JP5370472B2 - 新規化合物、並びに、結合阻害剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新規化合物、並びに、前記新規化合物を含有するＩｇＥとＩｇＥレセプターとの結合阻害剤、前記結合阻害剤を含有する抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤に関する。
花粉症や気管支喘息に代表されるＩ型アレルギー反応は、花粉、ダニなどに含まれる抗原（アレルゲン）がヒトの体内に侵入すると、ヒトＩｇＥ抗体が産生され、前記ヒトＩｇＥ抗体が、血液、粘膜に多く存在する塩基球、肥満細胞などの表面に存在する高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と結合し、感作状態となる。
前記抗原（アレルゲン）が、再びヒトの体内に侵入し、前記感作状態であるＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と結合したヒトＩｇＥ抗体と結合すると、前記結合が引き金となり、肥満細胞などから炎症性サイトカインや、ヒスタミン、ロイコトリエンなどの化学伝達物質が遊離し、アレルギー症状を引き起こす。
前記抗原（アレルゲン）が、再びヒトの体内に侵入し、前記感作状態であるＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と結合したヒトＩｇＥ抗体と結合すると、前記結合が引き金となり、肥満細胞などから炎症性サイトカインや、ヒスタミン、ロイコトリエンなどの化学伝達物質が遊離し、アレルギー症状を引き起こす。
このようなアレルギー症状に対して、従来から、抗アレルギー作用を有する薬剤として、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが用いられてきた。
前記抗ヒスタミン剤は、アレルギー症状を誘発するヒスタミンに対抗することで効果を発揮し、湿疹などのかゆみ、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎などに有効である。しかしながら、副作用として、痰が絡む、鼻が詰まるなどの症状を伴う抗コリン作用を有する点や、中枢神経に作用して眠気を誘発する点が問題であった。
前記抗アレルギー剤はヒスタミン以外の化学伝達物質も抑えることができ、抗コリン作用が比較的弱いため、喘息にも適用できる。しかしながら、一般に遅行性であり、症状によっては投与後、十分な効果が現れるまで時間がかかる点が問題であった。
前記抗ヒスタミン剤は、アレルギー症状を誘発するヒスタミンに対抗することで効果を発揮し、湿疹などのかゆみ、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎などに有効である。しかしながら、副作用として、痰が絡む、鼻が詰まるなどの症状を伴う抗コリン作用を有する点や、中枢神経に作用して眠気を誘発する点が問題であった。
前記抗アレルギー剤はヒスタミン以外の化学伝達物質も抑えることができ、抗コリン作用が比較的弱いため、喘息にも適用できる。しかしながら、一般に遅行性であり、症状によっては投与後、十分な効果が現れるまで時間がかかる点が問題であった。
また、従来の薬剤とは異なる作用機序を有する薬剤として、抗ＩｇＥ抗体製剤ゾレア（一般名：オマリズマブ（ノバルティス ファーマ））が知られている。前記抗ＩｇＥ抗体製剤ゾレアは、ＩｇＥに結合することで、Ｉ型アレルギーの根底にあるＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を阻害するため、従来の薬剤と比較して抗アレルギー作用が強い。しかしながら、タンパク製剤であり、かつ月に１回〜２回の注射が必要なことから、高薬価であることが問題であった。更に、注射による投薬は、利便性が悪いことが問題であった。
また、ゼータ・ペプチド（ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ）は、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）に結合することで、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を阻害することが報告（非特許文献１参照）されている。しかしながら、一般にペプチドは抗原性を有するため、安全性の面が問題であり、臨床開発には至っていない。
これに対し、一般に非タンパク性低分子化合物は、そのまま単独では抗原性を有さない（非特許文献２参照）ため、免疫応答を引き起こすことがないことから、安全性が高いことが知られているが、非タンパク性低分子化合物を利用した抗アレルギー作用を有する薬剤は知られていない。
これに対し、一般に非タンパク性低分子化合物は、そのまま単独では抗原性を有さない（非特許文献２参照）ため、免疫応答を引き起こすことがないことから、安全性が高いことが知られているが、非タンパク性低分子化合物を利用した抗アレルギー作用を有する薬剤は知られていない。
以上より、これらの従来の薬剤とは異なる化学構造を有し、投薬が安価かつ容易であり、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を阻害することができる、新たな非タンパク性低分子化合物、並びに、優れた抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤の開発が望まれているのが現状である。
Ｎａｋａｍｕｒａ ＧＲ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ｖｏｌ．９９， ｎｏ．３， ２００２， ｐ．１３０３−１３０８
Ｕｅｄａ Ｈ， ＹＡＫＵＧＡＫＵ ＺＡＳＳＨＩ， １２７， ２００７， ｐ．７１−８０
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合に対し、優れた結合阻害活性を有する新規化合物、並びに、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤、アレルギー作用、喘息作用、炎症作用に対し、安全性が高く、投薬が安価かつ容易である、優れた抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。
即ち、本発明の１つは、下記一般式（１）で表される化合物である。
前記一般式（１）中、Ｚは炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｚは２個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｚは側鎖（Ｚ１）ｋを有していてもよい。Ｚ１は、炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｋは０〜２の整数を表す。該ｋが０ではない整数を表す場合、該Ｚと該Ｚ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｅは下記一般式（２Ａ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（２Ａ）中、ａは０〜４の整数を表し、ｂは０〜３の整数を表す。該ａ、及び該ｂが０ではない整数を表す場合、Ｒ１、及びＲ２は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ１、及び前記Ｒ２は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（２Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）中、ｄは０〜５の整数を表す。該ｄが０ではない整数を表す場合、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
即ち、本発明の１つは、下記一般式（１）で表される化合物である。
Ｅは下記一般式（２Ａ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（２Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
本発明の１つは、下記一般式（５）で表される化合物である。
前記一般式（５）中、Ｖ、Ｗ、及びＸはそれぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｖは３個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｖは側鎖（Ｖ１）ｇを、該Ｗは側鎖（Ｗ１）ｈを、該Ｘは側鎖（Ｘ１）ｉを有していてもよい。該Ｖ１、該Ｗ１、及び該Ｘ１は、それぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｇ、ｈ、及びｉは、それぞれ独立に０〜２の整数を表す。該ｇ、該ｈ、及び該ｉが０ではない整数を表す場合、該Ｖと該Ｖ１、該Ｗと該Ｗ１、及び該Ｘと該Ｘ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環のいずれかを表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ａ）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）中、Ｇ１は、６員環、及び５員環の少なくともいずれかを表す。ｅは０〜４の整数を表し、ｆは０〜３の整数を表す。該ｅ、及び該ｆが０ではない整数を表す場合、Ｒ４、及びＲ５は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ４、及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）中、ｍは０〜５の整数を表す。該ｍが０ではない整数を表す場合、Ｒ６は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）中、ｎは０〜４の整数を表す。該ｎが０ではない整数を表す場合、Ｒ７は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）中、ｏは０〜１の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表す。該ｏ、及び該ｐが０ではない整数を表す場合、Ｒ８、及びＲ９は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ８、及び前記Ｒ９は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）中、ｑは０〜３の整数を表す。該ｑが０ではない整数を表す場合、Ｒ１０は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ａ）中、ｒは０〜５の整数を表す。該ｒが０ではない整数を表す場合、Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチレンカルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（９Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＸとの結合手を表す。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環のいずれかを表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ａ）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＸとの結合手を表す。
本発明の１つは、下記一般式（１１）で表される化合物である。
前記一般式（１１）中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｖ、及び該Ｙは３個直鎖状に結合し、それぞれ互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｚは２個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｖは側鎖（Ｖ１）ｇを、該Ｗは側鎖（Ｗ１）ｈを、該Ｘは側鎖（Ｘ１）ｉを、該Ｙは側鎖（Ｙ１）ｊを、該Ｚは側鎖（Ｚ１）ｋを有していてもよい。該Ｖ１、該Ｗ１、該Ｘ１、該Ｙ１、及び該Ｚ１は、それぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋは、それぞれ独立に０〜２の整数を表す。該ｇ、該ｈ、該ｉ、該ｊ、及び該ｋが０ではない整数を表す場合、該Ｖと該Ｖ１、該Ｗと該Ｗ１、該Ｘと該Ｘ１、該Ｙと該Ｙ１、及び該Ｚと該Ｚ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｅは下記一般式（２Ｂ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）中、Ｇ１は、６員環、及び５員環の少なくともいずれかを表す。ｅは０〜４の整数を表し、ｆは０〜３の整数を表す。該ｅ、及び該ｆが０ではない整数を表す場合、Ｒ４、及びＲ５は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ４、及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）中、ｍは０〜５の整数を表す。該ｍが０ではない整数を表す場合、Ｒ６は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）中、ｎは０〜４の整数を表す。該ｎが０ではない整数を表す場合、Ｒ７は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）中、ｏは０〜１の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表す。該ｏ、及び該ｐが０ではない整数を表す場合、Ｒ８、及びＲ９は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ８、及び前記Ｒ９は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）中、ｑは０〜３の整数を表す。該ｑが０ではない整数を表す場合、Ｒ１０は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ｂ）中、ｒは０〜４の整数を表す。該ｒが０ではない整数を表す場合、Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（９Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＸとの結合手を表し、他の一方はＹとの結合手を表す。
前記一般式（２Ｂ）中、ａ、及びｂは、それぞれ独立に０〜３の整数を表す。該ａ、及び該ｂが０ではない整数を表す場合、Ｒ１、及びＲ２は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記Ｒ１、及び前記Ｒ２は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（２Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＹとの結合手を表し、他の一方はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）中、ｄは０〜５の整数を表す。該ｄが０ではない整数を表す場合、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｅは下記一般式（２Ｂ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＸとの結合手を表し、他の一方はＹとの結合手を表す。
前記一般式（２Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＹとの結合手を表し、他の一方はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
本発明の１つは、前記一般式（１）で表される化合物、前記一般式（５）で表される化合物、及び前記一般式（１１）で表される化合物の少なくとも１種を含有してなり、ＩｇＥとＩｇＥレセプターとの結合を阻害する結合阻害剤である。
本発明の１つは、前記結合阻害剤を含有する抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤である。
本発明によれば、従来における諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合に対し、優れた結合阻害活性を有する新規化合物、並びに、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤、アレルギー作用、喘息作用、炎症作用に対し、安全性が高く、投薬が安価かつ容易である、優れた抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤を提供することができる。
（新規化合物）
＜一般式（１）で表される化合物＞
本発明の第１の新規化合物は、下記一般式（１）で表されることを特徴とする。
