JP2633085B2 - アミド官能基を有するインドリン誘導体、それらの調製、およびそれらが内在する医薬組成物 - Google Patents

アミド官能基を有するインドリン誘導体、それらの調製、およびそれらが内在する医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、アミド官能基を有するＮ−スルホニル−
インドリン誘導体、それらの調製およびそれらが内在す
る医薬組成物に関する。
米国特許3,838,167号には、下記式に対応するＮ−ス
ルホニル−インドリン誘導体が開示されている。
ここで、 Ｒ″1は水素、アルキルまたは置換もしくは非置換フ
ェニル； Ｒ″2は水素、アルキル、アルコキシ、ニトロまたは
トリフルオロメチル； Ｒ″3はアルキル、フェニルまたはアルキルフェニ
ル； Ｒ″4はアルキル、置換もしくは非置換フェニル、ア
ルコキシまたはフェノキシ； ｎ′＝０、１または２である。
これらの化合物1は、中枢神経系に対して活性な、下
記式で表わされるインドール誘導体の調製のための合成
中間体である。
ここで、Ｒ″はアルキル、置換もしくは非置換フェニ
ルまたはヒドロキシルである。
この発明によるインドリン誘導体は、バソプレッシン
およびオシトシン受容体に親和性を有する。
バソプレッシンはその抗利尿効果および動脈圧の調節
効果で知られるホルモンである。これは、数種の受容
体：V1、V2、V1a、V1bを刺激し、それにより、特に血管
および肝臓組織に対して、増殖および有糸分裂効果の他
に、心臓血管、中枢、肝臓、抗利尿、催吐性および凝集
効果を及ぼす。バソプレッシン受容体アンタゴニスト
は、水の代謝および副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の放
出の他に、中枢または末梢循環、特に冠状動脈、腎臓お
よび胃循環に影響を及ぼす。バソプレッシン受容体は、
オシトシン受容体と同様に、子宮の平滑筋にも見出され
る。オシトシンはバソプレッシンに類似のペプチド構造
を有している。その受容体は、乳腺の筋上皮細胞および
中枢神経系内にも見出される（Presse Mdicale、198
7、16（10）、481-485、J.Lab.Clin.Med.、1989、1 14
（６）、617-632、およびPharmacol.Rev.、1991、43
（１）、73-108）。
したがって、この発明による化合物は、ヒトおよび動
物の中枢神経系、心臓血管系および胃領域の失調の治療
に特に有用である。
この発明は、下記式で表わされる化合物並びにそれら
の可能な塩に関する。
ここで、 R1はハロゲン原子、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C
1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、トリフ
ルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基； R2はC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シ
クロアルケン、または非置換の、もしくはC1-C4アルキ
ル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
基もしくはアミノ基で一置換もしくは多重置換されたフ
ェニルであり、あるいはR2は非置換の、またはトリフル
オロメチル基で一置換された、またはC1-C4アルキルも
しくはハロゲンで一置換もしくは多重置換されたニトロ
フェニル； R3は水素原子； R4は式CONR6R7で表わされるカルバモイル基； R5はC1-C4アルキル;1−ナフチル;2−ナフチル;5−ジ
メチルアミノ−１−ナフチル；非置換の、またはハロゲ
ン原子、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル基、遊離
または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されたアミ
ノ基、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノ
キシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキシ基、
ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C1-C4
アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは２のC1
-C4アルキルで置換されたカルバモイル基またはC1-C4ア
ルキルアミド基から選択される１以上の置換基で置換さ
れたフェニルであり、あるいはR5は非置換の、またはト
リフルオロメチル基もしくはC2-C4アルケノキシで一置
換された、またはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アル
コキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキシ基
もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置換さ
れたニトロフェニル； R6はC1-C6アルキル、あるいはR6はR7と同様であり； R7は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基であ
って、窒素において非置換であるか、またはC1-C4アル
キル、ベンジルオキシカルボニルもしくはC1-C4アルコ
キシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、３
−もしくは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、またはア
ミノ基で置換された基(CH2)rであり、前記アミノ基は遊
離であるか、または１もしくは２のC1-C4アルキル、カ
ルボキシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基もしくはカルバモイル基で置換さ
れ、前記カルバモイル基は遊離であるか、または１もし
くは２のC1-C4アルキルで置換されている； あるいはR6およびR7は一緒に、それらが結合している
窒素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはR8で置換されたチアゾリジンもしくは
2,2−ジメチルチアゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ″8で置換された
ピペラジン ・単一の窒素原子を含み、R8で置換された不飽和５員
環、または単一の窒素原子を含み、R8およびR9で置換さ
れた飽和３、４、５、６もしくは７員環 より選択される複素環を形成する； R8はＲ′8またはそれ自体ヒドロキシルもしくはアミ
ノ基で置換された(CH2)rであり、前記アミノ基は遊離で
あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
れている； Ｒ′8はそれ自体カルボキシル基、C1-C4アルコキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイ
ル基またはアミノカルボチオイル基で置換された(CH2)q
であり、前記カルバモイル基は遊離であるか、またはヒ
ドロキシルまたは１もしくは２のC1-C4アルキルで置換
されており、前記アミノカルボチオイル基は遊離である
か、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されて
いる； Ｒ″8はＲ′8、あるいは遊離であるか、または１もし
くは２のC1-C4アルキルで置換された(CH2)2NH2； R9は水素、ハロゲン、基(CH2)rOR10、基(CH2)rNR11R
12、基(CH2)sCONR11R′11、またはアジド基； R10は水素、C1-C4アルキル、メシルまたはトシル； R11、Ｒ′11およびR12は各々水素またはC1-C4アルキ
ルであり、あるいはR11が水素であり、かつR12がベンジ
ルオキシカルボニルまたはC1-C4アルコキシカルボニル
である； ｎは０、１または2; ｍは０、１または2; ｑは０、１、２または3; ｒは０、１、２または３であって、R8またはR9が環内
アミド窒素のα−位にある場合にはｒは０ではない； ｓは０または１である。
この発明による式（Ｉ）で表わされる化合物の塩に
は、ピクリン酸、シュウ酸または光学的に活性な酸、例
えば、マンデル酸もしくはショウノウスルホン酸のよう
な式（Ｉ）で表わされる化合物の適切な分離または結晶
化を可能にする無機または有機酸との塩、および塩酸
塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩もしくは２−ナフタレン
スルホン酸塩のような薬剤学的に許容し得る塩を形成す
るものが含まれる。
式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は、有機または無機
塩基との塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカル
シウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属との
塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい）、あるい
はトロメタモール（trometamol）のようなアミンとの塩
をも含み、アルギニンまたはリシンまたは薬剤学的に許
容し得るいかなるアミンの塩でさえも含む。
化合物（Ｉ）は、インドリンの2,3結合の周りでシス
−トランス異性化を示す。この異なる異性体は、この発
明の必須部分を形成する。
慣習により、R2およびR4が環の同じ側にある化合物
（Ｉ）をシス異性体と呼ぶ。
慣習により、R2およびR4が環の反対側にある化合物
（Ｉ）をトランス異性体と呼ぶ。
さらに、この発明による化合物は、２個の不斉炭素原
子または、R4が１もしくは２の不斉炭素を有する場合に
は、それ以上の不斉炭素を有する。化合物（Ｉ）の光学
異性体はこの発明の一部を形成する。
この明細書および後述の請求の範囲において、ハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するも
のとして理解され、アルキル基は直鎖もしくは分岐の炭
化水素基を意味するものとして理解される。
この発明による好ましい化合物（Ｉ）は、以下の条件
の少なくとも１つを満足するものである： − R1が塩素もしくは臭素原子、またはメトキシ基であ
り、かつｎ＝0; − R2がクロロフェニル、メトキシフェニルまたはシク
ロヘキシル； − R4が基CONR6R7であり、R6およびR7またはNR6R7が以
下の限定のうちの１つを有する； ・NR6R7は２−位で基(CH2)qにより置換されたピロリジ
ノ基であり、基(CH2)qはそれ自体カルボキシル基または
カルバモイル基により置換されており、ｑ＝０、１、２
または３である； ・NR6R7が、アミノ基、C1-C4アルキルアミノまたはC1-C
4ジアルキルアミノにより４−位で置換されたピペリジ
ノ基である； ・NR6R7が基(CH2)qで置換されたチアゾリジノ基であ
り、基(CH2)qそれ自体カルボキシルまたはカルバモイル
基で置換されており、ｑ＝０、１、２または３である； ・NR6R7が、基(CH2)qにより２−位で、アミノ基、C1-C4
アルキルアミノまたはC1-C4ジアルキルアミノにより４
−位で置換されているピロリジノ基であり、基(CH2)qそ
れ自体はカルボキシルまたはカルバモイル基で置換され
ており、ｑ＝０、１、２または３である； ・R6がC1-C4アルキルであり、かつR7がそれ自体カルボ
キシルまたはカルバモイル基で置換され、ｒ＝１、２ま
たは３である基(CH2)rである； ・R5がメトキシ基により３−および４−位、もしくは２
−および４−位で置換されたフェニルであり、またはR5
がメチル基により４−位で置換されたフェニルである； − ｍ＝０である。
シス異性体の形態にある化合物（Ｉ）が特に好まし
い。
この明細書および実施例においては、以下の略語を用
いる。
DCM:ジクロオメタン AcOEt:酢酸エチル MeOH:メタノール EtOH:エタノール Ether:エチルエーテル DMF:ジメチルホルムアミド THF:テトラヒドロフラン TEA:トリエチルアミン DMSO:ジメチルスルホキシド DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DBU:1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン TBD:1,5,7−トリアザビシクロ［4.4.0］デク−５−エン DBN:1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン DMAP:4−ジメチルアミノピリジン DMPU:1,3−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジ
ノン TMEDA:テトラメチルエチレンジアミン LDA:リチウム ジイソプロピルアミン HMPA:ヘキサメチルホスホラミド HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 BOP:ベンゾトリアゾリロキシトリスジメチルアミノホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート TFA:トリフルオロ酢酸 ロウェッソン試薬（Lawesson′ reagent）:2,4−ビス
（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホス
ホエタン−2,4−ジスルフィド M.p.:融点 生理食塩水：塩化ナトリウム飽和水 ドライアイス：固体二酸化炭素 TLC:薄層クロマトグラフィー HPLC:高速液体クロマトグラフィー NMR:核磁気共鳴 s:一重項 m:多重項 bs:ブロード一重項 d:二重項 塩酸水：希釈塩酸、約1N 80％NaH:鉱油中に水素化ナトリウムを分散させたもの
（Janssen Chemica） Me:メチル Et:エチル iPr:イソプロピル、Pr:プロピル iPentyl:イソペンチル iBu:イソブチル tBu:tert−ブチル、Bu:ブチル Bz:ベンジル Ph:フェニル RT:室温 この発明は、さらに、化合物（Ｉ）の調製方法に関す
る。
この方法は、 ａ）下記式で表わされる２−アミノフェノン誘導体を、 （ここで、R1、R2およびｎはＩに対して上に示した意味
を有する） 下記式で表わされるスルホニル誘導体と反応させ、 Hal-SO2-(CH2)m-R5 （III） （ここで、 − Halはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であ
り、 − ｍおよびR5は（Ｉ）に対して上に示した意味を有す
る） ｂ）得られる下記式の化合物を 下記式で表わされるハロゲン化誘導体で処理し、 Hal′−CH2COA （Ｖ） （ここで、Hal′はハロゲン、好ましくは臭素であり、
Ａは基NR6R7またはＲがtert−ブチルもしくはベンジル
である基ORを表わす） ｃ）ＡがORである場合に、適用可能であるならば、得ら
れる下記式のエステルを、適切な条件下で脱保護し、 ｄ）適用可能であるならば、工程ｃ）から得られる下記
式で表わされる酸 または下記式で表わされるその酸塩化物 を適切なアミド結合技術に従って化合物HNR6R7で処理
し、 ｅ）この発明による化合物（Ｉ）を調製するために、工
程ｂ）またはｄ）より得られる下記式で表わされる化合
物 を塩基性媒体中で環化し、 ｆ）適用可能であるならば、化合物（Ｉ）のシスおよび
トランス異性体を分離し、かつ、適用可能であるなら
ば、鏡像異性体を分離する。
２−アミノフェノン誘導体（II）は、A.K.Singh et a
l.、Synth.Commun.1986、16（４）、485およびG.N.Walk
er、J.Org.Chem.、1962、27、1929に記載されるよう
に、公知であるか、または公知の方法により調製され
る。２−アミノ−２′−トリフルオロメチルベンゾフェ
ノン類および他のトリフルオロメチル化誘導体は、米国
特許3,341,592号に従って調製される。
2,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、
J.Am.Chem.Soc.、1952、74、2008に従って調製される。
式（III）で表わされるスルホニル誘導体は、公知で
あるか、または公知の方法により調製される。したがっ
て、例えば、４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルク
ロライドはC.N.Sukenik et al.、J.Am.Chem.Soc.、197
7、99、851-858に従って調製される;p−ベンジルオキシ
ベンゼンスルホニルクロライドは欧州特許出願EP 229,5
66に従って調製される。
アルコキシベンゼンスルホニルクロライドは、アルキ
ルハライドをヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム
と反応させることにより調製されるアルコキシベンゼン
スルホン酸ナトリウムより調製される。
式（Ｖ）で表わされるハロゲン化誘導体は、A.I.Voge
l:A Text Book of Practical Organic Chemistry:Longm
an、3rd ed.1956、p.383またはG.Kirchner et al.、J.A
m.Chem.Soc.、1985、107、24、7072に記載されているよ
うに、公知であるか、または公知の方法により調製され
る。
この方法の工程ａ）は、ピリジン中において、室温な
いし溶媒の沸点の間の温度で、数時間ないし数日間行な
われる。適当であるならば、この反応はジメチルアミノ
ピリジンの存在下で行なうことができ、ジメチルアミノ
ピリジンは触媒量もしくは化学量論的量で用いられる。
この発明の工程ｂ）は、式（IV）で表わされるスルホ
ンアミドと過剰の式（Ｖ）で表わされるハロゲン化誘導
体との間で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドのような溶媒中で、不活性雰囲気中、０℃ない
し室温の間の温度で、数時間ないし24時間、水素化ナト
リウムの存在下で行なわれる。
基-NR6R7が第２のアミン基を有する場合には、すなわ
ち、R6および／またはR7がアミノ基で置換されている場
合には、式（VI）′、次いで（VI）″で表わされる中間
体を調製するために、式 Hal′-CH2-CO2R （ここで、Ｒはtert−ブチルまたはベンジルである） で表わされるハロゲン化誘導体（Ｖ）の使用を選択する
ことができる。この場合、式（VI）″の酸を形成する工
程ｃ）は、Ｒがベンジルである場合にはパラジウムまた
はチャコールのような触媒の存在下、Ｒがtert−ブチル
である場合には酸性媒体中、例えば、TFAもしくは酢酸
中の塩酸あるいは、例えDCM中のZnBr2であっても、その
存在下におけるハロゲンの作用のいずれかにより行なわ
れる。
工程ｄ）は、その後、アミド結合の通常の条件下、例
えば、BOPまたはHOBTおよびDCCの存在下において行なわ
れる。
化合物HNR6R7は公知であるか、もしくは公知の方法に
より調製される。例として、（Ｒ）−および（Ｓ）−２
−ピロリジニル酢酸の立体特異的な合成が、適切な立体
配置のプロリン誘導体から、H.Rueger et al.in Hetero
cycles、1982、19（９）、1677に従って行なわれる。メ
チルＮ−ボク−3,4−デヒドロ−α−プロリネートの調
製は、J.R.Dormoy、Synthesis、1982、753に従って行な
われる。ピペコリン酸の光学的に純粋な誘導体の調製
は、例えば、Tetrahedron、1992、48（３） 431-442お
よびTetrahedron、1991、47（24） 4039-4062に記載さ
れている。
アジリジンカルボン酸誘導体の調製は、K.Nakajima e
t al.,Bull.Chem.Soc.Jap.,1978,51（５）,1577に従っ
て行なわれる。
この方法の工程ｅ）は、アルドール化（aldolizatio
n）反応に密接に関連する：アミドのα−位のメチレン
基が脱プロトン化し、次いでフェノンのカルボニル基が
内部求電子剤のように作用し、２個の不斉炭素（C*）の
出現を伴って環化する。
この反応は下記反応図によって説明することができ
る。
アルドール付加反応の原理は、Asymmetric Synthesi
s,vol.3:Stereodifferentiating addition reactions,p
art B,111-112;Academic Press,1984,edited by J.D. M
orrisonにおいて、C.H.Heathcockによって検討されてい
る。
アキラルなアミドアニオンのアルドール反応はβ−ヒ
ドロキシアミドの２種のジアステレオ異性体のラセミ体
の形成を引き起こすことが知られており、その割合は用
いる実験条件に大きく依存する。これらの条件のうち、
以下が言及され得る：使用される無機もしくは有機塩基
の性質、カチオンもしくは対イオン、反応媒体中の添加
物の存在の可能性、溶媒、反応温度およびこの反応を受
ける化合物の構造。
基R6およびR7がアルカリ性媒体中で加水分解し得る基
を含まない場合には、補助溶媒の存在下において、相転
移触媒を添加して、もしくは添加せずに、水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いることが可能である；また、第４アン
モニウム水酸化物、例えば、水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムのメタノール溶液を用いることもできる。
このアルドール化反応を行なうために、単一の溶媒ま
たは、例えば、ベンゼン、THF、ジクロロメタン、メタ
ノールおよびジメチルホルムアミドから選択される溶媒
の混合物中において、有機塩基、例えば： − 1,5,7−トリアザビシクロ［4.4.0］デク−５−エン
のようなグアニジン類、 − 1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−５−エン
または1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン、 を用いることもまた可能である；この反応は、不活性雰
囲気下において、−10℃ないし110℃で行なわれる；使
用される塩基の量は少なくとも化学量論的である；この
反応は溶媒を用いずに、浴の温度で行なうこともでき
る。
この発明による方法の工程ｅ）は、1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−５−エン（DBU）の存在下にお
いて、ジクロロメタンまたはメタノールのような溶媒中
で、−10℃ないし溶媒の還流温度で優先的に行なわれ
る。
１級、２級または３級アルコールとリチウム、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとのア
ルコラートを用いることもできる。
アルコラートは、無水の溶媒、例えば、アルコール中
（適当であるならばTHFのような補助溶媒の存在下）で
触媒量もしくは化学量論的量で用いられ、さもなければ
THF、DMFまたはDMSO中で、適当であるならばクラウンエ
ーテル、例えばジシクロヘキシル−18−クラウン−６の
存在下において化学量論的量で用いられる；この反応は
−15℃ないし80℃で行なわれる。
ＲおよびＲ′が１価の基であるRR′NLiまたはRR′NMg
Brのタイプのアミドの脱プロトン化剤としての使用は、
アルドール化反応における中間体であるアミドのエノレ
ートを形成する方法である；この方法は、最近、R.E.Ir
eland et al.、J.Org.Chem.、1991、56、650において検
討されている。反応溶媒は、不活性雰囲気下において無
水の形態で用いられるベンゼン、ヘキサンまたはTHFで
あってよい。LiF、LiCl、LiBr、LiI、LiBu、TMEDA、DMP
U、HMPAまたはクラウンエーテルのようなアジュバント
を添加することができる（M.Murakate et al.、J.Chem.
