ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)、−Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3C)(Ｒ3D)、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3E、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3F)(Ｒ3G)、−ＮＲ3HＣ(Ｏ)ＯＲ3I、又は場合により置換されていてもよい５もしくは６員複素環であり；
    ここで各可変記号及び用語の意味は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が下記一般式(IIIa)〜(IIIe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りである。
  4. 前記化合物が下記一般式(IVa)〜(IVe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りである。
  5. 前記化合物が下記一般式(Va)〜(Ve)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りである。
  6. 前記化合物が下記一般式(VIa)〜(VIe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；

    各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
    Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；
    Ｗ１は、請求項１において定義した通りであり；そして
    Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。
  7. 前記化合物が下記一般式(VIIa)〜(VIIe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa1、Ｒa2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りである。
  8. 前記化合物が下記一般式(VIIIa)〜(VIIIe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa2、Ｒb2、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１記載において定義した通りであり、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；

    各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
    Ｗ１は、請求項１において定義した通りであり；
    Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
    Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。
  9. 前記化合物が下記一般式(IXa)〜(IXe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、又は次式で示される基であり；

    各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
    Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、Ｒh及びＷ1は請求項１記載において定義した通りであり；
    Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり；そして
    Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、又はヘテロアリールである。
  10. 前記化合物が下記一般式(Xa)〜(Xe)のいずれかにより記述されるものである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、Ｒb2、Ｒb4、Ｒg、Ｒg1、Ｒg2、Ｒd、及びＲhは請求項１において定義した通りであり；
    Ｒa1は、Ｗ1、−Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｓ)ＹＲ2、−Ｃ(＝ＮＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ1)ＹＲ2、−Ｃ(＝Ｎ−ＮＲ1Ｒ2)ＹＲ2、−Ｓ(Ｏ)rＲ2、及び次式で示される基から選ばれ；

