JP2004531455A - アミノ（オキソ）酢酸タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）を有する化合物またはその治療上許容され得る塩はタンパク質チロシンキナーゼＰＴＰ１Ｂ阻害剤である。前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる疾患の治療を開示している。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂを阻害するのに有用な化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる疾患の治療に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＰＴＰ１Ｂは、代謝、成長、増殖及び分化に関わる細胞シグナルメカニズムの調節に関与するタンパク質チロシンホスファターゼのファミリーである（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３，４０１−４０６（１９９１））。チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの過剰発現または改変活性は各種疾患の進行の原因となり得る（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５４，８９７−９３０（１９８５））。２つの別々の研究から、ＰＴＰ１Ｂノックアウトマウスは高いブドウ糖耐性、高いインシュリン感受性及び高脂肪食に対して少ない体重増加を示すことが判明している。更に、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの阻害がＩ型及びＩＩ型糖尿病、肥満症、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症疾患、骨粗しょう症や各種ガンのような疾患の治療のために治療上有用であることを示唆する証拠もある（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８６，３７２−３７８（１９９４）；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４，６６７４−６６８２（１９９４）；Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊ．，１２，１９３７−１９４６（１９９３）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，３０６５９−３０６６７（１９９４）；及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５４，７０３−７１１（１９９７））。
【０００３】
未調節のタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂが上記疾患において重要な役割を果たしているので、前記酵素を阻害する薬剤は臨床可能性について現在活発に研究されている主題である。国際特許出願公開第９９／４６２３６号パンフレット、同第９９／４６２３７号パンフレット、同９９／４６２６７号パンフレット及び第９９／４６２６８号パンフレットを参照されたい。これらの各文献には特定のヘテロアリール及びアリールアミノ（オキソ）酢酸タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ阻害剤が教示されているが、これらの化合物の力価はｐＨレベルが５．５以上になると劇的に低下した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，１０３００−１０３０７（２０００）及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，７１０１−７１０８（２０００））。本発明は、生理学的ｐＨレベルで有効であり、薬物開発のためにより適したＰＴＰ１Ｂ阻害剤を提供する。
【０００４】
（発明の要旨）
従って、主たる態様において、本発明は式（Ｉ）を有するタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ阻害剤またはその治療上許容され得る塩を提供する。
【０００５】
【化４】

上記式中、
Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１はアルコキシ、アルキル、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルコキシ及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２はアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨＦＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＦ_２ＰＯ（ＯＨ）_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、及び以下の５員ヘテロ環
【０００６】
【化５】

（ここで、^＊は親分子部分への結合位置を指す）
からなる群から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素、アルコキシ、アルキル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ^６はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
【０００７】
本発明の別の態様で、式（ＩＩ）：
【０００８】
【化６】

［式中、
Ｒ^３は水素、アミド、アルコキシ、アリールカルボニルアミノ、シアノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ^６はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；及び
各Ｒ^７は独立して水素及びアルキルからなる群から選択される］
を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）を有する化合物の好ましい実施態様において、Ａはアリールである。
【００１０】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましい実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ^１はヒドロキシである。
【００１１】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましい実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ^１はヒドロキシであり、Ｒ^２はカルボキシである。
【００１２】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましい実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ^１はヒドロキシであり、Ｒ^２はカルボキシであり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素及びアルコキシからなる群から選択される。
【００１３】
式（Ｉ）を有する化合物の別の好ましい実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ^１はヒドロキシであり、Ｒ^２はカルボキシであり、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素及びアルコキシからなる群から選択され、Ｒ^６はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００１４】
本発明の別の態様で、式（Ｉ）を有する化合物を治療有効量投与することを含む生理学的ｐＨでタンパク質チロシンホスファターゼを阻害する方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様で、治療を要する患者に対して式（Ｉ）を有する化合物を治療有効量投与することを含む前記患者におけるＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能異常及びインスリン抵抗性を治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様で、式（Ｉ）を有する化合物を治療上許容され得る賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様で、式（ＩＩ）を有する化合物を治療有効量の投与することを含む生理学的ｐＨでタンパク質チロシンホスファターゼを阻害する方法を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様で、治療を要する患者に対して式（ＩＩ）を有する化合物を治療有効量投与することを含む前記患者におけるＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能異常及びインスリン抵抗性を治療する方法を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様で、式（ＩＩ）を有する化合物を治療上許容され得る賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【００２０】
（発明の詳細説明）
本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂを阻害する化合物類を提供する。
【００２１】
本明細書中、下記用語は以下のように定義される：
本明細書中、用語「アルカノイル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書中、用語「アルケニル」は２〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する１価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２３】
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を指す。
【００２５】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルアルケニル」はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシカルボニル基を指す。
【００２６】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシカルボニル基を指す。
【００２７】
本明細書中、用語「アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２８】
本明細書中、用語「アルキルスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書中、用語「アミド」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。
【００３０】
本明細書中、用語「アミドアルケニル」はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているアミド基を指す。
【００３１】
本明細書中、用語「アミドアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアミド基を指す。アミドアルキルのアルキル部分は、ヒドロキシ、チオアルコキシ、Ｒ_ＡＲ_ＢＮ−（ここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、アミド、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシアルキシカルボニルまたは窒素保護基から選択される）から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書中、用語「アミノ」は−ＮＲ^８Ｒ^９［式中、Ｒ^８及びＲ^９は独立して水素、アルカノイル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、窒素保護基、フェニルスルホニル及びＲ_ＡＲ_ＢＮカルボニルアルキル（ここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは前記と同義である）から選択されるか、またはＲ^８及びＲ^９はこれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル、オキサジナニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成する］を指す。
【００３３】
本明細書中、用語「アミノアルケニル」はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。
【００３４】
本明細書中、用語「アミノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。アミノアルキルのアルキル部分は、水素及びヒドロキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書中、用語「アミノスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。
【００３６】
本明細書中、用語「アリール」はジヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルを指す。芳香族環に融合した不飽和または部分飽和環を有するアリール基は該基の飽和または不飽和部分を介して結合され得る。本発明のアリール基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルホニル、アミド、アミドアルケニル、アミドアルキル、アミノ、アミノアルケニル、アミノアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、フェニルカルボニル及びチオアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書中、用語「アリールアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。アリールアルキルのアルキル部分は、アミド及びＮＲ_ＡＲ_Ｂ（ここで、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは前記と同義である）で置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中、用語「アリールアルキルカルボニル」はカルボニルを介して親分子部分に結合しているアリールアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書中、用語「アリールオキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００４０】
本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４１】
本明細書中、用語「カルボキシ」は−ＣＯ_２Ｈを指す。
【００４２】
本明細書中、用語「カルボキシアルケニル」はアルケニル基を介して親分子部分に結合しているカルボキシ基を指す。
【００４３】
本明細書中、用語「カルボキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているカルボキシ基を指す。
【００４４】
本明細書中、用語「カルボキシアルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているカルボキシアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書中、用語「シアノ」は−ＣＮを指す。
【００４６】
本明細書中、用語「シクロアルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を持つ４〜１２個の炭素原子からなる１価の環式または二環式炭化水素を指す。
【００４７】
本明細書中、用語「シクロアルケニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルケニル基を指す。
【００４８】
本明細書中、用語「シクロアルキル」は３〜１２個の炭素原子からなる１価の飽和環式または二環式炭化水素を指す。本発明のシクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アミド、カルボキシ、ハロ及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
本明細書中、用語「シクロアルキルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を指す。
【００５０】
本明細書中、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００５１】
本明細書中、用語「ハロアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているハロ基を指す。
【００５２】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は５〜６原子を有する環状の芳香族基を指し、前記原子のうち少なくとも１個は窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、残りの原子は炭素原子である。５員環は２個の２重結合を持ち、６員環は３個の二重結合を持つ。本発明のヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアジニル等である。本発明のヘテロアリール基は環中の炭素原子を介して親分子基に結合し、またはイミダゾール、インドール及びピラゾールのように環中の炭素原子または窒素原子を介して親分子基に結合する。本発明のヘテロアリール基はヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される第２の環に融合していてもよく、この場合ヘテロアリール基は融合環系のヘテロアリール部分、ヘテロシクロアルキル部分またはフェニル部分のいずれかを介して親分子基に結合し得る。この種のヘテロアリール基の例はキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエノピラジニル、チエニルフラニル、チエニルピリジニル、２，３−ジヒドロチエノフラニル等である。本発明のヘテロアリール基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アミド、アミドアルケニル、アミドアルキル、アミノ、アミノアルケニル、アミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル及びチオアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を指す。
【００５４】
本明細書中、用語「ヘテロシクロアルキル」は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される原子を少なくとも１個有する環状の非芳香族４〜６員環の基を指す。４員環は二重結合を持たず、５員環は０〜１個の二重結合を持ち、６員環は０〜２個の二重結合を持つ。本発明のヘテロシクロアルキル基の例は、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル等である。本発明のヘテロシクロアルキルは環中の炭素原子または窒素原子を介して親分子基に結合し得る。本発明のヘテロシクロアルキル基はフェニル環に融合していてもよく、この場合ヘテロシクロアルキル基は融合環系のヘテロシクロアルキル部分またはフェニル部分のいずれかを介して親分子基に結合し得る。この種のヘテロシクロアルキル基の例はベンゾジオキソリル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル等である。本発明のヘテロシクロアルキル基は、アルカノイル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミドアルケニル、アミドアルキル、アミノ、アミノアルケニル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、オキソ及びチオアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書中、用語「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロシクロアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書中、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
【００５７】
本明細書中、用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。
【００５８】
本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ_２を指す。
【００５９】
本明細書中、用語「窒素保護基」は合成過程で望ましくない副反応からアミノ基を保護する選択的に誘導可能であり且つ除去可能な基を指す。アミノ保護基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリフェニルシリル等が含まれる。
【００６０】
本明細書中、用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００６１】
本明細書中、用語「ペルフルオロアルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているペルフルオロアルキル基を指す。
【００６２】
本明細書中、用語「ペルフルオロアルキル」は水素原子の全部がフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。
【００６３】
本明細書中、用語「フェニル」は未置換の６員芳香族環を指す。
【００６４】
本明細書中、用語「フェニルアルコキシ」はアルコキシ基を介して親分子部分に結合しているフェニル基を指す。
【００６５】
本明細書中、用語「フェニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているフェニル基を指す。
【００６６】
本明細書中、用語「フェニルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているフェニル基を指す。
【００６７】
本明細書中、用語「フェニルスルホニル」はスルホニル基を介して親分子部分に結合しているフェニル基を指す。
【００６８】
本明細書中、用語「スルホニル」は−ＳＯ_２−を指す。
【００６９】
本明細書中、用語「チオアルコキシ」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００７０】
本発明化合物は、治療上許容され得る塩として存在し得る。用語「治療上許容され得る塩」は、水または油に溶解または分散し得、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を呈することなく疾患の治療に適しており、妥当な損益比のバランスを有し、所与の用途に対して有効である化合物の塩または双イオンを指す。前記塩は、本発明化合物の最終単離及び精製過程で調製され得るか、或いは本発明化合物のアミノ基を適当な酸と反応させることにより別途に調製され得る。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が含まれる。本発明化合物のアミノ基は塩化、臭化及びヨウ化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等）により４級化され得る。
【００７１】
塩基付加塩は、本発明化合物の最終単離及び精製過程でカルボキシル基を金属カチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム）の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、或いは有機第１級、第２級または第３級アミンのような適当な塩基と反応させることにより調製され得る。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導される４級アミン塩も本発明の範疇として意図される。
【００７２】
本発明化合物は治療上許容され得るプロドラッグとしても存在し得る。用語「治療上許容され得るプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を呈することなく患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比のバランスを有し、所期の使用のために有効である前記プロドラッグまたは双性イオンを指す。用語「プロドラッグ」は、インビボで例えば血中での加水分解により式（Ｉ）を有する親化合物に速やかに変換される化合物を指す。
【００７３】
本発明化合物中には不斉中心が存在し得る。化合物の各立体異性体は、キラル出発物質からの合成により、またはラセミ混合物を調製し、次いでジアステレオマー混合物に変換後分離、再結晶、クロマトグラフィー方法またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離により分離することにより製造される。特定の立体化学を有する出発物質は市販されているかまたは下記する方法により調製され、当業界で公知の方法により分割される。
【００７４】
本発明化合物中には幾何異性体が存在し得る。本発明は炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の周りの置換基を除去することにより生ずる各種幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基はＺまたはＥ立体配置であることが明示され、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の周りの置換基はシスまたはトランス立体配置であることが明示される。
【００７５】
本発明化合物の治療用組成物は、有効量の本発明化合物を１つ以上の治療上許容され得る賦形剤と共に含む。本明細書中、用語「治療上許容され得る賦形剤」は、任意のタイプの非毒性で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化剤または製剤化助剤を指す。治療上許容され得る賦形剤の例には糖、セルロース及びその誘導体、オイル、グリコール、溶液、緩衝剤、着色剤、放出剤、被覆剤、矯味剤、矯臭剤、パフューム等が含まれる。治療用組成物は非経口、槽内、経口、直腸または腹腔内に投与され得る。
【００７６】
本発明化合物を経口投与するための液体剤形は、エマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルとして本発明化合物を含む。液体剤形は、本発明化合物の他に希釈剤及び／または可溶化または乳化剤を含み得る。経口組成物は、不活性希釈剤の他に湿潤剤、乳化剤、矯味剤、矯臭剤及びパフュームを含み得る。
【００７７】
本発明化合物の注射剤は、無菌で注射可能な水性及び油性の液体、懸濁液またはエマルションからなり、場合により非経口的に許容し得る希釈剤、分散剤、湿潤剤または懸濁剤と共に処方され得る。前記注射剤は細菌フィルターを介する濾過により滅菌され得るか、または注射可能媒体に溶解または分散する滅菌剤と共に処方され得る。
【００７８】
本発明化合物によるＰＴＰ阻害は、水溶性が劣る結晶質または非晶質材料の液体または懸濁液を用いることにより遅延され得る。本発明化合物の吸収率はその溶解度に依存し、後者は結晶度に依存する。化合物を油中に溶解または懸濁することにより非経口的に投与した化合物の吸収を遅延させることができる。本発明化合物の注射可能なデポ剤は、該化合物を生分解性ポリマーでマイクロカプセル化することによっても調製され得る。化合物対ポリマー比及び使用するポリマーの種類に応じて、放出率をコントロールし得る。注射可能なデポ剤は化合物を体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションで包囲することによっても製造される。
【００７９】
本発明化合物を経口投与するための固体剤形にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。前記剤形において、本発明化合物は少なくとも１つの不活性で治療上許容され得る賦形剤（例えば、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿潤剤、吸収剤または滑沢剤）と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合には賦形剤は緩衝剤をも含み得る。直腸投与用座剤は、本発明化合物を常温では固体であるが直腸では流体である適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。
【００８０】
本発明化合物は、上記した賦形剤の１つ以上を用いてマイクロカプセル化され得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形は、（例えば、腸溶性及び徐放性）コーティング及びシェル（ｓｈｅｌｌ）を用いて製造され得る。前記剤形において、本発明化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得、場合により錠剤化滑沢剤及び助剤を含み得る。カプセル剤は場合により本発明化合物の腸管の所望部分への放出を遅らす不透明化剤をも含み得る。
【００８１】
経皮パッチは、本発明化合物を身体に対して制御デリバリーするという追加の利点を有する。前記剤形は、本発明化合物を適当な媒体に溶解または分配することにより調製される。皮膚に対する本発明化合物のフラックス（ｆｌｕｘ）を増加させるために吸収増強剤をも使用することができ、吸収率は吸収率コントロール膜を用いるかまたは本発明化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによりコントロールされ得る。
【００８２】
タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性により誘発されるかまたは増悪する疾患は、患者に対して本発明化合物を所望の結果を得るのに必要な治療有効量及び時間投与することにより治療または予防される。用語「治療有効量」は医学的治療のために適用可能な妥当な損益比でタンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂ活性を治療するのに十分な化合物の量を指す。特定患者に対する具体的な治療有効量は、治療対象の疾患及び該疾患の重篤度；使用する化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年令、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時期、投与経路、排泄率；治療期間；併合または同時治療で使用される薬物を含めた各種因子に依存する。
【００８３】
１回または分割して投与される本発明化合物の１日総容量は、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。１回量投与組成物は、前記用量または前記１日用量を構成するように化合物の分割量を含み得る。通常、治療投与計画は治療を要する患者に対して約１０〜１０００ｍｇ／日の化合物を１回または分割して投与することを含む。
【００８４】
式（ＩＩ）を有する具体的化合物には、
２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（２−ナフチル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−４−メトキシアニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシアニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−（オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−ヨードアニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−（１，３−オキサジナン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ）安息香酸、
２−（（７−（ベンジルオキシ）−１−ナフチル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２−メチルアニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（７−（（６−フェニルヘキシル）オキシ）−１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
２−（（１，１’−ビフェニル）−２−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（１，１’−ビフェニル）−４−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）（３−メチルシクロヘキシル）アミノ）安息香酸、
２−［（カルボキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−１−ナフチルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−３−（２−ヒドロキシエタン）−フェニルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）アラニル］アミノ｝ヘキサン酸、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−ペンチルフェニルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニル］アミノ｝ヘキサン酸、
２−｛（カルボキシカルボニル）［２−（３−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸、
２−｛（カルボキシカルボニル）［５−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−（（カルボキシカルボニル）｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−４−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチルフェニルアラニル−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
３−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−１−ペンチル−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド、
２−［［７−（アミノカルボニル）−１−ナフチル］（カルボキシカルボニル）アミノ］安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−１−アセチル−６−（３−イソプロピルベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２，３，５−ピペラジントリオン、
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−ヒドロキシ安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−｛５−オキソ−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ペンチル｝フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチルナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロオクチルアミノ）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ナフチルアラニンアミド、
メチル３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−１−ナフチル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アラニル−Ｌ−ノルロイシネート、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ナフチルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド、
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−シアノ安息香酸、
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−エチルフェニルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸、
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド、
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ペンチルアミノ）プロピル］フェニル｝アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）ブチル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸、及び
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）プロピル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸
が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
式（ＩＩ）で表される化合物を更に下記するが、これらの化合物は当業者により公知の合成方法を用いるかまたは本明細書に含まれるスキーム及び実施例に記載の合成方法を用いることにより製造され得る：
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）アニリノ）安息香酸、
２−（２−（（１Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−プロペニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−２，３−ジメチルアニリノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−４−クロロ−３−メチルアニリノ）安息香酸、
２−（２−（アミノカルボニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
２−（（７−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（６−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
２−（（カルボキシカルボニル）−４−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）アニリノ）安息香酸、及び
２−（（カルボキシカルボニル）（５−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸。
【００８６】
生物学的活性の測定
大腸菌からのヒトタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの精製：
ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ，アミノ酸残基１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現させた。細胞ペーストを４細胞ペースト容量の、１００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２０Ｕ／ｍｌ ベンゾナーゼ、０．５ｍｇ／ｍｌ リゾチーム及び１ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有する溶解緩衝液中に再懸濁させ、室温で３５分間インキュベートした。細胞をＲａｎｎｉｅホモジナイザーを用いて１１，０００ｐｓｉで溶解し、ホモジネートをＢｅｃｋｍａｎ ＧＳＡローターにおいて４℃、１０，０００×ｇで３０分間清澄化した。上清を５カラム容量の、１００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液で予め平衡化した５×２１ｃｍのＳ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ−ＦＦカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）に充填し、１０カラム容量の同一緩衝液で溶離させた。フラクション（各２８ｍｌ）を１０〜２０％トリス−グリシンＳＤＳ−ＰＡＧＥによりタンパク質についてアッセイした。＞９５％のタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂを含有するフラクションを合わせた。
【００８７】
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ活性アッセイ：
タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ活性を、Ｎａｔｕｒｅ，３１３，７５６−７６１（１９８５）に記載されているヒトインスリン受容体のβ−サブユニット（βＩＲＫ基質）の残基１１３５−１１５６に相当するトリホスホリル化ペプチドからのホスフェートの放出を測定することにより調べた。タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ活性は、５０ｍＭ トリスＨＣｌ、５０ｍＭ トリス塩基、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＤＴＴ、２ｎＭ タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（１−３２１）及び２０μＭ βＩＲＫ基質を含有する５０μｌの最終アッセイ容量において測定した。５μｌの１０％ ＤＭＳＯ中に各種濃度で含まれる試験化合物を、１％ウシ血清アルブミンで予備被覆した丸底微量滴定プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中２０μＭ βＩＲＫ基質含有アッセイ緩衝液（２５μｌ）において室温で５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中にタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ酵素（２０μｌ）を添加することによりアッセイを開始した。室温で１０分間インキュベート後、０．０１％ ツイーン２０含有マラカイトグリーン（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．）（１００μｌ）を添加することにより反応を停止した。５分間インキュベート後、Ｖｉｃｔｏｒ ＩＩプレートリーダー（フィンランド国トゥルクに所在のＷａｌｌａｃ）を用いてマラカイトグリーンの６２０ｎｍでの吸光度を測定することによりβＩＲＫ基質から放出された遊離ホスフェートを定量した。
【００８８】
本発明化合物は、約０．０５〜約１００μＭの範囲の阻害力価でタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂを阻害することが判明した。好ましくは、本発明化合物は約０．０５〜約６０μＭの範囲の阻害力価でタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂを阻害した。より好ましくは、本発明化合物は約０．０５〜約２１μＭの範囲の阻害力価でタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂを阻害した。
【００８９】
従って、本発明化合物はタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤として過剰発現または改変したタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ活性により引き起こされる疾患を治療するために有用である。前記疾患には、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症疾患、骨粗しょう症、肥満症、癌、悪性疾患、及びＩ型及びＩＩ型糖尿病が含まれる。
【００９０】
合成方法
下記するスキーム及び実施例の記載中に使用した略号は次の通りである：
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン、
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド、
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン、
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ テトラヒドロフラン、
ＥＤＡＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物。
【００９１】
本発明の化合物及び製造方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する下記の合成スキームを参照することによりより深く理解されるであろう。基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は特記しない限り上に定義した通りである。
【００９２】
【化７】