Soc.Commun.、1990、1657）。例として、不活性雰囲気
下での無水THF中における、または、例えば、テトラメ
チレンジアミン、DMPUもしくはHMPAのような添加物の存
在下でのTHF中における、−78℃ないし−30℃でのリチ
ウムジイソプロピルアミドの使用に言及することができ
る。使用可能な他の公知のアミドの例としては、リチウ
ムシクロヘキシルアミドおよびリチウム2,2,6,6−テト
ラメチルシクロヘキシルアミドが挙げられる。ヘキサン
中のブチルリチウムの必要量を線状もしくは環状第２ア
ミンと反応させることにより他のアミドを調製すること
もでき、この反応は上述の溶媒の１つにおいて行なわれ
る。
最後に、種々の刊行物が光学的に活性な第２アミンの
アミドを記述している:L.Duhamel et al.、Bull.Soc.Ch
im.France、1984、II、421;J.K.Whitesell et al.、J.O
rg.Chem.、1980、45、755;M.Yamaguchi、Tetrahedron L
ett.、1986、27（８）、959;P.J.Cox and N.S.Simpkin
s、Tetrahedron:Asymmetry、1991、2（１）、１。
リチウム、ナトリウムまたはカリウムのシリルアミド
は使用可能な塩基の他の群を構成し、これらのうち以下
に言及することができる：(Me3Si)2NLi、(Me3PhSi)2NL
i、(Et3Si)2NLi、(Me3Si)2NK、(Me3Si)2NNa。
Y.Yamamoto,Tetrahedron,1990,46,4563に記載されて
いるように、混合アミド、例えば、Ｎ−（トリメチルシ
リル）ベンジルアミンのリチウム塩またはベンジルアミ
ンが（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ンのようなキラルな１級アミンで置き換えられた類似体
を用いることもできる。
調製される式（Ｉ）で表わされる化合物が２個の不斉
炭素原子を有する場合には、工程ｅ）におけるキラルな
アミドまたはアルコラートの使用は、シスもしくはトラ
ンス立体異性体の各々の鏡像異性富化（enantiomeric e
nrichment）を可能にする。次いで、各鏡像異性体の割
合を、キラル高速液体クロマトグラフィーカラムで測定
することにより決定する。
調製される式（Ｉ）で表わされる化合物が３もしくは
４個の不斉炭素原子を有する場合には、環化工程ｃ）は
ジアステレオ異性富化（diastereoisomeric enrichmen
t）を伴うことがあり、適切なキラルな塩基を用いるこ
とによりこのジアステレオ異性富化を変化させることが
できる。
工程ｆ）において、形成される化合物（Ｉ）のシスお
よびトランス幾何異性体は、通常の方法により抽出さ
れ、クロマトグラフィーまたは分別晶出により分離され
る。
適当な場合には、シスおよびトランス異性体の各々の
光学異性体を、例えば、キラルカラムでの予備クロマト
グラフィー、次いで、適当であるならば、分別晶出また
は適切に選択されたキラルな酸もしくは塩基の存在下で
の光学的に活性な塩の形成により分離する。
このように、この発明による化合物が２個の不斉炭素
原子を有する場合には、キラルHPLCにより鏡像異性体を
分離することができる。
この発明による化合物が３または４個の不斉炭素原子
を有する場合には、クロマトグラフィー法および分別晶
出法を用いることによりジアステレオ異性体を分離する
ことができる。
化合物（Ｉ）のシス異性体およびトランス異性体の区
別および特徴付けに幾つかの方法を用いることができ
る。R3が水素である場合には、高磁場（high field）NM
Rにより、例えば、インドリン（R3＝Ｈ）のプロトンと
ヒドロキシルのプロトンとの間のオーバーハウザー効果
（N.O.E.）の研究に結び付く比較分析が行なわれる。
DCM溶液中におけるシス異性体とトランス異性体とのI
Rスペクトルは異なる。シス異性体は、ヒドロキシルの
振動に基づき、3550-3520cm-1近傍に強く、鋭く、かつ
対称的な吸収帯を広く共通に有している。これに対し
て、トランス異性体には、この領域に分解される振動帯
はない。
収集されたデータにより、シス異性体は一般に、種々
の割合のAcOEtを含有するDCMで溶出する酸化アルミニウ
ムプレート（60F254 neutral、Ｅ型、Merck）でのTLCに
おいて、より移動性が高いことが見出されている。同様
に、溶出剤が種々の割合のAcOEtまたはMeOHを含有するD
CMであるアルミナカラム（酸化アルミニウム90、粒子径
0.063-0.200mm）でのクロマトグラフィーにおいて、広
く共通してシス異性体が最初に溶出する。
このように、この発明による化合物（Ｉ）のシスまた
はトランス異性体は、しばしば、分析法により決定する
ことができる。同様の化合物間または一方から調製され
た化合物間の類似を利用することもできる。
この発明による化合物の幾つかの完全な立体配置がＸ
線解析により決定された。施光の値を考慮に入れ、そこ
から推察することにより、類似の方法で得られる他の化
合物の完全な立体配置を知ることも可能である。
R1がアミノ基である化合物（Ｉ）および／またはR5が
アミノ基で置換されたフェニル基である化合物は、工程
ｂ）で得られ、R1がニトロ基であり、および／またはR5
がニトロで置換されたフェニルであり、他の置換基が
（Ｉ）に求められる意味を有する化合物（Ｖ）を触媒水
素添加、例えば、パラジウム付着チャコールまたはロジ
ウム付着アルミナまたはラネーニッケルの存在下、で変
換することにより調製することができる。
置換基R6および／またはR7もしくは基NR6R7がC1-C4ア
ルコキシカルボニル基を含む化合物（Ｉ）は、エステル
の加水分解により、R6および／またはR7もしくは基NR6R
7がカルボキシル基を含み、（Ｉ）の他の置換基は変化
していない化合物（Ｉ）を得ることが可能である。さら
に、R6および／またはR7もしくは基NR6R7がカルボキシ
ル基を有する化合物は、通常のアミド結合反応により、
R6および／またはR7もしくは基NR6R7が遊離の、または
１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されたカルバモイ
ル基を含み、他の置換基が同一である化合物（Ｉ）を得
ることが可能である。
最後に、R6および／またはR7もしくは基NR6R7がカル
バモイル基を含む化合物（Ｉ）は、ホフマン転位によ
り、R6および／またはR7もしくは基NR6R7がアミノ基を
含み、他の置換基が同一である化合物（Ｉ）を得ること
が可能である（J.Org.Chem.、1979、44（10）、174
6）。
このように、この発明によると、R6および／またはR7
もしくは基NR6R7が遊離の、または１もしくは２のC1-C4
アルキルで置換されたアミノ基を含む化合物（Ｉ）の調
製方法には、以下の２種の変形があり得る： ｉ）この方法の工程ｂ）を、工程ａ）で得られた化合物
（IV）を、R6および／またはR7もしくは基NR6R7がアミ
ンの前駆体、例えばカルボキシエステル、カルボキシル
またはカルバモイルを含む式Hal′-CH2CONR6R7で表わさ
れるハロゲン化誘導体（Ｖ）で処理することにより行な
い；次いで環化工程ｅ）を行ない、その後アミンの前駆
体をアミンに変換し、例えば、得られた化合物（Ｉ）の
カルボキシエステル基を加水分解してカルボキシル基と
し、次いでこれをカルバモイル基に変換した後ホフマン
転位によりアミノ基とする。
ii）工程ｂ）を、工程ａ）で得られた化合物（IV）を、
Ｒがベンジルまたはtert−ブチルである式Hal′-CH2COO
Rで表わされるハロゲン化誘導体（Ｖ）で処理し；得ら
れた化合物（VI）′のエステルを工程ｃ）に従って適切
な処理によって脱保護し；その後、適当であるならば、
R6および／またはR7のアミノ基が保護されている化合物
HNR6R7を用いて結合を行ない；次いで、得られた化合物
（VI）を工程ｅ）に従って環化し；および、適当である
ならば、アミンの脱保護により、アミノ基が置換されて
いない化合物（Ｉ）を調製する。
基R6および／またはR7もしくは基NR6R7がアミン基の
置換基としてベンジルオキシカルボニルまたはアルコキ
シカルボニル基を含む化合物（Ｉ）は、アミン基が置換
されておらず、他の置換基が同一である化合物（Ｉ）を
得ることを可能にする。
この発明による化合物（Ｉ）を調製するための中間体
として有用な、式（VI）で表わされる化合物は、新規で
あり、この発明の一部を形成する。同様に、化合物（V
I）′および（VI）″は新規であり、この発明の一部を
形成する。
したがって、この発明は、下記式で表わされる化合物
にも関する： ここで、 − Ａ′はNR6R7、OH、OtBu、OBzから選択される基； − R1はハロゲン原子、C1-C4アルキル、ヒドロキシ
ル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、
トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基； − R2はC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7
シクロアルケン、または非置換またはC1-C4アルキル、C
1-C4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基もし
くはアミノ基で一置換もしくは多重置換されたフェニル
であり、あるいはR2は非置換またはトリフルオロメチル
基で一置換された、またはC1-C4アルキル、C1-C4アルコ
キシもしくはハロゲンで一置換もしくは多重置換された
ニトロフェニル； − R5はC1-C4アルキル;1−ナフチル;2−ナフチル;5−
ジメチルアミノ−１−ナフチル；非置換の、またはハロ
ゲン原子、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル基、遊
離または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されたア
ミノ基、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケ
ノキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキシ
基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C1
-C4アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは２
のC1-C4アルキルで置換されたカルバモイル基またはC1-
C4アルキルアミド基から選択される１以上の置換基で置
換されたフェニルであり、あるいはR5は非置換の、また
はトリフルオロメチル基もしくはC2-C4アルケノキシで
一置換された、またはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4
アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキ
シ基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置
換されたニトロフェニル； − R6はC1-C6アルキル、あるいはR6はR7と同様であ
り； − R7は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基で
あって、窒素において非置換であるか、またはC1-C4ア
ルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくはC1-C4アル
コキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、
３−もしくは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、または
アミノ基で置換された基(CH2)rであり、前記アミノ基は
遊離であるか、または１もしくは２のC1-C4アルキル、
カルボキシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基もしくはカルバモイル基で置換
され、前記カルバモイル基は遊離であるか、または１も
しくは２のC1-C4アルキルで置換されている； あるいはR6およびR7は一緒に、それらが結合している
窒素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはR8で置換されたチアゾリジンもしくは
2,2−ジメチルチアゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ″8で置換された
ピペラジン ・単一の窒素原子を含み、R8で置換された不飽和５員
環、または単一の窒素原子を含み、R8およびR9で置換さ
れた飽和３−、４−、５−、６−もしくは７−員環 より選択される複素環を形成する； − R8はＲ′8またはそれ自体ヒドロキシルもしくはア
ミノで置換された(CH2)rであり、前記アミノ基は遊離で
あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
れている； − Ｒ′8はそれ自体カルボキシル基、C1-C4アルコキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモ
イル基またはアミノカルボチオイル基で置換された(C
H2)qであり、前記カルバモイル基は遊離であるか、また
はヒドロキシルまたは１もしくは２のC1-C4アルキルで
置換されており、前記アミノカルボチオイル基は遊離で
あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
れている； Ｒ″8はＲ′8、あるいは遊離であるか、または１もし
くは２のC1-C4アルキルで置換された(CH2)2NH2； R9は水素、ハロゲン、基(CH2)rOR10、基(CH2)rNR11R
12、基(CH2)sCONR11R′11、またはアジド基； R10は水素、C1-C4アルキル、メシルまたはトシル； R11、Ｒ′11およびR12は各々水素またはC1-C4アルキ
ルであり、あるいはR11が水素であり、かつR12がベンジ
ルオキシカルボニルまたはC1-C4アルコキシカルボニル
である； ｎは０、１または2; ｍは０、１または2; ｑは０、１、２または3; ｒは０、１、２または３であって、R8またはR9が環内
アミド窒素のα−位にある場合にはｒは０ではない； ｓは０または１である。
この発明の別の面によると、R7または基NR6R7のいず
れかがカルボキシル基を含むこの発明による化合物
（Ｉ）は、脱カルボキシル化化合物の調製に有用であ
る。
この面によると、この発明は下記式（Ｉ）′で表わさ
れる化合物の、下記式（Ｉ）″で表わされる化合物の調
製への使用に関する。（Ｉ）″で表わされる化合物は、
インドリンの2,3結合の周りの立体配置が出発物質と同
じである。
ここで、R1、R2、R3、R5、ｍおよびｎは式（Ｉ）で表
わされる化合物に対して上に示した意味を有し、 − RVIはC1-C6アルキル、 − RVIIは、ｒ＝１、２もしくは３である基(CH2)rCOO
H、 − またはRVIおよびRVIIは一緒に、それらが結合する
窒素原子と共に、 ・(CH2)qCOOH基で置換されたチアゾリジンまたは2,2−
ジメチルチアゾリジン、 ・(CH2)qCOOH基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、(CH2)qCOOH基で置換された不
飽和５員環、 ・単一の窒素原子を含み、(CH2)qCOOH基で置換された飽
和３−、４−、５−、６−または７−員環、 であって、ｑ＝０、１、２または３であるものから選択
される複素環を構成する。
ここで、R1、R2、R3、R5、ｍおよびｎは上で定義した
通りであり、 − Ｒ′VIはC1-C6アルキル、 − Ｒ′VIIは基(CH2)rH、 − またはＲ′VIおよびＲ′VIIは一緒に、それらが結
合する窒素原子と共に、 ・(CH2)qH基で置換されたチアゾリジンまたは2,2−ジメ
チルチアゾリジン、 ・(CH2)qH基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、かつ(CH2)qH基で置換された
不飽和５−員環、または ・単一の窒素原子を含み、かつ(CH2)qH基で置換された
飽和３−、４−、５−、６−または７−員環、 から選択される複素環を構成する。
フリーラジカル脱カルボキシル化反応は、D.H.R.Bart
on et al.in J.Chem.Soc.;Chem.Commun.;1984,1298に従
って行なわれる。
この発明による化合物のバソプレッシン受容体に対す
る親和性を、J.Biol.Chem.、1985、260（５）、2844-28
51に記載の方法を用いて、インビトロで決定した。この
方法は、ラット肝膜のV1部位に結合したトリチウム標識
バソプレッシンの置き換えの研究からなる。この発明の
化合物の、トリチウム標識バソプレッシン結合に対する
50％阻止濃度（IC50）は、10-9Mまでの低いものであ
る。
さらに、バソプレッシンによって誘発される血小板凝
集の阻害を、Thrombosis Res.、1987、45、7-16に記載
される方法を用いて、ヒトの血小板に富む血漿（ヒトPR
P）について測定した。この発明による化合物は、50な
いし100nM濃度のバソプレッシンによって誘発される凝
集を、10-9Mまでの低ID50値（抑制投与量）で阻害す
る。これらの結果は、この発明による化合物のV1受容体
に対するアンタゴニスト活性を示す。
この発明による化合物（Ｉ）のV2受容体に対する親和
性を、P.Crause et al.、Molecular and Cellular Endo
crinology、1982、28、529-541から適用した方法によっ
て測定した。
インドリンの2,3結合の周りでシス配置をとるこの発
明による化合物は、V1受容体に対する顕著な選択性を有
する。
この発明による化合物（Ｉ）のオシトシン受容体に対
する親和性を、懐妊雌ラット腺の膜調製物の受容体に結
合したトリチウム標識オシトシンの置き換えにより、イ
ンビトロで測定した。この発明による化合物のIC50値
は、10-5Mないし10-8Mの低いものである。
この発明による化合物は、種々の経路、特に経口によ
る投与の後でも活用である。
薬理学的に活性な投与量で、これらの化合物に毒性の
徴候は観察されない。
したがって、この発明による化合物は、種々のバソプ
レッシン依存性の失調、殊に、高血圧、心不全、血栓症
もしくは冠状血管痙攣のような、特に喫煙者における心
臓血管不調；中枢神経系の失調、例えば、脳浮腫、精神
病状態、食欲障害、もしくは記憶障害；腎性血管痙攣も
しくは腎皮質壊死のような腎臓系の失調；および胃系統
の失調、例えば、潰瘍、さもなければ抗利尿ホルモンを
不適当に分泌する症候群（SIADH）の治療または予防に
用いることができる。
この発明による化合物は、特に乗り物酔いにおけると
制吐剤、および、例えば、癌もしくはアテローム硬化症
における増殖抑制剤として用いることもできる。
女性においては、この発明による化合物は、月経困難
症または早産の治療に用いることができる。
この発明は、さらに、有効投与量のこの発明による化
合物または薬剤学的に許容し得る塩、および適切な賦形