前記一般式（１）中、Ｚは炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｚは２個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｚは側鎖（Ｚ１）ｋを有していてもよい。Ｚ１は、炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｋは０〜２の整数を表す。該ｋが０ではない整数を表す場合、該Ｚと該Ｚ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ｅは下記一般式（２Ａ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（２Ａ）中、ａは０〜４の整数を表し、ｂは０〜３の整数を表す。該ａ、及び該ｂが０ではない整数を表す場合、Ｒ１、及びＲ２は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ１、及び前記Ｒ２は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（２Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）中、ｄは０〜５の整数を表す。該ｄが０ではない整数を表す場合、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
＜一般式（１）で表される化合物＞
本発明の第１の新規化合物は、下記一般式（１）で表されることを特徴とする。
Ｅは下記一般式（２Ａ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（２Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（１）で表される化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（４）で表される化合物が好ましく、下記構造式（１）で表される化合物がより好ましい。
前記一般式（４）中、Ｒ１、及びＲ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ１、及び前記Ｒ３は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
−物理化学的性状−
前記一般式（１）で表される化合物のうち、前記構造式（１）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図１に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ２９３．１（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３）である。図２Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図２Ｂに、リテンションタイム１．２９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記一般式（１）で表される化合物のうち、前記構造式（１）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図１に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ２９３．１（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３）である。図２Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図２Ｂに、リテンションタイム１．２９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記新規化合物が、前記一般式（１）で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの分析を行うことにより確認できる。
なお、本願発明においては、前記一般式（１）で表される化合物は互変異性体を含むものとする。
−製造方法−
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（１）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（１）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（１）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記構造式（１）で表される化合物を化学合成により得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、出発物質として下記６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを用い、中間体を経て、前記構造式（１）で表される化合物を製造することができる。
前記出発物質６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを用いて、前記構造式（１）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中間体を４つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物１１（以下、「中間体１」と称することがある。）、第２に、下記６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルアミン（以下、「中間体２」と称することがある。）、第３に、下記６−アミノ−ナフタレン−２−オール（以下、「中間体３」と称することがある。）、及び第４に、下記セグメントＣ（以下、「中間体４」と称することがある。）が挙げられる。
前記中間体１〜４を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記出発物質６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを用いて、前記構造式（１）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中間体を４つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物１１（以下、「中間体１」と称することがある。）、第２に、下記６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルアミン（以下、「中間体２」と称することがある。）、第３に、下記６−アミノ−ナフタレン−２−オール（以下、「中間体３」と称することがある。）、及び第４に、下記セグメントＣ（以下、「中間体４」と称することがある。）が挙げられる。
前記中間体１〜４を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記化学合成の反応温度、反応時間、合成方法、及び化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的とする中間体に応じて適宜選択することができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
また、前記化学合成により得た生成物は、必要に応じて精製することができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
＜一般式（５）で表される化合物＞
本発明の第２の新規化合物は、下記一般式（５）で表されることを特徴とする。
前記一般式（５）中、Ｖ、Ｗ、及びＸはそれぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｖは３個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｖは側鎖（Ｖ１）ｇを、該Ｗは側鎖（Ｗ１）ｈを、該Ｘは側鎖（Ｘ１）ｉを有していてもよい。該Ｖ１、該Ｗ１、及び該Ｘ１は、それぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｇ、ｈ、及びｉは、それぞれ独立に０〜２の整数を表す。該ｇ、該ｈ、及び該ｉが０ではない整数を表す場合、該Ｖと該Ｖ１、該Ｗと該Ｗ１、及び該Ｘと該Ｘ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環のいずれかを表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ａ）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）中、Ｇ１は、６員環、及び５員環の少なくともいずれかを表す。ｅは０〜４の整数を表し、ｆは０〜３の整数を表す。該ｅ、及び該ｆが０ではない整数を表す場合、Ｒ４、及びＲ５は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ４、及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）中、ｍは０〜５の整数を表す。該ｍが０ではない整数を表す場合、Ｒ６は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）中、ｎは０〜４の整数を表す。該ｎが０ではない整数を表す場合、Ｒ７は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）中、ｏは０〜１の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表す。該ｏ、及び該ｐが０ではない整数を表す場合、Ｒ８、及びＲ９は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ８、及び前記Ｒ９は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）中、ｑは０〜３の整数を表す。該ｑが０ではない整数を表す場合、Ｒ１０は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ａ）中、ｒは０〜５の整数を表す。該ｒが０ではない整数を表す場合、Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチレンカルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（９Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＸとの結合手を表す。
本発明の第２の新規化合物は、下記一般式（５）で表されることを特徴とする。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環のいずれかを表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ａ）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＸとの結合手を表す。
前記一般式（５）で表される化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（１０）で表される化合物が好ましく、下記構造式（２）で表される化合物がより好ましい。
前記一般式（１０）中、Ｖ１、及びＷ１は、炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかを表し、該Ｖ１、及び該Ｗ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、メチレンカルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
−物理化学的性状−
前記一般式（５）で表される化合物のうち、前記構造式（２）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図３に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ５６０．２４（Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）である。図４Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図４Ｂにリテンションタイム１．６１３のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記一般式（５）で表される化合物のうち、前記構造式（２）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図３に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ５６０．２４（Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）である。図４Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図４Ｂにリテンションタイム１．６１３のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記新規化合物が、前記一般式（５）で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの分析を行うことにより確認できる。
なお、本願発明においては、前記一般式（５）で表される化合物は互変異性体を含むものとする。
−製造方法−
前記一般式（５）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（２）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（５）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記一般式（５）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（２）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（５）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記構造式（２）で表される化合物を化学合成により得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、出発物質として下記化合物３を用い、中間体を経て、前記構造式（２）で表される化合物を製造することができる。
前記出発物質化合物３を用いて、前記構造式（２）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記に示すように、中間体を５つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物４（以下、「中間体５」と称することがある。）、第２に、下記化合物５（以下、「中間体６」と称することがある。）、第３に、下記セグメントＡ（以下、「中間体７」と称することがある。）、第４に、下記化合物１４（以下、「中間体８」と称することがある。）、及び第５に、下記化合物１５（以下、「中間体９」と称することがある。）が挙げられる。
前記中間体５〜９を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記出発物質化合物３を用いて、前記構造式（２）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記に示すように、中間体を５つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物４（以下、「中間体５」と称することがある。）、第２に、下記化合物５（以下、「中間体６」と称することがある。）、第３に、下記セグメントＡ（以下、「中間体７」と称することがある。）、第４に、下記化合物１４（以下、「中間体８」と称することがある。）、及び第５に、下記化合物１５（以下、「中間体９」と称することがある。）が挙げられる。
前記中間体５〜９を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記化学合成の反応温度、反応時間、合成方法、及び化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的とする中間体に応じて適宜選択することができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
また、前記化学合成により得た生成物は、必要に応じて精製することができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
＜一般式（１１）で表される化合物＞
本発明の第３の新規化合物は、下記一般式（１１）で表されることを特徴とする。