    各Ｙは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ1−であり；
    Ｗ１は、請求項１において定義した通りであり；
    Ｒ1及びＲ2は、出てくるごとに独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ；
    Ｘ1及びＸ2は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮから選ばれ；そして
    Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれる。
  11. Ｒa2がＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、又は−Ｏ−複素環である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒdが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2又はシクロプロピルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒb2がＨである、請求項１〜６又は８〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒg1がＨ、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)又は−ＯＲ2であり、Ｒg2がＨ、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシであり、ここでＲ3A、Ｒ3B及びＲ2は請求項１において定義した通りである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒgが−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは請求項１において定義した通りである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒgが−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒgが−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここでＲ3Eは請求項１において定義した通りである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
  18. Ｒgが−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒa1が、ハロゲン及びＲ17から選ばれた１又は２以上の基で場合により置換されていてもよい４、５、６又は７員複素環基であり、ここでＲ17は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、４〜７員複素環基もしくはヘテロアリール基であり、Ｒ17は１又は２以上のハロゲン、アルキル、シクロアルキル、複素環基もしくはヘテロアリール基で場合により置換されていてもよく、そのうち、シクロアルキル、複素環基又はヘテロアリール置換基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい、請求項１〜４又は６〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒa1が下記から選ばれる、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒa1が請求項１において定義された通りの−ＯＲ2である、請求項１〜３又は５〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
  22. Ｒa1が下記から選ばれる、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒa1が、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、又はヘテロアルキル基であり、ここで任意の置換基はハロゲン、シクロアルキル、複素環基及びヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記シクロアルキル、複素環基又はヘテロアリール置換基は独立して１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよい、請求項１〜３又は５〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒa1が下記から選ばれる、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒa1が次式で示されるものである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    式中、
    Ｊ1及びＪ2は、独立してＨ、ハロゲン又はＲJであるか、又はＪ1及びＪ2は、それぞれが結合している原子と一緒に、Ｃ3-8シクロアルキル、３〜７員複素環、又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
    Ｊ3及びＪ4は、独立してＨ又はＲJであるか、又はＪ3及びＪ4は、それぞれが結合している原子と一緒に、３〜７員複素環又はヘテロアリールである、場合により置換されていてもよい環を形成し；
    ＲJは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-8ヘテロアルキル、又は３〜７員複素環基であり、各ＲJは、独立してハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、及び複素環基から選ばれ、ここでＲJ上の前記アルキル、シクロアルキル、及び複素環基は１又は２以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキル基で場合により置換されていてもよく;
    ｚは１〜３である。
  26. Ｒa1が下記から選ばれる、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒb4が−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ11)＝ＣＲ9Ｒ10、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)2Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)、−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ≡Ｃ−Ｒ14又は−ＮＲ7Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｒ9)(Ｒ10)(Ｒx)であり、ここでＲ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、R14、及びＲxは請求項１において定義した通りである、請求項１〜３又は５〜１０のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｒb4が、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であるか、又は下記から選ばれる、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒb4が、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ≡ＣＨであるか、又は下記から選ばれる、請求項２７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒb4が請求項１で定義した通りのＷ1である、請求項１９〜２４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒa2がＨ、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2又は−Ｏ−複素環である、請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒgは−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、ここでＲ3A及びＲ3Bは請求項１において定義した通りである、請求項３０又は３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒgが−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ3)2又は−Ｐ(Ｏ)(ＣＨ2ＣＨ3)2である、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒgが−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3Eであり、ここでＲ3Eは請求項１において定義した通りである、請求項３０又は３１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒgが−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ(ＣＨ3)2である、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. ＲdがＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＨ3である、請求項３２〜３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｕ1がＮ、Ｕ2がＣ−Ｒd、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１又は２に記載の化合物。
  38. Ｕ1がＣ−Ｒd、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１又は２に記載の化合物。
  39. Ｕ1がＮ、Ｕ2がＮ、そしてＵ3がＣ−Ｒeである、請求項１又は２に記載の化合物。
  40. Ｕ1がＮであり；Ｕ2がＣ−Ｒdであり；Ｕ3がＣ−Ｒeであり；Ｒa2がＯＣＨ3であり；Ｒg又はＲg1が−Ｐ(Ｏ)(Ｒ3A)(Ｒ3B)であり、Ｒ3AとＲ3Bのそれぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びヘテロアルキルから選ばれるか、又はＲ3AとＲ3Bは、それぞれが結合している原子と一緒に、非置換もしくは置換の５もしくは６員複素環を形成し；Ｒb4は請求項１に記載された通りのＷ１である、請求項１又は２に記載の化合物。
  41. ＲdがＣｌである請求項３０〜３９のいずれかに記載の化合物。
  42. Ｕ3がＮであって、Ｕ1とＵ2の一方がＮで、他方がＣ−Ｒdである、請求項１又は２に記載の化合物。
  43. 被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬剤に許容されるその塩を該被治療者に投与することを含む方法。
  44. 下記工程を含む、被治療者におけるＥＧＦＲ発動性がんの処置方法：(ａ)上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における変異の存在を特徴とするＥＧＦＲ発動性がんに罹患した被治療者を提供し、そして(ｂ)該被治療者に治療有効量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
  45. 前記ＥＧＦＲ発動性がんが、(ｉ)Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた１又は２以上の突然変異の存在により特徴づけられる請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ＥＧＦＲ発動性がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん（結腸直腸がん）、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がんである、請求項４３〜４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記被治療者に、エルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤を、請求項１〜４２のいずれかに記載の前記化合物の投与の６日以内に投与することをさらに含み、ここで、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物と前記第１のキナーゼ阻害剤は、一緒になって前記ＥＧＦＲ発動性がんを処置するのに十分な量で投与する、請求項４３〜４６のいずれかに記載の方法。
  48. ＥＧＦＲ変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
  49. 前記ＥＧＦＲ変異体が、（ｉ）Ｌ８５８Ｒ、（ii）Ｔ７９０Ｍ、（iii）Ｌ８５８ＲとＴ７９０Ｍの両方、（iv）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、及び（ｖ）ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０とＴ７９０Ｍの両方、から選ばれた上皮成長因子受容体キナーゼ（ＥＧＦＲ）における１又は２以上の突然変異の存在を特徴とするものである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記細胞が、がん細胞である、請求項４８又は４９に記載の方法。
  51. 前記がん細胞が、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん（例、扁平上皮細胞がん）、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、又は腺がん由来の細胞である、請求項５０に記載の方法。
  52. 被治療者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第１のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性のＥＧＦＲ発動性がんの処置方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記被治療者に投与することを含む方法。
  53. 請求項１に記載の化合物を含有する薬剤組成物。
JP2015510281A 2012-05-05 2013-03-15 Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 Active JP6469567B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261643228P 2012-05-05 2012-05-05
US61/643,228 2012-05-05
US201261723779P 2012-11-07 2012-11-07
US61/723,779 2012-11-07
US201261724283P 2012-11-08 2012-11-08
US61/724,283 2012-11-08
US201361801953P 2013-03-15 2013-03-15
US61/801,953 2013-03-15
PCT/US2013/032713 WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-03-15 Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015518490A true JP2015518490A (ja) 2015-07-02
JP6469567B2 JP6469567B2 (ja) 2019-02-13