剤を含有する医薬組成物に関する。前記賦形剤は、剤形
および所望の投与方式に従って選択される。
この発明の、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局
所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の医薬組成
物において、上述の式Ｉで表わされる活用成分、または
それらの可能な塩を、上述の失調もしくは疾患の予防も
しくは治療のために、従来の医薬用担体と混合して、投
与単位形態で、動物およびヒトに投与することができ
る。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、粉末、顆粒および口から摂取される溶液もしくは懸
濁液のような経口投与用の形態、舌下、バッカル、気管
内または鼻腔内投与用の形態、経皮、筋肉内または静脈
内投与用の形態、および直腸投与用の形態が含まれる。
局所への適用には、この発明による化合物をクリーム、
軟膏またはローションで用いることができる。
所望の予防もしくは治療効果を得るために、活性主成
分の投与量を、体重kg当り並びに１日当り、0.01ないし
50mgの間で変えることができる。
各単位投与量には、医薬用担体と組み合わせて、活性
主成分0.5ないし1000mg、好ましくは１ないし500mgを含
有させることができる。この単位投与量は、0.5ないし5
000mg、好ましくは１ないし2500mgの１日用量が投与さ
れるように、１日当り１ないし５回投与することができ
る。
錠剤の形態の固形組成物を調製する場合には、主活性
成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬用担
体と混合する。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体もし
くは他の適当な物質で被覆することができ、または活性
が持続もしくは遅延するように、および所定量の活性主
成分が連続的に放出されるように処理することもでき
る。
ゼラチンカプセルの形態の調製品は、活性成分を希釈
剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカ
プセルに注ぎ入れることにより得られる。
シロップまたはエリキシルの形態の調製品、またはド
ロップの形態での投与のための調製品は、活性主成分
を、矯臭および適切な色の他に、好ましくはカロリーフ
リーの甘味料および防腐剤としてのメチルパラベンおよ
びプロピルパラベンと組み合わせて含むことができる。
水分散性の顆粒もしはく粉末には、活性成分を、甘味
料または味覚矯正剤の他に、分散剤もしくは湿潤剤、ま
たはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と混合して含
有せしめることができる。
直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カ
カオバターもしくはポリエチレングリコールを用いて調
製される座剤を用いることで達成される。
非経口投与は、薬理学的に適合し得る分散剤および／
または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールもしくは
ブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食
塩溶液または無菌かつ注射可能な溶液を用いることによ
り達成される。
活性主成分は、適当であるならば１種以上の担体もし
くは添加剤を用いて、マイクロカプセルとして処方する
ことも可能である。
上述の式Ｉで表わされる生成物または薬剤学的に許容
し得る塩の１種とは別に、この発明の組成物は、上に示
す失調または疾患の治療に有用であり得る他の活性主成
分を含有してもよい。
したがって、この発明は、複数の関連する活性主成分
を含有し、そのうちの１種がこの発明による化合物であ
る医薬組成物に関する。
以下の例はこの発明を説明する。
化合物は、（他に示される場合を除いて）それらの融
点（M.p.℃）（またはそれらの沸点B.p.）および／また
はDMSO中において200MHzで記録されたそれらのNMRスペ
クトル、および／または25℃で測定されたそれらの旋光
（αＤ）によって特徴付けられる。
旋光の測定値は、調製された生成物中に存在する残留
溶媒の量に依存する。
他に示される場合を除いて、「シス異性体」または
「トランス異性体」という名称は、単離された化合物が
シス配置もしくはトランス配置のいずれかの鏡像体の混
合物であることを示している。
化合物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）によって調べられる。
例１ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−ブ
ロモ−３−（２−フルオロフェニル）−１−（3,4−ジ
メトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−
インドリンカルボキシサミド、シス異性体。
Ａ）メチル Ｎ−ブロモアセチルサルコシネート この化合物はT.D.Harris et al.in J.Heterocyclic C
hem.、1981、18、423に従って合成される。
Ｂ）５−ブロモ−２−（3,4−ジメトキシフェニルスル
ホンアミド）−２′−フルオロベンゾフェノン。
20gの２−アミノ−５−ブロモ−２′−フルオロベン
ゾフェノンを、20gの3,4−ジメトキシフェニルスルホニ
ルクロライドが存在する乾燥ピリジン120ml中で48時間8
5℃で加熱する。混合液を冷却し、氷冷水中に注ぎ、固
体を濾別し、この固体をAcOEtで抽出し、その有機層を
水、塩酸溶液（1N）、水および生理食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸
発させた後、DCM/イソプロピルエーテルから再結晶して
固体を得る。
ｍ＝28g M.p.＝125-128℃ Ｃ）５−ブロモ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニ
ルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−（メトキ
シカルボニルメチル）カルバミルメチル）］アミノ−
２′−フルオロベンゾフェノン 工程Ｂで合成された化合物3.5gをアルゴンガス下０℃
で無水DMF中に溶解し、そして250mgの80％水素化ナトリ
ウムを添加する;15分後、工程Ａで合成された化合物4.8
5gを添加し、そして混合液を12時間RTで撹拌しながら放
置する。反応混合液を水に注ぎ、固体を濾別し、この固
体をAcOEtに溶解し、有機層を水、次いで生理食塩水で
洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られたオイル
を、シリカで、DCM/AcOEt（85/15;v/v）混合液で溶出す
ることにより濾過する。これを、DCM/イソプロピルエー
テル/MeOH混合液から再結晶する。
ｍ＝3.2g M.p.＝136-137℃ Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−
ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−１−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２
−インドリンカルボキサミド、シス異性体 前述の工程で得られた生成物3.2gをDCM（3ml）に溶解
し、DBU 750mgを添加し、そして混合液を24時間RTで撹
拌しながら放置する。反応混合液をシリカカラム上に注
ぎ;DCM/AcOEt（90/10;v/v）で溶出することにより、所
望の化合物の２種の異性体（シスおよびトランス）の混
合物である生成物が得られる。この生成物を、ヘキサン
／イソプロピルエーテル混合液中で磨砕し、得られた固
体を濾別する。濾過液をDCM/AcOEt（70/30;v/v）混合液
で予め平衡化されたアルミナカラムでクロマトグラフす
る。最も小さい極性を持つ化合物をDCM/AcOEt（60/40;v
/v）混合液で溶出させ、次いでDCM/へキサン／イソプロ
ピルエーテル混合液から再結晶する。
m.p.＝気体の発生を伴って95℃ 例２および３ ２−［（４−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニル−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニ
ル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体およびト
ランス異性体 Ａ）１−ブロモアセチル−４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン 200mlのエタノール中の４−ベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン22gおよびトリエチルアミン10.1gの混合液
を０℃に冷却する。100mlエーテル中に含まれるブロモ
アセチルブロマイド20.2gを30分間にわたって添加し、
この混合液を放置してRTに戻す。４時間後、反応混合液
を水で洗浄し、乾燥して、濃縮し、次いでシリカでクロ
マトグラフを行なう。混合液DCM/AcOEt（95/5;v/v）に
より所望の化合物が溶出され、これをDCM/イソプロピル
エーテルから再結晶する。
ｍ＝9g M.p.＝100-101℃ Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ルスルホンアミド）ベンゾフェノン 5.6gの２−アミノ−２′,5−ジクロロベンゾフェノン
および5gの3,4−ジメトキシフェニルスルホニルクロラ
イドをピリジン中で一晩100℃にて加熱する。ピリジン
を蒸発させて乾燥させ、水を添加し、少量のDCMを含む
酢酸エチルで抽出を行なう。水で一回以上洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、抽出液を減圧下で蒸発さ
せ、7.7gの所望の生成物をDCM/AcOEt混合液中で再結晶
させる。
M.p＝164℃ Ｃ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシカル
ボニル−１−ピペラジニルカルボニルメチル）］アミノ
ベンゾフェノン 工程Ｂで合成されたベンゾフェノン2.3gをDMF 10mlに
加え、そしてオイルに溶解した80％水素化ナトリウム20
0mgで処理する。30分後、工程Ａで合成された化合物5.3
gを添加し、そしてこの混合液をRTで60時間攪拌する。
この混合液を水に注ぎ、沈殿物を濾別してDCM中に加
え、乾燥し、次いで濃縮してシリカでクロマトグラフを
行なう。DCM/AcOEt（90/10;v/v）混合液により所望の生
成物が溶出し、この生成物をDCM/イソプロピルエーテル
混合液から結晶化する。
ｍ＝2g M.p＝173-175℃ Ｄ）２−［（４−ベンジルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル］カルボニル−５−クロロ−３−（２−クロ
ロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホ
ニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体および
トランス異性体 前述の工程で得られた化合物1gをメタノール20mlおよ
びTHF 20ml中に懸濁させ、ナトリウムメチラート75mgで
処理する。２時間後、この混合液を少量のドライアイス
を添加することにより中和し、濃縮して乾燥し、次いで
水に加える；その後混合液をDCMで抽出し、抽出物を乾
燥して濃縮する。粗生成物をアルミナでクロマトグラフ
し、DCM/AcOEt（80/20;v/v）混合液が２種の異性体を連
続して溶出する。
最も小さい極性をもつ異性体はDCM/ヘキサン混合液か
ら再結晶する。この化合物はシス異性体である。
ｍ＝262mg M.p.＝169-179℃ 最も大きい極性を持つ異性体はDCM/イソプロピルエー
テル混合液から再結晶する。
ｍ＝200mg M.p.＝209-211℃ 例４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−（１−ピペラジニルカルボニル）インドリン、シ
ス異性体 前述の例において合成されたシス異性体200mgをエタ
ノール10mlおよびTHF 5mlに溶解し、10％Pd/C存在下RT
で水素化する。30分後、Celite（登録商標）で濾過し、
濾過液を濃縮した後、シリカでクロマトグラフを行な
う。MeOH/DCM（10/90;v/v）混合液により所望の生成物
が溶出され、これをDCM/イソプロピルエーテル混合液で
再結晶する。
ｍ＝110mg M.p.230-233℃ 例５および６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−モルホリノカルボニルインドリン、シス異性体お
よびトランス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（モルホリノカルボニルメ
チル）］アミノベンゾフェノン ２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホンアミド）ベンゾフェノン5gを、30mlのDMF中に
てRTで20分間80％水素化ナトリウム350mgで処理する。
モルホリンブロモアセトアミド4.5gを添加し、その後混
合液を48時間RTで撹拌する。この混合液を水に注ぎ、沈
殿物を濾別し、これをDCMに溶解して、溶液は乾燥し濃
縮する。形成された生成物をDCM/イソプロピルエーテル
混合液から再結晶する。5.4gが得られる。
M.p.＝173-176℃ Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−モルホリノカルボニルインドリン、シス異性
体 前述の工程で得られた生成物1gをメタノール（10ml）
およびTHF（20ml）混合液に溶解し、ナトリウムメチラ
ート92mgでRTで１時間処理する。この混合液をドライア
イスで中和し、溶媒を部分的に蒸発させ、混合液を水に
加え、DCMで抽出し、さらに抽出物を乾燥し、濃縮して
アルミナでクロマトグラフを行なう。DCM/AcOEt（70/3
0;v/v）混合液により最も極性の小さい異性体が溶出さ
れ、これをDCM/イソプロピルエーテル混合液から再結晶
する。
ｍ＝215mg:シス異性体 M.p.＝260-264℃ Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−モルホリノカルボニルインドリン、トランス
異性体 前述の工程のクロマトグラフによって、より極性の大
きい生成物を、AcOEt/MeOH（90/10;v/v）混合液で溶出
することによって集める。DCM/イソプロピルエーテル混
合液から再結晶した後、以下が得られる： ｍ＝513mg:トランス異性体 M.p.＝240-241℃ 例７ Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−５−ブロモ−３
−（２−フルオロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インドリ
ンカルボキサミド、シス異性体 例１で合成した化合物200mgをMeOH 3mlおよび水素化
ナトリウム13mgを含む水1mlに溶解する。RTで24時間撹
拌した後、濃縮水素化ナトリウム溶液１滴を添加して反
応を終了させ、次いで、15分後に、この混合液を硫酸水
素カリウムを添加することによってpH3まで酸性化す
る。水を添加して、混合液をAcOEtで溶出し、抽出物を
水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させる。得られた生成物はDCM/イソプロピルエ
ーテルから再結晶させる。
M.p.＝206-208℃ 例８および９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−（４−エチルカルボキシレートピペリジノカルボ
ニル）インドリン、シス異性体、トランス異性体 Ａ）エチル Ｎ−ブロモアセチル−４−ピペリジンカル
ボキシレート この化合物はエチル ４−ピペリジンカルボキシレー
トから合成され、商品として入手できる。
Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル］−Ｎ−（４−エチルカルボキシレ
ートピペリジノカルボニルメチル）］アミノベンゾフェ
ノン ２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホンアミド）ベンゾフェノン8gをDMF 100mlに溶解
し、次いで水素化ナトリウム541mgを添加する。30分間
撹拌した後、工程Ａの化合物9.5gを添加し、この混合液
をRTで18時間撹拌しながら放置する。この混合液を減圧
下で濃縮し、水に加え、酢酸エチルで抽出し、さらに抽
出物を乾燥して濃縮する。得られたオイルをシルカでク
ロマトグラフし、AcOEt/DCM/ヘキサン（40/10/50;v/v/
v）混合液で溶出させる。所望の化合物がエーテルから
結晶化する。
ｍ＝3.5g M.p.＝128℃ Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−（４−エチルカルボキシレートピペリジノカ
ルボニル）インドリン、シス異性体、トランス異性体 クロロホルム10ml中に前述の工程で合成された化合物
3.4gおよびDBU 869mgを含む混合液を、18時間60℃にす
る。その後この反応混合液をアルミナカラムで濾過し、
シス異性体を得るためにDCM/AcOEt（90/10;v/v）混合液
で溶出する。
ｍ＝700mg M.p,＝110℃ 純粋な酢酸エチルはトランス異性体を溶出する。
ｍ＝610mg M.p,＝187℃ 例10および11 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルエチル）−５−クロ
ロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメト
キシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イン
ドリンカルボキサミド、シス異性体、トランス異性体 Ａ）Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５
−クロロフェニル］−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホニル）グリシン酸 ａ）２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニ
ルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は例２−３、工程Ｂで合成される。
ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
メチル］アミノベンゾフェノン 先に合成された化合物172gをDCM 800mlに溶解し、０