前記一般式（１１）中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺはそれぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかの原子を表す。該Ｖ、及び該Ｙは３個直鎖状に結合し、それぞれ互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｚは２個直鎖状に結合し、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該Ｖは側鎖（Ｖ１）ｇを、該Ｗは側鎖（Ｗ１）ｈを、該Ｘは側鎖（Ｘ１）ｉを、該Ｙは側鎖（Ｙ１）ｊを、該Ｚは側鎖（Ｚ１）ｋを有していてもよい。該Ｖ１、該Ｗ１、該Ｘ１、該Ｙ１、及び該Ｚ１は、それぞれ炭素、窒素、酸素、硫黄、水素のいずれかを表し、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋは、それぞれ独立に０〜２の整数を表す。該ｇ、該ｈ、該ｉ、該ｊ、及び該ｋが０ではない整数を表す場合、該Ｖと該Ｖ１、該Ｗと該Ｗ１、該Ｘと該Ｘ１、該Ｙと該Ｙ１、及び該Ｚと該Ｚ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｅは下記一般式（２Ｂ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）中、Ｇ１は、６員環、及び５員環の少なくともいずれかを表す。ｅは０〜４の整数を表し、ｆは０〜３の整数を表す。該ｅ、及び該ｆが０ではない整数を表す場合、Ｒ４、及びＲ５は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ４、及び前記Ｒ５は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）中、ｍは０〜５の整数を表す。該ｍが０ではない整数を表す場合、Ｒ６は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）中、ｎは０〜４の整数を表す。該ｎが０ではない整数を表す場合、Ｒ７は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）中、ｏは０〜１の整数を表し、ｐは０〜４の整数を表す。該ｏ、及び該ｐが０ではない整数を表す場合、Ｒ８、及びＲ９は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ８、及び前記Ｒ９は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）中、ｑは０〜３の整数を表す。該ｑが０ではない整数を表す場合、Ｒ１０は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ｂ）中、ｒは０〜４の整数を表す。該ｒが０ではない整数を表す場合、Ｒ１１は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（９Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＸとの結合手を表し、他の一方はＹとの結合手を表す。
前記一般式（２Ｂ）中、ａ、及びｂは、それぞれ独立に０〜３の整数を表す。該ａ、及び該ｂが０ではない整数を表す場合、Ｒ１、及びＲ２は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。前記Ｒ１、及び前記Ｒ２は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記一般式（２Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＹとの結合手を表し、他の一方はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）中、ｄは０〜５の整数を表す。該ｄが０ではない整数を表す場合、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
本発明の第３の新規化合物は、下記一般式（１１）で表されることを特徴とする。
Ａは下記一般式（６Ａ）で表される５員環、及び６員環の少なくともいずれかと、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（６Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｂは下記一般式（７）で表される飽和６員環を表す。Ｃは下記一般式（８Ａ）で表される５員環と、６員環との縮合した芳香環、及び下記一般式（８Ｂ）で表される芳香族５員環のいずれかを表す。Ｄは下記一般式（９Ｂ）で表される芳香族６員環を表す。Ｅは下記一般式（２Ｂ）で表される２つの６員環が縮合した芳香環を表す。Ｆは下記一般式（３）で表される芳香族６員環を表す。
前記一般式（６Ａ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（６Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＶとの結合手を表す。
前記一般式（７）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＶとの結合手を表し、他の一方はＷとの結合手を表す。
前記一般式（８Ａ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（８Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＷとの結合手を表し、他の一方はＸとの結合手を表す。
前記一般式（９Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＸとの結合手を表し、他の一方はＹとの結合手を表す。
前記一般式（２Ｂ）で表される化合物は「＊」で表される２つの結合手を有し、前記結合手の一方はＹとの結合手を表し、他の一方はＺとの結合手を表す。
前記一般式（３）で表される化合物は「＊」で表される１つの結合手を有し、前記結合手はＺとの結合手を表す。
前記一般式（１１）で表される化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（１２）で表される化合物が好ましく、下記構造式（３）で表される化合物がより好ましい。
前記一般式（１２）中、Ｖ１、Ｗ１、及びＹ１は、炭素、窒素、酸素、硫黄のいずれかを表し、該Ｖ１、該Ｗ１、及び該Ｙ１は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。Ｒ３は、メチル基、エチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかを表す。前記ハロゲン原子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
−物理化学的性状−
前記一般式（１１）で表される化合物のうち、前記構造式（３）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図５に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ８３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ８３５．３４（Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６）である。図６Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図６Ｂにリテンションタイム１．７９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記一般式（１１）で表される化合物のうち、前記構造式（３）で表される化合物の物理化学的性状は、
（１） 分子式は、Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定した。プロトンＮＭＲスペクトルとしては、図５に示す通りである。
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ８３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ８３５．３４（Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６）である。図６Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。図６Ｂにリテンションタイム１．７９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記新規化合物が、前記一般式（１１）で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、前記プロトン核磁気共鳴スペクトル、前記マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの分析を行うことにより確認できる。
なお、本願発明においては、前記一般式（１１）で表される化合物は互変異性体を含むものとする。
−製造方法−
前記一般式（１１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（３）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（１１）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記一般式（１１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などを用いることができる。
以下に、前記構造式（３）で表される化合物を例に挙げ、前記一般式（１１）で表される化合物の製造方法の一例を説明する。
前記構造式（３）で表される化合物を化学合成により得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、出発物質として下記化合物３を用い、中間体を経て、前記構造式（３）で表される化合物を製造することができる。
前記出発物質化合物３を用いて、前記構造式（３）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記に示すように、中間体を７つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物４（以下、「中間体５」と称することがある。）、第２に、下記化合物５（以下、「中間体６」と称することがある。）、第３に、下記セグメントＡ（以下、「中間体７」と称することがある。）、第４に、下記化合物１４（以下、「中間体８」と称することがある。）、第５に、下記化合物１５（以下、「中間体９」と称することがある。）、第６に、下記化合物１６（以下、「中間体１０」と称することがある。）、及び第７に、下記化合物１７（以下、「中間体１１」と称することがある。）を得ることができる。
前記中間体５〜１１を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記出発物質化合物３を用いて、前記構造式（３）で表される化合物を製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記に示すように、中間体を７つ経る方法などが挙げられる。
前記中間体としては、例えば、第１に、下記化合物４（以下、「中間体５」と称することがある。）、第２に、下記化合物５（以下、「中間体６」と称することがある。）、第３に、下記セグメントＡ（以下、「中間体７」と称することがある。）、第４に、下記化合物１４（以下、「中間体８」と称することがある。）、第５に、下記化合物１５（以下、「中間体９」と称することがある。）、第６に、下記化合物１６（以下、「中間体１０」と称することがある。）、及び第７に、下記化合物１７（以下、「中間体１１」と称することがある。）を得ることができる。
前記中間体５〜１１を得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、化学合成による方法などが挙げられる。また、化学合成によらず、市販品を用いることもできる。
前記化学合成の反応温度、反応時間、合成方法、及び化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的とする中間体に応じて適宜選択することができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
前記化学合成に用いる化合物の状態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体の状態、固体の状態、乾燥した状態、油状物の状態、再結晶化した状態などが挙げられる。
前記中間体を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、炭素１３核磁気共鳴スペクトル、赤外部吸収スペクトル、高速液体クロマトグラフィーなどの方法を用いることができる。
また、前記化学合成により得た生成物は、必要に応じて精製することができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
前記精製の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、順層系又は逆層系充填剤を使用したカラム、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣなどの方法を用いることができる。
＜ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性＞
前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物は、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を有する化合物である（後述する試験例１に記載する。）。
前記結合阻害活性を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫学的測定法により確認する方法などが挙げられる。
前記免疫学的測定法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫染色法、免疫沈降法、ウエスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ法などの測定方法が挙げられる。
前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物は、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を有する化合物である（後述する試験例１に記載する。）。
前記結合阻害活性を確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫学的測定法により確認する方法などが挙げられる。
前記免疫学的測定法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、免疫染色法、免疫沈降法、ウエスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ法などの測定方法が挙げられる。
＜用途＞
前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物は、例えば、後述する本発明のＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤や、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤として、好適に利用可能である。
前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物は、例えば、後述する本発明のＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤や、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤として、好適に利用可能である。
（結合阻害剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤）
＜結合阻害剤＞
本発明のＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤（以下、「結合阻害剤」と称することがある。）は、上述した本発明の前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物の少なくとも１種を含み、更に、必要に応じて適宜選択したその他の成分を含む。
＜結合阻害剤＞
本発明のＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害剤（以下、「結合阻害剤」と称することがある。）は、上述した本発明の前記一般式（１）、前記一般式（５）、及び前記一般式（１１）で表される新規化合物の少なくとも１種を含み、更に、必要に応じて適宜選択したその他の成分を含む。
前記結合阻害剤中に含まれる前記新規化合物は、塩の状態であってもよい。前記塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カルボン酸塩、無機酸塩、アミノ酸塩、スルホン酸塩などが挙げられる。
前記カルボン酸塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩などが挙げられる。
前記無機酸塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などが挙げられる。
前記アミノ酸塩としては、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
前記スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
前記カルボン酸塩としては、例えば、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩などが挙げられる。
前記無機酸塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などが挙げられる。
前記アミノ酸塩としては、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
前記スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
前記結合阻害剤中に含まれる、前記新規化合物乃至その塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記結合阻害剤は、前記新規化合物乃至その塩そのものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容される担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプンなどが挙げられる。