【００９３】
スキーム１に示すように、式（２）（Ｒ^９＝アルキル；Ｘ＝ＢｒまたはＩ）を有する化合物をパラジウム触媒及び塩基の存在下で式（３）（Ｒ^６＝アリールまたはヘテロアリール）を有する化合物と反応させると、式（４）を有する化合物が形成され得る。代表的なパラジウム触媒にはＰｄ_２ｄｂａ_３＋２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノビフェニル、Ｐｄ_２ｄｂａ_３＋トリシクロヘキシルホスフィン、及びＰｄ_２ｄｂａ_３＋ＰＰｈ_３が含まれる。代表的な塩基には水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウムが含まれる。上記反応で使用される溶媒の例にはベンゼン及びトルエンが含まれる。反応温度は約６０〜約１１０℃であり、選択した方法に依存する。反応時間は通常約２〜約８時間である。
【００９４】
式（４）を有する化合物は、酸化剤で処理することにより式（Ｉ）（Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｒ^２＝カルボキシ）を有する化合物に変換され得る。代表的な酸化剤にはＫＭｎＯ_４、オゾン、過酸化水素及びＣｒＯ_３が含まれる。上記反応で使用される溶媒の例にはピリジン、水及びその混合物が含まれる。反応温度は約０〜約３５℃であり、選択した方法に依存する。反応時間は通常約１２〜約２４時間である。
【００９５】
式（Ｉ）（Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｒ^２＝カルボキシ）を有する化合物は、当業界で公知の方法により式（Ｉ）（Ｒ^１＝アルコキシ；Ｒ^２＝アルコキシカルボニル）を有する化合物に内部変換され得る。
【００９６】
【化８】

【００９７】
式（Ｉ）を有する化合物の別の合成方法をスキーム２に示す。式（５）（Ｒ^９＝アルキル）を有する化合物を式（３）（Ｒ^６＝アルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは（ヘテロシクロアルキル）アルキル）を有する化合物と反応させると、式（６）を有する化合物が形成され得る。上記反応で使用される溶媒の例にはＤＭＳＯ、ジオキサン及びＮＭＰが含まれる。反応温度は約８０〜約１２０℃である。反応時間は通常約１２〜約２４時間である。
【００９８】
式（６）を有する化合物を塩基の存在下でクロロ（オキソ）酢酸エチル（７）と反応させると、式（８）を有する化合物が得られ得る。代表的な塩基にはピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。上記反応で使用される溶媒の例にはジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジオキサンが含まれる。反応温度は約２０〜約３０℃である。反応時間は通常約８〜約１８時間である。
【００９９】
式（８）を有する化合物を当業界で公知の方法により加水分解すると、式（Ｉ）（Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｒ^２＝カルボキシ）を有する化合物を得ることが出来る。
【０１００】
【化９】

【０１０１】
式（Ｉ）を有する化合物の別の合成方法をスキーム３に示す。式（９）を有する化合物を触媒の酢酸銅（ＩＩ）の存在下で式（３）（Ｒ^６＝アリールまたはヘテロアリール）を有する化合物と反応させると、式（１０）を有する化合物が得られ得る。上記反応で使用される溶媒の例にはイソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール及びペンタノールが含まれる。反応温度は約７０〜約１００℃である。反応時間は通常約４〜約１２時間である。
【０１０２】
式（１０）を有する化合物をスキーム２に記載されている方法により式（１１）を有する化合物に変換させた後、式（Ｉ）（Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｒ^２＝カルボキシ）を有する化合物に変換することが出来る。
【０１０３】
本発明を特定の好ましい実施態様に関連させて説明するが、これらの実施態様は本発明の範囲を限定するものではない。逆に、本発明は請求の範囲内に含まれ得るすべての改変、修飾及び均等を包含し得る。従って、好ましい実施態様を含めた下記実施例により本発明の好ましい実施を説明する。これらの実施例は特定の好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の方法及び概念的側面を最も効果的に容易に理解し得ることを与えるために提示していると理解されたい。
【０１０４】
本発明化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ バージョン４．０１（カナダ国オンタリオ州トロントに所在のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．が開発）により命名されたかまたはＡＣＤ命名法に一致すると見られる名前が付けられた。
【０１０５】
実施例１
２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）安息香酸
実施例１Ａ：（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸メチル
室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸（１．５３ｇ，６．７４ミリモル）を含む溶液をＫ_２ＣＯ_３（９００ｍｇ，６．５１ミリモル）及びヨードメタン（０．５ｍｌ，８．０ミリモル）で処理し、３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。
【０１０６】
実施例１Ｂ：（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸エチル
トルエン（２ｍｌ）中に実施例１Ａの化合物（１３５ｍｇ，０．５６ミリモル）、１−アミノナフタレン（８０ｍｇ，０．５６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３ｍｇ，０．００３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノビフェニル（４ｍｇ，０．０１ミリモル）及び鉱油中６０％ ＮａＨ分散液（５０ｍｇ，１．２ミリモル）を含む混合物を５．５時間還流加熱し、水（１０ｍｌ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
【０１０７】
【化１０】

【０１０８】
実施例１Ｃ：２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）安息香酸
室温においてピリジン（１．２ｍｌ）中に実施例１Ｂの化合物（９７ｍｇ，０．３６ミリモル）を含む溶液を水（１．２ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、ＫＭｎＯ_４（２１０ｍｇ，１．３ミリモル）で処理し、室温に加温し、１７時間撹拌した。混合物をメタノール（０．２ｍｌ）で処理し、５分間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）で処理し、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾過ケーキを水（１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液をジエチルエーテルで洗浄し、０℃に冷却し、１２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜７に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１００％ アセトニトリル→（０．１％水性トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（７０：３０）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を回転異性体の３：２混合物として得た。
【０１０９】
【化１１】