℃に冷却する。80％水素化ナトリウム11.7gを窒素の下
で徐々に添加し、30分後、ベンジルブロモアセテート25
6gを添加し、この混合物をRTで24時間撹拌しながら放置
する。DMFを蒸発させ、残渣を水に加え、DCMで抽出し、
抽出物を乾燥して濃縮させる。所望の生成物をイソプロ
ピルエーテル混合液から結晶化した後、DCM/イソプロピ
ルエーテル混合液から再結晶させる。
ｍ＝136.5g M.p.＝102-104℃ ｃ）Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５
−クロロフェニル］−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホニル）グリシン酸 先に得られたベンジルエステル50gを500ml AcOEtに溶
解し、５％Pd/C 2.5gを窒素の下で加える。この溶液を
激しく撹拌し、水素気流を５時間通す。水素添加の最後
に生成物は結晶化する。この混合液をCelite（登録商
標）で濾過し、ケークを熱DCMで何度も洗浄し、次いで
有機層を濃縮する。所望の化合物が結晶化した後、それ
をDCM/イソプロピルエーテル混合液から再結晶させる。
ｍ＝33.7g M.p.＝177-178℃ Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−（２−（２−ピリ
ジル）エチル）−Ｎ′−メチル）カルバモイルメチル］
アミノベンゾフェノン 工程Ａで合成された酸2gをDCM 30mlおよび２−（２−
メチルアミノエチル）ピリジン1.13gに加え、次いでト
リメチルアミン844mgを、そして最後にBOP 1.92gを添加
した後、この混合液をRTで18時間撹拌しながら放置す
る。この混合液を水に加え、有機層を分離し、炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮する。シリカでクロ
マトグラフを行なった後、所望の化合物をDCM/MeOH（95
/5;v/v）混合液で溶出することにより集める。
ｍ＝2g M.p.＝150℃ Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルエチル）−５−ク
ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメ
トキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イ
ンドリンカルボキサミド DCM中に前述の工程で得られる生成物1.7gおよびDBU 4
42mgを含む混合液を55℃で18時間加熱する。この反応混
合液をアルミナでクロマトグラフする。AcOEt/DCM（40/
60;v/v）混合液はシス異性体は溶出する： ｍ＝410mg M.p.＝191℃ 純粋なAcOEtはトランス異性体を溶出する： ｍ＝790mg M.p.＝154℃ 例12 ２−（４−カルボキシピペロジノカルボニル）−５−
クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジ
メトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインド
リン、シス異性体 例９で合成されたシス異性体500mgを48mg水素化ナト
リウムを含む1mlの水の存在下で、5mlのメタノールに加
える。18時間撹拌した後、混合液を水に注ぎ、希塩酸で
酸性化し、その後DCMで抽出し、抽出物を乾燥して濃縮
する。得られた固体をシリカを用いるクロマトグラフに
よって精製し、DCM/MeOH（95/5;v/v）混合液で溶出し
て、得られた生成物をDCM/イソプロピルエーテル混合液
で結晶化する。
ｍ＝250mg M.p.＝150℃ 例13および14 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）−
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4
−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−
２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトラ
ンス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−
（メチル−４−ピペリジル）カルバモイルメチル］アミ
ノベンゾフェノン DCM 50ml中の例10-11、工程Ａで調製した酸2gをBOP
1.90gの存在下で４−メチルアミノ−１−メチルピペリ
ジン650mgと混合する。RTで２時間撹拌した後、有機層
を炭酸水で洗浄し、乾燥して濃縮する。その後、シリカ
を用いて残渣のクロマトグラフを行ない、DCM/MeOH（90
/10;v/v）混合液で溶出する。所望の生成物1.2gが得ら
れる。
M.p.＝165-166℃ Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−４−ピペリジル）−５
−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２
−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトラン
ス異性体 前述の工程で得られる生成物650mgを、5mlメタノール
中において、ナトリウムメチラート100mgで一晩処理す
る。ドライアイスを加えて溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸
水にとり、DCMで抽出し、さらに抽出物を乾燥させて濃
縮し、その後シリカを用いてクロマトグラフを行なう。
メタノール/DCM（5/95;v/v）混合液は連続して２つの異
性体を溶出する。その後、各々をDCM/イソプロピルエー
テル混合液から再結晶させる。
トランス異性体はこれらの条件下で最も小さい極性を
持ち、 ｍ＝205mg M.p.＝181℃ シス異性体:m＝150mg M.p.＝97℃:0.25Mイソプロピルエーテルを含む。
例15および16 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−［４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル］イ
ンドリン、シス異性体およびトランス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（４−メチル−１−ピペ
リジニル）カルバモイルメチル））アミノベンゾフェノ
ン この化合物は例10-11工程Ａで合成された酸に対する
Ｎ−メチルピペラジンの作用により得られる。
M.p.＝165-167℃ Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−［４−メチル−１−ピペラジニルカルボニ
ル］インドリン、シス異性体およびトランス異性体 前述の工程の化合物を、例12-13記述した方法により
環化する。形成される２種の異性体をアルミナのクロマ
トグラフにより分離する。DCM/AcOEt（75/25;v/v）混合
液は最も小さい極性を持つ生成物、シス異性体を溶出す
る。これをDCM/イソプロピルエーテル混合液から再結晶
させる。
M.p.＝120℃:0.25Mイソプロピルエーテルを含む。
DCM/MeOH混合液は最も大きい極性を持つ化合物を溶出
させ、このトランス異性体はメタノールから再結晶させ
る。
M.p.＝189℃ 例17および18 Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシカルボニルエチル−
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4
−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−
２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトラ
ンス異性体 Ａ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メトキシカルボニルエチ
ル）ブロモアセトアミド イソプロピルアミン90gを、300mlメタノール中の、−
10℃に冷却したメチルアクリレート溶液130gに１滴ずつ
添加する。RTで72時間後、混合液を蒸発させ、次いで残
渣を蒸留する。得られたオイル（168.3g）はメチル ３
−（Ｎ−イソプロピル）アミノプロピオネートである。
B.p.＝15mmHgで73-78℃。
DCM 100ml中の得られた化合物29gを、０℃で、DCM 10
0ml中の20.2gのブロモアセチルブロマイド20.2gと混合
する。RTで12時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を水にと
り、酢酸エチルで抽出し、さらにこの抽出液を乾燥して
濃縮する。得られたオイルは次の工程でそのまま使われ
る。
Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピル−
Ｎ′−メトキシカルボニルエチル）カルバモイルメチ
ル］−アミノベンゾフェノン この化合物は、水素化ナトリウムの存在下で、工程Ａ
で調製された生成物と２′,5−ジクロロ−２−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホンアミド）ベンゾフェノンと
を反応させる、通常の方法によって得られる。
M.p.＝135-137℃（再結晶:DCM/イソプロピルエーテル） Ｃ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メトキシカルボニルエチル
−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびト
ランス異性体 この化合物は、DBUの存在下で工程Ｂで合成された化
合物を環化することにより得られる。シス異性体は、ア
ルミナを用い、DCM/AcOEt（90/10;v/v）混合液で溶出を
行なうクロマトグラフにより分離される。その後、この
生成物をAcOEt/ヘキサン混合液から結晶化する。
M.p.＝153-155℃ トランス異性体は酢酸エチルでアルミナカラムを溶出
することにより得られる。その後、生成物をメタノール
／イソプロピルエーテル混合液から再結晶させる。
M.p.＝182-185℃ 例19および20 Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−ク
ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメ
トキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イ
ンドリンカルボキサミド、シス異性体およびトランス異
性体 この化合物の２種の異性体は例１で記述された方法に
従って合成する。それらはアルミナを用いるクロマトグ
ラフィーにより分離する。DCM/AcOEt（80/20;v/v）混合
液はシス異性体を溶出する。これをDCM/イソプロピルエ
ーテル混合液からイソプロピルエーテル0.25モルを含む
白色粉末の形状で結晶化する。減圧下で加熱することに
より泡に転換する。
シス異性体（例19）のNMRスペクトルは第１図に示さ
れる。
トランス異性体は純粋なAcOEtで溶出される。これをD
CM/イソプロピルエーテルから再結晶する。
M.p.＝176-178℃ トランス異性体（例20）のNMRスペクトルは第２図に
示される。
例21および22 Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−５−クロロ−３
−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフ
ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インドリン
カルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 これらの化合物は例８で記述された方法に従って各々
例19および20で記載した化合物から合成される。
シス異性体:M.p.＝DCM/イソプロピルエーテル/MeOH混合
液から再結晶した後220-222℃ トランス異性体:M.p.＝DCM/イソプロピルエーテル混合
液から再結晶した後222-225℃ 例23および24 Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチル−５−クロロ−３
−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフ
ェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インドリン
カルボキサミド、シス異性体およびトランス異性体 各々の異性体は例21-22で合成された酸の対応する異
性体から得られる。
前述の例で得られた酸のトランス異性体605mgをDCM 1
0mlに溶解し、BOP 435mgおよびDIPEA 260mgを添加す
る。RTで５分後、20％アンモニア水6mlを激しく撹拌し
ながら添加し、この混合液を４時間撹拌しながら放置す
る。炭酸ナトリウム溶液を添加した後、混合液をDCMで
抽出する。有機層を水、硫酸水素ナトリウム溶液、そし
て水で連続的に洗浄し、その後硫酸マグネシウム上で乾
燥させる。蒸発させた後、残渣をシリカゲルを用いてク
ロマトグラフし、AcOEt/MeOH（95/5;v/v）混合液で溶出
する。得られた生成物は０℃でDCM/EtOH混合液から２回
結晶化する。
M.p.＝236℃ トランス異性体（例23）のNMRスペクトルは第３図に
示される。
同様の方法を用いることにより、シス異性体を合成す
る。
所望の化合物をDCM/イソプロピルエーテルから結晶化
する。減圧下において70℃で８時間乾燥した、微小化さ
れた化合物は、0.25モルのイソプロピルエーテルを含
む。
シス異性体（例24）のNMRスペクトルは第４図に示さ
れる。
例25および26 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）カルボニル
インドリン、トランス異性体 この化合物は例11-12、工程Ａに記述したＮ−［２−
（２−クロロフェニルカルボニル）−５−クロロフェニ
ル］−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）グ
リシン酸から調製される。
この反応は、BOPおよびトリエチルアミンの存在下に
おける４−ヒドロキシピペリジンの添加については、例
11-12と同様に行なわれる。その後、得られた生成物をD
BUの存在下で通常の方法に従って環化する。２種の異性
体をアルミナを用いるクロマトグラフィーによって分離
する。DCM/MeOH（99/1;v/v）混合液はシス異性体を溶出
する。
生成物をDCM/ヘキサン/MeOH混合液から結晶化した
後、得られた固体をDCM/ヘキサン中で摩砕して無定型の
粉末を得る。
シス異性体は、388°ＫでのNMRスペクトルによって特
徴付けられる。
1-1.8ppm:m:4H:ピペリジンの３と５位のCH2 2.8-3.65ppm:m:5H:ピペリジンの２と６位のCH2および４
位のCH 3.75ppm:2s:6H:20CH3 4.15ppm:d:1H:ピペリジンのOH 5.45ppm:s:1H:CH（インドリン） 6.1ppm:s:1H:OHインドリン 6.8-7.6pm:m:10H:芳香族のＨ DMSO:2.4ppm DOH:2.75ppm DCM/MeOH（97/3;v/v）混合液はトランス異性体を溶出
し、これはDCM/イソプロピルエーテルから再結晶され
る。
M.p.＝232-234℃ （Ｌ）−プロリン系列の合成：例27、28、29および3
0。
例27および27a ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−［（2S）−（２−メトキシカルボニル）ピロリジ
ノカルボニル）インドリン、（シス異性体：化合物２
種）。
Ａ）メチル（Ｌ）−Ｎ−（ブロモアセチル）プロリネー
ト トリエチルアミン20gおよびDCM 30ml中のブロモアセ
チルブロマイド20gを、DCM 20ml中にメチル（Ｌ）−プ
ロリネート16.7gを含む溶液へ、−５℃に温度を保ちな
がら同時に添加し、この混合液をRTで24時間撹拌する。
水を添加し、混合液をKHSO4溶液、水、重炭酸ナトリウ
ム溶液、そして水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で
乾燥する。蒸発後、オイルが得られ、これを減圧下で乾
燥する。TLCによって純粋にされたこのオイルは、その
まま次の工程で使用される。
Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2S）−（２−メトキシ
カルボニル）ピロリジノカルボニルメチル）］アミノベ
ンゾフェノン ２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホンアミド）ベンゾフェノン4.66gを、アルゴンの
下において、０℃で無水DMF 40mlに溶解して80％水素化
ナトリウム340mgを添加し、30分後に工程Ａで得られた
化合物6.5gを添加する。RTにて４日後、この混合液を水
に注ぎ、AcOEtで抽出し、抽出物を水、生理食塩水で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥して減圧下で蒸
発させる。出発時の臭素化された誘導体の少量を含む固
体が、シリカゲルのクロマトグラフによりDCM/AcOEt（8
5/15;v/v）混合液で溶出される。試料をDCM/イソプロピ
ルエーテルから再結晶する。
ｍ＝1.2g M.p.＝141-142℃ αD 25＝−43.7℃（ｃ＝1;MeOH/THF:8/2;v/v） 分析の計算値 C:54.81 H:4.44 N:4.41 実測値 54.40 4.54 4.55 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−［（2S）−（２−メトキシカルボニル）ピロ
リジノカルボニル］インドリン、（シス異性） 前述の工程で得られた化合物1.1gをDBU 1当量と共に2
4時間塩化メチレン4ml中で加熱する。一部をHPLC分析に
かけると所望の４種の異性体の存在を示す。24時間後、
反応混合液をDCM/AcOEt（90/10;v/v）混合液で予め平衡
化されたアルミナカラム上に注ぎ、DCM/AcOEt（90/10;v
/vないし70/30;v/v）混合液で溶出させる。２種の最も
小さい極性を持つ化合物の混合物510mgが4/1の比率（HP
LCによる測定）で得られる。
１°）冷却下で、DCM/イソプロピルエーテルからの２つ
の連続した結晶化を行なことにより主要な化合物が得ら
れる。
ｍ＝180mg αD 25＝−247℃（ｃ＝0.4;クロロホルム） M.P.＝187-190℃ ２°）アルミナを用い、DCM/AcOEt（85/15;v/v）で溶出
することによって、前述の化合物の結晶化母液のクロマ
トグラフを行なう。前述の化合物を２番目の化合物から
分離し、後者を最少量のDCMで溶解し、最少量のヘキサ
ンを添加することによって沈殿させる。
