JP2007507540A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2003年10月2日出願の米国仮出願60/508,450の優先権の利益を主張する。該優先権主張出願の記載は、引用により、その全体として、かつ全ての目的に関して、本出願に包含される。
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、Abl、BCR−Abl、lck、SAPK2α、PDGF−R、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1およびFLT4キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。
タンパク質キナーゼは、広範囲の細胞過程の制御ならびに細胞機能の制御の維持に中心的役割を有する、タンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼの部分的、非限定的リストは下記を含む:受容体チロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、TGFβ、VEGF−受容体キナーゼ(例えばKDR、Flt−1およびFlt−4)、幹細胞因子のための受容体キナーゼ、c−kit;非受容体チロシンキナーゼ、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl;およびセリン/スレオニンキナーゼ、例えばp38、b−RAFおよびc−RAF。異常なキナーゼ活性が良性および悪性増殖性障害ならびに不適切な免疫系および神経系の活性化に由来する疾患を含む、多くの疾患状態で観察されている。
第一の局面において、本発明は、式I:
R1およびR2は、独立して水素、−XR3、−XC(O)R3、−XSR3、−XS(O)R3、−XS(O)2R3、−XOR4、−XNC(O)NHR3R4および−XOC(O)NR3R4から選択され;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R4は水素およびC1−6アルキルから選択され;R3はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R3の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR4および−NR4R5から選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり、そしてR4およびR5は、独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、ピリジニル環Aは、−N=で置換された−C=基を3個まで有し得て;ここで、ナフチル環B−N=で置換された−C=基を4個まで有し得る。〕
の化合物およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
定義
基または他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAbl、BCR−Abl、PDGF−R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1およびFLT4キナーゼ関連疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供する。例えば、BCR−Ablに関連する白血病および他の増殖性障害は、野生型および変異型のBcr−Ablの阻害により処置できる。
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼの活性を調節でき、それ自体、タンパク質チロシンキナーゼ、特にAbl、BCR−Abl、PDGF−R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1およびFLT4キナーゼがその疾患の病状および/または総体症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
一般に、本発明の化合物は、治療的有効量で、当分野で既知の通常のかつ許容されるいずれかの形態を介して、単独でまたは1種もしくはそれ以上の他の治療剤と共に、投与されるであろう。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用する化合物の効果および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、全身的に十分な結果が、約0.03から2.5mg/体重kgの投与により得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される一日投与量は、約0.5mgから約100mgであり、簡便には、例えば1日4回までの分割用量で、または遅延形で投与する。経口投与用の適当な単位投与形は、約1から50mg活性成分を含む。
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、反応へのそれらの望ましくない参加を避けるために、保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準的技法に従い行うことができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。あるいは、塩形の本発明の化合物を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
(a)反応スキームIのもの;および
(b)所望により、本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により、塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により、酸化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドの変換;
(e)所望により、本発明の化合物のN−オキシド形の、その酸化されていない形への変換;
(f)所望により、異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分割;
(g)所望により、誘導体化されていない本発明の化合物の、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その誘導体化されていない形への変換。
本発明を、本発明の式Iの化合物の製造法を説明する下記実施例によりさらに例示するが、限定するものではない。
実施例1
フェニル−カルバミン酸8−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−3H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル
本発明の化合物を、それらがBCR−Ablを発現する32D細胞(32D−p210)の細胞増殖を、親32D細胞と比較して選択的に阻害する能力についてアッセイする。これらのBCR−Ablで形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Bcr−ablの野生型または変異型のいずれかを発現するBa/F3細胞の増殖性活性について試験する。加えて、化合物をそれらがb−Rafを阻害する能力についてアッセイする。
使用するマウス細胞系は、BCR−Abl cDNA(32D−p210)で形質転換した32D造血先祖細胞系である。これらの細胞を、ペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%胎児ウシ血清(RPMI/FCS)に維持する。形質転換されていない32D細胞を、IL3の供給源として15%のWEHIを添加された馴化培地で同様に維持する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)を各ウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を48時間、37℃、5%CO2でインキュベート後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの光学密度を分光測光により定量し、IC50値、すなわち50%阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートに、5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルで播種し、1または10μMの試験化合物を添加する(STI571を対照として包含する)。細胞を次いで24時間または48時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHに1時間固定し、PBS/EDTA/RNase Aで30分処置する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度をFACScaliburTMシステム(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対してアポトーシス作用を証明するが、32D親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Elisaで定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに、50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)を各ウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を、90分、37℃、5%CO2でインキュベートする。次いで、細胞を1時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの融解緩衝液(50mM Tris HCl、pH7.4、150mM NaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1%NP−40)で処理する。50μLの細胞融解物を、予め抗abl特異的抗体でコーティングし、ブロックした96ウェルoptiplateに添加する。プレートを、4時間、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光基質を添加し、発光をAcquestTMシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性BCR−Abl自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