Family

ID=49551142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015510281A Active JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2013-03-15 Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20150166591A1 (ja)
JP (1) JP6469567B2 (ja)
AU (1) AU2013204563B2 (ja)
WO (1) WO2013169401A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020527151A (ja) * 2017-07-19 2020-09-03 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Ｅｇｆｒキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド
JP2020531574A (ja) * 2017-08-18 2020-11-05 北京韓美薬品有限公司Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用
JP2021506942A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物
JP2021098715A (ja) * 2015-12-31 2021-07-01 恩瑞生物医▲薬▼科技（上▲海▼）有限公司Ａｎｃｕｒｅａｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ． アクリルアニリド誘導体、その製造方法及びその薬学的な応用
JP2021526156A (ja) * 2018-04-20 2021-09-30 ▲貴▼州伊▲諾▼其尼科技有限公司Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｉｎｏｃｈｉｎｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ジメチルホスフィンオキシド化合物

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9446064B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
AU2014340318B2 (en) 2013-10-21 2019-01-17 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
EP3144292B1 (en) * 2014-04-14 2020-08-26 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
BR112016029662B1 (pt) * 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
EP3165530B1 (en) * 2014-07-04 2018-12-05 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Spirocyclic aryl phosphorus oxide and aryl phosphorus sulfide
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
WO2016025639A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a chemotherapeutic agent and related methods
WO2016025648A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a raf inhibitor and related methods
WO2016025649A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a dot1l inhibitor and related methods
WO2016025641A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and an egfr inhibitor and related methods
LT3205650T (lt) * 2014-10-11 2021-09-10 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas
CN105503827B (zh) * 2014-10-11 2019-09-24 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备方法和用途
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
AU2015360360B2 (en) * 2014-12-11 2020-06-25 Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators
WO2016187028A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN106187915A (zh) * 2015-05-27 2016-12-07 上海翰森生物医药科技有限公司 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用
CN105085483B (zh) * 2015-06-04 2019-01-01 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 激酶抑制剂及其应用
CN104987324B (zh) * 2015-06-04 2018-05-04 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物
US9469595B1 (en) * 2015-06-22 2016-10-18 Eastman Chemical Company Reductive amination of nitriles using transfer hydrogenation
US9695110B2 (en) 2015-06-22 2017-07-04 Eastman Chemical Company Reductive preparation of tertiary dimethylamines from nitriles
CN106883213B (zh) 2015-12-15 2021-04-20 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
CN108473473A (zh) * 2016-05-06 2018-08-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的稠合嘧啶类化合物
CN106083736A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用
JP2019519579A (ja) * 2016-06-30 2019-07-11 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
CN107793417B (zh) * 2016-09-05 2020-06-09 复旦大学 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
EP3555111B1 (en) * 2016-12-13 2022-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
KR20190108079A (ko) * 2018-03-13 2019-09-23 보로노이바이오 주식회사 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020038434A1 (zh) * 2018-08-23 2020-02-27 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CA3126976A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt of egfr inhibitor, crystal form, and preparation method therefor
CN111454218A (zh) * 2019-01-22 2020-07-28 烟台药物研究所 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
SG11202110376XA (en) 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
CN111718325A (zh) * 2019-03-22 2020-09-29 烟台药物研究所 一种2,4,5-取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US20220227796A1 (en) * 2019-04-04 2022-07-21 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Egfr inhibitors, compositions and methods there of
CN113166103B (zh) * 2019-04-26 2022-12-16 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021057882A1 (zh) * 2019-09-26 2021-04-01 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CA3163959A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Nathanael S. Gray Cyano-pyrimidine inhibitors of egfr/her2
WO2021160087A1 (zh) * 2020-02-14 2021-08-19 贝达药业股份有限公司 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
CA3184218A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Peng HE Aryl phosphorus oxide compounds and use thereof
TW202227425A (zh) * 2020-09-18 2022-07-16 南韓商沃若諾伊生物公司 雜芳基衍生物、彼之製法、及包含彼作為活性成份之藥學組成物
WO2022253081A1 (zh) * 2021-06-03 2022-12-08 希格生科（深圳）有限公司 氧化膦衍生物及其制备方法和应用
KR20230054567A (ko) * 2021-10-15 2023-04-25 제이투에이치바이오텍 (주) Alk 및/또는 egfr 돌연변이 키나제 억제 효과를 나타내는 화합물 및 이의 의약 용도