αD 26＝＋136℃（ｃ＝0.24;クロロホルム） 例28 ２−（（2S）−２−カルボキシピロリジノカルボニ
ル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシインドリン、シス異性体 例27で調製された化合物430mgをメタノール6mlに溶解
し、水1ml中の水素化ナトリウム41mgを加え、この混合
液はRTで24時間撹拌する。この混合液を硫酸水素カリウ
ム溶液数滴でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥する。クロマトグラフィーは、DCM/ペンタン（80/20;
v/v）混合液中で調製されたシリカカラムを用いて行な
う。未反応のエステルが所望の酸を溶出し、これはDCM/
イソプロピルエーテルから再結晶される。
M.p.＝232-234℃ αD 26＝−254℃（ｃ＝0.3;クロロホルム） 例29および29a ２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジノカルボニ
ル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシインドリン、（シス異性体：化合物） 例28で合成された化合物230mgをDCM 5mlに溶解し、DI
PEA 50mg、次いでBOP 165mgを添加して、混合液をRTで
５分間放置する。この混合液を氷浴で冷却してアンモニ
アガス気流を１分間吹き込み、15分後、さらに１分間吹
き込む。２層を得るために、水、続いて多量の酢酸エチ
ルを添加する。その有機溶液を、炭酸ナトリウム溶液、
水、硫酸水素カリウム溶液、水、さらに生理食塩水で洗
浄する。乾燥後、残渣を、シリカを用い、DCM/MeOH（93
/7;v/v）混合液で溶出することによりクロマトグラフィ
ーを行なう。得られた生成物をDCM/イソプロピルエーテ
ル／ヘキサン混合液中で摩砕する。これはイソプロピル
エーテル1/3モルを含む。
αD 26＝−189°（ｃ＝0.23;クロロホルム）。
例29の化合物は他の方法に従って合成することが可能
である。
Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2S−２−カルバモイル
ピロリジノカルボニルメチル）］アミノベンゾフェノン 例10-11、工程Ａで合成された酸33.9gをクロロホルム
300mlに溶解する。塩化チオニル15gを添加し、混合物を
１時間30分間還流する。この混合物を蒸発乾固した後残
渣をDCMに加え、再び蒸発させる。この混合物をDCM 300
mlに溶解し、０℃にして（Ｌ）−プロリンアミド塩酸塩
10.5gを添加し、その後DCM 20ml中のDIPEA 18gを反応混
合物の温度が３℃をこえないようにしてゆっくりと添加
する。RTで一晩の後、反応混合物を重炭酸ナトリウムで
洗浄し（２回）、次いで硫酸水素カリウムで洗浄する
（２回）；反応混合物を乾燥させて濃縮する。得られた
粗生成物を最少量のDCMに溶解し、撹拌しながらイソプ
ロピルエーテル（1.2リットル）を１滴ずつ添加する。
２時間撹拌後、得られた沈殿物を濾過し、次いで60℃で
６時間減圧下で乾燥させる。42gが集められる。
αD 25＝−40.8°（ｃ＝1.007;クロロホルム）。
Ｂ）２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジノカルボ
ニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１
−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド
ロキシインドリン、（シス異性体：化合物２種） 前述の工程で調製された生成物5gをメタノール50mlに
溶解する。この溶液を−10℃に冷却し、DBU 1.35gを添
加して混合液を−10℃にて60時間保つ。化合物が結晶化
する；これを濾過する（シス化合物１）。結晶化液をKH
SO4で中和し、混合液を蒸発乾固する。これを水に加
え、DCMで２回抽出し、抽出物を乾燥させて濃縮する。
得られた粗生成物を、シリカを用い、AcOEt/DCM（28/7
2;v/v）混合液で溶出することによりクロマトグラフを
行なう。混合物を集め、これを最少量の熱メタノールに
溶解する。不溶性物質を濾別した後、濾液を−４℃で一
晩放置し、そしてシス化合物２を結晶化させる。
ｍ＝1.25g αD 25＝−196°（ｃ＝0.351;クロロホルム） NMRスペクトルによる分析は生成物１モル当りMeOHが
１モル存在することを示している。エタノールから生成
物を再結晶化することにより、結晶中の溶媒を除くこと
が可能となる。
M.p.＝154-162℃ αD 25＝−204°（ｃ＝0.3;クロロホルム） αD 25＝−131°（ｃ＝0.27;クロロホルム／メタノール:
8/2:v/v） この化合物は、溶媒を除けば、この例の最初の方法に
よって合成された化合物と同一である。
シス化合物と呼ばれる、上記の工程Ｂ）で結晶化した
化合物は、メタノールから再結晶させる。
M.p.＝190℃ αD＝＋115°（ｃ＝0.3;クロロホルム） 例30 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−［（2S）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジノ
カルボニル］インドリン、シス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチ
ル）ピロリジノカルボニルメチル）］アミノベンゾフェ
ノン この化合物は（Ｌ）−プロリノールと例10-11、工程
Ａで調製された酸とを通常の手順に従って反応させるこ
とによって得られる。
Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−［（2S）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリ
ジノカルボニル］インドリン、シス異性体 前述の工程の化合物1.5gをDCM 2ml中でDBU 380mgの存
在下において環化する。RTにて３日後、DCM 1mlを添加
し、次いで混合液を40℃で一晩中加熱する。３種の主要
な化合物の形成はシリカを用いるTLCによって観察され
る（溶出液はAcOEt）。
最も小さい極性を持つ画分は、DCM/AcOEt（60/40ない
し80/20;v/v）を用いるシリカでのクロマトグラフィー
により溶出する。次いで、アルミナでのクロマトグラフ
ィーをDCM/MeOH（99/1;v/v）で溶出することにより行な
う。得られた画分はTLCの測定からは均一である。この
生成物をDCM/イソプロピルエーテルから３回再結晶させ
る。99％こえるHPLC純度を有する所望の化合物が得られ
る。
ｍ＝155mg M.p.＝194-197℃ αD 25＝−195°（ｃ＝0.2;クロロホルム）。
（Ｄ）−プロリン系列の合成（SYNTHESES）：例31 例31 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−［（2R）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジ
ノカルボニル）］インドリン、シス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2R）−２−（メトキシ
カルボニル）ピロリジノカルボニルメチル）］アミノベ
ンゾフェノン この化合物は例10-11、工程Ａで合成された酸（3g）
から得られ、これに、トリエチルアミン1.15gの存在下
で、DCM 10ml中のメチル （Ｄ）−プロリンネート1.2g
およびBOP 2.8gを添加する。この混合物をRTで１時間放
置した後DCMで希釈し、有機層を炭酸ナトリウムおよび
硫酸水素カリウムで洗浄し、乾燥して濃縮する。粗生成
物を、シリカを用い、DCM/AcOEt（95/5;v/v）混合液で
溶出するクロマトグラフィーにかける。その後、得られ
た生成物をDCM/イソプロピルエーテル混合液から再結晶
させる。
M.p.＝140-141℃ αD 25＝＋28.5°（ｃ＝0.27;クロロホルム） Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−［（2R）−２−（メトキシカルボニル）ピロ
リジノカルボニル］インドリン、シス異性体 前述の化合物1.5gを、DBU 360mgの存在下、DCM 5ml中
で一晩還流する。この混合液をアルミナでクロマトグラ
フする。DCM/AcOEt（95/5;v/v）混合液は最も極性の小
さい画分（ｍ＝300mg）を溶出し、これをDCM/イソプロ
ピルエーテル混合液で２回再結晶させる。
M.p.＝186-188℃ αD 25＝＋245°（ｃ＝0.4;クロロホルム） この化合物は例27に記載した化合物の（Ｄ）−プロリ
ンから得られる鏡像体である。
例32および32a Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−ク
ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−エトキ
シフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インド
リンカルボキサミド、トランス異性体およびシス異性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（４−エトキシフェ
ニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−（メト
キシカルボニルメチル）カルバモイルメチル］アミノベ
ンゾフェノン ２′,5−ジクロロ−２−（４−エトキシフェニルスル
ホンアミド）ベンゾフェノンを、アルゴンの下、DMF 40
mlに溶解し、０℃で80％水素化ナトリウム400mgを添加
する;15分後、メチル Ｎ−（ブロモアセチル）サルコ
シネートを添加する。48時間後、所望の化合物を通常の
方法で抽出し、次いでDCM/AcOEt（90/10;v/v）で溶出を
行なうシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、DC
M/イソプロピルエーテル混合液中で再結晶させる。
M.p.＝158-160℃ Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−
クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−エト
キシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イン
ドリンカルボキサミド、トランス異性体 前述の工程で得られた化合物1gをDCM 4mlに溶解し、R
Tで90分間TBD 312mgで処理する。硫酸水素カリウム溶液
を添加し、DCMを減圧下で蒸発させ、混合液をAcOEtで抽
出し、抽出液を洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。DCM/AcOEt（90/10;v/v）で溶出することによりシリ
カゲルでのクロマトグラフから所望の化合物が得られ
る。
ｍ＝590mg M.p.＝DCM/ヘキサンから再結晶した後168-171℃ Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−５−
クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−エト
キシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−イン
ドリンカルボキサミド、シス異性体 工程Ａで得られた化合物2.96gをメタノール20mlおよ
びTHF 10mlに懸濁する；ナトリウムメチラート100mgを
添加した後、この混合液を冷蔵庫内に７時間放置する。
水を加え、硫酸水素カリウム溶液でこの混合液を中和
し、メタノールの一部を減圧下で蒸発させる。AcOEtで
抽出した後、残渣をアルミナを用いてクロマトグラフ
し、次いでDCM/AcOEt（80/20;v/v）混合液で溶出させ
る。所望の生成物850mgが得られ、これをDCM/イソプロ
ピルエーテル混合液から再結晶させる。
NMRスペクトルは第６図に示される。
上記した方法と類似の方法を用いることによって、こ
の発明による化合物（Ｉ）を合成するための中間体化合
物（IV）が合成される。
合成された化合物（IV）は以下に示す表１に記載され
る。
合成された化合物（Ｉ）は以下に示す表２に記載され
る。
（３）この化合物は旋光によって特徴付られる： αD 25＝−36.8°（ｃ＝0.44;クロロホルム） −例34 分析：計算値 C:55.54 H:4.24 N:3.93 実測値 55.72 4.57 3.83 200MHzでのMNRスペクトル（DNSO:2.5ppm） −例34:第５図 −例38 0.7-1.1ppm:m:6H:2CH3（Et） ２−4ppm:m:17H:2CH2（Et）、2CH 2 -N、 N-CH3、2OCH 3 5.2-5.7ppm:3s:1H:H（インドリン） 6.2-8.2ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例39 0.3-1.2ppm:m:3H:CH3（Et） 1.5-4.3ppm:m:15H:CH 2 -CO、CH2（Et）、 CH2-N、2OCH 3 、CO2CH3 5.2-5.6ppm:3s:1H:H（インドリン） 6.2-8.2ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例40 0.8-1.1ppm:m:3H:CH3（Et） 2.2-3.9ppm:m:15H:CH2CO、CH2（Et）、 CH2N、CO2CH3、2OCH3 5.3-5.7ppm:2s:H:H（インドリン） 6.6-8.2ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例63 0.4-1ppm:スプリットt:3H:CH2-CH2-CH 3 5ppm:m:2H:CH2-CH 2 -CH3 2.5-4.4ppm:m:13H:CH 2 -CH2-CH3、 NCH 2 COOCH 3 、2OCH 3 5.2-5.8ppm:bs:1H:H（インドリン） 6.5-8.3ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例66 ０ないし1.5ppm:m:3H:CH2-CH 3 2.3-5.8ppm:m:14H:CH 2 -CH3、NCH 2 COOCH 3 、 2OCH 3 、Ｈ（インドリン） 6.1-8.3ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例75 1.95ppm:bs:2H:NH2 2.7ないし5.3ppm:m:12H:2OCH3、2NCH2、 Ｈ（インドリン）、CHNH 2 ６ないし8.3ppm:m:11H:OH＋芳香族 −例76a αD 25＝＋102（ｃ＝0.35;クロロホルム） −例76b αD 25＝−158（ｃ＝0.2;クロロホルム） 表２に記載したこの発明による幾つかの化合物は、こ
の発明による他の化合物の合成に有用である。例えば、
化合物41はメタノールMeOH/H2O中で塩基性媒質で処理す
ることによって化合物39から得られた。化合物49はDIPE
AおよびBOPの存在下、アンモニア水で処理することによ
って化合物41から合成された。
例77 Ｎ−エチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ
−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキ
シフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−インド
リンカルボキサミド、（シス異性体） 500mgの化合物49をアセトニトリル10mlおよび水10ml
に溶解し、ピリジン252mgおよびビス（トリフルオロア
セトキシ）ヨードベンゼン380mgを添加する。２時間撹
拌後、この混合液を塩酸溶液に加え、エーテルで抽出
し、希水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、DCMで抽出
し、抽出液を乾燥して濃縮する。オイルが得られ、その
後所望の生成物をエーテルから結晶化させる。
ｍ＝150mg M.p.＝164℃ 例78 Ｎ−エチル−Ｎ−［（1S）−１−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−
３−ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、（シ
ス異性体） Ａ）Ｎ−［２−（２−クロロフェニルカルボニル）−５
−クロロフェニル］−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル
スルホニル）グリシン酸クロライド 例10-11、工程Ａ）で合成された酸11gおよび塩化チオ
ニル5gを10mlのクロロホルム中に含む混合物を、60℃で
１時間加熱する。この混合物を放置してRTに戻し、減圧
下で濃縮して残渣をDCMに加える（２回）。黄色いオイ
ルが得られ、これを次に行われる工程にそのまま使用す
る。
IR:1800cm-1（Ｃ＝０） Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ′−エチル−Ｎ′−
（（1S）−１−（エトキシカルボニルエチル）エトキシ
カルバモイルメチル）］アミノベンゾフェノン この化合物の合成は、J.Org.Chem.,1985,50,945-950
に従って行われた。
Boc基を取り除くために、（Ｌ）−Boc（N-Et）AlaOEt
5.15gを、０℃でTFA 10mlで処理する。この混合液を減
圧下で濃縮し、DCM 20mlに加えて−78℃に冷却し、２当
量のTFAおよび前述の工程で合成され、DCMに溶解された
酸塩化物を添加する。RTにて18時間後、混合液をDCMで
抽出し、抽出液を水で洗浄した後、DCM/AcOEt（90/10;v
/v）混合液で溶出することによってシリカでクロマトグ
ラフする。所望の生成物をイソプロピルエーテルから結
晶化させる。
M.p.＝112℃ ｍ＝8g Ｃ）Ｎ−エチル−Ｎ−［（1S）−１−（エトキシカルボ
ニル）エチル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−
３−ヒドロキシ−２−インドリンカルボキサミド、（シ
ス異性体） 前述の工程で得られた化合物を、DBU 1.46gの存在
下、THF 10mlおよびエタノール20ml中においてRTで18時
間撹拌する。この混合液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM
にとり、水で洗浄し、濃縮し、生成物をAcOEt/DCM（10/
90;v/v）で溶出することによりアルミナでクロマトグラ
フを行なう。
NMR 0-0.9ppm:スプリット d:3H:CH-CH 3 0.9-1.7ppm:m:6H:2CH3（エチル） 2.6ないし5.8ppm:m:12H:2OCHH 3 、NCH 2 、 OCH 2 、NCH、COCH 6.1ないし8.3ppm:m:11H:OH-10H芳香族 例79および80 N,N−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］−５