前記結合阻害剤中の、その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記結合阻害剤中の、その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤＞
本発明の抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤は、上述した結合阻害剤を含有し、必要に応じて適宜その他の成分を含む。
本発明の抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤は、上述した結合阻害剤を含有し、必要に応じて適宜その他の成分を含む。
前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤中の、前記結合阻害剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、前記結合阻害剤そのものであってもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容される担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、水、デンプンなどが挙げられる。
前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤中の、その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤中の、その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜使用＞
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、１種単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、１種単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
＜剤型＞
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤、経口液剤、注射剤、吸入散剤などが挙げられる。
−経口固形剤−
前記経口固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが挙げられる。
前記経口固形剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に、賦形剤、及び必要に応じて各種添加剤を加えることにより、製造することができる。ここで、前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。また、前記添加剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味／矯臭剤などが挙げられる。
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記経口固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などが挙げられる。
前記経口固形剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に、賦形剤、及び必要に応じて各種添加剤を加えることにより、製造することができる。ここで、前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。また、前記添加剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味／矯臭剤などが挙げられる。
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
−経口液剤−
前記経口液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
前記経口液剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に添加剤を加えることにより、製造することができる。ここで、前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、矯味／矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
前記経口液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。
前記経口液剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に添加剤を加えることにより、製造することができる。ここで、前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、矯味／矯臭剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
前記矯味／矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
−注射剤−
前記注射剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤などが挙げられる。
前記注射剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加することにより、製造することができる。ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、前記安定化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
前記注射剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤などが挙げられる。
前記注射剤の製造方法としては、特に制限はなく、常法を使用することができ、例えば、前記新規化合物に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤などを添加することにより、製造することができる。ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。また、前記安定化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
＜投与＞
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射による方法、吸入による方法などが挙げられる。これらの中でも経口投与法が好ましい。前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤中に含まれる、本発明の新規化合物は、非タンパク性低分子化合物であることから、経口投与法を用いても抗原性を有さない点で有利である。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、中でもヒトに好適に用いられる。
前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記投与方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与法、注射による方法、吸入による方法などが挙げられる。これらの中でも経口投与法が好ましい。前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤中に含まれる、本発明の新規化合物は、非タンパク性低分子化合物であることから、経口投与法を用いても抗原性を有さない点で有利である。
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記投与対象となる動物種としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、中でもヒトに好適に用いられる。
また、前記結合阻害剤、前記抗アレルギー剤、前記抗喘息剤、及び前記抗炎症剤は、医薬品の成分のみならず、化粧品、食品、浴用剤などにも好適に用いることができ、前記化粧品などに抗アレルギー作用、抗喘息作用、及び抗炎症作用を付加することが可能である点で有利である。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら制限されるものではない。また、以下の製造例１〜３中、化合物の収率「％」は、特に明記のない限り、「モル％」を表す。
（製造例１：構造式（１）で表される化合物の製造）
＜合成方法＞
−化合物１１の合成−
下記反応式に示すようにして、６−ブロモ−ナフタレン−２−オール（アルドリッチ社製）（２０ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（乾燥ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）に溶解後、０℃にて、この溶液に水素化ナトリウム（ＮａＨ）（４．０ｇ）を少量ずつ添加し、１時間攪拌した。次いで、臭化ベンジル（ＰｈＣＨ２Ｂｒ）（１６．０ｇ）を添加し、反応混合物を常温にて一晩攪拌した。得られた反応混合溶液に水（１００ｍＬ）を加え、常温にて１時間攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノールで洗浄した。前記濾過ケーキを回収し、乾燥させ、下記化合物１１を２８ｇ得た。前記化合物１１の収率は１００％であった。
＜合成方法＞
−化合物１１の合成−
下記反応式に示すようにして、６−ブロモ−ナフタレン−２−オール（アルドリッチ社製）（２０ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（乾燥ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）に溶解後、０℃にて、この溶液に水素化ナトリウム（ＮａＨ）（４．０ｇ）を少量ずつ添加し、１時間攪拌した。次いで、臭化ベンジル（ＰｈＣＨ２Ｂｒ）（１６．０ｇ）を添加し、反応混合物を常温にて一晩攪拌した。得られた反応混合溶液に水（１００ｍＬ）を加え、常温にて１時間攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、得られた濾過ケーキをメタノールで洗浄した。前記濾過ケーキを回収し、乾燥させ、下記化合物１１を２８ｇ得た。前記化合物１１の収率は１００％であった。
−化合物１２の合成−
窒素雰囲気下、−７８℃にて、ヘキサメチルジシラザン（（ＣＨ３）６Ｓｉ２ＮＨ）（１１．１７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（乾燥ＴＨＦ）（１８０ｍＬ）に溶解後、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２７．７ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて１時間攪拌することにより、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）を得た。この溶液を室温に戻し、次いで、下記反応式に示すようにして、前記化合物１１（１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．２８ｇ）、及びビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（０．３２ｇ）を添加した。この混合物を６５℃にて一晩攪拌し、常温に戻した後、得られた反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）と共に数分間攪拌し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨを９とした後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮することにより、下記化合物１２を１０．１ｇ得た。前記化合物１２の収率は６８％であった。
窒素雰囲気下、−７８℃にて、ヘキサメチルジシラザン（（ＣＨ３）６Ｓｉ２ＮＨ）（１１．１７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（乾燥ＴＨＦ）（１８０ｍＬ）に溶解後、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２７．７ｍＬ）を滴下し、−７８℃にて１時間攪拌することにより、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）を得た。この溶液を室温に戻し、次いで、下記反応式に示すようにして、前記化合物１１（１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．２８ｇ）、及びビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（０．３２ｇ）を添加した。この混合物を６５℃にて一晩攪拌し、常温に戻した後、得られた反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）と共に数分間攪拌し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウムで中和し、ｐＨを９とした後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。次いで、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮することにより、下記化合物１２を１０．１ｇ得た。前記化合物１２の収率は６８％であった。
−化合物１３の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１２（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルアミン）（９．８ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解後、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（３ｇ）を添加した。次いで、水素（Ｈ２）雰囲気下、混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮することにより、下記化合物１３を５．０ｇ得た。前記化合物１３の収率は８０％であった。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１２（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルアミン）（９．８ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解後、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（３ｇ）を添加した。次いで、水素（Ｈ２）雰囲気下、混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮することにより、下記化合物１３を５．０ｇ得た。前記化合物１３の収率は８０％であった。
−セグメントＣの合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１３（６−アミノ−ナフタレン−２−オール）（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解後、常温にて水素化ナトリウム（１２５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を室温にて４５分間攪拌した。次いで、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７２０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、この溶液に滴下した。続いて、この混合溶液を室温にて３時間攪拌後、得られた溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を食塩水で数回洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製）（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１（Ｖ／Ｖ））で２回精製することにより、下記セグメントＣを１５０ｍｇ得た。前記セグメントＣの収率は１６％であった。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１３（６−アミノ−ナフタレン−２−オール）（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解後、常温にて水素化ナトリウム（１２５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を室温にて４５分間攪拌した。次いで、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（７２０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、この溶液に滴下した。続いて、この混合溶液を室温にて３時間攪拌後、得られた溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。この抽出液を食塩水で数回洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製）（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１（Ｖ／Ｖ））で２回精製することにより、下記セグメントＣを１５０ｍｇ得た。前記セグメントＣの収率は１６％であった。