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523724A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
JP2011500685A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
WO2011090760A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2011162515A2 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Hanmi Holdings Co. , Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhd3ition of tyrosine kinase activity
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
US20120094999A1 (en) * 2009-05-05 2012-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5999177B2 (ja) * 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物

Family Cites Families (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1129563A (en) 1966-03-31 1968-10-09 Ici Ltd Phosphorus-containing pyrimidine derivatives and biologically active compositions containing them
AU3934085A (en) 1984-01-30 1985-08-09 Icrf Patents Ltd. Improvements relating to growth factors
EP0242081B1 (en) 1986-04-17 1994-04-27 Zeneca Limited Fungicides
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB8828222D0 (en) 1988-12-02 1989-01-05 Ici Plc Reactive dyes
GB8903019D0 (en) 1989-02-10 1989-03-30 Ici Plc Fungicides
WO1991005264A1 (en) 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
GB9016584D0 (en) 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
EP0472053B1 (en) 1990-08-20 1998-06-17 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
GB9220964D0 (en) 1991-11-15 1992-11-18 Ici Plc Anionic compounds
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PL313973A1 (en) 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5728201A (en) 1995-09-14 1998-03-17 Canon Kabushiki Kaisha Ink, and ink-jet recording method and instruments using the same
GB9519197D0 (en) 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
GB9608771D0 (en) 1996-04-27 1996-07-03 Agrevo Uk Ltd Pyrimethanil salts
JP3106966B2 (ja) 1996-07-17 2000-11-06 富士ゼロックス株式会社 インクジェット記録用インク及びインクジェット記録方法
JPH1060338A (ja) 1996-08-21 1998-03-03 Fuji Xerox Co Ltd インクジェット記録用インク及びインクジェット記録方法
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
KR20000036017A (ko) 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6573044B1 (en) 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
JPH1160573A (ja) 1997-08-22 1999-03-02 Nippon Kayaku Co Ltd トリアジン誘導体及びテロメラーゼ阻害剤
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
EP1085807B1 (de) 1998-06-10 2003-05-07 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von 2-(n-phenylamino)pyrimidinen als fungizide sowie neue 2-(n-phenylamino)pyrimidine
WO2000015645A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
WO2000029404A1 (fr) 1998-11-17 2000-05-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de pyrimidinylbenzimidazole et de triazinylbenzimidazole et bactericides agricoles/horticoles
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
WO2000046203A2 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9910807D0 (en) 1999-05-10 1999-07-07 Prometic Biosciences Limited Novel detoxification agents and their use
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
ITMI992711A1 (it) 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
DK1282607T3 (en) 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
AU2001294511A1 (en) 2000-06-30 2002-01-08 The Regents Of The University Of California New strategy for leukemia therapy
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
DE60112964T2 (de) 2000-12-05 2006-02-16 Clariant Finance (Bvi) Ltd., Road Town Trichromie-faerbeverfahren
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
US6825190B2 (en) 2001-06-15 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
US6960572B2 (en) 2001-06-21 2005-11-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Indolinones and uses thereof
WO2003000186A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20030186324A1 (en) 2001-09-07 2003-10-02 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Sensory neuron receptors
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2463563A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20060009642A1 (en) 2001-10-12 2006-01-12 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Methods for the synthesis of substituted purines
US6949644B2 (en) 2001-10-12 2005-09-27 Irm Llc Methods for the synthesis of substituted purines
US6770652B2 (en) 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same
CA2463822A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US7910586B2 (en) 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
CA2476006A1 (en) 2002-02-05 2003-08-14 Japan Science And Technology Agency Egf/egfr complex
WO2003066601A1 (en) 2002-02-08 2003-08-14 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
EA200401437A1 (ru) 2002-04-26 2005-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы для лечения вич инфекции, способ их получения (варианты), способ увеличения периода полупревращения ненуклеозидного соединения, обладающего активностью против ретровирусов, и способ получения фармацевтической композиции, обладающей специфичностью к лейкоцитам
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
EP1509226A4 (en) 2002-05-14 2008-04-09 Baylor College Medicine SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF THE HER2 EXPRESSION