−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２
−インドリンカルボキサミド、シス異性体およびトラン
ス異性体 Ａ）N,N−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］ベ
ンジルアミン J.Am.Chem.Soc.、1950、72、3298に従って合成。
200mlのエタノール中のベンジルアミン107gを氷浴で
冷却し、250mlのエタノール中のメチルアクリレート17
2.2gをゆっくりと添加する。RTで13日後、減圧下で溶媒
を蒸発させ、オイル状の残渣の一部を蒸留する。
B.p.＝0.6mmHgで135-140℃ ｍ＝30g IR:1730cm-1 Ｂ）N,N−（２−ジメトキシカルボニル）エチル］アミ
ン メタノール500mlに入れられた前述の工程で得られた
アミン27.9gを、3gの５％パラジウム付着チャーコール
と混合し、水素圧下で１時間処理する。この混合物をCe
lite（登録商標）で濾過し、メタノールで濯ぎ、溶媒を
減圧下で蒸発させる；残留するオイルは次の工程でその
まま使いる。
Ｃ）N,N−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］ブ
ロモアセトアミド 前述の工程で合成されたアミン14.3g、DCM 100mlおよ
びTEA 10.6mlを含む混合液を氷浴で冷却する;15.3gのブ
ロモアセチル臭化物を１滴ずつ加え、次いでこの混合液
をRTで48時間撹拌しながら放置する。この混合液をDCM
で抽出し、抽出液を水で洗浄した後、DCM/MeOH（97/3;v
/v）混合液で溶出することによりシリカでクロマトグラ
フィーを行なう。所望の生成物はオイルの形態で得られ
る。
ｍ＝15.9g IR:1650cm-1および1730cm-1 Ｄ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−［Ｎ′,N−ジ（２−（メト
キシカルボニル）エチル）カルバモイルメチル］］アミ
ノベンゾフェノン 14.3gの２′,5−ジクロロ−２−（3,4−ジメトキシフ
ェニルスルホンアミド）ベンゾフェノンを180mlのDMFに
加え、水素化ナトリウム1.1gを少しずつ添加する。RTで
１時間撹拌した後混合液を氷浴で冷却し、前述の工程で
合成された生成物14.3gを添加し、この混合液をRTで72
時間撹拌しながら放置する。この混合液をDCMで抽出
し、抽出液を水で洗浄した後、DCM/AcOEt（93/7;v/v）
混合液で溶出することによりシリカでクロマトグラフを
行なう。
ｍ＝28.4g M.p.＝130℃ Ｅ）N,N−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］−
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4
−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−
２−インドリンカルボキサミド、シス異性体 前述の工程で合成された化合物12gおよびナトリウム
メチラート0.930gをメタノール150ml中で０℃にて混合
し、この混合液をRTで一晩中撹拌しながら放置する。こ
の反応混合液を５％KHSO4を添加することにより中和
し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をDCM/AcOE
t（8/2;v/v）混合液で溶出することによりアルミナでク
ロマトグラフィーを行なう。所望の化合物2.4gを回収
し、これをメタノールから結晶化させる。
M.p.＝175℃ Ｆ）N.N−ジ［２−（メトキシカルボニル）エチル］−
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4
−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−
２−インドリンカルボキサミド、トランス異性体 前述の工程のクロマトグラフを続け、溶出をDCM/MeOH
（9.5/0.5;v/v）混合液で行なう。トランス異性体1.82g
が得られ、これをイソプロピルエーテルから結晶化させ
る。
M.p.＝85℃ 例81、82および83 ２−（（2R）−２−カルバモイルチアゾリジノカルボ
ニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１
−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド
ロキシインドリン、（シス異性体：化合物２種およびト
ランス異性体） Ａ）（Ｌ）−４−チアゾリジンカルボキサミド この化合物は、J.Med.Chem.、1981、24、629に従って
合成される。
Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2R）−２−カルバモイ
ルチアゾリジノカルボニルメチル）］−アミノベンゾフ
ェノン この化合物は、例10-11、工程Ａ）で合成された酸か
ら通常の方法によって得られる。
M.p.＝エーテルから結晶化した後125℃ Ｃ）２−（（2R）−２−カルバモイルチアゾリジノカル
ボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−
１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒ
ドロキシインドリン 工程Ｂ）で得られた生成物4.3gを、DBU 1gの存在下、
MeOH 90ml中においてRTで環化させる。この混合物を濃
縮し、残渣を水およびDCMに加えて層を分離させ、有機
層をKHSO4で洗浄し、次いで乾燥させて濃縮する。この
残渣をDCM/MeOH（97/3;v/v）で溶出することによってア
ルミナでクロマトグラフする。化合物がシス体として得
られる（２つのジアステレオ異性体の混合物）:1.5g、
その後トランス体として得られる（２つのジアステレオ
異性体の混合物）:m＝1g。
ａ）シス画分は、シス化合物１を得るために、MeOH/DCM
から結晶化させる。
M.p.＝イソプロピルエーテルから再結晶させた後176℃ αD＝＋57（ｃ＝0.1;クロロホルム） ｂ）前述の化合物の結晶化液をAcOEt/DCM（30/70;v/v）
で溶出することによってシリカでクロマトグラフする。
得られたシス化合物２をエーテルから再結晶させる。
M.p.＝205℃ αD＝−185℃（ｃ＝0.3;クロロホルム） ｃ）トランス画分（２つのジアステレオ異性体の混合
物）はイソプロピルエーテルから再結晶させる。
M.p.＝170℃ 例84,85,86および86a ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−［（2S）−２−（N,N−ジメチルチオカルバモイ
ル）ピロリジノカルボニル］インドリン、シス異性体
（化合物２種）、（トランス異性：化合物２種） Ａ）（Ｌ）−（Ｎ′−Boc）−Ｎ′,N−ジメチルプロリ
ンチオアミド この化合物は、J.Med.Chem.、1989、2178に従って合
成される。
（Ｎ′−Boc）−N,N−ジメチルプロリンアミド2.36g
を、ラウェッソン（Lawesson′ｓ）試薬2.3gの存在下、
無水トルエン中で、アルゴンの下80℃にて４時間加熱す
る。24時間後、溶媒を蒸発させ、イソプロパノールを添
加する。形成された沈殿物を分離し、イソプロパノール
を蒸発させて、残渣をヘキサン/AcOEt（30/70;v/v）で
溶出することによってシリカでクロマトグラフする。得
られた生成物は冷却しながらDCM/イソプロピルエーテル
（30/70;v/v）から再結晶させる。
M.p.＝62℃ Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2S）−２−（Ｎ′,N′
−ジメチルチオカルバモイル）ピロリジノカルボニルメ
チル）］アミノベンゾフェノン 前述の工程で合成された生成物3gをDCM 10mlに溶解
し、TFA 10mlで０℃にて２時間処理する。この混合物を
蒸発乾固し、次いでDCM 20mlおよび例10-11、工程Ａ）
で合成された酸6.1gを０℃にて添加し、DIPEA 3gで混合
液を中和する。BOP 5.15gをDCM 30mlに溶解し、この溶
液を０℃にて30分かけて前述の溶液に加える;DIPEAを添
加することによってpHを中性に維持し、この混合液を０
℃にて３時間撹拌しながら放置する。RTで一晩の後、混
合液を通常の方法で抽出し、次いでDCM/AcOEt（85/15;v
/v）で溶出することによってシリカでクロマトグラフを
行なう。得られた生成物はイソプロピルエーテルから再
結晶させる。
M.p.＝182-185℃ αD＝−72℃（ｃ＝0.32;クロロホルム） Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロ
キシ−２−［（2S）−２−（N,N−ジメチルチオカルバ
モイル）ピロリジノカルボニル］インドリン（シス異
性：化合物２種、およびトランス異性：化合物２種）。
前述の工程で得られた化合物3.8gをDCM 15mlに溶解
し、この混合液をDBU 850mgの存在下において還流温度
で36時間加熱する。形成された異なる異性体はシリカで
連続的にクロマトグラフすることにより分離する。
ａ）DCM/AcOEt（85/15;v/v）を用いて、まず、所望の化
合物を２種のシスジアステレオ異性体の混合物の形で溶
出させる。最も溶解性の小さいジアステレオ異性体をDC
M/イソプロピルエーテル／メタノール混合液から２回結
晶化し、次いで最少量のDMFから60℃で再結晶し、２倍
容のエタノールを添加する。
M.p.＝270℃ αD＝−278℃（ｃ＝1;クロロホルム） ｂ）前述の混合液の結晶化液を回収し、DCM/イソプロピ
ルエーテル混合液から２番目のシスジアステレオ異性体
を結晶化する。
M.p.＝249-251℃ αD＝＋42℃（ｃ＝0.22;クロロホルム） ｃ）最後に溶出されたクロマトグラフィー画分を、画分
ａ）および画分ｂ）の結晶化母液と同様に合わせ、ヘキ
サン/AcOEt（20/80;v/v）で溶出することによってシリ
カで再びクロマトグラフする。最初に単離される画分
は、DCM/イソプロピルエーテル混合液から３回再結晶さ
れ、不溶性物質は各々の再結晶の間に濾紙上で除かれ
る。これによりトランス異性体が得られる。
M.p＝191-193 αD＝＋74.5℃（ｃ＝0.2;クロロホルム） ｄ）２番目の画分はトランス異性体２を含んでおり、こ
れはDCM/イソプロピルエーテル混合液から再結晶され、
イソプロピルエーテル1/3モルを含んで結晶化する。
M.p.＝170℃ αD＝−266℃（ｃ＝0.14;クロロホルム） 例87、88および89 ２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジノカルボニ
ル）−５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシイン
ドリン、（シス異性体：化合物２種、トランス異性体） Ａ）５−クロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニ
ルスルホニル）アミノ］シクロヘキシルフェノン ピリジン340ml中、35.6gの２−アミノ−５−クロロシ
クロヘキシルフェノンおよび39.5gの3,4−ジメトキシフ
ェニルスルホニルクロライドの溶液を撹拌しながらRTで
24時間放置する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を
水および酸溶液（0.5N HCl）で洗浄する。所望の生成物
をエタノールから結晶させる。
M.p.＝135℃ ｍ＝56.1g Ｂ）２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｎ
−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）アミノ］−
５−クロロシクロヘキシルフェノン 前述の工程で調製した化合物52.6g（DMF 520ml中）に
水素化ナトリウム3.2gを添加し、この混合物を撹拌しな
がらRTで１時間放置する。氷浴中で冷却した後、ベンジ
ルオキシカルボニルメチルブロマイド21mlを滴下により
添加し、この混合物を撹拌しながらRTで24時間放置す
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中にとる。これ
をDCMで抽出し、抽出物を水で洗浄する；得られる生成
物は次の工程でそのまま用いる。
Ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロヘキシルカルボニ
ル）フェニル）−Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニルスル
ホニル）グリシン 前述の工程で得られた化合物を、５％パラジウム付着
チャコール3.9gと一緒に、水素ガス（１気圧）下で酢酸
700ml中に加える。反応の最後で、Celite（登録商標）
でパラジウムを濾過し、熱酢酸ですすぐ；溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣を水にとる。これをDCMで抽出し、抽
出物を水、次いで濃NaHCO3で洗浄する。得られた残渣
を、DCM/MeOH（97/3;v/v）混合液で溶出することにより
シリカでクロマトグラフィーを行なう。所望の生成物を
エタノールから結晶させる。
M.p.＝160℃ ｍ＝22.4g Ｄ）５−クロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニ
ルスルホニル）−Ｎ−（（2S）−２−カルバモイルピロ
リジノカルボニルメチル）］−アミノシクロヘキシルフ
ェノン DCM 75ml中、前述の工程で調製した酸9.92g、（Ｌ）
−プロリンアミド塩酸塩3gおよびDIPEA 3.5mlを含有す
る混合液を０℃に冷却する。DCM溶液としてのBOP 8.84g
を添加し、DIPEAを添加することによりpHを７に保つ。
この混合液をRTで24時間撹拌しながら放置する。この混
合液をDCMで抽出し、抽出物を飽和NaHCO3溶液、生理食
塩水、５％KHSO4溶液および再び生理食塩水で洗浄す
る。この生成物を、DCM/MeOH（96/4、v/v）混合液で溶
出させることによりシリカでクロマトグラフィーを行な
う。所望の生成物をイソプロピルエーテル中で凝固させ
る。
M.p.＝110℃ ｍ＝7.3g αD＝−53.9℃（ｃ＝1;クロロホルム） Ｅ）２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジノカルボ
ニル）−５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−（3,4
−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシイ
ンドリン、シス異性体（化合物２種）、トランス異性体 前述の工程で調製した化合物5.9gおよびDBU 1.67g
を、０℃で48時間撹拌しながらメタノール60mlに加え
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、混合物を抽出
した後抽出物を５％KHSO4で洗浄する。この生成物をDCM
/MeOH（98/2;v/v）で溶出させることによりアルミナで
クロマトグラフィーを行なう。
ａ）最も極性の小さい画分は２種のシス異性体を含んで
いる。この画分をメタノールから再結晶させる。このよ
うにして得られる第１の化合物（シス１）をHPLCで精製
する。
M.p.＝185℃ 母液をMeOHから再結晶させることにより第２の化合物
（シス２）が得られる。HPLC純度:75％（25％のシス１
を含む）。
M.p.＝132℃ ｂ）最も極性の大きい画分は、メタノールからの再結晶
により得られる、明らかに単一の化合物の形態のトラン
ス異性体を含んでいる。
M.p.＝240℃ αD＝−55.1℃（ｃ＝1;クロロホルム） 例89a ２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジノカルボニ
ル）−５−クロロ−３−シクロヘキシル−１−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシイン
ドリン、シス異性体（化合物２種）、トランス異性体 例87、88および89に記述されるものと同様の手順を用
いることにより、（Ｄ）−プロリン系列の類似化合物を
調製する。
DCM/MeOH混合液から結晶化された後に得られる化合物
はトランス配置を有する。
M.p.＝238℃ αD＝＋164℃（ｃ＝0.245;クロロホルム／メタノール、
8.2、v/v） この化合物のNMRスペクトルと前述の例の工程Ｅの
ｂ）に記載の化合物のNMRスペクトルとは同一である。
例90 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,
4−ジメトキシフェニルスルホニル）−２−［（2S）−
２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ピロリジノカルボ
ニル］−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 例28において調製される化合物920mgを、BOP 371mgを
含有するDCM 20mlに、15分間撹拌しながら加え、モノメ
チルアミン気流を10分間注入し、さらに30分間撹拌を続
ける。この混合液を水に加え、相を分離し、有機相を硫
酸水素カリウムおよび炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せて濃縮する。DCM/メタノール（97.5/2.5;v/v）で溶出
させることにより、シリカで残渣のクロマトグラフィー
を行なう。イソプロピルエーテル/DCM混合液から結晶化
する、所望の生成物を収集する。
ｍ＝750mg M.p.＝158℃ αD＝−216℃（ｃ＝0.3;クロロホルム） 前述の例（例27ないし31および90）と同様に操作し、
（Ｌ）−プロリン（他に示される場合には除く）の誘導
体を用いることにより、この発明による化合物（Ｉ）を
合成するための他の中間化合物（IV）が調製された。
調製される化合物（IV）を下記表３に記載する。
調製される化合物（Ｉ）を下記表４に記載する。
*：例92:他の実測旋光： αD 25＝−39.5°（ｃ＝0.17;CHCl3/MeOH:8/2:v/v） 例107の化合物は、例106の化合物の鏡像体である。
例108の化合物は、例28の化合物から、DMF中において
ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、かつDIPEAの存
在下において試薬BOPを用いて活性化することにより調
製された。
上記表４に記載されている、この発明による化合物の
幾つかは、他の化合物の調製に有用である。例えば、例
99の化合物は例101の化合物、次いで例103の化合物、そ
して最終的には例104の化合物を得ることを可能とす