−構造式（１）で表される化合物の合成−
下記反応式に示すようにして、メチルエステル化している前記セグメントＣ（１５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦと２Ｍ水酸化リチウム水（ＬｉＯＨ）（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液物（２０ｍＬ）に懸濁し、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、１０質量％硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）水溶液（３０ｍＬ）を添加し、酸性に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、下記構造式（１）で表される化合物を１００ｍｇ得た。前記構造式（１）で表される化合物の収率は６７％であった。
下記反応式に示すようにして、メチルエステル化している前記セグメントＣ（１５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦと２Ｍ水酸化リチウム水（ＬｉＯＨ）（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液物（２０ｍＬ）に懸濁し、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、１０質量％硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）水溶液（３０ｍＬ）を添加し、酸性に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、下記構造式（１）で表される化合物を１００ｍｇ得た。前記構造式（１）で表される化合物の収率は６７％であった。
＜物理化学的性状＞
前記化学反応で得られた構造式（１）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。
図１に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ８．００（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，２．８，８．８Ｈｚ），７．４９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｂｓ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ２９３．１（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３）であった。
図２Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図２Ｂに、リテンションタイム１．２９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記化学反応で得られた構造式（１）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。
図１に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ８．００（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，２．８，８．８Ｈｚ），７．４９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，９．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｂｓ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ２９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ２９３．１（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３）であった。
図２Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図２Ｂに、リテンションタイム１．２９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
（製造例２：構造式（２）で表される化合物の製造）
＜合成方法＞
−化合物１、及び化合物２の合成−
下記反応式に示すようにして、２−メチルフェニル酢酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ社製）（９．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に加えた後、混合物にヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ、３回）、及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、褐色液体として下記化合物１の粗生成物１０．１ｇを得た。前記化合物１の収率は９８％であった。前記化合物１は、精製は行わずに次段階に用いた。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１（１０．９ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１１．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を３時間還流した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、褐色液体として下記化合物２の粗生成物１４．２ｇを得た。前記化合物２の収率は８８％であった。前記化合物２の精製は行わずに次段階に用いた。
＜合成方法＞
−化合物１、及び化合物２の合成−
下記反応式に示すようにして、２−メチルフェニル酢酸（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ社製）（９．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に加えた後、混合物にヨウ化メチル（ＭｅＩ）（１７．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ、３回）、及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、褐色液体として下記化合物１の粗生成物１０．１ｇを得た。前記化合物１の収率は９８％であった。前記化合物１は、精製は行わずに次段階に用いた。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１（１０．９ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１１．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（ＣＣｌ４）（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を３時間還流した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を水、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮することにより、褐色液体として下記化合物２の粗生成物１４．２ｇを得た。前記化合物２の収率は８８％であった。前記化合物２の精製は行わずに次段階に用いた。
−化合物４の合成−
化合物３（アルドリッチ社製）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸無水物（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）（１５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温にて、反応物が赤変するまで、３時間攪拌した。下記反応式に示すようにして、ベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、更に２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水（１ｍＬ、２回）、及び食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メルク社製）で精製することにより、白色固体として下記化合物４を６４ｍｇ得た。前記化合物４の収率は４３％であった。
化合物３（アルドリッチ社製）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸無水物（（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ）（１５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温にて、反応物が赤変するまで、３時間攪拌した。下記反応式に示すようにして、ベンジルアルコール（ＢｎＯＨ）（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、更に２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム水（１ｍＬ、２回）、及び食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メルク社製）で精製することにより、白色固体として下記化合物４を６４ｍｇ得た。前記化合物４の収率は４３％であった。
−化合物５の合成−
下記反応式に示すようにして、水冷浴中にて、前記化合物４（８．２７ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を３時間攪拌した後、前記化合物２（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ、３回）、及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製）（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１５：１（Ｖ／Ｖ））で精製することにより、赤色油状物として、下記化合物５を４．３ｇ得た。前記化合物５の収率は３３％であった。
下記反応式に示すようにして、水冷浴中にて、前記化合物４（８．２７ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を３時間攪拌した後、前記化合物２（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ、３回）、及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（メルク社製）（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１５：１（Ｖ／Ｖ））で精製することにより、赤色油状物として、下記化合物５を４．３ｇ得た。前記化合物５の収率は３３％であった。
−セグメントＡの合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物５（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）、及びパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、水素（Ｈ２）雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１（Ｖ／Ｖ））を用いて再結晶することにより、灰色固体として、下記セグメントＡを１．５ｇ得た。前記セグメントＡの収率は７７％であった。
下記反応式に示すようにして、前記化合物５（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）、及びパラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加え、水素（Ｈ２）雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１（Ｖ／Ｖ））を用いて再結晶することにより、灰色固体として、下記セグメントＡを１．５ｇ得た。前記セグメントＡの収率は７７％であった。
−化合物８の合成−
下記反応式に示すようにして、化合物７（アルドリッチ社製）（２１．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２２ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、８０℃にて化合物６（アルドリッチ社製）（１５．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を８０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（メルク社製）で精製することにより、下記化合物８を１５．０ｇ得た。前記化合物８の収率は８２％であった。
下記反応式に示すようにして、化合物７（アルドリッチ社製）（２１．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２２ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、８０℃にて化合物６（アルドリッチ社製）（１５．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を８０℃にて３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（メルク社製）で精製することにより、下記化合物８を１５．０ｇ得た。前記化合物８の収率は８２％であった。
−化合物９の合成−
下記反応式に示すようにして、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（２．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁した。この溶液に、前記化合物８（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃にて滴下した。得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。１０質量％水酸化ナトリウム水（２．７ｍＬ）を滴下した後、水（２．７ｍＬ）を添加した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、無色油状物として下記化合物９を６．０ｇ得た。前記化合物９の収率は８５％であった。前記化合物９は、精製は行わずに次段階に用いた。
下記反応式に示すようにして、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（２．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁した。この溶液に、前記化合物８（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、０℃にて滴下した。得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。１０質量％水酸化ナトリウム水（２．７ｍＬ）を滴下した後、水（２．７ｍＬ）を添加した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより、無色油状物として下記化合物９を６．０ｇ得た。前記化合物９の収率は８５％であった。前記化合物９は、精製は行わずに次段階に用いた。
−化合物１０の合成−
前記化合物９（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンカルボン酸（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶媒（８０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）にて抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルから析出させることにより、白色固体として、下記化合物１０を３．５ｇ得た。前記化合物１０の収率は６６％であった。
前記化合物９（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ナフタレンカルボン酸（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶媒（８０ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２５℃にて一晩攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）にて抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルから析出させることにより、白色固体として、下記化合物１０を３．５ｇ得た。前記化合物１０の収率は６６％であった。
−セグメントＢの合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１０（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を添加した後、１０質量％ウェットＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃、５０ｐｓｉの圧力下にて一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮することにより、白色固体として、下記セグメントＢを約８００ｍｇ得た。前記セグメントＢは、精製は行わずに次段階に用いた。