【０１１０】
実施例２
２−（（カルボキシカルボニル）（２−ナフチル）アミノ）安息香酸
実施例１において１−アミノナフタレンの代わりに２−アミノナフタレンを用いて標記化合物を製造した。
【０１１１】
【化１２】

【０１１２】
実施例３
２−（（カルボキシカルボニル）−４−メトキシアニリノ）安息香酸
窒素雰囲気下密封管中に収容した４−メトキシアニリン（２４６ｍｇ，２ミリモル）、ジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（８２１ｍｇ，２．４ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（１８．２ｍｇ，０．１ミリモル）及びイソプロパノール（４ｍｌ）の混合物を８０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルパッドを介して濾過し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中に前記濃縮物（４２７ｍｇ，１．７５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７６２μｌ，４．３８ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（４５０μｌ，４．０３ミリモル）でゆっくり処理し、１時間撹拌し、室温に加温し、１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０：５０：０．８）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。室温においてエタノール（２ｍｌ）中に精製した濃縮物（８６ｍｇ，０．２５ミリモル）を含む溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、アセトニトリル→（０．１％水性トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（９５：５）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
【０１１３】
【化１３】

【０１１４】
実施例４
２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
実施例４Ａ：（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチル
室温においてＴＨＦ（１０ｍｌ）中に６０％ ＮａＨ鉱油分散液（２２０ｍｇ，５．５ミリモル）を含む懸濁液をホスホノ酢酸トリエチル（１．１４ｍｌ，５．７５ミリモル）で処理し、５分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．０７ｇ，５．０ミリモル）を含む混合物を滴下して処理し、１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチル中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１１５】
実施例４Ｂ：２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸メチルの代わりに（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを用い、実施例１Ｂ〜Ｃに記載の手順に従って所望生成物を回転異性体の混合物として製造した。
【０１１６】
【化１４】

【０１１７】
実施例５
２−（（カルボキシカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシアニリノ）安息香酸
実施例５Ａ：２−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）安息香酸
２−プロパノール（４ｍｌ）中に２−クロロ−５−メトキシアニリン（２６０ｍｇ，１．６５ミリモル）、ジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（６８４ｍｇ，２．０ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．８３ミリモル）を含む混合物を１．５時間還流加熱し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で希釈し、ヘキサンで抽出した。水性相を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜７に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。
【０１１８】
実施例５Ｂ：２−（（カルボキシカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシアニリノ）安息香酸
０℃において酢酸エチル（５ｍｌ）中に実施例５Ａの化合物（３５４ｍｇ，１．２７ミリモル）及びピリジン（０．５ｍｌ）を含む溶液をクロロ（オキソ）酢酸エチル（３５０ｍｌ，３．１ミリモル）で処理し、室温に加温し、２．５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注いだ。水性相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を水及び２Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。合わせたＮａＯＨ洗浄液を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を用いてｐＨ＜７に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル→（０．１％水性トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（７０：３０）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を回転異性体の混合物として得た。
【０１１９】
【化１５】

【０１２０】
実施例６
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに（２Ｅ）−３−（２−アミノフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて所望生成物を製造した。
【０１２１】
【化１６】

【０１２２】
実施例７
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸
実施例７Ａ：４−（（（（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−カルボン酸メチル
室温においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３５０ｍｇ，１．２５ミリモル）、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２８５ｍｇ，１．５０ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３５ｍｇ，１．７５ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２４５ｍｇ，１．５０ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミン（２５０μｌ，１．７８ミリモル）を用いてｐＨ６に調節し、１６時間撹拌し、水で処理し、濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、所望生成物を得た。
【０１２３】
実施例７Ｂ：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに実施例７Ａの化合物を用い、エチルオキサリルクロリドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリドを用いて所望生成物を製造した。５〜１００％ アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を回転異性体の混合物として得た。
【０１２４】
【化１７】

【０１２５】
実施例８
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸
実施例７Ｂの化合物のＨＰＬＣ精製により所望生成物が回転異性体の混合物として単離された。
【０１２６】
【化１８】

【０１２７】
実施例９
２−（（カルボキシカルボニル）−２−ヨードアニリノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに２−ヨードアニリンを用いて所望生成物を製造した。
【０１２８】
【化１９】

【０１２９】
実施例１０
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−（１，３−オキサジナン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに２−（（１Ｅ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニルアミンを用いて所望生成物を製造した。
【０１３０】
【化２０】

【０１３１】
実施例１１
２−（（カルボキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ）安息 香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに３−トリフルオロメチルアニリンを用いて所望生成物を製造した。
【０１３２】
【化２１】

【０１３３】
実施例１２
２−（（カルボキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ）安息香酸
実施例２２においてシクロヘキシルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて所望生成物を製造した。
【０１３４】
【化２２】

【０１３５】
実施例１３
２−（（７−（ベンジルオキシ）−１−ナフチル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸
実施例１３Ａ：７−（ベンジルオキシ）−１−ナフタレンアミン
メタノール中１Ｎ ＫＯＨ（１０ｍｌ）中に８−アミノ−２−ナフトール（１．５９ｇ，１０．０ミリモル）を含む溶液を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、臭化ベンジル（１．２ｍｌ，１０．１ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
【０１３６】
実施例１３Ｂ：２−（（７−（ベンジルオキシ）−１−ナフチル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸
実施例１において１−アミノナフタレンの代わりに実施例１３Ａの化合物を用いて所望生成物を回転異性体の混合物として製造した。
【０１３７】
【化２３】

【０１３８】
実施例１４
２−（（カルボキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに２−（２−アミノフェニル）エタノールを用いて所望生成物を製造した。
【０１３９】
【化２４】

【０１４０】
実施例１５
２−（（カルボキシカルボニル）−２−メチルアニリノ）安息香酸
実施例１において実施例１Ａの化合物及び２−アミノナフタレンの代わりにそれぞれ（２Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−プロペン酸エチル及び２−メチルアニリンを用いて所望生成物を製造した。
【０１４１】
【化２５】

【０１４２】
実施例１６
２−（（カルボキシカルボニル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに２−メチル−１Ｈ−インドール−１−アミンを用いて所望生成物を製造した。
【０１４３】
【化２６】

【０１４４】
実施例１７
２−（（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ）安息香酸
室温においてジオキサン（１ｍｌ）中に実施例１３Ｂの化合物（７４ｍｇ，０．１７ミリモル）を含む溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び６０％ ＨＣｌＯ_４（１滴）で処理し、Ｈ_２（１気圧）下で４時間撹拌し、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。濃縮物をアセトニトリル→（０．１％水性トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（７０：３０）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を回転異性体の５：３混合物として得た。
【０１４５】
【化２７】

【０１４６】
実施例１８
２−（（カルボキシカルボニル）（７−（（６−フェニルヘキシル）オキシ）−１−ナフチル）アミノ）安息香酸
実施例１８Ａ：１−（７−（ベンジルオキシ）−１−ナフチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例１Ｂにおいて１−アミノナフタレンの代わりに実施例１３Ａの化合物を用いて所望生成物を製造した。
【０１４７】
実施例１８Ｂ：１−（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
室温において実施例１８Ａの化合物（３９７ｍｇ，１．０５ミリモル）を酢酸中３３％ ＨＢｒ（６ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、シリカゲル（５ｍｌ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（７５：２５）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
【０１４８】
実施例１８Ｂ：１−（７−（（６−フェニルヘキシル）オキシ）−１−ナフチル）−２（１Ｈ）−キノリノン
室温においてＴＨＦ（１ｍｌ）中に６−フェニル−１−ヘキサノール（３１ｍｇ，０．１７ミリモル）、実施例１８Ａの化合物（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４６ｍｇ，０．１７ミリモル）を含む溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（３０ｍｌ，０．１９ミリモル）で処理し、５４時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に溶解し、デカントし、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
【０１４９】
実施例１８Ｃ：２−（（カルボキシカルボニル）（７−（（６−フェニルヘキシル）オキシ）−１−ナフチル）アミノ）安息香酸
実施例１Ｃにおいて実施例１Ｂの化合物の代わりに実施例１８Ｂの化合物を用いて所望生成物を製造した。
【０１５０】
【化２８】

【０１５１】
実施例１９
２−（（１，１’−ビフェニル）−２−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに（１，１’−ビフェニル）−２−アミンを用いて所望生成物を回転異性体の混合物として製造した。
【０１５２】
【化２９】

【０１５３】
実施例２０
２−（（１，１’−ビフェニル）−４−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに（１，１’−ビフェニル）−４−アミンを用いて所望生成物を製造した。
【０１５４】
【化３０】

【０１５５】
実施例２１
２−（（カルボキシカルボニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸
実施例１において１−アミノナフタレンの代わりに５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンを用いて所望生成物を回転異性体の混合物として製造した。
【０１５６】
【化３１】

【０１５７】
実施例２２
２−（（カルボキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）安息香酸
実施例２２Ａ：２−（シクロヘキシルアミノ）安息香酸メチル
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に２−フルオロ安息香酸メチル（１５８ｍｇ，１ミリモル）及びシクロヘキシルアミン（２１０ｍｇ，２．０５ミリモル）を含む混合物を１００℃に１８時間加熱し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。
【０１５８】
実施例２２Ｂ：２−（シクロヘキシル（エトキシ（オキソ）アセチル）アミノ ）安息香酸メチル
室温においてジエチルエーテル（１ｍｌ）中に実施例２２Ａの化合物（２３ｍｇ，０．１ミリモル）を含む溶液をピリジン（１５ｍｌ）及びクロロ（オキソ）酢酸エチル（１５ｍｌ）で処理し、１５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサン（７０：３０）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。
【０１５９】
実施例２２Ｃ：２−（（カルボキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）安息香酸
室温においてエタノール／水（５：１，１ｍｌ）中１Ｎ ＮａＯＨ中に実施例２２Ｂの化合物（１８ｍｇ，０．０５４ミリモル）を含む混合物を２．５時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を用いてｐＨ＜７に調節し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望生成物を得た。
【０１６０】
【化３２】

【０１６１】
実施例２３
２−（（カルボキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）安息香酸
実施例３において４−メトキシアニリンの代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを用いて所望生成物を製造した。
【０１６２】
【化３３】

【０１６３】
実施例２４
２−（（カルボキシカルボニル）（３−メチルシクロヘキシル）アミノ）安息香酸
実施例２２においてシクロヘキシルアミンの代わりに３−メチルシクロヘキシルアミンを用いて所望生成物をジアステレオマーと回転異性体の混合物として製造した。
【０１６４】
【化３４】

【０１６５】
スキーム１〜３及び上記実施例に従って、実施例２５〜３３の化合物を製造し得る。
【０１６６】
実施例２５
２−（（カルボキシカルボニル）−２（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）アニリノ）安息香酸。
【０１６７】
実施例２６
２−（２−（（１Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−プロペニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸。
【０１６８】
実施例２７
２−（（カルボキシカルボニル）−２，３−ジメチルアニリノ）安息香酸。
【０１６９】
実施例２８
２−（（カルボキシカルボニル）−４−クロロ−３−メチルアニリノ）安息香酸。
【０１７０】
実施例２９
２−（２−（アミノカルボニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸。
【０１７１】
実施例３０
２−（（７−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸。
【０１７２】
実施例３１
２−（（６−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸。
【０１７３】
実施例３２
２−（（カルボキシカルボニル）（５−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸。
【０１７４】
実施例３３
２−（（カルボキシカルボニル）−４−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）アニリノ）安息香酸。
【０１７５】
実施例３４
２−［（カルボキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸
実施例３４Ａ：トルエン−４−スルホン酸１−アミノ−ナフタレン−２−イル エステル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に１−アミノ−２−ナフトール塩酸塩（３ｇ，１５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９ｇ，１５ミリモル）及びトリエチルアミン（４．３ｍｌ，３１ミリモル）を含む混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、更にジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９４０ｍｇ，２０％）を得た。
【０１７６】
実施例３４Ｂ：２−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸
ジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート及びトルエン−４−スルホン酸１−アミノ−ナフタレン−２−イルエステルを用い、実施例４８Ｅに記載の方法に従って所望生成物を製造した。
【０１７７】
実施例３４Ｃ：２−［（２−ヒドロキシ−１−ナフタレン−１−イル）−オキサリル−アミノ］安息香酸
トルエン（１０ｍｌ）中に２−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸（３２６ｍｇ，０．７５２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ，３．８ミリモル）を含む溶液にエチルオキサリルクロリド（０．４ｍｌ，３．８ミリモル）を添加した。反応物を１８時間還流加熱し、冷却し、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ２に調節し、更に酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オキサルアミドエチルエステル（３９５ｍｇ，９９％）を得た。このエステルを２０％水性エタノール（２０ｍｌ）と１．３９Ｍ ＮａＯＨ（８ｍｌ）の混合物に取り、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取り、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２５３ｍｇ，９６％）を得た。
【０１７８】
【化３５】