る。
例109 ２−（（2S,4S）−４−アジド−２−（メトキシカル
ボニル）ピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３−
（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェ
ニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異
性体 Ａ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2S,4R）−４−ヒドロ
キシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニ
ルメチル）］アミノベンゾフェノン 例10-11、工程Ａ）において調製される酸15gおよびメ
チル（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリネート塩酸塩6.2
5gを、DMC 150ml中で、DIPEA 7.4gの存在下において、
０℃に加熱する。DCM 30ml中、BOP 12.7gの溶液を30分
にわたって滴下により添加し、溶液を中和するに必要な
量のDIPEAを添加する。RTで一晩の後、この混合物を通
常の方法で抽出し、DCM/AcOEt（60/40;v/v）混合液で抽
出させることによりシリカでクロマトグラフィーを行な
う。所望の生成物をDCM/エーテル／イソプロピルエーテ
ル混合液から結晶化させる。
M.p.＝128-131℃ αD＝＋8.5°（ｃ＝0.38;クロロホルム） Ｂ）２′,5−ジクロロ−２−［Ｎ−（3,4−ジメトキシ
フェニルスルホニル）−Ｎ−（（2S,4R）−４−メシル
オキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボ
ニルメチル）］アミノベンゾフェノン 前述の工程で得られる化合物2gを０℃でDCM 10mlに溶
解する。トリエチルアミン550mg、次いでメタンスルホ
ニルクロライド550mgを添加し、この混合物を０℃に20
時間に放置する。水を添加し、有機層を0.5N希塩酸、
水、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させて蒸発させる。得られたオイルは次の
工程にそのまま用いる。
Ｃ）２−［Ｎ−（（2S,4S）−４−アジド−２−（メト
キシカルボニル）ピロリジノカルボニルメチル）−Ｎ−
（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）］アミノ−
２′,5−ジクロロベンゾフェノン 前述の工程で調製される生成物11gを、DMSO 60ml中
で、ナトリウムアジド2.7gの存在下において、80-90℃
に18時間加熱する。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させて、ペンタン
/AcOEt（50/50;v/v）混合液で溶出させることによりシ
リカでクロマトグラフィーを行なう。オイル（10g）を
得る。
αD＝−25.5℃（ｃ＝0.39;クロロホルム、Ｔ＝26℃） Ｄ）２−（（2S,4S）−４−アジド−２−（メトキシカ
ルボニル）ピロリジノカルボニル）−５−クロロ−３−
（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェ
ニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異
性体 前述の工程で得られる生成物3.38gを、DBUの存在下に
おいて、通常の条件の下で環化させる。DCM/イソプロピ
ルエーテルから再結晶される所望の生成物が得られる。
ｍ＝755mg M.p.200-202℃ αD＝−176°（ｃ＝0.21;クロロホルム、Ｔ＝26℃） 例110 ２−［（2S,4S）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（メトキシカルボニル）
ピロリジノカルボニル］−５−クロロ−３−（２−クロ
ロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホ
ニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 Ａ）（Ｎ−Boc）−４−ヒドロキシプロリンのメチルエ
ステル 出発物質は（2S,4R）−４−ヒドロキシプロリンのメ
チルエステルの塩酸塩である。
この化合物19gをTHF 100mlに懸濁させ、(Boc)2の22.9
gを添加した後、混合物を０℃に冷却する。THF 25ml
中、21.2gのトリエチルアミンを滴下により添加し、次
いで混合液を０℃で12時間、および60℃で４時間撹拌す
る。水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、硫酸水素カリウム溶液（４回）、水、次いで整理
食塩水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、少量の(Boc)2Oを
含有するオイル（21.6g）を単離する。
Ｂ）（2S,4R）−（Ｎ−Boc）−４−メシルオキシプロリ
ンのメチルエステル 前述の工程で調製される生成物22.9gの溶液（DCM 250
ml中）を０℃に冷却する。メシルクロライド22.9g（DCM
10ml中）を滴下により添加した後、トリエチルアミン
9.4g（DCM 100ml中）を滴下により添加し、混合液を一
晩放置してRTに戻す。この混合液を蒸発させて乾燥さ
せ、水を添加し、混合液をAcOEtで抽出し、有機層を水
および生理食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。第２の蒸発の後オイルが得られ、これは次の工程
でそのまま用いられる。
Ｃ）（2S,4S）−（N-Boc）−４−アジドプロリンのメチ
ルエチル この化合物は、工程Ｂで得られる化合物から調製され
る。（N-Boc）−４−メシルオキシプロリンのメチルエ
ステル15.2gをDMSO 70mlに溶解し、この溶液をナトリウ
ムアジド3.05gの存在下において90℃に５時間加熱す
る。この混合物を冷却し、水を添加し、混合物をAcOEt
で抽出し、有機層を水および生理食塩水で洗浄してMgSO
4で乾燥させる。得られたオイルをAcOEt/ヘキサン（40/
60;v/v）混合液で溶出させるシリカを用いたクロマトグ
ラフィーにより精製する。
αD＝−37.8°（ｃ＝3;クロロホルム） lit.αD＝−36.6°（ｃ＝2.8;クロロホルム） D.J.Abraham et al.,J.Med.Chem.,1983,549,26 Ｄ）（2S,4S）−（N-Boc）−４−アミノプロリンのメチ
ルエステル 工程Ｃで得られる化合物8.45gをメタノール100mlに溶
解し、10％Pd/C 500mgを添加して、40℃で18時間混合物
の水素化を行なう。触媒を濾別し、メタノールの半分を
蒸発させ、0.5N HCl 100mlを添加し、その後残りのメタ
ノールを蒸発させ、AcOEtで未反応の出発物質を抽出す
る。水相を炭酸ナトリウムで処理し、所望の生成物（ｍ
＝4.35g）を含有する画分をAcOEtで抽出する。
Ｅ）（2S,4S）−（N-Boc）−４−（Ｎ′−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）プロリンのメチルエステル 前述の工程で得られる粗生成物を、０℃でエーテル15
mlおよびDCM 15mlに溶解する。DIPEA 2.3g、次いでDCM
5ml中、3.03gのベンジルクロライドを、０℃で70分にわ
たって添加する。３時間後、減圧下においてRTで溶媒を
蒸発させる；水および酢酸エチルを加え、有機相を、硫
酸水素カリウム溶液（３回）、水（３回）、炭酸ナトリ
ウム溶液（３回）、水（３回）および生理食塩水で続け
て洗浄する。所望の生成物を得るために、この生成物
を、ヘキサン/AcOEt（40/60;v/v）混合液で溶出させる
ことによるシリカでのクロマトグラフィーにかける。
αD＝−16.4°（ｃ＝0.3;クロロホルム） Ｆ）（2S,4S）−（N-Boc）−４−（Ｎ′−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ′−メチル）アミノプロリンのメチル
エステル 前述の工程で得られる化合物2gを、０℃で、アルゴン
ガスの下、臭化メチル2.25gの存在下において、DMF 20m
lに溶解する。80％水素化ナトリウム170mgを少しずつ添
加した後、混合物を０℃で90分間撹拌する。この混合物
を水および酢酸エチルで抽出する；有機層を水、次いで
生理食塩水で洗浄する。ヘキサン/AcOEt（50/50;v/v）
混合液で溶出することにより、シリカで生成物のクロマ
トグラフィーを行なう。所望の生成物1.55gが得られ
る。
αD＝−38.8°（ｃ＝0.38;クロロホルム） Ｇ）２′,5−ジクロロ−２−［（2S,4S）−Ｎ−（3,4−
ジメトキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（Ｎ′−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ′−メチル）アミノ−２
−（メトキシカルボニル）ピロリジノカルボニルメチ
ル）］−アミノベンゾフェノン この生成物は、通常の方法により得られる。
αD＝−22.4°（ｃ＝0.37;クロロホルム） Ｈ）２−［（2S,4S）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（メトキシカルボニ
ル）ピロリジノカルボニル］−５−クロロ−３−（２−
クロロフェニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルス
ルホニル）−３−ヒドロキシインドリン、シス異性体 この生成物は、DBUの存在下において、通常の方法に
従って環化することによって得られる。形成される結晶
は、DCM/イソプロピルエーテルから結晶化される。
M.p.＝129℃ αD＝−129°（ｃ＝0.321;クロロホルム） HPLCによる異性体の純度は99％である。
例109および110で調製される化合物は、下記表５に記
載される。この発明による化合物の調製に用いられる。
例112の化合物は、下記表６に記載される例115および
116の化合物を続けて調製することを可能にし、例114の
化合物は、例116aの化合物を調製することを可能にす
る。
例116aの化合物は、例114の化合物の変換により、ま
たは、その調製が以下の通りに行なわれる、（2S,4S）
−（N-Boc）−４−（ジメチルアミノ）プロリンアミド
からのいずれかで調製することができる。
１）メチル（2S,4S）−（N-Boc）−４−アミノプロリネ
ートは、T.R.Webl in J.Org.Chem.、1991、56、3009に
従い、メチル（2S,4S）−４−アジドプロリネートから
調製される。
２）メチル（2S,4S）−（N-Boc）−４−（ジメチルアミ
ノ）プロリネート １）で調製した化合物4gをアセトニトリル50mlに溶解
し、30％ホルマリン12.8mlを添加した後、５分にわたっ
てナトリウムシアノボロハイドライド3gを添加する。反
応体を２時間接触させた後、酢酸を添加して溶液のpHを
６とする。３時間後、アセトニトリルを蒸発させ、水、
炭酸カリウムおよび固体塩化ナトリウムを添加して、こ
の混合物を４倍容の酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸
発させ、残渣を1N塩酸に溶解してAcOEtを用いて抽出を
行なう。水相に固体炭酸ナトリウム、次いで固体塩化ナ
トリウムを添加し、AcOEtを用いて抽出を行なう。蒸発
後、DCM/MeOH（95/5;v/v）混合液で溶出させることによ
りシリカゲルで残渣のクロマトグラフィーを行ない、凝
固したオイルを単離する。
ｍ＝2.1g IR（DCM）：1755cm-1、1695cm-1 ３）２）で調製したエステル534mgをMeOH 4mlに溶解
し、水1ml中の水素化ナトリウム（116mg）を用いて、RT
で１時間処理する。この混合液を、0.5N塩酸を用いてpH
3.5まで酸性化し、蒸発させて乾燥させる。ベンゼンの
存在下において残渣の共沸乾燥を行ない（５回）、次い
で減圧下で８時間残渣を乾燥させる。その後、DMF 2ml
およびDCM 3mlを添加し、この混合物を０℃に冷却す
る。BOP 865mgおよびDIPEAを添加して反応混合物を中和
する。15分後、アンモニアガス流を30分間、２回通して
泡立てる。RTで２時間後、DCMを蒸発させ、炭酸水およ
び塩化ナトリウムを添加し、この混合物を４倍容のAcOE
tで抽出する。蒸発後、シリカを用いて残渣のクロマト
グラフィーを行なう。混合液（DCM/MeOH/NH4OH;84.5/15
/0.5;v/v/v）が固体（ｍ＝185mg）を溶出し、これはDCM
/イソプロピルエーテル混合液から再結晶される。
M.p.＝183-186℃ αD 25＝−63.1（ｃ＝0.24;クロロホルム） 例117 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｎ−エチル−３−
（２−クロロフェニル）−５−クロロ−１−（3,4−ジ
メトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ−２−
インドリンカルボキサミド、シス異性体の脱カルボキシ
ル化 例41で調製した化合物630mgをアルゴン雰囲気下でTHF
20mlの溶液に加え、その後、−15℃でＮ−メチルモル
ホリン101mgおよびイソブチルクロロホルメート118mgを
添加する。５分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−２−ピ
リジンチオン127mgおよびTEA 101mgを添加し、この混合
物を撹拌しながら、−15℃に15分間保ち、次いでtert−
ブチルメルカプタン900mgを添加し、混合物を放置してR
Tに戻す。その後、この反応混合物をタングステン・フ
ィラメント・ランプ（150ワット）で１時間30分環照射
する。この混合物を濃縮し、水にとり、DCMで抽出し、
抽出物を乾燥させて濃縮する。DCM/AcOEt（95/5;v/v）
を用いて溶出させることによりシリカで残渣のクロマト
グラフィーを行なう。所望の生成物を得る。
ｍ＝300mg M.p.＝215℃ この化合物は、欧州特許出願EP 469984に記載される
例125の化合物に類似する。これは、出発物質と同様
に、インドリンの2,3結合の周りにシス配置を有してい
る。
例118 ２−（（2R）−２−（カルボキシメチル）ピロリジノ
カルボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−
３−ヒドロキシインドリン、シス異性体の脱カルボキシ
ル化 例102に記載の化合物から、前述の例と同様に操作を
行なう。
得られる生成物は、DCM/イソプロピルエーテル混合物
から再結晶させる。
M.p.＝215-220℃ αD＝−214.5°（ｃ＝0.2;クロロホルム） この化合物は、２−（（2S）−２−メチルピロリジノ
カルボニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（3,4−ジメトキシフェニルスルホニル）−
３−ヒドロキシインドリン、シス異性体である。
例119 ２−（２−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−
クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジ
メトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインド
リン、シス異性体の脱カルボキシル化 例28で調製した化合物を出発物質として用い、前述の
例と同様に操作を行なう。得られた生成物は、イソプロ
ピルエーテル/DCM混合物から再結晶させる。
M.p.＝263℃ αD＝−201.5°（ｃ＝0.2;クロロホルム） この化合物は、２−ピロリジノカルボニル−５−クロ
ロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（3,4−ジメト
キシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリ
ン、シス異性体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＢ 31/535 ＡＡＮ 31/535 ＡＡＮ 31/54 ＡＢＮ 31/54 ＡＢＮ 31/55 ＡＡＭ 31/55 ＡＡＭ Ｃ０７Ｃ 311/08 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/08 317/30 7419−4Ｈ 317/30 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ (72)発明者 セラデイユ−レガル、クローディン フランス国、31750−エスカルケン、ア ブニュ・デ・トルバドゥール 45 (72)発明者 ニサト、ディノ フランス国、34680−サン・ジョルジ ュ・ドルケ、リュ・ド・テレ・ルージュ ２ (72)発明者 トネール、ベルナール フランス国、34570 バイユアウケ、ロ ティスマン・ル・バローン・ニュメロ ３ (56)参考文献 米国特許3838167（ＵＳ，Ａ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式で表わされる化合物並びにそれらの
    可能な塩。 ここで、 − R1はハロゲン原子、C1-C4アルキル、ヒドロキシ
    ル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、
    トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基； − R2はC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7
    シクロアルケン、または非置換の、もしくはC1-C4アル
    キル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル基もしくはアミノ基で一置換もしくは多重置換された
    フェニルであり、あるいはR2は非置換の、またはトリフ
    ルオロメチル基で一置換された、またはC1-C4アルキル
    もしくはハロゲンで一置換もしくは多重置換されたニト
    ロフェニル； − R3は水素原子； − R4は式CONR6R7で表わされるカルバモイル基； − R5はC1-C4アルキル;1−ナフチル;2−ナフチル;5−
    ジメチルアミノ−１−ナフチル；非置換の、またはハロ
    ゲン原子、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル基、遊
    離または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されたア
    ミノ基、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケ
    ノキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキシ
