JPH10501259A - 新規ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物

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JPH10501259A
JPH10501259A JP8501714A JP50171496A JPH10501259A JP H10501259 A JPH10501259 A JP H10501259A JP 8501714 A JP8501714 A JP 8501714A JP 50171496 A JP50171496 A JP 50171496A JP H10501259 A JPH10501259 A JP H10501259A
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アラン コメルソン，
ジヤン−ドミニク ギトン，
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ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
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Abstract

(57)【要約】 一般式(I)の新規ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、その製造およびそれを含む医薬組成物。一般式（Ｉ）において、Ｒ1はY-S-A1-（Ｙは水素原子、アミノ酸残基、脂肪酸残基、アルキルもしくはアルコキシカルボニル基、またはR4-S-基（式中、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、あるいは一般式（II）である）であり、式中、Ａ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは以下に定義する通りである：Ａ1は場合によっては＞C(X1)(Y1)基のα位でアミノまたはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカニルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノ基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有するアルキレン基である）であり、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ水素原子であるか、またはそれらに結合している炭素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、Ｒ'1は水素原子またはメチル基であり、Ｒ2は場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルにより置換されてもよい１−６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、Ｒ2がヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表すとき、Ｒ2はα位のカルボキシル基とともにラクトンを形成できる。Ｒ'2は水素原子またはメチル基であり、そしてＲは水素原子または場合によっては置換されてもよいアルキル基、または場合によっては置換されてもよいフェニル基であり、ただし基(a)はナフチル環の5または6位にある。これらの新規生成物は抗−ガン特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、 それらの製造およびそれらを含む医薬組成物 本発明は一般式： の新規ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、場合によってはそれらの 塩、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物に関する。 ファルネシルトランスフェラーゼ、そして最終的にはRasタンパク質のファル ネシル化の阻害は、突然変異したRasタンパク質が正常な細胞をガン細胞に形質 転換する能力を遮断する。 Ras遺伝子のＣ−末端配列は、単位“CAAX”または“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”(式 中、Aaaは脂肪族アミノ酸を表し、そしてXaaは任意のアミノ酸を表す)を含む。 CAAX配列を持つテトラペプチドはRasタンパク質のファルネシル化を阻害でき ることが知られている。例えば、約10-6または約10-7Mの濃度範囲でそれらの阻 害活性を表すペプチドCys-Val-Leu-Ser、Cys-Val-Ile-MetおよびCys-Val-Val-Me tにより具体的に表されるファルネシルトランスフェラーゼのペプチドインヒビ ター、Cys-Aaa1-Aaa2-Xaaは、国際公開第91/16340号明細書および欧州特許第0,4 61,869号明細書に記載さ れた。 今回、一般式（Ｉ）のペプチドが10-8または10-9Mのオーダーの濃度でそれら の阻害活性(IC50)を表すことが見いだされ、そしてこのことが本発明の主題を構 成する。 一般式（Ｉ）において、 Ｒ1は一般式Y-S-A1-の基を表し、式中、Ｙは水素原子またはアミノ酸残基または 脂肪酸残基またはアルキルまたはアルコキシカルボニル基またはR4-S-基を表し 、ここで、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含有するアルキル基、または一般式： の基を表し、該式中、Ａ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは以下に定義す る通りであり、そしてＡ1は場合によっては＞C(X1)(Y1)基に対してα位でアミノ 基、１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルキルアミノ基、各ア ルキル部分が１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するジアルキルアミ ノ基、１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルカノイルアミノ基 またはアルキル部分が１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアルコ キシカルボニルアミノ基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有する 直鎖もし くは分枝アルキレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1はそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原 子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ2は場合によってはヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含有するアルコキ シ基、メルカプト基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１−４個 の炭素原子を含有するアルキルスルフィニル基または１−４個の炭素原子を含有 するアルキルスルホニル基により置換されてもよい１−６個の炭素原子を含有す る直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、Ｒ2がヒ ドロキシル基により置換されたアルキル基を表すとき、Ｒ2はα位のカルボキシ ル基とともにラクトンを形成することができ、 Ｒ'2は水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒは水素原子または場合によっては１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基 、１−４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１−４個の炭素原子を含有す るアルキルスルフィニル基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルスルホニル 基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フ ェニルスルホニル基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基または各 アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基により置換さ れてもよい１−６個の炭素原子を含有するアルキル基、または場合によってはハ ロゲン原子およびアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオまたはアルカノイル 基から選択される１つ以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニル基を表 し、基 はナフチル環の5-もしくは6-位にある、ものと理解されている。 より具体的には、 Ｒ1が式Y-S-A1-の基を表し、式中、Ｙが水素原子またはリシン残基または最高２ ０個の炭素原子を含有する脂肪酸残基を表し、そして Ａ1が場合によってはアミノ基または１−４個の炭素原子を含有するアルキルア ミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原 子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ2が場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニル基により置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含有するアルキル基を表し、 Ｒ'2が水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒは水素原子または場合によってはアルコキシ基により置換されてもよい１−４ 個の炭素原子を含有するアルキル基、またはフェニル基を表す。 さらに一層具体的には、 Ｒ1はＹが水素原子を表す式Y-S-A1-の基を表し、そしてＡ1が場合によってはア ミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合してい る炭素原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が水素原子を表し、 Ｒ2が場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルチオ基 により置換されてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、 Ｒ'2が水素原子を表し、そして Ｒは水素原子または１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す。 Ｒ1が2-メルカプトエチルもしくは1-アミノ-2-メルカプトエチル基を表し、Ｘ1 およびＹ2がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原子 と一緒に＞C=O基を表し、Ｒ'1が水素原子を表し、Ｒ2がn-ブチルもしくは2-(メ チルチオ)エチル基を表し、そしてＲ'2が水素原子を表し、そしてＲが水素原子 もしくはメチル基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、特に大変有利である。 本発明は一般式（Ｉ）の生成物の立体異性体にも関する。R1C(X1)(Y1)(NR'1) およびR3CH(NR'3)CO-OHに表されるアミノ酸残基は、好ましくは天然アミノ酸の 配置を有する。 本発明は一般式（Ｉ）の生成物の無機または有機塩にも関する。 本発明の新規生成物は、より具体的には鎖集成(chain assembly)に関するペプ チド化学に使用する方法に由来する既知方法を応用することにより製造できる。 一般的に、Ｘ1およびＹ1がそれらに結合している炭素原子と一緒に＞C=O基を 形成する一般的(Ｉ)の生成物は、5-ニトロまたは6-ニトロナフタレン-1-カルボ ン酸から、これを用いて一般式： 式中、Ｒ2およびＲ'2は上記定義の通りであり、そしてＲ'はフェニル基、好ま しくはtert-ブチル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有するア ルキル基を表す、 のアミノ酸を縮合して得られ、その反応はヒドロキシベンゾトリアゾールおよび ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エ チルカルボジイミドヒドロクロライドのようなカップリング剤、およびトリエチ ルアミンのような塩基の存在中で、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で 行なわれ、一般式： 式中、Ｒ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通りである、 の生成物を得、これを好ましくは第一塩化スズにより、もしくはパラジウムのよ うな触媒が存在する中で水素により、一般式： 式中、Ｒ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通りである、 の生成物に還元し、これを用いて一般式： 式中、Ｒ1は上記定義の通りであり、そしてＸ1およびＹ1は、それらに結合し ている炭素原子を一緒に＞C=O基を形成し、Ｒ1が持つアミノおよびメルカプト官 能基は、場合によってはメルカプト官能基にはトリチル基、あるいはアミノ官能 基にはtert-ブトキシカルボニル基のような適当な保護基により保護されてもよ いと考えられる、 の生成物を縮合し、その反応は好ましくはアルキルハロホーメート（イソブチル クロロホーメート）および有機塩基(N-メチルモルホリン)が存在する中で、不活 性有機溶媒(テトラヒドロフラン)中で行われ、一般式： 式中、記号Ｒ1、Ｒ'1、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲ'は上記定義の通りであ る、 の生成物を得、保護基がトリチル、tert-ブトキシカルボニルまたはtert-ブチル 基を表すとき、この保護基はエタンジチオールまたはトリエチ ルシランが存在する中でトリフルオロ酢酸により水素原子に置換され、Ｘ1およ びＹ1がそれらに結合している炭素原子と一緒に＞C=O基を形成する一般式（Ｉ） の生成物を得る。 一般的に、記号Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表す一般式（Ｉ）の生成物 は、一般式： Ｒ2−ＣＨＯ （VIII） 式中、Ｒ1は上記定義の通りである、 のアルデヒドを作用させることにより得ることができ、Ｒ1が持つアミノおよび メルカプト官能基は、場合によってはメルカプト官能基にはトリチル基、あるい はアミノ官能基にはtert-ブトキシカルボニル基のような適当な保護基により、 水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキ シホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、または触媒が存在する中での水素 により、一般式（Ｖ）の生成物を保護してもよいと考えられる。一般的に、反応 は例えばメタノールを初めとするアルコールのような有機溶媒中で、場合によっ ては別の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテルと組み合わせて 行う。特に無水媒質中で反応を行うことが有利である。 アミンを用いたアルデヒドの縮合が行われたが、保護基は常法を応用すること により水素原子に置換される。したがってBocまたはトリチルまたはtert-ブチル 保護基は、エタンジチオールまたはトリエチルシランの存在中、トリフルオロ酢 酸により水素原子に置換できる。 一般式（Ｉ）において、記号Ｒ2がα位でカルボキシル官能基とともにラクト ンを形成するとき、対応する生成物を塩基性媒質中で処理することにより、Ｒ2 がヒドロキシル基で置換されるアルキル基を表す一般 式（Ｉ）の生成物を生成する。一般的に、ラクトンの開環は、pHが7より大きく なるとすぐに起こる。この反応は水／メタノール混合物のようなを水性／アルコ ール性媒質中で無機塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在下で 行うことが特に有利である。 Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｒが場合によっては置換されて もよいアルキル、または場合によっては置換されてもよいフェニル基を表す一般 式（Ｉ）の生成物をケン化することにより得られる。 上記に示したＲが場合によっては置換されてもよいアルキル、または場合によ っては置換されてもよいフェニル基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｒが水素原 子を表す一般式（Ｉ）の生成物を、分子の残部には影響を及ぼさない通常のエス テル化条件下で、エステル化することにより得られる。 5-ニトロまたは6-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、T.Nakayamaら、Chem.Ph arm.Bull.,32,3968(1984)により記載された方法に従い製造できる。 S-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナルは、欧州特 許第0,618,211号明細書に記載された方法に従い製造できる。 一般式（Ｉ）の生成物は、クロマトグラフィーのような常法に従い精製できる 。 以下の実施例は、本発明の生成物の製造を説明する。実施例１ 5-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、T.Nakayamaら、Chem.Pharm.Bull.,32,3 968(1984)により記載された方法に従い製造する。 2gの(L)-メチオニンメチルエステルヒドロクロライド、1.35gの1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール、1.4cm3のトリエチルアミンおよび2.06gのジシク ロヘシルカルボジイミドを、2.17gの5-ニトロナフタレン-1-カルボン酸溶液(30c m3のジクロロメタンおよび13cm3のジメチルホルムアミド中)に加える。反応混合 物を約20℃で20時間撹拌し、次に焼結ガラス上で濾過し、5cm3のジメチルホルム アミドで2回洗浄し、そして次に減圧下で濃縮乾固する。得られた残渣を100cm3 のジクロロメタンに溶解し、そして10（重量／容量）％の炭酸水素ナトリウム水 溶液で、次に10％の酢酸水溶液で、そして最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾 固する。3.4gの固体を得、この固体をシリカのクロマトグラフィーにより精製す る［溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル(容量で95/5)］。2.6gのN-[(5-ニトロ ナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルが固体状で得られ、そ の特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.００〜２.２５（ｍｔ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１１（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６５（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣ Ｈ2）、３.７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４.７０（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、７. ８２および７.８９（２ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ，３位のＨおよび７位のＨ）、 ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，２位のＨ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ ，１Ｈ，４位のＨ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，８位のＨ）、８.５ ７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，６位のＨ）、９.１７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１ Ｈ，ＣＯＮＨ）。 3.39gの塩化スズ（II）二水和物を、1.09gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボ ニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(23cm3の酢酸エチルおよび6cm3のエタ ノール中)に加える。反応混合物を約70℃で30分間撹拌し、氷上に注ぎ、そして 次に５（重量／容量）％の炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて約7-8のpHにする 。得られた混合物をセライトで覆った焼結ガラス上で濾過する。