【０１７９】
実施例３５
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−１−ナフチルアラニンアミド
実施例３５Ａ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）アクリル酸メチルエステル
圧力管中に収容した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に４−ブロモ−１−ナフチルアミン（２．５ｇ，１１．３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１４０ｍｇ，０．６３ミリモル）及びＰ（ｏ−トリル）_３（５７０ｍｇ，１．８７ミリモル）を含む混合物に２−アセトアミドアクリル酸メチル（２．１ｇ，１４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（５．３ｍｌ，３７．５ミリモル）を添加した。混合物に窒素を３分間フラッシュした後、密封し、１１０℃に４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水性層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．５ｇ，７６％）を得た。
【０１８０】
実施例３５Ｂ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル
Ｎ_２雰囲気下酢酸エチル／メタノール（５０ｍｌ，１：１（ｖ／ｖ））中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）アクリル酸メチルエステル（２．５ｇ，８．８ミリモル）を含む溶液にＰｄ／Ｃ（１０％，２５０ｍｇ）を添加した。反応フラスコにＨ_２バルーンを被せ、６０℃に１８時間加熱した。混合物をセライトを介して濾過し、濾過床を酢酸エチル／メタノール（２×２５ｍｌ，１：１）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２．５ｇ，１００％）を得た。
【０１８１】
実施例３５Ｃ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸
メタノール（５０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル（２．５ｇ，８．８ミリモル）を含む溶液に３Ｎ ＮａＯＨ（４．７５ｍｌ，１４．３ミリモル）を滴下し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で減量し、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜４．５に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、メタノール／ジクロロメタン（１０％，２５ｍｌ）に取り、セライトを介して濾過した。濾過ケーキを更にメタノール／ジクロロメタン（１０％，２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１．７５ｇ，７４％）を得た。
【０１８２】
実施例３５Ｄ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸（５００ｍｇ，１．８４ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９３ｍｇ，２．５７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６０ｍｇ，２．２１ミリモル）及びアミルアミン（３２０μｌ，２．７５ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミンを添加してｐＨ〜６に調節し、５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチルを水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５２ｍｇ，１．６２ミリモル，８８％）を得た。
【０１８３】
実施例３５Ｅ：２−［４−（２−アセチルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド（５５２ｍｇ，１．６２ミリモル）及びジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（５８０ｍｇ，１．７８ミリモル）を含む懸濁液を撹拌し、ここに無水Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１４．６ｍｇ，０．０８１ミリモル）を添加した。生じた混合物を９５℃に１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を更に一定重量になるまでオイルポンプ上で濃縮した（７９０ｍｇ）。
【０１８４】
実施例３５Ｆ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）ナフタレン−１−イル］−エトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に２−［４−（２−アセチルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸（７９０ｍｇ，１．７１ミリモル）及びトリエチルアミン（６８０μｌ，５．１３ミリモル）を含む溶液を撹拌し、０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（４５２μｌ，４．０４ミリモル）で３０分間かけてゆっくり処理し、室温に加温し、１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で処理した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製して、アシル化生成物（２９１ｍｇ，０．５２ミリモル，２ステップで３１％）を淡黄色泡状物として得た。
【０１８５】
実施例３５Ｇ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−１−ナフチルアラニンアミド
室温においてメタノール（５ｍｌ）中に２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−ナフタレン−１−イル］−エトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸（２９１ｍｇ，０．５２ミリモル）を含む溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１．３ｍｌ，１．３ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、アセトニトリル→（０．１％水性トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（９５：５）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（２００ｍｇ，０．３７ミリモル，７２％）を得た。
【０１８６】
【化３６】

【０１８７】
実施例３６
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−３−（２−ヒドロキシエタン）−フェニルアラニンアミド
実施例３６Ａ：２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）エタノール
１０℃において酢酸（６０ｍｌ）中に２−アミノフェネチルアルコール（１０．０ｇ，７２．９ミリモル）を含む溶液に酢酸（５ｍｌ）中Ｂｒ_２（３．８ｍｌ，７２．９ミリモル）を添加した。更に酢酸（３０ｍｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固体を酢酸エチルと水性３Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１５．８ｇ）を得た。
【０１８８】
実施例３６Ｂ：４−ブロモ−２−（１−メチル−１−トリメチルシラニル−エトキシメチル）フェニルアミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）エタノール（１５．８ｇ，７２．８ミリモル）を含む溶液にイミダゾール（６．０ｇ，８８．１ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２．０ｇ，７９．６ミリモル）を順次添加した。生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５．０ｇ，６２．３％）を得た。
【０１８９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝３３０，３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９０】
実施例３６Ｃ：２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］プロピオン酸
４−ブロモ−２−エチルアラニンの代わりに４−ブロモ−２−（１−メチル−１−トリメチルシラニル−エトキシメチル）フェニルアラニンを用い、実施例７９Ｂ〜Ｃに記載の手順に従って標記化合物を製造した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基は実施例７９Ｃに記載の水素化ステップ中に除去した。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９２】
実施例３６Ｄ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−３−（２−ヒドロキシエタン）フェニルアラニンアミド
２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）フェニル］プロピオン酸を用い、実施例３５Ｃ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０１９３】
【化３７】

【０１９４】
実施例３７
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）アラニル］アミノ｝ヘキサン酸
アミルアミンの代わりに６−アミノ−ヘキサン酸メチルエステルＨＣＬ塩を用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０１９５】
【化３８】

【０１９６】
実施例３８
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例３８Ａ：［２−（４−アミノ−フェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりにＮ−ｂｏｃ−ｐ−アミノフェニルアラニンを用い、実施例３５Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。
【０１９７】
実施例３８Ｂ：［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸（５ｍｌ）中に［２−（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，３．４ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにＮａＩ（０．５９ｇ，３．９ミリモル）及びクロロアミン−Ｔ３水和物（１．１ｇ，３．９ミリモル）を順次添加した。溶液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４水溶液で希釈し、酢酸エチルと水性ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７８ｇ，４６％）を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１９９】
実施例３８Ｃ：２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−ヨード−フェニルアミノ］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ，０．４７ミリモル）及びジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（１６８ｍｇ，０．４９ミリモル）を含む懸濁液を撹拌し、ここに無水Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（７．３ｍｇ，０．０４０ミリモル）を添加した。生じた混合物を９５℃に１．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。残渣を更に一定重量になるまでオイルポンプ上で濃縮して、標記化合物（３０６ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２０１】
実施例３８Ｄ：２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−フェニルアミノ］安息香酸
圧力管に収容した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−ヨード−フェニルアミノ］安息香酸（３０６ｍｇ，０．５１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ，０．０２６ミリモル）及びＰ（ｏ−トリル）_３（２３ｍｇ，０．８０ミリモル）を含む混合物にアクリルアミド（６６ｍｇ，０．９３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．７９ミリモル）を添加した。混合物に３分間窒素をフラッシュした後、密封し、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒をＳｐｅｅｄＶａｃにて除去した。残渣をメタノールに取り、アセトニトリル／０．３Ｍ水性ＮＨ_４ＯＡｃを溶離液とするＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５３ｍｇ，０．２８ミリモル）を得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２０３】
実施例３８Ｅ：４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
ジクロロメタン（３ｍｌ）中に２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−フェニルアミノ］安息香酸（１５３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びトリエチルアミン（１１９μｌ，０．８５ミリモル）を含む溶液を撹拌し、０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（７０μｌ，０．６３ミリモル）で３０分間かけてゆっくり処理し、室温に加温し、１６時間撹拌し、水性１Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製した。室温においてメタノール（２ｍｌ）中の残渣（８９ｍｇ，０．１４ミリモル）を水性１Ｎ ＮａＯＨ（０．４２ｍｌ，０．４２ミリモル）で処理し、２時間撹拌し、水性１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、アセトニトリル／３ｍＭ 水性ＮＨ_４ＯＡｃを溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６５ｍｇ，７６％）を得た。
【０２０４】
【化３９】

【０２０５】
実施例３９
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−ペンチルフェニルアラニンアミド
実施例３９Ａ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−イソプロピル−フェニル）プロピオン酸
実施例３５Ａにおいて４−ブロモ−１−ナフチルアミンの代わりに４−ブロモ−２−イソプロピルアニリンを用い、実施例３５Ａ〜Ｃに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２０６】
実施例３９Ｂ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−ペンチルフェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに実施例３９Ａの２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−イソプロピル−フェニル）プロピオン酸を用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２０７】
【化４０】

【０２０８】
実施例４０
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例４０Ａ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピオン酸
実施例３５Ａにおいて４−ブロモ−１−ナフチルアミンの代わりに４−ブロモ−２−ピペリジン−１−イルアニリンを用い、実施例３５Ａ〜Ｃに記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０２０９】
実施例４０Ｂ：４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニル］アミノ｝ヘキサン酸
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イルフェニル）プロピオン酸を用い、アミルアミンの代わりに６−アミノヘキサン酸メチルエステルＨＣｌを用い、実施例Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０２１０】
【化４１】

【０２１１】
実施例４１
２−｛（カルボキシカルボニル）［２−（３−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸
実施例４１Ａ：３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に３−メチルピペリジン（０．８４８ｍｌ，７．２２ミリモル）、２−クロロニトロベンゼン（１．０４ｇ，６．５７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍｌ，７．２２ミリモル）を含む溶液をＮ_２下９０〜９５℃に一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却した後、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合物と水（１：１，全部で７５ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、５〜８％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）ニトロベンゼン（１．０３ｇ）を得た。
【０２１２】
実施例４１Ｂ：２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）フェニルアミン
エタノール／酢酸エチル（７／３ｍｌ）中に２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）ニトロベンゼン（１．００ｇ，４．５４ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ，０．２２７ミリモル）を含む溶液を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、固体を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（０．８６ｇ）を得た。
【０２１３】
実施例４１Ｃ：２−｛（カルボキシカルボニル）［２−（３−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸
４−メトキシアニリンの代わりに２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）フェニルアミンを用い、実施例３に記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０２１４】
【化４２】

【０２１５】
実施例４２
２−｛（カルボキシカルボニル）［５−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸
実施例４２Ａ：１−（４−メトキシメトキシ−２−ニトロフェニル）ピペリジン
周囲温度においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に４−クロロ−３−ニトロフェノール（１．０ｇ，５．８ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１．６ｇ，１２ミリモル）を含む混合物にクロロメチルメチルエーテルをゆっくり添加した。１０分後、ピペリジン（１．２ｍｌ，５．８ミリモル）を添加し、混合物を８０℃に２日間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．９８ｇ，６４％）を得た。
【０２１６】
実施例４２Ｂ：２−［（５−メトキシメトキシ−２−ピペリジン−１−イルフェニル）−オキサリル−アミノ］安息香酸
実施例４１Ｂにおいて３−メチル−１−（２−ニトロフェニル）ピペリジンの代わりに１−（４−メトキシメトキシ−２−ニトロフェニル）ピペリジンを用い、実施例４１Ｂ〜Ｃに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２１８】
実施例４２Ｃ：２−｛（カルボキシカルボニル）［５−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２ｍｌ，１：１（ｖ／ｖ））中に２−［（５−メトキシメトキシ−２−ピペリジン−１−イルフェニル）−オキサリル−アミノ］安息香酸（２５ｍｇ，０．０５８ミリモル）を含む溶液を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルに取り、濾過した。濾過ケーキを一定重量になるまで乾燥して、標記化合物（１５ｍｇ，６７％）を得た。
【０２１９】
【化４３】

【０２２０】
実施例４３
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（メチルスルホニ ル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例４３Ａ：２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ，１：１（ｖ／ｖ））中に実施例５０Ａの［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．３ミリモル）を含む溶液を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２２１】
実施例４３Ｂ：２−メタンスルホニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
０℃においてジクロロメタン（１０ｍｌ）中に２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド（３６８ｍｇ，１．３ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（５００μｌ，３．６ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（１２２μｌ，１．６ミリモル）を順次添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水性３Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層を水性ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２２２】
実施例４３Ｃ：３−（４−アミノフェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−メタンスルホニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチルプロピオンアミドを用い、実施例５０Ｂに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２２３】
実施例４３Ｄ：３−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−（４−アミノフェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを用い、実施例３８Ｂに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２２４】
実施例４３Ｅ：４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−２−ヨード−フェニルアミノ］安息香酸の代わりに３−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−２−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを用い、実施例３８Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２２５】
【化４４】

【０２２６】
実施例４４
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
メタノール／酢酸エチル（２ｍｌ，１：１（ｖ／ｖ））中に４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２５ｍｇ，４３ミリモル）及び１０％ ＰｄＣ（１０ｍｇ）を含む溶液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２０ｍｇ，８０％）を得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０２２８】
実施例４５
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例４５Ａ：２−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
メタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルイソシアネートを用い、実施例４３Ｂに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２２９】
実施例４５Ｂ：４−アミノ−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを用い、実施例５０Ｂに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２３０】
実施例４５Ｃ：４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
［２−（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−アミノ−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチルＬ−フェニルアラニンアミドを用い、実施例３８Ｂ〜Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２３１】
【化４５】

【０２３２】
実施例４６
２−（（カルボキシカルボニル）｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）安息香酸
実施例４６Ａ：［１−（２−アミノフェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノール
３−メチルピペリジンの代わりにピペリジン−４−イルメタノールを用い、実施例４１に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２３３】
実施例４６Ｂ：２−（（カルボキシカルボニル）｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）安息香酸
４−メトキシアニリンの代わりに［１−（２−アミノフェニル）−ピペリジン−４−イル］メタノールを用い、実施例３に記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０２３４】
【化４６】

【０２３５】
実施例４７
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−４−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに実施例４０Ａの２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）プロピオン酸を用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０２３６】
【化４７】

【０２３７】
実施例４８
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチルフェニルアラニル−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例４８Ａ：（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−４−ニトロフェニルアラニン
水性２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中に（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニン（２．００ｇ，９．５１ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ（５ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ，９．１７ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２×５ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層をブライン（１２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．５１ｇ，８８％）を得た。
【０２３８】
実施例４８Ｂ：（Ｓ）−［１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃においてＴＨＦ（３０ｍｌ）中に（Ｓ）−Ｎ−ｂｏｃ−４−ニトロフェニルアラニン（２．５ｇ，８．１ミリモル）及びトリエチルアミン（１．３ｍｌ，９．３ミリモル）を含む溶液にクロロギ酸イソブチル（１．０ｍｌ，７．７ミリモル）をゆっくり滴下した。１０分後、メチルアミン（７ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）に懸濁し、濾過した。濾過ケーキを冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、フィルター上に放置して乾燥した。固体を酢酸エチルに懸濁し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．７４ｇ，６６％）を得た。
【０２３９】
【化４８】