    基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C1
    -C4アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは２
    のC1-C4アルキルで置換されたカルバモイル基またはC1-
    C4アルキルアミド基から選択される１以上の置換基で置
    換されたフェニルであり、あるいはR5は非置換の、また
    はトリフルオロメチル基もしくはC2-C4アルケノキシで
    一置換された、またはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4
    アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキ
    シ基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置
    換されたニトロフェニル； − R6はC1-C6アルキル、あるいはR6はR7と同様であ
    り； − R7は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基で
    あって、窒素において非置換であるか、またはC1-C4ア
    ルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくはC1-C4アル
    コキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、
    ３−もしくは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、または
    アミノ基で置換された基(CH2)rであり、前記アミノ基は
    遊離であるか、または１もしくは２のC1-C4アルキル、
    カルボキシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基もしくはカルバモイル基で置換
    され、前記カルバモイル基は遊離であるか、または１も
    しくは２のC1-C4アルキルで置換されている； − あるいはR6およびR7は一緒に、それらが結合してい
    る窒素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはR8で置換されたチアゾリジンもしくは
    2,2−ジメチルチアゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ″8で置換された
    ピペラジン ・単一の窒素原子を含み、R8で置換された不飽和５員
    環、または単一の窒素原子を含み、R8およびR9で置換さ
    れた飽和３、４、５、６もしくは７員環 より選択される複素環を形成する； − R8はＲ′8またはそれ自体ヒドロキシルもしくはア
    ミノ基で置換された(CH2)rであり、前記アミノ基は遊離
    であるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換
    されている； − Ｒ′8はそれ自体カルボキシル基、C1-C4アルコキシ
    カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモ
    イル基またはアミノカルボチオイル基で置換された(C
    H2)qであり、前記カルバモイル基は遊離であるか、また
    はヒドロキシルまたは１もしくは２のC1-C4アルキルで
    置換されており、前記アミノカルボチオイル基は遊離で
    あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
    れている； − Ｒ″8はＲ′8、あるいは遊離であるか、または１も
    しくは２のC1-C4アルキルで置換された(CH2)2NH2； − R9は水素、ハロゲン、基(CH2)rOR10、基(CH2)rNR11
    R12、基(CH2)sCONR11R′11、またはアジド基； − R10は水素、C1-C4アルキル、メシルまたはトシル； − R11、Ｒ′11およびR12は各々水素またはC1-C4アル
    キルであり、あるいはR11が水素であり、かつR12がベン
    ジルオキシカルボニルまたはC1-C4アルコキシカルボニ
    ルである； − ｎは０、１または2; − ｍは０、１または2; − ｑは０、１、２または3; − ｒは０、１、２または３であって、R8またはR9が環
    内アミド窒素のα−位にある場合にはｒは０ではない； − ｓは０または１である。
  2. 【請求項２】R1が塩素もしくは臭素原子またはメトキシ
    基であり、かつｎ＝０である請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】R2がクロロフェニルまたはメトキシフェニ
    ルまたはシクロヘキシルである請求の範囲第１項または
    第２項のいずれか１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R5が、３−位および４−位で、もしくは２
    −位および４−位でメトキシ基により置換されたフェニ
    ルであるか、またはR5が４−位でメチルにより置換され
    たフェニルである請求の範囲第１項ないし第３項のいず
    れか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ｍ＝０である請求の範囲第１項ないし第４
    項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4がCONR6R7であり、かつNR6R7が２−位で
    基(CH2)qにより置換されているピロリジノ基であって、
    前記(CH2)qはそれ自体カルボキシル基またはカルバモイ
    ル基で置換され、ｑ＝０、1,2もしくは３である請求の
    範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R4がCONR6R7であり、かつNR6R7が４−位で
    アミノ基、C1-C4アルキルアミノまたはC1-C4ジアルキル
    アミノにより置換されているピペリジノ基である請求の
    範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R4がCONR6R7であり、かつNR6R7が、それ自
    体カルボキシル基またはカルバモイル基で置換され、ｑ
    ＝０、１、２または３である基(CH2)qで置換されている
    チアゾリジノ基である請求の範囲第１項ないし第５項の
    いずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R4がCONR6R7であり、かつNR6R7が２−位で
    基(CH2)qにより置換されているピロリジノ基であって、
    前記(CH2)qはそれ自体カルボキシル基またはカルバモイ
    ル基で置換され、および４−位でアミノ基、C1-C4アル
    キルアミノまたはC1-C4ジアルキルアミノにより置換さ
    れている請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R4がCONR6R7であり、R6がC1-C4アルキ
    ル、R7がそれ自体カルボキシル基またはカルバモイル基
    で置換され、ｒ＝１、２または３である基(CH2)rである
    請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか１項に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】R2およびR4がインドリン環の同じ側にあ
    るシス異性体の形態にある請求の範囲第１項ないし第10
    項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）
    の製造方法であって、 ａ）下記式で表わされる２−アミノフェノン誘導体を、 （ここで、R1、R2およびｎは請求の範囲第１項に記載の
    Ｉに対して上に示した意味を有する） 下記式で表わされるスルホニル誘導体と反応させ、 Hal-SO2-(CH2)m-R5 （III） （ここで、 −Halはハロゲン、好ましくは塩素または臭素であり、 −ｍおよびR5は請求の範囲第１項に記載の（Ｉ）に対し
    て上に示した意味を有する） ｂ）得られる下記式の化合物を 下記式で表わされるハロゲン化誘導体で処理し、 Hal′−CH2COA （Ｖ） （ここで、Hal′はハロゲン、好ましくは臭素であり、
    Ａは基NR6R7またはＲがtert−ブチルもしくはベンジル
    である基ORを表わす） ｃ）ＡがORである場合に、適用可能であるならば、得ら
    れる下記式のエステルを、適切な条件下で脱保護し、 ｄ）適用可能であるならば、工程ｃ）から得られる下記
    式で表わされる酸 または下記式で表わされるその酸塩化物 を適切なアミド結合技術に従って化合物HNR6R7で処理
    し、 ｅ）請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）を調製する
    ために、工程ｂ）またはｄ）より得られる下記式で表わ
    される化合物 を塩基性媒体中で環化し、 ｆ）適用可能であるならば、請求の範囲第１項に記載の
    化合物（Ｉ）のシスおよびトランス異性体を分離し、か
    つ、適用可能であるならば、鏡像異性体を分離するこ
    と、 を具備することを特徴とする製造方法。
  13. 【請求項１３】下記式で表わされる化合物。 ここで、 − ＡはNR6R7； − R1はハロゲン原子、C1-C4アルキル、ヒドロキシ
    ル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ基、シアノ基、
    トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基； − R2はC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7
    シクロアルケン、または非置換またはC1-C4アルキル、C
    1-C4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル基もし
    くはアミノ基で一置換もしくは多重置換されたフェニル
    であり、あるいはR2は非置換またはトリフルオロメチル
    基で一置換された、またはC1-C4アルキル、C1-C4アルコ
    キシもしくはハロゲンで一置換もしくは多重置換された
    ニトロフェニル； − R5はC1-C4アルキル;1−ナフチル;2−ナフチル;5−
    ジメチルアミノ−１−ナフチル；非置換の、またはハロ
    ゲン原子、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル基、遊
    離または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換されたア
    ミノ基、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケ
    ノキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキシ
    基、ベンジルオキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C1
    -C4アルコキシカルボニル基、遊離または１もしくは２
    のC1-C4アルキルで置換されたカルバモイル基またはC1-
    C4アルキルアミド基から選択される１以上の置換基で置
    換されたフェニルであり、あるいはR5は非置換の、また
    はトリフルオロメチル基もしくはC2-C4アルケノキシで
    一置換された、またはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4
    アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、トリフルオロメトキ
    シ基もしくはベンジルオキシ基で一置換もしくは多重置
    換されたニトロフェニル； − R6はC1-C6アルキル、あるいはR6はR7と同様であ
    り； − R7は４−ピペリジル基または３−アゼチジニル基で
    あって、窒素において非置換であるか、またはC1-C4ア
    ルキル、ベンジルオキシカルボニルもしくはC1-C4アル
    コキシカルボニルで置換されている基；それ自体２−、
    ３−もしくは４−ピリジル基、ヒドロキシル基、または
    アミノ基で置換された基(CH2)rであり、前記アミノ基は
    遊離であるか、または１もしくは２のC1-C4アルキル、
    カルボキシル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、ベン
    ジルオキシカルボニル基もしくはカルバモイル基で置換
    され、前記カルバモイル基は遊離であるか、または１も
    しくは２のC1-C4アルキルで置換されている； あるいはR6およびR7は一緒に、それらが結合している窒
    素原子と共に、 ・モルホリン ・チオモルホリン ・非置換もしくはR8で置換されたチアゾリジンもしくは
    2,2−ジメチルチアゾリジン ・非置換もしくは４−位において基Ｒ″8で置換された
    ピペラジン ・単一の窒素原子を含み、R8で置換された不飽和５員
    環、または単一の窒素原子を含み、R8およびR9で置換さ
    れた飽和３−、４−、５−、６−もしくは７−員環 より選択される複素環を形成する； − R8はＲ′8またはそれ自体ヒドロキシルもしくはア
    ミノで置換された(CH2)rであり、前記アミノ基は遊離で
    あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
    れている； − Ｒ′8はそれ自体カルボキシル基、C1-C4アルコキシ
    カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモ
    イル基またはアミノカルボチオイル基で置換された(C
    H2)qであり、前記カルバモイル基は遊離であるか、また
    はヒドロキシルまたは１もしくは２のC1-C4アルキルで
    置換されており、前記アミノカルボチオイル基は遊離で
    あるか、または１もしくは２のC1-C4アルキルで置換さ
    れている； − Ｒ″8はＲ′8、あるいは遊離であるか、または１も
    しくは２のC1-C4アルキルで置換された(CH2)2NH2； − R9は水素、ハロゲン、基(CH2)rOR10、基(CH2)rNR11
    R12、基(CH2)sCONR11R′11、またはアジド基； − R10は水素、C1-C4アルキル、メシルまたはトシル； − R11、Ｒ′11およびR12は各々水素またはC1-C4アル
    キルであり、あるいはR11が水素であり、かつR12がベン
    ジルオキシカルボニルまたはC1-C4アルコキシカルボニ
    ルである； − ｎは０、１または2; − ｍは０、１または2; − ｑは０、１、２または3; − ｒは０、１、２または３であって、R8またはR9が環
    内アミド窒素のα−位にある場合にはｒは０ではない； − ｓは０または１である。
  14. 【請求項１４】下記式（Ｉ）′で表わされる化合物を、 ここで、R1、R2、R3、R5、ｍおよびｎは、請求の範囲第
    １項に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物に対して上に
    示した意味を有し、 − RVIはC1-C6アルキル、 − RVIIは、ｒ＝１、２もしくは３である基(CH2)rCOO
    H、 − またはRVIおよびRVIIは一緒に、それらが結合する
    窒素原子と共に、 ・(CH2)qCOOH基で置換されたチアゾリジンまたは2,2−
    ジメチルチアゾリジン、 ・(CH2)qCOOH基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、(CH2)qCOOH基で置換された不
    飽和５員環、 または、単一の窒素原子を含み、(CH2)qCOOH基で置換さ
    れた飽和３−、４−、５−、６−または７−員環、であ
    って、ｑ＝０、１、２または３であるものから選択され
    る複素環を構成する。 フリーラジカル脱カルボニル化反応によって脱カルボニ
    ル化し、下記式（Ｉ）″で表わされる化合物を得る方
    法。 ここで、R1、R2、R3、R5、ｍおよびｎは上で定義した通
    りであり、 − Ｒ′VIはC1-C6アルキル、 − Ｒ′VIIは基(CH2)rH、 − またはＲ′VIおよびＲ′VIIは一緒に、それらが結
    合する窒素原子と共に、 ・(CH2)qH基で置換されたチアゾリジンまたは2,2−ジメ
    チルチアゾリジン、 ・(CH2)qH基により４−位で置換されたピペラジン、 ・単一の窒素原子を含み、かつ(CH2)qH基で置換された
    不飽和５−員環、または 単一の窒素原子を含み、かつ(CH2)qH基で置換された飽
    和３−、４−、５−、６−または７−員環、 から選択される複素環を構成する。
  15. 【請求項１５】バソプレッシン依存性の失調の治療若し
    くは防止に使用される薬学的組成物であって、請求の範
    囲第１項ないし第10項のいずれか１項に記載の化合物が
    活性主成分として存在するもの。
  16. 【請求項１６】制吐剤として使用される薬学的組成物で
    あって、請求の範囲第１項ないし第10項のいずれか１項
    に記載の化合物が活性主成分として存在するもの。
  17. 【請求項１７】増殖抑制剤として使用される薬学的組成
    物であって、請求の範囲第１項ないし第10項のいずれか
    １項に記載の化合物が活性主成分として存在するもの。
  18. 【請求項１８】月経困難症の治療に使用される薬学的組
    成物であって、請求の範囲第１項ないし第10項のいずれ
    か１項に記載の化合物が活性主成分として存在するも
    の。
  19. 【請求項１９】早産の治療に使用される薬学的組成物で
    あって、請求の範囲第１項ないし第10項のいずれか１項
    に記載の化合物が活性主成分として存在するもの。
  20. 【請求項２０】請求の範囲第15項に記載の薬学的組成物
    であって、前記バソプレッシン依存性の失調が、心臓血
    管不調、中枢神経系の失調、腎臓系の失調、又は胃系統
    の失調であるもの。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第15項から第20項に記載の薬
    学的組成物であって、請求の範囲第１項ないし第10項の
    いずれか１項に記載の化合物が他の活性主成分と共存す
    るもの。
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