静置させて有機 相を分離し、そして水性相を３回、50cm3の酢酸エチルで抽出する。有機相を合 わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして減圧下で濃縮乾固する。0.9gの N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを油状で 得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：１.９５〜２.２５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０９（ｓ，３Ｈ，Ｓ ＣＨ3）、２.６２（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、３.７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、 ４.６３（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，６ 位のＨ）、７.１５〜７.６０（ｍｔ，４Ｈ，芳香族Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８. ５Ｈｚ，１Ｈ，８位のＨ）、８.８４（低分解性ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ ＮＨ）。 0.35cm3のイソブチルクロロホーメートおよび次に0.9gのN-[(5-アミノナフチ ル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液（20cm3のテトラヒドロ フラン中）を、1.25gのN-tert-ブトキシカルボニルアミノ-S-トリフェニルメチ ル-L-システイルおよび0.3cm3のN-メチルモルホリン溶液(25cm3のテトラヒドロ フラン中)に、約-15℃で加える。反応混合物を約20℃で２日間撹拌し、そして次 に濾過し、そして減圧下で濃 縮乾固する。得られた残渣を50cm3の酢酸エチルに溶解し、そして蒸留水で、次 に0.5Nの炭酸水素ナトリウム水溶液で、10（重量／容量）％クエン酸水溶液で、 そして最後に蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そ して減圧下で濃縮乾固する。2gの黄色い泡沫をこのようにして得、この泡沫をシ リカのクロマトグラフィーで精製する[溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル(容 量で90/10)]。1.5gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの メチルエステルを固体状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ( ＣＨ3)3）、２.００〜２.２５（ｍｔ，４Ｈ，ＣＨ4およびＣＨ2ＳＡｒ）、２.０ ８（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６０（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、３.７４（ｓ，３ Ｈ，ＯＣＨ3）、４.３２（ｍｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）、４.６４（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨ ＣＯＯ）、７.２０〜７.８０（ｍｔ，２０Ｈ，芳香族ＨおよびＣＯＮＨ）、８. ００〜８.１５（ｍｔ，２Ｈ，８位のＨおよび６位のＨ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、１０.０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）。 0.061gの水酸化リチウム二水和物を、0.45gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカル ボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(1cm3の水および10cm3のテトラヒ ドロフラン中)に約５℃で加える。この溶液を約20℃で4時間撹拌し、そして次に 減圧下で濃縮する。0.47gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ト リフェニルメチルチオ)プロ ピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンを泡沫状で得る。 2cm3のトリフルオロ酢酸を約5℃で、0.44gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボ ニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カル ボニル]-L-メチオニン(2cm3の水中)および2cm3エタンジチオール混合物中に加え る。この反応混合物を、約20℃で2時間撹拌し、そして次に20cm3のトリフルオロ 酢酸を滴下する。この反応混合物を２時間撹拌し、そして次に濾過し、そして減 圧下で濃縮する。得られた残渣を30cm3のエチルエーテルで2回トリチュレートし 、そして次に減圧下で乾燥する。0.23gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロ ピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩を 白色固体状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル (２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ)：１.９０〜２.２５（ｍｔ， ２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６５(ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2 )、３.１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、４.２８（ｍｔ，１Ｈ，ＮＣＨ ）、４.６１（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７.４５〜７.８０（ｍｔ，４Ｈ，芳 香族Ｈ）、８.１０〜８.３０（ｍｔ，２Ｈ，８位のＨおよび６位のＨ）、８.９ ０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、１０.２０（未分解ピーク，１Ｈ，Ａ ｒＮＨＣＯ）。 −元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４５.７８、Ｈ＝４.３３、Ｎ＝７.４５、 Ｓ＝１１.３７ 実測値（％）：Ｃ＝４５.９２、Ｈ＝４.０５、Ｎ＝７.５４、 Ｓ＝１１.６６。実施例２ 0.52gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエス テルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピオニルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１の方法を行 うことにより、0.17gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピオニルアミノ)ナ フチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を 得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０８（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６４（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、３.７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.６９（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣ ＯＯ）、７.６０〜７.８０（ｍｔ，４Ｈ，Ｈ２−Ｈ３−Ｈ６およびＨ７）、８. １３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.５および２. ５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.００〜８.６０（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2）、９. ０５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、１０.６０（未分解ピーク， １Ｈ，ＡｒＮＨＣＯ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１.３３ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４６.３３、Ｈ＝４.５２、Ｎ＝７.１５、 Ｓ＝１０.９１ 実測値（％）：Ｃ＝４６.２、Ｈ＝４.５、Ｎ＝７.３、 Ｓ＝１１.４。実施例３ 欧州特許第0,618,221号明細書に記載された方法に従い製造した0.74gのS-トリ フェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナル、0.1cm3の濃酢酸お よびモレキュラーシーブ(3Å)を、0.55gのN-[(5-アミノナフチル-1-カルボニル] -L-メチオニンのメチルエステル溶液(30cm3のメタノール中)に加える。反応混合 物を約20℃で20時間撹拌し、そして次に0.32gの水素化シアノホウ素ナトリウム を加える。この反応混合物を、約20℃で24時間撹拌し、セライトで覆った焼結ガ ラス上で濾過する。焼結ガラスをメタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し 、ペーストを得、これをシリカでクロマトグラフィーにより精製する[溶出液： ジクロロメタン／酢酸エチル(容量で90/10)]。0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシ カルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを黄色固体状で得、その特性は次の通 りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４２（ｓ，９Ｈ，Ｃ( ＣＨ3)3）、２.０８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、 ２.２５〜２.５５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.６５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ） 、３.００〜３.２５（ｍｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）、３.８２（ｍｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）、４.７６（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、 ６.１５（未分解ピーク、１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.５２（ブロードｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ，アミンに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、７.０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ，ＯＣＯ ＮＨ）、７.１０〜７.６０（ｍｔ，１９Ｈ，芳香族Ｈ）、８.０２（ブロードｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，アミドに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、８.９２（ｄ，Ｊ ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 0.04gの水酸化リチウム二水和物を、約5℃の温度で0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブ トキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(1cm3の水および10cm3 のテトラヒドロフラン中)に加える。溶液を約20℃の温度で20時間撹拌し、そし て次に減圧下で濃縮する。0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3 -(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオ ニンを、このように泡沫状で得る。 1.5cm3のトリフルオロ酢酸を約5℃の温度で、0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキ シカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1- カルボニル}-L-メチオニン(1.5cm3の水中)および1.5cm3のエタンジチオール混合 物中に加える。反応混合物を約20℃の温度で2時間撹拌し、そして次に15cm3のト リフルオロ酢酸を滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、そして次に減圧下で濃 縮する。得られた残渣を25cm3のエチルエーテルで3回トリチュレートし、そして 次に減圧下で乾燥する。0.14gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミ ノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニントリフルオロ酢酸塩を、黄色いペース ト状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：１.９５〜２.２０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１ ０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.５０〜２.７０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.８ ８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.７０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2およびＮ ＣＨ）、４.５９（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.３０（未分解ピーク，低分解 性ＡｒＮＨ）、６.７１（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，アミンに対してオル ソ位の芳香族Ｈ）、７.３０〜７.６０（ｍｔ，４Ｈ，芳香族Ｈ）、８.２６（ブ ロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，アミドに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、８.７ ０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，低分解性ＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４６.９４、Ｈ＝４.８１、Ｎ＝７.６４、 Ｓ＝１１.６６ 実測値（％）：Ｃ＝４６.６９、Ｈ＝４.３２、Ｎ＝７.４６、 Ｓ＝１１.９０。実施例４ 0.33gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル から、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル ]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことに より、0.05gのN-[5-2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カル ボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性は 次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.１０（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６３（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2Ｓ）、２.９２（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.７０（ｍｔ，ＮＣ Ｈ2ＣＨＮ）、３.７６（ｓ，３Ｈ、ＣＯＯＣＨ3）、４.７９（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨ ＣＯＯ）、６.４０（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.５２（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、７.４０〜７.６０（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、 ８.１３（未分解ピーク、３Ｈ，ＮＨ3 +ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.３０（ブロードｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.９２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.１８、Ｈ＝５.０９、Ｎ＝７.５２、 Ｓ＝１１.４８ 実測値（％）：Ｃ＝４８.０、Ｈ＝５.１、Ｎ＝７.７、 Ｓ＝１１.９。実施例３ 1.1gの5-ニトロナフタレン-1-カルボン酸およびL-ノルロイシンのメチルエス テルから、N-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステ ル製造のための実施例１の方法を行うことにより、1.3gのN-[(5-ニトロナフチル )-1-カルボニル]-L-ノルロイシンのメチルエステルを得る。 1.3gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-ノルロイシンのメチルエステ ルから、N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル 製造のための実施例１の方法を行うことにより、1.2gのN-[(5-アミノナフチル)- 1-カルボニル]-L-ノルロイシンのメチルエステルを得る。 1.4gのN-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-ノルロイシンのメチルエステ ルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製 造のための実施例３の方法を行うことにより、0.67ｇのN-[5-(2(R)-tert-ブトキ シカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1- カルボニル]-L-ノルロイシンのメチルエステルを得、その特性は次の通りである 。 −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：０.９１（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.２５〜１.６０（ｍｔ，４Ｈ，ＣＨ2）、１.４３（ｓ ，９Ｈ，Ｃ(ＣＨ3)3）、１.８０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.２０〜２.７０（ｍ ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.００〜３.５０（ｍｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.７５（ ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、３.８２（ｍｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）、４.５０（ｍｔ， １Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.１０（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.５２（ブ ロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，アミンに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、６.９ ７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＯＮＨ）、７.００〜７.６０（ｍｔ，１９ Ｈ，芳香族Ｈ）、８.