【０２４０】
実施例４８Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
（Ｓ）−［１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，１．２４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（５ｍｌ）に取った。Ｈ_２Ｏと混合した酢酸エチルのアリコートが塩基性となるまで固体Ｋ_２ＣＯ_３を混合物に添加した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
【０２４１】
【化４９】

【０２４２】
実施例４８Ｄ：２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド及び２−（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に（±）２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸（３１０ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（９００ｍｇ，１．２ミリモル）及びトリエチルアミン（４００μｌ）を含む溶液にＰｙＢＯＰ（９８０ｍｇ，１．８８ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物（２４４ｍｇ，４５％）を得た。
【０２４３】
【化５０】

【０２４４】
実施例４８Ｅ：２−（４−｛２−（Ｒ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−エチル−フェニルアミノ）安息香酸及び２−（４−｛２−（Ｓ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝−２−エチル−フェニルアミノ）安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に２−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオニルアミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド及び２−（Ｓ）−［２−（Ｒ）−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオニルアミノ］−Ｎ−メチル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド（２４４ｍｇ，０．５３６ミリモル）を含む混合物にジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（２１９ｍｇ，０．６４３ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（１４ｍｇ，１４モル％）を添加した。混合物をＮ_２下１００℃で１７時間撹拌し、０．２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）に注ぎ、ヘキサン（３×５ｍｌ）で抽出し、メタノールを用いてエマルションを分解した。水性層を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を１Ｍ ＨＣｌ（１×３ｍｌ）及びブライン（１×３ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから沈殿させて、標記化合物（５８ｍｇ，１９％）を両ジアステレオマーの混合物として得た。
【０２４５】
【化５１】

【０２４６】
実施例４８Ｆ：２−［（４−｛２−（Ｒ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）−エチルカルバモイル］エチル｝−２−エチルフェニル）−オキサリルアミノ］安息香酸及び
２−［（４−｛２−（Ｓ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）−エチルカルバモイル］エチル｝−２−エチルフェニル）−オキサリルアミノ］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に２−（４−｛２−（Ｒ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２−エチル−フェニルアミノ）安息香酸及び２−（４−｛２−（Ｓ）−アセチルアミノ−２−［（Ｓ）−１−メチルカルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２−エチル−フェニルアミノ）安息香酸（３３ｍｇ，０．０５７ミリモル）を含む混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ，０．１７ミリモル）及びエチルオキサリルクロリド（１２０μｌ，１．０８ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて沈殿させて、標記化合物（１４ｍｇ，３７％）を得た。
【０２４７】
【化５２】

【０２４８】
実施例４９
Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例４９Ａ：２−アミノ−３−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミド
［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに実施例３８Ｂの［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例４３Ａに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２４９】
実施例４９Ｂ：｛１−［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３５Ｃの２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりにＬ−Ｎ−ｂｏｃ−フェニルアラニンを用い、アミルアミンの代わりに実施例４９Ａの２−アミノ−３−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−Ｎ−ペンチル−プロピオンアミドを用い、実施例３５Ｄに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２５０】
実施例４９Ｃ：Ｎ−｛１−［２−（４−アミノ−２−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝スクシンアミド酸メチルエステル
実施例４３Ａにおいて［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに｛１−［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、アミルアミンの代わりに生じたアミンを用い、実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりにモノコハク酸メチルを用い、実施例４３Ａ及び３５Ｄに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２５１】
実施例４９Ｄ：Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例３８Ｃにおいて［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−｛１−［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝スクシンアミド酸メチルエステルを用い、実施例３８Ｃ〜Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝７５８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【０２５３】
実施例５０
３−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−１−ペンチル−Ｌ−アラニンアミド
実施例５０Ａ：［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（１０．０ｇ，３２．２ミリモル）、アミルアミン（４．９ｍｌ，４２ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．０ｇ，４２ミリモル）及び３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．８ｇ，３５ミリモル）を含む溶液をトリエチルアミンを用いてｐＨ７に調節し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルに取り、Ｈ_２Ｏ（４×２５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１×２５ｍｌ）及び水性炭酸水素ナトリウム（１×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で乾燥した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。
【０２５４】
【化５３】

【０２５５】
実施例５０Ｂ：［２−（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍｌ）中に［２−（４−ニトロフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．８ｇ，４９．５ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を含む溶液を水素雰囲気下６０ｐｓｉで１５分間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２５６】
【化５４】

【０２５７】
実施例５０Ｃ：２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェニルアミノ］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に［２−（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０ｇ，４８．６ミリモル）、ジフェニルヨードニウム−２−カルボキシレート１水和物（２０．０ｇ，５８．４ミリモル）及び酢酸銅（ＩＩ）（１．３ｇ，７．３ミリモル）を含む溶液を７５℃に４時間加熱し、室温に冷却し、水性１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチル（２００ｍｌ，１：１）に分配した。有機層をＨ_２Ｏ（４回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。
【０２５８】
【化５５】

【０２５９】
実施例５０Ｄ：２−［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニルアミノ］安息香酸
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニルアミノ］安息香酸（１０．２ｇ，２１．７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を含む混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣（１０．５ｇ，２１．７ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（８．０ｇ，９５ミリモル）を酢酸エチル／Ｈ_２Ｏ（２５０ｍｌ，３：２）に取り、クロロギ酸アリル（２．４ｍｌ，２２．６ミリモル）で処理した。混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層をＨ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。
【０２６０】
【化５６】

【０２６１】
実施例５０Ｅ：２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に２−［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェニルアミノ］安息香酸（７．０ｇ，１４．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍｌ，５０．７ミリモル）を含む溶液にｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリド（５．２ｇ，３１．９ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水性１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に分配した。有機層をＨ_２Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンから沈殿して、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０２６２】
【化５７】

【０２６３】
実施例５０Ｆ：２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペン チルカルバモイル−エチル）フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
アセトン（２５ｍｌ）中に２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ｝安息香酸（６．４６ｇ，１１．１ミリモル）を含む溶液にジフェニルメチルジアゾメタン（３．２５ｇ，１６．６ミリモル）を添加し、一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、０〜１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０２６４】
【化５８】

【０２６５】
実施例５０Ｇ：２−｛［４−（２−アミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（２．５０ｇ，３．３５ミリモル）を含む溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３ｍｇ，０．１６７ミリモル）及びピペリジン（０．８２９ｍｌ，８．３７ミリモル）を順次添加した後、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１〜３％ ２−プロパノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０２６６】
【化５９】

【０２６７】
実施例５０Ｈ：２−［（４−｛２−［２−（３−ベンゾイル−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン及び２−｛［４−（２−アミノ−２−ベンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステルの混合物を実施例５０Ａに記載されているように処理して、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０２６８】
【化６０】

【０２６９】
実施例５０Ｉ：３−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−１−ペンチル−Ｌ−アラニンアミド
ジクロロメタン（３ｍｌ）中に２−［（４−｛２−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−２−ペンチルカルバモイル−エチル｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル（５１５ｍｇ，０．５１７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を含む溶液を３時間撹拌し、一定重量になるまで減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（３ｍｌ）中に残渣（３５１ｍｇ，０．４３５ミリモル）、トリエチルアミン（１８２μｌ，１．３１ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０１μｌ，０．４３９ミリモル）を含む溶液を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／（Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０２７０】
【化６１】

【０２７１】
実施例５１
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄで使用したアミルアミンの代わりに４−メタンスルホニル−ベンジルアミンを用い、２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸を用い、実施例３５Ｃ〜Ｅに従って標記化合物を製造した。
【０２７２】
【化６２】

【０２７３】
実施例５２
２−［［７−（アミノカルボニル）−１−ナフチル］（カルボキシカルボニル） アミノ］安息香酸
実施例５２Ａ：８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル
［冷却した（−１０℃）Ａｃ_２Ｏ（２５ｍｌ）に発煙硝酸（５．１５ｍｌ，１２．０ミリモル）を１５分間かけて滴下して製造した］冷硝酸溶液を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍｌ）及び無水酢酸（２００ｍｌ）中に２−ナフトエ酸（１９．０ｇ，１１．０ミリモル）を含む冷（−１０℃）溶液に１０分間かけて滴下した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、氷水（１Ｌ）に注ぎ、濾過した。沈殿をＨ_２Ｏ及びメタノールで洗浄し、真空下５０℃で１６時間乾燥した。残渣をエタノール（２５０ｍｌ）及び濃Ｈ_２ＳＯ_４（２ｍｌ）に取り、混合物を３日間還流した。混合物を冷却し、濾過し、真空下で減量し、濾過した。濾過ケーキを合わせ、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を得た。
【０２７４】
【化６３】

【０２７５】
実施例５２Ｂ：８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸
メタノール／ＴＨＦ（６０ｍｌ，４：１）中に８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ，３．９ミリモル）を含む溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水性２Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をＨ_２Ｏ（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２７６】
【化６４】

【０２７７】
実施例５２Ｃ：８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
ジクロロメタン（３ｍｌ）中に８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．８２ｇ，３．８ミリモル）、ピリジン（１滴）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を含む混合物をチオニルクロリド（３０３μｌ，４．２ミリモル）で処理し、２日間撹拌した。混合物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に残渣（６５０ｍｇ，２．７６ミリモル）を含む溶液に濃ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０２７８】
【化６５】

【０２７９】
実施例５２Ｄ：８−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
メタノール（３ｍｌ）中に８−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド（３３０ｍｇ，１．５３ミリモル）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を含む溶液を水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０２８０】
【化６６】

【０２８１】
実施例５２Ｅ：２−（７−カルバモイル−ナフタレン−１−イルアミノ）安息香酸
２−［（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに８−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸アミドを用い、実施例５０Ｃに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０２８２】
【化６７】

【０２８３】
実施例５２Ｆ：２−［（７−カルバモイル−ナフタレン−１−イル）−エトキシオキサリル−アミノ］安息香酸
２−［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニルアミノ］安息香酸の代わりに２−（７−カルバモイル−ナフタレン−１−イルアミノ）安息香酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリドの代わりにエチルオキサリルクロリドを用い、実施例５０Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。生成物を０〜７０％アセトニトリル／（Ｈ_２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製した。化合物は回転異性体の３：２混合物であった。
【０２８４】
【化６８】

【０２８５】
実施例５２Ｇ：２−［［７−（アミノカルボニル）−１−ナフチル］（カルボキシカルボニル）アミノ］安息香酸
メタノール（２ｍｌ）中に２−［（７−カルバモイル−ナフタレン−１−イル）−エトキシオキサリル−アミノ］安息香酸（３０ｍｇ，０．０７４ミリモル）及び水性２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を含む溶液を３時間撹拌し、水性２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、０〜７０％アセトニトリル／（Ｈ_２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸）を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を回転異性体の３：２混合物として得た。
【０２８６】
【化６９】

【０２８７】
実施例５３
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド及び
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−１−アセチル−６−（３−イソプロピルベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２，３，５−ピペラジントリオン
アミルアミンの代わりに４−メタンスルホニル−ベンジルアミンＨＣｌ塩を用い、実施例３５Ｄに従って標記化合物を製造した。
【０２８８】
【化７０】

【０２８９】
実施例５４
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−ヒドロキシ安息香酸
実施例５４Ａ：２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸
９８％硫酸（５０ｍｌ）に２−ブロモ−４−ニトロトルエン（７．０ｇ，３２ミリモル）を溶解し、この溶液を周囲温度を維持するように水浴に置きながらこの溶液に水（８ｍｌ）中に三酸化クロム（７．５ｇ，７５ミリモル）を含む溶液を滴下した。添加後、混合物を氷（２００ｍｌ）に注ぎ、沈殿を集め、水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に取り、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた重炭酸塩層を１２Ｍ ＨＣｌを添加して酸性化し、ジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。第２組のジエチルエーテル層をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（４．０ｇ，５１％）を得た。
【０２９０】
【化７１】

【０２９１】
実施例５４Ｂ：２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，４．０６ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（５６０ｍｇ）を含む溶液にヨウ化メチル（５００μｌ，８．０３ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（１×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（９７０ｍｇ，９２％）を得た。
【０２９２】
【化７２】

【０２９３】
実施例５４Ｃ：２−ブロモ−４−アミノ安息香酸メチル
２０％水性２−プロパノール（１５ｍｌ）中に２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（９７０ｍｇ，３．７３ミリモル）、鉄粉（１．２５ｇ，２２．４ミリモル）及び塩化アンモニウム（２３９ｍｇ，４．４８ミリモル）を含む溶液を３０分間還流加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。有機層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（８１３ｍｇ，９５％）を得た。
【０２９４】
実施例５４Ｄ：２−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル
０℃において水（１０ｍｌ）及び９８％ Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍｌ）中に２−ブロモ−４−アミノ安息香酸メチル（８１３ｍｇ，３．５３ミリモル）を含む混合物に対して、最少量の水に溶解したＮａＮＯ_２水溶液（２４４ｍｇ，３．５３ミリモル）を反応物の表面の下にピペットを介して添加した。１５分後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を１５分間還流加熱し、周囲温度で１８時間撹拌し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（４４４ｍｇ，５４％）を得た。
【０２９５】
実施例５４Ｅ：２−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸
２−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２１２ｍｇ，０．９１８ミリモル）に酢酸（３ｍｌ）中３０％（ｗ／ｗ） ＨＢｒを添加した。溶液を１００℃に５時間加熱し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（１×５ｍｌ）及びブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１６２ｍｇ，８１％）を得た。
【０２９６】
【化７３】

【０２９７】
実施例５４Ｆ：２−ブロモ−４−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．６２ｍｇ，０．７４７ミリモル）にメタノール中１Ｍ ＫＯＨ（１．５ｍｌ）を添加した。すべての物質が溶解するまで混合物を撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）に取った後、臭化ベンジル（３００μｌ，１．６８ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ，１．０８ミリモル）を添加した。混合物を９０℃に１０分間加熱し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５ｍｌ）及びブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２８５ｍｇ，９６％）を得た。
【０２９８】
実施例５４Ｇ：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−アミノナフタレン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に８−アミノ−２−ナフトール（３．１８ｇ，２０．０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（３．６ｇ，２４ミリモル）及びイミダゾール（２．８ｇ，４１ミリモル）を含む混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水（７０ｍｌ）及び水性１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．３９ｇ，８０％）を得た。
【０２９９】
【化７４】