CN100351244C (zh) 2002-05-27 2007-11-28 诺瓦提斯公司 双芳族链烷醇
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
AU2003286876A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
AU2004210697B2 (en) 2003-02-11 2007-10-18 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7253166B2 (en) 2003-04-22 2007-08-07 Irm Llc 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
WO2004098520A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA06001098A (es) 2003-07-29 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa.
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1663242B1 (en) 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
MY147449A (en) 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
BRPI0413563A (pt) 2003-08-15 2006-10-17 Irm Llc compostos e composições como inibidores de atividade do receptor de quìnase de tirosina
US7338957B2 (en) 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
JP2007507531A (ja) 2003-09-30 2007-03-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2007507540A (ja) 2003-10-02 2007-03-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
BRPI0415210A (pt) 2003-10-08 2006-12-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
AU2004290298A1 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
US7511137B2 (en) 2003-12-19 2009-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
WO2005072530A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JP4989233B2 (ja) 2004-02-14 2012-08-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
MY144044A (en) 2004-06-10 2011-07-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2570494A1 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Irm Llc Pteridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
KR20070084067A (ko) 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1828185B1 (en) 2004-12-21 2009-05-06 SmithKline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
EP1841431A4 (en) 2005-01-26 2009-12-09 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
US20080188483A1 (en) 2005-03-15 2008-08-07 Irm Llc Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
US20060247250A1 (en) 2005-03-16 2006-11-02 Targegen, Inc. Pyrimidine inhibitors of kinases
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
JP5016593B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテイン・キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20080300267A1 (en) 2005-05-16 2008-12-04 Barun Okram Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
US20090215777A1 (en) 2005-05-19 2009-08-27 Astex Therapeutics Ltd. Pyrimidine Derivatives As HSP90 Inhibitors
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
RU2386630C2 (ru) 2005-07-01 2010-04-20 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
KR20080027832A (ko) 2005-07-11 2008-03-28 사노피-아벤티스 신규의 2,4-디아닐리노피리미딘 유도체, 그의 제법, 및의약으로서, 제약 조성물로서, 특히 ｉｋｋ 억제제로서의그의 용도
DE602006017574D1 (de) 2005-07-26 2010-11-25 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare benzimidazole
KR20080031997A (ko) 2005-08-02 2008-04-11 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 5-치환 티아졸-2-일 아미노화합물 및 조성물
RU2008108898A (ru) 2005-08-09 2009-09-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP5321061B2 (ja) 2005-08-11 2013-10-23 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 不飽和複素環誘導体
JP5016601B2 (ja) 2005-08-16 2012-09-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
TW200800215A (en) 2005-10-13 2008-01-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7973060B2 (en) 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
CA2626789A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
US8592433B2 (en) 2005-10-28 2013-11-26 Advait Nagle Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PT1951684T (pt) 2005-11-01 2016-10-13 Targegen Inc Inibidores de cinases de tipo biaril-meta-pirimidina
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BRPI0618135A2 (pt) 2005-11-03 2011-08-16 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
EP1948180B1 (en) 2005-11-11 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
EP1971606B1 (en) 2005-12-05 2013-04-24 GlaxoSmithKline LLC 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0706747A2 (pt) 2006-01-30 2011-04-05 Exelixis Inc 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham
KR20080092412A (ko) 2006-02-06 2008-10-15 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
TW200804364A (en) 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
US20070208164A1 (en) 2006-02-27 2007-09-06 Wyeth Methods of synthesizing radiolabeled 3-cyano[14C]quinolines
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
AU2007254491A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
BRPI0715418A2 (pt) 2006-07-21 2013-03-26 Novartis Ag compostos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidina-5-carboxamida como inibidores de cinases jak
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
WO2008039359A2 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors
US8097630B2 (en) 2006-10-10 2012-01-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pinane-substituted pyrimidinediamine derivatives useful as Axl inhibitors
CA2598893C (en) 2006-10-11 2012-04-10 Astellas Pharma Inc. Eml4-alk fusion gene