０５（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，アミドに対してオ ルソ位の芳香族Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 −マススペクトラム（ＣＩＤ）：Ｍ／Ｚ＝７４６（ＭＨ+）。 0.65gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル}-L-ノルロイシンのメチルエステ ルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル} -L-メチオニンの製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.6gのN-[5-(2 (R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミ ノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-ノルロイシンを得る。 0.6gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル}-L-ノルロイシンから、N-[5-(2(R)- アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの トリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.06ｇのN- [5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-ノル ロイシンのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性は次の通りである。 −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２５０ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：０.９３（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3）、１.４０（ｍｔ，４Ｈ，ＣＨ2）、１.８１（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.９１（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.７０（ｍｔ，３Ｈ， ＣＨＮおよびＮＣＨ2）、４.４４（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.４０（未分 解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７１（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ア ミンに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、７.３０〜７.６０（ｍｔ，４Ｈ，芳香族Ｈ ）、８.１０（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2）、８.３０（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ，アミドに対してオルソ位の芳香族Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝５２.４８、Ｈ＝５.６０、Ｎ＝８.３４、 Ｓ＝６.３７ 実測値（％）：Ｃ＝５１.１９、Ｈ＝５.４６、Ｎ＝７.９３、 Ｓ＝６.１８。 −マススペクトラム（ＬＳＩＭＳ）：Ｍ／Ｚ＝３９０（ＭＨ+）。実施例６ 4.7gのL-メチオニンのエチルエステルから、N-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボ ニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実施例１の方法を行うことに より、7.35gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエ ステルを得、その特性は次の通りである：−プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.２８（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，３Ｈ，エチルのＣＨ3）、２.０８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１１（ｓ， ３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、４.２２（ｍｔ，２Ｈ，エ チルのＣＯＯＣＨ2）、４.６６（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７.８０〜８.００ （ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ７）、８.３６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ４）、８.４６および８.５６（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６およびＨ８）、 ９.１７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 1.38gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエステ ルから、N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル 製造のための実施例１の方法を行うことにより、1.02gのN-[(5-アミノナフチル) -1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエステルを得、これをさらに精製するこ となく以下の工程で使用する。 1gのN-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエステルか ら、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンのメチ ルエステル製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.94gのN-[5-(2(R)- tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ) ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエステルを得、これをさらに精 製することなく以下の工程で使用する。 0.4gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのエチルエステルか ら、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]- L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことによ り、0.033ｇのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのエチルエステルを粉末状で得、その特性は次の通りで ある。 −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.３０（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，３Ｈ，エチルのＣＨ3）、２.１０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１１（ｓ， ３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.９０（ＡＢ型，Ｊ＝１ ４および５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.７０（ｍｔ，ＮＣＨ2ＣＨＮ） 、４.２１（ｍｔ，２Ｈ，エチルのＣＯＯＣＨ2）、４.６５（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨ ＣＯＯ）、６.３８（ｍｔ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ６）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ８）、７.４０〜７.６０（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、８.３０ （ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.９０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈ ｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ2・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝５０.２６、Ｈ＝５.５、Ｎ＝７.６５、 Ｓ＝１１.６７ 実測値（％）：Ｃ＝４９.９、Ｈ＝５.８、Ｎ＝７.７、 Ｓ＝１１.７。実施例７ 2.68gの5-インダノール、そして次に0.24gの4-ジメチルアミノピペリジンおよ び4.96gの1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを、5.36gのN-tert-ブトキシカ ルボニル-L-メチオニン溶液(100cm3のジエチルエーテル中)に加える。反応混合 物を約20℃でエステル化が完了するまで撹拌し、そして次に焼結ガラス上で濾過 し、そして連続して100cm3の水で3回、次に100cm3の5（容量／容量）％酢酸水溶 液、次に100cm3の水、そして最後に100cm3の10（重量／容量）％炭酸水素ナトリ ウム水溶液で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、そし て減圧下で濃縮する。4.03gのN-tert-ブトキシカルボニル-L-メチオニンの5-イ ンダニル-エステルを得、これをさらに精製することなく以下の工程で使用する 。 5cm3のトリフルオロ酢酸を、0.96gのN-tert-ブトキシカルボニル-L-メチオニ ンの5-インダニル-エステル溶液（25cm3のジクロロメタン中）に加える。反応混 合物を約20℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、そしてジイソプロピルエーテル から結晶化した後、0.5gのL-メチオニンの5-インダニルエステルを得、これをさ らに精製することなく以下の工程で使用する。 0.5gのL-メチオニンの5-インダニルエステルから、N-[(5-ニトロナフチル)-1- カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実施例１の方法を行う ことにより、0.28gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの5- インダニルエステルを得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２５０ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.１０（ｍｔ，２Ｈ， インダニルのＣＨ2）、２.１４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.２４（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.７３（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.８７および２.９０（２ｔ，Ｊ ＝７.５Ｈｚ，各２Ｈ，インダニルのＡｒＣＨ2）、４.８８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨ ＣＯＯ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ６）、 ７.０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ４）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，１Ｈ，インダニルのＨ７）、７.７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７. ８５〜８.００（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、８.３５および８.６０（２ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ，Ｈ６およびＨ８）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.５および３ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、９.３６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 4.64gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニル エステルから、N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエ ステル製造のための実施例１の方法を行うことにより、3.40gのN-[(5-アミノナ フチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニルエステルを得、その特性は 次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０７（ｍｔ，２Ｈ， インダニルのＣＨ2）、２.１４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.１０〜２.３０（ｍ ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.７２（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.８８および２.９４ （２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，各２Ｈ，インダニルのＡｒＣＨ2）、４.８２（ｍｔ，１Ｈ ，ＣＨＣＯＯ）、５.８１（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、６.７２（ブロードｄ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ， インダニルのＨ６）、７.０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ４）、 ７.２２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，インダニルのＨ７）、７.３５〜７.５５（ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ８ ）、８.２０（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、９.０８（ｄ，Ｊ＝７. ５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 0.22gのN-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニル エステルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエス テル製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.38gのN-[5-2(R)-tert-ブ トキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル -1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニルエステルを得、その特性は次の通 りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２５０ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：１.３８（ｓ，９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3)3）、２.０７（ｍｔ，２Ｈ，イン ダニルのＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.２５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２.５５〜２.８０（ｍｔ，４Ｈ，ＣＨ2Ｓ） 、２.８６および２.９０（２ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各２Ｈ，インダニルのＡｒＣ Ｈ2）、３.００〜３.３０（ｍｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.８１（ｍｔ，１Ｈ，Ｃ ＨＮ）、４.８２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.５２（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈz ，１Ｈ，Ｈ６）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ ６）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ４）、７.１０〜７.６ ０（ｍｔ，２０Ｈ，インダニルのＨ７−ＳＣ(Ｃ6Ｈ5)3−Ｈ２−Ｈ３−Ｈ７およ びＨ８）、８.０３（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）。 0.38gのN-[5-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニルエス テルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボ ニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うこ とにより、0.064gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル- 1-カルボニル]-L-メチオニンの5-インダニルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得 、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０６（ｍｔ，２Ｈ， インダニルのＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.２２（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.７０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.７５〜２.８５（ｍｔ，各６Ｈ ，インダニルのＡｒＣＨ2およびＣＨ2Ｓ），３.００〜３.６０（ｍｔ，ＮＣＨ2 ＣＨＮ）、４.８２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.３６（ｍｔ，１Ｈ，ＡｒＮ Ｈ）、６.６８（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝ ８および２Ｈｚ，１ Ｈ，インダニルのＨ６）、７.０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ４ ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，インダニルのＨ７）、７.３２（ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４５〜７.６５（ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ８ ）、８.２６（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、９.１０（ｄ，Ｊ＝ ７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ2・ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝５６.５、Ｈ＝５.３７、Ｎ＝６.５９、 Ｓ＝１０.０６ 実測値（％）：Ｃ＝５６.２、Ｈ＝５.６、Ｎ＝６.６、 Ｓ＝１０.１。実施例８ 0.048gのベンジルアルコール、そして次に0.054gの4-ジメチルアミノピペリジ ンおよび0.1gの1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを、0.3gのN-[5-(2(R)-ter t-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メチオニン溶液(5cm3のジエチルエーテル中)に加える。 反応混合物を約20℃でエステル化が完了するまで撹拌し、そして次に焼結ガラス 上で濾過し、そして連続して100cm3の水で3回、次に100cm3の5（容量／容量）％ 酢酸水溶液、次に100cm3の水、そして最後に100cm3の10（重量／容量）％炭酸水 素ナトリウム水溶液で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾 過、そして減圧下で濃縮する。