【０３００】
実施例５４Ｈ：４−ベンジルオキシ−２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸ベンジルエステ ル
トルエン（３ｍｌ）中に２−ブロモ−４−ベンジルオキシ安息香酸ベンジル（２８５ｍｇ，０．７１７ミリモル）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−アミノナフタレン（１９６ｍｇ，０．７１７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ，０．００４ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（６ｍｇ，０．０１５ミリモル）及び鉱油中６０％ ＮａＨ（４５ｍｇ，１．１ミリモル）を含む混合物をＮ_２下で１時間還流加熱し、水（１０ｍｌ）に注ぎ、水性１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３０１】
実施例５４Ｉ：４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）安息香酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に４−ベンジルオキシ−２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ナフタレン−１−イルアミノ］安息香酸ベンジルエステル及びフッ化テトラブチルアンモニウム（９０ｍｇ，１．０ミリモル）を含む混合物を５分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水性０．２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）に取り、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。２−プロパノール（２ｍｌ）中に残渣、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及び６０％ ＨＣｌＯ^４（３滴）を含む混合物を１Ｈ_２圧下で１８時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をトルエンに取り、減圧下で濃縮して水を除去して、標記化合物（１３４ｍｇ，４５％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、適正な質量に相当するピーク及び小さな汚染物質ピークを示した。
【０３０２】
実施例５４Ｊ：４−ヒドロキシ−２−［（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１− イル）−オキサリル−アミノ］安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イルアミノ）安息香酸（１３４ｍｇ，０．４５４ミリモル）にトリエチルアミン（０．６ｍｌ，４．３ミリモル）及びエチルオキサリルクロリド（０．３ｍｌ，２．７ミリモル）を順次添加した。反応物を周囲温度で２５分間撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加し、更に３０分間撹拌し、水（１５ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５ｍｌ）で抽出した。水性層を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３７ｍｇ，２２％）を得た。
【０３０３】
【化７５】

【０３０４】
実施例５５
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−｛５−オキソ−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ペンチル｝フェニルアラニンアミド
実施例５５Ａ：２−アセチルアミノ−アクリル酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−アセトアミドアクリル酸（１０．３ｇ，８０．０ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１０ｇ，７２．５ミリモル）を含む混合物に室温で臭化ベンジル（８．７ｍｌ，７２．５ミリモル）を添加した後、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水（５０ｍｌ，１：１）に分配し、水性層を酢酸エチル（２×４５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０３０５】
【化７６】

【０３０６】
実施例５５Ｂ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）アクリル酸ベンジルエステル
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−アクリル酸ベンジルエステル（８０．０ミリモル）にＰｄ（ＯＡｃ）_２（４８８ｍｇ，２．１８ミリモル）、（ｏ−Ｔｏｌ）_３Ｐ（１．３２ｇ，４．３５ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（２０ｍｌ）を添加し、続いて４−ブロモ−２−エチルアニリン（１４．５ｇ，７２．５ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩還流加熱し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（６．３ｇ）を得た。濾液を再び沈殿させて、標記化合物を更に５ｇ得た。
【０３０７】
【化７７】

【０３０８】
実施例５５Ｃ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸
メタノール（５０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）アクリル酸ベンジルエステル（５ｇ）及び１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を含む混合物を水素雰囲気（４気圧）下周囲温度で一晩撹拌して、標記化合物を得た。
【０３０９】
【化７８】

【０３１０】
実施例５５Ｄ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸アリルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ，８．０ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６１ｇ，８．０ミリモル）及び臭化アリル（６９２μｌ，８．０ミリモル）を含む混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水（１００ｍｌ，１：１）に分配した。有機相をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：３）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
【０３１１】
【化７９】

【０３１２】
実施例５５Ｅ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸
４−メトキシアニリンの代わりに２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸アリルエステルを用い、エチルオキサリルクロリドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリドを用い、実施例３に記載の方法に従って標記化合物を製造した。
【０３１３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３１４】
実施例５５Ｆ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
アセトン中の２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸に対して、（ＴＬＣでモニタリングしてすべての出発物質が消費されたことが明らかとなるまで）ジフェニルジアゾメタンを添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３１５】
【化８０】

【０３１６】
実施例５５Ｇ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（３．４ｇ，４．８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１６６ｍｇ，０．１４４ミリモル）及びモルホリン（０．５ｍｌ，５．８ミリモル）を含む混合物をＮ_２雰囲気下で２時間撹拌し、酢酸エチルと水（７５ｍｌ，１：１）に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１×２５ｍｌ）及びブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
【０３１７】
【化８１】

【０３１８】
実施例５５Ｈ：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
アセトニトリル（６０ｍｌ）中にｂｏｃ−ｄ−アミノ吉草酸（１３．０ｇ，５９．５ミリモル）、ピリジン（４５ｍｌ）、（２−トリメチルシリル）エタノール（１０．３ｍｌ，７１．８ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．５ｇ，６５．４ミリモル）を含む混合物を撹拌しながら氷浴にて１時間冷却した後、一晩冷蔵庫に保存した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して大部分のピリジンを除去し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１５．３ｇ）を得た。
【０３１９】
【化８２】

【０３２０】
実施例５５Ｉ：２−［（４−｛２−アセチルアミノ−２−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−２−エチルフェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３１７ｍｇ，１．０ミリモル）を室温でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで３０分間処理した後、減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の残渣、２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（６６５ｍｇ，１．０ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３２１ｍｇ，１．０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５２１μｌ，３．０ミリモル）を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
【０３２１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝８６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３２２】
実施例５５Ｊ：２−（｛４−［２−アセチルアミノ−２−（４−カルボキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−２−エチルフェニル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステル
２−［（４−｛２−アセチルアミノ−２−［４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−ブチルカルバモイル］−エチル｝−２−エチルフェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル（３５６ｍｇ，０．４１ミリモル）を室温でＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４ｍｌ）で２時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３０５ｍｇ）を得た。
【０３２３】
【化８３】

【０３２４】
実施例５５Ｋ：２−［（４−｛２−アセチルアミノ−２−［４−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］エチル｝−２−エチルフェニル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０μｌ）中に２−（｛４−［２−アセチルアミノ−２−（４−カルボキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−２−エチルフェニル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステル（２５ｍｇ，０．０３ミリモル）、１−フェニルエチルアミン（１０μｌ，０．０７ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１２ｍｇ，０．０３６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２０μｌ）を含む混合物を周囲温度で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を５〜１００％アセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０３２５】
実施例５５Ｌ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−｛５−オキソ−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ペンチル｝フェニルアラニンアミド
実施例５５Ｋの生成物を周囲温度でトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍｌ，１：１）で３時間処理し、減圧下で濃縮し、５〜１００％アセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とするＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
【０３２６】
【化８４】

【０３２７】
実施例５６
Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチルナフチルアラニンアミド
実施例５６Ａ：１−メチル−４−ニトロナフタレン
Ｄａｖａｌｌｉ，Ｓ．，Ｌｕｍａｚｚｉ，Ｌ．，Ｍａｃｃｉａｎｔｅｌｌｉ，Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，１７３９（１９９１）に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３２８】
実施例５６Ｂ：３−（４−ニトロ−１−ナフチル）アラニン
Ｂｅｎｉｇｎｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｍｉｎｎｉｓ，Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，２９３（１９６７）に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３２９】
実施例５６Ｃ：２−メトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸
ジオキサン（１０ｍｌ）中に３−（４−ニトロ−１−ナフチル）アラニン（０．６５ｇ，２．５ミリモル）、水性ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）及びクロロギ酸メチル（２３０μｌ，３ミリモル，１．２当量）を含む混合物を３時間撹拌し、水性２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍｌ）及びブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０３３０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３１】
実施例５６Ｄ：２−メトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸２−トリメチルシラニルエチルエステル
アセトニトリル（１．１ｍｌ）中に２−メトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸（０．３５ｇ，１．１ミリモル）、ピリジン（０．７８ｍｌ）及び２−トリメチルシリルエタノール（０．１８ｍｌ，１．２５ミリモル，１．１当量）を含む混合物を氷浴において冷却し、ここにジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ，１．２１ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しながら１時間冷却し、１４時間冷蔵庫に入れた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３３２】
ＭＳ（ＥＳＩ（−）） ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ−Ｈ）⁻。
【０３３３】
実施例５６Ｅ：３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
メタノール（５ｍｌ）中に２−メトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１．１ｇ，２．６４ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０５６ｇ）を含む混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせたメタノールを減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３５】
実施例５６Ｆ：２−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イルアミノ｝安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−２−メトキシカルボニルアミノプロピオン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．９３ｇ，２．４０ミリモル）、ジフェニルヨードニウム２−カルボキシレート（１．２２ｇ，３．８ミリモル，１．５当量）及び酢酸銅（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．１４ミリモル，０．０６当量）を含む混合物を１００℃に１４時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×２５ｍｌ）、水（１×２５ｍｌ）及びブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン／酢酸エチル（４：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３３６】
ＭＳ（ＥＳＩ（−）） ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ−Ｈ）⁻。
【０３３７】
実施例５６Ｇ：２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イル｝アミノ）安息香酸
０℃においてジクロロメタン（８ｍｌ）中に２−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イルアミノ｝安息香酸（０．７ｇ，１．３８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｌ）を含む混合物にｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリド（５３８ｍｇ，３．６１ミリモル，２．６当量）をゆっくり添加した。反応物を１時間かけて室温まで加温し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０６当量）を添加した。反応物を１４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３３９】
実施例５６Ｈ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イル｝−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステル
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｂ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４，５６０（１９５９）に記載の手順に従ってジフェニルジアゾメタンを製造した。
【０３４０】
アセトン（３ｍｌ）中に２−（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イル｝−アミノ）安息香酸（０．３ｇ，０．４７ミリモル）を含む混合物にジフェニルジアゾメタン（１３４ｍｇ，０．６９ミリモル）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×２０ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をトルエン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝８２０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。
【０３４２】
実施例５６Ｉ：２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル）−ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−｛４−［２−メトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニル）−エチル］−ナフタレン−１−イル｝−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステル（０．７ｇ，０．８７ミリモル）を氷浴において冷却し、ここにフッ化テトラブチルアンモニウム（１．５ｍｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝７２０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。
【０３４４】
実施例５６Ｊ：Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチルナフチルアラニンアミド
２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（２−カルボキシカルボニルアミノ−エチル）−ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（１．０５３ｇ，１．５ミリモル）を１，２−ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解して、０．１Ｍストック溶液を調製した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２３ｇ，１．６９ミリモル）を１，２−ジクロロエタン中２０％ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶解して、０．１７Ｍストック溶液を調製した。Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ’−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ；３５ｍｇ／ウェル，ｆ＝２ミリモル／ｇ．０．０７０ミリモル）をＲｏｂｂｉｎｓ反応ブロックのウェルに添加し、続いて０．１７Ｍ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール溶液（０．３５ｍｌ，０．０６０ミリモル）及び０．１Ｍ 化合物 ２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル）−ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル溶液（０．５ｍｌ，０．０５０ミリモル）を添加した。ブロックを１時間振盪した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．１Ｍ １−ペンチルアミン溶液（０．３５ｍｌ，０．０３５ミリモル）を第１ウェルに添加し、ブロックを１４時間振盪した。トリス（２−アミノエチル）−アミンポリスチレンＨＬ樹脂（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ；３５ｍｇ／ウェル，ｆ＝２．３ミリモル／ｇ，０．０８０ミリモル）を添加して、未反応の酸（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−エチル）ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル）を除去した。ブロックを２時間振盪させた後、反応混合物をＲｏｂｂｉｎｓ反応ブロックのフリットを介して回収ブロックに濾過し、樹脂を１，２−ジクロロエタンで洗浄した。回収ブロック中の濾液を真空下で濃縮した。１，２−ジクロロエタン／トリフルオロ酢酸／アニソール（５０％，４５％，５％，１ｍｌ）からなる溶液で３時間処理して保護基を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４５】
【化８５】

【０３４６】
実施例５７
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の方法に従って標記化合物を製造した。
【０３４７】
【化８６】

【０３４８】
実施例５８
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の方法に従って標記化合物を製造した。
【０３４９】
【化８７】

【０３５０】
実施例５９
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−（メチルスルホニル）ベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の方法に従って標記化合物を製造した。
【０３５１】
【化８８】

【０３５２】
実施例６０
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ナフチルアラニンアミド
ペンチルアミンの代わりに３，４，５−トリフルオロベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５３】
【化８９】

【０３５４】
実施例６１
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロオクチルメチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりにシクロオクチルメチルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５５】
【化９０】

【０３５６】
実施例６２
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５７】
【化９１】

【０３５８】
実施例６３
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに３−フェニルプロピルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５９】
【化９２】

【０３６０】
実施例６４
メチル３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミ ノ］−１−ナフチル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アラニル−Ｌ−ノルロイシネート
１−ペンチルアミンの代わりにＬ−メチル−ノルロイシネートを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３６１】
【化９３】

【０３６２】
実施例６５
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに２−フルオロベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３６３】
【化９４】

【０３６４】
実施例６６
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３６５】
【化９５】

【０３６６】
実施例６７
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−ブロモベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３６７】
【化９６】

【０３６８】
実施例６８
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−ニトロベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３６９】
【化９７】

【０３７０】
実施例６９
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−（アミノスルホニル）ベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３７１】
【化９８】

【０３７２】
実施例７０
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりにトランス−４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメチルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３７３】
【化９９】

【０３７４】
実施例７１
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄで使用したアミルアミンの代わりに４−ニトロベンジルアミンを用い、２−アセチルアミノ−３−（４−アミノナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］プロピオン酸を用い、実施例３５Ｃ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３７５】
【化１００】