なお、前記セグメントＢの粗生成物は過還元された副生成物を含有していた（ＬＣ−ＭＳによれば、ベンジル基の約１０質量％がシクロヘキサニル基に還元されていた。）。前記副生成物はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で精製した。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１０（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）を添加した後、１０質量％ウェットＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃、５０ｐｓｉの圧力下にて一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮することにより、白色固体として、下記セグメントＢを約８００ｍｇ得た。前記セグメントＢは、精製は行わずに次段階に用いた。
なお、前記セグメントＢの粗生成物は過還元された副生成物を含有していた（ＬＣ−ＭＳによれば、ベンジル基の約１０質量％がシクロヘキサニル基に還元されていた。）。前記副生成物はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で精製した。
−化合物１４の合成−
前記セグメントＡ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（０．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃にて４時間攪拌した。その後、濃縮し、残渣を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。
この溶液を、前記セグメントＢ（３９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて、ゆっくり滴下し、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。
残渣を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）、及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合溶液に溶解させた後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。
この混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した溶媒にてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で分取し、下記化合物１４を含むフラクションを飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液の乾燥、濃縮を行うことにより、下記化合物１４を３４０ｍｇ得た。前記化合物１４の収率はセグメントＡを基準として８２％であった。
前記セグメントＡ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（０．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２５℃にて４時間攪拌した。その後、濃縮し、残渣を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。
この溶液を、前記セグメントＢ（３９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて、ゆっくり滴下し、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。
残渣を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）、及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ）（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合溶液に溶解させた後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。
この混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した溶媒にてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で分取し、下記化合物１４を含むフラクションを飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液の乾燥、濃縮を行うことにより、下記化合物１４を３４０ｍｇ得た。前記化合物１４の収率はセグメントＡを基準として８２％であった。
−化合物１５の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１４（３４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）水溶液（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えて調整した混合溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、この混合物を２５℃にて一晩攪拌した。１０質量％硫酸水素カリウム水（３０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、オフホワイトの固体として下記化合物１５を２３０ｍｇ得た。前記化合物の収率は６９％であった。前記化合物１５は、精製は行わずに次段階に用いた。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１４（３４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）水溶液（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えて調整した混合溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、この混合物を２５℃にて一晩攪拌した。１０質量％硫酸水素カリウム水（３０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、オフホワイトの固体として下記化合物１５を２３０ｍｇ得た。前記化合物の収率は６９％であった。前記化合物１５は、精製は行わずに次段階に用いた。
−構造式（２）で表される化合物の合成−
前記化合物１５（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に懸濁し、この混合物に塩酸／エーテル（Ｅｔ２Ｏ）（約５Ｍ、２ｍＬ）を添加し、２５℃にて一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で精製することにより、下記構造式（２）で表される化合物の純物質を３０ｍｇ得た。前記構造式（２）で表される化合物の収率は５４％であった。
前記化合物１５（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に懸濁し、この混合物に塩酸／エーテル（Ｅｔ２Ｏ）（約５Ｍ、２ｍＬ）を添加し、２５℃にて一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）で精製することにより、下記構造式（２）で表される化合物の純物質を３０ｍｇ得た。前記構造式（２）で表される化合物の収率は５４％であった。
＜物理化学的性状＞
前記化学反応で得られた構造式（２）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。図３に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ１２．５３（１Ｈ，ｂｓ），９．３７（１Ｈ，ｂｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），７．６５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，１３．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１４（２Ｈ，ｍ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ５６０．２４（Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）であった。
図４Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図４Ｂに、リテンションタイム１．６１３のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記化学反応で得られた構造式（２）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。図３に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ１２．５３（１Ｈ，ｂｓ），９．３７（１Ｈ，ｂｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），７．６５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．０４（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，１３．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１４（２Ｈ，ｍ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ５６０．２４（Ｃ３４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４）であった。
図４Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図４Ｂに、リテンションタイム１．６１３のピーク成分の質量分析の結果を示す。
（製造例３：構造式（３）で表される化合物の製造）
＜合成方法＞
−化合物１６の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１５（１９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び前記セグメントＣ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加後、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、灰色固体の粗生成物として、下記化合物１６を３００ｍｇ得た。前記化合物１６は、精製は行わずに次段階に用いた。
＜合成方法＞
−化合物１６の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１５（１９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び前記セグメントＣ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加後、得られた混合物を２５℃にて一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮することにより、灰色固体の粗生成物として、下記化合物１６を３００ｍｇ得た。前記化合物１６は、精製は行わずに次段階に用いた。
−化合物１７の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１６（３００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／２Ｍ水酸化リチウム水（ＬｉＯＨ）（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、２５℃にて一晩攪拌した後、４０℃にて２時間攪拌した。ｐＨが３〜４になるまで１０質量％硫酸水素カリウム水を添加し、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）（中性）で精製することにより、桃色固体として、下記化合物１７を１００ｍｇ得た。前記化合物１７の収率は化合物１５を基準として３６．６％であった。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１６（３００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／２Ｍ水酸化リチウム水（ＬｉＯＨ）（１：１（Ｖ／Ｖ））混合溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、２５℃にて一晩攪拌した後、４０℃にて２時間攪拌した。ｐＨが３〜４になるまで１０質量％硫酸水素カリウム水を添加し、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（メルク社製）（中性）で精製することにより、桃色固体として、下記化合物１７を１００ｍｇ得た。前記化合物１７の収率は化合物１５を基準として３６．６％であった。
−構造式（３）で表される化合物の合成−
下記反応式に示すようにして、前記化合物１７（４５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（ＤＣＥ）（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸／エーテル（ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）（約５Ｍ、２ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃にて一晩攪拌した後、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、残渣を溶解させ、真空下濃縮することにより、下記構造式（３）で表される化合物を３５ｍｇ得た。前記構造式（３）で表される化合物の収率は８７％であった。
下記反応式に示すようにして、前記化合物１７（４５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（ＤＣＥ）（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸／エーテル（ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）（約５Ｍ、２ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃にて一晩攪拌した後、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、残渣を溶解させ、真空下濃縮することにより、下記構造式（３）で表される化合物を３５ｍｇ得た。前記構造式（３）で表される化合物の収率は８７％であった。
＜物理化学的性状＞
前記化学反応で得られた構造式（３）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド中（ＤＭＳＯ−ｄ６）で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。図５に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ９．７０（１Ｈ，ｂｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．９３（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），７．３８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．００（６Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｄ，１２．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｄ，１６．８Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．１２（２Ｈ，ｍ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ８３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ８３５．３４（Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６）である。
図６Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図６Ｂに、リテンションタイム１．７９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
前記化学反応で得られた構造式（３）で表される化合物について、マススペクトル、及びプロトン核磁気共鳴スペクトルを用いて、分子量、及び構造を確認した。これらの結果を以下に示す。
（１） 分子式は、Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６で表される。
（２） プロトン核磁気共鳴スペクトルとしては、４００ＭＨｚにおいて６重水素化ジメチルスルホキシド中（ＤＭＳＯ−ｄ６）で２５℃にて測定したところ、以下の通りであった。図５に、プロトンＮＭＲスペクトルのチャートを示す。