本発明の化合物を、BCR−Ablの野生型または、STI571に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のいずれかを発現するBa/F3細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験する。変異体BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記の通り10、3.3、1.1および0.37μMで試験した(IL3を欠く培地中)。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のIC50値を、上記の通りに得た用量応答曲線から決定した。
本発明の化合物を、それらのb−Rafを阻害する能力について試験する。アッセイを、黒色壁かつ透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、IκBαをDPBS(1:750)で希釈し、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を使用して、3回TBST(25mM Tris、pH8.0、150mM NaClおよび0.05%Tween−20)で洗浄する。プレートをSuperblock(15μl/ウェル)で3時間、室温でブロックし、TBSTで3回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。20μM ATP(10μl)含有アッセイ緩衝液、続いて100nlまたは500nlの化合物を各ウェルに添加する。B−Rafをアッセイ緩衝液で希釈し(25μl中に1μl)、10μlの希釈したb−Rafを各ウェルに添加する(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを6回TBSTで洗浄することにより停止させる。Phosph−IκBα(Ser32/36)抗体をSuperblock中で希釈し(1:10,000)、15μlを各ウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGをSuperblockで希釈し(1:1,500)、15μlを各ウェルに添加する。プレートを室温で1時間インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。15μlのAttophos AP基質を各ウェルに添加し、プレートを室温で15分インキュベートする。プレートをAcquestまたはAnalyst GTで、Fluorescence Intensity Nanxin BBT anion(505二色性ミラー)を使用して読み取る。
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする(キナーゼの部分的、非限定的リストは下記を含む:Abl、BCR−Abl、EGF−R、c−erbB2キナーゼ(HER−2)、PDGF−R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1およびFLT4)。化合物を、10μMの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Upstate KinaseProfilerTM”パネルに含まれる異なるキナーゼについて変わることは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要であればMnCl2含有)、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質のため)試験紙升目にスポット(20μL)する。アッセイ升目を4回、各5分、0.75%リン酸で、そして1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。各反応について阻害パーセントを計算する。
Claims (9)
- 式I:
R1およびR2は、独立してから水素、−XR3、−XC(O)R3、−XSR3、−XS(O)R3、−XS(O)2R3、−XOR4、−XNC(O)NHR3R4および−XOC(O)NR3R4選択され;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R4はから選択され水素およびC1−6アルキル;R3はC6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R3の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XC(O)OR4および−NR4R5から選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、Xは結合またはC1−4アルキレンであり、そしてR4およびR5は、独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;ここで、ピリジニル環は、A−N=で置換された−C=基を3個まで有し得て;ここで、ナフチル環は、B−N=で置換された−C=基を4個まで有し得る。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - R1およびR2が、独立して水素、−XR3および−XOC(O)NR3R4から選択され;ここで、Xが結合またはC1−4アルキレンであり;R4が水素およびC1−6アルキルから選択され;R3がC6−10アリール、C5−10ヘテロアリールおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R3の全てのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、−XC(O)OR4および−NR4R5から選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、Xが結合またはC1−4アルキレンであり、そしてR4およびR5は、独立して水素およびC1−6アルキルから選択される、
請求項1記載の化合物。 - R1が水素およびフェニルから選択され;ここで、該フェニルが所望によりトリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ハロ、エトキシおよびニトロから選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよい、
請求項2記載の化合物。 - R2が水素、−OHおよび−OC(O)NHR4から選択され;ここで、R4がフェニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルから選択され;ここで、R4の該フェニルは、所望により−C(O)OCH3およびジメチルアミノから選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよい、
請求項2記載の化合物。 - フェニル−カルバミン酸8−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−3H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル;4−(5−ナフタレン−1−イル−2−フェニル−ピリジン3H−イミダゾル−4−イル)−ピリジン;4−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−ナフタレン−1−イル−3H−イミダゾル−4−イル]−ピリジン;ジメチル−[4−(4−ナフタレン−1−イル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−2−イル)−フェニル]−アミン;4−[5−ナフタレン−1−イル−2−(2,4,6−トリメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾル−4−イル]−ピリジン;4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−5−ナフタレン−1−イル−3H−イミダゾル−4−イル]−ピリジン;4−[2−(2−エトキシ−フェニル)−5−ナフタレン−1−イル−3H−イミダゾル−4−イル]−ピリジン;4−[5−ナフタレン−1−イル−2−(3−ニトロ−フェニル)−3H−イミダゾル−4−イル]−ピリジン;4−(5−ナフタレン−1−イル−3H−イミダゾル−4−イル)−ピリジン;フェニル−カルバミン酸6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル;6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−オール;4−[6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルオキシカルボニルアミノ]−安息香酸メチルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−カルバミン酸6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル;5−[6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルオキシカルボニルアミノ]−イソフタル酸ジメチルエステル;(4−ジメチルアミノ−フェニル)−カルバミン酸6−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル;ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−カルバミン酸8−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステル;5−[8−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルオキシカルボニルアミノ]−イソフタル酸ジメチルエステル;および(4−ジメチルアミノ−フェニル)−カルバミン酸8−(2−フェニル−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾル−4−イル)−ナフタレン−2−イルエステルから選択される、請求項1記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、動物における、キナーゼ活性の阻害がその疾患の病状および/または総体症状を予防、阻止または軽減できるものである疾患を処置する方法。
- キナーゼがAbl、BCR−Abl、PDGF−R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1およびFLT4から選択される、請求項7記載の方法。
- Abl、BCR−Abl、PDGF−R、lck、SAPK2α、p38、TGFβ、KDR、c−Kit、b−RAF、c−RAF、FLT1および/またはFLT4のキナーゼ活性がその疾患の病状および/または総体症状に関与するものである、動物における疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1記載の化合物の使用。
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