【０３７６】
実施例７２
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−シアノ安息香酸
実施例７２Ａ：２−ニトロ−４−カルボキシ安息香酸メチル
ジオキサン（５０ｍｌ）中にニトロテレフタル酸ジメチル（５．９８ｇ，２５．０ミリモル）及び水性１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）を含む溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残りの溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。水性層を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＜３に酸性化した後、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。第２組のエーテル層をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）から沈殿させて、標記化合物（２．０ｇ，３６％）を得た。
【０３７７】
【化１０１】

【０３７８】
実施例７２Ｂ：３−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸ベンジル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に２−ニトロ−４−カルボキシ安息香酸メチル（１．１３ｇ，５．００ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（６８０ｍｇ，４．９２ミリモル）を含む溶液に臭化ベンジル（７５０μｌ，６．３０ミリモル）を添加した。混合物を１００℃で１５分間加熱し、周囲温度に冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（２×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（１．０ｇ，６３％）を得た。
【０３７９】
【化１０２】

【０３８０】
実施例７２Ｃ：３−アミノ−４−メトキシカルボニル安息香酸ベンジル
２−プロパノール（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中に３−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸ベンジル（９５８ｍｇ，３．０４ミリモル）、鉄粉（９９０ｍｇ，１８ミリモル）及び塩化アンモニウム（２００ｍｇ，３．７３ミリモル）を含む溶液を１時間還流加熱し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０ｍｌ）に分配した。エーテル層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（５２８ｍｇ，６１％）を得た。
【０３８１】
【化１０３】

【０３８２】
実施例７２Ｄ：１−ヨード−７−ヒドロキシナフタレン
水（５０ｍｌ）中に９８％ Ｈ_２ＳＯ_４（４ｍｌ）を含む溶液を８−アミノ−２−ナフトール（４．４８ｇ，３０ミリモル）に添加した。混合物を氷浴で冷却した後、最少量の水中に水性ＮａＮＯ_２（２．５０ｇ，３６．２ミリモル）を含む溶液をピペットを介してゆっくり添加して、反応物の表面下のニトリル溶液を排除した。１０分後、最少量の水中にＫＩ（１５ｇ，９０ミリモル）を含む溶液をＮ_２の発生をコントロールするようにゆっくり添加した。形成した泡状エマルションを分解すべくジエチルエーテルを添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。更にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加した後、固体ＮａＨＳＯ_３を添加して、反応物からＩ_２カラーを除いた。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１５０ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を上清から分離し、水性層をジエチルエーテル（１×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層及び酢酸エチル層をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．２ｇ，４０％）を得た。
【０３８３】
【化１０４】

【０３８４】
実施例７２Ｅ：１−ヨード−７−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシナフタレン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）中の１−ヨード−７−ヒドロキシナフタレン（３．０５ｇ，１１．３ミリモル）に塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．０９ｇ，１３．９ミリモル）及びイミダゾール（１．８５ｇ，２７ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、水性０．３Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で希釈し、ヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたヘキサン層を水（１×５０ｍｌ）及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１１０℃で２分間加熱して、副生成物を含有する過剰のシリコンの大部分を除去して、標記化合物（４．３４ｇ，１００％）を得た。
【０３８５】
【化１０５】

【０３８６】
実施例７２Ｆ：２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ） −ナフタレン−１−イルアミノ］−テレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル
トルエン（１３ｍｌ）中に３−アミノ−４−メトキシカルボニル安息香酸ベンジル（１．２ｇ，４．２１ミリモル）、１−ヨード−７−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシナフタレン（１．６２ｇ，４．２１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９ｍｇ，０．０１９ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）ジメチルアミン（２５ｍｇ，０．０６４ミリモル）及び鉱油中６０％ ＮａＨ（２１０ｍｇ，５．２５ミリモル）を含む混合物をＮ_２下８０℃で１７時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水性０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注いだ。混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル層をブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２６ｇ，５５％）を得た。
【０３８７】
【化１０６】

【０３８８】
実施例７２Ｇ：２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル
ジオキサン（３０ｍｌ）中の２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミノ］−テレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル（１．２６ｇ）に６０％ ＨＣｌＯ_４（１５滴）を添加した。１８時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）に分配した。酢酸エチル層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５５３ｍｇ，５６％）を得た。
【０３８９】
【化１０７】

【０３９０】
実施例７２Ｈ：２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタル酸１−メチルエステル
ジオキサン（１０ｍｌ）中に２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル（５４５ｍｇ，１．２７ミリモル）、１０％ Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）及び６０％ ＨＣｌＯ_４（２滴）を含む混合物を１水素圧下周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水性１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）に分配し、層を分離した。有機層をブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。
【０３９１】
【化１０８】

【０３９２】
実施例７２Ｉ：２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタリルアミド１−メチルエステル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中に２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタル酸１−メチルエステル（７５ｍｇ，０．２２ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（１５５μｌ，１．１１ミリモル）及びクロロギ酸イソブチル（８０μｌ，０．６２ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、水性アンモニア（１ｍｌ）を添加し、反応物を５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に取り、１Ｍ ＨＣｌ（３×１ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１ｍｌ）及びブライン（１×１ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３９３】
実施例７２Ｊ：２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−シアノ安息香酸
エタノール／水（５：１）中に２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−テレフタリルアミド１−メチルエステル及び１．３９Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）を含む混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１ｍｌ）と酢酸エチル（２ｍｌ）に分配し、混合物を水性１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を用いてｐＨ＜３に酸性化した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１×２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に残渣、トリエチルアミン（２００μｌ）及びエチルオキサリルクロリド（１００μｌ）を含む溶液を周囲温度で４０分間撹拌した後、水性２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）、水（６ｍｌ）を順次添加した。生じた溶液を１０分間撹拌した後、酢酸エチル（２ｍｌ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を順次添加した。混合物を振盪した後分離し、水性相を酢酸エチル（２×１ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０．１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリルを溶離液とする逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物（１８ｍｇ，２３％）を得た。
【０３９４】
【化１０９】

【０３９５】
実施例７３
４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
実施例７３Ａ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
Ｂｅｒｇｅｉｍ，Ｆ．Ｈ．，Ｂｒａｋｅｒ，Ｗ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６４，１４５９（１９４４）に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０３９６】
実施例７３Ｂ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
０℃においてジオキサン（１５ｍｌ）中に４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（１．６８ｇ，５ミリモル）を含む混合物に水性重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）及びエチルアミン（１０ミリモル，テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液５ｍｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、周囲温度まで２時間加温した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水（１×２０ｍｌ）、水性１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍｌ）及びブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させた。混合物を濾過し、固体をヘキサン及びクロロホルムで洗浄して、標記化合物を得た。
【０３９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０３９８】
実施例７３Ｃ：４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジルアミン
メタノール（５ｍｌ）中に４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（０．８４ｇ，２．４４ミリモル）及びヒドラジン（０．３８ｍｌ）を含有する溶液を窒素下で１４時間撹拌し、水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（１×３５ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールを漸増させたトルエン／酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３９９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４００】
実施例７３Ｄ：４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド
１−ペンチルアミンの代わりに４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジルアミンを用い、実施例５６Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４０１】
【化１１０】

【０４０２】
実施例７４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例３８Ｂの［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに実施例４９Ｂの｛１−［２−（４−アミノ−３−ヨードフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例３８Ｃ〜Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｅ＝７８０（Ｍ＋Ｎａ）^＋，７５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
ＮＭＲデータなし。
【０４０５】
実施例７５
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−プロピオン酸を用い、アミルアミンの代わりに４−ニトロ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４０６】
【化１１１】

【０４０７】
実施例７６
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸を用い、アミルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを用い、実施例３５Ｄ〜Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４０８】
【化１１２】

【０４０９】
実施例７７
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄにおいて２−アセチルアミノ−３−（４−アミノナフタレン−１−イル）プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロピオン酸を用い、アミルアミンの代わりに４−ブロモベンジルアミンを用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４１０】
【化１１３】

【０４１１】
実施例７８
２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸
実施例７８Ａ：２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ナフタレン−１−イルアミノ］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
トルエン（３５ｍｌ）中に２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（２．８６ｇ，１１．０ミリモル）、７−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−１−ナフチルアミン（３．０１ｇ，１１．０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ，０．０５１ミリモル）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（６６ｍｇ，１７ミリモル）及び鉱油中６０％ ＮａＨ（６６０ｍｇ，１６．５ミリモル）を含む混合物をＮ_２下２時間還流し、冷却し、水性１Ｍ ＨＣｌ（１×１５ｍｌ）及びブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄した。ＨＣｌ層をジエチルエーテル（１×１５ｍｌ）で抽出し、エーテル層をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせたエーテル層及びトルエン層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．５８ｇ，５２％）を得た。
【０４１２】
【化１１４】

【０４１３】
実施例７８Ｂ：２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ナフタレン−１−イルアミノ］−４−アミノ−安息香酸メチルエステル
２−プロパノール／水（５：１（ｖ／ｖ），８ｍｌ）中に２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ナフタレン−１−イルアミノ］−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（７９６ｍｇ，１．７６ミリモル）、鉄紛（５８０ｍｇ，１０．５ミリモル）及び塩化アンモニウム（１１６ｍｇ，２．１６ミリモル）を含む混合物を１．７５時間還流加熱し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、珪藻土を介して濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６５３ｍｇ，８８％）を得た。
【０４１４】
実施例７８Ｃ：２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸
酢酸エチル（１ｍｌ）中に２−［７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）ナフタレン−１−イルアミノ］−４−アミノ−安息香酸メチルエステル（７３ｍｇ，０．１７ミリモル）、トリエチルアミン（６６μｌ，０．４７ミリモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（４０ｍｇ，０．２２ミリモル）を含む溶液を１０分間撹拌し、水性１Ｍ ＨＣｌ（２×１ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサン（３７ｍｇ）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。残渣を排出し、エタノール／水（５：１）中の水性１．３９Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）中で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１ｍｌ）に取り、ジエチルエーテル（３×１ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（３ｍｌ）と共に撹拌し、水性１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して酸性化した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に残渣、トリエチルアミン（２００μｌ）及びエチルオキサリルクロリド（１００μｌ）を含む混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、水性２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間放置した。均質な溶液が生ずるまで水を添加し、混合物を１．５時間放置した。１２Ｍ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ＝１まで酸性化し、酢酸エチル（４×１ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１×１ｍｌ）及びブライン（１×１ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルを溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０４１５】
【化１１５】

【０４１６】
実施例７９
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド
実施例７９Ａ：２−アセチルアミノ−アクリル酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に２−アセトアミドアクリル酸（１０．３ｇ，８０．０ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１０ｇ，７２．５ミリモル）を含む混合物に室温において臭化ベンジル（８．７ｍｌ，７２．５ミリモル）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水（５０ｍｌ，１：１）に分配し、水性層を酢酸エチル（２×４５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
【０４１７】
【化１１６】

【０４１８】
実施例７９Ｂ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−アクリル酸ベンジルエステル
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−アクリル酸ベンジルエステル（８０．０ミリモル）にＰｄ（ＯＡｃ）_２（４８８ｍｇ，２．１８ミリモル）、（ｏ−Ｔｏｌ）_３Ｐ（１．３２ｇ，４．３５ミリモル）、Ｅｔ_３Ｎ（２０ｍｌ）及び４−ブロモ−２−エチルアニリン（１４．５ｇ，７２．５ミリモル）を順次添加した。反応混合物を一晩還流加熱し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから沈殿させて、標記化合物（６．３ｇ）を得た。濾液を再び沈殿させて、５ｇの標記化合物を更に得た。
【０４１９】
【化１１７】

【０４２０】
実施例７９Ｃ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸
メタノール（５０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）アクリル酸ベンジルエステル（５ｇ）及び１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を含む混合物を水素雰囲気（４気圧）下で一晩撹拌して、標記化合物を得た。
【０４２１】
【化１１８】

【０４２２】
実施例７９Ｄ：２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）−プロピオン酸アリルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中に２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸（２．０ｇ，８．０ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６１ｇ，８．０ミリモル）及び臭化アリル（６９２μｌ，８．０ミリモル）を含む混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水（１００ｍｌ，１：１）に分配した。有機相をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（５：３）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
【０４２３】
【化１１９】

【０４２４】
実施例７９Ｅ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸
２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ｝安息香酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−（４−アミノ−３−エチルフェニル）プロピオン酸アリルエステルを用い、実施例５０Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋）） ｍ／ｅ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４２６】
実施例７９Ｆ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
アセトン中の２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸に対して、（ＴＬＣでモニタリングしてすべての出発物質が消費されたことが明らかとなるまで）ジフェニルジアゾメタンを添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４２７】
【化１２０】

【０４２８】
実施例７９Ｇ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−エチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−アリルオキシカルボニル−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（３．４ｇ，４．８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１６６ｍｇ，０．１４４ミリモル）及びモルホリン（０．５ｍｌ，５．８ミリモル）を含む混合物をＮ_２雰囲気下で２時間撹拌し、酢酸エチルと水（７５ｍｌ，１：１）に分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１×２５ｍｌ）及びブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
【０４２９】
【化１２１】

【０４３０】
実施例７９Ｈ：２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−（４−ニトロ−ベンジルカルバモイル）−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０μｌ）中に２−｛［４−（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−２−エチルフェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（２５ｍｇ，０．０３８ミリモル）、４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１５ｍｇ．０．０８ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１６ｍｇ，０．０４８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２６μｌ）を含む混合物を周囲温度で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を５〜１００％アセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０４３１】
実施例７９Ｉ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド
実施例７９Ｈの生成物を周囲温度でトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０ｍｌ，１：１）で３時間処理し、減圧下で濃縮し、５〜１００％アセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とするＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
【０４３２】
【化１２２】

【０４３３】
実施例８０
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド
実施例７９Ｈにおいて４−ニトロベンジルアミンの代わりに１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを用い、実施例７９Ｈ〜Ｉに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３４】
【化１２３】