δ９．７０（１Ｈ，ｂｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．９３（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），７．７３−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，７Ｈｚ），７．３８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．００（６Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｄ，１２．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｄ，１６．８Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．１２（２Ｈ，ｍ）．
（３） マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ 内径３．０×３０ｍｍ（島津製作所社製）、正イオンモード）による、実験値は、ｍ／ｚ８３６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、Ｍの計算値は、ｍ／ｚ８３５．３４（Ｃ５２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６）である。
図６Ａの上段に、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）のクロマトグラフ像、及び下段に、ＭＳ（質量分析）のクロマトグラフ像を示す。
図６Ｂに、リテンションタイム１．７９６のピーク成分の質量分析の結果を示す。
（試験例１：ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性の測定）
前記製造例１で合成した構造式（１）で表される化合物、前記製造例２で合成した構造式（２）で表される化合物、及び前記製造例３で合成した構造式（３）で表される化合物の、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を、以下の方法を用いて確認した。
前記製造例１で合成した構造式（１）で表される化合物、前記製造例２で合成した構造式（２）で表される化合物、及び前記製造例３で合成した構造式（３）で表される化合物の、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を、以下の方法を用いて確認した。
＜組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）の作製＞
−ヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）ＤＮＡのクローニング−
ヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ：ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ Ｌ１４０７５、全長７，６５９ｂｐ）中、７７ｂｐ〜６０３ｂｐの遺伝子領域を、ＰＣＲにより増幅し、ｐＡＢ−Ｂｅｅベクター（ＡＢ Ｖｅｃｔｏｒ ＬＬＣ社製）の制限酵素ＮｏｔＩ−ＥｃｏＲＩ部位に、クローニングした。
−ヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）ＤＮＡのクローニング−
ヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ：ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ Ｌ１４０７５、全長７，６５９ｂｐ）中、７７ｂｐ〜６０３ｂｐの遺伝子領域を、ＰＣＲにより増幅し、ｐＡＢ−Ｂｅｅベクター（ＡＢ Ｖｅｃｔｏｒ ＬＬＣ社製）の制限酵素ＮｏｔＩ−ＥｃｏＲＩ部位に、クローニングした。
−トランスフェクション、及びウイルスの増幅−
Ｓｆ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をＳｆ−９００ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）無血清培地で維持した。前記Ｓｆ９細胞は、ＢａｃＰＡＫ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ試薬（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を用いて行い、取扱説明書に記載の通り０．４５μｇの前記ｐＡＢ−Ｂｅｅベクターを、各ウエルについて使用した。ウイルスの産生、及び増幅を行うため、前記Ｓｆ９細胞を前記ｐＡＢ−Ｂｅｅベクターと共に、９６時間インキュベーションし、ウイルスを含む上清（Ｐ０）を回収した。次いで、５質量％ＦＣＳ（Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ）を含有するＳｆ−９００ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）培地を使用し、前記Ｐ０を更にＳｆ９細胞に再感染させることを繰り返し、ウイルスを増幅させた（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）。
Ｓｆ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をＳｆ−９００ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）無血清培地で維持した。前記Ｓｆ９細胞は、ＢａｃＰＡＫ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ試薬（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を用いて行い、取扱説明書に記載の通り０．４５μｇの前記ｐＡＢ−Ｂｅｅベクターを、各ウエルについて使用した。ウイルスの産生、及び増幅を行うため、前記Ｓｆ９細胞を前記ｐＡＢ−Ｂｅｅベクターと共に、９６時間インキュベーションし、ウイルスを含む上清（Ｐ０）を回収した。次いで、５質量％ＦＣＳ（Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ）を含有するＳｆ−９００ ＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）培地を使用し、前記Ｐ０を更にＳｆ９細胞に再感染させることを繰り返し、ウイルスを増幅させた（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）。
−組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）タンパク質の産生−
ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をＥｘｐｒｅｓｓ Ｆｉｖｅ ＳＦＭ培地で維持した。前記ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞をフラスコに播種し、前記ウイルス（Ｐ４）を含む上清を添加することにより感染させた。前記ウイルスに感染させたＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞を４日間培養することにより、組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）タンパク質を産生させた。
ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をＥｘｐｒｅｓｓ Ｆｉｖｅ ＳＦＭ培地で維持した。前記ＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞をフラスコに播種し、前記ウイルス（Ｐ４）を含む上清を添加することにより感染させた。前記ウイルスに感染させたＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞を４日間培養することにより、組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）タンパク質を産生させた。
−組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）タンパク質の精製−
前記４日間培養後のＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞の上清を回収し、前記上清と等量のＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ） Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｆｏｒｍｕｌａ（ｗ／ｏ カルシウム、マグネシウム）（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）で希釈した。前記希釈した上清を、Ｎｉ−ＮＡＴ ａｇａｒｏｓｅ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて精製し、組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のタンパク質（２６ＡＡ−２０１ＡＡ）を得た。
前記４日間培養後のＨｉｇｈＦｉｖｅ細胞の上清を回収し、前記上清と等量のＰｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ） Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｆｏｒｍｕｌａ（ｗ／ｏ カルシウム、マグネシウム）（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）で希釈した。前記希釈した上清を、Ｎｉ−ＮＡＴ ａｇａｒｏｓｅ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて精製し、組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のタンパク質（２６ＡＡ−２０１ＡＡ）を得た。
＜ＥＬＩＳＡ法による測定＞
前記精製した組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）１．３ｎｇをコーティングバッファー（０．１Ｍ炭酸ナトリウム）に懸濁し、９６ウエルプレートに添加した。４℃でインキューベートすることにより、前記組換えヒトＩｇＥレセプターを前記プレートに固着させた。
前記組換えヒトＩｇＥレセプターを固着させたプレートに添加するサンプルは、下記表１のように調整した。
前記精製した組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）１．３ｎｇをコーティングバッファー（０．１Ｍ炭酸ナトリウム）に懸濁し、９６ウエルプレートに添加した。４℃でインキューベートすることにより、前記組換えヒトＩｇＥレセプターを前記プレートに固着させた。
前記組換えヒトＩｇＥレセプターを固着させたプレートに添加するサンプルは、下記表１のように調整した。
なお、ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）は、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を阻害することが知られている既知のペプチドであり、Ｎａｋａｍｕｒａ ＧＲ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ｖｏｌ．９９， ｎｏ．３， ２００２， ｐ．１３０３−１３０８に基づいて固相合成、及び精製を行った。
前記表１のＮｏ．１〜６を、それぞれ前記ヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を固着させたプレートの各ウエルに添加し、２５℃にて２時間インキュベーションした後、前記Ｎｏ．１〜６を含む溶液を除去した。次いで、洗浄バッファー（ＰＢＳ／０．０５質量％ Ｔｗｅｅｎ２０）を用いて洗浄することにより、遊離の前記表１の各サンプル、及び前記ヒトＩｇＥ抗体を除去した。
次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合した抗ヒトＩｇＥ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）を１０％ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｎｅ（ナカライテスク社製）に懸濁し、濃度が０．４μｇ／ｍＬとなるように、前記各ウエルへ添加し、２５℃にて２時間インキュベーションした後、前記ＨＲＰを結合した抗ヒトＩｇＥ抗体を含む溶液を除去した。次いで、前記洗浄バッファーを用いて洗浄することにより、遊離の前記ＨＲＰを結合した抗ヒトＩｇＥ抗体を除去した。
次に、ＨＲＰの基質としてＴＭＢ（ＳＩＧＭＡ社製）を前記各ウエルに添加し、前記ＨＲＰと反応させた後、反応停止液として塩酸を添加し、反応を停止した。
次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合した抗ヒトＩｇＥ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）を１０％ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｏｎｅ（ナカライテスク社製）に懸濁し、濃度が０．４μｇ／ｍＬとなるように、前記各ウエルへ添加し、２５℃にて２時間インキュベーションした後、前記ＨＲＰを結合した抗ヒトＩｇＥ抗体を含む溶液を除去した。次いで、前記洗浄バッファーを用いて洗浄することにより、遊離の前記ＨＲＰを結合した抗ヒトＩｇＥ抗体を除去した。
次に、ＨＲＰの基質としてＴＭＢ（ＳＩＧＭＡ社製）を前記各ウエルに添加し、前記ＨＲＰと反応させた後、反応停止液として塩酸を添加し、反応を停止した。
前記反応後の各ウエルの４５０ｎｍにおける吸光度を、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯ ｓｘ マルチラベルカウンター：パーキンエルマー社製）を用いて測定し、得られた吸光度の値に基づいて、前記ヒトＩｇＥ抗体と前記組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を算出した。結果を表２に示す。
なお、前記結合阻害活性の算出方法としては、前記ヒトＩｇＥ抗体を添加しなかった場合（表１、Ｎｏ．１）の吸光度を発色率０％、前記ヒトＩｇＥ抗体のみを添加し、前記各サンプルを加えなかった場合（表１、Ｎｏ．２）の吸光度を発色率１００％とし、前記各サンプル（表１、Ｎｏ．３〜６）の各濃度における吸光度より発色率を算出し、前記発色率を１００％から差し引いた値を、前記組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）の結合阻害活性（％）とした。前記結合阻害活性（％）のデータを基に、前記各化合物のＩＣ５０（μＭ）を算出した。
ここで、前記ＩＣ５０（μＭ）とは、前記ヒトＩｇＥ抗体と前記組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を５０％阻害したときの活性とする。前記ＩＣ５０（μＭ）の値が低いほど、結合阻害活性が高いことを示す。
なお、前記結合阻害活性の算出方法としては、前記ヒトＩｇＥ抗体を添加しなかった場合（表１、Ｎｏ．１）の吸光度を発色率０％、前記ヒトＩｇＥ抗体のみを添加し、前記各サンプルを加えなかった場合（表１、Ｎｏ．２）の吸光度を発色率１００％とし、前記各サンプル（表１、Ｎｏ．３〜６）の各濃度における吸光度より発色率を算出し、前記発色率を１００％から差し引いた値を、前記組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）の結合阻害活性（％）とした。前記結合阻害活性（％）のデータを基に、前記各化合物のＩＣ５０（μＭ）を算出した。
ここで、前記ＩＣ５０（μＭ）とは、前記ヒトＩｇＥ抗体と前記組換えヒトＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を５０％阻害したときの活性とする。前記ＩＣ５０（μＭ）の値が低いほど、結合阻害活性が高いことを示す。
（試験例２：ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との解離定数の分析）
前記製造例１で合成した構造式（１）で表される化合物、前記製造例２で合成した構造式（２）で表される化合物、前記製造例３で合成した構造式（３）で表される化合物、及びｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）の、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との解離定数を、表面プラズモン共鳴測定装置（製品名：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ１００、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を用いて以下の方法で分析した。
前記製造例１で合成した構造式（１）で表される化合物、前記製造例２で合成した構造式（２）で表される化合物、前記製造例３で合成した構造式（３）で表される化合物、及びｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）の、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との解離定数を、表面プラズモン共鳴測定装置（製品名：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ１００、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製）を用いて以下の方法で分析した。