0.21gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルア ミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L- メチオニンのベンジルエステルを得、これをさらに精製することなく以下の工程 で使用する。 0.21gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのベンジルエステ ルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニ ル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うこと により、0.021gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1- カルボニル]-L-メチオニンのベンジルエステルを粉末状で得、その特性は次の通 りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：２.１０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、 ２.５０〜３.００（ｍｔ，４Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.１０〜３.９０（ｍｔ，３Ｈ， ＮＣＨ2ＣＨＮ），４.７３（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、５.２３（ＡＢ型のみ ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2Ａｒ）、６.３２（低分解性ｍｔ，Ａｒ ＮＨ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.２０〜７.６０（ｍｔ ，９Ｈ，芳香族Ｈ−Ｈ２−Ｈ３−Ｈ７およびＨ８）、８.２７（ブロードｄ，Ｊ ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.９８（低分解性ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，ＡｒＣＯ ＮＨ）。 −元素分析：Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝５３.４７、Ｈ＝５.０８、Ｎ＝６.５６、 Ｓ＝１０.０２ 実測値（％）：Ｃ＝５３.３、Ｈ＝４.９、Ｎ＝６.７、 Ｓ＝１０.２。実施例９ 0.053gの2-(2-メトキシエトキシ)エタノールから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシ カルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのベンジルエステル製造のための実施例８の方法を行う ことにより、0.43gの生成物を得、シリカでのクロマトグラフィーによる精製［ 溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル(容量で70/30)]後、0.31gのN-[5-(2(R)-tert -ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(2-メトキシエトキシ)エチルエステルを 得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍのδ）：１.４５（ｓ，９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3 )3）、２.１２（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.５ ４および２.６４（２ｍｔｓ，各２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.０５〜３.３０（ｍｔ，２ Ｈ，ＮＣＨ2）、３.３６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、３.４０〜４.０５（ｍｔ ，７Ｈ，ＯＣＨ2およびＣＨＮ）、４.３７（ｍｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2）、４.６ ８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯＯ）、５.０５（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ ）、６.５２（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、６.６８（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、７.１０〜７.９０（ｍｔ，２１Ｈ，ＳＣ(Ｃ6Ｈ5 )3−Ｈ２−Ｈ３−Ｈ４−Ｈ７−Ｈ８およびＡｒＮＨ）。 0.21gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(2-メトキシエ トキシ)エチルエステルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ) ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのト リフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.051gのN-[5 -(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオ ニンの2-(2-メトキシエトキシ)エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、その 特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.１０（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ ，ＣＨ2Ｓ）、２.９０（ＡＢ型のみ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.２５（ｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ3）、３.３０〜３.８０（ｍｔ，９Ｈ，ＯＣＨ2およびＮＣＨ2ＣＨＮ）、４. ２８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６. ３２（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７２（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ６）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４０〜７.６５（ ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ８）、８.０９（未分解ピーク，３Ｈ，ＮＨ3 + ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.２８（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.８７（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ24Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.８、Ｈ＝５.６０、Ｎ＝６.４４、 Ｓ＝９.８３ 実測値（％）：Ｃ＝４８.８、Ｈ＝５.７、Ｎ＝６.６、 Ｓ＝１０.０。実施例１０ 3.73gの2-(フェニルスルホニル)エタノールから、N-tert-ブトキシカルボニル -L-メチオニンの5-インダニルエステル製造のための実施例７ の方法を行うことにより、7.9gのN-tert-ブトキシカルボニル-L-メチオニンの2- (フェニルスルホニル)エチルエステルを得、これをさらに精製することなく以下 の工程で使用する。 4.17gのN-tert-ブトキシカルボニル-L-メチオニンの2-(フェニルスルホニル) エチルエステルから、L-メチオニンの5-インダニルエステル製造のための実施例 ７の方法を行うことにより、3.54gのL-メチオニンの2-(フェニルスルホニル)エ チルエステルを得、これをさらに精製することなく以下の工程で使用する。 2.75gのL-メチオニンの2-(フェニルスルホニル)エチルエステルから、N-[(5- ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実 施例１の方法を行うことにより、2.06gののN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニ ル]-L-メチオニンの2-(フェニルスルホニル)エチルエステルを得、その特性は次 の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.９２（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.０６（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.５５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＳＯ2）、４.３５〜４.５５（ｍｔ，２ Ｈ，ＣＯＯＣＨ2）、４.４８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝ ７.５Ｈｚ，２Ｈ，スルホニルに対してメタ位の芳香族Ｈ）、７.７５〜７.９５ （ｍｔ，４Ｈ，Ｈ２−Ｈ３−Ｈ７およびスルホニルに対してパラ位の芳香族Ｈ） 、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ，スルホニルに対してオルソ位の芳香族Ｈ ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.５および１.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.４０および ８.５３（２ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ，Ｈ６およびＨ８）、９.０９（ｄ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 2.06gのN-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニルス ルホニル)エチルエステルから、N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチ オニンのメチルエステル製造のための実施例１の方法を行うことにより、3.40g のN-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニルスルホニ ル)エチルエステルを得、これをさらに精製することなく以下の工程で使用する 。 0.972gのN-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニル スルホニル)エチルエステルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ- 3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチルー1-カルボニル]-L-メチ オニンのメチルエステル製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.21g のN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プ ロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニルスルホニル) エチルエステルを得、これをさらに精製することなく後の工程で使用する。 0.21gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニルスル ホニル)エチルエステルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ) ナフチル]-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施 例３の方法を行うことにより、0.013gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピ ルアミノ)ナフチル]-1-カルボニル]-L-メチオニンの2-(フェニルスルホニル)エ チルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：１.９０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０５（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、 ２.５４（ｍｔ，ＣＨ2Ｓ）、２.８８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.４０〜３.６ ５（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７６（ＡＢ型のみ，２Ｈ，ＣＨ2ＳＯ2） 、４.３８および４.４５（ＡＢ型のみ，各１Ｈ，ＣＯＯＣＨ2）、４.４６（ｍｔ ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.３６ （ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４５〜７.６０（ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２− Ｈ３およびＨ８）、７.６８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ，スルホニルに対してメ タ位の芳香族Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，スルホニルに対してパ ラ位の芳香族Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ，スルホニルに対してオ ルソ位の芳香族Ｈ）、８.２６（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.７ ６（低分解性ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −マススペクトラム（ＣＩＤ）：Ｍ／Ｚ＝５７６（ＭＨ+）。実施例１１ 1cm3の97％硫酸を、4.7gの5-ニトロ-1-ナフトエ酸懸濁液(50cm3のメタノール 中)に加え、そして反応混合物を次に12時間還流する。溶液を約20℃に冷却し、 そして生成した沈殿を遠心により濾過し、そして5cm3の氷冷メタノールで2回洗 浄し、そして次に一定重量まで乾燥する。105℃で融解する4.56gのメチル5-ニト ロ-1-ナフトエートを得る。 21.5gの塩化スズ(II)二水和物を、4.45gのメチル5-ニトロ-1-ナフトエート溶 液(150cm3の酢酸エチルおよび35cm3のエタノール混合物中)に加える。溶液を約7 0℃に30分間加熱し、そして次に約20℃に冷却する。 反応混合物を200cm3の氷に注ぎ、そして溶液のｐＨを５（重量／容量）％の炭酸 水素ナトリウム溶液を加えることにより７−８に次第にもっていく。得られた混 合物をセライトで覆った焼結ガラスで濾過し、静置することにより有機相を分離 し、そして水性相を150cm3の酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。4.5gのメチル -5-アミノ-1-ナフトエートが油状で得られ、これを他の精製なく以下の工程に使 用する。 14.75gのS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナル、 0.14cm3の濃酢酸、モレキュラーシーブ（３Å）および次に4.15gの水素化シアノ ホウ素ナトリウムを、4.5gのメチル-5-アミノ-ナフトエート溶液(30cm3のメタノ ール中)に加える。反応混合物を約20℃の温度で２日間撹拌し、そしてセライト で覆った焼結ガラスで濾過する。焼結ガラスをメタノールで洗浄する。濾液を減 圧下で濃縮し、150cm3の酢酸エチルに再溶解し、そして100cm3の10(重量／容量) ％の炭酸水素ナトリウム水溶液で、100cm3の10(重量／容量)％のクエン酸水溶液 で、100cm3の蒸留水で、100cm3の10(重量／容量)％の炭酸水素ナトリウム水溶液 で、そして最後に100cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。生成物をシリ カのクロマトグラフィーにより精製する[溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル(容 量で85/15)]。3.5gのメチル-5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリ フェニルメチルチオ)-プロピルアミノ)-1-ナフトエートをベージュ色の泡沫状で 得、これを精製することなく以下の工程で使用する。 3.6cm3のヨウ化メチルおよび7gの炭酸水素ナトリウムの固体を、撹拌 しながら、1.5gのメチル-5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)-プロピルアミノ)-1-ナフトエート溶液(25cm3のジメチルホルム アミド中)に加える。反応混合物を約20℃で20時間撹拌し、そして次に200cm3の 氷上に注ぐ。水性相を150cm3の酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。得られた赤 い油をシリカのクロマトグラフィーにより精製する[溶出液：シクロヘキサン／ 酢酸エチル(容量で90/10)]。0.56gのメチル-5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル アミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピル-N-メチルアミノ)-1-ナフトエート を得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４２（ｓ，９Ｈ，Ｏ Ｃ(ＣＨ3)3）、２.２８（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3 ）、２.８５および３.０４（２ｄｄ，それぞれ、Ｊ＝１３および７ＨｚおよびＪ ＝１３および６.５Ｈｚ，各１Ｈ，ＮＣＨ2）、３.８２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ） 、３.９６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、６.８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ ＣＯＯ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.２０〜７.４０（ｍt， １５Ｈ，ＳＣ(Ｃ6Ｈ5)3）、７.４７および７.５２（２ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ３およびＨ７）、８.１０〜８.１５および８.３６（それぞれ、ｍｔおよびｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈおよび１Ｈ，Ｈ２−Ｈ４およびＨ８）。 0.2gの水酸化カリウムを、0.56gのメチル-5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル アミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピル-N-メチルアミノ)-1-ナフトエート 溶液(25cm3の蒸留水および55cm3のエタノール中)に加 える。この溶液を２時間加熱還流し、そして次に減圧下で濃縮する。残渣を蒸留 水に再溶解し、そして次に10（重量／容量）％のクエン酸水溶液でpH3にする。 水性相を50cm3の酢酸エチルで3回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮 乾固する。0.55gの5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピル-N-メチルアミノ)-1-ナフトエ酸を黄色い油状で得、これを精 製することなく以下の工程に使用する。 0.55gの5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ )プロピル-N-メチルアミノ)-1-ナフトエ酸から、N-[(5-ニトロナフチル)-1-カル ボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実施例１の方法を行うこと により、1.2gのオレンジ色の油を得、これをシリカのクロマトグラフィー[溶出 ：シクロヘキサン／酢酸エチル(容量で80/20)]で精製した後、0.55gのN-[5-(2(R )-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピル-N-メ チルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを生成し、 その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４１（ｓ，９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3 )3）、２.