【０４３５】
実施例８１
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−エチルフェニルアラニンアミド
実施例７９Ｈにおいて４−ニトロベンジルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを用い、実施例７９Ｈ〜Ｉに記載の手順に従って所望生成物を製造した。
【０４３６】
【化１２４】

【０４３７】
実施例８２
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド
実施例３５Ｄで使用したアミルアミンの代わりに４−ニトロベンジルアミンを用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３８】
【化１２５】

【０４３９】
実施例８３
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド
実施例３５Ｄで使用した２−アセチル−３−（４−アミノ−ナフタレン−１−イル）−プロピオン酸の代わりに２−アセチルアミノ−３−［４−アミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−プロピオン酸を用い、アミルアミンの代わりに４−ブロモ−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを用い、実施例３５Ｄ〜Ｇに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４０】
【化１２６】

【０４４１】
実施例８４
４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸
実施例７２Ｉにおいて水性アンモニアの代わりにｎ−ブチルアミンを用い、実施例７２Ｉ〜Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。標記化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０４４２】
【化１２７】

【０４４３】
実施例８５
Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド
実施例８５Ａ：２−（｛４−［２−アセチルアミノ−２−（４−カルボキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステル
実施例５５Ｂにおいて４−ブロモ−２−エチルアニリンの代わりに４−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−アニリンを用い、実施例５５Ｂ〜Ｊに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４４】
実施例８５Ｂ：Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド
実施例５５Ｋで使用した２−（｛４−［２−アセチルアミノ−２−（４−カルボキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−２−エチル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）安息香酸ベンズヒドリルエステルの代わりに２−（｛４−［２−アセチルアミノ−２−（４−カルボキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ）−安息香酸ベンズヒドリルエステルを用い、１−フェニルエチルアミンの代わりに３−ヒドロキシアニリンを用い、実施例５５Ｋに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４５】
【化１２８】

【０４４６】
実施例８６
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ペンチルアミ ノ）プロピル］フェニル｝アミノ）安息香酸
実施例８６Ａ：１−アリル−４−ニトロベンゼン
ＪＯＣ，２２，ｐ．１４１８（１９５７）に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４７】
実施例８６Ｂ：４−アリル−フェニルアミン
エタノール／Ｈ_２Ｏ（３：１）（２００ｍｌ）中に１−アリル−４−ニトロベンゼン（１．９２ｇ，１１．８ミリモル）、ＮＨ_４Ｃｌ（１．８９ｇ，３５．３ミリモル）及び鉄紛（４．６０ｇ，８２．４ミリモル）を含む溶液を一晩還流加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０４４８】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝１３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０４４９】
実施例８６Ｃ：２−（４−アリル−フェニルアミノ）安息香酸
［２−（４−アミノフェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−アリル−フェニルアミンを用い、実施例５０Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４５０】
【化１２９】

【０４５１】
実施例８６Ｄ：２−［（４−アリル−フェニル）−ベンジルオキシオキサリル−アミノ］安息香酸
２−［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニルアミノ］−安息香酸の代わりに２−（４−アリル−フェニルアミノ）安息香酸を用い、ｔｅｒｔ−ブチルオキサリルクロリドの代わりにベンジルオキサリルクロリドを用い、実施例５０Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。生成物をジクロロメタン，１％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０４５２】
【化１３０】

【０４５３】
実施例８６Ｅ：２−［（４−アリル−フェニル）−ベンジルオキシオキサリル−アミノ］−安息香酸ベンズヒドリルエステル
２−｛［４−（アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ｝−安息香酸の代わりに２−［（４−アリル−フェニル）ベンジルオキシオキサリル−アミノ］−安息香酸を用い、実施例５０Ｆに記載の手順に従って標記化合物を製造した。標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０４５４】
【化１３１】

【０４５５】
実施例８６Ｆ：２−［ベンジルオキシオキサリル−（４−オキシラニルメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸ベンズヒドリルエステル
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に２−［（４−アリル−フェニル）ベンジルオキシオキサリル−アミノ］−安息香酸ベンズヒドリルエステル（１．４２ｇ，２．４４ミリモル）を含む溶液を６５％ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７８０ｍｇ，２．９４ミリモル）で処理し、一晩撹拌した。反応混合物を２５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０４５６】
【化１３２】

【０４５７】
実施例８６Ｇ：２−｛ベンジルオキシオキサリル−［４−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−アミノ｝−安息香酸ベンズヒドリルエステル
２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中に２−［ベンジルオキシオキサリル−（４−オキシラニルメチル−フェニル）−アミノ］−安息香酸ベンズヒドリルエステル（２５６ｍｇ，０．４２８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１１２μｌ，０．６４２ミリモル）を含む溶液をアミルアミン（５５μｌ，０．４７ミリモル）で処理し、一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮し、２０〜１００％アセトニトリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を回転異性体の１：１混合物として得た。
【０４５８】
【化１３３】

【０４５９】
実施例８６Ｈ：２−｛［４−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−オキサリル−アミノ｝安息香酸
メタノール（３ｍｌ）中に２−｛ベンジルオキシオキサリル−［４−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−アミノ｝−安息香酸ベンズヒドリルエステル（６０ｍｇ，０．９３ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含む溶液を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、０〜７０％アセトニテリル／水性０．１％トリフルオロ酢酸を溶離液とする逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０４６０】
【化１３４】

【０４６１】
実施例８７
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）ブチル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸
実施例８７Ａ：２−［（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸
実施例５０Ｃの［２−（４−アミノ−フェニル）−１−ペンチルカルバモイル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−ブロモ−ナフタレン−１−イル−アミンを用い、実施例５０Ｅの２−［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）フェニルアミノ］安息香酸の代わりに生成物を用い、実施例５０Ｃ及び５０Ｅに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４６２】
実施例８７Ｂ：２−［（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル
２−｛［４−（２−アリルオキシカルボニルアミノ−２−ペンチルカルバモイル−エチル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリルアミノ｝安息香酸の代わりに２−［（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−アミノ］安息香酸を用い、実施例５０Ｆに記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４６３】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝６５３，６５５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０４６４】
実施例８７Ｃ：２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（３−オキソ−ブチル）−ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル
圧力管に収容した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中に２−［（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシオキサリル−アミノ］安息香酸ベンズヒドリルエステル（２３０ｍｇ，０．３６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．０ｍｇ，０．０１８ミリモル）、Ｐ（ｏ−トリル）_３（１１ｍｇ，０．０３６ミリモル）を含む混合物に３−ブテン−２−オール（４７μｌ，０．５４ミリモル）及びトリエチルアミン（１２７μｌ，０．９０ミリモル）を添加した。混合物に窒素を３分間フラッシュし、ふたを被せ、１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、酢酸エチルと水（７５ｍｌ，１：１）に分配した。有機層をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＡｌｌｔｅｃｈ Ｓｅｐ−Ｐａｋにより精製して、標記化合物（１８０ｍｇ，８１％）を得た。
【０４６５】
ＭＳ（ＥＳＩ（＋）） ｍ／ｅ＝６４５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。
【０４６６】
実施例８７Ｄ：２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）ブチル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸
無水メタノール（１．０ｍｌ）中に２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシオキサリル−［４−（３−オキソ−ブチル）−ナフタレン−１−イル］−アミノ｝安息香酸ベンズヒドリルエステル（４５ｍｇ，０．０７２ミリモル）及びアミルアミン（１３μｌ，０．１１ミリモル）を含む混合物を周囲温度で３時間撹拌し、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ）を３０分間かけて少しずつ添加し、２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）及びレゾルシノール（３０ｍｇ）とともに５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２２ｍｇ，０．０４６ミリモル，６３％）を得た。
【０４６７】
【化１３５】

【０４６８】
実施例８８
２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）プロピル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸
実施例８７Ｂで使用した３−ブテン−２−オールの代わりにアリルアルコールを用い、実施例８７に記載の手順に従って標記化合物を製造した。
【０４６９】
【化１３６】

Claims (23)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ａはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^１はアルコキシ、アルキル、アミノ、アミノスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、ペルフルオロアルコキシ及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^２はアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＨＦＰＯ（ＯＨ）_２、ＣＦ_２ＰＯ（ＯＨ）_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、及び以下の５員ヘテロ環
   

   

   （ここで、^＊は親分子部分への結合位置を指す）
   からなる群から選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立して水素、アルコキシ、アルキル、アミド、アミノ、アミノスルホニル、アリールカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ペルフルオロアルコキシ及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され；及び
   Ｒ^６はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択される］
   を有する化合物またはその治療上許容され得る塩。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^３は水素、アミド、アルコキシ、アリールカルボニルアミノ、シアノ及びヒドロキシからなる群から選択され；
   Ｒ^６はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され；及び
   各Ｒ^７は独立して水素及びアルキルからなる群から選択される］
   を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩。
3. Ａがアリールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. Ｒ^１がヒドロキシである請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. Ｒ^２がカルボキシである請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が独立して水素、アルコキシ、アミド、アリールカルボニルアミノ、シアノ及びヒドロキシからなる群から選択される請求の範囲第５項に記載の化合物。
7. Ｒ^６がアリールである請求の範囲第６項に記載の化合物。
8. Ｒ^６がシクロアルキルである請求の範囲第６項に記載の化合物。
9. Ｒ^６がヘテロアリールである請求の範囲第６項に記載の化合物。
10. 請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む生理学的ｐＨでのタンパク質チロシンホスファターゼの阻害方法。
11. 請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含むｐＨ約６．５〜約８．５でのタンパク質チロシンホスファターゼの阻害方法。
12. ｐＨが約７．５である請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. 患者に対して請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む治療を要する患者における疾患の治療方法。
14. 疾患がＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能異常及びインスリン抵抗性からなる群から選択される請求の範囲第１３項に記載の方法。
15. 請求の範囲第１項に記載の化合物を治療上許容され得る賦形剤と共に含む組成物。
16. 請求の範囲第２項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む生理学的ｐＨでのタンパク質チロシンホスファターゼの阻害方法。
17. 請求の範囲第２項に記載の化合物を治療有効量投与することを含むｐＨ約６．５〜約８．５でのタンパク質チロシンホスファターゼの阻害方法。
18. ｐＨが約７．５である請求の範囲第１７項に記載の方法。
19. 患者に対して請求の範囲第２項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む治療を要する患者における疾患の治療方法。
20. 疾患がＩＩ型糖尿病、肥満症、耐糖能異常及びインスリン抵抗性からなる群から選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. 請求の範囲第２項に記載の化合物を治療上許容され得る賦形剤と共に含む組成物。
22. ２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（２−（（１Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−プロペニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２，３−ジメチルアニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−４−クロロ−３−メチルアニリノ）安息香酸、
    ２−（２−（アミノカルボニル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（７−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（６−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−４−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）アニリノ）安息香酸、及び
    ２−（（カルボキシカルボニル）（５−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸
    からなる群から選択される化合物。
23. ２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（２−ナフチル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−４−メトキシアニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（１−ナフチル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−クロロ−５−メトキシアニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−（オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）（カルボキシカルボニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−ヨードアニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−（（１Ｅ）−３−（１，３−オキサジナン−３−イル）−３−オキソ−１−プロペニル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（シクロブチル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（７−（ベンジルオキシ）−１−ナフチル）（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）−２−メチルアニリノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（７−（（６−フェニルヘキシル）オキシ）−１−ナフチル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（１，１’−ビフェニル）−２−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（１，１’−ビフェニル）−４−イル（カルボキシカルボニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）（３−メチルシクロヘキシル）アミノ）安息香酸、
    ２−［（カルボキシカルボニル）（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−１−ナフチルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−３−（２−ヒドロキシエタン）−フェニルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）アラニル］アミノ｝ヘキサン酸、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−ペンチルフェニルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−６−｛［Ｎ−アセチル−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニル］アミノ｝ヘキサン酸、
    ２−｛（カルボキシカルボニル）［２−（３−メチル−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸、
    ２−｛（カルボキシカルボニル）［５−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝安息香酸、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−Ｎ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    ２−（（カルボキシカルボニル）｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−４−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチルフェニルアラニル−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−（３−カルボキシプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    ３−（４−ベンゾイルフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−１−ペンチル−Ｌ−アラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド、
    ２−［［７−（アミノカルボニル）−１−ナフチル］（カルボキシカルボニル）アミノ］安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−イソプロピル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］フェニルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−１−アセチル−６−（３−イソプロピルベンジル）−４−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２，３，５−ピペラジントリオン、
    ２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−ヒドロキシ安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−｛５−オキソ−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ペンチル｝フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−（メトキシカルボニル）−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチルナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロオクチルメチル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ナフチルアラニンアミド、
    メチル３−｛４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−１−ナフチル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）アラニル−Ｌ−ノルロイシネート、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｎ−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ナフチルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド、
    ２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−シアノ安息香酸、
    ４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］ベンジル｝−Ｎ−（メトキシカルボニル）ナフチルアラニンアミド、
    Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フエニルアラニル−３−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソ−１−プロペニル］−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−ペンチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
    ２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］−４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−３−エチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］フェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−エチルフェニルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ナフチルアラニンアミド、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアラニンアミド、
    ４−［（ブチルアミノ）カルボニル］−２−［（カルボキシカルボニル）（７−ヒドロキシ−１−ナフチル）アミノ］安息香酸、
    Ｎ−アセチル−４−［（カルボキシカルボニル）（２−カルボキシフェニル）アミノ］−Ｎ−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝−３−（１−ピペリジニル）フェニルアラニンアミド、
    ２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［２−ヒドロキシ−３−（ペンチルアミノ）プロピル］フェニル｝アミノ）安息香酸、
    ２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）ブチル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸、及び
    ２−（（カルボキシカルボニル）｛４−［３−（ペンチルアミノ）プロピル］−１−ナフチル｝アミノ）安息香酸
    からなる群から選択される化合物。