＜ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）のセンサーチップへの固定化＞
Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）（ＷｕＸｉ Ａｐｐ Ｔｅｃ， Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）を、センサーチップ（製品名：Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＭ５、製品番号：ＢＲ−１００６−６８、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）に対して、後述するアミンカップリング法により固定化した。ランニング緩衝液として、２０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルフォン酸（ＨＥＰＥＳ）、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製（ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤の１０質量％水溶液）を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速１０μＬ／分間、２５℃でフローセル２に固定化を行った。
Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）（ＷｕＸｉ Ａｐｐ Ｔｅｃ， Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）を、センサーチップ（製品名：Ｓｅｒｉｅｓ Ｓ Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＭ５、製品番号：ＢＲ−１００６−６８、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）に対して、後述するアミンカップリング法により固定化した。ランニング緩衝液として、２０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルフォン酸（ＨＥＰＥＳ）、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製（ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤の１０質量％水溶液）を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速１０μＬ／分間、２５℃でフローセル２に固定化を行った。
アミンカップリングは、アミンカップリングキット（製品番号：ＢＲ−１０００−５０、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）を用いた。アミンカップリング法は、前記アミンカップリングキット含まれる４００ｍＭ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と、１００ｍＭ Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＮＨＳ）とを等量混合した混合液をフローセル２に７分間添加（図７のａからｂ）した後、１０ｍＭ 酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５、製品番号：ＢＲ−１００３−５０、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）で、１０μｇ／ｍＬになるように希釈した前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を１０分間添加（図７のｃからｄ）した。残存している活性エステルについては、１Ｍ エタノールアミン・塩酸溶液（ｐＨ８．５）を７分間添加（図７のｅからｆ）して不活性化した。
上記操作は２回行い、再現性を確認した。図７に１回目のセンサーグラムを示す。図７において、縦軸はセンサーチップ表面における質量変化を表す。縦軸の単位である「ＲＵ」は、レゾナンスユニットであり、１ＲＵ＝１ｐｇ／ｍｍ２に相当する。ここでは、１，０００ＲＵ以上を固定化量の目的量とした。
固定化量は、図７において、ｈで表される固定化後のＲＵの値と、ｇで表される固定化前のＲＵの値とから、次式により算出される。
固定化量（ＲＵ）＝ｈ−ｇ
この結果、前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）は、１回目は３，４０７．８ＲＵ、２回目；２，７７３．０ＲＵ固定化することができた。
固定化量は、図７において、ｈで表される固定化後のＲＵの値と、ｇで表される固定化前のＲＵの値とから、次式により算出される。
固定化量（ＲＵ）＝ｈ−ｇ
この結果、前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）は、１回目は３，４０７．８ＲＵ、２回目；２，７７３．０ＲＵ固定化することができた。
＜ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）とｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）との解離定数の分析＞
前記方法によりセンサーチップに前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を固定化した表面（フローセル２）と、リファレンスとなる、センサーチップに何も固定化していない表面（フローセル１）とを用いて、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）との特異的結合をマルチサイクル法で測定した。
ランニング緩衝液として２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、１質量％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製、を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速３０μＬ／分間、２５℃で測定を行った。
ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）の濃度は、２倍希釈系列で５段階濃度（１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、及び６．２５ｎＭ）となるように、前記ランニング緩衝液により希釈した。
各濃度の試料を２分間添加し、解離を５分間観察した。５分間の解離で、結合したｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）が全て自然解離したため、再生は実施しなかった。
得られたセンサーグラムから、専用の解析ソフトウェアＢｉａｃｏｒｅＴ１００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）を用いて解離定数（ＫＤ）を平衡値解析で算出した。
前記方法によりセンサーチップに前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を固定化した表面（フローセル２）と、リファレンスとなる、センサーチップに何も固定化していない表面（フローセル１）とを用いて、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）との特異的結合をマルチサイクル法で測定した。
ランニング緩衝液として２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、１質量％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製、を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速３０μＬ／分間、２５℃で測定を行った。
ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）の濃度は、２倍希釈系列で５段階濃度（１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、及び６．２５ｎＭ）となるように、前記ランニング緩衝液により希釈した。
各濃度の試料を２分間添加し、解離を５分間観察した。５分間の解離で、結合したｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）が全て自然解離したため、再生は実施しなかった。
得られたセンサーグラムから、専用の解析ソフトウェアＢｉａｃｏｒｅＴ１００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）を用いて解離定数（ＫＤ）を平衡値解析で算出した。
ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）の濃度に依存したセンサーグラムが得られた。なお、リファレンスセルへの非特異的結合はなく、５分間の解離で結合した全てのｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）が解離した。
得られたセンサーグラムの平衡値解析より、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）との解離定数（ＫＤ）は、下記表３に示すとおりであった。
得られたセンサーグラムの平衡値解析より、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）との解離定数（ＫＤ）は、下記表３に示すとおりであった。
＜ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と構造式（１）〜（３）で表される化合物との解離定数の分析＞
前記方法によりセンサーチップに前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を固定化した表面（フローセル２）と、リファレンスとなる、センサーチップに何も固定化していない表面（フローセル１）とを用いて、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、構造式（１）〜（３）で表される化合物との特異的結合をマルチサイクル法で測定した。
ランニング緩衝液として２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、１質量％ ＤＭＳＯ、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製、を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速３０μＬ／分間、２５℃で測定を行った。
構造式（１）〜（３）で表される化合物の濃度は、２倍希釈系列で５段階濃度（１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、及び６．２５ｎＭ）となるように、前記ランニング緩衝液により希釈した。
構造式（１）で表される化合物及び構造式（２）で表される化合物は、２０ｍＭの１００質量％ ＤＭＳＯストック溶液において沈殿が確認されたため、化合物調製時には、分取直前に充分ボルテックスを行い溶液が均一になるよう懸濁を行った。
各濃度の試料を２分間添加し、解離を５分間観察した。得られたセンサーグラムから、専用の解析ソフトウェアＢｉａｃｏｒｅＴ１００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）を用いて解離定数（ＫＤ）を平衡値解析で算出した。
前記方法によりセンサーチップに前記Ｈｉｓタグ融合ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）を固定化した表面（フローセル２）と、リファレンスとなる、センサーチップに何も固定化していない表面（フローセル１）とを用いて、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、構造式（１）〜（３）で表される化合物との特異的結合をマルチサイクル法で測定した。
ランニング緩衝液として２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ 塩化ナトリウム、１質量％ ＤＭＳＯ、０．００５質量％ ポリオキシエチレンソルビタン非イオン性界面活性剤（製品名：Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、製品番号：ＢＲ−１０００−５４、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製、を０．０５質量％使用した。）、ｐＨ７．４を用い、流速３０μＬ／分間、２５℃で測定を行った。
構造式（１）〜（３）で表される化合物の濃度は、２倍希釈系列で５段階濃度（１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、及び６．２５ｎＭ）となるように、前記ランニング緩衝液により希釈した。
構造式（１）で表される化合物及び構造式（２）で表される化合物は、２０ｍＭの１００質量％ ＤＭＳＯストック溶液において沈殿が確認されたため、化合物調製時には、分取直前に充分ボルテックスを行い溶液が均一になるよう懸濁を行った。
各濃度の試料を２分間添加し、解離を５分間観察した。得られたセンサーグラムから、専用の解析ソフトウェアＢｉａｃｏｒｅＴ１００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社製）を用いて解離定数（ＫＤ）を平衡値解析で算出した。
構造式（１）〜（３）で表される化合物の濃度に依存したセンサーグラムが得られた。なお、リファレンスセルへの非特異的結合はなく、５分間の解離で結合した全ての構造式（１）〜（３）で表される化合物が解離した。
得られたセンサーグラムの平衡値解析より、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、構造式（１）〜（２）との解離定数（ＫＤ）は、下記表３に示すとおりであった。
得られたセンサーグラムの平衡値解析より、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）と、構造式（１）〜（２）との解離定数（ＫＤ）は、下記表３に示すとおりであった。
試験例１の表２より、製造例１〜３（Ｎｏ．３〜５）で得られた構造式（１）で表される化合物、構造式（２）で表される化合物、及び構造式（３）で表される化合物は、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合阻害活性を有することが確認された。
また、試験例２の表３より、構造式（１）〜（３）で表される化合物は、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）に結合することが確認された。
ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）は、ＩＣ５０（μＭ）の値が低いことから、前記阻害活性は高いものの、ペプチドであるため、抗原性を有する。一方、構造式（１）で表される化合物、構造式（２）で表される化合物、及び構造式（３）で表される化合物（Ｎｏ．３〜５）は、抗原性を有さない非タンパク性低分子化合物であるため、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤として、好適に利用可能である。
また、試験例２の表３より、構造式（１）〜（３）で表される化合物は、ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）に結合することが確認された。
ｚｅｔａ−ｐｅｐｔｉｄｅ（ｅ１３１）は、ＩＣ５０（μＭ）の値が低いことから、前記阻害活性は高いものの、ペプチドであるため、抗原性を有する。一方、構造式（１）で表される化合物、構造式（２）で表される化合物、及び構造式（３）で表される化合物（Ｎｏ．３〜５）は、抗原性を有さない非タンパク性低分子化合物であるため、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤として、好適に利用可能である。
本発明の新規化合物はＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合に対し、優れた結合阻害活性を有することから、ＩｇＥとＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）との結合を阻害する、結合阻害剤として好適に利用できる。また、前記結合阻害剤は、抗アレルギー剤、抗喘息剤、及び抗炎症剤として有用である。
Claims (3)
- 下記構造式（１）で表されることを特徴とする化合物。
- 請求項１に記載の化合物を含有してなり、ＩｇＥとＩｇＥレセプターとの結合を阻害することを特徴とする結合阻害剤。
- 請求項２に記載の結合阻害剤を含有することを特徴とする抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗炎症剤。
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- 2010-02-19 JP JP2011500660A patent/JP5370472B2/ja active Active
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