０６（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.３ ８（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.６０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、２.６０（ｓ， ３Ｈ，ＮＣＨ3）、２.８５および３.０４（２ｍｔｓ，各１Ｈ，ＮＣＨ2）、３． ７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、３．８２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.６９（ ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、 ６.８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯＯ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ６）、７.２０〜７.４５および７.４２（２ｍｔｓ，それぞれ、１６Ｈお よび１Ｈ，ＳＣ(Ｃ6Ｈ5)3）−Ｈ３およびＨ７）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ２）、７.８５および７.９２（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ，Ｈ４およびＨ ８）、８.９１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピル-N-メチルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエ ステルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピルアミノ)-ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンの製造のため の実施例３の方法を行うことにより、0.3gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピル-N-メチルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンを得、これを生成することなく次の工程で使用する。 0.25gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピル-N-メチルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンから、N- [5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチ オニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことにより、0. 045gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル-N-メチルアミノ)ナフチル-1- カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩を粉末状で得、その特性は次の 通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.９５〜２.１５（ｍｔ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６３ （ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.７８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２.８４（ｍｔ，２ Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.２８および３.４０（２ｄｄ，それぞれ、Ｊ＝１１および８ ＨｚおよびＪ＝１１および６Ｈｚ，各１Ｈ，ＮＣＨ2）、３.５７（ｍｔ，１Ｈ， ＣＨＮ）、４.６０（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ６）、７.５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.５５〜７.７０ （ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、７.９５（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2）、７ .９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ４）、８.８３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４７.９、Ｈ＝５.０５、Ｎ＝７.４５、 Ｓ＝１１.３７ 実測値（％）：Ｃ＝４７.７、Ｈ＝５.３、Ｎ＝７.４、 Ｓ＝１１.４。実施例１２ 0.25gのN-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピル-N-メチルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチル エステルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行 うことにより、0.049gのN-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル-N-メチルア ミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロ酢 酸塩を粉末状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２５０ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：２.０６（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、 ２.６３（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.８０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２.８４（ ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０および３.４２（２ｄｄ，Ｊ＝１３.５および９ ＨｚおよびＪ＝１３.５および５.５Ｈｚ，各１Ｈ，ＮＣＨ2）、３．５９（ｍｔ ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.７０（ｍｔ，１Ｈ ，ＣＨＣＯＯ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.５０〜７.７ ０（ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ７）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ８）、８.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.５および２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.９３（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.８２、Ｈ＝５.２７、Ｎ＝７.２７、 Ｓ＝１１.０９ 実測値（％）：Ｃ＝４８.３、Ｈ＝５.１、Ｎ＝７.０、 Ｓ＝１１.２。実施例１３ 1.5cm3の33(重量／重量)％水酸化ナトリウム溶液、続いて1.5cm3のジメチルサ ルフェートを、撹拌しながら、3.75gのS-トリフェニルメチル-L-システイン懸濁 液(15cm3の水中)に加える。反応混合物を撹拌しながら90℃で清澄溶液が得られ るまで加熱し、そして次に２時間加熱還流する。冷却した後、得られた沈殿を濾 過し、そして水、そして次にジエチルエーテルで洗浄する。114℃で融解する1.9 5gのN-メチル-S-トリフェニルメチル-L-システインがこのようにして得られる。 0.68cm3のトリエチルアミンおよび1.06gのジ-tert-ブチル重炭酸塩を、1.95g のN-メチル-S-トリフェニルメチル-L-システイン溶液(20cm3のジクロロメタン中 )に加える。反応混合物を約20℃に20時間撹拌し、そして次に10（重量／容量） ％クエン酸水溶液、そして最後に蒸留水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。得られたベージュ色の固体をシ リカのクロマトグラフィーで精製する［溶出液：酢酸エチル］。0.4gのN-メチル -N-tert-ブトキシカルボニル-S-トリフェニルメチル-L-システインを得、その特 性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２５０ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，３ ９３°Ｋの温度，ｐｐｍのδ）：１.４０（ｓ，９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3)3）、２.５５ 〜２.８２（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.６８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、４.１６ （ｄｄ，Ｊ＝１０および５.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、７.２０〜７.４５（ｍｔ ，１５Ｈ，芳香族Ｈ）。 1.96cm3のN-メチルピペリジンを約0℃で、1.57gのN,O-ジメチルヒドロキシル アミン懸濁液(10cm3のジクロロメタン中)に加える。この溶液を、7.8gのN-メチ ル-N-tert-ブトキシカルボニル-S-トリフェニルメチル-L-システイン、1.96cm3 のN-メチルピペリジンおよび2.08cm3のイソブチルクロロホーメート(20cm3のジ クロロメタン中)を含む反応混合物に約-8℃で加える。この反応混合物を約20℃ で２時間撹拌し、そして次に10(重量／容量)％のクエン酸水溶液で、次に２(重 量／容量)％の水酸化ナトリウム水溶液で、そして最後にの飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下 で 濃縮する。得られた濃い赤色の油をシリカのクロマトグラフィーにより精製する [溶出：ジクロロメタン／酢酸エチル(容量で95/5)]。4.2gのN-(N-メチル-(2(R)- tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニル)-N, O-ジメチルヒドロキシルアミンを赤色の油状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，３ ７３°Ｋの温度，ｐｐｍのδ）：１.４１（ｓ，９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3)3）、２.３５ 〜２.７５（ｍｔ，２Ｈ，ＳＣＨ2）、２.６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、３.０６ （ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、３.６０（ｓ，３Ｈ，ＮＯＣＨ3）、４.８９（ｄｄ，Ｊ ＝９.５および６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、７.２０〜７.４５（ｍｔ，１５Ｈ，芳 香族Ｈ）。 4.2gのN-(N-メチル-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピオニル)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(15cm3のジエチルエ ーテル中)を約-45℃で、0.386gの水素化リチウムアルミニウム懸濁液(35cm3のジ エチルエーテル中)に加える。撹拌しながら温度を約０℃に上げる。温度を約-35 ℃に冷却した後、1.77gの炭酸水素ナトリウム溶液(6.5cm3の水中)に加える。有 機相を10cm3の通常の塩酸で3回、そして次に10cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶 液で2回、そして最後に10cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。2.2gのN-メチル -N-tert-ブトキシカルボニル-S-(トリフェニルメチル)システイナルを得、これ を精製せずに以下の工程に使用する。 2.9gのN-メチルN-tert-ブトキシカルボニル-S-(トリフェニルメチル) システイナルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)-ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチル エステル製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.55gのN-{5-[(N-メチ ル-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピ ルアミノ]ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンのメチルエステルを得、これを 精製することなく以下の工程で使用する。 0.35gのN-{5-[(N-メチル-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピルアミノ]ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンのメチ ルエステルから、N-[5-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(トリフェニル メチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン製造のため の実施例３の方法を行うことにより、0.33gのN-{5-[(N-メチル-2(R)-tert-ブト キシカルボニルアミノ)-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ]ナフチル- 1-カルボニル}-L-メチオニンを得、これをさらに精製することなく以下の工程に 使用する。 0.33gのN-{5-[(N-メチル-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピルアミノ]ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンから、N -[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メ チオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の方法を行うことにより、 0.05gのN-[5-(2(R)-メチルアミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性は次の通りである ： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2 ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０８（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０８（ｓ，３Ｈ，Ｓ ＣＨ3）、２.６４（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ3Ｓ）、２.６８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、 ２.９２（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.６５（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2Ｃ ＨＮ）、４.５８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ６）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４５〜７.６５（ｍｔ ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３およびＨ８）、８.２４（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ ，Ｈ４）、８.７１（低分解性ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４７.９１、Ｈ＝５.０５、Ｎ＝７.４５、 Ｓ＝１１.３７ 実測値（％）：Ｃ＝４７.８、Ｈ＝４.７、Ｎ＝７.５、 Ｓ＝１１.５。実施例１４ 0.35gのN-{5-[(N-メチル-2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピオニルアミノ]ナフチル-1-カルボニル}-L-メチオニンの メチルエステルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチ ル-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例３の 方法を行うことにより、0.049gのN-[5-(2(R)-メチルアミノ-3-メルカプトプロピ ルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオ ロ酢酸塩を粉末状で得、その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2 ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.２５および２.４０（２ｍｔｓ，各１Ｈ，ＣＨ2）、２. ６９（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.９４（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ3Ｓ）、２.９４（ｓ， ３Ｈ，ＮＣＨ3）、３.３０〜３.６５（ｍｔ，５Ｈ，ＣＨ2ＳおよびＮＣＨ2ＣＨ Ｎ）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.７２（ｄｄ，Ｊ＝９および４.５ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.３９ （ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.４５〜７.６５（ｍｔ，３Ｈ，Ｈ２−Ｈ３ およびＨ８）、８.２８（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）。 −元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ2・２.５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４３.３３、Ｈ＝４.４１、Ｎ＝５.８３、 Ｓ＝８.９ 実測値（％）：Ｃ＝４３.９、Ｈ＝４.６、Ｎ＝５.９、 Ｓ＝８.７。実施例１５ 2.6gの18-クラウン-6エーテル、次に5gのN-tert-ブトキシカルボニル-L-メチ オニンのメチルエステル溶液(15cm3のテトラヒドロフラン中)を滴下し、そして 最後に2.5cm3のヨウ化メチルを約0℃で、12.5gの水素化カリウム懸濁液(80cm3の テトラヒドロフラン中)に加える。撹拌を約0℃で２時間続行する。6cm3の酢酸を 次に反応混合物に加え、そして反応混合物を次に200gの氷上に注ぐ。10（重量／ 容量）％の水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、ｐＨ値を約９にする。反 応混合物を20cm3のジエチルエーテルで3回洗浄する。水溶液のpHを10（容量／容 量）％の塩酸を加えることにより約3にし、そして次に20cm3の酢酸エチルで３回 抽出する。有機相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。6gのN-メ チル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-メチオニンのメチルエステルを得、これを 精製せずに以下の工程で使用する。 6.6gのパラ-トルエンスルホン酸１水和物を、4.6gのN-メチル-N-tert-ブトキ シカルボニル-L-メチオニンのメチルエステル溶液(150cm3のメタノール中)に加 え、そして反応混合物をモレキュラーシーブ（３Å）の存在中で24時間還流する 。反応混合物を約20℃に冷却し、次に焼結ガラスで濾過し、そして減圧下で溶媒 を除去する。残渣を150cm3の水に溶解し、そして次にヘキサン／ジエチルエーテ ル(容量で50/50)混合物で洗浄する。水相のpH値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 を加えて約10とする。この水溶液を50cm3の酢酸エチルで4回抽出し、そして有機 相を合わせ、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。