EP2089369B1 (en) 2006-10-19 2011-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4 -pyrimidinediamine derivatives as inhibitors of jak kinases for the treatment of autoimmune diseases
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
EP2091918B1 (en) 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0722384A2 (pt) 2006-12-08 2012-06-12 Irm Llc compostos inibidores de proteÍna quinase, composiÇÕes contendo os mesmos bem como seus usos
CA2670645A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
CN101611035A (zh) 2006-12-28 2009-12-23 大正制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物
BRPI0720858B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CL2008000197A1 (es) 2007-01-26 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de 2,4-diamino pirimidina, inhibidores de antranilamida de cinasa aurora; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer.
KR20090112732A (ko) 2007-01-26 2009-10-28 아이알엠 엘엘씨 플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물
CA2702647C (en) 2007-01-31 2016-03-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20100113445A1 (en) 2007-03-20 2010-05-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
RU2464262C2 (ru) 2007-03-30 2012-10-20 Санофи-Авентис Пиримидингидразидные соединения как ингибиторы pgds
TWI433677B (zh) 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
CA2690334C (en) 2007-06-08 2017-02-14 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
JP2010530438A (ja) 2007-06-21 2010-09-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤およびその使用法
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
CA2693594A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
EP2188292B1 (en) 2007-08-08 2013-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2- [ (2-{phenylamino}-1h-pyrrolo [2, 3-d]pyrimidin-4-yl) amino]benzamide derivatives as igf-1r inhibitors for the treatment of cancer
EA017252B1 (ru) 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2222162B1 (en) 2007-11-28 2016-11-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
WO2009080638A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2009082701A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CA2709535A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Avila Therapeutics, Inc. Hcv protease inhibitors and uses thereof
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
WO2009091476A1 (en) 2008-01-14 2009-07-23 Irm Llc Compositions and methods for treating cancers
US20110110923A1 (en) 2008-02-12 2011-05-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Fish assay for eml4 and alk fusion in lung cancer
ES2471452T3 (es) 2008-03-05 2014-06-26 Novartis Ag Uso de 5-(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-4-trifluorometil-piridin-2-ilamina para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas con resistencia adquirida a los moduladores del receptor del factor de crecimiento epid�rmico (EGFR).
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
CA2720946C (en) 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2271645A1 (en) 2008-04-07 2011-01-12 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
CN102036952A (zh) 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
US8258144B2 (en) 2008-04-22 2012-09-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20130225527A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
US20130225528A1 (en) 2008-05-21 2013-08-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
WO2009152356A2 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
JP2011524917A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
CN102203064A (zh) 2008-09-02 2011-09-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 新的苯甲酰胺，其制备及其作为药物的用途
KR20110049905A (ko) 2008-09-03 2011-05-12 바이엘 크롭사이언스 아게 4-알킬-치환된 디아미노피리미딘
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
EP2365809B8 (en) 2008-11-12 2018-10-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
US8912330B2 (en) 2008-12-12 2014-12-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
WO2010072155A1 (zh) 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2010080712A2 (en) 2009-01-06 2010-07-15 Dana Farber Cancer Institute Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
CA2744236C (en) 2009-02-12 2021-03-16 Cell Signaling Technology, Inc. Mutant ros expression in human cancer
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
ES2423804T3 (es) 2009-04-03 2013-09-24 Cellzome Gmbh Métodos para la identificación de moléculas que interaccionan con cinasas y para la purificación de proteínas de cinasa
US8410126B2 (en) 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
US20120142667A1 (en) 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
CA2763720A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
MX353747B (es) 2009-08-17 2018-01-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos.
SG179085A1 (en) 2009-09-09 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Pi3 kinase inhibitors and uses thereof
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
BR112012006652A2 (pt) 2009-09-25 2015-09-08 Vertex Pharma métodos para preparar os derivados de pirimidina úteis como inibidores de proteína cinase
ES2751705T3 (es) 2009-10-26 2020-04-01 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos heteroarilo