6gのN-メチル-L-メチオニンのメ チルエステルを得、その特性は次の通りである； −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.７５（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、１.９５（未分解ピーク，１Ｈ，ＮＨ）、２.０４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3 ）、２.２２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２.５２（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.２ １（ｄｄ，Ｊ＝７および５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯＯ）、３.６６（ｓ，３Ｈ， ＣＯＯＣＨ3）。 0.68gのN-メチル-L-メチオニンのメチルエステルから、N-[(5-ニトロナフチル )-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実施例１の方法を 行うことにより、1.34gのN-メチル-N-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メ チオニンのメチルエステルを得、これをさら に精製することなく以下の工程に使用する。 1.17gのN-メチル-N-[(5-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルから、N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチル エステル製造のための実施例１の方法を行うことにより、0.97gのN-メチル-N-[( 5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを得、これを 精製することなく次の工程で使用する。 0.95gのN-メチル-N-[(5-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニル メチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエ ステル製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.97gのN-メチル-N-[5-( 2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルア ミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルを得、これを精製 することなく以下の工程で使用する。 0.37gのN-メチル-N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチル エステルから、N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメ チルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン製造のための 実施例３の方法を行うことにより、0.36gのN-メチル-N-[5-(2(R)-tert-ブトキシ カルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンを得、これを精製することなく次の工程で使用する。 0.35gのN-メチル-N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ト リフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン から、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル ]-L-メチオニン製造のための実施例３の方法を行うことにより、0.13gのN-メチ ル-N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L -メチオニンを得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，４ １３°Ｋの温度，ｐｐｍのδ）：１.９０〜２.４０（ｍｔ，５Ｈ，ＣＨ2および ＳＣＨ3）、２.４０〜２.９０（ｍｔ，５Ｈ，ＣＨ2ＳおよびＮＣＨ3）、３.１３ および３.２２（２ｄｄ，Ｊ＝１４および６.５Ｈｚ，各１Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.５ ６および３.７６（２ｍｔｓ，それぞれ、２Ｈおよび１Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、５ .１０（ブロード未分解ピーク，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ６）、７.１０〜７.５０（ｍｔ，４Ｈ，Ｈ２−Ｈ３−Ｈ７およびＨ８ ）、８.１５（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.１４ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.５、Ｈ＝５.１４、Ｎ＝７.６１、 Ｓ＝１１.６２ 実測値（％）：Ｃ＝４８.４、Ｈ＝５.２、Ｎ＝７.６、 Ｓ＝１１.６。実施例１６ 0.34gのN-メチル-N-[5-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メ チオニンのメチルエステルから、N-[5-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミ ノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実 施例３の方法を行うことにより、0.045gのN-メチル-N-[5-(2(R)-アミノ-3-メル カプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル を粉末状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，４ １３°Ｋの温度，ｐｐｍのδ）：１.９０〜２.３０（ｍｔ，５Ｈ，ＣＨ2および ＳＣＨ3）、２.４０〜２.９０（ｍｔ，５Ｈ，ＣＨ2ＳおよびＮＣＨ3）、３.１３ および３.２２（２ｄｄ，Ｊ＝１４および６.５Ｈｚ，各１Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.４ ５〜３.８０（ｍｔ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）、５.１０（ブロード未分解ピーク，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、７.１０〜７.５０（ｍｔ，４Ｈ，Ｈ２−Ｈ３−Ｈ７およ びＨ８）、８.１５（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）。 −元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.１４ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４９.４２、Ｈ＝５.３７、Ｎ＝７.４３、 Ｓ＝１１.３３ 実測値（％）：Ｃ＝４９.４、Ｈ＝５.０、Ｎ＝７.５、 Ｓ＝１１.５。実施例１７ 6-ニトロナフタレン-1-カルボン酸は、T.Nakayamaら、Chem.Pharm.Bull.,32,3 968(1984)による方法に従い製造できる。 9.9gのL-メチオニンメチルエステルヒドロクロライド、6.8gの1-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、5cm3のトリエチルアミンおよび10.3gのジシクロヘキシルカ ルボジイミドを、9.84gの6-ニトロナフタレン-1-カルボン酸および3-ニトロナフ タレン-1-カルボン酸の混合溶液(200cm3のクロロホルムおよび60cm3のジメチル ホルムアミド中)に加える。反応混合物を約20℃で２日間撹拌し、次に焼結ガラ スで濾過し、そして50cm3のクロロホルムで洗浄する。有機溶液を200cm3の10(重 量／容量)％重炭酸ナトリウム水溶液で2回、次に10(重量/容量)％のクエン酸水 溶液で、そして［ラクナ］を蒸留水で、そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮 乾固する。13.3gの油を得、この油をシリカのクロマトグラフィーにより精製し 、溶出はシクロヘキサン／酢酸エチル（容量で１／１）混合物で行う。0.64gのN -[(6-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルが固体状 で、ならびに3.7gのN-[(6-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチ ルエステルおよびN-[(3-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチル エステル混合物が得られる。 N-[(6-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルは以下 の特性を有する： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.１０（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.７０（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７. ８２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３位のＨ）、７. ９５および８.４５（２ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各１Ｈ，２および４位のＨ）、８. ３６（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ，７位のＨ）、８.４８（ブロードｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，８位のＨ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，５位のＨ） 、９.１８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 2gの塩化スズ(II)二水和物を、0.64gのN-[(6-ニトロナフチル)-1-カルボニル] -L-メチオニンのメチルエステル溶液(40cm3のエタノール中)に加える。反応混合 物を約70℃で30分間撹拌し、そして約20℃に冷却する。40cm3の酢酸エチルを加 える。反応混合物を氷上に注ぎ、そして5（重量／容量）％の炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加えてpHを約７−８にする。得られた混合物をセライトで覆った焼結 ガラスで濾過する。有機相を静置により分離し、そして水性相を150cm3の酢酸エ チルで3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 そして減圧下で濃縮乾固する。このようにして0.66gの油を得、この油をシリカ のクロマトグラフィーにより精製し、溶出はシクロヘキサン/酢酸エチル(容量で 1/1)混合物で行う。0.38gのN-[(6-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニ ンのメチルエステルを油状で得、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （２００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０６（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.０９（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.６３（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、５. ４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＮＨ2）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ， ７位のＨ）、７.１９〜７.６２（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ，２および４位のＨ ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ，３位のＨ）、７.９０ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，８位のＨ）、８.８ ２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 1.02gのS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイン、0.2 97gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび0.42gの1-(3-ジエチルアミノプロ ピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライドを、0.66gのN-[(6-アミノナフ チル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(20cm3のジクロロメタ ン中)に加える。反応混合物を約20℃で24時間撹拌する。溶液を15cm3の蒸留水で ３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で 濃縮乾固する。泡沫が得られ、これをシリカのクロマトグラフィーにより精製す る[溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル(容量で8/2)]。0.6gのN-[6-(2(R)-tert -ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニルアミノ) ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルが白色固体状で得られ 、その特性は次の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３３３°Ｋの温度，ｐｐｍのδ）：１.４５（ｓ， ９Ｈ，ＯＣ(ＣＨ3)3）、２.１４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.１６および２.３５ （２ｍｔｓ，各１Ｈ，ＣＨ2）、２.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ） 、２.７３および２.８３（２ｄｄ，それぞれ，Ｊ＝１３および５.５Ｈｚおよび Ｊ＝１３および７.５Ｈｚ，各１Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣ Ｈ3）、３.９９（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ， ＮＨＣＯＯ）、５.０３（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、７.０５〜７.５０（ｍｔ，１６Ｈ，ＳＣ(Ｃ6Ｈ5)3お よ びＨ３）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９および１.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.５９（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.８５（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１ Ｈ，Ｈ４）、８.２２（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨＣＯ）、８.２７（ｄ，Ｊ ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、８.３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）。 0.057gの水酸化リチウム水和物を、0.3gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボ ニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(0.75cm3の蒸留水および7.5cm3のテト ラヒドロフラン中)に加える。溶液を約20℃で20時間撹拌し、そして次に減圧下 で濃縮する。0.29gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェ ニルメチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンが 泡沫状で得られる。この生成物を精製することなく以下の工程で使用する。 0.1cm3のトリエチルシラン、そして次に2.6cm3のトリフルオロ酢酸を約20℃の 温度で、0.29gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニル メチルチオ)プロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン混合物 （2.6cm3のジクロロメタン中）に加える。反応混合物を約20℃で２時間撹拌し、 そして次に減圧下で濃縮する。残渣を25cm3のヘキサンで3回、25cm3のペンタン で3回、そして25cm3のエチルエーテルで3回トリチュレートし、そして次に減圧 下で乾燥する。残渣を高性能液体クロマトグラフィー(C18相)により精製し、溶 出はアセトニトリル／水混合物(0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する)で行う。0 .02gのN-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボ ニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩が粉末状で得られ、 その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０８（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１１（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６３（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.１１（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、４.２２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.６１（ ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７.５８（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、７.６８ （ｄｄ，Ｊ＝９および２.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝７.５お よび２.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８. ３８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、８.４３（未分解ピーク，３Ｈ，ＮＨ3 + ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、１０ .８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＣＯ）。 −元素分析：Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４７.１、Ｈ＝４.５２、Ｎ＝７.８５、 Ｓ＝１１.９ 実測値（％）：Ｃ＝４７.１、Ｈ＝４.３、Ｎ＝７.６、 Ｓ＝１０.７。実施例１８ 0.25gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチル チオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル から、N-[6-(2(R)-アミノ-メルカプトプロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニ ル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１７の方法を行うこ とにより、0.035gのN-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピオニルアミノ)ナフ チル-1-カルボニル]-L-メ チオニンのメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性は次の通りであ る： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０８（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６４（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、 ３.１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.７４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣ ＯＯ）、７.５０〜７.６０（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、７.６８（ｄｄ， Ｊ＝９および１.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、８.００（ブロードｄ，Ｊ＝８および２ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.３６（ｄ， Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、８.４３（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ2）、８.９ ８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、１０.７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ ＣＯ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.０８、Ｈ＝４.７７、Ｎ＝７.６５、 Ｓ＝１１.６ 実測値（％）：Ｃ＝４８.３、Ｈ＝４.６、Ｎ＝７.５、 Ｓ＝１１.２。実施例１９ 欧州特許出願公開第0,618,221号明細書に記載された方法に従い製造した1.34g のS-トリフェニルメチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)システイナル、0.17cm3 の酢酸、モレキュラーシーブ（３Å）、そして次に0.19gの水素化シアノホウ素 ナトリウムを、0.34gのN-[(6-アミノナフチル) -1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル溶液(20cm3のメタノール中)に加 える。反応混合物を約20℃で３日間撹拌し、そして次にセライトで覆った焼結ガ ラスで濾過する。焼結ガラスをメタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、 100cm3の酢酸エチルに再溶解し、そして100cm3の10（重量／容量）％炭酸水素ナ トリウム水溶液で、80cm3の10(重量／容量)％クエン酸水溶液で、100cm3の蒸留 水、再度100cm3の10(重量／容量)％炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして最後に 100cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。泡沫が得られ、これをシリカの クロマトグラフィーで精製する［溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ(容量で1/3 )］。0.48gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-トリフェニルメチ ルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステ ルを黄色い固体状で得、その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４０（ｓ，９Ｈ，(Ｃ Ｈ3)3）、２.１０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.１２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２. ２０〜２.５５および２.６３（２ｍｔｓ，各２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.０６（ｍｔ， ２Ｈ，ＮＣＨ2）、３.７４（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、３.７４（ｓ，３Ｈ，ＣＯ ＯＣＨ3）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、５.９２（ブロードｔ，Ｊ＝ ５.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７５（ブロードｓ，１Ｈ，Ｈ５）、６.８９ および７.６３（２ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各１Ｈ，２位のＨおよび４位のＨ）、６ .９５（ｄｄ，Ｊ＝９および１.５Ｈｚ，１Ｈ，７位のＨ）、７.２０〜７.４５（ ｍｔ， １６Ｈ，３位のＨおよび芳香族Ｈ）、７.９３（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ ，８位のＨ）、８.８５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。 0.05gの水酸化リチウム水和物を、0.48gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニ ルアミノ-3-トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]- L-メチオニンのメチルエステル溶液(2.6cm3の蒸留水および7.2cm3のテトラヒド ロフラン中)に加える。溶液を約20℃で20時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮 する。残渣を蒸留水に溶解し、そして次に10(重量／容量)％のクエン酸水溶液を 加えてpHを3にする。水性相を50cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わ せ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、そして減圧下で濃縮乾固する。0.43gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニル アミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L -メチオニンを泡沫状で得る。この生成物を精製することなく以下の工程に使用 する。 20cm3のトリフルオロ酢酸を約20℃の温度で、0.42gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキ シカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1- カルボニル]-L-メチオニン混合物(1.0cm3のエタンジオール中)に加える。反応混 合物を20℃で2時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮する。残渣を25cm3のエチル エーテルで3回トリチュレートし、そして次に減圧下で乾燥する。残渣を高性能 液体クロマトグラフィー（C18相）により精製し、溶出はアセトニトリル／水混 合物（0.1％のトリフルオロ酢酸を含有する）で行う。0.14gのN-[6-(2(R)-アミ ノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのトリ フルオロ酢酸塩を粉末状で得、その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.０５（ｍｔ，２Ｈ， ＣＨ2）、２.１０（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６２および２.８８（２ｍｔｓ， 各２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３０〜３.７０（ｍｔ，３Ｈ，ＣＨＮおよびＮＣＨ2）、 ４.５８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.２０（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ ）、６.９２（ブロードｓ，１Ｈ，５位のＨ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝９および１ .５Ｈｚ，１Ｈ，７位のＨ）、７.２８および７.７０（２ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各 １Ｈ，２位のＨおよび４位のＨ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３位の Ｈ）、８.０８（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，８位のＨ）、８.０９（未分解 ピーク、３Ｈ，ＮＨ3 +）、８.７０(ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ)。−元 素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.４ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４６.１６、Ｈ＝４.６９、Ｎ＝７.４１、 Ｓ＝１１.３１ 実測値（％）：Ｃ＝４６.１３、Ｈ＝４.５９、Ｎ＝７.４５、 Ｓ＝１１.２５。実施例２０ 0.6gのN-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチ オ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルか ら、N-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]- L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１９の方法を行うことに より、0.15gのN-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カ ルボニル]-L-メチオニンのメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得、その特性 は次の通りである ：−プロトン核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：２.０５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０５（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、 ２.５６および２.８３（２ｍｔｓ，各２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.３５〜３.６０（ｍ ｔ，３Ｈ，ＣＨＮおよびＮＣＨ2）、３.６８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.５ ４（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ，５位のＨ ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝９および１.５Ｈｚ，１Ｈ，７位のＨ）、７.２８およ び７.６７（２ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，各１Ｈ，２位のＨおよび４位のＨ）、７.３ ４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，３位のＨ）、８.００（ブロードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，１Ｈ，８位のＨ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ2・１.２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４８.１９、Ｈ＝５.０９、Ｎ＝７.５２、 Ｓ＝１１.４８ 実測値（％）：Ｃ＝４８.０５、Ｈ＝４.９８、Ｎ＝７.７５、 Ｓ＝１１.８０。実施例２１ 0.5gのN-[(6-ニトロナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル (4cm3のジクロロメタンに溶解)を、10分間にわたって約0℃で、0.57gのメタ-ク ロロペル安息香酸溶液(6cm3のジクロロメタン中)に滴下する。反応混合物を約20 ℃で20時間撹拌し、これを次に約0℃に冷却し、そして5cm3の通常の水酸化ナト リウム溶液を加える。静置により分離した後、水性相を10cm3のジクロロメタン で2回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾 過し、そして減圧下で濃縮乾固する。0.6gのメチル2(S)-(6-ニトロ-1-ナフトイ ルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタノエートを得、これを精製せずに以下の工 程で使用する。 0.04gの10％活性炭担持パラジウムを、0.42gのメチル2(S)-(6-ニトロ-1-ナフ トイルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタノエートのメチルエステル溶液（30cm3 の酢酸エチルおよび20cm3のエタノール中）に加え、そして溶液を約20℃で1.5 気圧の水素圧に3時間供する。反応混合物をセライトで覆った焼結ガラスで濾過 し、そして減圧下で濃縮乾固する。0.6gのメチル2(S)-(6-アミノ-1-ナフトイル アミノ)-4-(メチルスルホニル)ブタノエートを得、その特性は以下の通りである ： −核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，数滴のｄ４−ＣＤ3ＣＯＯＤを加えたｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐ ｐｍのδ）：２.１０〜２.４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、３.０（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ3）、３.１５〜３.４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＳＯ2）、３.７５（ｓ，３Ｈ ，ＣＯＯＣＨ3）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、７.０１（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７. ２５（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.３２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈ ｚ，１Ｈ，Ｈ３）、７.６３（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、７. ９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.８５（低分解性ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ， ＡｒＣＯＮＨ）。 0.4gのメチル2(S)-(6-アミノ-1-ナフトイルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ブ タノエートから、N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニル メチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]- L-メチオニンのメチルエステル製造のための実施例１９の方法を行うことにより 、0.55gのメチル2(S)-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)-プロピルアミノ-1-ナフトイルアミノ)-4-(メチルスルホニル)ブ タノエートを得、その特性は次の通りである：−核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：１.４０（ｓ，９Ｈ，Ｏ Ｃ(ＣＨ3)3、２.２０〜２.４５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.５０〜２.６５（ｍ ｔ，ＣＨ2Ｓ）、３.０３（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2ＣＨ3）、２.９５〜３.４０（ｍｔ， ４Ｈ，ＮＣＨ2およびＣＨ2ＳＯ2）、３.７０〜３.８５（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ） 、３.７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.６８（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、 ５.９２（ブロードｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.７５（ブロードｓ， １Ｈ，Ｈ５）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯＯ）、６.９４（ブロ ードｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.２５〜７.４５（ｍｔ，１７Ｈ，ＳＣ( Ｃ6Ｈ5)3−Ｈ２およびＨ３）、７.６５（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ ４）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.９４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 0.36gのメチル2(S)-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)-1-ナフトイルアミノ]-4-(メチルスルホニル)ブ タノエートから、N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニル メチルチオ)プロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン製造のため の実施例１９の方法を行うことにより、0.35gの2(S)一[6-(2(R)-tert-ブトキシ カルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)プロピルアミノ-1-ナフトイルア ミノ]-4-(メチルスル ホニル)ブタン酸を得、これを精製することなく以下の工程で使用する。 0.35gの2(S)-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチ ルチオ)プロピルアミノ)-1-ナフトイルアミノ]-4-(メチルスルホニル)ブタン酸 から、N-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1-カルボニル ]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１９の方法を行うこと により、0.132gの2(S)-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)-1-ナフ トイルアミノ]-4-(メチルスルホニル)ブタン酸のトリフルオロ酢酸塩を得、この 特性は以下の通りである： −核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.１０〜２.４５（ｍｔ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.９０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.０４（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ3）、３.１５〜３.７０（ｍｔ，ＣＨ2ＳＯ2およびＮＣＨ2ＣＨＮ）、４.６ ０（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.２４（未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、 ６.９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ７）、７.３５（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.４ ２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）、７.７２（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ ，１Ｈ，Ｈ４）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.０８（未分解ピ ーク，３Ｈ，ＮＨ3 +ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.８３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ ＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓ2・１.６ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４２.８７、Ｈ＝４.３１、Ｎ＝６.７６、 Ｓ＝１０.３１ 実測値（％）：Ｃ＝４２.４、Ｈ＝４.２、Ｎ＝６.９、 Ｓ＝１０.４。実施例２２ 0.16gのメチル2(S)-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニ ルメチルチオ)プロピルアミノ)-1-ナフトイルアミノ]-4-(メチルスルホニル)ブ タノエートから、N-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピルアミノ)ナフチル-1- カルボニル]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１９の方法 を行うことにより、0.035gのメチル2(S)-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピ ルアミノ)-1-ナフトイルアミノ]-4-(メチルスルホニル)ブタノエートのトリフル オロ酢酸塩を得、この特性は以下の通りである： −核磁気共鳴スペクトル （３００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.２５〜２.４０（ｍｔ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.９１（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.０４（ｓ，３Ｈ，ＳＯ2 ＣＨ3）、３.２０〜３.６５（ｍｔ，ＣＨ2ＳＯ2およびＮＣＨ2ＣＨＮ）、３.７ ７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、６.２４ （未分解ピーク，１Ｈ，ＡｒＮＨ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５） 、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.３５（ブロードｄ， Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）、７.４２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）、 ７.６５（ブロードｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８．０８（未分解ピーク，３Ｈ，ＮＨ3 +ＣＦ3ＣＯＯ-）、８ .９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）。 −元素分析：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓ2・１.２５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ： 計算値（％）：Ｃ＝４５.３４、Ｈ＝４.７８、Ｎ＝７.０５、 Ｓ＝１０.７６ 実測値（％）：Ｃ＝４４.４、Ｈ＝４.４、Ｎ＝７.０、 Ｓ＝１０.７。実施例２３ 0.66gのN-[(6-アミノナフチル)-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステ ルおよび0.48gのN,N'-ジ(tert-ブトキシカルボニル)システインから、N-[6-(2(R )-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(トリフェニルメチルチオ)-プロピオニル アミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニンのメチルエステル製造のための実 施例１７の方法を行うことにより、0.7gのジ{N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボ ニルアミノ-3-スルファニルプロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メ チオニン}のジメチルエステルを得、これを精製することなく以下の工程に使用 する。 0.3gのジ{N-[6-(2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-スルファニルプロピ オニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル]-L-メチオニン}のジメチルエステルから 、N-[6-(2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピオニルアミノ)ナフチル-1-カルボニル ]-L-メチオニンのトリフルオロ酢酸塩製造のための実施例１７の方法を行うこと により、0.06gのジ{N-[6-(2(R)-アミノ-3-スルファニルプロピオニルアミノ)ナ フチル-1-カルボニル]-L-メチオニン}のジメチルエステルのトリフルオロ酢酸塩 を得、その特性は以下の通りである： −プロトン核磁気共鳴スペクトル （４００ＭＨｚ，ｄ６−(ＣＤ3)2ＳＯ，ｐｐｍのδ）：２.００〜２.１５（ｍｔ ，２Ｈ，ＣＨ2）、２.０８（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3）、２.６２（ｍ ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.２２および３.４４（それぞれ、ｄｄおよびｍｔ，Ｊ ＝１４および８Ｈｚ，各１Ｈ，ＣＨ2Ｓ）、３.７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3） 、４.３２（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＮ）、４.６７（ｍｔ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７. ５０〜７.６０（ｍｔ，２Ｈ，Ｈ２およびＨ３）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝９および ２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７）、７.９７（ブロードｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４）、 ８.２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ ５）、８.５３（未分解ピーク，２Ｈ，ＮＨ3 +ＣＦ3ＣＯＯ-）、８.９８（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、１０.９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨＣＯ）。 −元素分析：Ｃ40Ｈ48Ｎ6Ｏ8Ｓ4・２ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・２水和物： 計算値（％）：Ｃ＝４６.６、Ｈ＝４.７５、Ｎ＝７.４、 Ｓ＝１１.３ 実測値（％）：Ｃ＝４６.６、Ｈ＝４.５、Ｎ＝７.１、 Ｓ＝１１.０。 ファルネシルトランスフェラーゼおよびRasタンパク質のファルネシル化に関 する阻害活性は、以下の試験により示すことができる： ファルネシルトランスフェラーゼ活性は、[3H]ファルネシルピロリン酸([3H]F PP)からp21 H-Rasタンパク質へ転移した[3H]ファルネシルの量により決定される 。標準反応混合物は、最終容量が60μlで50mM Tris-HCl、5mM MgCl2、5mMジチオ スレイトール、0.2％オクチルβ-D-グルコピラノジト、200picomolのp21 H-ras 、4.5picomolの[3H]FPP(活性61000dpm/picomol)から成る。 反応は、THP1細胞培養物から精製した約５ngのヒトファルネシルトランスフェ ラーゼを加えることにより開始する。プレート(Titer Plate(商 標;ベックマン:Beckman)あたり96個の10-cm3ウェルを含むマイクロタイタープレ ート中で、37℃で20分間インキューベーションした後、反応を0.4cm3の0.1％ SD S(メタノール中)を0℃で加えることにより停止する。混合物を次に0.4cm3の30％ トリクロロ酢酸(TCA)(メタノール中)で処理する。プレートを氷上に１時間置い ておく。沈殿内容物をFiltermat(商標;ファルマシア:Pharmacia)、濾過ユニット 付きのガラスファイバー膜（Combi Cell Harvester:商標、スカトロン：Skatron ）に保持し、そして6％トリクロロ酢酸（蒸留水中）ですすぐ。膜を電子オーブ ンで乾燥させ、次に熱風下でMeltilex(商標、ファルマシア)を融解することによ りシンチレーション媒質に含浸させ、そして最後にβ-Plate counter(商標:LKB) を用いてcpmでカウントする。各試験を3回繰り返す。 活性単位は20分間にp21 H-rasに転移したlpicomolの[3H]FPPと定める。 阻害割合の値は、ブランクを引いた後のインヒビターを用いた試験と、用いな い試験とを比較することにより得られ、ＩＣ50値はEnzfitter(商標)またはGrafi t(商標)ソフトウェアを使用して、９つの異なる濃度から得た阻害を基本として 測定される。 細胞に対する活性は以下のように定めることができる： 細胞系は、K.Seuwenら、EMBO J.,7(1)161-168(1988)によるTHAC系(活性化Ha-R asでトランスフェクションしたCCL39細胞)である。細胞は、DMEM培地、5％ウシ 胎児血清および１％G418を含有する直径6cmペトリ皿中で培養する。 24時間培養した後、培養基を交換し（血清を含む、または含まない）、そして 検討すべき生成物をDTTの存在下、または不在下でジメチルホルムアミド(DMF)の 溶液で加える(0.5％のDFMおよび0.1mM DTTの終濃度)。 37℃で24時間培養した後、細胞を1cm3の溶解緩衝液(20mM Tris、HCl、１％ Trit on X114、5mM MgCl2、7mM DTT、150mM NaCl、pH=7.4)で溶解する。溶解物を4000 回転／分で10分間遠心することにより清澄化する。Triton X114を用いた抽出は 、ファルネシルRasタンパク質を非ファルネシルRasタンパク質から分離できる(C .Bordier,J.Biol.Chem.,256(4),1604-1607(1981))]。より疎水性のファルネシル 化Rasタンパク質は、界面活性剤相に見いだされるが、一方非ファルネシルRasタ ンパク質は水性相にある。試料を95℃で電気泳動用の変性緩衝液中で加熱するこ とにより変性させ、そして14％ポリアクリルアミドゲルに添加する。色素がゲル の底に達した時、ゲル中のタンパク質をPVDF膜に移す。Rasタンパク質をウエス タンブロット法により視覚化する：膜を抗-Ras特異的モノクローナル抗体(pan-R as Ab3、オンコジーン サイエンス:Oncogege Science)に浸し、そして次に125I 標識Protein Aに浸す。オートラジオグラフィー後、バンドを同定し、切り出し 、そしてγカウンターで計数する。ファルネシル化Rasタンパク質および非ファ ルネシル化Rasタンパク質に対応するバンドの放射活性で、Rasタンパク質のファ ルネシル化の阻害割合を決定できる。 得られた結果を表Ｉにまとめる。 一般式（Ｉ）の新規生成物は、非毒性および医薬的に許容できる塩の状態にで きる。これらの非毒性塩は、一般式（Ｉ）の記号Ｒ1およびＲ2の性質に依存して 、無機酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸および硝酸）と、または有機酸（酢 酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、スクシン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ レイン酸、安息香酸、フマル酸、メタンスルホン酸または蓚酸）と、または無機 塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム ）と、または有機塩基（トリエチルアミン、ピペリジン、ベンジルアミンのよう な三級アミン）との塩を含んで成る。 また本発明は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の生成物を、不活性または生理 的に活性な１つ以上の医薬的に許容できる希釈剤または補助剤と組み合わせて含 む医薬組成物に関する。 これらの組成物は、経口、非経口で、または直腸から投与することが できる。 経口投与用の組成物は、錠剤、ピル、粉末または粒末を含んで成る。これらの 組成物では、本発明の活性生成物はシュクロース、ラクトースまたは澱粉のよう な１つ以上の不活性希釈剤と混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、 例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んで成ることができる。 経口投与用の液体組成物として、水または流動パラフィンのような不活性希釈 剤を含む溶液、懸濁液、シロップ、エリクスルおよび医薬的に許容できる乳剤を 使用できる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤または 芳香剤も含むこともできる。 非経口投与用の本発明の組成物は、滅菌溶液、水性または非水性、懸濁液また は乳液であることができる。溶媒または補形剤として、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、特にオリーブ油のような植物油、または注射用の有機 エステル、例えばオレイン酸エチルを使用できる。これらの組成物はまた、補助 剤、特に湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むこともできる。滅菌は幾つかの様式 で行うことができ、例えば、滅菌フィルターを使用して、組成物中に滅菌剤を導 入することにより、または加熱による。これらはまた、滅菌された固体組成物の 状態で調製され、そして使用時に滅菌水または任意の他の注射用媒質に溶解する こともできる。 直腸投与用の組成物は、活性生成物の外にカカオ脂のような賦形剤を含むこと ができる坐剤である。 本発明の組成物は、特に様々な原因のガンを処置するためのヒトの治療におい て有用である。 ヒトの治療において、投与量は考えられる効果、治療期間および処置する患者 に特異的な因子に依存する。 一般的に、ヒトでは、腹腔経路を介して投与量は0.1-20mg/kgである。 本発明の組成物を以下の実施例で説明する。実施例 200mgの実施例１で得た生成物を100cm3の生理血清に溶解する。得られた溶液を1 0cm3の薬瓶に無菌的に分割する。 薬瓶を潅流により一回分の注入として投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 コメルソン， アラン フランス・エフ−94400ビトリ−シユール −セーヌ・リユシヤルル−フロケ１ビス (72)発明者 ギトン， ジヤン−ドミニク フランス・エフ−75013パリ・リユデユノ ワ74

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： 式中： Ｒ1は一般式Y-S-A1-を表し、ここで、Ｙは水素原子またはアミノ酸残基または 脂肪酸残基またはアルキルまたはアルコキシカルボニル基またはR4-S-基（式中 、Ｒ4は場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子 を含有するアルキル基、あるいは一般式： の基を表す)を表し、 ここで、Ａ1、Ｘ1、Ｙ1、Ｒ'1、Ｒ2、Ｒ'2およびＲは以下に定義する通りであ り、そしてＡ1は場合によっては＞C(X1)(Y1)基に対してα位でアミノ基、１−６ 個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するアル キルアミノ基、各アルキル部分が１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有 するジアルキルアミノ基、１−６個の直鎖もしくは分枝鎖炭素原子を含有するア ルカノイルアミノ基またはアルキル部分が１−６個の直鎖もしくは分枝-鎖炭素 原子を含有するアルコキシカルボニルアミノ基により置換されてもよい１−４個 の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1はそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素 原子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1は水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ2は場合によってはヒドロキシル、１−４個の炭素原子を含有するアルコキ シ基、メルカプト基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１−４個 の炭素原子を含有するアルキルスルフィニル基または１−４個の炭素原子を含有 するアルキルスルホニル基により置換されてもよい１−６個の炭素原子を含有す る直鎖もしくは分枝アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表し、Ｒ2がヒ ドロキシル基により置換されたアルキル基を表すとき、Ｒ2はα位のカルボキシ ル基とともにラクトンを形成することができ、 Ｒ'2は水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒは水素原子または場合によっては１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ 基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基、１−４個の炭素原子を含有 するアルキルスルフィニル基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルスルホニ ル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、 フェニルスルホニル基、１−４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基または 各アルキル部分 が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基により置換されてもよい１ −６個の炭素原子を含有するアルキル基、または場合によってはハロゲン原子お よびアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオまたはアルカノイル基から選択さ れる１つ以上の原子もしくは基で置換されてもよいフェニル基を表し、基 はナフチル環の5-もしくは6-位であるものと理解される、新規生成物。 ２．Ｒ1が式Y-S-A1-の基を表し、式中、Ｙが水素原子またはリシン残基または最 高２０個の炭素原子を含有する脂肪酸残基を表し、そして Ａ1が場合によってはアミノ基または１−４個の炭素原子を含有するアルキルア ミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原 子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ2が場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプト、メチルルチオ、メ チルスルフィニルまたはメチルスルホニル基により置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含有するアルキル基を表し、 Ｒ'2が水素原子またはメチル基を表し、そして Ｒが水素原子または場合によってはアルコキシ基により置換されてもよい１−４ 個の炭素原子を含有するアルキル基、またはフェニル基を表す、 請求の範囲第１項に記載の新規生成物。 ３．Ｒ1はＹが水素原子を表す式Y-S-A1-の基を表し、そしてＡ1が場合によって はアミノ基により置換されてもよいエチレンまたはプロピレン基を表し、 Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原 子と一緒に＞Ｃ＝Ｏ基を形成し、 Ｒ'1が水素原子を表し、 Ｒ2が場合によってはヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルチオ基 により置換されてもよいメチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表し、 Ｒ'2が水素原子を表し、そして Ｒが水素原子または１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す、 請求の範囲第１項に記載の新規生成物。 ４．Ｒ1が2-メルカプトエチルもしくは1-アミノ-2-メルカプトエチル基を表し、 Ｘ1およびＹ1がそれぞれ水素原子を表すか、またはそれらに結合している炭素原 子と一緒に＞C=O基を表し、Ｒ'1が水素原子を表し、Ｒ2がn-ブチルもしくは2-( メチルチオ)エチル基を表し、そしてＲ'2が水素原子を表し、そしてＲが水素原 子もしくはメチル基を表す、請求の範囲第１項に記載の生成物。 ５．請求の範囲第１ないし４項のいずれか１項に記載の十分量の生成物を、１つ 以上の不活性な、または生理的に活性な医薬的に許容できる希釈剤または補助剤 と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
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