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
AU2011218167B2 (en) 2010-02-17 2014-07-10 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CA2798325A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
IT1401326B1 (it) 2010-07-29 2013-07-18 Parlux S P A Dispositivo silenziatore per asciugacapelli.
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2015175632A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
BR112016029662B1 (pt) 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
MX2017005120A (es) 2014-10-21 2018-02-12 Ariad Pharma Inc Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[-2-(dimetilfosforil) fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] pirimidin-2,4-diamina.
EP3294712A4 (en) 2015-05-13 2018-11-07 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523724A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2011500685A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
WO2009143389A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
US20120094999A1 (en) * 2009-05-05 2012-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2011090760A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-28 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2011162515A2 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Hanmi Holdings Co. , Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhd3ition of tyrosine kinase activity
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
JP5999177B2 (ja) * 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS MED. CHEM. LETT., vol. 3, JPN6016039445, 2012, pages 94 - 99, ISSN: 0003418302 *
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 18, JPN6016039443, 2008, pages 5916 - 5919, ISSN: 0003418301 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021098715A (ja) * 2015-12-31 2021-07-01 恩瑞生物医▲薬▼科技（上▲海▼）有限公司Ａｎｃｕｒｅａｌｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ． アクリルアニリド誘導体、その製造方法及びその薬学的な応用
JP7414756B2 (ja) 2015-12-31 2024-01-16 恩瑞生物医▲薬▼科技（上▲海▼）有限公司 アクリルアニリド誘導体、その製造方法及びその薬学的な応用
JP2020527151A (ja) * 2017-07-19 2020-09-03 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Ｅｇｆｒキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド
JP7233410B2 (ja) 2017-07-19 2023-03-06 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド Ｅｇｆｒキナーゼ阻害薬としてのアリールホスフィンオキシド
JP2020531574A (ja) * 2017-08-18 2020-11-05 北京韓美薬品有限公司Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用
JP2021506942A (ja) * 2017-12-21 2021-02-22 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物
US11254696B2 (en) 2017-12-21 2022-02-22 Shenzhen Targetrx, Inc. Dianilinopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
JP7043098B2 (ja) 2017-12-21 2022-03-29 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物
JP2021526156A (ja) * 2018-04-20 2021-09-30 ▲貴▼州伊▲諾▼其尼科技有限公司Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｉｎｏｃｈｉｎｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ジメチルホスフィンオキシド化合物
JP7138768B2 (ja) 2018-04-20 2022-09-16 ▲貴▼州伊▲諾▼其尼科技有限公司 ジメチルホスフィンオキシド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20160244469A1 (en) 2016-08-25
AU2013204563A1 (en) 2013-11-21
WO2013169401A1 (en) 2013-11-14
JP6469567B2 (ja) 2019-02-13
US9834571B2 (en) 2017-12-05
AU2013204563B2 (en) 2016-05-19
US20150166591A1 (en) 2015-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6469567B2 (ja) Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
JP5999177B2 (ja) Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AU2011315831B2 (en) Methods for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
KR102072869B1 (ko) Fgfr 키나제 조절제로서의 퀴놀린
JP5639261B2 (ja) ピラゾリルキノキサリンキナーゼ阻害剤
RU2629194C2 (ru) Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr
WO2021087018A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
JP6152098B2 (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
KR102134204B1 (ko) 신규 화합물
JP6457623B2 (ja) ２，４−二置換７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用
JP2017057221A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
CA3027416A1 (en) Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
EP3725777A1 (en) Benzo- and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
EP2844642B1 (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN111065635B (zh) 作为mth1抑制剂的新型嘧啶衍生物
JP2022544700A (ja) 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにｔｄｐ－４３に結合する分子
AU2013203904A1 (en) Methods for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150320

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160311

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160311

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161013

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161018

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170112

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170417

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170829

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171226

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180222

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20180413

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181002

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190116

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6469567

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250